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FUNDAMENTOS PARA EL DIAGNÓSTICO
Sangrado uterino anormal: menorragia, metrorragia o sangrado posmenopáusico.
Factores de riesgo: hiperestrogenismo —exposición prolongada a estrógenos sin oposición (síndrome de ovarios poliquísticos, anovulación crónica, menopausia tardía y estrógenos exógenos)—; síndrome metabólico incluyendo diabetes, hipertensión y obesidad; nuliparidad; edad creciente; antecedentes de cáncer de mama; predisposición genética (cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis).
Diagnóstico: toma de muestras endometriales, ecografía.
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El cáncer endometrial es la neoplasia ginecológica más común. La American Cancer Society (Sociedad estadounidense de cancerología) estimó que se diagnosticarían más de 43 000 casos nuevos en 2010, y que más de 7 900 mujeres morirían a causa de esta enfermedad. En EU, las mujeres blancas tienen un riesgo de por vida de carcinoma endometrial de 2.4% en comparación con 1.3% de las mujeres negras; sin embargo, las tasas de supervivencia son alrededor de 8% mayores en cada etapa del diagnóstico en comparación con las mujeres negras. La incidencia pico de inicio es en la séptima década de vida, pero 25% de los cánceres se presentan en mujeres premenopáusicas y se ha informado de esta patología incluso en mujeres entre los 20 y 30 años de edad.
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La mayoría de los carcinomas endometriales surgen a partir de antecedentes de hiperplasia endometrial y son tumores bien diferenciados. Existen dos tipos principales de cáncer endometrial. Los tumores tipo I son más comunes (85%) y tienden a presentarse entre mujeres más jóvenes. Se asocian con exposición a estrógenos sin oposición, ya sea endógenos o exógenos, y normalmente consisten en tumores de bajo grado o bien diferenciados de pronóstico favorable. Los tumores tipo II surgen independientemente del uso de estrógenos, se asocian con atrofia endometrial y se presentan en una población de mayor edad. Las histologías endometrioides mal diferenciadas, como serosa papilar y de células claras, se incluyen en los tumores tipo II, y conllevan un alto riesgo de recidivas con pronóstico sombrío. También se ha mostrado que los perfiles de expresión genética son diferentes para los tumores tipo I y II, con mutaciones PTEN más comunes en el tipo I y sobreexpresión de p53 más común en los tumores tipo II.
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El estrógeno y la progesterona son las dos hormonas principales que influyen en el estado metabólico y proliferativo del endometrio. En general, el estrógeno estimula al endometrio, a diferencia de la progesterona, que tiene un efecto antiproliferativo. La exposición prolongada a los estrógenos puede conducir a hiperplasia endometrial y después a hiperplasia endometrial atípica favorecida por estrógenos y cáncer endometrial. Las circunstancias clínicas que llevan a niveles crónicamente altos de estimulación estrogénica incluyen obesidad, síndrome metabólico, síndrome de ovarios poliquísticos, terapia de reemplazo hormonal con estrógenos exógenos sin oposición y anovulación crónica en mujeres premenopáusicas. Los tumores ováricos de células de la granulosa pueden producir altas concentraciones de estrógenos y asociarse con hiperplasia y cáncer del endometrio. El tamoxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) que se utiliza como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama, tiene un débil efecto estrogénico sobre el endometrio y aumenta la incidencia de cáncer endometrial al doble o triple. Sin embargo, los beneficios del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama superaron el aumento potencial en cáncer endometrial con una reducción informada de 38% en la tasa de riesgo acumulado a cinco años en el grupo tratado con tamoxifeno.
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Más de una docena de estudios de control de casos indican una asociación entre la administración de estrógenos y el carcinoma endometrial. Estos estudios informan un aumento 2 a 10 veces mayor en la incidencia de carcinoma endometrial en mujeres bajo tratamiento con estrógenos exógenos sin oposición. El riesgo de cáncer se relaciona tanto con la dosis como con la duración de la exposición y disminuye con la interrupción del uso de estrógenos. El riesgo parece neutralizarse mediante la adición de progestina cíclica por 10 días cuando menos cada 1 a 3 meses. En mujeres sin histerectomía, la progestina debe añadirse al tratamiento para contrarrestar el efecto de los estrógenos sobre el endometrio. Si se presenta sangrado anormal, deben realizarse biopsias del endometrio para descartar hiperplasia endometrial o una ecografía pélvica para valorar el grosor de la línea endometrial.
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Cerca de 5 a 6% de los casos de cáncer endometrial se presentan por antecedentes genéticos. Las mujeres con antecedentes personales de cáncer ovárico, colon o mamario, así como aquellas con antecedentes familiares de cáncer endometrial, podrían encontrarse en mayor riesgo. En el caso del cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) o síndrome de Lynch, es frecuente un patrón autosómico dominante de herencia tanto de cánceres de colon y endometrio, y de cánceres rectal, ovárico, del intestino delgado y renal, con menor frecuencia. Las pacientes con síndrome de Lynch tienen un riesgo de por vida de hasta 70% de desarrollar cáncer endometrial y un riesgo de 10 a 20% de presentar cáncer ovárico. La mayoría de los casos de HNPCC se deben a las alteraciones de los genes reparadores de desajustes MSH2, MLH1 o MSH6.
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Estadificación quirúrgica
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En 1988, el Cancer Committee of the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) introdujo un sistema de estadificación quirúrgica para el carcinoma endometrial basado en la exploración abdominal, muestras del lavado peritoneal, histerectomía total con salpingooforectomía y biopsias selectivas de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. El FIGO Committee on Gynecologic Oncology modificó el sistema en 2009 (cuadro 49-1). El grado de los tumores se refiere a la arquitectura y atipia histológica. La arquitectura del tumor se juzga según el porcentaje de elementos diferenciados (glandulares) versus indiferenciados (sólidos) dentro de la muestra del tumor. Los tumores grado 1 contienen al menos 95% de tejido ganglionar y tienen <5% de patrón de crecimiento sólido no escamoso. Las áreas de diferenciación escamosa no se consideran como crecimiento sólido del tumor. Los tumores grado 2 presentan un patrón de crecimiento sólido no escamoso en 6 a 50%. Los tumores con un patrón sólido mayor a 50% se clasifican como de grado 3. El grado nuclear depende de la apariencia del núcleo (tamaño, patrón de cromatina) y es más subjetivo. Un grado 1 o 2 en la arquitectura del tumor se eleva en un punto en presencia de atipia nuclear significativa (grado nuclear 3).
