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FUNDAMENTOS PARA EL DIAGNÓSTICO
Exceso de vello corporal grueso en áreas dependientes de las hormonas sexuales.
Sólo en mujeres y niños.
Puntuación de Ferriman-Gallwey ≥8 (figura 55-1).
Patrón de distribución masculino adulto.
No se recomiendan las pruebas de detección de andrógenos elevados en casos leves.
Las causas principales son síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia suprarrenal congénita idiopática, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing, acromegalia, fármacos.
En la mayoría de los casos se utilizan tratamientos tópicos o sistémicos, para controlar el hirsutismo.
Permitir 4 a 6 meses para que surta efecto cualquier tratamiento.
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El hirsutismo, el crecimiento de vello indeseado, es un padecimiento común y angustiante que, aunque se percibe como problema cosmético, afecta el bienestar psicológico de manera importante. En la sociedad occidental, el vello facial o corporal excesivo en las mujeres es inaceptable. Las mujeres que no se ajustan al ideal femenino predominante de la apariencia física a causa del hirsutismo pueden percibir como difíciles las interacciones sociales. Sin embargo, el hirsutismo es más que un problema cosmético porque representa un desequilibrio hormonal que es el resultado de un exceso de andrógenos que puede ser de origen ovárico o suprarrenal. La causa subyacente del hirsutismo suele ser el síndrome ovárico poliquístico (PCOS). Es importante diferenciar el hirsutismo idiopático de aquel que se debe a otras causas. Los médicos deben familiarizarse con los tratamientos para este tipo de padecimiento.
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A. Ciclo del crecimiento del cabello
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El ciclo de crecimiento del pelo comprende tres fases: anágena (fase de crecimiento), catágena (fase de involución) y telógena (fase de descanso). La regulación hormonal representa un papel importante en el ciclo del crecimiento del pelo en un patrón específico para cada sitio. Los andrógenos aumentan el tamaño del folículo piloso, el diámetro de la fibra pilosa y la proporción de tiempo que los cabellos terminales pasan en la fase anágena. El exceso de andrógenos en la mujer provoca un aumento en el crecimiento de pelo en la mayoría de los sitios sensibles a los andrógenos, pero se manifiesta como una pérdida de pelo en la región de la piel cabelluda, en parte por la reducción del tiempo que el cabello de la piel cabelluda pasa en la fase anágena.
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B. Glándulas sebáceas
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Las glándulas sebáceas son glándulas microscópicas en la piel que secretan una sustancia aceitosa/cerosa llamada sebo que lubrica la piel y el cabello. Se encuentran en máxima abundancia en la cara y el cuero cabelludo, aunque están distribuidas a lo largo de la piel, a excepción de las palmas de las manos y las plantas de los pies.
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El pelo puede clasificarse como vello (fino, suave y sin pigmentación) o como cabello terminal (largo, grueso y pigmentado). El tamaño del folículo y el tipo de pelo pueden cambiar en respuesta a diversos factores, especialmente andrógenos. No obstante, el número de folículos pilosos no cambia a lo largo de la vida de la persona.
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D. Función de los andrógenos
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Los andrógenos son necesarios para el desarrollo del cabello terminal y de las glándulas sebáceas, y median la diferenciación de las unidades pilosebáceas en folículos de pelo terminal o glándulas sebáceas. En el primer caso, los andrógenos transforman el vello en cabello terminal; en el segundo, prolifera el componente sebáceo y permanece el vello.
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E. Patrón de crecimiento masculino del pelo
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El patrón de crecimiento masculino del cabello se presenta en sitios donde se requieren concentraciones relativamente elevadas de andrógenos para la diferenciación de la unidad pilosebácea. Aunque los andrógenos subyacen a la mayoría de los casos de hirsutismo, existe sólo una correlación moderada entre la cantidad de crecimiento del pelo y las concentraciones de andrógenos. Se cree que esto es el resultado del hecho de que la estimulación de crecimiento de pelo del folículo no depende exclusivamente de las concentraciones de andrógeno circulante, sino también de factores locales y de la variabilidad en la sensibilidad del órgano final a los andrógenos circulantes.
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F. Fisiología de los andrógenos
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Los andrógenos son esteroides que estimulan el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas y, en consecuencia, promueven el crecimiento del vello sexual. Los andrógenos principales son la testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona, deshidroepiandrosterona (DHEA) y la hormona adrenocorticotrópica sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS). A fin de comprender el papel que representan las concentraciones elevadas de andrógenos en el desarrollo del hirsutismo, se deben comprender las fuentes de andrógenos, sus vías metabólicas y sitios de acción, así como sus interrelaciones con otras hormonas esteroides como los estrógenos y los corticosteroides.
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1. Producción. La producción de las hormonas esteroides se inicia con el paso limitante de dos etapas de la conversión del colesterol en pregnenolona, que está regulado por las hormonas tróficas. En la mujer no embarazada, los andrógenos se producen tanto en los ovarios como en las suprarrenales, así como a través de la conversión periférica. El paso limitante en la formación de andrógenos es la regulación de la expresión del gen P450c17, que depende de las concentraciones de hormona luteinizante (LH) en el ovario y de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la corteza suprarrenal.
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2. Producción de andrógenos en los ovarios. Los andrógenos se producen en los ovarios normales como precursores en la síntesis de estrógenos. Cuando la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se secreta de manera pulsátil, las células de la teca se ven estimuladas para secretar y fijar LH. En respuesta a la unión al ligando, las células de la teca del folículo preantral producen androstenediona, DHEA y testosterona. En la mujer sana, la hormona estimulante del folículo (FSH) que se secreta a partir de las células de la granulosa, estimula a las mismas a aromatizar a los andrógenos en los estrógenos estrona y estradiol. Esta relación produce un sistema de anabolismo y catabolismo de andrógenos que está equilibrado y coordinado para satisfacer las necesidades del ciclo folicular.
