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La IVF implica extraer los óvulos del ovario, fertilizarlos en el laboratorio (en un medio líquido) y transferir el cigoto al interior de la matriz de la paciente. Los primeros nacimientos vivos producto de esta técnica sucedieron en junio de 1978. Desde entonces, a través de la reproducción asistida, han nacido más de un millón de niños en todo el mundo.
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Las técnicas de reproducción asistida se han utilizado por más de 20 años con cada vez mayores números de ciclos tratados, mayores tasas de embarazo y mayores números de nacimientos vivos por ciclo (de 6.6% en 1985 a 27% en 2006) para la IVF. En 2003 hubo 122 872 ciclos de ART (99.4% fueron ciclos de IVF), mientras que en 2006 se reportaron 41 343 nacimientos vivos; <1% fueron por medio de ciclos de transferencia intrafalopiana de gametos (GIFT) y <1% por ciclos de transferencia intrafalopiana de cigotos (ZIFT). En aproximadamente mitad de los ciclos de ART se utilizó la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI).
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Uno de los factores de predicción de pronóstico más importantes para el embarazo es la edad de la mujer. Mientras que en las mujeres menores de 35 años la tasa de nacimientos vivos por ciclo varía entre 30 y 35%, las mujeres mayores de 40 años se enfrentan a tasas de nacimientos vivos menores de 6% hasta 2.4%. El cuadro 57-1 presenta los datos del National Summary (Resumen nacional) y los informes de fertilidad del US Department of Health and Human Services (Departamento de salud y servicios humanos de EU).
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Cerca de 39% de las pacientes que se someten a la extracción de óvulos se embarazan con documentación ecográfica de gestación intrauterina (embarazo clínico); 82% de estas pacientes tienen un embarazo a término. Suceden muchos “embarazos bioquímicos”, pero ninguno de éstos se debe incluir dentro de las estadísticas de embarazo. Un embarazo bioquímico es aquel donde aumentan las concentraciones séricas de gonadotropina coriónica humana (hCG) para después descender antes de que sea posible la detección ecográfica del embarazo. Los óvulos casi siempre se obtienen por aspiración y, bajo circunstancias normales, cerca de 75% de los óvulos pasan por fertilización y división. La tasa de embarazos clínicos de 34% por transferencia embrionaria por ciclo de IVF (en mujeres menores de 35 años) es >20 a 25% de la tasa de embarazo por ciclo que se observa en concepciones espontáneas dentro de la población general.
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La tasa de éxito con las ART ha aumentado por medio de la transferencia de más de un embrión, pero hacerlo deriva en una de las principales complicaciones del tratamiento con ART: la presentación de gestaciones múltiples. En 2002, la European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE; Sociedad europea de reproducción humana y embriología) reportó una incidencia de 26.3 a 29.1% de gestaciones múltiples, mientras que en EU, entre los embarazos de ciclos de donaciones en fresco, 57.3% fueron embarazos únicos, 37.1% gemelares y 5.6% de trillizos o más. Aunque es frecuente que las gestaciones múltiples sean del agrado de las parejas infértiles, representan embarazos de mayor riesgo que pueden derivar en partos prematuros.
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En un inicio, el concepto básico de IVF-transferencia embrionaria (IVF-ET) fue superar los obstáculos mecánicos potenciales en el aparato genital femenino. Primero se desarrolló para pacientes con patologías tubáricas graves, pacientes con salpingectomía bilateral, o para mujeres cuyas trompas de Falopio se encontraban tan dañadas que no podían funcionar. A medida que fue aumentando el grado de pericia, las variaciones de la IVF y la ICSI se fueron aplicando a un espectro más amplio de otros problemas de infertilidad. En la actualidad, las indicaciones para las ART incluyen lo siguiente:
Infertilidad por factor masculino.
Enfermedad tubárica (adherencias tubáricas y pélvicas).
Trompas de Falopio ausentes o dañadas.
Endometriosis.
Diagnóstico genético preimplantación (PGD).
Necesidad de reproducción por terceros/óvulos donados o madre sustituta gestacional.
Infertilidad inexplicable.
Infertilidad relacionada con la edad.
Disminución de la reserva ovárica.
Fracaso recurrente de inseminación intrauterina.
