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La radioterapia se utiliza para el tratamiento definitivo o paliativo del cáncer, y se puede definir como la administración terapéutica de radiación a un tejido blanco, lo cual produce daño al tejido. La radiación causa la desintegración del DNA y genera radicales libres a partir de las células que puede dañar las membranas, proteínas y organelos celulares. Tal radiación puede ser electromagnética o en partículas, en ambos casos transfieren energía a los electrones o núcleos de los átomos meta.
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La radiación electromagnética es energía que se transmite a la velocidad de la luz a través de campos eléctricos o magnéticos oscilantes. La energía contenida en estos campos se puede describir como unidades separadas que se conocen como fotones. La energía de cada fotón es proporcional a la frecuencia de la onda asociada con ese fotón. Debido a que la radiación con una longitud de onda más corta tiene mayor frecuencia, transmite mayor energía por fotón, lo cual permite la penetración en los tejidos. Las formas más relevantes en un sentido clínico de la radiación electromagnética son los rayos X y los rayos gamma (γ). Para las aplicaciones terapéuticas, los rayos X se producen en forma mecánica a través de aceleradores lineales que aceleran a los electrones hasta energías muy elevadas. Entonces, estos electrones golpean un blanco, generalmente tungsteno, dentro del acelerador para producir un haz de rayos X que se dirige al paciente. Los rayos gamma se producen por el deterioro de sustancias radiactivas. En la actualidad, los radioisótopos más utilizados en la oncología ginecológica son el cesio 137 y el iridio 192.
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La radiación de partículas utiliza partículas subatómicas (electrones, neutrones, protones), en lugar de fotones, para administrar la dosis de radiación. En comparación con la radiación electromagnética, el tratamiento con haces de partículas permite una localización más precisa de la dosis y una mejor distribución de la dosis según la profundidad.
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Interacción de los fotones con la materia
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El primer paso en la absorción de un fotón incidente con la materia es la conversión de la energía de ese fotón en la energía cinética de un electrón o de un par electrón-positrón. Dependiendo de la energía del fotón, esta conversión ocurre ya sea a través del efecto fotoeléctrico, del efecto Compton o de producción de pares. En el rango más bajo de transferencia de energía predomina el efecto fotoeléctrico, en tanto que en la transferencia de mayores niveles de energía prevalecen el efecto Compton y el de producción de pares.
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Efecto fotoeléctrico. Un fotón incidente de baja energía (0.5 a 100 kV) interactúa con un electrón interno estrechamente enlazado dentro del tejido blanco. Este electrón absorbe por completo la energía y eso provoca que salga disparado de la órbita del átomo con una energía cinética igual a la del fotón. Entonces, el electrón producido ioniza el tejido circundante. Mientras más baja sea la energía del fotón entrante y mayor el número atómico del tejido, más probabilidad hay de que ocurra el efecto fotoeléctrico. La absorción es directamente proporcional al número atómico del blanco. Los tejidos que contienen elementos con mayor número atómico (p. ej., el calcio en los huesos) absorben niveles proporcionalmente más altos de radiación, lo cual puede conducir a toxicidad.
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Efecto Compton. Un fotón incidente de energía intermedia (100 kV-20 MV) transfiere energía a un electrón periférico en el tejido blanco, lo cual provoca la eyección de ese electrón. La energía de fotón se absorbe de manera incompleta; en lugar de ello, el fotón se dispersa en un ángulo respecto a su ruta original. Tanto el electrón producido como el fotón entrante dispersado (que ahora tiene menos energía) continúan con interacciones ionizantes (figura 52-1). El efecto Compton es inversamente proporcional a la energía del fotón entrante y es independiente del número atómico (es decir, todos los tejidos absorben la misma cantidad de energía). El efecto Compton explica los efectos biológicos que se observan en los tejidos debido a la radioterapia.
