Capítulo 48: Trastornos premalignos y malignos del cuello uterino

Consideraciones generales

La neoplasia intraepitelial escamosa de las vías genitales bajas a menudo es multicéntrica (es decir, afecta múltiples sitios anatómicos que se derivan en términos embrionarios del mismo epitelio anogenital): neoplasia intraepitelial cervical (CIN, capítulo 47), neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, capítulo 47), neoplasia intraepitelial vulvar (VIR, capítulo 47) y neoplasia intraepitelial perianal (PAIN, capítulo 47). Cerca de 10% de las mujeres con CIN tienen neoplasia concomitante preinvasiva en la vulva, vagina o ano. Por el contrario, 40 a 60% de las mujeres con VIN o VAIN tienen CIN sincrónica o metasincrónica.

La CIN, que antes se denominaba displasia, significa el crecimiento y desarrollo desorganizado del recubrimiento epitelial del cuello del útero. Existen diversos grados de CIN. La displasia leve, o CIN I, se define como crecimiento desorganizado del tercio inferior del recubrimiento epitelial. La maduración anormal de los dos tercios inferiores del recubrimiento se conoce como displasia moderada, o CIN II. La displasia grave, o CIN III, incluye más de dos tercios del espesor epitelial con carcinoma in situ (CIS), lo cual representa la maduración anormal del espesor total. Aunque en términos histológicos las lesiones evaluadas se catalogan según la nomenclatura CIN, las citologías se clasifican según el sistema de Bethesda, cuya revisión más reciente es de 2001. En pocas palabras, las células escamosas atípicas se dividen en aquellas de importancia indeterminada (ASC-US) y aquellas en las que no se puede excluir una lesión de alto grado (ASC-H). La lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL) engloba los cambios citológicos consistentes con atipia coilocítica o CIN-I. La lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) denota los hallazgos citológicos correspondientes a CIN II y CIN III. Puede sospecharse CIN si existe una citología anormal, pero el diagnóstico se establece por medio de biopsia cervical. En un número importante de pacientes ocurre regresión espontánea, en especial de CIN I, lo cual permite el manejo expectante con citologías en serie en la paciente confiable. Un cierto porcentaje de lesiones de alto grado progresarán hasta un cáncer invasivo si no reciben tratamiento. Debido a que en la actualidad no es posible pronosticar cuáles lesiones progresarán, se recomienda que todas las pacientes con CIN II y CIN III reciban tratamiento al momento del diagnóstico. Las únicas dos excepciones para esta recomendación se refieren a las adolescentes, en las que es posible dar seguimiento a CIN II, ya que la regresión espontánea es sustancial y el riesgo de cáncer casi es nulo, al igual que en mujeres embarazadas, en quienes debe diferirse el tratamiento hasta el periodo posparto.

Patogenia

Las cifras de prevalencia de CIN varían según las características socioeconómicas y el área geográfica de la población estudiada, desde 1.05% en algunas clínicas de planificación familiar hasta 13.7% en mujeres que asisten a clínicas de enfermedades de transmisión sexual (STD). La CIN se detecta más en mujeres mayores de 20 años y la frecuencia máxima de CIS ocurre en mujeres entre 25 a 35 años, en tanto que las cifras de cáncer cervical se elevan de manera más importante después de los 40 años.

Los factores de riesgo epidemiológico para CIN son similares a los de cáncer cervical, e incluyen múltiples parejas sexuales, inicio temprano de la actividad sexual, un compañero sexual de alto riesgo (con antecedentes de múltiples parejas sexuales, infección por virus de papiloma humano [HPV], neoplasia de las vías genitales bajas, o exposición sexual anterior a una persona con neoplasia cervical), antecedentes de infecciones de transmisión sexual (STI), tabaquismo, infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), otras formas de inmunosupresión, multiparidad y uso a largo plazo de pastillas anticonceptivas.

El HPV es el primer factor etiológico en el desarrollo de CIN y cáncer cervical. De hecho, la mayoría de los factores de riesgo conductuales y sexuales que se señalan antes para el cáncer del cuello uterino se vuelven estadísticamente insignificantes como variables independientes después de hacer un ajuste en cuanto a infección por HPV. Los análisis de las lesiones neoplásicas cervicales muestran HPV en más del 80% de las lesiones de CIN, y en 99.7% de todos los cánceres cervicales invasivos. Los dos tipos de HPV de alto riesgo más comunes son HPV-16, que se encuentra en 50 a 70% de los casos de cáncer cervical, y HPV-18, que se detecta en 7 a 20% de los casos.

La infección por HPV es muy común y varía según la edad de la paciente. En EU, la frecuencia se eleva desde 1% en recién nacidas, a 20% en adolescentes, 40% en mujeres de 20 a 29 años, con un ligero descenso posterior hasta una meseta de 5% en mujeres de 50 años en adelante. El riesgo de una mujer de sufrir infección por HPV en el curso de su vida es de entre 50 a 80%. Los condones no proporcionan tanta protección contra el HPV como contra otras STD, debido a que la transmisión puede ocurrir por contacto labioescrotal. El uso regular y consistente del condón es necesario para lograr una protección de 60% contra la infección.

Existen alrededor de 130 tipos de HPB, cerca de 30 a 40 de los cuales infectan el epitelio anogenital. Con base en su potencial de malignidad, los subtipos de HPV se clasifican dentro de los tipos de bajo y alto riesgo. Los tipos de HPV de bajo riesgo (p. ej., 6, 11, 42, 43 y 44) se asocian con condilomas y lesiones de bajo grado (CIN I), en tanto que los tipos de alto riesgo (p. ej., 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68) se relacionan con cáncer invasivo, además de lesiones de alto grado (CIN II y CIN III).

Más de 90% de las mujeres sin compromiso inmunitario tienen una resolución espontánea de su infección por HPV en el curso de dos años, y sólo cerca de 5% presentan CIN detectable en la citología. Alrededor de 10% de las mujeres presentan una infección persistente por HPV de alto riesgo, lo cual las coloca en mayor riesgo de desarrollar CIN II y III y cáncer cervical.

La mayoría de las mujeres con infección por HPV no desarrollan CIN o cáncer cervical; esto sugiere que la infección por este virus es insuficiente en sí misma para desarrollar CIN o cáncer del cuello del útero, y subraya la importancia de otros cofactores, como el tabaquismo y la inmunosupresión.

El tabaquismo y la infección por HPV tienen un efecto sinérgico en el desarrollo de CIN, y este hábito se asocia con un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo relativo de desarrollar cáncer cervical. Se ha encontrado que los carcinógenos en el humo del cigarrillo se acumulan localmente en el moco cervical y la exposición acumulativa, según se mide por el número de cajetillas fumadas por año, se relaciona con el riesgo de desarrollar CIN o CIS. No obstante, existe poca comprensión acerca de los mecanismos a través de los que el tabaquismo contribuye a la carcinogénesis cervical.

El índice de neoplasia cervical aumenta en mujeres con infección por HIV, quienes, en algunos estudios, tienen una frecuencia de 20 a 30% de CIN confirmado por colposcopia. Con el aumento en la inmunosupresión, existe un mayor riesgo de infección por HPV de novo, infección persistente por HPV y neoplasia cervical progresiva. Desde 1993, el cáncer cervical invasivo se ha incluido como una de las enfermedades que definen al AIDS.

Prevención

A. Vacuna contra HPV

En la actualidad, la Food and Drug Administration (FDA: Administración de alimentos y medicinas de EU) ha aprobado dos vacunas contra HPV: una vacuna tetravalente (Gardasil) contra HPV-16, 18, 6 y 11, y una vacuna bivalente (Cervarix) contra HPV-16 y 18). En pruebas clínicas, la eficacia de estas vacunas para prevenir CIN II o más avanzado debido a los tipos de HPV incluidos en la vacuna, fue de 93 a 100% en la población sin antecedentes de HPV. En todas las cohortes de estudio (individuos con o sin infección previa por HPV) la eficacia de cualesquiera de estas vacunas para la prevención de CIN II o más avanzado fue de sólo 30 a 44%. Entre las poblaciones sin HPV previo, estas vacunas también proporcionaron una protección cercana a 20 a 50% contra CIN II o más avanzado debido a los tipos de HPV no incluidos en la vacuna. El Committee on Immunization Practices (ACIP, Comité de prácticas de inmunización) de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomienda que, como práctica rutinaria, se recomiende la vacunación para todas las niñas entre 11 a 12 años, al igual que para las niñas y mujeres entre 13 y 26 años que no hayan sido vacunadas aún (población “puesta al día”) y niñas desde los nueve años, si está indicado. En 2009, la FDA aprobó el uso de la vacuna tetravalente en varones y la ACIP declaró que dicha vacuna se puede aplicar a varones entre 9 a 26 años para reducir su probabilidad de adquirir verrugas genitales y prevenir el desarrollo de neoplasia intraepitelial anal y cáncer anal.

Tales vacunas contra HPV son profilácticas y no terapéuticas, por ende, la inmunización con la vacuna de HPV es más eficaz en mujeres y varones que no se han infectado con el virus (p. ej., antes del inicio de las relaciones sexuales). Estas recomendaciones no se alteran si una niña o mujer dentro del grupo meta tiene un resultado anormal en la citología vaginal o una prueba positiva de HPV debido a la siguiente razón: para la mitad de su tercera década de vida, cerca de 25% de las mujeres dan resultado positivo para 1 de los 4 tipos de HPV en la vacuna tetravalente, pero sólo 1% resultan positivas para HPV-16 y 18, y sólo 0.1% tienen infección por los cuatro tipos del virus. En consecuencia, la vacuna tetravalente contra HPV debe ofrecer un beneficio a todos los individuos dentro del rango etario indicado. No existe evidencia de que la vacuna contra HPV sea dañina durante el embarazo. No obstante, la vacunación no se recomienda durante ese periodo debido a sus datos limitados de seguridad. Las mujeres que inician la serie de vacunación, pero que se embarazan antes de terminarla, y aquellas que recibieron la vacuna antes de enterarse que están embarazadas, deben recibir apoyo y orientación para que reanuden la vacunación después del parto. Es seguro administrar la vacuna durante el periodo de lactancia.

B. Detección de CIN y cáncer cervical

Después de la implementación de los programas poblacionales de detección y tratamiento de enfermedad preinvasiva e invasiva inicial, ha habido una reducción de 75% en la frecuencia y mortalidad de cáncer cervical en los países desarrollados. En EU, más de la mitad de las mujeres que desarrollan cáncer cervical nunca se han sometido a citología cervical, se les ha examinado sólo en forma esporádica o no han recibido pruebas de detección en los últimos cinco años. Es esencial que las mujeres, ya sea que se hayan vacunado o no, se apeguen a las pautas actuales de detección de cáncer cervical.

1. Detección con citología cervical. En 2012, la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF: Fuerza de tarea de los servicios preventivos de EU) y la asociación multidisciplinaria de la American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology y la American Society for Clinical Pathology (ACS/ASCCP/ASCP: Sociedad estadounidense de cáncer, Sociedad estadounidense de colposcopia y patología cervical y Sociedad estadounidense de Patología clínica) publicaron en forma independiente recomendaciones nuevas y consistentes en términos generales acerca de la detección de cáncer cervical en la población general, vacunada o no vacunada contra el HPV.

A. INICIO DE LA DETECCIÓN. La detección mediante citología cervical no debería iniciar antes de los 21 años de edad, sin importar la edad de inicio de las relaciones sexuales. Esta recomendación se basa en el hecho de que el cáncer cervical invasivo es poco común en mujeres menores a esa edad; sin embargo, existe el potencial de efectos adversos asociados con el seguimiento de la citología cervical anormal que incluyen ansiedad, costo, morbilidad y consecuencias a largo plazo del sobreuso de los procedimientos de seguimiento. En las mujeres jóvenes existe una elevada frecuencia de infección por HPV poco después del inicio del coito, que por lo general se asocia con citología cervical anormal y después presenta una tasa muy elevada de desaparición espontánea tanto de la infección por HPV como de la displasia.

B. FRECUENCIA DE LA DETECCIÓN. La citología cervical se recomienda cada tres años para mujeres entre 21 a 29 años. Las pruebas de HPV no deben realizarse en este grupo etario. Las mujeres de 30 años y mayores deben someterse a detección con citología y pruebas concurrentes de HPV cada cinco años, o citología sola cada tres años.

