Capítulo 59: Menopausia y posmenopausia

Consideraciones generales

Según el censo de 2010 en EU, de las 155 millones de mujeres del país, 41 millones tenían 55 años de edad o más. La mayoría de esas mujeres habían tenido o estaban a punto de tener su última menstruación, entrando así en la postmenopausia. Ya que se puede esperar que una mujer de 55 años de edad viva otros 28 años adicionales, una gran porción de la población femenina carece de función ovárica y vive cerca de un tercio de su vida después del cese de dicha función. A consecuencia de esto, los médicos que atienden a las mujeres deben comprender los cambios hormonales y metabólicos asociados con la menopausia y los potenciales beneficios y riesgos de la terapia hormonal (HT).

Según el Comite des Nomenclatures de la Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique (Comité de Nomenclaturas de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia), el climaterio es la fase del proceso de envejecimiento durante el cual una mujer pasa de la etapa reproductiva a la etapa no reproductiva. Las señales de que se ha llegado a este periodo vital son los denominados “síntomas climatéricos” o, en caso de ser de mayor intensidad, “molestias climatéricas”. La perimenopausia o transición menopáusica se refiere a la etapa del climaterio anterior a la menopausia en la cual es probable que el ciclo menstrual sea irregular y se experimenten otros síntomas o molestias del climaterio. La menopausia es la última menstruación y sucede durante el climaterio. La postmenopausia se refiere a la fase de la vida que viene después de la menopausia.

A fin de desarrollar un sistema de estadificación más funcional para el envejecimiento reproductivo, en el año 2001 se llevó a cabo el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW, Taller de etapas del envejecimiento reproductivo) con otro taller que se sostuvo 10 años después y que se denominó “STRAW+10”. Las metas específicas del taller fueron: a) desarrollar un sistema útil de estadificación del envejecimiento reproductivo, b) replantear la nomenclatura y c) identificar las carencias de conocimiento que la comunidad de investigadores debía abordar. STRAW+10 también aportó más criterios de sostén por medio del uso de parámetros endocrinológicos (hormona estimulante del folículo [FSH], hormona antimulleriana [AMH], inhibina B y recuento de folículos antrales [AMC]). Según STRAW+10, el envejecimiento reproductivo se divide en siete etapas (–5 a +2), donde –5 es el inicio de la menarquia y +2 se define como la menopausia tardía. Este sistema de estadificación no puede aplicarse a mujeres que se han sometido a histerectomía o ablación endometrial, que tienen irregularidades menstruales crónicas, como en el caso del síndrome ovárico poliquístico (PCOS), o padecen de una enfermedad crónica y están bajo tratamiento con quimioterapia. También es posible que STRAW+10 no sea aplicable a mujeres con otras patologías crónicas como HIV-AIDS, pero es necesario llevar a cabo mayores investigaciones con esta población para lograr una mejor caracterización de la función ovárica al paso del tiempo en este grupo de pacientes.

La transición menopáusica o perimenopausia se divide en dos etapas, temprana (–2) y tardía (–1), y abarca un rango amplio. Ambas etapas son de longitud variable y se caracterizan por una elevación de la hormona estimulante del folículo (FSH) durante la fase folicular temprana. En la etapa –2, los ciclos menstruales siguen siendo regulares, pero la longitud del ciclo cambia en siete días o más (es decir, la duración del ciclo cambia a 24 en lugar de 31 días); es posible que haya elevación de la FSH, pero las concentraciones son variables. Las concentraciones de AMH, inhibina B y AMC son bajas. La duración es variable. La etapa –1 (transición menopáusica tardía) se caracteriza por un intervalo de amenorrea ≥60 días y típicamente se caracteriza por un aumento en la variabilidad de la duración del ciclo. Por lo general, durante esta etapa, la FSH es >25 UI/L. Las concentraciones de AMH, inhibina B y AMC son bajas. Durante esta fase, muchas mujeres empiezan a experimentar síntomas que pueden incluir alteraciones vasomotoras y de sueño; por lo general, la duración es de 1 a 3 años. El periodo postmenopáusico temprano (etapa +1) se divide en +1a, +1b y +1c, e incluye los primeros seis años posteriores a la última menstruación. +1a empieza 12 meses después de la última menstruación y marca el final de la transición menopáusica o “perimenopausia”. Durante la etapa +1, la FSH permanece elevada, mientras que la AMH, inhibina B y AMC descienden aún más y alcanzan niveles muy bajos. El periodo postmenopáusico tardío (etapa +2) empieza seis años después de la última menstruación y continúa hasta la muerte.