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Los tumores de etapa quirúrgica I representan 75% de todos los carcinomas endometriales, lo que explica el pronóstico general relativamente favorable; 11% de los cánceres se encuentran en etapa quirúrgica II, y el 11 y 3% restante en etapa quirúrgica III y IV, respectivamente.
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A. Hiperplasia endometrial
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Las hiperplasias glandulares del endometrio son hallazgos benignos que pueden clasificarse como simples o complejos con o sin atipia. Debido a su asociación con los estados hiperestrogénicos, las hiperplasias atípicas se consideran lesiones premalignas. Como la presentación clínica de las hiperplasias endometriales y del carcinoma del endometrio es el sangrado anormal, siempre es necesario tomar muestras exhaustivas o realizar un legrado fraccionado del endometrio en caso de hiperplasia para descartar un carcinoma coexistente.
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1. Hiperplasia sin atipia. Al microscopio, este tipo de hiperplasia muestra aglomeración de glándulas en el estroma sin atipia nuclear. A menudo, este tipo de hiperplasia es asintomática y se encuentra de manera incidental en muestras de histerectomía. Al dársele un seguimiento sin tratamiento por un periodo de 15 años, cerca de 1% progresó a cáncer endometrial, mientras que 80% tuvo una remisión espontánea.
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La hiperplasia simple sin atipia exhibe glándulas agrandadas con bordes irregulares. El seguimiento a largo plazo revela 1% de riesgo de progresión si el carcinoma se deja sin tratamiento. La hiperplasia compleja sin atipia (antes denominada “hiperplasia adenomatosa”) exhibe una compleja apariencia glandular aglomerada ininterrumpida con papilas intraluminales. La hiperplasia compleja remite mediante tratamiento con progestina en aproximadamente 85% de los casos, pero progresa a cáncer en 3 a 5% si no se trata.
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2. Hiperplasia con atipia. La histología de la hiperplasia con atipia se caracteriza por glándulas endometriales revestidas con células agrandadas. Un aumento en la proporción núcleo a citoplasma es señal de aumento en la actividad nuclear (p. ej., transcripción). Es posible que se observen núcleos irregulares con aglomeraciones densas de cromatina y nucléolos prominentes; por lo general, estas hiperplasias se consideran premalignas. La progresión a carcinoma se presenta en 10% de las hiperplasias simples atípicas y en 30% de las hiperplasias complejas atípicas. La mayoría de las lesiones remite con tratamiento de progestina, pero hay una mayor tasa de recurrencias al finalizar el tratamiento que en el caso de lesiones sin atipia. En pacientes perimenopáusicas y posmenopáusicas con hiperplasias atípicas que presentan recurrencias después del tratamiento con progestina o que no pueden tolerar los efectos secundarios asociados, se recomienda histerectomía vaginal o abdominal.
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Un reciente estudio prospectivo de cohortes del Gynecologic Oncology Group (GOG) demostró que en pacientes con hiperplasia endometrial atípica no tratada diagnosticada por biopsia preoperatoria, 42.6% presentaba carcinoma endometrial concurrente al momento de la histerectomía. En un subconjunto de mujeres cuyas biopsias se interpretaron con hiperplasia endometrial menos que atípica y que se sometieron a histerectomía, 18.9% tuvo cáncer.
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El término hiperplasia endometrial atípica debe aplicarse a las neoplasias endometriales sin invasión. La hiperplasia endometrial atípica grave y el carcinoma in situ muestran histologías preinvasivas que a menudo se distinguen del cáncer endometrial invasivo incipiente. Aún está a discusión si el término adenocarcinoma in situ debe utilizarse para la patología endometrial. En contraste, la lesión precursora para los carcinomas serosos en el carcinoma intraepitelial endometrial muestra células tumorales pleomórficas en el epitelio de la superficie endometrial y glándulas subyacentes sin invasión estromal.
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En años recientes se ha utilizado el término neoplasia intraepitelial endometrial (EIN) para describir la lesión premaligna del revestimiento uterino que predispone al adenocarcinoma endometrioide de endometrio. Las lesiones EIN se han descubierto por medio de estudios moleculares, histológicos y de resultados clínicos y comprenden un subconjunto de lesiones de hiperplasia endometrial. La EIN no debe confundirse con el carcinoma intraepitelial (EIC), que es una etapa inicial de los adenocarcinomas papilares serosos que se originan a partir del endometrio glandular.
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B. Carcinoma endometrial
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El cáncer endometrial se caracteriza por evidente hiperplasia y anaplasia de los elementos glandulares con invasión del estroma, miometrio y espacios vasculares subyacentes. Aunque se cree que la hiperplasia compleja atípica es una lesión precursora, sólo cerca de 25% de las pacientes con carcinoma endometrial tiene antecedentes de hiperplasia.
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Factores pronósticos importantes incluyen la etapa, grado histológico y tipo celular, la profundidad de la invasión miometrial, la presencia de compromiso del espacio linfovascular (LVSI), estado de los ganglios linfáticos, afectación del segmento uterino inferior y tamaño del tumor.