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Cuando las probabilidades de concepción por ART exceden aquellas de la concepción por medio de tratamientos convencionales, la ART parece ser el procedimiento de elección. Debido a una creciente incidencia de infertilidad en la sociedad moderna, el momento de la reproducción parece estar desplazándose hacia el extremo derecho de la curva de reproducción femenina a medida que las mujeres profesionales trabajan antes y conciben después. Así, hay una mayor concientización y disponibilidad de las ART, y se ha expandido la aplicación de estas alternativas.
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Aunque la IVF resulta exitosa para el tratamiento de muchos de los problemas de infertilidad, su éxito depende del ingreso del espermatozoide al interior del óvulo. De inicio, se esperó que la IVF de rutina podría utilizarse para compensar la oligospermia grave (<5 millones de espermatozoides/ml). No obstante, a menudo los resultados iniciales eran deficientes. En la actualidad, las técnicas microquirúrgicas modernas con ICSI se utilizan en diversos casos y se intenta colocar al espermatozoide directamente al interior del citoplasma del ovocito; esto se discutirá adelante con más detalle. Además de las cuestiones relacionadas con el factor masculino, otra barrera para el éxito con la IVF es hidrosalpinge (acumulación de líquido dentro de la trompa uterina). Este padecimiento puede interferir con la implantación y es posible que se requiera cirugía adicional para que mejoren las tasas de implantación y embarazo.
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La IVF consiste en los siguientes pasos:
Estimulación ovárica.
Extracción de ovocitos.
Fertilización con espermatozoides capacitados e ICSI.
Cultivo embrionario.
Transferencia embrionaria.
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A. Estimulación ovárica (superovulación)
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Múltiples óvulos aumentan las probabilidades de producir múltiples embriones, lo que aumenta las probabilidades de una concepción exitosa. Además de eso, es deseable tener múltiples óvulos porque algunos de ellos no se desarrollarán ni se fertilizarán después de su extracción. Mediante el uso de medicamentos para la fertilidad, se estimula a los ovarios para que produzcan varios óvulos de alta calidad y el momento de la aspiración se controla mejor.
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Casi todos los programas de ART utilizan la superovulación. El tipo de tratamiento para la inducción de la ovulación varía de grupo a grupo. Los siguientes métodos se utilizan solos o combinados:
Combinación de gonadotropinas y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Combinación de gonadotropinas y antagonistas de la GnRH.
Productos de la hormona estimulante del folículo (FSH); urinarios o recombinantes.
Gonadotropinas menopáusicas humanas; urinarias o recombinantes.
Agonistas de la hormona luteinizante (LH).
Citrato de clomifeno (rara vez).
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A fin de monitorear el número y crecimiento de los folículos, así como el revestimiento uterino, la superovulación se vigila con cuidado por medio de ecografía. Para valorar el funcionamiento de los folículos se realizan mediciones seriadas de estradiol sérico. Debe haber 2 o 3 folículos en desarrollo antes de proceder con la aspiración de los óvulos, de lo contrario, el ciclo suele abandonarse y se selecciona un régimen alternativo de estimulación para un ciclo subsiguiente. Los valores de estradiol sérico son complementarios a la ecografía en la evaluación de la maduración y crecimiento de los folículos en desarrollo (se esperan 200 pg/ml por cada folículo maduro). Existe evidencia en cuanto a que el patrón de estradiol sérico puede predecir los ciclos con mayores probabilidades de derivar en un embarazo. Cuando los folículos maduros han alcanzado al menos 17 mm de diámetro y las concentraciones de estradiol se acercan a los 500 pg/ml, por lo general se administran 10 000 UI de hCG (sea urinaria o recombinante) para inducir la ovulación. La ovulación y subsiguiente extracción normalmente suceden a las 36 h de la inyección de hCG.
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La introducción de agonistas o antagonistas de la GnRH a los regímenes de superovulación ha reducido la probabilidad de un pico prematuro de LH de manera drástica; en consecuencia, se utilizan en la mayoría de las pacientes de IVF en EU. Existen diversas maneras de añadir un agonista en el procedimiento: los agonistas de la GnRH se administran el día 21 del ciclo anterior (protocolo largo) o al principio de la menstruación, junto con la adición de gonadotropinas (protocolo corto) y se continúan hasta el día en que se administra la hCG. Cuando se utilizan los antagonistas de la GnRH, el tratamiento empieza después de 5 a 6 días de gonadotropinas o cuando el folículo principal mide 13 mm, mientras que los datos recientes permiten el inicio de los antagonistas incluso con un folículo principal de 16 a 17 mm. Los antagonistas tienen la ventaja de requerir menos inyecciones; sin embargo, puede no haber diferencias entre las tasas de embarazo de agonistas o antagonistas.