Patogenia

A. Estado perimenopáusico

Las décadas de la vida reproductiva madura se caracterizan por una menstruación regular en términos generales, y una disminución lenta y continua a lo largo del ciclo. A los 15 años de edad, la longitud promedio del ciclo es de 35 días, a los 25 años es de 30 días, y a los 35 años de 28 días. Esta disminución es el resultado del acortamiento de la fase folicular del ciclo, donde la longitud de la fase lútea permanece constante. Después de los 45 años de edad, las alteraciones de la función del ovario senescente son detectables en mujeres que menstrúan con regularidad (figura 59-1). La longitud media del ciclo es mucho más corta que en mujeres más jóvenes y puede atribuirse a una fase folicular más breve. La fase lútea es de duración similar y las concentraciones de progesteronas no presentan diferencias en relación con las que se observan en mujeres de menor edad. Durante ciertas porciones del ciclo, las concentraciones de estradiol son menores, incluyendo la maduración folicular activa, el pico de mediados del ciclo y la fase lútea. Las concentraciones de FSH muestran una notable elevación durante la fase folicular temprana y disminuyen a medida que el estradiol aumenta durante la maduración folicular. Los valores de FSH durante el pico a la mitad del ciclo y tarde durante la fase lútea también son consistentemente más elevados que los que se observan en mujeres jóvenes y disminuyen a la mitad de la fase lútea. Las concentraciones de la hormona luteinizante (LH) son indistinguibles de las que se observan entre mujeres de menor edad. El mecanismo responsable por esta elevación temprana de FSH quizá se relacione con la inhibina. La inhibina es una hormona polipeptídica sintetizada y secretada por las células de la granulosa. Produce una retroalimentación negativa sobre la liberación de la FSH por parte de la hipófisis. A medida que disminuye el número de ovocitos, las concentraciones de inhibina disminuyen, lo que ocasiona un aumento en los niveles de FSH.

La transición de los intervalos de ciclo regular a la amenorrea permanente de la menopausia se caracteriza por una fase de irregularidad menstrual notable. La duración de esta transición varía entre las mujeres. Quienes experimentan la menopausia a una edad temprana tienen una variabilidad de ciclo de duración relativamente corta antes del inicio de la amenorrea. Aquellas que la experimentan a una edad posterior presentan una fase de irregularidad menstrual que se caracteriza por intervalos intermenstruales inusualmente largos y cortos y por un aumento general en la longitud promedio del ciclo y sus variaciones.

Las características hormonales de esta fase de transición son de especial interés e importancia. Los episodios irregulares de sangrado vaginal de las mujeres premenopáusicas representan la maduración irregular de los folículos ováricos con o sin evidencia hormonal de ovulación. El potencial de secreción hormonal de estos folículos se encuentra disminuido y es variable. En ocasiones, la menstruación se ve precedida por la maduración de un folículo con una secreción limitada tanto de estradiol como de progesterona. El sangrado vaginal también se presenta después de un aumento y disminución de estradiol sin la presencia de un aumento mensurable de progesterona, igual al que se observa durante la menstruación anovulatoria.

A partir de estos hallazgos, queda claro que la fase transicional de la irregularidad menstrual no se caracteriza por una marcada deficiencia de estrógenos. Durante la transición menopáusica, los altos niveles de FSH parecen estimular a los folículos residuales a que secreten descargas de estradiol. En ocasiones, las concentraciones de estradiol se elevan al doble o triple de las normalmente observadas, lo que con gran seguridad refleja el reclutamiento de más de un folículo para la ovulación. Esto puede seguirse de la formación de cuerpo amarillo, a menudo con una limitada secreción de progesterona. Debido a que los episodios de maduración folicular y sangrado vaginal están muy distanciados, las mujeres premenopáusicas pueden verse expuestas a una persistente estimulación de estrógeno por parte del endometrio en ausencia de la secreción cíclica regular de progesterona.

B. Estado menopáusico

Los dos tipos de menopausia se clasifican según su causa.