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3. Producción suprarrenal de andrógenos. La estimulación de la glándula suprarrenal por ACTH ocasiona la producción de andrógenos en la zona reticular y en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. El andrógeno principal que se produce es el DHEAS, con cantidades menores de DHEA y de androstenediona. Existe un fenómeno llamado adrenarquia cronológicamente situado antes de la menarquia en las mujeres. Durante este periodo, la corteza suprarrenal tiene un aumento significativo en su producción hormonal a causa de la aumentada responsividad de los andrógenos y de sus precursores a los niveles circulantes de ACTH. Esto redunda en la secreción corticosuprarrenal de DHEAS a un nivel similar l de la liberación de cortisol. Se siguen debatiendo los factores causantes.
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A. TESTOSTERONA. La testosterona, en virtud de sus concentraciones plasmáticas y de su potencia, es uno de los principales andrógenos. Es el segundo andrógeno más potente después de la dihidrotestosterona y sus valores circulantes con 20 a 80 ng/dl en las mujeres adultas. Los ovarios y las glándulas suprarrenales contribuyen de igual manera a la producción de testosterona, y cada uno proporciona cerca de 25% del nivel circulante total. El 50% restante se deriva de la conversión periférica de la androstenediona, aunque es posible que la contribución ovárica a las concentraciones de testosterona aumente durante la porción periovulatoria del ciclo menstrual. Las concentraciones periféricas de testosterona exhiben una ligera variación diurna que se asemeja a la del cortisol. En las mujeres sanas, 99% de la testosterona está unida a proteínas, y 80% de ésta se encuentra fijada a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), 19% está laxamente unida a la albúmina. El 1% restante se encuentra libre y no fijado. Tanto la testosterona libre como aquella unida a la albúmina son las formas biológicamente activas de la testosterona circulante.
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B. Dihidrotestosterona. Los valores circulantes de dihidrotestosterona, el andrógeno más potente, son de 2 a 8 ng/dl o de una décima parte de los de la testosterona. Aunque tanto los ovarios como las glándulas suprarrenales la secretan, la mayor parte de la dihidrotestosterona se produce por la conversión periférica de la testosterona a través de la 5α-reductasa.
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C. Androstenediona. La androstenediona, uno de los 17-cetoesteroides, no es muy potente y sólo tiene 20% de la efectividad de la testosterona. Su síntesis y secreción suceden primordialmente en los ovarios y en las glándulas suprarrenales a cantidades iguales, y el 10% restante se produce de forma periférica. Las concentraciones de androstenediona exhiben una variación diurna paralela a la del cortisol, y es posible que aumenten de manera simultánea hasta 50% al incrementarse los valores de cortisol. Además, también pueden observarse aumentos periovulatorios en las concentraciones de androstenediona. A diferencia de la testosterona, la androstenediona se encuentra fijada primordialmente a la albúmina, y en segundo término a la SHBG.
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D. DHEA y DHEAS. La DHEA y el DHEAS, ambos andrógenos débiles, tienen cerca de 3% de la efectividad de la testosterona, y son los otros precursores principales de los 17-cetoesteroides. La DHEA se produce principalmente en las suprarrenales (60 a 70%) y la producción ovárica y la hidrólisis del DHEAS representan la cantidad restante. La DHEA tiene una importante variación diurna semejante a la del cortisol. Por el contrario, el DHEAS se deriva casi totalmente de las suprarrenales, sólo tiene una ligera variación diurna, y circula en concentraciones altas. El nivel de DHEAS puede proporcionar una buena evaluación clínica del funcionamiento suprarrenal.
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5. Acción. La piel y los folículos pilosos responden a los andrógenos, por lo que tienen la capacidad de metabolizarlos. La DHEA, androstenediona y testosterona ingresan en la célula meta y se reducen a dihidrotestosterona por medio de la 5α-reductasa. Después, la dihidrotestosterona se fija a una proteína citoplásmica receptora que transporta el andrógeno al interior del núcleo celular, donde se une a la cromatina e inicia la transcripción de la información genética almacenada. Dentro del folículo piloso, esto promueve el crecimiento del cabello, que conduce a un mayor crecimiento de cabello y al inicio de la conversión del vello en pelo terminal.
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En las mujeres, se espera cierta cantidad de estimulación androgénica, con los niveles máximos observados durante la pubertad, cuando este aumento deriva en la aparición clínica de vello púbico y axilar. De manera similar, los andrógenos estimulan las glándulas pilosebáceas faciales, lo que produce la aparición puberal de acné.
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La conversión metabólica de los andrógenos en dihidrotestosterona puede verse acelerada. Esto provoca la conversión irreversible de vello en pelo terminal en áreas de piel sensibles a los andrógenos. Por ende, los andrógenos excesivos son patológicos y dan lugar a los signos y síntomas de hirsutismo y virilización.
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El hirsutismo es el resultado de la interacción entre los andrógenos plasmáticos y la aparente sensibilidad del folículo piloso al andrógeno. Esta sensibilidad se ve parcialmente determinada por el metabolismo local de los andrógenos, en particular la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona mediante la 5α-reductasa y la subsiguiente unión de dichas moléculas al receptor androgénico.
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G. Definición de hirsutismo e hipertricosis
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El hirsutismo se define como el crecimiento de pelo corporal terminal andrógeno-dependiente en una mujer en áreas en las que comúnmente no se observa cabello terminal.
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Por lo general, el hirsutismo representa una sobreproducción de andrógenos o un metabolismo exacerbado de andrógenos en la piel. Con mayor frecuencia, esto se manifiesta como un aumento de “cabello de línea media” en el labio superior, mentón, orejas, mejillas, parte inferior del abdomen, espalda, pecho y extremidades proximales. La mayoría de las mujeres con una elevación del doble o más en los niveles de andrógenos presentarán algún grado de hirsutismo o alguna respuesta pilosebácea alternativa, como acné vulgar, seborrea o alopecia de patrón masculino. No obstante, algunas mujeres presentan hirsutismo sin hiperandrogenemia (“hirsutismo idiopático”).