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Los cánceres endometriales de histología endometrioide de cualquier grado sin invasión miometrial casi nunca se asocian con metástasis de los ganglios linfáticos. La profundidad de la invasión miometrial y el grado histológico se correlacionan con la incidencia de metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos y aórticos. En el estudio de patología quirúrgica GOG-33, la patología ganglionar fue mucho más frecuente con el aumento de grado (3% grado 1, 9% grado 2, 18% grado 3), de la profundidad de la invasión (1% únicamente endometrio, 5% invasión miometrial del tercio interior, 6% del tercio medio, 25% del tercio exterior) y LVSI (27% con LVSI, 7% sin LVSI). Las pacientes con cánceres mal diferenciados y profundamente invasivos tienen una incidencia aproximada de 35% de afectación de los ganglios linfáticos pélvicos y una incidencia de 10 a 20% de metástasis a los ganglios aórticos. Debido a que las pacientes con metástasis a los ganglios linfáticos se encuentran en muy alto riesgo de reincidencias, estas características patológicas tienen importantes implicaciones para la planeación del tratamiento.
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El cáncer endometrial puede propagarse por cuatro vías posibles: extensión directa, metástasis linfáticas, implantes peritoneales posteriores a propagación tubárica y diseminación hematógena. Las lesiones indiferenciadas (grado 3) pueden propagarse a los ganglios pélvicos y aórticos cuando aún se encuentran limitadas al miometrio superficial. En los subtipos seroso y de células claras, el patrón de propagación es similar al del cáncer ovárico, y son comunes las metástasis abdominales superiores. Las metástasis hematógenas a los pulmones son poco comunes en el caso de tumores primarios limitados al útero, pero sí se presentan en el caso de patología recurrente o diseminada. El cáncer endometrial se extiende a través de una vía doble a los ganglios pélvicos y aórticos (figura 49-1). Los ganglios aórticos rara vez se ven afectados cuando los ganglios pélvicos se encuentran libres de metástasis. Los ganglios linfáticos más afectados por el cáncer endometrial se encuentran dentro del espacio obturador.
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Las metástasis vaginales ocurren a través de las metástasis submucosas linfáticas o vasculares en cerca de 3 a 8% de las pacientes con enfermedad en etapa clínica I. El concepto de que estas metástasis suceden a causa del derrame del contenido del tumor a través del cuello uterino al momento de cirugía carece de sustentación convincente. No obstante, las metástasis vaginales son más comunes en casos de grado histológico superior y ante el compromiso de los segmentos inferiores del útero o cuello de la matriz.
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Los patólogos reconocen diversos tipos histológicos de carcinoma endometrial. Cerca de 80% de todos los cánceres endometriales son del tipo endometrioide con diversas variantes; velloglandular, secretor, con diferenciación escamosa y con células ciliadas. Estos tipos tienen signos y síntomas iniciales, patrones de propagación y comportamiento clínico general similares. Es por esta razón que se les puede analizar de manera colectiva en cuanto a su estudio clínico, diagnóstico diferencial y tratamiento. Los adenocarcinomas endometriales de fenotipo no endometrioide muestran diferenciación celular mucinosa, serosa, de células claras, escamosas, de células pequeñas, de tipo mixto o de tipo transicional.
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1. Adenocarcinoma. El tipo más común de carcinoma endometrial es el adenocarcinoma que se compone de glándulas malignas que varían de bien diferenciadas (grado 1) a carcinoma anaplásico (grado 3). Para determinar el estadio y pronóstico, el tumor generalmente se clasifica según el área de mayor indiferenciación visible bajo el microscopio (figura 49-2). En EU, el adenocarcinoma representa 80% de los carcinomas endometriales.
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2. Adenocarcinoma con diferenciación escamosa. Cerca de 25% de los carcinomas endometrioides contienen elementos escamosos focales a extensos que varían de células escamosas blandas a focos que podrían considerarse como carcinomas escamosos. El comportamiento de los tumores con diferenciación escamosa depende del grado del componente glandular.
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3. Carcinoma seroso. Desde el punto de vista histológico, este cáncer es idéntico a la compleja arquitectura papilar que se observa en los carcinomas serosos del ovario. El carcinoma seroso representa cerca de 10% de los carcinomas endometriales. El carcinoma seroso tiene más probabilidades de presentarse en mujeres de mayor edad y menores posibilidades de presentar un estado hiperestrogénico; estos tumores constituyen 50% de todas las recurrencias de tumores de etapa I. Los tumores serosos se propagan de forma temprana y comprometen las superficies peritoneales de la pelvis y el abdomen; estos tumores también tienen una propensión a la invasión miometrial y linfática. El pronóstico es desfavorable y las pacientes con tumores serosos deben someterse a un tratamiento similar al de las pacientes con tumores ováricos.
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4. Carcinoma de células claras. Dicho subtipo no se asocia con los carcinomas de células claras del cuello uterino y vagina que se observan en mujeres jóvenes expuestas a dietilestilbestrol. Los carcinomas de células claras incluyen aproximadamente 1 a 4% de todos los carcinomas endometriales. Su apariencia microscópica tiene una presencia significativa de células claras o células en tachuela. Son posibles los patrones sólido, papilar, tubular y quístico. El carcinoma de células claras es agresivo y de grado elevado con invasión a profundidad, y se observa en etapas avanzadas. La media de edad al momento del diagnóstico es de 67 años, lo que se asemeja al subtipo seroso, y no se asocia con un estado hiperestrogénico.
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5. Subtipos diversos. Los carcinomas mucinosos representan 1 a 9% de los adenocarcinomas endometriales. El citoplasma es positivo para mucina, antígeno carcinoembrionario y tinción de ácido peryódico de Schiff. El carcinoma secretor, presente en 1 a 2% de los casos, muestra vacuolas subnucleares o supranucleares que se asemejan al endometrio secretor inicial. Estos cánceres poco frecuentes se comportan de manera similar a los carcinomas endometriales típicos. Los carcinomas de células escamosas piras son inusuales (<1%) y se asocian con estenosis cervical, piometra e inflamación crónica.
