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La placenta es un órgano complejo de secreción interna que libera numerosas hormonas y enzimas dentro del torrente sanguíneo de la madre. Además, sirve como órgano de transporte para todos los nutrientes y productos metabólicos fetales, al igual que para el intercambio de oxígeno y CO2. Aunque tiene un origen fetal, la placenta depende casi por completo de la sangre materna para su nutrición.
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La presión arterial de la madre (60-70 mm Hg) causa que la sangre pulse hacia la placa coriónica dentro del espacio intervelloso de baja presión (20 mm Hg). La sangre venosa en la placenta tiende a fluir siguiendo la placa basal y sale a través de vénulas hacia las venas maternas. El gradiente de presión dentro de la circulación fetal cambia poco a poco según la postura de la madre, los movimientos del feto y el estrés físico. La presión dentro del espacio intervelloso placentario es cercana a 10 mm Hg, cuando la embarazada está recostada. Después de unos minutos de haberse puesto de pie, esta presión supera 30 mm Hg; en comparación, la presión capilar del feto es de 20-40 mm Hg.
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En un sentido clínico, muchos cambios fisiológicos de la madre o el feto pueden alterar la perfusión placentaria. Cuando ocurre una caída precipitada en la presión arterial materna, el aumento en el volumen plasmático mejora la perfusión de la placenta. Si se aumenta el volumen materno con infusión de solución salina, se aumenta la saturación de oxígeno del feto. Un incremento en la tasa de contracciones rítmicas uterinas beneficia la perfusión placentaria, pero las contracciones tetánicas del trabajo de parto son perjudiciales para la circulación placentaria y fetal, ya que no permiten un periodo de reposo donde se reanude el flujo normal hacia el feto. El aumento en la frecuencia cardiaca del feto tiende a expandir las vellosidades durante la sístole, pero esto representa poca ayuda para la transferencia circulatoria.
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A. Circulación uteroplacentaria
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La magnitud de la circulación uteroplacentaria es difícil de medir en los humanos. El consenso es que el flujo sanguíneo uterino total cerca del término es de 500-700 ml/min. No toda esta sangre pasa por el espacio intervelloso. En general, se supone que cerca de 85% del flujo sanguíneo uterino va a los cotiledones y el resto al miometrio y endometrio. Se podría asumir que el flujo sanguíneo en la placenta es de 400-500 ml/min en una paciente cercana al término, que descanse de costado y no esté en trabajo de parto.
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A medida que la placenta madura, la trombosis disminuye el número de aberturas arteriales hacia la placa basal. Al final de la gestación, la proporción de venas respecto a arterias es de 2:1 (la proporción que se encuentra en otros órganos maduros).
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Cerca de su entrada hacia los espacios intervellosos, las arteriolas maternas terminales pierden su retículo elástico. Debido a que las porciones distales de estos vasos se pierden con la placenta, el sangrado de esta fuente sólo se puede controlar mediante la contracción del útero. En consecuencia, la atonía uterina causa hemorragia posparto.
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B. Expansión del volumen plasmático y cambios en las arterias espirales
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En las arterias espirales uterinas humanas que se encuentran en la parte decidual del lecho placentario ocurren alteraciones estructurales. Como consecuencia de la acción del citotrofoblasto sobre las paredes vasculares de la arteria espiral, el tejido musculosquelético normal se reemplaza con una combinación de tejido fibrinoide y fibroso. Las pequeñas arterias espirales se convierten en canales grandes y tortuosos que crean conductos de baja resistencia o cortocircuitos arteriovenosos.
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Al principio de un embarazo normal, existe un incremento inicial del volumen plasmático y anemia fisiológica resultante, a medida que la masa de eritrocitos se expande de manera lenta. Después del parto, al cerrarse el cortocircuito placentario, ocurren diuresis y natriuresis. Cuando las arterias espirales no atraviesan por estos cambios fisiológicos, es frecuente que ocurra retraso en el crecimiento fetal y preeclampsia. “La evaluación de las arterias uterinas, que irrigan las arterias espirales y la placenta en las mujeres embarazadas, ofrece un método indirecto para monitorear las arterias espirales.” Fleischer y colaboradores (1986) informaron que el embarazo normal se asocia con una proporción sistólica/diastólica menor a 2:6, evaluada por velocimetría Doppler. Cuando existe una proporción más alta y una escotadura en la onda, en general el embarazo tiene complicaciones debidas a mortinato, parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino o preeclampsia.