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La hipertricosis es el crecimiento excesivo de pelo en el tronco y las manos, y no está limitado a las áreas andrógeno-dependientes de la piel. Aunque los mecanismos de la hipertricosis aún quedan por definirse, no se cree que sea un proceso dependiente de los andrógenos. Existen dos tipos distintos de hipertricosis: hipertricosis generalizada, que se presenta sobre todo el cuerpo, y la hipertricosis localizada, la cual se limita a ciertas localizaciones, como extremidades, cabeza y espalda. La hipertricosis también puede ser congénita o adquirida más tarde en la vida. Las formas congénitas de la hipertricosis son rasgos dominantes relacionados con el cromosoma X. Las causas de hipertricosis adquirida incluyen cáncer, trastornos metabólicos, anorexia, trastornos tiroideos y, más común, fármacos y químicos como fenitoína oral, diazóxido, minoxidil y ciclosporina. La hipertricosis generalizada adquirida puede presentarse a causa del cáncer. Este tipo de crecimiento de pelo se conoce como hipertricosis lanuginosa adquirida.
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La meta del estudio diagnóstico de ciertas mujeres con hirsutismo es intentar determinar la etiología específica y proporcionar una línea base en caso de que sea necesario reevaluar a la paciente a causa de una progresión del trastorno. El cuadro 55-1 detalla las causas ováricas, suprarrenales y iatrogénicas del hirsutismo, y el cuadro 55-2 detalla la etiología de la hipertricosis.
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En términos generales, el hirsutismo no es un padecimiento sujeto a prevención; la mayoría de sus causas se encuentra fuera del control de la mujer. Se debe advertir a las pacientes que eviten medicamentos innecesarios que se sabe producen hirsutismo, controlar la obesidad y prevenir la resistencia a la insulina.
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Datos clínicos y diagnóstico
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Es importante definir la edad de inicio y correlacionarla con la pubertad. Los aspectos importantes de los antecedentes de pacientes con hirsutismo se detallan en el cuadro 55-3.
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La exploración debe determinar la distribución del cabello excedente, así como la estatura y el peso para calcular el índice de masa corporal (BMI). Durante la exploración física es necesario estar pendiente de la presencia de acantosis pigmentaria, que indica resistencia a la insulina. Deben valorarse los signos de virilización, como la clitoromegalia, alopecia de patrón masculino, agravamiento de la voz o la disminución del tamaño de las mamas. La escala de puntuación de Ferriman-Gallwey (figura 55-1) proporciona una determinación subjetiva de la gravedad del hirsutismo. Es de especial utilidad para determinar la efectividad del tratamiento y para propósitos de investigación. El crecimiento de cabello se califica desde 0 (ausencia de crecimiento de pelo terminal) hasta 4 (cobertura completa y espesa) en nueve localizaciones, lo que proporciona una calificación máxima de 36. Las nueve localizaciones valoradas son el labio superior, mentón, pecho, parte superior de la espalda, parte inferior de la espalda, porción superior del abdomen, porción inferior del abdomen, parte superior de los brazos y muslos. En mujeres blancas, una puntuación de 8 o mayor es indicativa de un exceso de andrógenos. En el caso de otros grupos étnicos, debe considerarse la cantidad de cabello esperada para cada raza.
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La American Association of Clinical Endocrinologist (Sociedad estadounidense de endocrinólogos clínicos) ha modificado la escala para incluir un total de 19 localizaciones, donde los 10 sitios adicionales son las patillas, cuello, nalgas, área inguinal, área perianal, antebrazos, piernas, pies, dedos de los pies y dedos de las manos. Cada área tiene su propia definición específica para la escala de cuatro puntos.
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B. Alteraciones psicológicas
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El acné quístico, el hirsutismo y la alopecia pueden tener un efecto psicológico devastador en muchachas jóvenes y mujeres en edad reproductiva. Estas manifestaciones pueden asociarse con ansiedad y depresión graves. La obesidad, junto con hiperandrogenismo, puede tener un efecto negativo adicional sobre la autoestima y la autoimagen. El temor al rechazo social puede ocasionar que algunas mujeres se aíslen y puede retrasar el desarrollo de sus habilidades sociales y de la confianza en sí mismas. La corrección del padecimiento fisiopatológico subyacente puede ayudar a mejorar las alteraciones psicológicas.
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C. Datos de laboratorio
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La medición de las concentraciones de testosterona sérica ayudan a identificar el caso ocasional de exceso grave de andrógenos, que requiere mayor investigación, pero no es esencial en mujeres que manifiestan una presentación benigna, en especial si se considera que los análisis de testosterona no son muy confiables en el rango femenino. Según las pautas actuales, la medición de testosterona se necesita sólo para mujeres con hirsutismo moderado a grave, cuando hay otros síntomas de síndrome ovárico poliquístico (PCOS) o cuando hay una rápida progresión del hirsutismo u otros signos de virilización. Las mujeres obesas con PCOS, sobre todo aquellas con antecedentes familiares de diabetes tipo 2, deben someterse a valoración para detectar un posible síndrome metabólico por medio de una prueba de tolerancia a la glucosa y un perfil de lípidos. El valor de los análisis de laboratorio para el hirsutismo leve a moderado no se ha comprobado. El estudio de los casos de hirsutismo grave debe incluir niveles de testosterona libre y total, prolactina, LH y FSH. Las pacientes obesas con PCOS pueden beneficiarse de las pruebas de tolerancia a la glucosa y de la medición de sus niveles de colesterol.
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D. Estudios imagenológicos
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Es importante un estudio ecográfico de los ovarios para la evaluación del PCOS. La tomografía computarizada (CT) de las glándulas suprarrenales sólo debe llevarse a cabo cuando existe un elevado índice de sospecha de un tumor, en especial si el crecimiento del pelo es repentino y abundante.
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Diagnóstico diferencial del crecimiento excesivo de cabello
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Debido a que algunos trastornos médicos ocasionan un crecimiento excesivo de cabello, es importante distinguir el pelo sobrante ocasionado por un problema médico subyacente de aquel que se limita a una preocupación puramente cosmética. Los problemas médicos subyacentes del hirsutismo y la hipertricosis se detallan en los cuadros 55-1 y 55-2, respectivamente.
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El crecimiento excesivo del vello púbico puede deberse a una producción exagerada de andrógenos, a un aumento en la sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos o al aumento de la conversión de andrógenos débiles en andrógenos potentes. Las fuentes potenciales del aumento en andrógenos incluyen ovarios, glándulas suprarrenales, hormonas exógenas y otros medicamentos.