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En el decenio de 1970-1979, una duplicación en la incidencia de cáncer endometrial se correlacionó con el uso de estrógenos sin oposición para el tratamiento de reemplazo hormonal y con anticonceptivos secuenciales orales a lo largo de los 10 años anteriores. La disminución de dicha incidencia en la década de 1980-1989 se dio a la par del uso de progesterona en los regímenes de reemplazo hormonal y las píldoras anticonceptivas de dosis bajas de combinación.
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Los estrógenos se han visto implicados como factor causante en el carcinoma endometrial primordialmente a causa de la elevada incidencia de esta enfermedad en pacientes con presuntas alteraciones en el metabolismo de estrógenos y aquellas que toman estrógenos exógenos. Además, las pacientes con ciclos anovulatorios se encuentran en mayor riesgo de presentar cáncer endometrial a causa de los periodos prolongados de estimulación estrogénica del endometrio sin los efectos opositores de la progesterona. La progesterona tiene un efecto antiproliferativo en el endometrio e inducir la apoptosis de las células endometriales.
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Se considera que el carcinoma endometrial afecta a mujeres blancas obesas, nulíparas, infértiles, hipertensas y diabéticas, pero puede presentarse aun en ausencia de todos estos factores. A diferencia del cáncer cervical, no tiene relación alguna con la historia sexual de la paciente.
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La histerectomía y salpingooforectomía profilácticas han mostrado ser estrategias eficaces para la prevención del cáncer endometrial y ovárico en estas pacientes de alto riesgo.
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Se han descrito diversos factores de riesgo modificables para el carcinoma endometrial, incluyendo obesidad, diabetes, hipertensión y nuliparidad. La prevención del cáncer endometrial se basa de manera fundamental en el control de peso, ejercicio físico, control adecuado de la diabetes y la hipertensión y aumento en la vigilancia de mujeres en alto riesgo. Además, una cuidadosa historia familiar de cada paciente ayuda a identificar a las pacientes con una predisposición genética para el cáncer endometrial, por ejemplo, como parte del síndrome HNPCC. En caso apropiado, estas pacientes deben acudir a asesoramiento genético y someterse a pruebas genéticas. Una histerectomía después de terminar la procreación es apropiada para pacientes con síndrome HNPCC dado el riesgo de por vida del cáncer endometrial de hasta 70%. La terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas sin histerectomía siempre debe incluir un progestágeno para oponer la acción de los estrógenos sobre el endometrio. Los estrógenos deben administrarse de manera continua o cíclica a la dosis más baja posible que controle los síntomas. Se debe añadir progesterona (10 mg de acetato de medroxiprogesterona o 200 mg de progesterona micronizada) durante al menos 10 a 14 días del ciclo para neutralizar el riesgo de carcinoma endometrial. De manera alternativa, si el estrógeno y la progesterona se administran de manera continua, deben administrarse 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona todos los días.
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El inicio del sangrado endometrial facilita la detección en las primeras etapas de la enfermedad. El síntoma inicial más común es el sangrado vaginal anormal, en particular el posmenopáusico. Con menor frecuencia, los cólicos intensos por hematometra o piometra ocasionados por la obliteración del canal endocervical en pacientes ancianas puede ser el síntoma inicial.
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El sangrado anormal se manifiesta en cerca de 80% de las pacientes y es el síntoma más importante e inicial del carcinoma endometrial. Algunas pacientes reportan un flujo vaginal anormal, sobre todo después de la menopausia, o sangrado vaginal leve intermitente. Durante los años anteriores a la menopausia, el sangrado por lo general se describe como un flujo excesivo al momento de la menstruación. Sin embargo, el sangrado puede presentarse como sangrado intermenstrual leve o como sangrado premenstrual o posmenstrual. Cerca de 5 a 10% de las pacientes con sangrado posmenopáusico padecen cáncer subyacente, pero las probabilidades aumentan con la edad y dependen de factores de riesgo subyacentes. Cerca de 10% de las pacientes refieren cólicos abdominales bajos y dolor secundario a contracciones uterinas provocadas por residuos y sangre atrapados detrás de un orificio cervical estenótico (hematometra). Si los contenidos uterinos se infectan, se desarrollan abscesos y puede presentarse sepsis.
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La exploración física suele discurrir sin incidente, pero es posible que revele problemas médicos asociados con la edad avanzada. La exploración con espejo vaginal puede confirmar la presencia de sangrado, pero debido a que puede ser mínimo e intermitente, es posible que no haya sangre. En estas pacientes ancianas se identifica vaginitis atrófica, pero el sangrado posmenopáusico nunca debe atribuirse a atrofia sin tomar una muestra histológica del endometrio para descartar la posibilidad de carcinoma. La exploración bimanual y rectovaginal del útero en las etapas iniciales de la enfermedad serán normales a menos que haya hematometra o piometra. Si el cáncer es extenso al momento de la presentación, es posible que el útero esté agrandado y se diagnostique como un padecimiento benigno, tal como leiomiomas. En casos avanzados, el útero se observa fijo e inmóvil por extensión parametrial.
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Las metástasis vaginales, vulvares o los ganglios inguinofemorales rara vez se identifican en la enfermedad incipiente, pero no son inusuales en casos avanzados o en recurrencias posteriores a tratamiento. Las metástasis ováricas pueden provocar el marcado agrandamiento de estos órganos.
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B. Datos de laboratorio
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Los datos de laboratorio de rutina son normales en la mayoría de las pacientes con cáncer endometrial. Si la hemorragia ha sido prolongada o profusa es posible que haya anemia. El estudio citológico de muestras tomadas del canal cervical y del fondo de saco vaginal posterior puede revelar adenocarcinoma en pacientes sintomáticas. Aún más importante, el carcinoma endometrial se pasará por alto en 40% de las pacientes sintomáticas por medio de exámenes citológicos de rutina. La precisión ha aumentado gracias a los estudios citológicos por aspiración o biopsia (discutido bajo estudios especiales). No obstante, la prueba de Papanicolaou es una parte integral de la exploración de toda paciente, ya que puede identificar un pequeño pero definitivo porcentaje de pacientes con patología asintomática. Además, las células benignas en el frotis vaginal o cervical de una mujer menopáusica o posmenopáusica se asocia con carcinoma endometrial oculto en 2 a 6% de los casos y hasta en 25% de pacientes con sangrado postmenopáusico. Así, cualquier mujer postmenopáusica que manifieste células cervicales en una prueba rutinaria de Papanicolaou requiere evaluación en busca de cáncer endometrial, incluyendo muestras endometriales.