C. DISCONTINUACIÓN DE LA DETECCIÓN. Las pruebas deben discontinuarse en mujeres mayores a 65 años con resultados negativos consecutivos en los últimos 10 años. No existe ninguna razón para reanudar las pruebas de detección. Sin embargo, las mujeres que han terminado con la vigilancia postratamiento para CIN II/III o mayor, deben continuar con la detección de rutina durante al menos 20 años, incluso si estas pruebas ocurren después de los 65 años de edad. Las citologías deben discontinuarse en mujeres sometidas a histerectomía total y que no han tenido antecedentes de CIN II y III o mayor. No es necesario contar con evidencia de pruebas negativas previas.

D. POBLACIONES ESPECIALES. Con base en las pautas de 2009 de la ACOG, las mujeres HIV positivas deben someterse a detección en el primer año después del diagnóstico y después cada año. Las mujeres inmunosuprimidas por otras razones o que han tenido exposición al DES dentro del útero deben someterse a la detección cada año.

Como ya se discutió, los resultados de la citología vaginal se informan utilizando la nomenclatura de Bethesda que se publicó en 2001.

2. Pruebas de HPV. En la actualidad, en la práctica clínica existen dos pruebas de HPV aprobadas por la FDA. Examinan la presencia de 1 o más de los 13 o 14 tipos de alto riesgo de HPV. Las pruebas de HPV de alto riesgo se utilizan ahora en EU para la detección de cáncer cervical en los siguientes escenarios:

• Como prueba de derivación para citología cervical ASC-US en mujeres de 21 años o mayores con pruebas reflejas de HPV en el líquido conservador residual de la citología en base líquida.

• Como prueba de derivación de LSIL en mujeres posmenopáusicas.

• Como prueba de seguimiento después de detección de CIN I o colposcopia negativa en mujeres con ASCUS, ASCH, LSIL o células glandulares atípicas (AGC).

• En el seguimiento después de tratamiento para CIN II y III.

• Como auxiliar de la citología en la detección primaria en mujeres mayores de 30 años. Las pruebas de HPV combinadas con frotis citológico cervical recibieron aprobación como abordaje primario de detección en pacientes de 30 años en adelante, que tienen el útero y no sufren inmunosupresión. Si ambos resultados son negativos, la detección combinada no debe repetirse durante cinco años. Si la citología y la prueba de HPV son positivas, se debe enviar a colposcopia, como se explicó antes. Si la citología es normal, pero la prueba de HPV es positiva, se recomienda repetir la citología y la prueba de HPV en 6 a 12 meses, con colposcopia en ese momento si cualquiera de ambas pruebas tiene resultado anormal. Las pruebas de tipificación de HPV-16 Y HPV-18 recibieron aprobación reciente de la FDA y se pueden utilizar como auxiliar para mujeres con resultados negativos en la citología, pero resultados positivos de HPV de alto riesgo.

3. Detección visual en entornos de bajos recursos. La inspección visual del cuello del útero se emplea como herramienta de detección en entornos de bajos recursos que no tienen acceso a pruebas de HPV o detección por medio de citología. Tiene especificidad limitada, pero es económica y proporciona resultados inmediatos. Es posible realizarla por medio de inspección visual directa o realizando cervicoscopia con ácido acético, azul de toluidina o solución de Lugol como complemento.

Datos clínicos

A. Signos y síntomas

En general, no hay signos ni síntomas de CIN y es más frecuente que el diagnóstico se base en los datos de la biopsia posterior a un frotis cervical de rutina que ha dado resultados anormales. Debido a que la displasia de alto grado es una fase de transición en la patogénesis de muchos cánceres del cuello del útero, es muy importante la detección temprana siguiendo las pautas de detección antes descritas. Si durante la exploración pélvica se visualiza una lesión cervical, de inmediato debe tomarse una biopsia.

B. Patología

Durante el examen citológico, la célula con displasia se caracteriza por anaplasia, un aumento en la proporción entre el núcleo y el citoplasma (es decir, el núcleo es más grande), hipocromatismo con cambios en la cromatina nuclear, multinucleación y anormalidades en la diferenciación.

Al nivel histológico, el compromiso de diversos grados del espesor del epitelio escamoso estratificado es típico de la displasia. Las células son anaplásicas e hipercromáticas y muestran una pérdida de la polaridad en las capas más profundas, al igual que un mayor número de figuras mitóticas anormales. Las alteraciones epiteliales benignas, en particular aquellas de naturaleza inflamatoria, los efectos citopáticos del HPV y los artefactos técnicos pueden confundirse con CIN I y CIN II.

El epitelio columnar de las glándulas endocervicales secretoras de moco también puede atravesar por una transformación neoplásica. El adenocarcinoma in situ (ACIS) se define como la presencia de glándulas endocervicales recubiertas de epitelio columnar atípico que se asemejan a nivel histológico a las células del adenocarcinoma endocervical, pero que ocurren en ausencia de invasión del estroma. El diagnóstico de ACIS sólo se puede establecer por medio de conización.

C. Exámenes especiales

Todas las pruebas anormales de citología cervical requieren valoración posterior, como la inspección visual del cuello uterino, repetición de la citología, pruebas de HPV, tinción con solución de Lugol (prueba de Schiller) o azul de toluidina, colposcopia, biopsia dirigida, muestra endocervical o conización diagnóstica (véase la sección sobre Tratamiento) (figura 48-1). El objetivo es excluir la presencia de cáncer invasivo y determinar el grado y extensión de cualquier CIN.

1. Repetición de la citología cervical. Existen tres pasos iniciales aceptables para la valoración de las pacientes con frotis citológicos cervicales que presentan anormalidades mínimas (p. ej., ASCUS, LSIL posmenopáusica): frotis citológicos en serie acelerados, derivación a colposcopia con base en un resultado positivo de la prueba de HPV o canalización inmediata a colposcopia. Todas las pacientes con ASCH, LSIL premenopáusica, HSIL, AGC o frotis con sospecha de cáncer deben enviarse para colposcopia inmediata.

Antes de realizar la repetición del frotis en una paciente con ASCUS, deben evaluarse y tratarse los trastornos potenciales subyacentes que podrían contribuir a un resultado atípico, como antimicrobianos para las infecciones u hormonas para la vaginitis atrófica. La citología cervical debería repetirse cada seis meses hasta que se obtengan dos frotis normales consecutivos. El uso de los frotis citológicos en serie es importante porque la tasa de falsos negativos de un solo frotis repetido después de un diagnóstico de ASCUS llega hasta 33% para HSIL confirmada con biopsia (CIN II y III). Un segundo frotis anormal (célula escamosa atípica [ASC] o peor) debe evaluarse con colposcopia.

2. Prueba de HPV. La prueba de los tipos de HPV con bajo riesgo no tiene ninguna función en la prevención de cáncer cervical; las de alto riesgo se han vuelto parte integral en el manejo de algunas de las citologías cervicales anormales (es decir, ASCUS, LSIL posmenopáusica). En pacientes con ASCUS, la prueba refleja de HPV es el abordaje preferido, con derivación a colposcopia para las mujeres que tienen resultados positivos para los tipos de alto riesgo de este virus. La prueba refleja de HPV se refiere a la obtención concurrente de una muestra para citología cervical y para prueba de HPV, donde esta última se realiza sólo en caso de obtener una detección citológica anormal. Para ASCUS, este enfoque es más rentable y tiene una sensibilidad igual o mayor para CIN II y III con una menor tasa de canalización a colposcopia en comparación con los dos abordajes alternos (citología serial acelerada o colposcopia inmediata). Las mujeres con un frotis que muestra ASCUS y una prueba negativa de HPV se someten a seguimiento con frotis citológico cervicales a un año. El valor de las pruebas de HPV para la derivación de las pacientes premenopáusicas con LSIL es limitado, debido a que cerca de 85% de las lesiones son positivas para HPV.

3. Prueba de Schiller. Esta prueba se basa en el principio de que el epitelio escamoso maduro normal del cuello del útero contiene glucógeno, que se combina con el yodo para producir un color caoba-marrón profundo. En consecuencia, la falta de tinción indica la presencia de epitelio escamoso (o columnar) anormal, cicatrización, formación de quiste o epitelio metaplásico inmaduro y constituye una prueba de Schiller positiva. La solución de Lugol es un preparado acuoso con yodo y es común que se utilice para esta prueba.

4. Examen colposcópico. La colposcopia es la principal técnica para la valoración de un frotis citológico cervical anormal. El colposcopio es un instrumento que utiliza ampliación iluminada de alta potencia (5-15×) para inspeccionar el epitelio cervical, vaginal, vulvar y anal. Las anormalidades en la apariencia del epitelio y de su irrigación capital a menudo son invisibles para la vista, pero se pueden identificar mediante el colposcopio, en particular después de aplicar una solución acuosa de ácido acético al 3 a 5%. La CIN produce anormalidades reconocibles en el epitelio cervical de la mayoría de las pacientes.

Las indicaciones para la colposcopia son:

1. Anormalidades en el frotis citológico cervical o en la prueba de HPV.

2. Cuello uterino anormal en sentido clínico o con apariencia sospechosa.

3. Hemorragia intermenstrual o poscoital sin explicación.

4. Neoplasia vulvar o vaginal.

5. Antecedentes de exposición al DES dentro del útero.

Los detalles de la técnica colposcópica se describen en el capítulo 40.

Los datos colposcópicos normales se refieren a:

1. El epitelio escamoso original, que se extiende desde la unión mucocutánea vulvovaginal hasta la unión escamocolumnar original.

2. La zona de transformación, que es el epitelio escamoso metaplásico entre la unión escamocolumnar original y la unión escamocolumnar activa. La primera se encuentra entre el epitelio escamoso estratificado de la vagina y parte externa del cuello del útero y el epitelio columnar del canal endocervical. En dos terceras partes de las recién nacidas, esta unión escamocolumnar original se localiza en el ectocérvix (portio vaginalis cervicis; zona vaginal del cuello uterino), en cerca de un tercio del canal endocervical y en un subconjunto muy pequeño de los fondos de saco vaginales. Durante el ciclo de vida de una mujer, la unión escamocolumnar “migra” como consecuencia de diversas influencias hormonales y ambientales que alteran el volumen cervical y causan metaplasia escamosa de las células columnares endocervicales revertidas. Después de la menarquia, la unión escamocolumnar se encuentra en general en el ectocérvix, con reversión adicional durante el embarazo. En la paciente posmenopáusica es frecuente que la unión escamocolumnar se encuentre en el canal endocervical. Esta metaplasia escamosa es un proceso dinámico y la neoplasia cervical casi siempre se origina dentro de la zona de transformación. Si se puede visualizar completamente la nueva unión escamocolumnar, se considera que el examen colposcópico es satisfactorio; si no es posible la visualización completa, se considera que la colposcopia es insatisfactoria.

3. El epitelio columnar del canal endocervical.

Los hallazgos anormales que indican displasia y CIS se relacionan con:

1. Leucoplasia o hiperqueratosis, que es un área de epitelio blanco y grueso que se aprecia antes de aplicar el ácido acético y puede indicar neoplasia subyacente.

2. Epitelio acetoblanco, es el epitelio que se tiñe de blanco al aplicar el ácido acético.

3. Mosaicismo o puntilleo que refleja patrones vasculares anormales de los capilares superficiales. Como regla general, el grosor de los capilares y las distancias entre ellos se correlacionan con la gravedad de la lesión y, por ende, tienden a ser más grandes y gruesos en las lesiones de mayor grado.

4. Vasos atípicos, con capilares extraños que tienen la configuración llamada de sacacorchos, en forma de coma o de espagueti, que sugieren invasión temprana del estroma (figuras 48-2 a 48-4).

