Capítulo 54: Amenorrea

Patogenia

Desde hace tiempo, la menstruación ha sido un importante indicador social de desarrollo sexual en la mujer, al igual que uno de los signos más tangibles de maduración endocrina y reproductiva femenina. La menstruación regular y espontánea requiere: 1) un eje endocrino hipotalámico-hipofisario-ovárico funcional, 2) un endometrio competente para responder a la estimulación de las hormonas esteroides y 3) un conducto intacto de salida de los genitales internos a los externos.

El ciclo menstrual humano es susceptible a las influencias y estresantes ambientales. En consecuencia, la ausencia de una sola o varias menstruaciones rara vez refleja una patología importante. Sin embargo, la ausencia prolongada o persistente puede ser uno de los signos más tempranos de anormalidad neuroendocrina o anatómica.

El diagnóstico y tratamiento de la amenorrea son importantes debido a las implicaciones para la fertilidad futura; los riesgos de los estrógenos sin oposición, incluyendo hiperplasia y neoplasia endometrial; los riesgos del hipoestrogenismo, incluyendo osteoporosis y atrofia urogenital; y el impacto sobre el desarrollo psicosocial. Debido a la superposición significativa en cuanto a etiología y tratamiento, la amenorrea primaria y secundaria se analizan juntas en este capítulo.

El embarazo es la causa más común de amenorrea, y debe considerarse en toda paciente que ocurra para valoración por este problema. La amenorrea que ocurre debido a aberraciones en el ciclo menstrual normal se estudia en el capítulo 4. Los capítulos 37 y 55 analizan las anormalidades en el desarrollo de los órganos reproductivos y la masculinización, respectivamente. Este capítulo trata sobre la amenorrea asociada con los cariotipos 46,XX y 46,XY, los defectos anatómicos y la disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-ovárico, al igual que los trastornos sistémicos que afectan la menstruación.

La amenorrea, tanto primaria como secundaria, puede ocurrir como consecuencia de anormalidades en los compartimentos relacionados con la ocurrencia de la menstruación. Entre ellos se incluyen el eje hipotalámico-hipofisario, los ovarios y el conducto de salida; es decir, el útero, cuello uterino y vagina.

Datos clínicos

A. Disfunción hipotalámico-hipofisaria

Las neuronas que secretan hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo tienen su origen en el bulbo olfatorio y migran a través del tracto olfatorio hacia el hipotálamo medio basal y el núcleo arqueado. En circunstancias fisiológicas normales, el núcleo arqueado libera pulsos de GnRH hacia el sistema hipofisario portal aproximadamente cada hora. La descarga de GnRH libera hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de los folículos (FSH) de la hipófisis; a su vez, la LH y la FSH estimulan el crecimiento folicular y la ovulación. Las hormonas ováricas estradiol y progesterona estimulan el desarrollo y desprendimiento del endometrio, que culmina en el sangrado por privación de la menstruación. La anovulación y la amenorrea ocurren como resultado de la interferencia con el transporte de GnRH, descarga de los pulsos de GnRH o ausencia congénita de GnRH (síndrome de Kallman). Cualesquiera de estas situaciones causa hipogonadismo hipogonadotrópico, que provoca amenorrea.

1. Defectos en el transporte de GnRH. Puede ocurrir interferencia con el transporte de GnRH del hipotálamo a la hipófisis cuando existe compresión del tallo hipofisario o destrucción del núcleo arqueado. La separación del tallo de la hipófisis por traumatismo, compresión, radiación, tumores (craneofaringioma, germinoma, glioma, teratomas) y por trastornos infiltrativos (sarcoidosis, tuberculosis) puede destruir áreas del hipotálamo o impedir el transporte de las hormonas hipotalámicas a la hipófisis.

2. Defectos en la producción de pulsos de GnRH. La consecuencia metabólica de cualquier reducción significativa en la frecuencia o amplitud de los pulsos de GnRH es que la liberación de LH o FSH es poca o nula, lo que conduce a que no se desarrollen folículos ováricos, casi no exista secreción de estradiol, y la paciente presente amenorrea. Se trata del estado bioquímico en las niñas normales antes de la pubertad y en aquellas con una pubertad constitucionalmente demorada, como en la anorexia nerviosa, estrés grave, pérdida excesiva de peso o ejercicio atlético vigoroso y extenuante, y en la hiperprolactinemia. La amenorrea que se debe a este problema también puede ser un fenómeno idiopático.

Las reducciones menos graves en la amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH provocan una disminución en la secreción de LH y FSH con cierta estimulación folicular. La estimulación es insuficiente para causar un desarrollo folicular pleno y la ovulación, pero sí se secreta estradiol. Quizá ocurra en casos de estrés, hiperprolactinemia, como resultado de la actividad atlética vigorosa o en las primeras etapas de un trastorno alimentario. También puede ser idiopática.

