Capítulo 51: Enfermedades trofoblásticas gestacionales

Patogenia

El espectro de enfermedades trofoblásticas gestacionales incluye a las molas hidatiformes (completas y parciales) y a las neoplasias trofoblásticas gestacionales que comprenden las molas invasivas, coriocarcinomas y tumores trofoblásticos del sitio placentario (PSTT). Estos tumores son únicos en cuanto a que se desarrollan a partir de la aberración de un evento de fertilización, por lo que surgen a partir del tejido fetal dentro del huésped materno. Se componen de células tanto sincitiotrofoblásticas como citotrofoblásticas, a excepción del PSTT, que se deriva de células trofoblásticas intermedias. Además de ser los primeros y únicos tumores sólidos diseminados que han resultado ser altamente curables por medio de quimioterapia, elaboran un marcador tumoral único y característico, la gonadotropina coriónica humana (hCG).

A. Mola hidatiforme

La mola hidatiforme es la forma más común de enfermedad trofoblástica gestacional, y es de naturaleza benigna. Su incidencia varía a nivel mundial de 1 por cada 125 partos en México y Taiwán a 1 por cada 1 500 partos en EU. La incidencia es mayor entre mujeres menores de 20 años de edad y mayores de 40 años, en mujeres nulíparas, en pacientes de bajo nivel socioeconómico y en mujeres con dietas deficientes en proteínas, ácido fólico y carotenos. Las mujeres de grupo sanguíneo A con embarazos de varones de grupo sanguíneo O tienen un riesgo casi 10 veces mayor de presentar una neoplasia trofoblástica gestacional subsiguiente que las mujeres de tipo sanguíneo A fertilizadas por varones de ese mismo grupo. Además, las mujeres de grupo sanguíneo AB tienden a presentar un pronóstico relativamente más desfavorable.

Existen dos formas diferentes de mola hidatiforme: molas completas o parciales. El cuadro 51-1 describe las características clínicas, patológicas y genéticas de ambas. Estudios citogenéticos demuestran que las molas completas suelen ser euploides, de origen paterno y positivas para cromatina sexual —46 XX o 46 XY—. Surgen cuando un óvulo vacío (con un núcleo ausente o inactivado) se ve fertilizado por un espermatozoide haploide que duplica sus cromosomas o por dos espermatozoides haploides. Por otro lado, la mola hidatiforme parcial es triploide —69 XXY (70%), 69 XXX (27%) o 69 XXY (3%)— y surgen cuando un óvulo con un núcleo activo se ve fertilizado por un espermatozoide duplicado o por dos espermatozoides haploides. Ambos procesos generan un producto homocigótico con una propensión a las alteraciones de crecimiento.

Se cree que la mola hidatiforme surge a partir de trofoblastos extraembrionarios. Las similitudes histológicas entre las vesículas molares y las vellosidades coriónicas sustentan el punto de vista de que unas se derivan de las otras. Estudios morfológicos detallados de muestras de histerectomía que contienen embarazos molares intactos sugieren que la transformación de la masa celular interna embrionaria en la etapa inmediata anterior a la formación del endodermo da lugar a las molas hidatiformes. Durante esta etapa de la embriogénesis, la masa celular interna puede transformarse en trofoblastos, ectodermo o endodermo. Si se interrumpe el desarrollo normal, de modo que la masa celular interna pierda la capacidad para diferenciarse en ectodermo y endodermo embrionarios, se crea una vía divergente de desarrollo. Así, esta vía puede derivar en la producción de mesodermo extraembrionario y vesículas molares con un mesodermo primitivo laxo en su centro velloso.

En términos macroscópicos, la mola hidatiforme se caracteriza por una multitud de vesículas uviformes que llenan y distienden el útero, por lo general en ausencia de un feto intacto (figura 51-1). La mayoría de molas hidatiformes son reconocibles a simple vista, pero algunas son pequeñas y pueden asemejarse a los productos normales de un aborto. Al microscopio, las molas pueden identificarse a través de tres hallazgos clásicos: edema del estroma velloso, vellosidades avasculares y agrupaciones de elementos trofoblásticos proliferantes alrededor de las vellosidades (figuras 51-2 y 51-3). La probabilidad de secuelas malignas es mayor en pacientes cuyas células trofoblásticas muestren aumento de la proliferación y anaplasia. Aunque los estudios histológicos de los trofoblastos proporcionan ciertas bases para predecir el curso benigno o maligno de la mola, la correlación no es absoluta.

En la actualidad, gracias a la detección más temprana, la presentación patológica clásica de los embarazos molares es menos común. Por ende, puede ser más difícil distinguir entre una mola completa, una mola parcial y un aborto hidrópico no molar. El uso de la citometría de flujo puede determinar la ploidía (p. ej., diploide versus triploide). También se puede utilizar la tinción inmunohistoquímica p57 a fin de detectar la presencia de PHDLA2, un gen de sellado paterno y expresión materna que se encuentra ausente en las molas completas, pero presente en las molas parciales y los abortos hidrópicos.