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Las biometrías, análisis de orina, citología endocervical y vaginal, radiografía de tórax, prueba de sangre oculta en heces y sigmoidoscopia de rutina, son pruebas auxiliares diagnósticas de utilidad en pacientes con carcinoma endometrial. Las pruebas de funcionamiento hepático, nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica y prueba de glucosa en sangre (debido a la conocida relación con la diabetes) se consideran análisis de rutina. El CA-125 sérico (antígeno carbohidrato 125), un marcador tumoral bien establecido para el cáncer epitelial ovárico, puede ser de utilidad para la detección del cáncer endometrial. Cerca de 20% de las pacientes con enfermedad en etapa clínica I (preoperatoriamente el tumor parece encontrarse limitado al útero) tienen un CA-125 elevado. En casos con extrema propagación intraperitoneal o de agrandamiento del útero, el marcador tumoral CA-125 puede encontrarse muy elevado. Sin embargo, a diferencia de las pacientes con cáncer ovárico, el valor del CA-125 para el manejo de pacientes con cáncer endometrial es limitado.
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C. Estudios imagenológicos
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La radiografía de tórax puede revelar metástasis en pacientes con patología avanzada, pero rara vez arroja resultados positivos en las etapas iniciales. Por lo general, la colonoscopia es innecesaria en pacientes con resultados negativos en la prueba de sangre oculta en heces y valoración sigmoidoscópica normal, pero siempre debe realizarse en pacientes con sangrado o síntomas gastrointestinales evidentes u ocultos. En pacientes provenientes de familias con HNPCC, debe realizarse una colonoscopia antes de la cirugía, en particular si la paciente presenta resultados positivos de detección de mutaciones en genes reparadores de desajustes de DNA asociadas con HNPCC.
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La histeroscopia puede aumentar la precisión diagnóstica por encima de la biopsia endometrial o dilatación y curetaje de consultorio. La histeroscopia promueve la diseminación transtubárica de células tumorales hacia la cavidad peritoneal. No obstante, la citología peritoneal positiva después de una histeroscopia no parece alterar el pronóstico. La tomografía computarizada es de utilidad para la evaluación de la anatomía pélvica, para visualizar agrandamiento de ganglios linfáticos en la pelvis y áreas paraaórticas y para diagnosticar metástasis distantes en el hígado y los pulmones. La imagen por resonancia magnética (MRI) es de especial utilidad para identificar la invasión miometrial y el compromiso del segmento uterino inferior o del cuello de la matriz.
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D. Estudios especiales
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1. Legrado fraccionado. La dilatación y el legrado fraccionado es el procedimiento definitivo para el diagnóstico del carcinoma endometrial. Se debe llevar a cabo con la paciente bajo anestesia para ofrecer la oportunidad de una exploración pélvica exhaustiva y más precisa. Se lleva a cabo mediante el legrado cuidadoso y completo del conducto endocervical y el legrado circunferencial de la cavidad endometrial. Cuando la presencia de cáncer es evidente en los primeros pases de la legra, el procedimiento debe finalizarse siempre y cuando se haya obtenido el tejido suficiente del conducto cervical y del endometrio para su análisis. La perforación del útero seguida de la contaminación peritoneal con células malignas, sangre y bacterias es una complicación común en pacientes con carcinoma endometrial, y por lo general puede evitarse mediante una cuidadosa técnica quirúrgica y la limitación del procedimiento a la extensión necesaria para un diagnóstico y estadificación precisos. La dilatación y legrado nunca se considera curativo bajo estas circunstancias, y no se debe llevar a cabo con el mismo vigor que el legrado terapéutico.
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2. Biopsia endometrial. Este procedimiento es atractivo porque se puede llevar a cabo en un entorno extrahospitalario, lo que deriva en ahorros económicos sustanciales. Por lo normal puede llevarse a cabo sin anestesia, aunque el bloqueo paracervical es eficaz en caso necesario. Los resultados de las biopsias endometriales (EMB) se correlacionan de manera adecuada con el legrado endometrial y tienen una precisión para la detección de cáncer de entre 91 y 95%. La precisión de la identificación de cánceres por medio de EMB es mayor entre pacientes postmenopáusicas que entre premenopáusicas. Existe una tasa de falsos negativos cercana a 10%, y toda paciente sintomática con EMB negativas debe someterse a una dilatación y legrado formal. Existen muchos tipos de técnicas para la toma de muestras de biopsia en el consultorio, incluyendo la cánula de Pipelle, cureta de Norvak (figura 49-3) y aspirador de Vabra (figura 49-4). Todos los tipos de EMB son imprecisos para diagnosticar la presencia de pólipos, y también pasan por alto un número importante de casos de hiperplasia endometrial.
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3. Ecografía pélvica. La ecografía puede ser de utilidad para la vigilancia de pacientes asintomáticas de alto riesgo (p. ej., pacientes de cáncer de mama bajo tratamiento con tamoxifeno y mujeres con importantes antecedentes familiares de cáncer endometrial). La ecografía pélvica y transvaginal arrojan información acerca del tamaño y forma del útero, así como del grosor y contorno de la superficie del endometrio. La ecografía transvaginal para la medición del grosor del endometrio tiene un excelente valor predictivo para descartar el cáncer o hiperplasia endometrial cuando el grosor es <5 mm, pero proporciona menos información cuando es >5 mm. En mujeres postmenopáusicas, un grosor endometrial >5 mm se considera sospechoso para hiperplasia o malignidad, y debe valorarse después con EMB. Sin embargo, la ecografía transvaginal puede arrojar un alto índice de resultados falsos positivos en mujeres que han estado bajo tratamiento con tamoxifeno por más de dos años. El edema subendometrial que se desarrolla con el tamoxifeno es indistinguible de una línea endometrial engrosada. Una ecohisterografía, que implica la infusión de solución salina estéril al interior de la cavidad endometrial antes de la ecografía transvaginal, puede reducir los resultados falsos positivos y delinear la cavidad endometrial de mejor manera.