La secreción hipotalámica anormal de GnRH en ausencia de procesos patológicos provoca amenorrea funcional o hipotalámica. Como resultado, las pacientes demuestran una reducción en los pulsos de gonadotropina, ausencia de desarrollo folicular y ovulación, y baja secreción de estradiol. En general, las concentraciones séricas de FSH están en el rango normal; la proporción alta de GSH:LH es consistente con los patrones prepuberales. Este trastorno tiene asociación con varios estresantes ambientales, incluyendo trastornos alimentarios y estrés físico o psicológico. La pérdida de peso, en especial a un nivel de cuando menos 10% por debajo del peso corporal ideal y el ejercicio excesivo, también se asocian con amenorrea hipotalámica. El síndrome de la tríada de la atleta femenina se define por amenorrea, trastorno de la alimentación y osteopenia u osteoporosis.

La deficiencia congénita de GnRH se conoce como hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático cuando ocurre como fenómeno aislado y como síndrome de Kallman cuando se asocia con anosmia. Estas pacientes carecen de secreción de GnRH y presentan concentraciones bajas, prepuberales, de gonadotropinas séricas. No ocurren ni el reclutamiento folicular ni la ovulación. Aunque más de 60% de los casos son esporádicos, la deficiencia congénita de GnRH también se hereda como rasgo autosómico dominante o con un patrón recesivo ligado al cromosoma X.

También se han reportado mutaciones autosómicas recesivas en el gen del receptor de GnRH. Este defecto parece producir un espectro más amplio de síntomas físicos que con otros defectos genéticos y el defecto reside en la capacidad de la hipófisis para reconocer la GnRH, en lugar de encontrarse en la capacidad del hipotálamo para producir esta hormona. Es debatible si el síndrome de Kallman realmente existe, ya que el desarrollo del receptor de GnRH no se relaciona con la anosmia. La demora constitucional, que es más común en varones con retraso de la pubertad, es una etiología poco común de amenorrea en las niñas. Las pacientes presentan demora en adrenarquia y gonadarquia, pero finalmente logran un desarrollo puberal normal, aunque retrasado.

B. Defectos hipofisarios

Las causas hipofisarias de amenorrea son raras; la mayoría son secundarias a disfunción hipotalámica; sin embargo, la disfunción hipofisaria adquirida puede ser consecuencia de radiación o cirugía local. Los depósitos excesivos de hierro debidos a hemocromatosis o hemosiderosis pueden destruir a los gonadotropos.

1. Disfunción hipofisaria congénita. La ausencia congénita de hipófisis es un padecimiento raro y mortal. Aunque sí llegan a ocurrir (rara vez), los defectos aislados en la producción de FSH producen anovulación y amenorrea.

2. Disfunción hipofisaria adquirida. El síndrome de Sheehan se caracteriza por amenorrea posparto, proviene de necrosis hipofisaria posparto secundaria a hemorragia intensa e hipotensión, y es una causa rara de amenorrea. La ablación quirúrgica y las radiaciones en la hipófisis para el manejo de los tumores hipofisarios también pueden causar amenorrea.

Los depósitos de hierro en la hipófisis pueden causar la destrucción de las células que producen LH y FSH. Esto sólo sucede en pacientes con concentraciones séricas notablemente altas de hierro (es decir, hemosiderosis), que en general proviene de destrucción amplia de los eritrocitos. La talasemia mayor es un ejemplo de una enfermedad que causa hemosiderosis.

Los microadenomas y macroadenomas hipofisarios también conducen a amenorrea debido a elevación en las concentraciones de prolactina, pero no está claro cuál es o son los mecanismos que subyacen a esta causa de amenorrea. La hiperprolactinemia aislada en ausencia de adenoma es una causa poco común de amenorrea primaria; sin embargo, hay fuertes bases para este diagnóstico si existen antecedentes de galactorrea. El diagnóstico se puede realizar con facilidad mediante la valoración de la concentración sérica de prolactina. Los fármacos que se administran para el tratamiento de padecimientos médicos pueden inducir hiperprolactinemia que conduce a amenorrea. El problema puede resolverse con la discontinuación del medicamento, si eso es posible, o administrando un tratamiento adecuado para reducir la concentración de prolactina. El cuadro 54-2 lista los fármacos más comunes que se asocian con hiperprolactinemia.

El hipotiroidismo también puede elevar las concentraciones de prolactina y, en consecuencia, causar amenorrea.