Es necesario realizar una biopsia en sacabocados dirigida por colposcopia en las áreas de anormalidad. La zona de transformación se extiende hacia el canal endocervical más allá del campo de visión en 12 a 15% de las mujeres premenopáusicas y en un porcentaje significativamente más alto en las mujeres posmenopáusicas. Debe realizarse la valoración de la porción no visualizada del canal endocervical mediante muestra endocervical con un cepillo o legra, como mínimo, en todos los casos en los que la colposcopia sea insatisfactoria, cuando la lesión se extienda al canal endocervical, cuando la impresión colposcópica no explique los datos citológicos cervicales o cuando se contemple la posibilidad de terapia de ablación. La muestra endocervical no está indicada durante el embarazo. Hasta en 20% de las pacientes con CIN, la muestra endocervical revela displasia.

5. Conización diagnóstica. Después de una valoración colposcópica calificada, la conización diagnóstica del cuello del útero está indicada cuando la colposcopia sea insatisfactoria, si la lesión se extiende hacia el canal cervical más allá del área visible que permite el colposcopio, si la muestra endocervical indica displasia, si existe discrepancia importante entre el diagnóstico histológico de la muestra de biopsia dirigida y el examen citológico, si existe sospecha de ACIS o si se sospecha carcinoma microinvasivo.

Diagnóstico diferencial

Debido a que la CIN es asintomática en términos generales, se sospecha su presencia cuando existen resultados anormales en la citología cervical y se confirma el diagnóstico por medio de biopsia cervical dirigida por colposcopia o muestra endocervical. A veces, las células anormales en un frotis citológico cervical surgen de lugares diferentes al cuello del útero, incluyendo la vulva, vagina y, en especial en el caso de células glandulares anormales, del endometrio y anexos.

Complicaciones

La comprensión sobre la historia natural de los diversos grados de CIN es esencial para el manejo clínico apropiado de estas pacientes. Además del grado de displasia, es probable que el curso de una lesión específica también esté bajo la influencia de varios otros factores, como la edad de la paciente, el tipo de HPV incitador, la competencia inmunitaria de la paciente y los hábitos de tabaquismo. Para las mujeres que no tienen una infección evidente por HPV, los estudios longitudinales sobre el progreso de la enfermedad sugieren que el tiempo desde la detección de una infección por HPV de alto riesgo hasta el desarrollo de CIN II y III es cerca de 3 a 5 años, y transcurren otros 10 a 20 años antes de que progrese a cáncer. Se estima que de 30 a 40% de los casos de CIN III progresa a un cáncer.

Como se resume en el cuadro 48-1, la mayoría de las lesiones CIN I presentarán regresión espontánea sin tratamiento. No obstante, de 9 a 16% de las pacientes con CIN I no tratada reciben un diagnóstico de CIN II y III en un seguimiento a dos años. Las tasas generales de regresión espontánea de CIN I son de 60%; en mujeres jóvenes, esas tasas llegan hasta 91%. En consecuencia, es razonable realizar un seguimiento expectante a las pacientes con CIN I que acatan las instrucciones médicas por medio de una mayor vigilancia para permitir la resolución espontánea (consulte la sección de Tratamiento). La mayoría de las lesiones de alto grado persisten o progresan (cuadro 48-1), por lo que en general se justifica el tratamiento inmediato.

Tratamiento

El manejo de las pacientes se basa en los resultados de la citología cervical, datos de colposcopia, resultados de la biopsia y de la muestra endocervical, y las características individuales de la paciente, como edad, deseos relacionados con embarazos futuros, infección por HIV y probabilidad de seguimiento de las recomendaciones de tratamiento. Se ha llegado a pautas consensuadas para el manejo de las pacientes con CIN, y se pueden encontrar en internet a través de la página web de la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (www.asccp.org). Las opciones de manejo se colocan dentro de dos categorías generales: manejo expectante o tratamiento. El primero es apropiado para CIN I cuando le precede una citología cervical que sugiere lesión de bajo grado (ASCUS, LSIL o ASCH). Estas mujeres tienen una alta probabilidad de regresión espontánea. Alrededor de 12 a 13% de las pacientes recibirán un diagnóstico de CIN II/III o peor en los siguientes dos años. Por ende, el manejo expectante en estas pacientes implica aumentar la vigilancia, ya sea con dos muestras para citología cervical cada seis meses o una prueba de HPV a los 12 meses y canalización para repetir la colposcopia si la citología revela ASC o peor, o si la prueba de HPV es positiva. Si las dos muestras de la citología cervical son normales, o si la prueba de HPV es negativa, debe reanudarse la detección de rutina. El seguimiento de las mujeres con CIN I más allá de 24 meses ha mostrado que sigue ocurriendo regresión espontánea o progreso. No existen datos que sugieran que es poco seguro continuar con un seguimiento clínico estrecho en aquellas pacientes que tienen CIN I persistente, pero que acatan las instrucciones médicas.

Debido a que en la actualidad no existen los medios para identificar a las pacientes en riesgo de presentar una enfermedad progresiva, el tratamiento inmediato puede ser apropiado para las mujeres en alto riesgo que no se sometan al seguimiento. Por otro lado, la CIN I a la que antecede HSIL o AGC inespecífica tiene una alta probabilidad de CIN II y III o superior y, en consecuencia, se debe manejar en forma más intensiva. Las opciones aceptables incluyen un procedimiento diagnóstico con extirpación, revisión de todos los datos o, para las pacientes que desean embarazarse en el futuro, observación de la citología y colposcopia a intervalos de seis meses durante un año. Si la colposcopia es insatisfactoria o la muestra endocervical es positiva, debe realizarse un procedimiento de extirpación diagnóstica. En estos casos, el procedimiento de extirpación inmediata también es el abordaje preferido para cualquier mujer que ha pasado la edad reproductiva. Las CIN II y III son lesiones de alto grado, y en general se recomienda el tratamiento inmediato, excepto en adolescentes y pacientes embarazadas (véase después la sección sobre Situaciones especiales).

Las opciones de tratamiento se dividen en una de dos categorías principales: procedimientos de ablación del tejido anormal que no producen una muestra para la valoración histológica y procedimientos que extirpan el área de anormalidad, lo cual permite un estudio histológico adicional. Antes de cualquier intervención terapéutica, se debe realizar una valoración acerca de si la paciente es adecuada para terapia con ablación (p. ej., valoración diagnóstica satisfactoria que ha excluido enfermedad invasiva) o si requiere un procedimiento de extirpación (conización) para análisis diagnósticos adicionales. En la mayoría de los casos la conización también es la intervención terapéutica apropiada. Si la lesión intraepitelial está confinada al ectocérvix, es apropiado utilizar el tratamiento con crioterapia, ablación con láser o extirpación superficial con un procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP). Si la lesión abarca hasta el canal endocervical, el legrado endocervical contiene epitelio displásico, o si la exploración colposcópica es insatisfactoria en otros sentidos, debe incluirse el canal endocervical dentro del tratamiento mediante una LEEP profunda o biopsia por conización (figura 48-5). El procedimiento de conización también está indicado en casos de discrepancia importante entre los resultados de la citología cervical y la colposcopia/biopsia, en casos de sospecha de carcinoma microinvasivo o adenocarcinoma in situ.

Las cinco técnicas más comunes para el tratamiento de CIN incluyen dos técnicas de ablación —crioterapia y ablación con láser— y tres procedimientos de escisión —conización con bisturí frío, conización con láser y LEEP—. La evidencia de los estudios controlados muestra que estas técnicas tienen la misma eficacia, con tasas de éxito que promedian de 80 a 90% en el tratamiento de CIN. La curación depende del tamaño de la lesión, el compromiso de las glándulas endocervicales, estado de los márgenes de cualquier muestra extirpada y de los resultados del legrado endocervical.

A. Crioterapia

En la crioterapia, que es un procedimiento que se realiza dentro del consultorio y no requiere anestesia, se utiliza óxido nitroso o dióxido de carbono como refrigerante para una sonda sobreenfriada. La sonda criogénica se coloca sobre el ectocérvix donde debe cubrir toda la lesión, lo cual en ocasiones no es fácil de lograr. Entonces se activa hasta que el blanqueamiento del cuello del útero se extienda cuando menos 7 mm más allá de la sonda en todas direcciones, a fin de garantizar que el congelamiento se extienda hasta la profundidad de las criptas de las glándulas hacia las que podría estarse extendiendo la displasia. La introducción de una técnica de dos ciclos de congelamiento-descongelamiento-congelamiento ha mejorado la eficacia. Las ventajas de la crioterapia incluyen su facilidad de uso, bajo costo, disponibilidad generalizada y una baja tasa de complicaciones. Los efectos secundarios incluyen leves cólicos uterinos y un flujo vaginal acuoso y abundante durante varias semanas. Es raro que se presente infección y estenosis cervical. Los exámenes colposcópicos de seguimiento pueden ser insatisfactorios debido a la incapacidad para visualizar la unión escamocolumnar.

B. Láser de bióxido de carbono

El láser de bióxido de carbono (CO₂) se puede utilizar para la ablación de la zona de transformación o como una herramienta para las biopsias por conización. El láser destruye el tejido en una zona muy estrecha de la lesión alrededor del tejido tratado y, por ende, es tanto preciso como flexible. El tejido se destruye a una profundidad de cuando menos 7 mm para garantizar que se destruyan las bases de las glándulas más profundas. El flujo vaginal posterior al tratamiento puede durar 1 a 2 semanas, y en un pequeño porcentaje de pacientes puede ocurrir hemorragia que requiera reexaminación. La técnica es costosa y demanda una capacitación considerable y atención a la seguridad, al igual que anestesia local o general.

C. Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa

Es frecuente que el LEEP se utilice para tratar CIN II y CIN III debido a su facilidad de uso, bajo costo y obtención de tejido adicional para valoración histológica. El LEEP usa una pequeña asa delgada de alambre que se fija a un generador de electrocirugía para extirpar el tejido de interés. Existen asas de alambre de varios tamaños. Después de la escisión con LEEP de la zona de transformación, es frecuente que se retire una muestra endocervical estrecha (“sombrero de copa”) para permitir la valoración histológica, al tiempo que se evita un daño excesivo al estroma cervical. A continuación se realiza la fulguración con un electrodo de bola para lograr la hemostasia completa en el lecho de la extirpación. El LEEP se puede utilizar como procedimiento dentro del consultorio con anestesia local. Se necesita un espejo vaginal con aislamiento para prevenir la conducción de electricidad, un cojinete de conducción a tierra y una bomba de vacío para extraer el humo. Las complicaciones son menos frecuentes que con la conización con bisturí frío e incluyen hemorragia, infección y estenosis cervical.

D. Conización con bisturí frío

La conización del cuello uterino con bisturí frío se refiere a la extirpación de una zona en forma de cono del cuello del útero por medio de un bisturí. Esta técnica se puede individualizar para incorporar la anatomía cervical y el tamaño y forma de la lesión. Por ejemplo, se puede obtener una muestra cónica amplia y superficial en una paciente joven cuya unión escamocolumnar esté en el ectocérvix. En una paciente mayor, en la que la unión escamocolumnar tienda a moverse en dirección más cefálica hacia el canal endocervical, es preferible un cono más estrecho y profundo. Después de la conización se toma una muestra endocervical para evaluar el resto del canal endocervical. La biopsia mediante conización cervical por lo general se realiza en la sala de operaciones con anestesia local o general. Las complicaciones incluyen hemorragia, infección, estenosis cervical e insuficiencia cervical. La necesidad de realizar el procedimiento en la sala de operaciones y la mayor tasa de complicaciones son desventajas notables de la conización con bisturí frío. Sin embargo, proporciona una muestra desprovista de cualquier artefacto térmico que pueda complicar el diagnóstico histológico y la evaluación de los márgenes que se observa con el LEEP y la conización con láser. Esto adquiere particular importancia cuando se sospecha carcinoma microinvasivo y adenocarcinoma in situ.