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C. Circulación fetoplacentaria
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Al término, un feto normal tiene un flujo sanguíneo umbilical total de 350 a 400 ml/min. De este modo, los flujos maternoplacentario y fetoplacentario tienen una magnitud similar.
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El sistema velloso puede compararse con un árbol invertido. Las ramas atraviesan de manera oblicua hacia abajo y hacia afuera dentro de los espacios intervellosos. Es probable que esta disposición permita corrientes o gradientes de flujo preferenciales y sin duda alienta los depósitos intervellosos de fibrina, que se observan con frecuencia en la placenta madura.
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Los cotiledones (subdivisiones de la placenta) se pueden identificar desde el inicio de la placentación. Aunque están separados por los tabiques placentarios, ocurre cierta comunicación a través de la laguna subcoriónica en la parte superior de los espacios intervellosos.
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Antes del trabajo de parto, la placenta se llena cada vez que el útero se contrae (contracciones de Braxton Hicks). En esos momentos, las salidas venosas maternas se cierran, pero las arterias, que tienen paredes más gruesas, apenas se estrechan. Cuando el útero se relaja, la sangre drena a través de las venas maternas. De este modo, la sangre no se expulsa de la laguna placentaria con cada contracción, ni ingresa a ese sitio en cantidades mayores durante la relajación.
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Durante el punto máximo de una contracción promedio de primera etapa, la mayoría de los cotiledones están desprovistos de cualquier flujo, y los cotiledones restantes están llenos sólo de manera parcial. De este modo, en forma intermitente —por periodos de hasta 1 min— el flujo maternoplacentario cesa casi por completo. En consecuencia, cualquier prolongación de la fase contráctil, como en la tetania uterina, conducirá a hipoxia fetal.
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A. Secreciones de la unidad materno-placento-fetal
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La placenta y la unidad maternoplacentofetal producen cantidades cada vez mayores de esteroides al final del primer trimestre. De mayor importancia son los esteroides que se requieren para el desarrollo fetal desde las siete semanas de gestación hasta el parto. Justo después de la concepción y hasta las 12-13 semanas de gestación, la principal fuente de esteroides gestacionales circulantes (de los cuales la progesterona es la más importante) es el cuerpo lúteo del embarazo.
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Después de 42 días, la placenta asume un papel cada vez más importante en la producción de varias hormonas esteroides. La producción de esteroides en el embrión ocurre incluso antes de que se detecte la implantación dentro del útero. Antes de la implantación, la producción de progesterona por parte del embrión puede ayudar en el transporte del óvulo.
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Una vez que ha ocurrido la implantación, se secretan hCG trofoblástica y otros péptidos relacionados con el embarazo. Durante la organogénesis, y con el desarrollo de un eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal funcional, se produce un conjunto más complejo de esteroides fetoplacentarios. Las células basófilas adenohipofisarias aparecen cerca de las ocho semanas en el desarrollo del feto e indican cantidades importantes de adrenocorticotropina (ACTH). Las primeras estructuras suprarrenales primordiales se identifican alrededor de las cuatro semanas, y la corteza suprarrenal del feto se desarrolla junto con la adenohipófisis.
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El feto y la placenta que actúan de manera concomitante son la principal fuente de las hormonas esteroides que controlan el crecimiento intrauterino, la maduración de los órganos vitales y el parto. La corteza suprarrenal del feto es mucho más grande que su contraparte adulta. Desde el segundo trimestre hasta el término, la gran masa interna de la glándula suprarrenal del feto (80% del tejido suprarrenal) se conoce como la zona fetal; este tejido se sustenta en factores únicos al estado fetal y presenta una rápida regresión después del nacimiento. Por último, la zona externa se convierte en la mayoría de la corteza posnatal y adulta.
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La masa trofoblástica aumenta de manera exponencial hasta la séptima semana, después de lo cual la velocidad de crecimiento aumenta poco a poco hasta alcanzar una asíntota cerca del final de la gestación. La zona fetal y la placenta intercambian precursores de esteroides para posibilitar el complemento de esteroides fetoplacentarios. La formación y regulación de estas hormonas también ocurre dentro del feto mismo.
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Además de los esteroides, otro grupo de hormonas placentarias únicas del embarazo son las hormonas polipeptídicas, cada una de las cuales tiene un análogo en la hipófisis; estos polipéptidos placentarios incluyen la hCG y la somatomamotropina coriónica humana. También se ha sugerido la existencia de corticotropina coriónica humana placentaria.