C. Disfunción ovárica y ovulatoria

Diversos trastornos gonadales pueden provocar amenorrea. La causa más común de amenorrea primaria es la disgenesia gonadal. Este grupo de trastornos se asocia en general con anormalidades en los cromosomas sexuales, que provocan el desarrollo de gónadas en cordón, agotamiento prematuro de los folículos ováricos y de los ovocitos, y ausencia de secreción de estradiol. En general, las pacientes presentan amenorrea hipergonadotrópica, independientemente del grado de desarrollo puberal. La insuficiencia ovárica primaria se caracteriza por elevación en las gonadotropinas y bajas concentraciones de estradiol (hipogonadismo hipergonadotrópico). La insuficiencia ovárica secundaria casi siempre ocurre por disfunción hipotalámica y se caracteriza por gonadotropinas normales o bajas y bajo estradiol (hipogonadismo hipogonadotrópico).

El cuadro 54-3 indica las causas de insuficiencia ovárica primaria.

1. Disgenesia ovárica. Si las ovogonias primitivas no migran a la cresta genital, los ovarios no se desarrollan. En lugar de ello se desarrollan gónadas en banda, que no secretan hormonas, y eso conduce a amenorrea primaria. Las anormalidades citogenéticas en el cromosoma X explican la mayoría de las anormalidades en el desarrollo y funcionamiento ovárico, y los estudios muestran que se requieren dos cromosomas X intactos para mantener los ovocitos normales. Los fetos con un cariotipo 45,X demuestran una cantidad normal de ovocitos a las 20-24 semanas de gestación, pero ocurre una rápida atresia que causa ausencia de ovocitos al nacer. De manera similar, las mujeres con deleciones en el brazo largo o en el brazo corto de uno de los cromosomas X también desarrollan amenorrea primaria o secundaria.

A. DISGENESIA GONADAL CON CROMATINA NO Y. El síndrome de Turner (45,XO o mosaico 45,XO,XX) y la disgenesia gonadal 46,XX son los cariotipos más comunes. En general, las pacientes con síndrome de Turner presentan amenorrea primaria. Sin embargo, algunas pacientes con anormalidades por mosaicismo quizá menstrúen por un tiempo breve y algunas han llegado a concebir.

B. DISGENESIA GONADAL CON CROMATINA Y. La diferenciación sexual femenina depende de la secreción testicular de hormona antimulleriana (AMH) de las células de Sertoli y de testosterona de células de Leydig. La AMH causa regresión de las estructuras müllerianas, en tanto que la testosterona y su metabolito dihidrotestosterona (DHT) promueven la diferenciación de los genitales masculinos internos y externos, respectivamente. En la presentación de amenorrea en mujeres fenotípicas que poseen material de cromatina Y pueden ocurrir varios trastornos.

El síndrome de testículos desaparecidos ocurre en varones 46,XY con desarrollo gonadal fallido. Aunque es común que la anorquia ocurra alrededor de las siete semanas de edad gestacional, la presentación del paciente depende del momento en que ocurre la regresión gonadal. Los defectos que se presentan después en el desarrollo podrían dar por resultado genitales masculinos al momento del nacimiento, pero ausencia de pubertad como consecuencia de insuficiencia gonadal. Por otro lado, la típica insuficiencia gonadal temprana antes del desarrollo testicular conduciría a ausencia de secreción del factor determinante testicular (TDF) y AMH. Estos pacientes mostrarían feminización de los genitales internos y externos, así como amenorrea primaria.

El síndrome de Swyer, que se presenta como una forma de síndrome de los testículos desaparecidos con inicio temprano, ocurre por una mutación con deleción en la región TDF del cromosoma Y. Estos pacientes poseen un genotipo 46,XY, pero no secretan testosterona o AMH, lo cual produce feminización de los genitales internos y externos. Los pacientes acuden a consulta con amenorrea primaria e insuficiencia gonadal. El síndrome se diagnostica mediante estudios de hibridación del DNA que muestran anormalidad en el brazo corto del cromosoma Y.

2. Insuficiencia ovárica prematura. La menopausia ocurre cuando los ovarios dejan de funcionar como consecuencia del agotamiento de los óvulos. Si esto ocurre antes de los 40 años, se considera prematura y afecta de 1 a 5% de las mujeres. Se destaca por amenorrea, aumento en las concentraciones de gonadotropina y deficiencia estrogénica. Las mujeres que presentan insuficiencia ovárica prematura (POF) deben someterse a pruebas de cariotipo para descartar translocaciones del cromosoma sexual, deleciones en el brazo corto o un fragmento oculto de cromosoma Y, que se asocia con un aumento en el riesgo de tumores gonadales. Alrededor de 16% de las mujeres con permutación X frágil experimentan POF. En consecuencia, es necesario hacer pruebas para detectar esta permutación en algunas pacientes, al igual que otros rasgos genéticos que se asocian con POF. La cirugía que afecta los ovarios, la quimioterapia y la radiación pélvica son causas iatrogénicas de POF y deben discutirse con la paciente a fin de utilizar modalidades dirigidas a conservar la fertilidad.