B. Mola invasiva

Se ha informado que 10 a 15% de las pacientes con mola hidatiforme tienen una mola invasiva. Aunque se considera una neoplasia benigna, la mola invasiva, como lo indica su nombre, es localmente invasiva y ocupa el miometrio y las estructuras adyacentes. Además, puede penetrar el miometrio de manera completa y ocasionar la subsiguiente rotura uterina y hemoperitoneo. No obstante, también puede involucionar de manera espontánea. Los hallazgos microscópicos son similares a los de la mola hidatiforme. Debido a que rara vez se obtiene una muestra adecuada del miometrio mediante el legrado y a que se están llevando a cabo menos histerectomías en pacientes con enfermedad trofoblástica, el diagnóstico se determina con menor frecuencia a través del análisis histológico.

C. Coriocarcinoma

Se ha informado de coriocarcinoma en 2 a 5% de todos los casos de neoplasia trofoblástica gestacional. La incidencia en EU es de uno por cada 40 000 embarazos, pero es más elevada en Asia; puede acompañar o seguir a cualquier embarazo. En alrededor de la mitad de los casos de coriocarcinoma, el evento gestacional antecedente es una mola hidatiforme. Otro 25% se presenta después de un embarazo a término y el 25% restante sucede después de un aborto.

El coriocarcinoma es un tumor epitelial puro compuesto de células sincitiotrofoblásticas y citotrofoblásticas; por lo general se presenta como sangrado vaginal tardío en el periodo posparto. Durante la exploración física, se observa crecimiento del útero, agrandamiento de los ovarios y lesiones vaginales.

La valoración histológica del tumor revela grupos o focos de trofoblastos en un entorno de hemorragia o necrosis, pero sin vellosidades (figura 51-4). La valoración del tejido trofoblástico que sigue o acompaña a un embarazo puede resultar difícil a causa de las semejanzas histológicas de los patrones trofoblásticos muy al principio de un embarazo y el coriocarcinoma. En consecuencia, la muestra de legrado debe procesarse toda, ya que puede contener sólo áreas pequeñas y aisladas de coriocarcinoma. Un diagnóstico de coriocarcinoma en cualquier sitio es indicación para el tratamiento inmediato después de su confirmación mediante mediciones de secreción de gonadotropina.

D. Tumor trofoblástico del sitio placentario

El PSTT es una variante inusual del tumor trofoblástico gestacional; puede surgir meses o años después de una mola hidatiforme o, con menor frecuencia, después de un embarazo normal a término. Por lo general, el tumor se limita al útero, pero puede haber invasión local al miometrio, sistema linfático o vasculatura. Se metastatiza tarde durante su curso. El PSTT se deriva de los trofoblastos intermedios del lecho placentario con tejido sincitiotrofoblástico mínimo o ausente. Dado que no hay células sincitiotrofoblásticas dentro de este tipo de tumor, se secretan cantidades mínimas de hCG en relación con la carga tumoral. No obstante, se libera lactógeno placentario humano y es posible monitorear sus concentraciones a fin de dar seguimiento a la respuesta al tratamiento.

Prevención

La única manera de prevenir la ocurrencia de las enfermedades trofoblásticas gestacionales es mediante la abstinencia de relaciones sexuales.

Datos clínicos

A. Signos y síntomas

El sangrado uterino anormal, casi siempre durante el primer trimestre, es el síntoma inicial más común, y ocurre en más de 90% de las pacientes con embarazos molares. Tres cuartas partes de estas pacientes acuden al médico antes del final del tercer trimestre. Se han reportado náuseas y vómito en 14 a 32% de las pacientes con mola hidatiforme, y se pueden confundir con las náuseas y vómito del embarazo o con hiperémesis gravídica; 10% de estas pacientes pueden presentar náuseas y vómito lo bastante graves como para requerir hospitalización.

Cerca de 50% de estas pacientes presentan un tamaño uterino mayor al esperado para la edad gestacional. No obstante, en un tercio de las pacientes el útero puede ser de tamaño menor al esperado. En 15 a 30% de las pacientes con embarazos molares se observan múltiples quistes tecaluteínicos que agrandan uno o ambos ovarios. En cerca de la mitad de estos casos, ambos ovarios pueden encontrarse crecidos y provocar dolor. La involución de estos quistes sucede a lo largo de un periodo de varias semanas y corresponde con el descenso de los valores de hCG. En estudios, las pacientes con quistes tecaluteínicos parecen estar en mayores probabilidades de presentar secuelas malignas de las neoplasias trofoblásticas gestacionales.

Se ha dicho que la preeclampsia durante el primer trimestre o inicios del segundo —un hallazgo poco común en los embarazos normales— es patognomónico del embarazo molar. El hipertiroidismo ocasionado por la estimulación de los receptores de tirotropina a causa de la hCG también puede manifestarse en 10% de las pacientes, aunque la enfermedad suele ser subclínica y la mayoría de las pacientes permanecen asintomáticas. El tratamiento implica la evacuación de la mola. Algunas pacientes pueden requerir tratamiento antitiroideo breve.