1. Menopausia fisiológica. En el embrión humano, la ovogénesis se inicia en el ovario alrededor de la tercera semana de gestación. Aparecen células germinales primordiales en el saco vitelino, migran hacia la cresta germinal y se dividen. Se estima que los ovarios fetales contienen cerca de siete millones de ovogonios a las 20 semanas de gestación. Después de siete meses, ya no se forman nuevos ovocitos. Al momento del nacimiento, hay de 1 a 2 millones de ovocitos, y para el momento de la pubertad, el número se ha reducido a 300 000 y 500 000. Los números de ovocitos siguen reduciéndose durante los años reproductivos a través de ovulación y atresia. Casi todos los ovocitos desaparecen a causa de la atresia, y sólo 400 a 500 se ovulan. Se sabe muy poco acerca de la atresia de los ovocitos. Estudios en animales muestran que los estrógenos evitan el proceso atrético, mientras que los andrógenos lo potencian.

Al parecer, en los humanos la menopausia se presenta en la mujer a causa de dos procesos. Primero, los ovocitos responsivos a las gonadotropinas desaparecen de los ovarios y, segundo, los pocos ovocitos que permanecen no responden a las gonadotropinas. Bajo una inspección histológica muy cuidadosa es posible encontrar ovocitos aislados en los ovarios postmenopáusicos. Algunos de ellos muestran un grado limitado de desarrollo, pero la mayoría no exhibe señal alguna de desarrollo en presencia de gonadotropinas endógenas excesivas.

La edad promedio de la menopausia en EU es entre los 50 y 51 años. No parece haber una relación consistente entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia. El matrimonio, procreación, estatura, peso y uso prolongado de anticonceptivos orales no parecen influir en la edad a la que se presenta la menopausia. Sin embargo, el tabaquismo se asocia con la menopausia temprana.

La interrupción espontánea de la menstruación antes de los 40 años de edad se denomina menopausia prematura o insuficiencia ovárica prematura. En apariencia, cerca de 0.9% de las mujeres de EU pueden experimentar esta interrupción temprana de funcionamiento. La interrupción de la menstruación y la presentación de síntomas y molestias climatéricos pueden ocurrir incluso unos cuantos años después de la menarquia. Se desconocen las razones de esta insuficiencia ovárica prematura.

En ocasiones, los procesos patológicos, en especial las infecciones graves o los tumores del aparato reproductivo, pueden dañar las estructuras foliculares ováricas con tal gravedad que se precipita la menopausia. Ésta también puede acelerarse a causa de una exposición excesiva a la irradiación ionizante; a los fármacos quimioterapéuticos, sobre todo los agentes alquilantes; y a causa de procedimientos quirúrgicos que alteren la irrigación sanguínea de los ovarios. También debe considerarse la posibilidad de anormalidades endocrinas o cromosómicas asociadas.

2. Menopausia artificial. La interrupción permanente de la función ovárica producida por la extirpación quirúrgica de los ovarios o por radioterapia se denomina menopausia artificial. En la actualidad, rara vez se utiliza la irradiación para la ablación del funcionamiento ovárico. La menopausia artificial se utiliza como tratamiento para la endometriosis, y en raras ocasiones puede utilizarse como tratamiento para neoplasias sensibles a estrógeno en la mama y el endometrio. Con mayor frecuencia, la menopausia artificial es un efecto secundario del tratamiento de alguna patología intra-abdominal (p. ej., los ovarios se extirpan en las mujeres premenopáusicas si las gónadas se han visto dañadas por infección o neoplasia). Cuando se lleva a cabo una laparotomía para enfermedad intra-abdominal o pélvica (es decir, histerectomía por leiomiomas), en ocasiones se practica una ooforectomía bilateral electiva a fin de prevenir el cáncer ovárico. En algunas mujeres genéticamente predispuestas al cáncer de ovarios, también se lleva a cabo una ooforectomía laparoscópica electiva.

C. Cambios en el metabolismo hormonal asociados con la menopausia

Después de la menopausia, se presentan cambios importantes en la secreción de andrógenos, estrógeno, progesterona y gonadotropina, muchos de los cuales suceden a causa de la interrupción de la actividad folicular ovárica (figura 59-2).