3. Defectos en las enzimas esteroideas. La figura 54-1 presenta la esteroidogénesis normal en los ovarios. Las mujeres genéticas con defectos en las enzimas 1 a 4 tienen genitales internos femeninos normales y cariotipo 46,XX. Sin embargo, no pueden producir estradiol y, en consecuencia, no menstrúan ni tienen desarrollo mamario.

La hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea describe 1 de 15 defectos conocidos en la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda que facilita el transporte del colesterol de la membrana mitocondrial externa a la interna. Esta enzima es el catalizador de uno de los primeros pasos limitantes en la esteroidogénesis trópica estimulada por hormonas. De este modo, los pacientes presentan hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis en la lactancia. Tanto los individuos XX como los XY son mujeres en sentido fenotípico, y pueden sobrevivir hasta la edad adulta si reciben suplementación adecuada con glucocorticoides y mineralocorticoides. Las pacientes XX pueden mostrar algunas características sexuales secundarias en la pubertad, pero tendrán amenorrea e insuficiencia ovárica prematura debido a la acumulación intraovárica de colesterol.

4. Resistencia ovárica (síndrome de Savage). Las pacientes con este síndrome tienen elevaciones en las concentraciones de LH y FSH, y los ovarios contienen células germinales primordiales. La causa supuesta es un defecto en el mecanismo receptor celular.

5. Síndrome de ovario poliquístico. Una de las causas más comunes de amenorrea secundaria es el síndrome de ovario poliquístico (PCOS). El PCOS provoca con frecuencia disfunción ovulatoria en mujeres en edad reproductiva. Después de haber excluido otras etiologías (hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing), el diagnóstico se basa en la presencia de cuando menos dos de las siguientes características: 1) oligoovulación o anovulación; 2) signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo, y 3) ovarios poliquísticos. Aunque se desconocen los mecanismos exactos, parece ser que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia representan un papel permisivo. La concentración basal de insulina anormalmente elevada aumenta los andrógenos a través de un descenso en la globulina fijadora de hormona sexual y por estimulación de los receptores ováricos de insulina y del factor de crecimiento insulínico I. Los agentes sensibilizadores a la insulina, como la metformina y la rosiglitazona se utilizan como fármaco único o adyuvante para la inducción de la ovulación en el PCOS.

D. Anormalidades anatómicas asociadas con amenorrea (capítulo 37)

1. Disgenesia mulleriana. La disgenesia mulleriana se caracteriza por ausencia congénita del útero y de los dos tercios superiores de la vagina. Las pacientes afectadas pueden ovular de manera regular, tener un desarrollo normal de las características sexuales secundarias y tener cariotipo 46,XX.

2. Agenesia vaginal. La agenesia vaginal se caracteriza por ausencia del desarrollo de la vagina.

3. Tabique vaginal transverso. Esta anomalía ocurre por defectos en la fusión de las porciones vaginales derivadas del seno urogenital.

4. Himen imperforado. Si el himen está completo, no puede ocurrir salida del flujo menstrual.

5. Síndrome de Asherman. En este síndrome, la amenorrea ocurre por adherencias intrauterinas. La causa común proviene de complicaciones en la dilatación y legrado (p. ej., infección de los productos de la concepción, eliminación vigorosa del endometrio), pero el síndrome puede ocurrir después de miomectomía, cesárea y endometritis tuberculosa.

E. Amenorrea en mujeres con cariotipo 46,XY

Los detalles de la diferenciación sexual embrionaria se analizan en el capítulo 2. En resumen, los testículos sexualmente indiferenciados del feto masculino secretan factor inhibidor mülleriano (MIF) y testosterona. El MIF promueve la regresión de las estructuras müllerianas: las trompas uterinas, el útero y los dos tercios superiores de la vagina. La testosterona y su metabolito activo DHT son responsables de la diferenciación embrionaria de los genitales masculinos internos y externos.

1. Feminización testicular. En la feminización testicular, un trastorno que también se conoce como síndrome por insensibilidad completa a los andrógenos, no hay estructuras müllerianas debido a la presencia de MIF. Los genitales externos y los conductos mesonéfricos no pueden responder a los andrógenos porque los receptores androgénicos están ausentes o presentan algún defecto; por ende, los individuos afectados son mujeres en sentido fenotípico, pero carecen de útero y de una vagina completa. Producen cierta cantidad de estrógeno, desarrollan mamas y se les cría como niñas; en consecuencia acuden a consulta por amenorrea primaria. El síndrome se hereda como característica recesiva ligada al cromosoma X. En contraste con otras disgenesias gonadales con un cromosoma Y, la ocurrencia de cáncer gonadal es tardía (rara vez antes de los 25 años) y la frecuencia es menor, aproximadamente 5 a 10%. En consecuencia, se puede posponer la extirpación de los testículos no funcionales hasta los 16 a 18 años para permitir que se complete la pubertad.