A causa del diagnóstico más puntual de los embarazos molares, los síntomas y signos iniciales clásicos de las enfermedades trofoblásticas gestacionales son menos preponderantes en la actualidad. Por ejemplo, en el New England Trophoblastic Disease Center (Centro de enfermedad trofoblástica de Nueva Inglaterra), la incidencia del crecimiento uterino excesivo, hiperémesis y preeclampsia fue de 28, 8 y 1%, respectivamente. La incidencia de hipertiroidismo e insuficiencia respiratoria fue insignificante. Aunque ha disminuido el número de casos que se presenta con los signos y síntomas clásicos, la incidencia de enfermedad trofoblástica gestacional posmolar persistente ha permanecido estática.

Esto destaca la importancia de la vigilancia cercana de los valores posmolares de hCG. Cualquier mujer con un historial reciente de embarazo molar, aborto o embarazo normal que muestre sangrados vaginales o un tumor en cualquier órgano debe someterse a una exhaustiva exploración física y al menos a un análisis de hCG para garantizar que la neoplasia trofoblástica gestacional no sea responsable. Esto es de gran importancia dado que la tasa de curación de las neoplasias trofoblásticas gestacionales bien tratadas se acerca a 90 por ciento.

B. Datos de laboratorio

La característica principal de las neoplasias trofoblásticas gestacionales es su capacidad para producir hCG. Esta hormona puede detectarse en el suero u orina de casi todas las pacientes con una mola hidatiforme o con enfermedad trofoblástica maligna, y sus concentraciones se correlacionan de manera cercana con la presencia de células tumorales viables. A consecuencia de lo anterior, el monitoreo de las concentraciones de hCG es una herramienta necesaria para el diagnóstico, tratamiento y vigilancia del proceso patológico.

La utilidad de las determinaciones de gonadotropina en suero depende del valor de hCG y de la sensibilidad de la prueba. En la actualidad, existen inmunoensayos sensibles y específicos para diferenciar la hCG de la hormona luteinizante mediante la medición de la cadena β de la hCG. La mejor manera de monitorear las concentraciones seriadas de β-hCG es utilizar un mismo laboratorio con una misma técnica de inmunoensayo.

La tasa de disminución de los valores de hCG también es importante. Se han construido curvas de regresión normales de hCG posteriores a embarazo molar que destacan las concentraciones semanales de hCG en pacientes que pasaron por una remisión espontánea, lo que proporciona una referencia para la comparación de valores aleatorios o seriados. En la mayoría de los casos, los valores de hCG exhiben una disminución progresiva a concentraciones indetectables dentro de las 14 semanas siguientes a la evacuación del embarazo molar. Si las concentraciones de hCG aumentan o se estancan, se debe concluir que aún existe alguna cantidad de tumor viable. Si las concentraciones de hCG son muy bajas y no responden al tratamiento, debe tomarse en cuenta la posibilidad de un resultado falso positivo de hCG o de “hCG fantasma” ocasionado por una reacción cruzada de los anticuerpos heterófilos con la prueba de hCG.

C. Datos ecográficos

La sencillez, seguridad y confiabilidad de la ecografía la definen como el método diagnóstico de elección en pacientes con embarazo molar sospechado. En un embarazo molar completo, el patrón ecográfico característico consiste en múltiples áreas hipoecoicas que corresponden a las vellosidades hidrópicas, que en ocasiones se describe como un patrón en “tormenta de nieve” (figura 51-5). No hay un saco gestacional normal o de un feto; aunque es posible que se encuentren quistes tecaluteínicos. En una mola parcial, se pueden notar áreas focales de cambios trofoblásticos y tejido fetal. Los cambios focales quísticos de la placenta también representan hallazgos característicos. Por otro lado, la ecografía de un coriocarcinoma puede revelar un útero crecido con un patrón necrótico y hemorrágico, mientras que se puede observar una masa intrauterina en la ecografía de un PSTT.

Debe obtenerse una ecografía en cualquier paciente que presente sangrado en la primera mitad de su embarazo, cuyo útero sea de mayor tamaño al esperado para la edad gestacional, o ambos. Aun cuando el útero sea del tamaño apropiado para la edad gestacional, la ecografía puede ser esencial para diferenciar un embarazo normal de una mola hidatiforme.

Diagnóstico diferencial

Las enfermedades trofoblásticas gestacionales necesitan distinguirse de un embarazo normal, de un embarazo en vías de aborto y de un embarazo extrauterino. La ecografía es una herramienta útil para este propósito. Los valores cuantitativos de hCG mejoran la precisión del diagnóstico. El análisis del tejido obtenido por dilatación y legrado para histología y contenido de DNA resulta invaluable.

Complicaciones

La barrera maternofetal contiene fugas lo bastante grandes como para permitir el paso de elementos celulares e hísticos. A causa de esto, es frecuente la migración de tejido trofoblástico a los pulmones. Algunas veces esto provoca un síndrome de insuficiencia pulmonar aguda. Síntomas de disnea y cianosis a causa de la emigración masiva de trofoblastos a la vasculatura pulmonar y formación posterior de émbolos pulmonares pueden presentarse dentro de las 4 a 6 h posteriores a la evacuación de un embarazo molar. El edema pulmonar que lleve a insuficiencia cardiaca con gasto elevado puede complicar la administración excesiva de líquidos, preeclampsia, anemia o hipertiroidismo.