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Producción de pares. Se refiere a una interacción compleja entre un protón incidente de alta energía (>1.02 MV) con el núcleo de un átomo blanco, lo cual produce la formación de un par electrón-positrón (e+) y un electrón con carga negativa (e–) que se dispersa en dirección contraria. Debido a que la interacción de producción de pares predomina de manera típica a niveles de energía por arriba del rango que en general se utiliza en el tratamiento, tiene una función poco importante en entornos clínicos.
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Interacción de los protones con el tejido
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A medida que el haz de radiación viaja a través del paciente, deposita energía en el tejido a través de interacciones como el efecto Compton. La profundidad de penetración en los tejidos depende de la energía. A una dosis en profundidad de 100%, se alcanzarán 250 KeV al nivel cutáneo, 1.25 MEV a 5 mm, 6 MeV a 1.2 cm y 20 MeV a 10 cm.
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Dichas interacciones ponen en movimiento a electrones secundarios, lo cual produce ionizaciones adicionales, las cuales conducen a la fragmentación de los enlaces químicos y a un daño subsiguiente del DNA y de las estructuras celulares. El resultado es la muerte de las células reproductivas y la apoptosis en caso de daño excesivo.
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El blanco más esencial del daño dentro de la célula es el DNA. Ocurre daño directo cuando un átomo en el DNA absorbe un fotón, lo cual provoca la destrucción del DNA que está más allá de las posibilidades de reparación de la célula. No obstante, lo más común es que la fragmentación del DNA sea indirecta. El agua que rodea al DNA se ioniza por influencia de la radiación, lo cual crea radicales oxígeno, radicales hidroxilo, peróxido y electrones hidratados. Estas especies sumamente reactivas interactúan entonces con el DNA causándole daño.
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Los tejidos normales, al igual que las células malignas, son susceptibles a la toxicidad que induce la radioterapia, cuyo grado depende de la dosis toral, fraccionamiento y volumen tumoral.
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Después de la exposición a la radiación, la supervivencia de tejido sigue una curva predecible que, en esencia, constituye el número de clones celulares viables (figura 52-2). La parte alta (“hombro”) de la curva representa la capacidad enzimática de la célula para revertir el daño inducido por la radiación. A medida que aumenta la radiación, las células se vuelven incapaces de autorrepararse y ocurre un patrón logarítmico de destrucción celular. Es importante señalar que por cada aumento en dosis que ocurra por arriba del hombro, se elimina una fracción constante de células (hipótesis de reducción logarítmica).
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Las implicaciones de estas observaciones proporcionan parte de la fundamentación para dividir (fraccionar) la dosis total de radioterapia que se administra en el entorno clínico. Es útil considerar las cuatro R de la radiología para comprender los efectos de las dosis fraccionadas al nivel celular.
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El fraccionamiento en pequeñas dosis permite una reparación de la lesión subletal (repetición en la parte alta de la curva) y da por resultado la mayor dosis total necesaria para lograr el mismo efecto biológico. Cuando una dosis específica de radiación se divide en dos o más dosis administradas en momentos independientes, el número de células que sobrevive es mayor que el que se observa cuando se aplica la misma dosis total en una sola ocasión. No obstante, el fraccionamiento permite la administración de una dosis dividida de radiación que no toleraría el tejido normal circundante si la dosis especificada se administrara en un solo tratamiento.
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La reactivación de las células madre que ocurre al cesar la radiación es necesaria para el crecimiento de tejido adicional. La repoblación es la proliferación celular durante la administración de un curso de radioterapia. Si el cáncer repuebla a una tasa más lenta que el tejido normal, que responde de manera aguda, la radiación fraccionada tendrá éxito en eliminar las células tumorales. Mientras más corto es el tiempo de duplicación de las células tumorales, mayor es la dosis total de radiación que deberá administrarse. Las demoras prolongadas e innecesarias entre las fracciones de radiación disminuyen la eficacia de la dosis total administrada.