Pronóstico

Los estudios controlados muestran tasas de éxito de 80 a 90% en el tratamiento de CIN, sin importar la modalidad de tratamiento utilizada. Las pacientes con lesiones más grandes, con compromiso de las glándulas endocervicales, márgenes positivos o legrado endocervical positivo después de un procedimiento de extirpación, están en mayor riesgo de enfermedad persistente y recurrente que las mujeres con márgenes negativos. La mayoría de los fracasos del tratamiento se diagnostican en los primeros 1 a 2 años después del tratamiento. Se han promovido varios protocolos de seguimiento que incluyen prueba de HPV, citologías en serie, muestras endocervicales, colposcopia y diversas combinaciones de éstas. Las pruebas de HPV a los 6 a 12 meses después del tratamiento son muy sensibles para detectar CIN persistente y recurrente, y son más sensibles que la citología sola. Un estudio reciente a largo plazo con múltiples cohortes, en el que se incluyó a 435 mujeres que recibieron tratamiento para CIN II y III, demostró el valor de la combinación de citología cervical y pruebas de HPV de alto riesgo a 6 y 24 meses después del procedimiento, con un umbral de canalización para valoración y tratamiento adicional si la citología mostraba ASC o peor o la prueba de HPV era positiva: si ambas pruebas eran negativas a seis meses, el riesgo de CIN II y III persistente o recurrente era de 4.6%; si las dos pruebas eran negativas a los 6 y 24 meses, el riesgo era de 1.8%. En contraste, si a los seis meses cualesquiera de las pruebas era positiva, el riesgo de persistencia de CIN II y III o mayor era de 45 a 60%, lo cual indica la necesidad de valoración y tratamiento inmediatos para estas pacientes.

El tratamiento ambulatorio para la CIN puede reducir el riesgo de cáncer cervical en 95%. No obstante, el riesgo de cáncer invasivo entre estas pacientes sigue siendo mayor durante al menos 20 a 25 años, lo cual obliga a una vigilancia anual a largo plazo.

El manejo de la displasia recurrente sigue las mismas pautas que se describen en la figura 48-5. Si una mujer ha terminado su periodo reproductivo, la displasia recurrente se puede tratar mediante histerectomía simple si se ha descartado la invasión. Las mujeres con antecedentes de displasia cervical tienen mayor índice de displasia vaginal. Estas mujeres siguen necesitando someterse a citología vaginal después de la histerectomía.

Impacto del tratamiento de CIN en la fertilidad y embarazo posteriores

Para las mujeres con CIN que desean tener hijos en el futuro, las prioridades de manejo son el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad preinvasiva y la prevención del cáncer cervical, al tiempo que se reduce al mínimo el impacto sobre la fertilidad y embarazo futuros. Los efectos potenciales asociados con el tratamiento sobre los resultados reproductivos posteriores incluyen estenosis cervical, alteración del moco cervical y extracción o destrucción de la matriz de colágeno del estroma cervical. Parece ser que el cuello del útero se conserva mejor después de una ablación en comparación con la escisión.

Una de las principales preocupaciones para los futuros embarazos es el potencial de parto prematuro asociado con el tratamiento, junto con la morbilidad y mortalidad neonatales asociadas con la prematurez. Estos riesgos parecen variar según el tipo de procedimiento de tratamiento, y muchos expertos consideran que se relacionan en gran medida con la cantidad y profundidad del tejido extraído. La conización con bisturí frío aumenta casi tres veces el riesgo de pérdida del embarazo durante el segundo trimestre, parto prematuro y mortalidad perinatal. El riesgo de parto prematuro aumenta más de acuerdo con el número de procedimientos realizados. Los datos sobre el LEEP son más conflictivos. En tanto que en algunos estudios el LEEP no aumentó el riesgo de parto prematuro y mortalidad perinatal, otros han señalado que casi duplica el riesgo de ruptura prematura de las membranas y parto prematuro. La crioterapia no parece tener una asociación tan grande con el parto prematuro. En consecuencia, debe considerarse la recomendación del tratamiento con crioterapia para las mujeres que desean embarazarse en el futuro y son candidatas para la terapia de ablación (como ya se discutió).

Situaciones especiales

A. Adolescentes y mujeres jóvenes

El seguimiento de las pautas de detección del cáncer cervical que la ACOG/USPSTF/ACS/ASCCP, que recomiendan el inicio de la detección a los 21 años de edad, pasaría por alto en gran medida la necesidad de los algoritmos especiales de tratamiento para las adolescentes y mujeres jóvenes que se encuentran en el sitio web de la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (www.asccp.org), que se basan en el principio rector de que las mujeres de 20 años o menores deben someterse a un manejo expectante.

B. Embarazo

Las mujeres embarazadas se someten de manera rutinaria a una detección con citología cervical en su primera visita prenatal. Como resultado, no es poco común que un frotis anormal se descubra inicialmente durante el embarazo. En general, la colposcopia se realiza para las mismas indicaciones que en la paciente no embarazada. Sin embargo, las biopsias son limitadas, a menos que los signos colposcópicos sugieran displasia de alto grado, CIS o enfermedad invasiva. El legrado endocervical no se realiza durante el embarazo debido al riesgo potencial de aborto e infección. Los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo causan que, para las 20 semanas de gestación, la zona de transformación sea accesible para una colposcopia satisfactoria en casi todas las mujeres. La colposcopia durante el embarazo puede ser desafiante debido a que la misma gestación puede causar cambios en el epitelio cervical que se asemejan a los de la displasia. Aunque el cuello uterino grávido está más vascularizado, es posible realizar con seguridad las biopsias ectocervicales dirigidas con aumento mínimo en el riesgo de sangrado importante. Después de que se ha establecido un diagnóstico de CIN II/III, es posible dar un seguimiento cuidadoso a las pacientes por medio de exámenes colposcópicos y frotis de citología cervical cada trimestre. La repetición de la biopsia sólo se realiza en el caso de lesiones progresivas. El tratamiento se aplaza hasta el periodo posparto. Incluso las lesiones de alto grado que se descubren durante el embarazo tienen un elevado índice de regresión en el posparto. La conización durante el embarazo sólo se indica si existen sospechas de enfermedad invasiva temprana y se individualizan el momento oportuno y el grado del procedimiento durante la gestación. Las complicaciones de una conización en el embarazo incluyen aborto, hemorragia, infección e incompetencia cervical.

C. Infección por HIV

Las mujeres con infección por HIV están en mayor probabilidad de tener una infección persistente por HPV, y es común que tengan CIN. Con base en las pautas de ACOG, las mujeres con infección por HIV deben someterse a citología cervical dos veces en el primer año posterior al diagnóstico y después cada año. Las mujeres con HIV avanzado parecen tener una probabilidad mayor de HPV persistente y CIN que aquellas con infección temprana por HIV. Se ha sugerido que el uso de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) reduce el riesgo de CIN y cáncer cervical. Sin embargo, los datos son contradictorios.

Las anormalidades citológicas en las mujeres con infección por HIV deben evaluarse de la misma forma que en las mujeres sin infección. El manejo de CIN en la paciente con HIV presenta un mayor desafío, en estos casos es similar al abordaje que se emplea en mujeres HIV negativas. En términos generales, es aceptable el manejo expectante de la CIN I en mujeres con infección por HIV. La extirpación con LEEP parece ser más apropiada para pacientes con CIN II y III y algunos expertos recomiendan el uso de crema tópica de fluorouracilo como terapia auxiliar. Después del tratamiento, el riesgo de recurrencia de la CIN es alto, en especial en pacientes inmunocomprometidas con bajos recuentos de CD4 y cargas virales elevadas. Las tasas de recurrencia quizá alcancen 80% dentro de un lapso de tres años en pacientes con compromiso inmunitario notable. En consecuencia, algunos expertos recomiendan la vigilancia con citología cervical y colposcopia con una frecuencia de hasta tres meses.

D. Células glandulares atípicas en la citología cervical

Las pacientes con AGC en un frotis citológico cervical tienen un riesgo de hasta 50% de tener patología subyacente significativa. De 9 a 38% de las mujeres con AGC tienen neoplasia importante (CIN II y III, ACIS) y de 3 a 17% tienen cáncer invasivo.

El sistema de Bethesda de 2001 divide las anormalidades de las células glandulares en AGC, AGC que favorece la neoplasia, ACIS endocervical y adenocarcinoma. En vista del alto riesgo de patología importante, cualquier paciente con anormalidades de las células glandulares en la citología cervical requiere valoración inmediata que incluye, como mínimo, una colposcopia con muestra endocervical cuidadosa. Se recomienda la evaluación del endometrio en todas las pacientes mayores de 35 años, en aquellas mujeres de cualquier edad con padecimientos asociados con anovulación crónica, en pacientes con mayor riesgo de cáncer del endometrio y en cualesquiera mujeres con sangrado anormal, en quienes tengan AGC endometriales y con AGC inespecíficas. En todos los casos de AGC que favorecen la neoplasia, ACIS o sospecha de adenocarcinoma, al igual que AGC no especificadas en otros sentidos está indicada la conización diagnóstica, a menos que se haya hecho un diagnóstico definitivo mediante biopsia dirigida por colposcopia o muestra endometrial.

E. Adenocarcinoma in situ

El ACIS del cuello del útero es un precursor de adenocarcinoma del cuello uterino, que conforma cerca de 25% de los cánceres cervicales en EU. La frecuencia tanto de enfermedad in situ al igual que invasiva está aumentando, en especial en mujeres jóvenes, con hasta 30% de los casos en pacientes menores de 35 años. Como ocurre con la neoplasia intraepitelial escamosa, casi en todos los casos se detecta infección por HPV. El ACIS no tiene características patognomónicas clínicas, citológicas o colposcópicas. La lesión no es visible durante la exploración; su manejo es difícil. En general, la lesión se encuentra en la zona de transformación, pero es posible que se localice a un nivel más profundo en el canal endocervical, que afecte las porciones más profundas de las hendiduras endocervicales, o que sea multifocal con lesiones dispersas. De 10 a 13% del ACIS es multifocal, que se define como focos de ACIS separados por cuando menos 2 mm de mucosa normal. Casi la mitad de las mujeres con ACIS tienen CIN escamosa concomitante o cáncer. Se requiere conización con márgenes negativos para hacer el diagnóstico de ACIS.

La vigilancia de seguimiento después de la conización resulta difícil, ya que la citología cervical, el legrado endocervical o la toma de muestra endocervical con cepillo citológico tienen una sensibilidad de sólo alrededor de 50%. Esto representa una preocupación particular debido a que el índice de ACIS residual o adenocarcinoma invasivo después de la conización de ACIS llega hasta 45% cuando los márgenes de conización son positivos, y 27% con márgenes negativos. En consecuencia, sólo debe emprenderse el manejo conservador en las pacientes jóvenes con un margen de conización negativo y muestra endocervical negativa que reciban orientación completa y deseen conservar la capacidad de concebir. Después de terminar su periodo reproductivo, se recomienda la histerectomía. En todas las demás pacientes debe llevarse a cabo la histerectomía como intervención terapéutica definitiva. Alrededor de 7% de las pacientes con márgenes positivos y 2% de aquellas con márgenes negativos en la conización tendrán enfermedad invasiva en la muestra que se tome de la histerectomía. En consecuencia se recomienda histerectomía extrafascial para aquellas pacientes con márgenes negativos. Si los márgenes de la conización son positivos, se recomienda repetir la conización antes de la histerectomía o considerar una histerectomía radical modificada, en especial si existe una alteración significativa de la anatomía después de los procedimientos anteriores de conización o si se encontró extensión de la enfermedad y márgenes positivos en la muestra obtenida con la conización previa.

Consideraciones generales

En EU, cada año se diagnostica un estimado de 12 719 casos nuevos de cáncer cervical invasivo y ocurren más de 4 290 muertes por esa enfermedad. En contraste, con más de 529 000 nuevos casos diagnosticados por año y una tasa de mortalidad >50%, el cáncer del cuello del útero es la segunda causa más común de morbilidad y mortalidad relacionada con cáncer entre las mujeres en los países en desarrollo. Esta dicotomía se debe principalmente a una disminución de 75% en el índice de cáncer cervical en los países en desarrollo después de la implementación de programas de detección y tratamiento poblacional de la enfermedad preinvasiva. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 51 años. Sin embargo, la enfermedad puede ocurrir en la segunda década de la vida y durante el embarazo, y alrededor de 20% de los cánceres cervicales se diagnostican en mujeres de 65 años en adelante. Más de 95% de las pacientes con cáncer cervical inicial pueden curarse.