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La figura 55-2 proporciona un esquema para el estudio diagnóstico del hiperandrogenismo que depende tanto de la valoración del grado de hirsutismo como de la clarificación de los factores de riesgo para PCOS, trastornos virilizantes, medicamentos androgénicos y otras endocrinopatías.
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A. Trastornos ováricos neoplásicos que producen hirsutismo
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Por lo general, las neoplasias ováricas secretoras de andrógenos se presentan con hirsutismo de aparición rápida, amenorrea y virilización. El andrógeno más común secretado por estos tumores es la testosterona, y se presentan concentraciones séricas de la misma que exceden los 200 mg/ml. La mayoría de las neoplasias secretoras de hormonas son palpables a la exploración pélvica y son unilaterales.
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1. Tumores de células de Sertoli-Leydig y tumores de células hiliares (de Leydig). Son neoplasias ováricas típicamente asociadas con hirsutismo y virilización. Los tumores de células de Sertoli-Leydig constituyen menos de 50.5% de todos los tumores ováricos, y se presentan primordialmente en mujeres jóvenes que menstrúan. Los tumores de células hiliares son neoplasias poco comunes que se observan en mujeres de mayor edad. A menudo, su presentación es más indolente y menos aparatosa que la de los tumores de células de Sertoli-Leydig. Otras neoplasias ováricas que pueden asociarse con hirsutismo son ginandroblastomas, tumores de células germinales, tumores de células de la granulosa y gonadoblastomas. Estos últimos se presentan primordialmente en pacientes varones con disgenesia gonadal y fenotipos femeninos resultantes.
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2. Tumores ováricos con estroma funcional. Tales tumores se categorizan como tumores de células germinales que contienen células sincitiotrofoblásticas y los tumores idiopáticos y relacionados con el embarazo. En estos tumores, las células neoplásicas no secretan hormonas de manera directa, sino que estimulan su liberación desde el estroma ovárico ya sea dentro o inmediatamente adyacente al tumor. Se han descrito en todos los tipos de tumor que se presentan en los ovarios, sean benignos o malignos, metastásicos o primarios.
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B. Trastornos ováricos no neoplásicos que provocan hirsutismo
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Típicamente, el PCOS, la causa más común del hirsutismo, se asocia con irregularidades menstruales, infertilidad y obesidad. Los cambios histológicos que se observan en el PCOS incluyen un engrosamiento de la cápsula ovárica y numerosos quistes foliculares rodeados por una teca interna hiperplásica y luteinizada. Aún no se comprende del todo la fisiopatología de esta enfermedad; las causas propuestas incluyen la desregulación ovárica, una alteración del eje hipotalámico-hipofisario, exceso de andrógenos suprarrenales y aumento en la resistencia a la insulina. Independientemente del defecto subyacente, el grado de hiperandrogenismo y de la sensibilidad de la persona a los andrógenos puede ocasionar síntomas de hirsutismo en 80% de estas pacientes.
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Otros trastornos ováricos no neoplásicos asociados con el hirsutismo incluyen hiperplasia estromal e hipertecosis estromal. La hiperplasia estromal produce la hipersecreción de andrógenos a partir de ovarios hipertróficos. Tiene una incidencia máxima entre los 60 y 70 años de edad, y por lo general se asocia con un crecimiento uniforme de ambos ovarios. La hipertecosis estromal es una proliferación del estroma con focos de células luteinizadas de la teca y también produce el compromiso bilateral de los ovarios. A menudo deriva en manifestaciones clínicas de virilismo, obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de la glucosa, y la mayoría de las pacientes muestra evidencia histológica de hiperplasia estromal concurrente. También se ha descrito un síndrome de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina, acantosis nigricans (HAIR-AN); no obstante, se piensa que lo más probable es que represente una variación de uno de los trastornos no neoplásicos más que una entidad patológica separada.
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C. Trastornos relacionados con el embarazo
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Durante el embarazo, las concentraciones elevadas de andrógenos que provocan el hirsutismo grave y la virilización pueden deberse a cualesquiera de los padecimientos antes mencionados; no obstante, también existen trastornos específicos del embarazo.
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1. Quistes tecaluteínicos (hiperreacción luteínica). Son neoplasias benignas que pueden ocasionar agrandamiento ovárico bilateral y, rara vez, virilización. Estos quistes se presentan casi de manera exclusiva durante el embarazo, y tienen una mayor incidencia en embarazos complicados por enfermedad trofoblástica gestacional. La biopsia de ovarios revela quistes alineados principalmente con células luteinizadas de la teca, pero también puede haber células luteinizadas de la granulosa. Por lo general, la resolución de los quistes sucede después del embarazo.
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2. Luteoma del embarazo. Es un tumor ovárico benigno dependiente de la gonadotropina coriónica humana (hCG) que puede presentarse durante el embarazo. Hay concentraciones elevadas de testosterona y androstenediona, y puede darse virilización hasta en 25% de las madres afectadas y 65% de los fetos femeninos. En la mayoría de las pacientes, hay una regresión espontánea de la neoplasia y un retorno de las concentraciones de andrógenos a la normalidad durante el periodo posparto.
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D. Trastornos suprarrenales que provocan hirsutismo
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1. Deficiencias enzimáticas. Las deficiencias enzimáticas que afectan la esteroidogénesis suprarrenal y ovárica representan la segunda causa más común de hiperandrogenismo en mujeres postmenárquicas y la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) representa el trastorno más común dentro de este grupo. La CAH se hereda como rasgo autosómico recesivo y está presente en 1 a 5% de las mujeres con síntomas de hirsutismo. Es el resultado de mutaciones en las enzimas que se requieren para la esteroidogénesis suprarrenal. La forma más común de CAH se caracteriza por una deficiencia de 21-hidroxilasa, con informes de caso de ocurrencias similares en pacientes con deficiencias de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 11β-hidroxilasa. Estos defectos impiden la síntesis de cortisol a partir de su precursor 17β-hidroxiprogesterona. Las disminuciones consecuentes en cortisol sérico estimulan la secreción hipofisaria de ACTH en un esfuerzo por normalizar las concentraciones de cortisol. Los valores elevados de ACTH estimulan la producción suprarrenal de los productos intermedios en la vía biosintética del cortisol. En consecuencia, estas sustancias intermedias no pueden utilizarse para la producción de cortisol a causa de los defectos enzimáticos y, entonces, se desvían hacia las cadenas biosintéticas de los andrógenos, con los aumentos resultantes en testosterona y androstenediona. La CAH clásica suele diagnosticarse en las mujeres durante el periodo neonatal a causa de genitales ambiguos inducidos por andrógenos (seudohermafroditismo); sin embargo, una deficiencia enzimática menor denominada CAH de inicio en la adultez puede pasar desapercibida hasta la pubertad, momento en el que pueden presentarse hirsutismo, amenorrea y virilización. La CAH provoca hirsutismo grave si la adherencia a los glucocorticoides es deficiente. Es importante excluir la CAH de inicio tardío en mujeres con hirsutismo que desean concebir. Los glucocorticoides son el tratamiento de primera elección durante la periconcepción.