Tratamiento

A. Mola hidatiforme

1. Evacuación. Una vez confirmado el diagnóstico, deben obtenerse pruebas de grupo sanguíneo, hematocrito y funcionamiento tiroideo, hepático y renal. Una radiografía de tórax puede descartar metástasis a los pulmones. Enseguida, debe interrumpirse el embarazo molar. El legrado por aspiración bajo anestesia general es el método de elección una vez que se haya determinado la estabilidad de la paciente, esto se puede lograr de manera segura aun cuando el útero ha alcanzado la magnitud de una gestación de 28 semanas. La anestesia local o regional puede ser una opción para la paciente estable y cooperativa con un útero pequeño. Debe administrarse oxitocina intravenosa después de la dilatación del cuello uterino, pero antes del inicio de la evacuación y puede continuarse, en caso necesario, durante 24 h después de la misma. El tejido debe enviarse a análisis patológico. Por lo general, las pérdidas de sangre suelen ser moderadas, pero deben tomarse las precauciones necesarias para la posibilidad de una hemorragia que requiera transfusión. Cuando una mola hidatiforme de gran tamaño (>12 semanas) se evacua a través de legrado por aspiración, debe estar disponible todo lo necesario para una laparotomía, ya que existe la posibilidad de que sea necesario realizar una histerotomía, histerectomía o ligadura bilateral de las arterias hipogástricas en caso de perforación o hemorragia. Después de la terminación de la evacuación, toda paciente Rh negativa debe recibir inmunoglobulina anti D.

La histerectomía sigue siendo una opción para las buenas candidatas quirúrgicas que no deseen un embarazo futuro y para mujeres mayores (que se encuentran en mayores probabilidades de presentar secuelas malignas). Si se observan quistes tecaluteínicos durante la laparotomía, los ovarios deben permanecer intactos, ya que la regresión a su tamaño normal se presenta al disminuir las concentraciones de hCG. El tratamiento quirúrgico de estos quistes sólo está indicado en caso de rotura, torsión, o hemorragia o si los ovarios crecidos se infectan.

Es importante señalar que la histerectomía no elimina la necesidad de un cuidadoso seguimiento posquirúrgico con valoraciones de la hCG, aunque las probabilidades de patología metastásica de las enfermedades trofoblásticas gestacionales disminuyen de 20 a 3.5% después de la histerectomía. Las recomendaciones actuales limitan la histerectomía a aquellos casos complicados por hemorragia. La inducción médica del trabajo de parto con prostaglandinas, oxitocina o instilación intraamniótica de prostaglandinas o soluciones hipertónicas ya no se considera como método aceptable para la evacuación de un embarazo molar.

2. Quimioterapia profiláctica. El uso de quimioterapia profiláctica (con metotrexato o dactinomicina) después de un embarazo molar completo sigue generando polémica. Diversos estudios indican que la incidencia de neoplasia trofoblástica gestacional posmolar puede disminuir después de la quimioterapia profiláctica. No obstante, aún se requieren estudios adicionales para determinar si los efectos adversos potenciales justifican el tratamiento en pacientes que no acatan el tratamiento y en aquellas en alto riesgo de enfermedad trofoblástica gestacional persistente (>35 años de edad, antecedentes de embarazo molar previo, hiperplasia trofoblástica).

3. Vigilancia. A pesar del diagnóstico más puntual de los embarazos molares, la incidencia de enfermedad trofoblástica gestacional persistente no ha disminuido. El 75% de las pacientes con enfermedad trofoblástica maligna no metastásica y 50% de las pacientes con enfermedad maligna metastásica desarrollan estos tumores después de una mola hidatiforme. En las pacientes restantes, la enfermedad surge después de un embarazo a término, de un aborto o de un embarazo extrauterino. Varias de las características clínicas de las molas hidatiformes se han reconocido como altamente asociadas con neoplasia trofoblástica maligna. En general, al momento del diagnóstico, mientras más grande sea el útero y mayores las concentraciones de hCG, mayor el riesgo de enfermedad trofoblástica gestacional maligna. La combinación de quistes tecaluteínicos y del crecimiento uterino por encima de la edad gestacional se asocian con un riesgo muy elevado de secuelas malignas. Las muestras para patología con marcada atipia nuclear, necrosis, hemorragia o proliferación trofoblástica también pueden aumentar el riesgo de enfermedad persistente.

Al margen del método de interrupción del embarazo (legrado por aspiración o histerectomía) o de la presencia de características de alto riesgo, el monitoreo cercano con valoraciones seriadas de hCG es esencial para toda paciente, ya que la incidencia de secuelas malignas se acerca a 20 a 30%. Después de la evacuación del embarazo molar, la paciente debe someterse a determinaciones seriadas de hCG, empezando 48 h después de la evacuación y después a intervalos semanales hasta que los valores de hCG disminuyan a niveles indetectables (<5 mUI por mililitro) en tres pruebas sucesivas. Si la remisión de los valores ocurre de manera espontánea al cabo de 14 semanas sin presentar un estancamiento en las concentraciones, la valoración de las concentraciones de hCG debe repetirse a intervalos mensuales durante al menos seis meses a un año antes de que se determine que la paciente ya no requiere el seguimiento médico cercano. De allí en adelante, la paciente puede ingresar a un programa de atención ginecológica de rutina.