Patogenia

Los principales factores de riesgo epidemiológico del cáncer cervical son los mismos que los de CIN que ya se comentaron. El HPV es un elemento central para el desarrollo de las neoplasias cervicales. El DNA del HPV se encuentra en 99% de todos los carcinomas del cuello uterino. El HPV-16 es el tipo de virus más generalizado en el carcinoma de células escamosas y en el adenocarcinoma, seguido del HPV-18 y HPV-45. Otros factores asociados de riesgo son tabaquismo, inmunosupresión, infección por HIV o antecedentes de STI, alta paridad y uso de anticonceptivos orales.

El HPV es epiteliotrópico. Una vez que el epitelio presenta infección aguda con HPV, ocurre 1 de 3 posibles resultados clínicos:

1. Infección latente asintomática.

2. Infección activa en la que el HPB presenta replicación vegetativa, pero sin integración al genoma (p. ej., causa condiloma o CIN I), o

3. Transformación neoplásica posterior a la integración del DNA del HPV oncogénico dentro del genoma humano.

El virus infecta un subconjunto de células basales primitivas en el epitelio donde iniciará la replicación. Entonces, la célula infectada entra en el componente epitelial proliferativo. La infección activa, en la que el HPV presenta replicación pero sigue siendo episómico, se caracteriza por expresión mínima del oncogén viral. Sin embargo, la integración del HPV dentro del genoma humano se asocia con inmortalización celular, lo cual permite la transformación maligna; esto implica la regulación ascendente de los oncogenes virales E6 y E7. Esas oncoproteínas interfieren con el control del ciclo celular en la célula huésped humana. E6 y E7 pueden formar complejos con los genes supresores tumorales p53 y Rb, respectivamente. Se piensa que la inactivación de estos dos genes supresores tumorales principales es esencial para la inmortalización y transformación de la célula huésped que induce el HPV y para el aumento observado en la inestabilidad genética.

En general, el cáncer cervical incipiente tiene un proceso lento de desarrollo. Es probable que la mayoría de los cánceres del cuello uterino inicien con un cambio displásico de alto grado (véase la sección anterior) o CIS con progreso gradual a lo largo de un periodo de varios años. Cuando menos 90% de los carcinomas cervicales se desarrollan a partir de las capas intraepiteliales, casi siempre en el margen de 1 cm respecto a la unión escamocolumnar del cuello del útero, ya sea en el ectocérvix o un poco más arriba en el canal endocervical.

La invasión inicial del estroma (etapa IA1) hasta una profundidad de 3 mm por debajo de la membrana basal es un proceso localizado, siempre y cuando no exista evidencia patológica de compromiso del espacio linfovascular. La penetración del estroma más allá de este punto conlleva un aumento en el riesgo de metástasis linfática (cuadro 48-2). Cuando existe compromiso linfático, las células tumorales se transportan a los ganglios linfáticos de la región pélvica (parametriales, hipogástricos, obturadores, iliacos externos y sacros) (figura 48-6). Mientras más pleomórfica o extensa sea la enfermedad local, mayor es la probabilidad de compromiso de los ganglios linfáticos. A medida que el tumor crece, también se propaga por extensión directa a los parametrios.

En términos clínicos, el carcinoma de células escamosas confinado al cuello del útero afecta los nódulos linfáticos pélvicos regionales en 15 a 20% de los casos. Cuando el cáncer afecta el parametrio (etapa IIB), en 30 a 40% de los casos se pueden encontrar células tumorales en los ganglios linfáticos pélvicos, y en cerca de 15 a 30% de los casos en los ganglios paraaórticos. Mientras más avanzada esté la enfermedad, mayor es la probabilidad de metástasis distantes. Los ganglios paraaórticos presentan compromiso en casi 45% de las pacientes con cáncer en etapa IVA.

El compromiso ovárico es poco común, ya que ocurre en alrededor de 0.5% de los carcinomas de células escamosas y 1.7% de los adenocarcinomas. El hígado y los pulmones son los sitios más comunes de metástasis transmitida por vía sanguínea, pero es posible que el tumor afecte el cerebro, huesos, intestinos, glándulas suprarrenales, bazo o páncreas.

Cuando el cáncer cervical no se trata o no responde al tratamiento, 95% de las pacientes muere en un lapso de dos años a partir del inicio de los síntomas. La muerte puede ocurrir por uremia, embolia pulmonar o hemorragia debida a extensión directa del tumor hacia los vasos sanguíneos. Es posible que ocurra sepsis potencialmente mortal debida a complicaciones de pielonefritis o fístulas vesicovaginales y rectovaginales. La obstrucción del intestino grueso debida a extensión directa del tumor hacia el área del colon rectosigmoides puede constituir un suceso terminal. El dolor debido a extensión perineural es un problema importante del manejo en los casos avanzados.

Patología

Aproximadamente 70 a 75% de los carcinomas cervicales son de células escamosas; los restantes se componen de diversos tipos de adenocarcinomas (20 a 25%), carcinomas adenoescamosos (3 a 5%) y carcinomas indiferenciados.

A. Carcinomas de células escamosas

Este tipo de cáncer cervical se ha clasificado según el tipo de células predominantes: carcinomas no queratinizantes de células grandes (la mayoría de los tumores), queratinizantes de células grandes y de células pequeñas.

B. Carcinoma verrugoso

El carcinoma verrugoso, que se ha asociado con HPV-6, es un subtipo raro pero bien diferenciado de carcinoma escamoso. Es una neoplasia de crecimiento lento que invade a nivel local. En términos histológicos, este tumor se forma de células escamosas bien diferenciadas con papilas con forma de frondas y poca invasión aparente del estroma, pero es mortal. La extirpación radical es el pilar del tratamiento.

C. Carcinoma escamoso papilar

El carcinoma escamoso papilar del cuello uterino se caracteriza por células escamosas displásicas que forman frondas papilares con centros fibrovasculares. La apariencia general de esta lesión puede ser parecida a verrugas u hongos.

D. Adenocarcinoma

El adenocarcinoma cervical se deriva de los elementos glandulares del cuello uterino. La frecuencia de los adenocarcinomas, incluyendo los tipos mucinoso, endometrioide, de células claras y seroso, se ha incrementado en los últimos decenios, en especial en mujeres menores de 35 años. Parte de este incremento puede ser resultado del aumento en la prevalencia de la infección por HPV y, en parte, como resultado de la mejoría en detección y prevención del cáncer escamoso preinvasivo, lo cual conduce a un cambio histológico hacia el adenocarcinoma. Cuando el crecimiento inicial del adenocarcinoma del cuello uterino se encuentra dentro del canal endocervical y el ectocérvix tiene una apariencia normal, es posible que no se diagnostique hasta que haya avanzado y se vuelva ulcerativa. El adenocarcinoma cervical se subdivide en el tipo endocervical (tipo común; adenocarcinoma de mínima desviación [adenocarcinoma maligno] y adenocarcinoma velloglandular bien diferenciado), tipo endometrioide, de células claras, papilar seroso, intestinal, mesonéfrico y mixto. El tipo de células claras puede relacionarse con exposición intrauterina a DES. Tiene un pronóstico comparable al de otros adenocarcinomas cervicales.

E. Adenocarcinoma de mínima desviación (adenoma maligno)

El adenoma maligno, o adenocarcinoma de mínima desviación, es bien diferenciado y quizá sea difícil de reconocer como un proceso maligno. Representa cerca de 1% de los adenocarcinomas cervicales, y se ha asociado con el síndrome de Peutz-Jeghers. Ocurre principalmente en la quinta y sexta décadas de vida. El diagnóstico se demora debido a que es común que la citología cervical sea normal. A menudo, las biopsias en sacabocados no son diagnósticas y se requiere conización para valoración adicional.

F. Carcinoma adenoideo quístico

Otra variante poco común de adenocarcinoma es el carcinoma adenoideo quístico. Esta lesión se considera más agresiva que la mayoría de los adenocarcinomas cervicales y ocurre con más frecuencia en mujeres negras con paridad elevada en su sexta y séptima décadas de vida. No debe confundirse con los carcinomas adenoideos basales, que tienen un patrón insidioso de crecimiento.

G. Carcinoma adenoescamoso

Dichos cánceres contienen una combinación de células escamosas malignas y células glandulares; los subtipos incluyen el tipo maduro, con células en anillo de sello (carcinoma epidermoide) y el de células en vidrio esmerilado. Este último es una forma indiferenciada de carcinoma adenoescamoso, se considera que tiene un progreso muy agresivo. Representa cerca de 1 a 2% de los cánceres cervicales. Los adenocarcinomas sincrónicos y los carcinomas de células escamosas que se invaden entre sí se denominan tumores de colisión.

H. Carcinomas neuroendocrinos

Alrededor de un tercio de los carcinomas de células pequeñas del cuello uterino muestran resultados positivos en la tinción de marcadores neuroendocrinos (enolasa neuronal específica, cromogranina, sinaptofisina); estos tumores tienen que distinguirse de los tumores escamosos del tipo de células pequeñas. Tienen alta frecuencia de invasión del espacio linfovascular, metástasis de ganglios linfáticos, recurrencia y baja tasa de supervivencia. Los carcinomas neuroendocrinos no se limitan a las células tumorales pequeñas. Los carcinomas poco diferenciados de células grandes pueden expresar diferenciación neuroendocrina mediante inmunohistoquímica. Los tumores carcinoides que surgen de las células argirófilas del epitelio endocervical son malignos, pero rara vez se han asociado con el síndrome carcinoide. Debido a su propensión a una propagación sistémica temprana, la quimioterapia sistémica es una parte integral del tratamiento de los tumores neuroendocrinos del cuello uterino.

I. Otros tumores malignos

La extensión directa de tumores metastásicos al cuello uterino incluye aquellos que se originan en el endometrio, recto y vejiga. Las metástasis linfáticas o vasculares ocurren con menos frecuencia, pero se asocian con carcinomas endometriales, ováricos, gástricos, de mamas, colon, riñón y páncreas. Los sarcomas, linfomas, coriocarcinomas y melanomas se observan rara vez en el cuello del útero.

Prevención

Hasta ahora, la prevención de la morbilidad y muerte por cáncer cervical implicaba en gran medida el reconocimiento y tratamiento de la enfermedad preinvasiva e invasiva temprana. Más de 60% de las mujeres que presentan cáncer cervical en países en desarrollo nunca se han sometido a detección o no lo han hecho en los últimos cinco años. Deben reconocerse los factores de riesgo y modificarse la detección, el tratamiento y la educación de las pacientes.

La detección citológica universal de todas las mujeres de 21 años en adelante debe continuarse de manera regular, hasta que se encuentren medios de detección mejores, más sensibles y específicos, y se perfeccionen los servicios de divulgación a la comunidad hacia las áreas que reciben poca atención. Las mujeres con neoplasia cervical preinvasiva deben recibir tratamiento y seguimiento estrecho (figura 48-5). Es importante recordar que la citología cervical tiene un valor limitado para la detección de un padecimiento francamente invasivo y que algunos estudios han informado tasas de falsos negativos que alcanzan hasta 50%. La abstinencia sexual es una medida profiláctica eficaz, pero impráctica. Es esencial educar a las mujeres y varones jóvenes sobre los factores de riesgo y la necesidad de pruebas regulares de detección, al igual que informar sobre la asociación entre la infección por HIV y el tabaquismo con el desarrollo del cáncer cervical.

Ya se comentó la función de la vacuna contra el HPV.

Datos clínicos

A. Signos y síntomas

El sangrado vaginal anormal es el síntoma más común de cáncer invasivo y puede asumir la forma de un flujo leucorréico con manchas de sangre, manchado escaso o hemorragia franca. Es frecuente la leucorrea, que en general es sanguinolenta o purulenta, fétida y no causa prurito; pueden encontrarse antecedentes de hemorragia postcoital con un interrogatorio específico.

El dolor pélvico, que a menudo es unilateral e irradia hacia la cadera o muslo, es una manifestación de enfermedad avanzada, al igual que la salida involuntaria de orina o heces a través de la vagina, lo cual es señal de la formación de una fístula. La debilidad, pérdida de peso y la anemia son características de las últimas etapas de la enfermedad, aunque puede ocurrir pérdida aguda de sangre o anemia cuando existe una lesión abultada o ulcerada en etapa I.