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2. Trastornos suprarrenales neoplásicos. Los tumores suprarrenales son una causa poco común de hirsutismo aunque, al estar presentes, los síntomas pueden ser agudos y considerablemente graves. El andrógeno principal producido por las neoplasias suprarrenales es el DHEAS con concentraciones séricas habituales menores de 700 a 800 μg/dl. En raras ocasiones, las neoplasias suprarrenales pueden secretar testosterona; cuando esto sucede, los valores de testosterona suelen ser mayores a 200 ng/dl.
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3. Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing y la sobreproducción asociada de cortisol pueden aumentar las concentraciones de andrógenos y producir hirsutismo. El síndrome tiene tres etiologías conocidas: 1) tumor suprarrenal, 2) producción ectópica de ACTH por un tumor no hipofisario, o 3) producción excesiva de ACTH por parte de la hipófisis (enfermedad de Cushing). Debido a que los andrógenos se forman a partir de los productos intermedios en la síntesis del cortisol, el aumento en las concentraciones séricas e hísticas del cortisol y de sus productos intermedios pueden derivar en hiperandrogenismo con una presentación clínica en forma de hirsutismo, independientemente de la causa subyacente del síndrome.
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4. Otras causas. Se ha mostrado que la hiperprolactinemia produce hirsutismo leve. Diversos investigadores han reportado aumentos en las concentraciones de DHEAS a causa de la hiperprolactinemia. Es probable que esto sea el resultado de la estimulación suprarrenal después de que la prolactina se une a los numerosos receptores sobre la glándula suprarrenal. A pesar del aumento en la secreción de andrógenos, las manifestaciones clónicas son leves o ausentes, debido a los efectos inhibitorios de la prolactina sobre la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT) y sus metabolitos.
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La glándula suprarrenal puede ser la fuente de una producción excesiva de andrógenos en ausencia de una causa identificable. La causa de esta hiperactividad suprarrenal no se ha aclarado, pero las leves deficiencias de enzimas, el estrés y el funcionamiento excesivo de toda la glándula suprarrenal se han postulado como causas posibles.
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E. Mecanismos iatrogénicos que provocan hirsutismo
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Las fuentes exógenas de andrógenos también deben tomarse en cuenta como posibles causas de hirsutismo. La metiltestosterona, el danazol y los esteroides anabólicos como la oxandrolona pueden conducir a un crecimiento excesivo del cabello. Las 19-nortestosteronas en los anticonceptivos orales de dosis bajas pocas veces producen hirsutismo o acné.
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1. Hirsutismo idiopático. El hirsutismo que se presenta sin disfunción suprarrenal u ovárica en pacientes con ciclos menstruales normales y en ausencia de fuentes exógenas se denomina hirsutismo idiopático. Se cree que el término es desafortunado, ya que se ha elucidado una causa probable. Cuando se encuentran niveles normales de testosterona, testosterona libre, DHEAS, dihidrotestosterona y androstenediona, un aumento en la actividad de la enzima 5α-reductasa parece ser el principal mecanismo de acción. Esta enzima convierte a la testosterona en la más potente dihidrotestosterona dentro del folículo piloso. Muchas pacientes con hirsutismo idiopático manifiestan concentraciones plasmáticas elevadas de 3α-androstenediol-glucurónido, un metabolito de la dihidrotestosterona, que se piensa reflejan el aumento en el metabolismo periférico de andrógenos, responsable de las manifestaciones clínicas del hirsutismo.
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En resumen, el hirsutismo puede ser el resultado de un trastorno ovárico, de una enfermedad suprarrenal, de un suceso iatrogénico o de un aumento en el metabolismo periférico de los andrógenos. En raras ocasiones se puede asociar a otras alteraciones endocrinológicas como hipotiroidismo o acromegalia con crecimiento excesivo de pelo. Una importante correlación clínica es que el hirsutismo puede acompañarse de infertilidad a causa de la anormalidad subyacente. Debido a que la infertilidad puede ser el factor incitador que motiva a la paciente a buscar atención médica, las preguntas relacionadas con antecedentes de hirsutismo deben ser parte de cualquier estudio diagnóstico de la infertilidad.
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La calidad general de la eficacia relativa de los tratamientos para el hirsutismo es débil y se basa en pequeños estudios de corta duración que carecen de desenlaces de calidad de vida. Recientemente, sin embargo, las reseñas sistemáticas han amalgamado esta evidencia y ahora hay nuevas pautas (cuadro 55-4). Se debe explicar que el cabello crece en ciclos. Así, es posible que pasen meses para que un folículo piloso individual proceda a través de las fases catágena, anágena y telógena.
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A. Cambios en el estilo de vida
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Los cambios en el estilo de vida que promueven la pérdida de peso a través de dietas y ejercicio físico son de utilidad en pacientes obesas. La obesidad se encuentra en 60% de las pacientes con PCOS, la forma más común de hirsutismo e hiperandrogenismo. La pérdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo, con o sin presencia clínica de PCOS, debe ser la primera opción terapéutica porque disminuye los niveles de andrógenos, aumenta la SHBG y puede restaurar la ovulación. Una reducción de incluso 7% en el peso corporal puede restaurar la fertilidad, disminuir el hirsutismo y mejorar la respuesta a la inducción de la ovulación. Las medidas del estilo de vida que promueven la pérdida de peso a través de dieta y ejercicio son de suprema importancia debido a que la obesidad tiene un efecto adverso sobre el resultado de todo tratamiento sistémico.