1. Andrógenos. Durante la vida reproductiva, el andrógeno ovárico primordial es la androstenediona, el principal producto de secreción de los folículos en desarrollo. En las mujeres posmenopáusicas, la androstenediona circulante se reduce a cerca de 50% de las concentraciones presentes en mujeres más jóvenes, lo que refleja la ausencia de actividad folicular. En el año siguiente a la última menstruación, las concentraciones de esta hormona son constantes. En mujeres mayores existe una variación circadiana de androstenediona, con concentraciones máximas entre las 8:00 a.m. y el mediodía, y un nadir entre las 3:00 p.m. y las 4:00 a.m. Este ritmo refleja la actividad suprarrenal. Las tasas de depuración de androstenediona son similares en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas; por ende, los cambios en las concentraciones de hormona circulante reflejan un cambio en su producción. Así, la tasa promedio de producción de androstenediona es de 1.5 mg/24 h en mujeres mayores, una tasa que representa 50% de la que se observa en mujeres premenopáusicas. La fuente de la mayor parte de la androstenediona circulante parece ser las glándulas suprarrenales, pero la continuada secreción por parte de los ovarios posmenopáusicos representa alrededor de 20 por ciento.

En el caso de la testosterona, las concentraciones que se observan en las mujeres postmenopáusicas es mínimamente menor que la de las mujeres premenopáusicas antes de ooforectomía y mayor que la que se observa en mujeres jóvenes sometidas a ovariectomía. También hay una prominente variación circadiana en el caso de este andrógeno y los niveles mayores se presentan a las 8:00 a.m, mientras que los menores se exhiben a las 4:00 p.m. No existen diferencias en la tasa de depuración de la testosterona antes y después de la menopausia. Así, la tasa de producción en las mujeres mayores es de 150 μg/24 h, una cantidad apenas un tercio menor a la que se observa en mujeres más jóvenes.

Las fuentes de la testosterona circulante son más complejas que las de la androstenediona. La ooforectomía después de la menopausia se asocia con una disminución de casi 60% en testosterona. No hay cambios en la tasa de depuración metabólica del andrógeno con la ooforectomía; por ende, la caída en concentraciones circulantes refleja alteraciones en su tasa de producción. Cerca de 15% de la androstenediona circulante se convierte en testosterona. El pequeño descenso simultáneo en las concentraciones de androstenediona después de la ooforectomía sólo puede justificar una pequeña porción de la disminución total en testosterona. La reducción restante representa una pérdida a causa de la secreción ovárica directa de testosterona. En el ovario postmenopáusico, la secreción ovárica directa es mayor que la cantidad directamente secretada por el ovario premenopáusico. En las mujeres postmenopáusicas se han encontrado grandes aumentos de testosterona en los ovarios en comparación con las venas periféricas. Estos aumentos son mayores que los que se observan en las mujeres premenopáusicas, lo que sustenta la hipótesis de que el ovario posmenopáusico secreta más testosterona de manera directa que el ovario premenopáusico. En la mayoría de los ovarios posmenopáusicos hay células hiliares y estromales luteinizadas y se ha mostrado que producen testosterona en las mujeres premenopáusicas. Al parecer, estas células podrían hacer lo mismo en personas posmenopáusicas.

Un mecanismo que se ha propuesto para el aumento en la producción de testosterona por parte del ovario postmenopáusico es la estimulación de células gonadales aún capaces de la producción de andrógenos por un exceso de gonadotropinas endógenas que, a su vez, se encuentran incrementadas a causa de la reducción en la producción de estrógenos por parte de los ovarios. Este aumento en la secreción de testosterona por parte de los ovarios, junto con la reducción en la producción de estrógeno y la disminución de los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), puede explicar, en parte, el desarrollo de síntomas de desfeminización, hirsutismo e, incluso, virilismo que en ocasiones se observan en mujeres mayores.

Con la edad, se da una reducción en las concentraciones de los andrógenos suprarrenales deshidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) de 60 y 80%, respectivamente. Aún no se ha determinado si estas reducciones se asocian con la menopausia o con el envejecimiento. De nuevo, se ha observado una marcada variación circadiana en las concentraciones de DHEA. Se desconoce si hay un ritmo similar en los niveles de DHEAS. Como en el caso de mujeres más jóvenes, se cree que la fuente principal de estos dos andrógenos son las glándulas suprarrenales con una contribución ovárica <15%. Así, las disminuciones marcadas de DHEA y DHEAS reflejan alteraciones en la secreción de andrógenos suprarrenales, fenómeno al que se ha denominado suprarrenopausia (adrenopause). Se desconoce el mecanismo responsable de la misma.

En las mujeres premenopáusicas, la androstenediona plasmática es de casi 1.5 ng/ml. La testosterona plasmática es de alrededor de 0.3 ng/ml. Las concentraciones medias de DHEA y DHEAS son de 4 ng/ml y 1 600 ng/ml, respectivamente, para muestras tomadas a las 8:00 a.m.