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Se sabe que las células hipóxicas son relativamente resistentes a la radiación. Las células oxigenadas son tres veces más sensibles que aquellas que se radian en condiciones de anoxia (figura 52-2). Las células malignas que se localizan a 100 mm respecto al flujo capilar están en riesgo de hipoxia y es posible que no se destruyan con la radioterapia. Por esta razón, es importante corregir la anemia en pacientes que se someten a tratamiento con radiación, para que mejore la perfusión de oxígeno y los tejidos se radiosensibilicen. La radiación fraccionada produce una mejor oxigenación de las células tumorales inicialmente hipóxicas. A medida que el tumor se encoge con la radioterapia, disminuye el porcentaje de células hipóxicas y aumenta la cantidad de células sensibles a la radiación.
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La sincronía inducida por radiación permite el progreso celular en una parte más radiosensible del ciclo celular durante los intervalos interfracción. Dentro de una población de células tumorales asíncronas, la radiación fraccionada elimina las células radiosensibles (fase G2 tardía y fase M), sin causar casi daño a las células radiosensibles (fase G1 inicial y mitad-final de la fase S). Los intervalos interfracción permiten la sincronización del ciclo celular (progreso a las fases G2 y M) y conduce a una mayor muerte celular general con cada fracción subsiguiente. La reducción de las células es más eficiente con ciclos celulares más cortos.
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La dosimetría es la medición de la cantidad de radiación que absorbe un tejido blanco. La unidad de dosis absorbida es el Gray (Gy), que se define como los joules de energía que absorbe 1 kg de tejido (J/kg); 1 Gy es igual a 100 rads. La radiación pélvica externa se expresa en esos términos, en tanto que la radiación interna (intracavitaria) también se describe en miligramos de radio equivalente por hora (mgRaEq-hr). Esta última unidad se calcula mediante multiplicar los mgRaEq de cesio o radio en el sistema por el número de horas que se dejan funcionando las fuentes radiactivas durante el tratamiento.
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La cantidad de radiación que se utiliza en la radioterapia depende del tipo y etapa del cáncer. La dosis típica para el tratamiento primario de los tumores intraepiteliales sólidos, incluyendo el cáncer cervical avanzado, va de 60 a 85 Gy, en tanto que las dosis menores entre 20 y 40 Gy se utilizan para los linfomas.
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La radioterapia adyuvante se emplea en casos específicos después de cirugía para el cáncer cervical y endometrial. Por lo general, las dosis de radiación son menores en comparación con el tratamiento primario, y son de 45 a 60 Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gy. Los factores a considerar cuando se planea utilizar radiación y se selecciona una dosis incluyen la quimioterapia concurrente y las comorbilidades de la paciente.
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La planeación de la radioterapia utiliza software especializado de planeación del tratamiento que incorpora el método de administración de la radiación y diversos ángulos o fuentes para optimizar la dosis que se administra al tumor y minimizar el efecto de la radiación sobre los tejidos sanos circundantes. La dosimetría dirigida por computadora permite el cálculo de las curvas de isodosis, que son los puntos de dosis igual que rodean una fuente radiactiva que permiten consideraciones críticas para evitar la sobredosis a la vejiga y el recto. Por desgracia, la tolerancia de la vejiga y el recto a la radiación es cercana a los niveles de dosis que se requieren para la radioterapia curativa de los cánceres pélvicos comunes.
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El fraccionamiento es un principio importante de la biología y tratamiento con radiaciones. La dosis total de radiación se administra durante un periodo de aproximadamente 1.8 a 2 Gy por día durante cinco días a la semana. El fraccionamiento da tiempo a las células normales para que se recuperen y reparen el daño inducido por la radiación sobre el DNA. En general, las células tumorales tienen mecanismos disfuncionales de reparación y, en consecuencia, sufren efectos preferenciales de la radiación. Además, el fraccionamiento permite que las células tumorales que han presentado una relativa resistencia a la radiación durante el tratamiento entren en una fase del ciclo celular donde sean sensibles a la radioterapia antes de administrar la siguiente fracción. Otro mecanismo selectivo de destrucción de las células tumorales se relaciona con la resistencia inducida por la hipoxia. Las células tumorales hipóxicas podrían reoxigenarse entre fracciones, lo cual mejoraría el efecto de la radiación durante el siguiente tratamiento.