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B. Extracción de ovocitos
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La aspiración de los folículos preovulatorios se lleva a cabo alrededor de 34 a 36 h después de la inyección de hCG. La aspiración de los óvulos se hace por medio de cualesquiera de dos métodos. El primero que se utilizó fue la laparoscopia, aunque raras veces se ocupa en la actualidad. El método actual utiliza ecografía para dirigir la aspiración transvaginal (en ocasiones, cuando los ovarios tienen una localización anormal, la extracción de los óvulos se hace a través de la pared abdominal mediante guía ecográfica). En la aspiración transvaginal se pasa una aguja a través del fondo posterior del saco vaginal mediante una sonda ecográfica vaginal y se dirige al interior del ovario. El líquido de los folículos se extrae al interior de un tubo de ensayo para recuperar los óvulos. La ventaja de la aspiración por ecografía es que se puede llevar a cabo en un entorno extrahospitalario (es un procedimiento de alrededor de 30 min), es más simple, menos invasivo y más económico.
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C. Fertilización con espermatozoides capacitados e ICSI
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El esperma recién eyaculado no puede fertilizar un óvulo; es necesario “capacitarlo”; por fortuna, se trata de un proceso muy sencillo en los humanos e implica sólo un corto periodo de incubación en un medio de cultivo poco después del procedimiento de recolección.
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Debido a la naturaleza del proceso de superovulación, los óvulos se encontrarán en distintas etapas de maduración. Una vez que se ha identificado a los óvulos, el embriólogo los clasifica ya sea como maduros (preovulatorios) o inmaduros. Los óvulos maduros cuentan con un cúmulo oóforo expandido, han pasado por una primera división meiótica (de modo que es visible el primer cuerpo polar) y por lo general se fertilizan 5 h después de su aspiración, mientras que los óvulos inmaduros tienen una acumulación muy compacta, no han pasado por una primera división meiótica y se pueden incubar en el laboratorio hasta 36 h antes de su fertilización. Si los espermatozoides y los óvulos se mezclan demasiado temprano, no se presentará la fertilización ni la división. Con cada óvulo se colocan entre 50 000 y 150 000 espermatozoides móviles.
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Se ha considerado que el factor masculino es un gran contribuyente en la infertilidad. A fin de enfrentar y, a la larga, superar el factor masculino, se crearon las técnicas de fertilización microasistida, sobre todo la ICSI. En el contexto de la concepción asistida, parece haber revolucionado el manejo de parejas con la así llamada infertilidad por factor masculino. Sin embargo, las causas de espermatogénesis deficiente que se encuentran en la mayoría de los casos de infertilidad masculina siguen siendo primordialmente idiopáticas y, por desgracia, no existe un tratamiento eficaz. En el caso de la infertilidad por factor masculino (menos de 5 millones totales de espermatozoides normales móviles por ml), la ICSI ha derivado en tasas más elevadas de fertilización y ha expandido las posibilidades de criopreservación. En este procedimiento se elige un solo espermatozoide normal móvil por ovocito y se inyecta a través de la zona pelúcida intacta directo al interior del citoplasma, alejado del cuerpo polar. Otras indicaciones para la ICSI incluyen espermatozoides extraídos quirúrgicamente (para varones con azoospermia que necesitan biopsia testicular o epididimaria), ovocitos criopreservados o casos en que se realiza un PGD para trastornos de gen único. En parejas con semen de calidad limítrofe, la ICSI deriva en mayores tasas de fertilización que a IVF y las parejas con semen de muy mala calidad tienen mejores resultados de fertilización con la ICSI que con inseminación subzonal o IVF adicional. En 2005, cerca de 60% de todos los ciclos ART en EU involucraron la inyección intracitoplásmica de espermatozoides, mientras que en 2006 se utilizó en uno de cada dos ciclos.