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4. Determinaciones de receptores de estrógeno y proges terona. Deben obtenerse a partir del tejido neoplásico. Esta información es de utilidad en la planeación de los tratamientos hormonales adyuvantes o subsiguientes. El contenido de receptores de estrógeno y progesterona es inversamente proporcional al grado histológico. En general, las pacientes con tumores positivos para 1 o 2 receptores tienen una supervivencia más prologada que las pacientes con tumores negativos para receptores. Además, las pacientes con tumores positivos para receptores pueden ser candidatas a tratamiento basado en hormonas para patologías con tumores recurrentes.
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Diagnóstico diferencial
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En la paciente asintomática es posible determinar un diagnóstico de manera incidental a partir de una prueba anormal de Papanicolaou, pero el descubrimiento citológico del cáncer endometrial no es consistente y no se debe depender del mismo para realizar un diagnóstico temprano. No se recomiendan las pruebas de detección de rutina de cáncer endometrial para la población general, pero sí deben llevarse a cabo en pacientes con síndrome de Lynch o HNPCC.
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Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico diferencial del carcinoma endometrial incluye todas las diversas causas de sangrados uterinos anormales. En la paciente premenopáusica, primero deben considerarse las complicaciones del embarazo incipiente, como amenaza de aborto o aborto incompleto. Otras causas de sangrado anormal en mujeres premenopáusicas son leiomiomas, hiperplasia y pólipos endometriales, pólipos cervicales, un dispositivo intrauterino y diversos cánceres genitales o metastásicos. Todas las neoplasias cervicales, endometriales, tubáricas y ováricas pueden provocar sangrados uterinos anormales. Aunque es poco frecuente, se ha informado que los cánceres metastásicos del intestino, vejiga y mama también pueden provocar sangrados uterinos anormales. Después de excluir las causas anatómicas del sangrado vaginal, se deben llevar a cabo análisis para la detección de hemofilias. En el grupo etario postmenopáusico, el diagnóstico diferencial incluye vaginitis atrófica, estrógenos exógenos, hiperplasia y pólipos endometriales y diversas neoplasias genitales. Las probabilidades de cáncer aumentan con la edad. En la paciente con una exploración pélvica normal y sangrados postmenopáusicos recurrentes después de una dilatación y legrado negativo reciente, se deben tomar en cuenta los cánceres tubáricos y ováricos. En las pacientes con episodios recurrentes inexplicables de hemorragias uterinas postmenopáusicas debe considerarse la histerectomía total y la salpingooforectomía bilateral.
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Las pacientes con patología avanzada e invasión miometrial profunda pueden tener anemia grave secundaria a pérdidas hemáticas crónicas o hemorragias agudas. Si el sangrado es considerable y continuo, un aumento a corto plazo de radioterapia suele ser eficaz para reducir las hemorragias.
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La presencia de un hematometra se puede confirmar mediante la inserción de un histerómetro bajo anestesia, seguido de la dilatación del cuello cervical para permitir un drenaje apropiado. Si hay piometra, la paciente puede presentar peritonitis o sepsis generalizada, con todas las complicaciones consecuentes.
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La perforación del útero al momento de la dilatación y legrado o EMB es un problema común. Si el instrumento perforante es grande, de manera inadvertida se pueden jalar asas de intestino delgado a través del canal cervical. Una perforación de gran tamaño requiere laparoscopia o laparotomía para valorar y reparar el daño. Si se ha dado una contaminación significativa de la cavidad peritoneal con sangre o tejido tumoral necrótico, la paciente debe someterse a tratamiento con antibióticos de amplio espectro a fin de evitar una peritonitis. Una perforación en una paciente con cáncer endometrial debe considerarse una complicación grave, ya que el derrame del tumor al interior de la cavidad peritoneal puede alterar su pronóstico.
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El pilar del tratamiento es la cirugía, incluyendo histerectomía total con salpingooforectomía bilateral y estadificación con linfadenectomía pélvica y paraaórtica. El tratamiento posoperatorio adicional depende de las características histológicas y de la extensión del tumor.
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La mayoría de los casos de cáncer endometrial se diagnostican durante sus etapas iniciales y pueden tratarse con altas tasas de curación. La modalidad de tratamiento más importante es la cirugía con histerectomía total, salpingooforectomía bilateral y estadificación por medio de linfadenectomía pélvica y paraaórtica. La radioterapia primaria se utiliza sólo en pacientes con contraindicaciones médicas para la cirugía o enfermedad pélvica avanzada. En repetidas ocasiones se ha demostrado que la radioterapia puede curar el carcinoma endometrial en algunas pacientes. Sin embargo, las tasas promedio de curación de la radioterapia son alrededor de 20% inferiores que aquellas para la cirugía en patología en etapa I. La quimioterapia primaria se utiliza poco y sobre todo en pacientes con enfermedad metastásica. La terapia con progesterona en altas dosis, comúnmente acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol, pueden utilizarse en pacientes inoperables o más jóvenes que elijan preservar su fertilidad. La respuesta total a la terapia de progesterona en altas dosis es de hasta 75% en casos de cáncer endometrial grado 1 limitado al endometrio. A fin de verificar que la paciente responda al tratamiento, es necesario tomar muestras endometriales de manera regular.