2. Disgenesia gonadal pura (síndrome de Swyer). Si las células germinales primitivas no migran a la cresta genital o el gen SRY no funciona por albergar una mutación, no se desarrollan los testículos y se encuentran gónadas en cordón. Los individuos afectados tienen genitales femeninos internos y externos normales, ya que las gónadas en cordón no secretan MIF ni andrógenos. Debido a que estos pacientes no producen estrógeno, no desarrollan mamas. Se les cría como niñas y acuden a consulta ya sea por demora en la pubertad o por amenorrea primaria. La extirpación de las gónadas en cordón debe realizarse en cuanto se tenga el diagnóstico, a fin de prevenir el posible desarrollo de tumores en este tipo de gónadas.

3. Anorquia. Si los testículos fetales presentan una regresión antes de las siete semanas de gestación, no habrá secreción de MIF ni de testosterona, y los individuos afectados presentarán la imagen clínica idéntica a la de la disgenesia gonadal pura. Los individuos con regresión testicular antes de las 7 y 13 semanas de gestación muestran genitales ambiguos.

4. Defectos en la enzima esteroidea testicular. Los testículos con enzimas 1 a 4 defectuosas producirán MIF, pero no testosterona (figura 54-1). Los individuos afectados tienen genitales externos femeninos sin estructuras müllerianas. Se les educará como niñas y acudirán a consulta por demora en la pubertad o por amenorrea primaria.

Un defecto en la enzima 6 (17-hidroxiesteroide deshidrogenasa) provoca genitales ambiguos y virilización durante la pubertad.

Diagnóstico diferencial

Las figuras 54-2 y 54-3 resumen los estudios diagnósticos para la amenorrea primaria y secundaria, respectivamente. Es importante determinar desde el principio cuál órgano es disfuncional y luego identificar la causa exacta. Los antecedentes médicos, los síntomas y motivo de la consulta, y la exploración física conducen al diagnóstico correcto. La aplicación de otras pruebas auxiliares confirma el diagnóstico. Una vez que se haya hecho todo esto, se puede planear el tratamiento específico.

Cualquier paciente con amenorrea que tenga útero debe someterse a pruebas de embarazo y de concentraciones séricas de tirotropina (TSH) y prolactina. Debe identificarse o descartarse la presencia de galactorrea durante la exploración física.

A. Diagnóstico de amenorrea primaria

La figura 54-2 muestra el esquema diagnóstico para la amenorrea primaria. Debe realizarse la exploración pélvica para establecer la presencia de vagina y útero, y la ausencia de un tabique vaginal o himen imperforado que pudieran explicar la falta de menstruación. Debido a que la exploración física de una adolescente llega a ser difícil, es posible que se requiera ecografía pélvica o exploración con anestesia para establecer la presencia de útero. Otras herramientas diagnósticas como la tomografía computarizada (CT) pélvica e imágenes por resonancia magnética (MRI) pueden ser útiles.

Si no se detecta la presencia de útero, deben medirse las concentraciones séricas de testosterona y obtener el cariotipo para diferenciar entre agenesia mülleriana y feminización testicular.

B. Diagnóstico de amenorrea asociada con galactorrea-hiperprolactinemia

La figura 54-3 describe los estudios diagnósticos para las pacientes con galactorrea o hiperprolactinemia. El cuadro 54-4 resume el diagnóstico diferencial para la amenorrea con galactorrea.

Las pacientes con hipotiroidismo primario tienen elevaciones en las concentraciones de hormona liberadora de tirotropina (TRH). La TRH estimula la liberación de prolactina y, en consecuencia, puede conducir al síndrome de amenorrea con galactorrea. La TSH también está elevada y es más fácil de medir, por lo que es la prueba de detección del hipotiroidismo.

Una vez que se haya tratado de manera adecuada el hipotiroidismo, debe medirse de nuevo la prolactina sérica después de normalizar la función tiroidea. Si la prolactina sigue elevada o inicialmente es superior de 50 a 200 ng/ml, es necesario estudiar a la paciente también por medio de placas radiográficas cónicas, silla turca, CT o MRI de la silla turca para descartar un microadenoma o macroadenoma hipofisario.