En las mujeres posmenopáusicas la concentración plasmática promedio de androstenediona se reduce por al menos 50% a cerca de 0.6 ng/ml. Las concentraciones de testosterona plasmática se ven poco reducidas (a cerca de 0.25 ng/ml). Los niveles plasmáticos de DHEA y DHEAS se reducen a concentraciones medias de 1.8 ng/ml y 100 ng/ml en mujeres entre los 60 y 79 años de edad.

2. Estrógenos. Después de que la mujer ha pasado por la menopausia, existe evidencia clínica sólida de una reducción en la producción de estrógenos endógenos en la mayoría de ellas. Cuando se valoran los niveles circulantes, la disminución más importante es en estradiol. Sus concentraciones son menores que las que se observan en mujeres jóvenes durante cualquier fase de su ciclo menstrual y se asemejan a los niveles que se observan en mujeres premenopáusicas después de ooforectomía. La disminución de este estrógeno se presenta hasta un año después de la última menstruación. No parece haber una variación circadiana en las concentraciones circulantes de estradiol después de la menopausia. La tasa de depuración metabólica del estradiol se reduce 30%. La tasa promedio de producción es de 12 μg/24 h.

Se ha determinado la fuente de las pequeñas cantidades de estradiol que se encuentran en las mujeres mayores. La secreción ovárica directa contribuye de manera mínima, pero las glándulas suprarrenales son la fuente principal. Los investigadores que han examinado las concentraciones de estradiol en las venas suprarrenales han informado incrementos mínimos, argumentando en contra de la secreción suprarrenal directa como contribuyente principal. Aunque tanto la estrona como la testosterona se convierten en estradiol en los tejidos periféricos, la conversión de la estrona es la que explica la mayoría del estradiol presente en mujeres mayores.

Después de la menopausia, disminuyen las concentraciones circulantes de estrona —no tanto como las del estradiol— y se traslapan con los valores que se observan en las mujeres premenopáusicas durante la fase folicular temprana de sus ciclos menstruales. Existe una variación circadiana en la estrona circulante, con un máximo en las mañanas y un mínimo al final de la tarde o primeras horas de la noche; esta variación no es tan prominente como la que se observa en el caso de los andrógenos. En las mujeres posmenopáusicas, existe una reducción de 20% en la depuración de estrona y la tasa de producción promedio es de 55 μg/24 h.

Las glándulas suprarrenales son la principal fuente de estrona. La secreción suprarrenal y ovárica directa es mínima. La mayoría de la estrona proviene de la aromatización periférica de la androstenediona. El porcentaje promedio de conversión es el doble del que se encuentra en mujeres que ovulan y puede explicar la producción total diaria de este estrógeno. La aromatización de la androstenediona sucede en la grasa, músculos, hígado, médula ósea, cerebro, fibroblastos y raíces capilares. Otros tejidos también contribuyen pero no se han evaluado. Aún no se ha determinado el grado al que cada tipo de célula contribuye a la conversión total, pero es posible que las células adiposas y musculares sean responsables de 30 a 40%. Esta conversión se correlaciona con el tamaño del cuerpo y las mujeres de peso corporal elevado presentan mayores tasas de conversión y concentraciones de estrógenos circulantes que las mujeres delgadas.

Durante la vida menstrual normal, el promedio de estradiol plasmático fluctúa entre 50 a 350 pg/ml y la estrona entre 30 a 110 pg/ml. En las mujeres posmenopáusicas, la concentración media de estradiol es de alrededor de 12 pg/L, con un rango entre 5 a 25 pg/ml. Las concentraciones medias de estrona son de alrededor de 30 pg/ml, con un rango entre 20 a 70 pg/ml. Las concentraciones de estradiol en mujeres jóvenes sanas no se traslapan con las observadas en postmenopáusicas. Los hallazgos de estradiol por debajo de 21 pg/ml pueden ser de utilidad para establecer un diagnóstico de menopausia, ya que la caída de este estrógeno es el último cambio hormonal que se asocia con la pérdida de la función ovárica. Existen superposiciones sustanciales en las concentraciones de estrona de mujeres más jóvenes y mayores. La medición de este estrógeno no resulta de utilidad para determinar el estado ovárico de una paciente.