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El tratamiento adyuvante depende de los resultados de la estadificación quirúrgica y de los análisis histológicos; por ejemplo, a menudo se utiliza radioterapia adyuvante en cánceres endometriales de alto riesgo con histología endometrioide a fin de evitar las recurrencias pélvicas. La enfermedad pélvica avanzada puede tratarse con radioterapia seguida de quimioterapia sistémica. Los cánceres serosos del endometrio tienen un comportamiento biológico similar a los cánceres ováricos y se tratan con quimioterapia adyuvante a base de platino, quizá junto con radioterapia.
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A. Medidas de urgencia
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Las pacientes con adenocarcinoma endometrial pueden presentarse con anemia grave después de periodos prolongados de sangrado vaginal. Una pérdida de sangre masiva y aguda puede provocar choque hipovolémico. El taponamiento del útero por medio de compresas vaginales puede ayudar, especialmente si hay un tumor cervical o vaginal que esté sangrando. La solución de Monsel o de nitrato de plata puede ser de utilidad adicional para lograr la hemostasia. Una dilatación y legrado de urgencia puede ayudar a controlar la hemorragia, pero debe realizarse con gran cautela a fin de evitar la perforación. Si el sangrado no cesa, el tratamiento de elección suele ser la radioterapia de refuerzo a altas dosis para el control inmediato del sangrado uterino en esta situación. En raras ocasiones, ante lesiones muy avanzadas, puede requerirse embolización de las arterias hipogástricas por medio de una angiografía selectiva percutánea antes de que se pueda iniciar el tratamiento. Siempre debe considerarse una histerectomía si puede llevarse a cabo con seguridad sin poner en peligro el tratamiento curativo.
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Las pacientes ancianas pueden presentar dolor intenso del vientre bajo y cólicos secundarios a hematometra o piometra; estas complicaciones son el resultado de carcinoma endometrial en más de 50% de los casos. Cuando se establecen concentraciones sanguíneas adecuadas de antibióticos de amplio espectro, el cuello uterino debe dilatarse, y drenarse la cavidad endometrial de manera adecuada. Bajo estas circunstancias, una dilatación y legrado vigoroso está contraindicado debido al alto riesgo de perforación uterina. Si el cuello de la matriz se encuentra bien dilatado, suele ser innecesario un drenaje permanente, pero si la sepsis no se controla al cabo de 24 a 48 h, se debe hacer una revaloración de la paciente para determinar la permeabilidad cervical. Una vez que la infección haya cedido por completo y la paciente haya estado afebril durante 7 a 10 días, debe llevarse a cabo un cuidadoso legrado fraccionado si el diagnóstico no se confirmó durante el procedimiento inicial.
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Dicho tratamiento se utiliza como terapia primaria en pacientes que se considera se encuentran demasiado inestables en términos médicos para sobrellevar una laparotomía. La radioterapia preoperatoria adyuvante ya no se utiliza a menos que la paciente tenga compromiso cervical. En esta situación, después de la irradiación preoperatoria de la pelvis y de un implante intracavitario, se realiza una histerectomía extrafascial. Las contraindicaciones relativas a la radioterapia preoperatoria incluyen una masa pélvica, riñón ectópico pélvico, piometra, antecedentes de absceso pélvico, irradiación pélvica anterior y laparotomías múltiples anteriores (véase capítulo 52).
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Se ha mostrado que la radioterapia adyuvante mejora de manera significativa el control locorregional del cáncer endometrial de alto riesgo en etapas iniciales. Dos ensayos clínicos controlados aleatorizados, uno en EU por el GOG (GOG-99) y el otro en Europa (ensayo PORTEC), demostraron que la adición de radioterapia postoperatoria de haz externo (EBRT) en las etapas iniciales de los cánceres endometriales de alto riesgo disminuyó la tasa de recurrencias vaginales y pélvicas, a diferencia de la cirugía sola. Sin embargo, la irradiación local por sí sola no derivó en la mejoría de la supervivencia general.
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En caso de extensión extrauterina, compromiso del segmento uterino inferior o del cuello de la matriz, diferenciación histológica deficiente o invasión miometrial mayor a un tercio del espesor total, se recomienda la radioterapia adyuvante. Sin estos hallazgos, resulta difícil justificar el riesgo y morbilidad de cualquier tratamiento adicional más allá de la histerectomía abdominal simple total con salpingooforectomía bilateral. En patologías en etapa III y IV, la terapia adyuvante óptima también ha estado sujeta a gran controversia. Las opciones de manejo de la enfermedad en etapas avanzadas pueden incluir quimioterapia sistémica sola o combinada con radioterapia para mejorar el control locorregional. En términos generales, los tratamientos adyuvantes para pacientes con cánceres endometriales endometrioides de alto riesgo en etapas iniciales se deben individualizar con base en la etapa y el grado, si se realizó la estadificación quirúrgica de los ganglios linfáticos y en el riesgo de recurrencias ganglionares versus vaginales.
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C. Tratamiento quirúrgico
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Ya que los sangrados suelen ser un signo temprano del carcinoma endometrial, la mayoría de las pacientes se presenta con una patología incipiente que puede tratarse de manera adecuada y completa mediante una histerectomía simple. La estadificación incluye una salpingooforectomía bilateral, la recolección de muestras de lavado peritoneal para análisis citológico y la extirpación de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Recientemente se han utilizado con éxito métodos de estadificación mínimamente invasivos asistidos por laparoscopia y robot. En la actualidad, la cirugía laparoscópica es el método preferido de manejo para el cáncer endometrial, ya que el desenlace de los pacientes es equivalente al de la cirugía abierta. Además, la duración tanto de la hospitalización, como del tiempo de recuperación es menor.