Es indispensable una historia clínica meticulosa para evaluar si la hiperprolactinemia ocurre por ingestión de fármacos. La dopamina inhibe la secreción de prolactina, en tanto que la serotonina y la TRH la estimulan. Cualquier fármaco que bloquee la síntesis o fijación de la dopamina aumenta la concentración de prolactina. Asimismo, la prolactina aumenta por los agonistas de serotonina y disminuye por los antagonistas de la serotonina. Es necesario descartar un macroadenoma hipofisario si las concentraciones de prolactina superan 50 a 100 ng/ml, incluso si la paciente está tomando medicamentos que elevan dichas concentraciones.

C. Diagnóstico de amenorrea producida por insuficiencia ovárica primaria

El cuadro 54-3 señala las causas de la insuficiencia ovárica primaria.

En todas las mujeres que presentan menopausia prematura está indicada la obtención del cariotipo, en particular si la amenorrea es primaria. Las pacientes con amenorrea primaria pueden tener un defecto en las enzimas esteroideas. La ooforitis autoinmune es una causa reversible de insuficiencia ovárica que demanda investigación.

D. Diagnóstico de amenorrea asociada con disfunción hipotalámica-hipofisaria

El cuadro 54-5 resume el diagnóstico diferencial para la amenorrea hipoestrogénica. La categoría incluye amenorrea asociada con la actividad atlética, pérdida de peso o estrés. La diferenciación de la disfunción hipotalámica respecto a la hipofisaria se puede lograr administrando GnRH, pero en general no amerita ese esfuerzo, ya que las causas hipofisarias son raras y a menudo se pueden diagnosticar con base en los antecedentes. En el síndrome de Kallman, es posible que un solo bolo de GnRH no produzca una respuesta normal. Se han requerido hasta 40 dosis de GnRH para estimular la hipófisis de modo que responda normalmente. También se ha utilizado una bomba de GnRH.

Si existen antecedentes significativos consistentes con el síndrome de Sheehan, está indicado realizar pruebas de la función hipofisaria para determinar la capacidad funcional de la glándula, en particular la integridad del eje hipofisario-suprarrenal.

En niñas con amenorrea primaria, la observación del patrón de LH y FSH después de administrar GnRH ayuda a determinar si la paciente está atravesando por los cambios de la pubertad.

E. Diagnóstico de amenorrea secundaria

Estas pacientes se estudian siguiendo el esquema de la figura 54-3. El primer paso es la prueba de provocación con progesterona, que determina de manera indirecta si el ovario está produciendo estrógeno. Si se ha estimulado el endometrio con estrógeno, la progesterona exógena produce la menstruación. Se administran 10 mg VO de acetato de medroxiprogesterona diario por 5 a 7 días, o 100 mg de progesterona por vía IM en una sola dosis. También se pueden usar otros preparados progestágenos (cuadro 54-6). Si se logra el sangrado vaginal, los ovarios secretan estrógeno. En caso contrario, puede concluirse que no existe producción de estrógeno o que la paciente tiene el síndrome de Asherman.

Desde un punto de vista práctico, si la paciente no se ha sometido a una dilatación y legrado, es casi imposible que tenga síndrome de Asherman, por lo que se puede omitir lo que se indica en los siguientes párrafos.

El síndrome de Asherman se puede descartar al administrar 2.5 mg de estrógenos conjugados o 4 mg de estradiol VO diario durante 21 días, seguido de un agente progestágeno durante 7 a 10 días (cuadro 54-6). Las pacientes con síndrome de Asherman no presentan sangrado después de este régimen.

El síndrome de Asherman también se puede diagnosticar con análisis semanales de progesterona sérica. Cualquier valor dentro del rango ovulatorio (>3 ng/ml) que no se asocia con la menstruación indica síndrome de Asherman. La histerosalpingografía, la histeroecografía y la histeroscopia también pueden conducir a un diagnóstico de este síndrome. La ecografía tridimensional (ecografía 3D) es un procedimiento incruento y también puede ayudar en el diagnóstico. En una paciente que no tiene síndrome de Asherman y no responde a la provocación con progesterona, la disfunción ovárica puede tener un origen hipotalámico u ovárico. La distinción se basa en la concentración de GSH. La disfunción ovárica primaria que proviene de baja secreción de estradiol se asocia con altas concentraciones séricas de GSH. Los valores varían según los diferentes laboratorios, pero en general una concentración de FSH mayor a 40 mIU/ml indica insuficiencia ovárica primaria. La POF que produce amenorrea secundaria puede deberse a una causa genética, como mosaicismo XO/XX y 47,XXX. Las portadoras de la permutación de X frágil están en mayor riesgo de desarrollar POF, con una frecuencia informada de 10 a 20%. En consecuencia, las pacientes con amenorrea secundaria y altas concentraciones de gonadotropina deben someterse a análisis de cariotipo y detección de mutación por X frágil. Además, la POF puede deberse a un problema autoinmune, enfermedad infecciosa de los ovarios, como parotiditis, ooforitis o lesión física, como cirugía, radiación o quimioterapia.