3. Progesterona. En las mujeres jóvenes, la principal fuente de progesterona es el cuerpo amarillo ovárico que aparece después de la ovulación. Durante la fase folicular del ciclo, las concentraciones de progesterona son bajas. Con la ovulación, las concentraciones se elevan de manera notable, lo que refleja la actividad secretoria del cuerpo lúteo. En las mujeres posmenopáusicas, las concentraciones de progesterona son de tan sólo 30% de las que se observan en las mujeres jóvenes durante la fase folicular. Debido a que los ovarios después de la menopausia no contienen folículos funcionales, no hay ovulación y las concentraciones de progesterona permanecen bajas. Se piensa que la fuente de la pequeña cantidad de progesterona que se observa en mujeres en esta etapa proviene de la secreción suprarrenal, ya que la dexametasona suprime las concentraciones, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) aumenta su nivel y la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) no tiene efecto alguno.

En mujeres jóvenes que aún menstrúan, las concentraciones medias de progesterona son de 0.4 ng/ml durante la fase folicular del ciclo, con un rango entre 0.2 a 0.7 ng/ml. Durante la fase lútea, las concentraciones de progesterona se elevan y disminuyen, lo que refleja el funcionamiento del cuerpo lúteo; la concentración promedio es de 11 ng/ml, con un rango entre 3 a 21 ng/ml. En las mujeres postmenopáusicas, la concentración promedio de progesterona es de 0.17 ng/ml. Hasta la fecha, no se ha establecido un uso clínico para la medición de progesterona en estas pacientes.

4. Gonadotropinas. Con la menopausia, las concentraciones tanto de LH como de FSH se elevan de manera sustancial, con niveles habitualmente más elevados de FSH que de LH. Se cree que esto refleja la depuración más lenta de la FSH de la circulación. La razón por el marcado aumento en gonadotropinas circulantes es la ausencia de la retroalimentación negativa de los esteroides ováricos y la inhibina sobre la liberación de las gonadotropinas. Al igual que en las mujeres más jóvenes, las concentraciones de ambas gonadotropinas no son constantes, sino que muestran oscilaciones aleatorias. Se piensa que estas variaciones representan la secreción pulsátil de la hipófisis. En las mujeres mayores, estas descargas pulsátiles se presentan cada 1 o 2 h, una frecuencia similar a la que se observa durante la fase folicular de premenopáusicas. Aunque la frecuencia es similar, la amplitud es mucho mayor. Este aumento en la amplitud es secundario al aumento en la liberación de la hormona hipotalámica, hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y al aumento en la reactividad de la hipófisis a la GnRH por causa de los bajos niveles de estrógeno. Estudios con monos Rhesus sugieren que el sitio que gobierna la liberación pulsátil de la GnRH se encuentra en el núcleo arqueado del hipotálamo. Se cree que los grandes pulsos de gonadotropina en la circulación periférica mantienen los elevados niveles de las hormonas que se encuentran en las mujeres postmenopáusicas.

Durante la vida reproductiva, las concentraciones tanto de FSH como de LH varían entre los 4 a 30 mU/ml, excepto durante el pico preovulatorio, cuando pueden exceder los 50 mU/ml y los 100 mU/ml, respectivamente. Después de la menopausia, ambas se elevan a concentraciones por encima de las 100 mU/l, con concentraciones mayores y más iniciales de FSH que de LH.

Cuando los hallazgos clínicos contradictorios o dudosos hacen cuestionable el diagnóstico de un estado postmenopáusico, puede ser de utilidad la medición de las concentraciones plasmáticas de FSH, LH y estradiol. Esta situación se presenta con frecuencia en mujeres después de histerectomía sin ooforectomía. Los hallazgos de estradiol plasmático por debajo de 20 pg/ml y de elevaciones en las concentraciones de FSH y LH son consistentes con la interrupción de la función ovárica. En términos prácticos, no es necesario medir las concentraciones de LH.

D. Cambios físicos asociados con la menopausia

1. Aparato reproductor. Debido a que el estrógeno funciona como factor principal de crecimiento del aparato reproductor femenino, existen cambios sustanciales en todos los órganos reproductores. La mayoría de las mujeres postmenopáusicas experimentan grados diversos de cambios atróficos del epitelio vaginal. Los pliegues vaginales se aplanan progresivamente y el epitelio se adelgaza. Esto puede provocar vaginitis atrófica sintomática (véase Vaginitis atrófica).