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1. Local. La eflornitina, un agente tópico, es un inhibidor irreversible de la ornitina descarboxilasa, una enzima que cataliza el paso limitante para la síntesis de poliamina folicular, que es indispensable para el crecimiento de pelo. El clorhidrato de eflornitina al 13.9% en crema (Vaniqa) se ha aprobado en diversos países para el tratamiento del vello facial superfluo en mujeres. La eflornitina no elimina el cabello, sino que actúa para reducir la tasa de crecimiento del mismo.
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Un ensayo aleatorizado patrocinado mostró una reducción de 26% en vello facial después de 24 semanas de tratamiento, con el máximo beneficio obtenido en ocho semanas. No obstante, la Endocrine Society Clinical Practice Guideline advierte en contra del uso de tratamientos antiandrogénicos tópicos.
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2. Tratamiento sistémico. El tratamiento sistémico reduce la estimulación de la fase anágena del crecimiento por parte de la testosterona. Así, suficientes folículos deben pasar por la fase anágena antes de observar un efecto clínico. La meta del tratamiento es encontrar la mínima dosis efectiva que mantenga los beneficios obtenidos durante la primera fase. En el caso de todos los tratamientos farmacológicos para el hirsutismo se debe llevar un ensayo de al menos seis meses antes de realizar cambios en las dosis o en los medicamentos, o antes de añadir un medicamento adicional. La supresión médica del hirsutismo se describe en el cuadro 5-5.
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3. Píldoras anticonceptivas. El principal impulsor de la secreción de andrógenos ováricos es la LH, que se puede suprimir por medio de píldoras de anticonceptivos combinados orales. La eficacia de los anticonceptivos orales para la supresión del hirsutismo depende de su contenido de etinilestradiol (20 a 35 μg) y de la naturaleza del progestágeno. Las píldoras que contengan progestágenos con propiedades antiandrogénicas, como el acetato de ciproterona y la drospirenona que se encuentran en Diana y Yasmin, respectivamente, son eficaces contra el hirsutismo. Las píldoras que contienen levonorgestrel y noretisterona son más androgénicas, y pueden exacerbar el hirsutismo. Los progestágenos de tercera generación como el desogestrel o el gestodeno tienen efectos androgénicos relativamente neutrales, y los anticonceptivos orales que contienen estos compuestos pueden combinarse de manera provechosa con un antiandrogénico como la espironolactona. Sólo un pequeño estudio controlado aleatorizado ha comparado las distintas píldoras anticonceptivas y las pautas actuales no recomiendan una formulación específica para el tratamiento del hirsutismo.
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4. Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. El hirsutismo grave de origen ovárico puede tratarse en ocasiones con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los análogos de la GnRH inhiben la secreción de gonadotropinas de la glándula hipófisis, inhibiendo así la liberación de andrógenos y estrógenos de los ovarios. Aunque los agonistas de la GnRH estimulan la producción ovárica de andrógenos y estrógenos ováricos de manera inmediata, el tratamiento continuo produce una disminución sostenida en la producción de esteroides ováricos en comparación con las concentraciones anteriores al tratamiento; esta supresión continúa a lo largo de la duración del tratamiento con agonistas de GnRH. Durante el tratamiento, se presentan disminuciones significativas en concentraciones séricas de estradiol, testosterona y androstenediona, aunque los andrógenos suprarrenales por lo general no se ven afectados.
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A causa del hipoestrogenismo asociado con la terapia continua con GnRH, existe un riesgo potencial de osteoporosis y síntomas menopáusicos en la terapia a largo plazo. No obstante, el uso concomitante de terapia de reemplazo de estrógeno y progesterona puede neutralizar los efectos adversos. Estudios más recientes sugieren que la espironolactona también puede estimular este efecto.
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La mayoría de los estudios han mostrado una mayor mejoría del hirsutismo con el uso de agonistas de la GnRH por sí solos o en combinación con píldoras anticonceptivas que únicamente por medio de anticonceptivos combinados orales; no obstante, algunos estudios muestran una eficacia comparable. La Endocrine Society Clinical Practice Guideline advierte en contra del uso de agonistas de la GnRH excepto en mujeres con formas graves de hiperandrogenemia, como hipertecosis ovárica, que han demostrado una respuesta subóptima con anticonceptivos orales y antiandrogénicos.
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5. Antagonistas de los receptores androgénicos. En cierta proporción de mujeres, la supresión ovárica por sí misma puede no ser suficiente y será necesario añadir medicamentos antiandrogénicos. El hirsutismo importante para la paciente que permanece a pesar de seis meses o más de monoterapia con un anticonceptivo oral justifica un tratamiento de combinación con la adición de un antiandrogénico.
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Los antiandrogénicos son eficaces para el tratamiento del hirsutismo. Existen cuatro antagonistas de los receptores androgénicos que se utilizan en la actualidad para el tratamiento del hirsutismo. A pesar de su eficacia comprobada en un número de ensayos clínicos, ninguno de estos fármacos ha recibido la aprobación de la Food and Drug Administration para esta indicación. También se ha reportado una eficacia similar con todos los medicamentos. Es por ello que el fármaco de elección debe determinarse según la respuesta individual, los efectos adversos y las contraindicaciones conocidas. Todos los antiandrogénicos, en especial la finasterida, son potencialmente teratogénicos, de modo que algunos médicos sólo los recetan a mujeres que estén bajo control anticonceptivo confiable.
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A. ACETATO DE CIPROTERONA. Este fármaco fue el primer antagonista de los receptores androgénicos que se utilizó para el tratamiento del hirsutismo, y se receta ampliamente en Europa para este propósito. Los efectos antiandrogénicos son el resultado del desplazamiento competitivo de las dihidrotestosterona de su receptor y por la reducción de la actividad de la 5α-reductasa en la piel. La actividad progestágena deriva en la supresión de la gonadotropina con una inhibición subsecuente en la secreción ovárica de testosterona. La administración cíclica de 50 a 100 mg en los días 1 a 10 del ciclo menstrual, en combinación con estrógeno oral en los días 1 a 21 produce niveles terapéuticos. Su uso más prolongado tiende a inducir amenorrea a causa de sus propiedades progestágenas. Este método contrarresta el hipoestrogenismo y el sangrado irregular, y previene el embarazo y las complicaciones teratogénicas potenciales que puedan ocurrir. Aunque eficaz en 50 a 75% de las mujeres con hirsutismo, los efectos secundarios significativos incluyen disminución de la libido, depresión mental y hepatotoxicidad, que rara vez se observa cuando se lleva a cabo la administración cíclica. Estudios clínicos han mostrado una eficacia equivalente a la de la espironolactona, donde esta última exhibe menores efectos colaterales (véase la siguiente sección). En la actualidad, el acetato de ciproterona no se encuentra disponible dentro de EU.