Una semana después de la evacuación debe llevarse a cabo una exploración ginecológica, momento en que pueden tomarse muestras de sangre para la determinación de los valores de hCG. Es necesario tomar nota de los cálculos del tamaño uterino, de la presencia de masas anexiales (quistes tecaluteínicos) y de la presencia de lesiones vulvares, vaginales o cervicales. A menos que se manifiesten síntomas, la exploración puede repetirse a intervalos de cuatro semanas a lo largo del periodo de observación. Si la radiografía de tórax anterior a la evacuación reveló metástasis pulmonares, deben repetirse las placas de tórax a intervalos mensuales hasta que se confirme la remisión espontánea y después a intervalos de tres meses durante el tiempo restante del periodo de vigilancia.

Deben implementarse medidas anticonceptivas eficaces y mantenerse durante el periodo de seguimiento. Los estudios no han mostrado un aumento en el riesgo de neoplasia trofoblástica gestacional persistente después de embarazo molar con el uso de anticonceptivos orales. La paciente que haya entrado en remisión espontánea con valoraciones de hCG, exploraciones y radiografías de tórax negativas durante seis meses a un año y que desea embarazarse, puede interrumpir el uso de las prácticas anticonceptivas. La norma es el embarazo exitoso y las complicaciones son similares a las de la población general.

El tratamiento para neoplasia trofoblástica gestacional persistente después de la evacuación de una mola hidatiforme suele instituirse a causa de anormalidades en la curva de regresión de hCG. El periodo más crítico de observación es durante las primeras 4 a 6 semanas posteriores a la evacuación. Aunque los valores de hCG suelen regresar a la normalidad 1 a 2 semanas después de la evacuación de una mola hidatiforme, se deben normalizar en la mayoría de las mujeres para la octava semana.

Cerca de 70% de las pacientes alcanzan niveles normales de hCG dentro de las ocho semanas posteriores a la evacuación. Muy pocas pacientes cuyos valores de hCG se normalicen durante este intervalo requerirán tratamiento futuro. En el pasado, el tratamiento para patología persistente se iniciaba para 30% de las mujeres cuyas valoraciones de hCG permanecieran elevadas a las ocho semanas o más posteriores a la interrupción del embarazo. No obstante, datos actuales sugieren que la mitad de esas pacientes manifestarán una disminución continua en concentraciones y que, al paso del tiempo, alcanzarán niveles normales de hCG sin tratamiento adicional. La mitad restante experimentará un aumento o estancamiento en las valoraciones con evidencia histológica de mola invasiva o coriocarcinoma.

El sangrado demorado postevacuación es poco común después de una mola hidatiforme e implica la presencia de una mola invasiva o coriocarcinoma. Siempre se acompaña del crecimiento del útero y de un patrón de regresión anormal de los valores de hCG. En algunos casos, el legrado resulta eficaz para detener el sangrado, aunque en la mayoría de estos casos habrá poco tejido intracavitario. El pilar de tratamiento es la quimioterapia.

B. Neoplasia trofoblástica gestacional maligna

Según los criterios del 2002 establecidos por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), las neoplasias trofoblásticas gestacionales malignas pueden diagnosticarse en un entorno de 1) aumento de 10% o más en las concentraciones de hCG en tres o más determinaciones a lo largo de dos semanas; 2) una meseta en cuatro o más valoraciones de hCG a lo largo de tres semanas consecutivas; 3) concentraciones elevadas de hCG seis meses después de la evacuación; o 4) diagnóstico tisular de coriocarcinoma.

Una vez que se sospeche o se determine un diagnóstico de enfermedad trofoblástica maligna, una anamnesis y exploración física adecuadas son esenciales. La mayoría de las pacientes presenta crecimiento uterino, así como agrandamiento de los ovarios ocasionados por quistes tecaluteínicos. Es necesario buscar sitios de metástasis, sobre todo en la porción inferior del aparato genital. Una radiografía de tórax puede diagnosticar metástasis pulmonares, aunque una tomografía computarizada (CT) de tórax pasará por alto un menor número de lesiones pulmonares metastásicas. Las metástasis al hígado pueden diagnosticarse por medio de ecografía o CT. La mejor manera de valorar las metástasis al cerebro es por medio de CT o imágenes por resonancia magnética (MRI). También puede ser de utilidad la proporción entre las concentraciones séricas de hCG y las concentraciones de hCG en el líquido cefalorraquídeo (normal >60:1). Los recuentos hematológicos, estudios de coagulación y pruebas de funcionamiento renal y hepático de línea base son esenciales para la valoración posterior de riesgo de toxicidad farmacológica. Después de que se hayan identificado todas las localizaciones de metástasis y determinado los deseos de la paciente en cuanto a la preservación de su función reproductiva, debe iniciarse el tratamiento especificado.