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En el cuadro 8-2 se presenta un resumen de las hormonas que produce la unidad materno-placento-fetal.
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B. Secreciones placentarias
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1. Gonadotropina coriónica humana. La hCG fue la primera hormona proteica placentaria descrita. Es una glucoproteína que tiene semejanzas biológicas e inmunológicas con la hormona luteinizante (LH) de la hipófisis. La evidencia reciente sugiere que los sincitiotrofoblastos de la placenta son los que producen hCG. Todo tipo de tejido trofoblástico produce hCG, incluyendo el de las molas hidatidiformes, corioadenoma destruens (mola invasora) y coriocarcinoma. Como ocurre con las hormonas glucoproteicas (LH, hormona estimulante de los folículos, tirotropina [TSH]), la hCG se compone de dos subunidades: α y β. La subunidad α es común a todas las glucoproteínas y la subunidad β confiere especificidad única a la hormona.
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Se han desarrollado anticuerpos para la subunidad β de la hCG. Esta reacción específica permite la diferenciación de la hCG respecto a la LH hipofisaria. La hCG se puede detectar nueve días después del máximo de LH a mitad del ciclo, que ocurre ocho días después de la ovulación y sólo un día después de la implantación. Esta medición es útil porque puede detectar el embarazo en todas las pacientes en el undécimo día después de la fertilización. Las concentraciones de hCG se elevan en forma exponencial hasta las 9-10 semanas de gestación, con un tiempo de duplicación de 1.3 a 2 días.
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Las concentraciones llegan al máximo a los 60-90 días de gestación. Más tarde, los niveles de hCG disminuyen hasta una meseta que se mantiene hasta el parto. La vida media de la hCG es cercana a 32-37 h, en contraste con la de la mayoría de las hormonas proteicas y esteroides, que tienen vida media de minutos. Las características estructurales de la molécula de hCG permiten que interactúe con el receptor de TSH humano en la activación del adenilato ciclasa de membrana que regula la función de las células tiroideas. El hallazgo de la estimulación del adenilato que es específica de la hCG en la placenta puede implicar que esta última hormona “regula el orden” dentro de la célula del trofoblasto.
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2. Somatomamotropina coriónica humana. La somatomamotropina coriónica humana (hCS), antes conocida como lactógeno placentario humano, es una hormona proteica que tiene semejanzas inmunológicas y biológicas con la hormona hipofisaria del crecimiento. Se le sintetiza en la capa sincitiotrofoblástica de la placenta. Se le puede encontrar en el suero y la orina de la madre, tanto en embarazos normales como molares. Sin embargo, desaparece con tal rapidez después del parto que no se le puede detectar en suero luego del primer día posparto. La actividad somatotrópica de la hCS es de 3%, que es menor a la de la hormona humana del crecimiento (hGH). En estudios in vitro, la hCS estimula la incorporación de la timidina dentro del DNA y aumenta la acción de la hGH y de la insulina. Está presente en microgramos por mililitro al inicio del embarazo, pero su concentración aumenta a medida que progresa la gestación y alcanza niveles máximos durante las últimas cuatro semanas. Se ha informado que el ayuno prolongado a mitad de la gestación y la hipoglucemia inducida por insulina elevan las concentraciones de hCS. Es posible que esta hormona ejerza su principal efecto fisiológico sobre la madre para asegurar que se satisfagan las demandas nutricionales del feto.
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Se ha sugerido que la hCS es la “hormona del crecimiento” durante el embarazo. Sus efectos in vivo, que se deben a sus semejanzas con la hormona del crecimiento y a sus características antiinsulina, producen alteración en la captación de glucosa y estimulación de la liberación de ácidos grasos libres, con una disminución en el efecto de la insulina.
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3. Proteínas placentarias. Se han aislado varias proteínas que se consideran específicas del embarazo. Las más conocidas son cuatro proteínas plasmáticas asociadas al embarazo (PAPP), que se conocen como PAPP-A, PAPP-B, PAPP-C y PAPP-D; esta última es la hormona hCS. Todas estas proteínas se producen en la placenta, en la decidua, o en ambas. La función fisiológica de estas proteínas, excepto por la PAPP-D, son poco claras en la actualidad. Numerosos investigadores han postulado diversas funciones, que van desde facilitar la supervivencia del “aloinjerto” fetal y la regulación de las cascadas de coagulación y del complemento para el mantenimiento de la placenta, hasta la regulación del metabolismo de los carbohidratos en el embarazo. Los estudios in vitro de la PAPP-A en modelos con ratones con genes desactivados (knockout) muestran su función como regulador de la biodisponibilidad local del factor de crecimiento similar a la insulina.