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B. ESPIRONOLACTONA. La espironolactona, un antagonista de la aldosterona que se utiliza como diurético en el tratamiento de la hipertensión, también se utiliza para tratar el hirsutismo. Posee propiedades antiandrogénicas y ejerce sus efectos antiandrogénicos periféricos sobre el folículo piloso al competir por los receptores androgénicos y desplazar a la dihidrotestosterona tanto de los receptores nucleares como de citosol. También reduce los niveles de testosterona al inhibir las monooxigenasas del citocromo P450 que se requieren para la biosíntesis de los andrógenos en las células gonadales y suprarrenales productoras de esteroides. Las concentraciones séricas de SHBG, DHEAS y DHEA no se ven afectadas por el tratamiento con espironolactona. La dosis que se utiliza para el tratamiento del hirsutismo es de entre 50 y 200 mg/d. Las concentraciones séricas de andrógenos disminuirán al cabo de unos días de tratamiento y, por lo general, es posible observar una respuesta clínica dentro de los siguientes 2 a 5 meses. Los efectos secundarios incluyen fatiga, diuresis transitoria, polidipsia, menorragia o sangrados menstruales no programados, sangrados gastrointestinales y sensibilidad mamaria, pero no se han reportado problemas a largo plazo. Sus propiedades antimineralocorticoides y diuréticas rara vez son prominentes en mujeres jóvenes. Debido a que la espironolactona es un antiandrogénico potente, toda mujer bajo tratamiento con dicha sustancia debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Aun así, las mujeres que tomen este medicamento deben someterse a la detección periódica de sus niveles de potasio para detectar hiperpotasemia.
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C. FLUTAMIDA. La flutamida es un potente antiandrogénico no esteroideo altamente específico sin actividad hormonal ni antigonadotrópica intrínseca. Aunque se desconoce su mecanismo exacto de acción, inhibe los sitios de recepción androgénica de los tejidos meta en forma competitiva. Estudios recientes sugieren que 250 mg 1 a 3 veces al día es un tratamiento altamente efectivo para el hirsutismo moderado a grave. Los efectos secundarios incluyen disminución del apetito, amenorrea, disminución de la libido y resequedad de piel. Un efecto adverso inusual pero grave es la hepatotoxicidad. En consecuencia, la flutamida se reserva para casos resistentes de hirsutismo y se deben verificar con periodicidad las enzimas hepáticas en pacientes bajo tratamiento con este fármaco. Además, debido a sus posibles efectos teratogénicos, es necesario utilizar medidas anticonceptivas con este tratamiento. La Endocrine Society Clinical Practice Guideline advierte en contra de la flutamida para el tratamiento del hirsutismo.
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D. FINASTERIDA. Si se requiere tratamiento adicional, la finasterida es una opción razonable porque tiene un mecanismo de acción distinto. La finasterida es el agente antiandrogénico más nuevo utilizado para el tratamiento del hirsutismo. Es un inhibidor selectivo de la 5α-reductasa tipo 2 que bloquea la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. Tiene una eficacia comprobada hasta en 86% de las pacientes con una tasa de mejoría subjetiva de 21 a 45% cuando se administran 5 mg por vía oral durante tres meses a un año. Los efectos secundarios a esta dosis suelen ser leves o inexistentes e incluyen cefaleas, alteraciones gastrointestinales transitorias y un aumento inexplicable en testosterona total.
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6. Glucocorticoides. La dexametasona se utiliza principalmente para el tratamiento del hirsutismo en pacientes con hiperandrogenismo de origen suprarrenal. La dexametasona crónica a dosis bajas, 0.5 a 1 mg por vía oral al acostarse, proporciona una adecuada supresión de andrógenos suprarrenales. Se informa de una reducción en el crecimiento de pelo en 16 a 70% de las pacientes. La terapia con glucocorticoides ha perdido popularidad a causa de sus frecuentes efectos adversos, su potencial de supresión suprarrenal y la evidencia de que estos medicamentos son menos eficaces que los antiandrogénicos, aun en casos en que hay una clara causa suprarrenal para el hiperandrogenismo. Sin embargo, es posible que su uso se justifique en algunas pacientes, ya que datos recientes sugieren que el uso concomitante de glucocorticoides con agonistas de la GnRH puede prolongar el intervalo libre de patología al discontinuar el tratamiento. Además, los glucocorticoides son el tratamiento de elección para disminuir las concentraciones de ACTH y, así, reducir la formación de precursores androgénicos de cortisol en pacientes con CAH.
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7. Dopamina. La dopamina es un inhibidor de acción central de la secreción de prolactina, y a menudo se utiliza en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Recientemente, se mostró que las puntuaciones de hirsutismo disminuían de manera significativa durante el tratamiento con dopamina de mujeres hiperandrogénicas con hiperprolactinemia.
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8. Fármacos reductores de insulina. La insulina, que actúa como cogonadotropina y amplifica la producción de testosterona inducida por LH, es un impulsor secundario de la secreción ovárica de andrógenos. La troglitazona, un fármaco sensibilizador a la insulina de la clase de la tiazolidinediona, produce una disminución en las concentraciones de andrógenos en pacientes con síndrome ovárico poliquístico. Además, se ha mostrado que la administración de 600 mg/día produce una mejora en el hirsutismo de esta población. La Endocrine Society Clinical Practice Guideline advierte en contra del uso de medicamentos reductores de insulina para el tratamiento del hirsutismo.