1. Enfermedad trofoblástica gestacional maligna no metastásica. La enfermedad trofoblástica limitada al útero es la lesión maligna más observada entre las neoplasias trofoblásticas gestacionales. El diagnóstico suele hacerse durante el periodo de vigilancia postmolar. El tratamiento para las pacientes con enfermedad trofoblástica maligna no metastásica incluye: 1) quimioterapia con un solo agente o 2) quimioterapia de combinación e histerectomía, donde la cirugía se lleva a cabo al tercer día del tratamiento farmacológico en las pacientes que no desean preservar su función reproductiva.

El cuadro 51-2 resume los regímenes quimioterapéuticos recomendados disponibles para el tratamiento de las neoplasias trofoblásticas gestacionales no metastásicas. La quimioterapia de un solo agente con metotrexato o dactinomicina ha demostrado su clara superioridad sobre los demás protocolos. Un ensayo aleatorizado del Gynecology Oncology Group concluyó que las dosis bisemanales intravenosas de 1.25 mg/m² de dactinomicina lograron una mayor tasa de respuesta total que el metotrexato IM semanal a dosis de 30 mg/m². Sin embargo, la dosis de metotrexato utilizada en el ensayo fue inferior a la dosis semanal de 50 mg/m² que por lo general se administra a la mayoría de las pacientes de bajo riesgo, y es posible que haya sido responsable de la superioridad de la dactinomicina. Es por ello que el régimen de elección para este grupo de pacientes aún no se ha determinado.

El fracaso del tratamiento o la presencia de efectos adversos intolerables deben producir la administración de un agente o régimen alternativo. Cada ciclo de tratamiento debe repetirse tan pronto se haya efectuado la recuperación de los tejidos normales (médula ósea y mucosa gastrointestinal), con una ventana temporal mínima de siete días entre el último día de un curso y el primer día del curso siguiente. En general, la tasa de respuesta completa para el tratamiento con un solo fármaco varía entre 60 y 98%, con tasas cercanas a 100%. El metotrexato está contraindicado en presencia de enfermedad hepatocelular o si se encuentra alterado el funcionamiento renal.

Durante el tratamiento, es necesario obtener valores cuantitativos de hCG y biometrías hemáticas completas. Antes de cada curso de terapia se deben valorar el funcionamiento hepático y renal. Es necesario administrar al menos un curso adicional de tratamiento farmacológico después de lograr el primer valor normal de hCG. El número de ciclos de tratamiento necesarios para inducir la remisión es proporcional a la magnitud de las concentraciones de hCG al inicio de la terapia. Por lo general, se requiere un promedio de 3 o 4 cursos de tratamiento con un solo agente. Después de inducida la remisión y terminado el tratamiento, se deben obtener valoraciones mensuales de hCG por un año.

2. Enfermedad trofoblástica gestacional metastásica. El tratamiento de la enfermedad metastásica utiliza quimioterapia con un solo agente (cuadro 51-2) o quimioterapia combinada en casos en que se anticipe la resistencia a un solo fármaco. Se han determinado diversos sistemas para determinar, desde un inicio, qué pacientes requieren tratamiento más agresivo. En EU se utiliza el sistema del National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer) para determinar si la paciente tendrá un buen o mal pronóstico en respuesta a la quimioterapia con un solo fármaco (cuadro 51-3).

El cuadro 51-4 destaca el sistema de calificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO), donde las pacientes se categorizan en grupos de bajo o alto riesgo con base en factores de riesgo como edad, tipo de embarazo antecedente, intervalo desde el embarazo antecedente y el inicio de la quimioterapia, concentraciones de hCG anteriores al tratamiento, localización del tumor de mayor tamaño, sitios de metástasis, número de metástasis y quimioterapia anterior. Una puntuación total de 0-6 se considera de bajo riesgo, mientras que una puntuación total ≥7 se clasifica como de alto riesgo.

El sistema revisado de estadificación de 2002 de la FIGO combina el uso de factores tanto anatómicos como no anatómicos (cuadro 51-5). A la paciente se le asigna un estadio con base en la localización anatómica de la patología y una puntuación de factor de riesgo con base en el sistema de calificación pronóstica de la WHO. La meta de la estadificación revisada de la FIGO es mejorar la valoración y manejo clínico de las pacientes y unificar la estadificación para que se permitan comparaciones internacionales en cuanto al éxito del tratamiento.

A. Pacientes con buen pronóstico. Con base en la clasificación clínica de la enfermedad maligna, se puede esperar que las pacientes respondan de manera satisfactoria a la quimioterapia con un solo agente si: 1) las metástasis se limitan a los pulmones o a la pelvis, 2) las concentraciones de hCG en suero son inferiores a las 40 000 mUI/ml al inicio del tratamiento, y 3) si la terapia se inicia dentro de los cuatro meses siguientes al inicio aparente de la patología. El sitio más común de metástasis en la enfermedad trofoblástica gestacional son los pulmones. Cuando la paciente presenta metástasis pulmonar con elevación de las concentraciones de hCG, es más probable que la patología responsable sea coriocarcinoma más que mola invasiva metastásica, aunque esta última también se puede metastatizar a los pulmones.