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C. Secreciones fetoplacentarias
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Es posible que la placenta sea un órgano incompleto de producción de esteroides que debe depender de la llegada de precursores que provienen de la circulación del feto y de la madre (una unidad materno-placento-fetal integrada). Las glándulas adultas de producción de esteroides pueden formar progestinas, andrógenos y estrógenos, pero esto no ocurre en la placenta. La producción de estrógenos en la placenta depende de la llegada de precursores a ella provenientes tanto del compartimiento fetal como del materno. La formación placentaria de progesterona se logra en gran medida a partir del colesterol materno circulante.
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En la placenta, el colesterol se convierte en pregnenolona y rápido se transforma en progesterona. La producción de progesterona se acerca a 250 mg/día para el final del embarazo, que es cuando las concentraciones circulantes son del orden de 130 mg/ml. Para formar estrógenos, la placenta, que tiene una capacidad activa de aromatización, utiliza los andrógenos que obtiene sobre todo del feto, pero también de la madre. El principal precursor de andrógenos es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS); este compuesto proviene de la glándula suprarrenal del feto. Debido a que la placenta tiene una abundancia de la enzima sulfatasa (que fragmenta el sulfato), la DHEAS se convierte en DHEA libre no conjugada cuando llega a la placenta, luego se transforma en androstenediona, testosterona y, por último, en estrona y 17β-estradiol.
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El principal estrógeno que se forma en el embarazo es el estriol; sin embargo, no se ha comprendido del todo su valor funcional. Parece ser eficaz para aumentar el flujo sanguíneo uteroplacentario, ya que tiene un efecto estrogénico relativamente débil sobre otros sistemas. Un 90% del estrógeno en la orina de las mujeres embarazadas está en forma de estriol.
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Se piensa que la progesterona y el estriol circulantes son importantes durante el embarazo porque están presentes en cantidades grandes. Es posible que la progesterona esté implicada en mantener al miometrio en un estado de relativa inactividad durante gran parte del embarazo. Una alta concentración local (intrauterina) de progesterona quizá bloquee las respuestas celulares inmunitarias hacia los antígenos extraños. La progesterona parece ser esencial para mantener el embarazo en casi todos los mamíferos que se han examinado; esto sugiere que es posible que esta hormona sea instrumental para conferir un privilegio inmunológico al útero.
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Transporte placentario
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La placenta tiene un metabolismo alto, con un consumo de oxígeno y glucosa que ocurre a una mayor tasa que en el feto. Se cree que este requerimiento de metabolismo elevado ocurre por sus múltiples actividades de transporte y biosíntesis.
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La principal función de la placenta es el transporte de oxígeno y nutrientes al feto y la transferencia inversa de CO2, urea y otros catabolitos hacia la madre. En general, estos compuestos que son esenciales para la homeostasis constante del feto (p. ej., oxígeno, CO2, agua, sodio) se transportan con rapidez por difusión. Los compuestos que se requieren para la síntesis de nuevos tejidos (p. ej., aminoácidos, cofactores enzimáticos como las vitaminas) se transportan mediante un proceso activo. Es posible que algunas sustancias, como ciertas hormonas maternas que pueden modificar el crecimiento del feto y que se encuentran en los límites superiores del tamaño molecular admisible, se difundan con lentitud, en tanto que las proteínas, como las inmunoglobulinas IgG, lleguen al feto mediante un proceso de pinocitosis. Esta transferencia ocurre a través de cuando menos cinco mecanismos: difusión simple, difusión facilitada, transporte activo, pinocitosis y filtración.
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A. Mecanismos de transporte
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1. Difusión simple. La difusión simple es el método a través del cual los gases y otras moléculas simples cruzan la placenta. La tasa de transporte depende del gradiente químico, la constante de difusión del compuesto específico y el área total de placenta disponible para la transferencia (ley de Fick). El gradiente químico (es decir, las diferencias de concentración en el plasma fetal y materno) está, a su vez, bajo la influencia de las tasas de flujo de sangre uteroplacentaria y umbilical. Asimismo, la difusión simple es el método de transferencia de los compuestos exógenos, como los fármacos.