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Convenientemente, las mujeres en quienes no resulta posible la supresión de la LH (p. ej., mujeres obesas que no deben tomar anticonceptivos orales a causa del riesgo de trombosis) son, a menudo, aquellas en quienes es más eficaz la supresión de la insulina. No obstante, los sensibilizadores a la insulina son de uso limitado como tratamiento único para el hirsutismo.
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9. Cimetidina. La cimetidina, un antagonista de los receptores H2, tiene propiedades antiandrogénicas débiles. Estudios recientes muestran un efecto benéfico mínimo o ausente sobre el hirsutismo.
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10. Ketoconazol. Este fármaco es un derivado sintético del imidazol que bloquea la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal; algunos lo han propuesto como tratamiento para el hirsutismo. Sin embargo, los graves efectos colaterales redundan en un mal acatamiento del régimen e impiden su uso a largo plazo. Su uso debe evitarse dado que existen regímenes terapéuticos más seguros.
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La meta de la terapia mecánica es limitar el nuevo crecimiento de cabello sin afectar el existente. Es por esta razón que con frecuencia se utilizan depiladores mecánicos como láser, dispositivos de electrólisis, cremas y ceras como tratamiento complementario (cuadro 55-4). La tecnología reciente ha hecho que estos procedimientos sean más rápidos, fáciles, menos dolorosos y, en general, libres de cualquier efecto adverso grave. Muchas mujeres están familiarizadas con los métodos habituales de remoción de vello como afeitarse, depilación con hilo, depilación con cera y con el uso de cremas depiladoras, y se les puede asegurar que estos métodos no exacerban el crecimiento de vello. La electrólisis y la depilación láser o la fotodepilación también están disponibles. Una revisión de 11 ensayos de eliminación de vello con láser y asistida por luz en 444 pacientes mostró una reducción de vello de 50% a lo largo de seis meses, pero advirtió que la eficacia a largo plazo de estos tratamientos no está bien establecida. El tratamiento láser es menos eficaz en pieles más oscuras debido a que se requiere un contraste entre los pigmentos de la piel y del cabello, pero algunos tipos de fotodepilación pueden ser benéficos para pacientes con piel más oscura.
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D. Tratamiento quirúrgico
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En una minoría de pacientes con hirsutismo en quienes se puede identificar una causa específica, el tratamiento debe dirigirse hacia la corrección del trastorno subyacente. Por ejemplo, los tumores ováricos y suprarrenales deben extirparse quirúrgicamente. Adicionalmente, las mujeres con enfermedad de Cushing pueden someterse a microcirugía hipofisaria transesfenoidal. Alternativamente, cuando el síndrome de Cushing es el resultado de un tumor suprarrenal, una simple suprarrenalectomía es suficiente. Por último, la acromegalia puede tratarse por medio de hipofisectomía transesfenoidal. En caso de patología persistente, es adecuada una suprarrenalectomía bilateral o la irradiación hipofisaria.
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De manera similar, una minoría de mujeres mayores no responden al tratamiento médico para la hipertricosis a pesar de un estricto acatamiento del régimen. En el caso de estas mujeres, es posible que esté justificada una ooforectomía bilateral como tratamiento definitivo.
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Aunque la resección ovárica en cuña se ha utilizado de manera exitosa para inducir la ovulación, no se recomienda para el tratamiento del hirsutismo. Este procedimiento quirúrgico expone a las pacientes a los riesgos tanto de la anestesia como a la posible formación de adherencias. Aún más importante, este procedimiento deriva sólo en una disminución transitoria de los niveles de andrógenos y ha disminuido con éxito la tasa de crecimiento de pelo en sólo 16% de las pacientes. La resección en cuña no debe utilizarse como tratamiento para el hirsutismo.
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El pronóstico para mujeres con hirsutismo, hipertricosis y desarrollo precoz del vello sexual depende de los padecimientos subyacentes que hayan conducido a estos hallazgos físicos, de una valoración puntual adecuada y del tratamiento apropiado.
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El éxito del tratamiento se basa en la evaluación subjetiva y los médicos no deben contribuir a las expectativas irracionales de efectividad. Las expectativas de las pacientes deben discutirse, ya que incluso las más estrictas en cuanto al acatamiento del régimen no deben esperar una reducción de más de 25% del crecimiento de cabello por medio de un tratamiento sistémico. Algunas pacientes no se benefician en absoluto y otras son resistentes a cualquier tipo de tratamiento sistémico.
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Las mujeres con hirsutismo leve podrían no notar grandes beneficios, mientras que algunas serán resistentes a todo tratamiento. La intervención psicológica puede ser de utilidad para mujeres con resultados desfavorables, pero ningún ensayo ha valorado la eficacia de estas intervenciones específicamente para el hirsutismo. Las mediciones de testosterona pueden ser engañosas porque los anticonceptivos orales producen un aumento en la SHBG, lo que produce un aumento en la concentración sanguínea de testosterona total. No existen pautas específicas para el monitoreo de los tratamientos a largo plazo, pero parecería lógico valorar la función hepática de usuarias de acetato de ciproterona; el potasio plasmático, funcionamiento hepático y renal en usuarias de espironolactona, y las concentraciones de vitamina B12 en usuarias de metformina (que se asocia con concentraciones bajas de esta vitamina).
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En conclusión, el hirsutismo es un problema común cuyo efecto se subestima. Existe una variedad de opciones de tratamiento que, al utilizarse en combinaciones lógicas y personalizarse según el perfil clínico de cada paciente, pueden lograr resultados aceptables en la mayoría de los casos.
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Deplewski
D., Rosenfield
R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development.
Endocr Rev 2000;21:363–392.
[PubMed: PMID: 10950157]
+
Ferriman
D.M., Gallwey
J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol 1961:21:1440–1447.
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Goodman
N., Bledsoe
M., Cobin
R.,
et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders. Endocrine Pract 2001;7:120–134. PMID: 12940239
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Koulouri
O., Conway
G.S. A systematic review of commonly used medical treatments for hirsutism in women.
Clin Endocrinol 2008;68:800–805.
[PubMed: PMID: 17980017]
+
Martin
K.A. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline.
J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1105–1120.
[PubMed: PMID: 18252793]
+
Yildiz
B.O. Assessment, diagnosis and treatment of a patient with hirsutism.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:294–300.
[PubMed: PMID: 18332896]