Los datos de la exploración física incluyen un cuello uterino con apariencia normal en el caso de la enfermedad preclínica. A medida que progresa la enfermedad local, aparecen los signos físicos. Los cánceres infiltrantes producen crecimiento, irregularidad y una consistencia firme del cuello del útero y, a la larga, de los parametrios adyacentes. El patrón de crecimiento puede ser endofítico y conducir a que el cuello del útero adquiera forma de barril, o exofítico, donde la lesión tiene una apariencia general friable, hemorrágica, similar a una coliflor en el ectocérvix. Las úlceras pueden ser la manifestación primaria de un carcinoma invasivo; en las primeras etapas, a menudo el cambio es superficial, de modo que tal vez parezca como un ectropión o cervicitis crónica. A medida que progresa, la úlcera se vuelve más profunda y necrosada, con bordes indurados y una superficie friable y hemorrágica. A continuación afecta los fondos de saco vaginales. A la larga, el compromiso parametrial generalizado debido al proceso infiltrante puede causar un engrosamiento nodular de los ligamentos uterosacros y cardinales, con la pérdida resultante de la movilidad y fijación del cuello uterino.

B. Biopsia

Debido a que las células malignas no presentan descamación y por el efecto de enmascaramiento de las células inflamatorias, es común que exista un carcinoma invasivo del cuello uterino a pesar de los resultados negativos en la citología. Es necesario tomar una muestra mediante biopsia adecuada de cualquier lesión sospechosa en el cuello del útero, sin tomar en cuenta los resultados del examen citológico. La biopsia de cualquier área positiva en la prueba de Schiller o de cualquier lesión ulcerativa, granular, nodular o papilar proporciona el diagnóstico en la mayoría de los casos. Quizá sea necesario realizar biopsias dirigidas mediante colposcopia, con muestra endocervical o conización del cuello del útero, cuando el patólogo reporte sospecha o probabilidad de células cancerosas exfoliadas y no sea evidente una lesión cervical visible o palpable. Los signos colposcópicos de advertencia de los inicios de un cáncer invasivo en un campo de CIN incluyen capilares notablemente irregulares, con apariencia de comas, sacacorchos o espaguetis que tienen gran variación en calibre y cambios abruptos en dirección que a menudo producen ángulos agudos. Es común encontrar ulceraciones cervicales de apariencia irregular, con una superficie cerosa, amarillenta y numerosos vasos sanguíneos atípicos y extraños. También puede ocurrir hemorragia después de una ligera irritación.

C. Conización

En casos en los que una biopsia revela CIS, cuando no puede descartarse invasión o en situaciones en las que se obtiene una colposcopia negativa a pesar de que la citología cervical ha dado resultados anormales, debe realizarse una conización del cuello del útero para determinar la presencia o ausencia de invasión. Si la biopsia cervical muestra cáncer microinvasivo (<3 mm de invasión) es necesario obtener una biopsia en cono para descartar invasión más profunda. La muestra de la conización debe marcarse de manera adecuada para el patólogo (p. ej. con un alfiler o sutura pequeña) de modo que sea posible localizar en forma específica el área de afectación en relación con la circunferencia y márgenes del cuello uterino. No se indica la conización de una lesión que sugiere cáncer invasivo, ya que sólo demora el inicio del tratamiento apropiado y predispone a la paciente a infecciones pélvicas y hemorragias graves. El diagnóstico de tales lesiones casi siempre se puede confirmar por medio de biopsia cervical simple.

D. Datos radiológicos

En todas las pacientes con cáncer cervical está indicada la realización de radiografías de tórax y una pielografía intravenosa (IVP) o una tomografía computarizada (CT) para determinar si existe cualquier obstrucción ureteral que produzca hidrouréter e hidronefrosis. Las imágenes por resonancia magnética (MRI), CT, linfangiografía o la tomografía por emisión de positrones (PET), pueden demostrar compromiso de los ganglios linfáticos pélvicos o periaórticos u otros sitios de metástasis. Las sensibilidades de la CT, IMR y PET para las metástasis del cáncer cervical a los ganglios linfáticos son cercanas a 45, 60 y 80%, respectivamente. La PET CT integrada parece tener una sensibilidad un poco mayor para la detección de metástasis ganglionares en comparación con la PET sola. Aunque estos últimos estudios imagenológicos no se utilizan para asignar la etapa de la enfermedad según la clasificación de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), pueden ser útiles para la planeación del tratamiento, en particular el grado del campo para el tratamiento con radiaciones o la extensión de la cirugía.

Estadificación clínica

Es importante estimar el grado de la enfermedad no sólo para los propósitos diagnósticos, sino también para planificar el tratamiento. La estadificación clínica también proporciona un medio para comparar los métodos de tratamiento para las diversas etapas de la enfermedad a nivel mundial. La clasificación que adoptó la FIGO es el sistema de estadificación más utilizado (cuadro 48-3). El cáncer cervical se estadifica según los exámenes clínicos y la valoración de la vejiga, uréteres y recto. Si la lesión está confinada al cuello del útero según los datos de la exploración en el consultorio, sólo se necesita radiografía de tórax y valoración de los uréteres mediante IVP o CT con contraste intravenoso para asignar la etapa. Si no es posible evaluar el grado de la enfermedad local dentro del consultorio, quizá se requiera exploración con anestesia utilizando cistoscopia y proctoscopia. Aunque la CT, IMR, linfangiografía y PET pueden ofrecer información útil para el tratamiento, estos datos no cambian la etapa de la enfermedad según la clasificación FIGO. La etapa FIGO no cambia tampoco debido a los hallazgos quirúrgico-patológicos de enfermedad metastásica al momento de la histerectomía radical o de la linfadenectomía.

Diagnóstico diferencial

Diversas lesiones cervicales se pueden confundir con el cáncer. Las entidades que a veces deben descartarse incluyen ectropión cervical, cervicitis aguda o crónica, condiloma acuminado, tuberculosis cervical, ulceración secundaria a STD (sífilis, granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo, chancroide), aborto de un embarazo cervical, coriocarcinoma metastásico u otros cánceres, y lesiones poco comunes como aquellas de la actinomicosis o esquistosomiasis. En general, el examen histopatológico es definitivo.

Complicaciones

En su mayoría, las complicaciones del cáncer cervical se relacionan con el tamaño o invasión tumorales, necrosis del tumor, infección y metástasis. La historia natural de la enfermedad se describió antes. También existen problemas relacionados con el tratamiento de la enfermedad (p. ej., cirugía radical o terapia con radiaciones; véase la siguiente sección).

Tratamiento

El carcinoma invasivo del cuello uterino se propaga principalmente por extensión directa y por diseminación linfática. El tratamiento de las pacientes con cáncer cervical requiere atender no sólo al sitio primario del tumor, sino los tejidos y ganglios linfáticos adyacentes. En general, esto se logra a través de histerectomía radical y linfadenectomía, radiación con quimioterapia concomitante, o una combinación de todas ellas.

A. Tratamiento de la enfermedad en etapa inicial (etapas IA2 a IIA2)

Las pacientes con cáncer cervical en etapa inicial pueden recibir tratamiento ya sea con histerectomía radical y linfadenectomía pélvica, o con radiación primaria y quimioterapia concomitante. Las tasas generales de curación a cinco años para la cirugía y para el tratamiento con radiación en pacientes operables son casi iguales. La ventaja de la cirugía es que se pueden conservar intactos los ovarios y alejar del campo de radiación si parece necesario el tratamiento postoperatorio adyuvante, el grado de la enfermedad se puede determinar mediante estudio de patología después de la cirugía, y pueden extirparse los ganglios linfáticos que presentan metástasis franca. La cirugía es más apropiada en mujeres activas sexualmente que tienen una enfermedad en etapa temprana, ya que la radiación causa estenosis y atrofia vaginal. La radiación adyuvante, con o sin quimioterapia concomitante, se administra a pacientes seleccionadas que están en mayor riesgo de recurrencia después de una histerectomía radical.

1. Histerectomía radical y linfadenectomía terapéutica. La histerectomía radical (cuyas técnicas describieron primero Wertheim, Meigs y Okabayashi) con linfadenectomía pélvica es el procedimiento quirúrgico para el cáncer invasivo que se limita al cuello del útero y parte superior de la vagina (etapas I y II). La operación es difícil en un sentido técnico, y sólo deben realizarla personal con experiencia en cirugía pélvica radical. La cirugía implica separar los uréteres de las estructuras paracervicales, de modo que se puedan retirar los ligamentos que soportan el útero y la vagina superior. Cuando la operación se realiza por vía vaginal, se requiere una incisión Schuchardt (paravaginal) profunda para la exposición. Se han descrito cinco tipos diferentes de histerectomía con base en el grado de disección parametrial y del tejido vaginal extirpado (cuadro 48-4). En las pacientes en etapa IA1 se indica una histerectomía tipo I. Un tratamiento alternativo es la conización cervical en aquellas pacientes jóvenes que desean conservar la posibilidad de gestar. Las etapas IA2 a IIA2 se pueden tratar con una histerectomía tipo II (radical modificada) o tipo III (radical). Rara vez es necesario retirar tanto tejido vaginal como se recomendaba al inicio. Siempre y cuando pueda indicarse la eliminación completa del tumor, parece ser que la histerectomía radical modificada proporciona resultados terapéuticos comparables a los de la histerectomía radical en el carcinoma etapas IB y IIA, pero con un tiempo de operación más breve y menor morbilidad urológica. La linfadenectomía pélvica completa está indicada al momento de la histerectomía radical, seguida de linfadenectomía paraaórtica en el caso de tumores mayores a 2 cm o cuando existen ganglios linfáticos pélvicos sospechosos. La resección de los ganglios linfáticos comprometidos proporciona una evidente ventaja relacionada con la supervivencia. La valoración microscópica de los ganglios linfáticos permite ajustar el campo de radiación postoperatorio cuando esté indicado.

2. Radiación postoperatoria adyuvante, con o sin quimioterapia concomitante. Método indicado en mujeres con cáncer cervical localizado que están en alto riesgo de recurrencia, como cuando existen ganglios linfáticos positivos, márgenes positivos o cercanos de resección, o compromiso parametrial microscópico. En estas situaciones, la radiación adyuvante con quimioterapia basada en platino es superior al uso de radiación por sí sola, con una mejoría de 63 a 80% en el intervalo a cuatro años sin progreso de la enfermedad. Las mujeres con factores de riesgo intermedio en cuanto a recurrencia, como cuando existe un tumor grande, invasión profunda del estroma cervical e invasión del espacio linfovascular, también se benefician de la radiación postoperatoria. Estas pacientes tienen una supervivencia a dos años sin recurrencias de 88%, en comparación con 79% cuando no se emplea el tratamiento adyuvante. En la actualidad se investiga si la adición de quimioterapia a la radiación adyuvante mejora los resultados para las mujeres con factores de riesgo intermedios.

3. Radiación primaria con quimioterapia concomitante. Para el tratamiento del cáncer cervical inicial (etapas IA a IIA), el tratamiento primario con radiación definitiva o la cirugía radical a la que le sigue el uso de radioterapia personalizada, si está indicado por los hallazgos quirúrgicos, producen resultados comparables. La elección del tratamiento depende del tamaño del tumor, del estado general de la paciente y de sus preferencias. A menudo se prefiere la cirugía en mujeres jóvenes, con la esperanza de conservar la función ovárica. Si es probable que la paciente requiera tratamiento postoperatorio con radiaciones, se puede realizar la transposición de los ovarios a un sitio fuera de campo de radiación. El principal argumento a favor de la quimiorradioterapia primaria ocurre en el caso de pacientes con tumores más grandes, debido al aumento en la morbilidad cuando se emplea el tratamiento de modalidad triple (véase la sección posterior de Situaciones especiales; cáncer cervical voluminoso en etapa IB2 y IIA2). En la radiación primaria del cáncer cervical se utiliza radioterapia de haz externo, en combinación con radiación intracavitaria (capítulo 52). Cuando menos cinco estudios controlados han demostrado la superioridad de la radiación con quimioterapia concomitante, con fármacos derivados del platino, en comparación con la radioterapia sola. Esto ha conducido a la adopción de la radioterapia más quimioterapia concomitante como el estándar de cuidado, siempre que se apliquen radiaciones para el tratamiento del cáncer cervical en un amplio espectro de etapas de la enfermedad.