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D. Cultivo embrionario
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Los embriones se incuban en una atmósfera ≤5% de dióxido de carbono y a temperatura de 37 °C, cerca de la temperatura de las trompas de Falopio. Se utilizan diversos medios de cultivo, y a menudo se suplementan ya sea con el suero de la paciente o con albúmina sintética, así como con aminoácidos esenciales y no esenciales y azúcares. A diversos intervalos después del intento de fertilización, se examinan los embriones a fin de identificar pronúcleos, que confirman la fertilización (material genético de ambos miembros de la pareja), así como la etapa de división.
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Después de la identificación de los pronúcleos, los embriones se desarrollan por otras 24 h. En este momento, se les vigila en cuanto a división celular y deben haber evolucionado para convertirse en embriones de 2 a 4 células.
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Los embriones pueden cultivarse por varios días, que principalmente se relacionarán con los obstáculos reproductivos a los que se enfrentaban sus progenitores. Los embriones pueden cultivarse durante:
Dos días. Este tipo de cultivo se utiliza para parejas que tienen un bajo número de embriones disponibles para su transferencia o que tienen embriones de desarrollo lento; esos embriones se transfieren al contar con 2 a 4 células.
Tres días. Los embriones cultivados por tres días se examinan en cuanto a activaciones genéticas y división, lo que aumenta el potencial de transferir un embrión viable. Estos embriones por lo general se transfieren al contar con 6 a 8 células.
Cinco días. Dichos embriones alcanzan la etapa de blastocisto. Los blastocistos constan de 12 a 16 células y están listos para implantarse en el útero.
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E. Trasferencia embrionaria
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Después de 3 a 5 días de cultivo en el laboratorio, los embriones se colocan en el útero de la paciente, un procedimiento denominado transferencia embrionaria. Antes de la transferencia, los embriones se clasifican de la A a la D, dependiendo de su apariencia y de su grado de fragmentación. Los embriones que no se transfieran en ese momento se pueden criopreservar y almacenar en nitrógeno líquido para su uso en ciclos posteriores de IVF, en caso necesario. Si se llevan a cabo transferencias del día 5 o 6, los embriones se encuentran en la etapa de blastocisto, como se mencionó antes. Hay dos tipos de transferencia embrionaria:
Transferencia embrionaria del día tres, que se lleva a cabo 72 h después de la extracción de óvulos.
Transferencia de blastocistos que, como ya se mencionó, aumenta las posibilidades de transferir un embrión sano.
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La decisión del número de embriones a transferir se realiza por parte de la paciente junto con el médico y el embriólogo según las recomendaciones de la American Society for Reproductive Medicine (ASRM; Sociedad estadounidense de medicina reproductiva), que se basan en la edad de la paciente (cuadro 57-2). El número exacto de embriones transferidos depende del número de embriones que se haya producido, la salud de los mismos, el nivel de riesgo de una gestación múltiple y la edad de la mujer.
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La mayoría de las transferencias embrionarias se llevan a cabo bajo visualización directa con ecografía bidimensional (2-D) o tridimensional (3-D). Antes de realizar la transferencia de los embriones, se le pide a la paciente que beba agua para llenar la vejiga. Una vejiga llena ayuda a enderezar el útero además de que mejora la visualización de la ecografía durante la transferencia. El embriólogo prepara los mejores embriones aspirándolos al interior de una pequeña sonda con medio de cultivo y después de que el médico limpia el cuello uterino con medio de cultivo y aspira el exceso de moco cervical, la sonda se pasa a través del cuello uterino al interior de la matriz, donde los embriones se inyectan al interior de la cavidad uterina bajo visualización directa, por lo general en el espacio al tope del útero. La probabilidad de un embarazo después de la transferencia de embriones se puede ver afectada por la edad de la paciente, por la causa de infertilidad, por el grosor del endometrio y por el grado embrionario promedio.
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En algunas pacientes se hace una eclosión asistida, o abertura de la zona pelúcida, para mejorar la implantación. Se cree que es de utilidad en pacientes mayores (38 años de edad y mayores) que tienen zonas más rígidas; sin embargo, no se lleva a cabo de manera rutinaria en todos los centros de IVF.
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En retrospectiva, la decisión de establecer estas recomendaciones realmente ayudó a reducir el número de nacimientos múltiples de manera sustancial, aunque el número total no se redujo al final de cuentas a causa del aumento en nacimientos totales por IVF.