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2. Difusión facilitada. El primer ejemplo de una sustancia que se transporta mediante difusión facilitada es la glucosa, que es la principal fuente de energía para el feto. Se supone que existe un sistema transportador que operacon el gradiente químico (al contrario del transporte activo que opera contra el gradiente) y que tal vez se satura cuando existen elevadas concentraciones de glucosa. En condiciones estables, la concentración de glucosa en el plasma fetal es de casi dos tercios respecto a la concentración materna, lo cual refleja la rápida tasa de utilización del feto. Las sustancias con bajo peso molecular, carga eléctrica mínima y alta solubilidad en lípidos se difunden con facilidad a través de la placenta.
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3. Transporte activo. El transporte selectivo de nutrientes y aminoácidos esenciales específicos se logra a través de mecanismos enzimáticos.
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4. Pinocitosis. A través de microscopia electrónica se han mostrado prolongaciones parecidas a seudópodos de la capa sincitiotrofoblástica que rodean cantidades diminutas de plasma materno. Estas partículas se transportan intactas a través de la célula para liberarse en el otro lado, donde acceden con rapidez a la circulación fetal. Es posible que otras proteínas (p. ej., antígenos extraños) se rechacen por mecanismos inmunológicos. Este proceso puede funcionar tanto hacia como desde el feto, pero no se ha determinado su selectividad. Las proteínas complejas, pequeñas cantidades de grasa, algunas inmunoglobulinas e incluso virus, pueden atravesar de este modo la placenta. En el paso de las proteínas complejas participan procesos altamente selectivos que implican receptores especiales. Por ejemplo, los anticuerpos maternos de la clase IgG se transfieren de manera libre, en tanto que eso no ocurre con otros anticuerpos.
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5. Filtración. Pueden ocurrir roturas grandes en la membrana placentaria que permiten el paso de células intactas. A pesar de que el gradiente de presión hidrostática por lo común es del feto hacia la madre, se ha visto que eritrocitos y leucocitos marcados viajan en cualquier dirección. Es probable que tales roturas ocurran con más frecuencia durante el trabajo de parto o la ruptura de la placenta (desprendimiento prematuro de la placenta, placenta previa o traumatismo), cesárea o muerte fetal intrauterina. En esos momentos es más frecuente demostrar la presencia de eritrocitos fetales en la circulación de la madre; ése es el mecanismo a través del cual la madre se puede sensibilizar a los antígenos eritrocitarios fetales, como el antígeno D (Rh).
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B. Transporte placentario de fármacos
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Las membranas placentarias se conocen como una “barrera” contra la transferencia fetal, pero existen algunas sustancias (p. ej., fármacos) que no cruzarán en absoluto las membranas. Algunos compuestos, como la heparina y la insulina, tienen un tamaño o carga molecular suficientemente grande como para que ocurra una transferencia mínima. Esta falta de transferencia es casi única entre las sustancias farmacológicas. La mayoría de los medicamentos se transfieren de la circulación materna al feto a través de difusión simple, cuya tasa se determina en función de los respectivos gradientes de los fármacos.
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A su vez, estos gradientes de difusión dependen de la influencia de varios factores séricos, que incluyen el grado de fijación entre el fármaco y las proteínas (p. ej., la globulina fijadora de hormonas sexuales). Debido a que la concentración sérica de albúmina es mucho menor durante el embarazo, las sustancias que se fijan casi de manera exclusiva a ella (p. ej., warfarina, salicilatos) pueden tener concentraciones libres más altas en términos relativos y, en consecuencia, un gradiente placentario más alto. En contraste, un compuesto como el monóxido de carbono puede adherirse con tanta fuerza al aumento de hemoglobina total que quedará poco en el plasma que se pueda transportar.
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La placenta también actúa como un factor de resistencia lipoidea para la transferencia de sustancias químicas orgánicas externas solubles en agua; como resultado, las sustancias químicas y fármacos que se disuelven con facilidad en lípidos se transfieren mejor a través de la barrera placentaria que los fármacos o moléculas solubles en agua. Las moléculas farmacológicas ionizadas son muy solubles en agua y, por ende, tienen una transferencia deficiente a través de la placenta. Debido a que la ionización de los químicos depende en parte de sus relaciones pH-pK, múltiples factores determinan esta “difusión simple” de los fármacos. Como es obvio, la transferencia de los medicamentos no es tan sencilla y debe suponerse que cierta cantidad de casi todos los fármacos cruzará la placenta.