La ventaja de la quimioterapia como agente único sobre los tratamientos de combinación descansa en su perfil de toxicidad más favorable, con menos efectos adversos totales y una menor probabilidad de que estos efectos sean irreversibles. Es importante recordar que a pesar de la designación de “buen pronóstico” de la patología de bajo riesgo, la terapia farmacológica fracasa en 10% de los casos. Por tanto, se requieren los cuidados meticulosos de un médico conocedor, como un oncólogo ginecológico, para obtener resultados óptimos.

En las pacientes con buen pronóstico se considera que el tratamiento de elección es la quimioterapia de agente único (cuadro 51-2) con metotrexato. De preferencia, el curso de tratamiento de cinco días se administra cada tercer semana, ya que la posibilidad de nuevos crecimientos tumorales aumenta con intervalos mayores a dos semanas entre ciclos de tratamiento. Una vez que se hayan logrado valoraciones negativas, se debe administrar un curso adicional antes de iniciar el periodo de vigilancia. Cuando se presenta resistencia al metotrexato, manifestada por una elevación o estancamiento de los valores de hCG o por el desarrollo de metástasis nuevas, o cuando no se logren valoraciones negativas para el quinto ciclo de metotrexato, se debe administrar dactinomicina a la paciente. La dactinomicina también debe ser el fármaco de elección en pacientes que experimenten efectos adversos graves con el metotrexato.

B. Pacientes con mal pronóstico. Con base en la Clinical Classification of Malignant Disease (Clasificación clínica de patología maligna), las pacientes con mal pronóstico son aquellas con cualesquiera de los siguientes factores de riesgo: 1) valores de hCG séricos >40 000 mUI/ml al inicio del tratamiento, 2) diagnóstico de la enfermedad más de cuatro meses después de embarazo molar, 3) metástasis cerebrales o hepáticas, 4) quimioterapia anterior infructuosa o 5) inicio después de un embarazo a término. Estas pacientes responden mal (tasa de respuesta <40%) al tratamiento con un sólo fármaco. También se observan respuestas deficientes en pacientes en etapas avanzadas según la clasificación revisada de la FIGO y con puntuaciones ≥7 de la WHO. Estas pacientes representan un verdadero desafío para el médico, ya que muchas ya han recibido tratamiento con quimioterapia, han desarrollado una resistencia a los agentes principales, han acumulado una toxicidad considerable con agotamiento de reservas de médula ósea, o todas las anteriores. De hecho, se considera que un fracaso quimioterapéutico anterior es uno de los peores factores pronósticos.

En general, las pacientes con mal pronóstico se encuentran bajo los cuidados de un oncólogo ginecológico y pueden requerir hospitalización y cursos múltiples de quimioterapia. A menudo requieren atención multidisciplinaria y otras medidas de soporte vital, incluyendo hiperalimentación, antibióticos y transfusiones para corregir los efectos de la depresión de la médula ósea.

La afectación del sistema nervioso central, en particular metástasis cerebrales con signos neurológicos focales, por lo general ocurre en casos de coriocarcinoma. Debido a que las pacientes con metástasis al cerebro o hígado se encuentran en alto riesgo de muerte súbita a causa de lesiones hemorrágicas, es una práctica habitual instituir irradiación cerebral o hepática total junto con quimioterapia de combinación. Aún no queda claro si la radioterapia ejerce sus efectos benéficos mediante la destrucción del tumor junto con la farmacoterapia o si previene las hemorragias mortales que mantienen viva a la paciente hasta que se ha logrado la remisión con quimioterapia. En casos de sangrado agudo, debe considerarse la intervención quirúrgica o la embolización angiográfica.

Las metástasis cerebrales se tratan a lo largo de un periodo de dos semanas con radiación a dosis de 3 Gy diarios, cinco días a la semana, hasta alcanzar una dosis total por órgano de 30 Gy. Por lo general, la irradiación hepática total se logra a lo largo de 10 días para obtener una dosis total por órgano de 20 Gy administrados a 2 Gy diarios, cinco días a la semana. Otras opciones de tratamiento incluyen quimioterapia selectiva por infusión arterial hepática.

Antes, las pacientes con un mal pronóstico o con neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo se sometían a tratamiento con metotrexato, dactinomicina y clorambucil o ciclofosfamida junto con el protocolo de Bagshawe modificado (ciclofosfamida, hidroxiurea, metotrexato, vincristina, ciclofosfamida y dactinomicina). En la actualidad, la quimioterapia con etopósido, metotrexato, dactinomicina, ciclofosfamida y vincristina (EMACO) (cuadro 51-6), que se repite cada dos semanas, proporciona la mejor tasa de respuesta (cerca de 80%), con el mínimo perfil de efectos adversos. El monitoreo de toxicidad farmacológica es el mismo que en el caso de la terapia de agente único, pero con una mayor vigilancia a causa de la posibilidad de toxicidad combinada.

El tratamiento de la enfermedad trofoblástica maligna debe continuarse con cursos repetidos de quimioterapia hasta que las valoraciones de hCG regresen a niveles indetectables (<5 mUI/ml). La remisión completa se documenta sólo después de que se hayan logrado tres valoraciones consecutivas semanales normales de hCG. Se recomienda que toda paciente de alto riesgo se someta al menos a tres cursos de quimioterapia combinada después de que sus valoraciones de hCG se hayan normalizado. Una vez lograda la remisión, el seguimiento es el mismo que para las molas hidatiformes y la enfermedad metastásica de buen pronóstico.