Las pacientes que presentan sangrado después de la provocación con progesterona (es decir, aquellas cuyos ovarios secretan estrógeno) entran en 1 de 4 categorías: 1) virilización, con o sin genitales ambiguos; 2) hirsutismo, con ovarios poliquísticos, hipertecosis o hiperplasia suprarrenal leve de inicio en la madurez; 3) sin hirsutismo, con disfunción hipotalámica; o 4) con amenorrea secundaria a enfermedad sistémica.

El cuadro 54-7 presenta los diagnósticos diferenciales para las pacientes con amenorrea que responden a la prueba de provocación con progesterona y que se considera tienen ovulación. La exploración física, la ecografía transvaginal y el perfil hormonal (FSH, LH, andrógenos, insulina) pueden ser útiles para determinar el diagnóstico de PCOS.

Complicaciones

Las complicaciones de la amenorrea pueden ser numerosas, incluyendo infertilidad y demoras en el desarrollo psicosocial, con falta de desarrollo sexual físico normal. Las pacientes con hiperestrogenismo pueden desarrollar osteoporosis grave y fracturas, de las cuales la más peligrosa para la supervivencia es la fractura del cuello del fémur (capítulo 59). Las complicaciones asociadas con la amenorrea en pacientes que responden a la provocación con progesterona son hiperplasia endometrial y carcinoma (capítulo 59), que provienen de la estimulación del estrógeno sin oposición.

Tratamiento

A. Manejo de las pacientes que desean embarazarse: inducción de la ovulación

1. Inducción de la ovulación en pacientes con amenorrea-galactorrea con macroadenoma hipofisario. Los agonistas de la dopamina, como la cabergolina y la bromocriptina, siguen siendo el tratamiento de primera línea para la hiperprolactinemia de cualquier origen, incluyendo macroadenomas; estos medicamentos pueden reducir tanto la secreción de prolactina como el tamaño del tumor. Es posible que se requiera tratamiento quirúrgico —extirpación transesfenoidal o frontal del adenoma hipofisario o de toda la glándula— si el tamaño del tumor o la secreción resisten a los agonistas de la dopamina, la lesión crece rápido o causa síntomas como cambios visuales o cefaleas, o en mujeres con adenomas gigantes (>3 cm) que desean discontinuar el tratamiento con agonistas para la concepción y durante todo el embarazo. Casi la mitad de las pacientes a las que se da tratamiento quirúrgico menstruarán con normalidad después de la intervención.

2. Inducción de la ovulación en pacientes con amenorrea-galactorrea sin macroadenomas (incluyendo aquellas con microadenomas). Estas pacientes ovulan pronto en respuesta al tratamiento con agonistas de la dopamina, ajustando la dosis hasta que se logre la normalidad en la prolactina sérica. Las pacientes reciben la menor dosis necesaria de mantenimiento para lograr concentraciones normales de prolactina. Una vez que se ha logrado el embarazo, se puede suspender el medicamento. Es posible que las pacientes con macroadenomas necesiten continuar con el tratamiento durante todo el embarazo para evitar un crecimiento adicional del tumor.

Las pacientes que toman fármacos para elevar la concentración de prolactina deben discontinuarlos, pero su uso no está contraindicado en el tratamiento.

3. Inducción de la ovulación en pacientes con hipotiroidismo. Con frecuencia, las pacientes con amenorrea e hipotiroidismo responden a la terapia de reemplazo de hormona tiroidea.

4. Inducción de la ovulación en pacientes con insuficiencia ovárica primaria. Según Rebar y colaboradores, la paciente con insuficiencia ovárica primaria puede ovular sólo en circunstancias poco comunes. Las pacientes con insuficiencia ovárica reversible incluyen aquellas con ooforitis autoinmune, que pueden recibir un tratamiento exitoso con corticosteroides. De otro modo, casi todas las pacientes con insuficiencia ovárica primaria caen dentro de la categoría de insuficiencia ovárica prematura idiopática y no es posible lograr que ovulen. La fertilización in vitro (IVF) con óvulos de donadora es el único modo en que puedan tener hijos.

Cualquier paciente con un cromosoma Y debe someterse a ooforectomía para prevenir el desarrollo de un tumor.

5. Inducción de la ovulación en pacientes con amenorrea hipotalámica hipoestrogénica (resultado negativo en prueba de provocación con progesterona). En las pacientes con bajas concentraciones de estrógeno, la hipófisis no libera cantidades altas de LH y FSH (como se esperaría con un mecanismo de retroalimentación negativa que funciona normalmente). En consecuencia, aunque es poco probable que el citrato de clomifeno (un antiestrogénico) estimule la liberación de gonadotropina, muchos endocrinólogos especializados en reproducción tratan con éxito a estas pacientes con un solo curso de 150 a 250 mg diarios de citrato de clomifeno durante cinco días, con la esperanza de que ocurra la ovulación.