B. Tratamiento de la enfermedad localmente avanzada (etapas IIB a IVA)

En el caso de pacientes con cáncer cervical avanzado localmente, es mejor utilizar radioterapia como modalidad primaria (radioterapia de haz externo más braquiterapia; véase el capítulo 52) con quimioterapia concomitante. Debe considerarse la radiación de campo extendido en situaciones en las que se han documentado metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos en la estadificación quirúrgica o por medio de pruebas de imagen, en especial cuando se confirma con biopsia y en ausencia de otras metástasis sistémicas. Por lo menos en tres estudios aleatorios controlados se ha demostrado el beneficio del tratamiento combinado con fármacos de cisplatino, a diferencia de la radioterapia sola, en casos de cáncer avanzado. Estos estudios encontraron una reducción de 30 a 50% en el riesgo de muerte por cáncer cervical en las pacientes que recibieron quimiorradioterapia, en comparación con aquellas que sólo recibieron radioterapia. Esta diferencia es más importante en pacientes con enfermedad en etapa II (y cáncer voluminoso en etapa IB) en las que, en uno de los estudios, la quimiorradioterapia aumentó las tasas de supervivencia de 58 a 77%, en comparación con el uso de radioterapia sola. En pacientes con enfermedad avanzada sigue habiendo un beneficio importante, pero pareciera ser menos notable. Se desconoce cuál es el régimen farmacológico óptimo. Muchos expertos recomiendan cisplatino semanal junto con radioterapia. Un estudio reciente sugirió la superioridad de una combinación semanal de cisplatino con gemcitabina durante la radioterapia. Sin embargo, el grupo experimental también recibió dos ciclos adicionales de cisplatino con gemcitabina adyuvante después de la braquiterapia, y la toxicidad fue significativa. No queda claro qué proporción de la mejoría en el resultado se puede atribuir a la quimiorradioterapia con múltiples sustancias por el contrario de la quimioterapia adyuvante. En la actualidad, el Gynecologic Cancer Intergroup (Intergrupo de cáncer ginecológico) investiga esta interrogante.

C. Tratamiento de la enfermedad primaria diseminada (etapa IVB) y persistente o recurrente

El uso de sustancias quimioterapéuticas en el tratamiento del carcinoma cervical ha sido desalentador, lo cual se debe en parte a que la mayoría de las pacientes que podrían ser candidatas para este tipo de tratamiento presentan enfermedad diseminada o tienen un cáncer que no ha respondido a la cirugía radical o a la radioterapia. En tales situaciones la quimioterapia es paliativa y no curativa. Se ha observado una actividad moderada del cisplatino, ifosfamida, paclitaxel y vinorelbina como agentes únicos en el cáncer cervical recurrente o diseminado. Si la paciente puede tolerarlo, se prefiere quimioterapia con múltiples agentes, ya que se asocia con índices significativamente mayores de respuesta y mayor supervivencia sin progresión. También existe una leve ventaja general en cuanto a supervivencia de la quimioterapia con múltiples agentes que incluye cisplatino y topotecán. La terapia combinada con paclitaxel y platino ofrece resultados muy similares, con una tasa de respuesta y mediana de supervivencia de 36% y 9.7 meses, en comparación con 27% y 9.6 meses, respectivamente, para la combinación de cisplatino y topotecán. Otros regímenes combinados aceptables incluyen cisplatino/vinorelbina y cisplatino/gemcitabina. La resección quirúrgica de las metástasis pulmonares es una alternativa para la quimioterapia paliativa en pacientes seleccionadas con metástasis pulmonares aisladas y potencialmente extirpables. Puede indicarse radioterapia paliativa para el control de los síntomas, en particular dolor o hemorragia. Si una paciente desarrolla una masa palpable en la región supraclavicular izquierda, se puede utilizar radioterapia paliativa con quimioterapia concomitante, con o sin resección.

D. Exenteración pélvica total de una recurrencia pélvica central aislada de la enfermedad

Las pacientes que desarrollan una recurrencia central del cáncer cervical después de recibir tratamiento primario con radioterapia o después de cirugía seguida de radiación, son candidatas para este procedimiento quirúrgico extenso y potencialmente curativo, si una valoración completa no revela evidencia de metástasis. En una pequeña proporción de pacientes con cáncer del cuello uterino que recibieron tratamiento inicial con radioterapia, se detectó una pequeña recurrencia del cáncer en un área central dentro del cuello del útero. La histerectomía radical puede ser una alternativa para la exenteración pélvica total en este subgrupo específico de pacientes. La cirugía es el único método de curación para el tratamiento de carcinomas que persisten o se vuelven a presentar después de un tratamiento adecuado con radiaciones. En estos casos, a menudo se necesita la exenteración pélvica para asegurarse de extirpar el cáncer.

La exenteración pélvica es una de las cirugías más delicadas de todas las operaciones ginecológicas, y requiere la extirpación de la vejiga, el recto y la vagina, junto con el útero si aún no se ha realizado una histerectomía. A esto le sigue la fase de reconstrucción del procedimiento. Es necesario proporcionar una desviación urinaria, lo cual requiere la creación de un reservorio ileocolónico continente o un conducto ileal incontinente. En cualquier caso, se crea un estoma en la pared abdominal anterior. Si se requiere una resección rectal extensa, una colostomía sigmoidea sirve para el paso de las heces. Si se puede lograr una anastomosis rectal baja, se recomienda una colostomía temporal de derivación para todas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa. Se puede reconstruir la vagina utilizando diversos colgajos miocutáneos, como los colgajos del recto del abdomen o del recto interno. Dependiendo de la ubicación de la lesión, en ocasiones existe la alternativa de exenteración anterior (preservación del área rectosigmoide) o posterior (conservación de la vejiga).

Debido a la elevada morbilidad y mortalidad quirúrgica, se requieren criterios estrictos para justificar estos procedimientos. La exenteración pélvica debe reservarse principalmente para situaciones que no se pueden manejar eficazmente de otro modo. En esencia, esto significa: 1) persistencia o recurrencia del cáncer cervical, probada a través de biopsia, después de un curso adecuado de radioterapia o cirugía radical cuando el tumor recurrente o persistente ocupa la porción central de la pelvis (sin metástasis) y se puede extirpar por completo, y 2) en una paciente que puede afrontar los estomas urinarios y fecales en el abdomen que se crean con la cirugía. La preparación tanto psicológica como física de las pacientes para esta intervención y sus consecuencias es de vital importancia. Debido a las dificultades extremas que se enfrentan para realizar una evaluación precisa antes de la cirugía, sólo en la mitad de las pacientes sometidas a exploración para exenteración pélvica se confirma un tumor extirpable sin metástasis. Los factores para un pronóstico favorable, además de la recurrencia central pélvica aislada sin fijación a la pared lateral, son un intervalo largo sin enfermedad y un tumor recurrente menor a 3 cm. La tasa de supervivencia a cinco años después de exenteración pélvica para cáncer cervical recurrente promedia 30 a 40 por ciento.

E. Cuidados paliativos

La atención amplia de una paciente con cáncer implica, además del tratamiento antitumoral, un buen alivio de síntomas y apoyo personal y familiar. La atención paliativa de las pacientes con cáncer cervical progresivo plantea muchos desafíos. El énfasis debe colocarse en facilitar la comodidad, dignidad, autonomía y rehabilitación y desarrollo personal, en especial ante una enfermedad incurable.

La mayoría de las pacientes con cáncer cervical progresivo desarrollan síntomas que se relacionan con el sitio y extensión de la enfermedad maligna. La ulceración del cuello del útero y de la vagina adyacente produce una secreción fétida. La necrosis y el esfacelo de los tejidos pueden dar lugar a una hemorragia mortal. Si existe compromiso de la vejiga o el recto en la desintegración de los tejidos, las fístulas provocan incontinencia urinaria y fecal. En el cáncer avanzado es frecuente encontrar dolor producido por la afectación del plexo lumbosacro, de los tejidos blandos de la pelvis o de los huesos. La compresión de los uréteres que conduce a hidronefrosis y, si es bilateral, a insuficiencia renal y uremia es común en casos terminales. La comodidad y bienestar de la paciente se puede mejorar considerablemente a pesar de que no pueda lograrse la curación. El flujo fétido, purulento, puede aminorarse mediante lavados astringentes y cremas o supositorios vaginales antimicrobianos. A menudo se puede controlar la hemorragia vaginal taponando el área con gasa impregnada en una sustancia hemostática; en ocasiones está indicada la radioterapia de urgencia o embolización de la arteria hipogástrica.

El manejo actual del dolor intenso combina la administración de un narcótico de acción prolongada, como la morfina o el parche transdérmico de fentanilo, con narcóticos de acción corta para el dolor irruptivo y antiinflamatorios no esteroideos. Los ansiolíticos y antidepresivos pueden tener un valor considerable. Para las pacientes con dolor importante que ya no responden a los fármacos orales puede iniciarse la administración subcutánea o intravenosa de morfina. En pacientes con dolor lumbar o en una extremidad, se puede colocar un catéter epidural conectado a una bomba subcutánea para instilación continua de morfina. Este método proporciona alivio del dolor sin los efectos sedantes de los narcóticos orales o parenterales.

La radioterapia puede ser muy útil en el alivio del dolor causado por metástasis a los huesos y en el tratamiento de lesiones que se vuelven a presentar después del tratamiento quirúrgico primario del cáncer cervical. En general, si el tratamiento inicial se realizó con radioterapia adecuada, está contraindicada la repetición, porque tiene pocos beneficios y conlleva el potencial de necrosis masiva por radiación.

Situaciones especiales

A. Cáncer en etapa IA1

El diagnóstico definitivo de carcinoma microinvasivo del cuello uterino sólo se puede realizar por medio de conización. Es posible tratar a estas pacientes mediante histerectomía abdominal o vaginal simple. Para las mujeres jóvenes que desean conservar su fertilidad, la conización sólo es aceptable con una profundidad de invasión de 3 mm o menos, si los márgenes de la conización son negativos y si no existe evidencia de invasión al espacio linfovascular. Si el margen de la conización o la muestra endocervical son positivas, el riesgo de enfermedad residual llega hasta 33%. En este caso, debe repetirse la conización si la meta es la conservación del útero. La estadificación de FIGO no se basa en la invasión del espacio linfovascular, que ocurre en alrededor de 10% de las pacientes con enfermedad en etapa IA1. Estas pacientes pueden tener un riesgo pequeño, pero importante, de metástasis de ganglios linfáticos a los ganglios parametriales y pélvicos. En consecuencia, este subgrupo debe recibir el mismo tratamiento que las pacientes en etapa IA2.

B. Cervicectomía radical

En los últimos dos decenios la cervicectomía ha evolucionado como una alternativa para la histerectomía radical en mujeres jóvenes cuidadosamente seleccionadas que presentan cáncer cervical en etapa temprana (IA2 o IB1 menor), sin evidencia de metástasis a ganglios linfáticos, que desean conservar su capacidad reproductiva. Es esencial realizar IMR preoperatorias para la planeación del tratamiento, ya que permiten la medición de la distancia entre el margen superior de la lesión y el istmo. La cervicectomía radical se puede realizar por vía transvaginal o abdominal a través de un abordaje abierto o robótico; en términos ideales, se amputa el cuello del útero 1 cm por arriba del tumor para optimizar el resultado oncológico y 1 cm por debajo del istmo para conservar cierta función cervical en el caso de embarazos futuros. Se realiza una linfadenectomía terapéutica abierta o mínimamente invasiva y después de la resección radical del cuelo del útero, se coloca cerclaje. La experiencia con esta técnica está en aumento y los resultados oncológicos, que incluyen tasas de recurrencia <5% e índices de mortalidad de 2 a 3%, es comparable en pacientes bien seleccionadas para la histerectomía radical. Una reseña sobre los resultados en cuanto a embarazo de las mujeres que se sometieron a cervicectomía radical reveló que 40% de ellas se embarazaron después del procedimiento. De las mujeres que llegaron a concebir, 16 a 20% sufrieron un aborto en el primer trimestre, cerca de 10% tuvieron pérdida del embarazo en el segundo trimestre, 25% un parto prematuro y 42% lograron tener un hijo vivo y a término. La mayoría de los resultados exitosos del embarazo han ocurrido cuando se colocó cerclaje.