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F. Apoyo en la fase lútea
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A fin de evitar un periodo corto de fase lútea después de la transferencia embrionaria, la mayoría de los médicos recomienda la suplementación con progesterona hasta cerca de las siete semanas de gestación. La administración de progesterona tiende a corregir la proporción de estradiol a progesterona y, en consecuencia, proporciona un endometrio secretor, que se requiere para la implantación. Por lo general, la progesterona se administra por inyección intramuscular o por medio de óvulo o gel vaginal.
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Hay pocos riesgos asociados con las ART; éstos se pueden considerar en cinco áreas principales:
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A. Riesgos asociados con los fármacos utilizados para estimular la producción de óvulos
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1. Síndrome de hiperestimulación ovárica. Este síndrome se caracteriza por crecimiento ovárico, ascitis y hemoconcentración, y las manifestaciones clínicas son distensión abdominal, incomodidad abdominal y náuseas. Su incidencia llega a 5%. Los factores de riesgo incluyen síndrome ovárico poliquístico, múltiples folículos y altas concentraciones de estradiol. El pronóstico suele empeorar en pacientes que se embarazan y padecen de este síndrome. Quienes lo padecen pueden estar en riesgo de coágulos sanguíneos. En 0.5 a 1% de todos los ciclos de IVF, se requiere hospitalización con drenaje de líquido y reposición de albúmina. La situación se resuelve en 1 a 2 semanas.
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2. Cáncer. Dos estudios sugirieron que el uso del clomifeno aumenta el riesgo de cáncer de ovarios, aunque éstos no se ha reportado en otros estudios. La incidencia de cáncer uterino, cervical o de mama no aumenta con la IVF.
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B. Riesgos quirúrgicos asociados con la IVF
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Anestesia general y sedación intravenosa: existe un riesgo similar al de cualquier otra cirugía.
Daño a otras estructuras: en una de cada 2 500 extracciones.
infección pélvica: puede suceder a causa de la inserción y manipulaciones de la aguja, y requiere tratamiento antibiótico y, rara vez del drenaje de abscesos.
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C. Riesgos asociados con el embarazo
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1. Gestaciones múltiples. Las probabilidades de un embarazo gemelar son de 10% (0.5% para trillizos), con el uso de clomifeno, de 20 a 30% después de IVF con dos embriones (aumento de la incidencia de trillizos en la transferencia de tres embriones) y de 10 a 20% después de tratamiento de implantación intrauterina (1 a 2%). Las complicaciones del embarazo múltiple son un aumento en el riesgo de aborto espontáneo, mayor riesgo de parto prematuro, mayor riesgo de hemorragia e hipertensión, mayor probabilidad de cesárea, mayores pérdidas de neonatos y mayores riesgos de neonato anormal con discapacidad física o de aprendizaje. La transferencia de un mayor número de embriones no necesariamente conduce a un mayor éxito en la IVF.
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2. Embarazos ectópicos y heterotópicos. Las pacientes que se someten a un procedimiento de ART se encuentran en el doble de riesgo de embarazo ectópico que la población general (1 a 3% de todos los embarazos por transferencia embrionaria). Los embarazos heterotópicos, que son raros pero se observan más en las ART, implican casos donde la misma paciente presenta un embarazo intrauterino y un embarazo ectópico (por lo general dentro de la trompa de Falopio).
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3. Abortos espontáneos. No se ha informado de una diferencia en comparación con embarazos por concepción natural.
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4. Parto prematuro y lactantes de bajo peso al nacer. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes que se han sometido a ART.
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D. Riesgo de un bebé anormal
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El riesgo de anormalidades genéticas puede ser ligeramente más elevado en pacientes que utilizan ART; no obstante, este concepto sigue siendo polémico (2.6% de riesgo de un bebé anormal con IVF, 2% en el caso de concepción natural). En pacientes que utilizan ICSI, el riesgo de trastornos de sellado genómico, como síndrome de Angelman y síndrome de Beckwith-Wiedemann, puede elevarse.
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Las discapacidades intelectuales parecen ser más comunes en hijos de padres que se sometieron a ICSI o extracción quirúrgica de espermatozoides.
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Los bebés nacidos después de la transferencia de embriones descongelados no muestran una mayor incidencia de anormalidades.
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En la actualidad, sólo algunos Estados de EU permiten que los seguros médicos cubran los tratamientos de infertilidad, lo que deja a muchas parejas con gastos estratosféricos (el costo estimado por parto es de 66 667 dólares).