La terapia de rescate para la patología que no responda a EMACO utiliza cisplatino y etopósido en lugar de ciclofosfamida y vincristina (EP-EMA) (cuadro 51-6). Se requiere un monitoreo cercano de la función renal debido a la nefrotoxicidad secundaria al cisplatino y a la excreción renal del metotrexato. Otras opciones de tratamiento incluyen paclitaxel, topotecán y quimioterapia de altas dosis con trasplante autólogo de médula ósea. Como ya se mencionó, la quimioterapia debe continuarse durante al menos tres ciclos una vez logrados los resultados negativos de hCG. En casos resistentes, las medidas adyuvantes concomitantes con la quimioterapia pueden incluir histerectomía, resección de tumores metastásicos o irradiación de lesiones no resecables.

Durante y después del tratamiento, es indispensable sostener una discusión detallada acerca del control natal y las opciones reproductivas. Deben utilizarse píldoras anticonceptivas a menos que se encuentren contraindicadas. Los esfuerzos de control natal deben continuarse durante al menos un año después de la remisión.

3. Tumor trofoblástico del sitio placentario. Ya que, por lo general, el tratamiento de un PSTT es resistente a la quimioterapia, el abordaje de tratamiento recomendado es la histerectomía. Se puede realizar la resección uterina parcial que comprenda el tumor si la paciente desea conservar la fertilidad futura. La quimioterapia está indicada en casos de enfermedad metastásica. Se prefiere el régimen de EP-EMA al de EMACO con uso de paclitaxel y topotecán si se desarrolla resistencia. Los desenlaces desfavorables más importantes se asocian con un intervalo de más de dos años desde el embarazo antecedente hasta el diagnóstico.

Pronóstico

El pronóstico para los embarazos molares tratados mediante evacuación es excelente, aunque se requiere vigilancia cercana, como se detalló antes. Al normalizarse las concentraciones de hCG de manera espontánea después de la evacuación, las tasas de recurrencia son <0.5%. El pronóstico para la enfermedad maligna no metastásica bajo el tratamiento adecuado también es considerablemente positivo, ya que se logra la curación de casi todas las pacientes. Más de 90% de éstas pueden conservar su función reproductiva, pero la terapia de primera línea fracasa en 6.5% de los casos.

Además, más de 90% de las pacientes de buen pronóstico o con enfermedad metastásica de bajo riesgo responden a la quimioterapia de agente único. Casi todas las pacientes con este tipo de enfermedad pueden curarse sin necesidad de histerectomía. En el caso de la patología de mal pronóstico o enfermedad metastásica de alto riesgo, los mejores resultados se logran con el régimen quimioterapéutico de EMACO y radioterapia concurrente. Cerca de 75 a 85% de las pacientes logran la remisión con una tasa de salvamento de 69%, la cual es una tasa similar de respuesta a la obtenida con los agentes que se utilizaban en el pasado, pero con una menor cantidad de efectos adversos. Las mujeres con metástasis no pulmonares presentan el peor pronóstico, y los informes de supervivencia varían de 0 a 60% en caso de afectación hepática, y de 50 a 80% en casos de afectación del sistema nervioso central. La supervivencia disminuye a <20% cuando se han administrado agentes quimioterapéuticos anteriores o si se presentan metástasis cerebrales al tiempo que se está bajo tratamiento. En el caso de enfermedad metastásica que ha entrado en remisión, puede haber recurrencias en 80% de las pacientes, por lo general durante los primeros meses posteriores a la terminación de la terapia pero, incluso, hasta tres años después.

Al paso de los años, las muertes por toxicidad de fármacos quimioterapéuticos han disminuido de manera considerable. Sin embargo, la quimioterapia de combinación, específicamente los regímenes que contienen etopósido, se asocia con 50% de aumento en el riesgo de tumores secundarios. Un estudio retrospectivo encontró que el riesgo relativo de presentar leucemia mieloide y cáncer de colon era de 16.6 y 4.6, respectivamente. Cuando la supervivencia excedió los 25 años, el riesgo relativo de presentar cáncer de mama fue de 5.8.

Los embarazos subsiguientes no se encuentran en mayor riesgo de complicaciones como parto prematuro, anomalías congénitas o mortinatalidad. Sin embargo, dichos embarazos deben monitorearse de manera temprana con ecografía y determinaciones de las concentraciones de hCG, ya que existe 1% de riesgo de enfermedad trofoblástica gestacional recurrente después de un embarazo molar, y 15% de riesgo de recurrencia después de dos embarazos molares. Después del parto, la placenta debe enviarse a análisis patológicos y las concentraciones de hCG deben revisarse en la visita médica a las seis semanas posparto.

En casos en que se presente un embarazo antes de la terminación de la vigilancia posmolar estándar, el embarazo puede continuarse bajo monitoreo cercano y los riesgos deben discutirse con la paciente. La mayoría de estos embarazos tienen un resultado favorable, pero existe un pequeño riesgo de que se haga un diagnóstico demorado de enfermedad trofoblástica gestacional recurrente.