C. Cáncer cervical voluminoso

El manejo de las pacientes con cáncer en etapa IB2 y tumores voluminosos IIA2 es materia de considerables debates. Las estrategias propuestas incluyen las siguientes:

1. Radioterapia primaria con quimioterapia concomitante y la opción de efectuar posteriormente una histerectomía extrafascial adyuvante. En general, en las pacientes con cáncer cervical voluminoso se recomienda radioterapia más quimioterapia concomitante. No obstante, muchos de estos tumores contienen áreas centrales hipóxicas que no responden bien a la radiación, como se refleja en la tasa de fracaso pélvico de 15 a 35%. Esto proporciona la fundamentación para realizar una histerectomía adyuvante después de la radioterapia, que se asocia con una reducción significativa de 2 a 5% en las recurrencias pélvicas. Sin embargo, no ha quedado bien establecido el impacto de la histerectomía adyuvante en las recurrencias externas al área pélvica y en la tasa de supervivencia.

2. Histerectomía radical primaria y linfadenectomía terapéutica, seguida de radiación individualizada con quimioterapia concomitante cuando lo indican los resultados de patología. Los beneficios potenciales de este abordaje incluyen la extirpación del tumor primario grande, estadificación quirúrgica completa con la oportunidad de resecar cualquier ganglio linfático francamente comprometido y la preservación de la función ovárica a través de transponer los ovarios si es probable que se utilice radioterapia adyuvante. Si se vuelve necesario utilizar radioterapia postoperatoria, una opción es individualizar el campo de radiación de acuerdo con los hallazgos quirúrgico-patológicos. La extirpación de los ganglios linfáticos afectados al nivel macroscópico tiene un beneficio terapéutico, ya que mejora la supervivencia hasta alcanzar la de las pacientes que sólo presentan metástasis linfáticas microscópicas. En las pacientes con enfermedad pélvica inflamatoria aguda o crónica, con una masa anexial coexistente no diagnosticada o con alteraciones anatómicas que dificulten la radioterapia debe utilizarse un abordaje quirúrgico primario.

3. Quimioterapia neoadyuvante seguida de histerectomía radical y linfadenectomía, además de quimiorradioterapia subsiguiente cuando lo indiquen los hallazgos patológicos. En estas pacientes se ha propuesto como estrategia de tratamiento el uso de quimioterapia neoadyuvante, que con frecuencia implica tres ciclos de un tratamiento combinado con sustancias a base de platino, seguida de histerectomía radical y linfadenectomía. Se informa que la quimioterapia neoadyuvante mejora las posibilidades de extirpación de las lesiones voluminosas, el control de la enfermedad pélvica y, tal vez, la supervivencia a largo plazo. Aunque esta es una estrategia provocativa de tratamiento, en muchos estudios las pacientes recibieron finalmente un tratamiento multimodal con quimioterapia, cirugía radical y radioterapia, y sigue quedando en duda si el uso de quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía proporciona resultados superiores a largo plazo en la era de la quimiorradioterapia moderna. Esta duda se analiza actualmente en estudios de fase III de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (Organización europea para la investigación y tratamiento del cáncer).

D. Carcinoma del cuello uterino durante el embarazo

El cáncer invasivo del cuello del útero durante el embarazo se encuentra con más frecuencia en áreas en las que se realiza el examen citológico prenatal de rutina. La citología cervical anormal en el embarazo demanda la valoración colposcópica inmediata y cualquier otra modalidad diagnóstica necesaria para excluir un cáncer invasivo (véase la sección sobre Enfermedad preinvasiva).

El cáncer cervical invasivo complica alrededor de 0.05% de los embarazos. Como ocurre con las pacientes no embarazadas, el principal síntoma es el sangrado, pero es frecuente que no se realice el diagnóstico debido a que se supone que la hemorragia se relaciona con el embarazo en lugar de con el cáncer. Debe considerarse la posibilidad de cáncer. El diagnóstico y manejo del cáncer cervical invasivo durante el embarazo enfrenta a la paciente y al médico con muchos retos. La gestación no parece afectar el pronóstico para las mujeres con cáncer cervical y el feto no sufre daño debido a la enfermedad de la madre, pero puede sufrir morbilidad por el tratamiento (p. ej., parto prematuro).

Si el embarazo es temprano y la enfermedad se encuentra en etapa I a IIA, se puede realizar una histerectomía radical y linfadenectomía terapéutica dejando al feto in situ, a menos que la paciente no esté dispuesta a terminar el embarazo. Las mujeres en una edad gestacional cercana a la viabilidad del feto o que no están dispuestas a perder al bebé, quizá decidan continuar con el embarazo después de una discusión cuidadosa acerca de los riesgos para la madre. En casos de enfermedad en las primeras etapas (≤ etapa IB1/IIA1), la literatura apoya como alternativa razonable el manejo expectante con exámenes cuidadosos en serie para excluir progreso de la enfermedad. Con un cáncer más avanzado (≥ etapa IB2/IIA2), la quimioterapia neoadyuvante puede ofrecer la posibilidad de demorar el tratamiento definitivo hasta que se alcance la madurez fetal, al tiempo que se reducen los riesgos maternos asociados con la demora del tratamiento. En las pacientes con displasia cervical y CIS, el parto puede realizarse por vía vaginal. Las pacientes con cáncer cervical invasivo deben dar a luz mediante cesárea para evitar la hemorragia cervical potencial y la diseminación de las células tumorales durante el parto vaginal. La histerectomía radical al momento de la cesárea, junto con linfadenectomía terapéutica, es el procedimiento preferido en las pacientes con cáncer en etapas IA2/IIA, en cuanto se haya establecido la madurez del feto.

Como en la paciente no gestante, la radioterapia con quimioterapia concomitante se utiliza para el tratamiento de la enfermedad más avanzada. Es posible utilizar la radioterapia considerando que puede ocurrir un aborto espontáneo. En casos específicos en los que existe carcinoma que avanza de manera local y en los que la paciente declina la terminación del embarazo, se puede considerar la quimioterapia neoadyuvante en un esfuerzo por prevenir el progreso de la enfermedad durante el tiempo necesario para lograr la madurez del feto. El parto debe realizarse mediante cesárea. Es posible realizar una linfadenectomía al mismo tiempo. En el posparto, la paciente debe recibir quimiorradioterapia siguiendo las pautas que se han establecido para las mujeres no embarazadas.

E. Carcinoma del muñón cervical

Cerca de 2% de los cánceres cervicales ocurren en el muñón cervical. El carcinoma cervical en etapa temprana que se detecta en un muñón cervical (que se deja in situ después de una histerectomía supracervical por una indicación no relacionada) debe tratarse con cervicectomía radical y linfadenectomía terapéutica en la paciente que está en buena condición médica. En estos casos se prefiere la cirugía en lugar de la quimiorradioterapia, pues la administración de una dosis adecuada de radiación puede ser difícil en una paciente con un muñón cervical corto. Sin embargo, la radioterapia con quimioterapia concomitante es la modalidad preferida de tratamiento para las pacientes con enfermedad más avanzada.

F. Cáncer cervical diagnosticado de manera incidental después de una histerectomía simple

Las mujeres en las que se descubre enfermedad microinvasiva después de una histerectomía simple no requieren ningún tratamiento adicional. Aquellas con cáncer invasivo y no tienen enfermedad parametrial evidente son candidatas para parametrectomía radical, vaginectomía superior y linfadenectomía. Este abordaje es particularmente deseable en mujeres jóvenes en quienes es posible conservar el funcionamiento ovárico o para cualquier mujer en buenas condiciones quirúrgicas con ganglios linfáticos dilatados que pueden extirparse antes de la quimiorradioterapia. Las indicaciones para la quimiorradioterapia siguen las mismas pautas que se establecieron antes. Este tratamiento puede asociarse con menor morbilidad y resultados oncológicos comparables.

Complicaciones del tratamiento

A. Cirugía radical

La tasa de mortalidad durante la cirugía en la histerectomía radical con linfadenectomía se ha reducido a menos de 1 por ciento. La complicación más común es la disfunción vesical prolongada. Alrededor de 75% de las pacientes tiene una recuperación adecuada del funcionamiento de la vejiga en el curso de 1 a 2 semanas después de la histerectomía radical, y la mayoría tendrá un funcionamiento normal de la micción para las tres semanas. Las complicaciones graves incluyen formación de fístulas; las fístulas ureterovaginales son el tipo más común (1 a 2%), seguidas de las fístulas vesicovaginales y rectovaginales. La histerectomía radical modificada, en comparación con la radical, se asocia con menor tiempo para la incisión, regreso más rápido del funcionamiento vesical y menos fístulas. Otras complicaciones son las infecciones de vías urinarias, quistes linfáticos y linfedema, sepsis en la herida, dehiscencia, enfermedad tromboembólica, íleo paralítico, hemorragia postoperatoria y obstrucción intestinal.

La tasa de mortalidad quirúrgica por exenteración pélvica se ha reducido de cerca de 25% a menos de 5%, pero hasta 50% de las pacientes experimentan morbilidad grave. Las complicaciones incluyen hemorragia intraoperatoria y postoperatoria, morbilidad infecciosa, fístulas u obstrucción urinaria, disfunción del reservorio urinario, pielonefritis, obstrucción intestinal o fugas y fístulas intestinales, retracción del estoma, trastornos electrolíticos y otras ocurrencias menos comunes.

B. Radioterapia con quimioterapia concomitante

Véase capítulo 52.

Seguimiento posterior al tratamiento

Alrededor de 35% de las pacientes con cáncer cervical invasivo presentan enfermedad recurrente o persistente después del tratamiento. Alrededor de 50% de las muertes por cáncer cervical ocurren en el primer año posterior al tratamiento, otro 25% suceden en el segundo año y 15% en el tercero. Esto explica el programa generalmente aceptado de vigilancia posterior al tratamiento en pacientes asintomáticas, con una frecuencia mayor de visitas al principio. Las pacientes sintomáticas deben recibir valoración con pruebas apropiadas al ocurrir los síntomas. Los signos y síntomas más comunes de recurrencia son un tumor palpable en la pelvis o abdomen, ulceración del cuello uterino o vagina, dolor en la pelvis, espalda, ingle y extremidad inferior; edema unilateral en extremidades inferiores, hemorragia o flujo vaginal, linfadenopatía supraclavicular, ascitis, pérdida de peso inexplicable, obstrucción ureteral progresiva y tos (en especial con hemoptisis y dolor torácico).

La Society of Gynecologic Oncologists (Sociedad de ginecología oncológica) ha desarrollado hace poco recomendaciones estratificadas de acuerdo con el riesgo para el seguimiento posterior al tratamiento de las pacientes con cáncer cervical; estas recomendaciones se resumen en el cuadro 48-5.

Pronóstico

Los principales factores pronósticos que afectan la supervivencia son la etapa, el estado de los ganglios linfáticos, el volumen del tumor, la profundidad de invasión al estroma cervical, la invasión al espacio linfovascular y, en menor medida, el tipo y grado histológico. Después de la estadificación de la enfermedad, el factor pronóstico más importante es la afectación a los ganglios linfáticos. Por ejemplo, después de una cirugía radical, las pacientes con enfermedad en etapa IB o IIA tienen una supervivencia a cinco años de 88 a 96% con ganglios linfáticos negativos, en comparación con 64 a 73% cuando existen metástasis ganglionares.

El cuadro 48-6 resume las tasas de supervivencia según la etapa de la enfermedad. Se basan en el FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer (Informe anual de resultados de tratamiento del cáncer ginecológico de la FIGO), en el que se publican los resultados del tratamiento para cada etapa de cáncer cervical en más de 100 instituciones participantes en todo el mundo. Los resultados se igualan en términos de índices de curación a cinco años, o aquellas pacientes que siguen vivas y que no presentan evidencia de cáncer cervical cinco años después de iniciar el tratamiento. Es frecuente que las recurrencias posteriores a la radioterapia no tengan una localización central y, por ende, no son susceptibles a los procedimientos de exenteración. Sólo cerca de 25% de las recurrencias se localizan en la porción central de la pelvis. El sitio más común es en la pared lateral pélvica.