Las inyecciones de gonadotropinas exógenas (hormona folículo estimulante humana recombinante o gonadotropina menopáusica humana [hMG]) son el tratamiento de primera línea. Las pacientes que demuestran cierta estimulación ovárica con el clomifeno pueden recibir tratamiento con una combinación de esta sustancia y hMG —con la ventaja de que se logra una reducción en la cantidad de hMG que se requiere y, por ende, un ahorro sustancial en costos—. La inducción de la ovulación con gonadotropinas debe vigilarse con cuidado mediante ecografías seriales y determinaciones de estradiol para evitar la hiperestimulación. Esta última consiste en la estimulación de demasiados folículos, lo cual se asocia con crecimiento de los ovarios y ascitis, al igual que con otras anormalidades sistémicas.

Si se puede identificar una causa específica y potencialmente reversible de la amenorrea (p. ej., pérdida notable de peso), debe corregirse.

6. Inducción de la ovulación en pacientes que muestran sangrado en respuesta a la provocación con progesterona. Casi todas estas pacientes responden al citrato de clomifeno. La dosis inicial es de 5 mg VO diarios por cinco días. Esta dosis se puede incrementar hasta un máximo de 250 mg VO diariamente en incrementos de 50 mg hasta que se induzca la ovulación; sin embargo, la eficacia del clomifeno llega a una meseta a los 100 mg/día. Este fármaco tiene aprobación de la US Food and Drug Administration para utilizarse hasta 150 mg/día. La ovulación ocurre a los 5 a 10 días después de la última dosis. Las pacientes con andrógenos elevados y que no responden al citrato de clomifeno quizá respondan a un tratamiento combinado con un agente hipoglucemiante oral y el clomifeno. Si el tratamiento con clomifeno, con o sin un hipoglucemiante oral, es ineficaz, puede intentarse con el tratamiento con gonadotropina. Debe tenerse cuidado al utilizar la FSH en estas pacientes, ya que es probable que ocurra hiperestimulación.

La punción ovárica laparoscópica (LOD) es un método quirúrgico de inducción de la ovulación en pacientes con PCOS. La LOD implica la punción con electrocauterio o láser de la corteza de los ovarios, con la finalidad de crear focos de daño térmico o con láser en la corteza y el estroma ováricos. En general, se realizan cuando menos seis sitios de punción de 2 a 4 mm de profundidad en el ovario alejados del hilio. Se desconoce el mecanismo de acción, pero quizá implique la destrucción de las células del estroma, un descenso repentino en las concentraciones ováricas de andrógeno, mejoría en el microambiente folicular o aumento en la secreción de gonadotropina. Este procedimiento puede causar adherencias pélvicas posoperatorias, lo cual produce compromiso de las trompas.

B. Manejo de las pacientes que no desean embarazarse

Las pacientes hipoestrogénicas deben tratarse con una combinación de estrógeno y progesterona para mantener la densidad ósea y prevenir la atrofia genital. La dosis de estrógenos varía según la edad de la paciente. Las combinaciones de 0.625 a 1.25 mg de estrógenos conjugados diarios por vía oral en los días 1 a 25 del ciclo, con 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona en los días 16 a 25 son una alternativa adecuada. La ingesta de calcio debe ajustarse a 1 a 1.5 mg diarios de calcio elemental.

Las pacientes que responden a la provocación con progesterona requieren su administración ocasional para prevenir el desarrollo de hiperplasia y carcinoma endometriales. Se pueden emplear anticonceptivos orales para regular el ciclo menstrual. Estos fármacos también ayudan con el manejo del hirsutismo. De manera alternativa, los progestágenos en las dosis que se detallan en el cuadro 54-6 durante 10 a 13 días de cada mes, o un mes sí y otro no, son suficientes para inducir hemorragia por privación y prevenir el desarrollo de hiperplasia endometrial. Las pacientes con hiperprolactinemia necesitan evaluaciones periódicas de prolactina y placas radiográficas cónicas de la silla turca para descartar el desarrollo de macroadenoma.

Pronóstico

El pronóstico de la amenorrea es bueno. En general, es un suceso clínico que no pone en peligro la vida, ya que con la valoración apropiada se puede reconocer y tratar los tumores. Muchas pacientes con amenorrea hipotalámica recuperan de manera espontánea los ciclos menstruales normales.

Casi todas las mujeres con amenorrea que no tienen insuficiencia ovárica prematura pueden ovular con un agonista de dopamina, citrato de clomifeno, sustancias sensibilizadoras a la insulina y gonadotropinas.