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La linfadenectomía pélvica y paraaórtica representan una función importante en la estadificación quirúrgica del cáncer endometrial. Debe realizarse una valoración patológica general del útero durante la cirugía para determinar la necesidad de estadificación quirúrgica en pacientes con adenocarcinomas endometrioides grado 1 o 2. Las pacientes que requieren estadificación quirúrgica son aquellas con enfermedad etapa 1 con lesiones grado 3, tumores mayores de 2 cm en su dimensión máxima, tumores con más de 50% de invasión miometrial, diseminación cervical y evidencia de propagación extrauterina. Además, debe realizarse la estadificación en todos los casos de carcinomas serosos papilares y de células claras debido a la alta incidencia de diseminación linfática. No obstante, no existe una aceptación universal en cuanto a los criterios para la linfadenectomía y se encuentran bajo investigación constante. El papel terapéutico de la linfadenectomía aún se sigue investigando. Diversos estudios han sugerido que la EBRT puede omitirse o que el campo de irradiación puede reducirse a la pelvis central si los ganglios resultan negativos. Los ganglios abultados positivos con pocas probabilidades de responder a la EBRT deben extirparse durante la cirugía.
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La histerectomía radical para tumores en etapa II es un procedimiento aceptado que puede omitir la necesidad de radioterapia adyuvante. Una histerectomía radical también puede ser un tratamiento eficaz para pacientes con recurrencias después de radioterapia sola o para aquellas que hayan recibido dosis terapéuticas de irradiación pélvica para otros cánceres de dicha área. Bajo estas circunstancias, tanto la paciente como el médico deben comprender y aceptar el aumento en el riesgo de lesiones al intestino o a las vías urinarias.
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Las pacientes que exhiben un importante compromiso cervical o afectación vaginal o parametrial deben someterse a radioterapia pélvica inicial. Después se debe considerar la laparotomía exploratoria en aquellas pacientes con patologías que parezcan resecables. La terapia hormonal o la quimioterapia son más indicadas para pacientes con evidencia clínica de metástasis extrapélvicas. La irradiación pélvica puede ser de utilidad para el control local de tumores y para aminorar los sangrados.
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La progesterona ha mostrado cierta eficacia para el tratamiento de carcinoma endometrial recurrente no sujeto a irradiación o cirugía; este tipo de tratamiento se puede administrar por vía oral o parenteral. El megestrol oral, la suspensión parenteral de acetato de medroxiprogesterona y el caproato de hidroxiprogesterona parenteral parecen tener una efectividad similar con tasas de respuesta de 25%. En términos generales, cerca del 13% de las pacientes con enfermedad recurrente parecen lograr remisiones a largo plazo por medio del tratamiento con progesterona. La duración promedio de la respuesta es de 20 meses, y hasta 30% de las mujeres que responden al tratamiento sobreviven cinco años. En general, la respuesta clínica es mejor en pacientes con recurrencias localizadas, tumores bien diferenciados, largos periodos libres de enfermedad y estado positivo en cuanto a receptores de progesterona o estrógeno. Debido a que algunas pacientes no logran una remisión sino hasta después de 10 a 12 semanas de terapia, la duración mínima del tratamiento debe ser mayor de tres meses. Aunque las progesteronas tienen un historial algo más alentador en el tratamiento de adenocarcinoma endometrial recurrente, han resultado decepcionantes como agentes profilácticos. No han mejorado la supervivencia ni reducido recurrencias al utilizarse después del tratamiento definitivo de la patología en etapas iniciales.
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El tamoxifeno, solo o combinado con progesterona, se ha utilizado para el tratamiento del cáncer endometrial avanzado o recurrente. Las pacientes con tumores bien diferenciados positivos para receptores de estrógenos y largos periodos libres de patología tienden a mostrar una mejor respuesta al tamoxifeno, el cual se administra a dosis de 10 a 20 mg dos veces al día. La tasa general de respuesta del tamoxifeno como agente único es de 15 a 20%. Estudios que utilizan un tratamiento combinado de tamoxifeno-progestina sugieren una posible mejoría en la respuesta clínica de hasta 40 por ciento.
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La doxorrubicina y el cisplatino son los dos agentes más activos en el tratamiento del cáncer endometrial avanzado, o recurrente. La doxorrubicina sola tiene una tasa general de respuesta de 38%, y 26% de las pacientes logran una respuesta total. La combinación de doxorrubicina y cisplatino muestra periodos de supervivencia ligeramente más prolongados que para cualesquiera de ambos agentes por sí solos. La adición de paclitaxel al cisplatino con doxorrubicina tiene una tasa general de respuesta de 57% con mejoras en la supervivencia a largo plazo en comparación con el mismo régimen sin el paclitaxel. Más recientemente, la combinación de paclitaxel con carboplatino ha mostrado tasas de respuesta comparables con menos efectos adversos. Otras sustancias con actividad antitumoral para el tratamiento del cáncer endometrial incluyen ciclofosfamida, hexametilmelamina (altretamina) y 5-fluorouracilo.
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El pronóstico general es considerablemente más positivo que aquel para los demás cánceres ginecológicos importantes con tasas de supervivencia a cinco años de 96, 67 y 17% en enfermedad local, regional y distante al momento del diagnóstico, respectivamente.
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Los factores pronósticos más importantes para el cáncer endometrial son la etapa, tipo histológico, grado, invasión miometrial e invasión del espacio linfovascular. La identificación de estos factores de riesgo es de importancia esencial para las decisiones de tratamiento, vigilancia y asesoramiento de la paciente. El pronóstico empeora con la edad creciente, mayor grado patológico, enfermedad de etapa avanzada, creciente profundidad de la invasión miometrial e invasión del espacio linfovascular. Debido a que el pronóstico para cada paciente depende de diversos factores, la supervivencia a cinco años estratificada por etapa se indica como un rango de porcentajes. Las tasas generales de supervivencia son de 81 a 95% para la etapa quirúrgica I, 67 a 77% para la etapa II, 31 a 60% para la etapa III y 5 a 20% para la etapa IV.
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Estas cifras destacan el creciente riesgo de fracaso de tratamiento y recurrencias según el aumento en la magnitud y extensión del tumor. En ausencia de factores de riesgo, una histerectomía abdominal simple completa con salpingooforectomía bilateral debe producir una supervivencia a cinco años mayor de 95%. No obstante, la presencia de factores de riesgo justifica el uso de un abordaje quirúrgico más agresivo con radioterapia y quimioterapia adyuvantes.
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