También hay cambios atróficos en el cuello uterino; por lo general, disminuye de tamaño y el canal puede volverse estenótico. Hay una reducción en la secreción del moco cervical. Esto puede contribuir a un exceso de sequedad vaginal, lo que puede producir dispareunia.

También se observa atrofia del útero, con un encogimiento tanto del endometrio como del miometrio. Este encogimiento puede resultar benéfico para las mujeres que inician el climaterio con miomas uterinos. La reducción del tamaño y la eliminación de síntomas evitan la necesidad de tratamiento quirúrgico. Lo mismo aplica a la adenomiosis y a la endometriosis, las cuales se vuelven asintomáticas después de la menopausia. Por lo general, las áreas palpables y sintomáticas de endometriosis se vuelven poco a poco más pequeñas y menos problemáticas. Al cesar la actividad folicular, la estimulación hormonal del endometrio se interrumpe. La biopsia endometrial puede revelar cualquier cosa desde un endometrio muy escaso y atrófico hasta uno moderadamente proliferativo. Puede presentarse sangrado postmenopáusico espontáneo en presencia de cualesquiera de estos patrones. El tejido endometrial que revela hiperplasia glandular (con o sin sangrado uterino) es indicación de una creciente estimulación estrogénica, ya sea por parte de la producción endógena de estrógenos (p. ej., un aumento en la conversión de andrógenos) o a causa de la ingestión de estrógeno exógeno.

Los oviductos y ovarios también se reducen después de la menopausia. Aunque esto no produce síntomas, el tamaño reducido de los ovarios puede hacerlos difíciles de palpar durante la exploración pélvica. Un ovario palpable en una mujer postmenopáusica debe levantar sospechas y es necesario que se considere la presencia de una neoplasia ovárica.

Las estructuras de sostén de los órganos reproductores sufren una pérdida de tono a medida que disminuyen los niveles de estrógenos. Las deficiencias postmenopáusicas de estrógeno pueden asociarse con una relajación pélvica progresiva sintomática.

2. Vías urinarias. El estrógeno representa una función importante en la conservación del epitelio de la vejiga y la uretra. La marcada deficiencia de estrógeno puede producir cambios atróficos en estos órganos, similares a los que se presentan en el epitelio vaginal; lo anterior puede provocar cistitis atrófica, que se caracteriza por urgencia y frecuencia urinaria, incontinencia y disuria. También pueden presentarse infecciones recurrentes de las vías urinarias en un contexto de deficiencias estrogénicas. La pérdida del tono uretral, con fruncimiento del meato y el adelgazamiento del epitelio, favorece la formación de una carúncula uretral con disuria, sensibilidad meatal y, a veces, hematuria. El tratamiento de las mujeres sintomáticas implica estrógenos vaginales tópicos (véase Terapia estrogénica).

3. Glándulas mamarias. Para algunas mujeres, la regresión del tamaño de las mamas durante y después de la menopausia puede resultar psicológicamente angustiante. Para aquellas que han sufrido síntomas cíclicos como dolores en las mamas y formación de quistes, la desaparición de los mismos después de la menopausia representa un enorme alivio.

Prevención de la menopausia

No hay nada que pueda prevenir la menopausia fisiológica (es decir, la función ovárica no puede prolongarse de manera indefinida) ni puede hacerse nada que posponga su inicio o desacelere su progreso. Sin embargo, la menopausia artificial con frecuencia puede evitarse. Cuando se utiliza la irradiación ionizante para el tratamiento de patologías intra-abdominales, no puede evitarse la ablación incidental de la función ovárica. En tales casos, si una intervención quirúrgica puede tener un desenlace equivalente para el tratamiento de la patología intra-abdominal, debe utilizarse antes que la irradiación a fin de preservar los ovarios.

La extirpación electiva de los ovarios a fin de evitar el cáncer ovárico se lleva a cabo durante laparotomía o laparoscopia en mujeres premenopáusicas con la aceptación deliberada de la menopausia artificial. Esta forma de tratamiento se utiliza cada vez más en mujeres con una predisposición genética al cáncer ovárico o de mamas. Sin embargo, en mujeres en bajo riesgo, sigue levantando polémica.

Padecimientos clínicos asociados con la menopausia

A. Vaginitis atrófica

1. Patogenia. A medida que el epitelio se adelgaza después de la menopausia, el lecho capilar se evidencia a través del mismo como un enrojecimiento difuso o desigual. La rotura de los capilares superficiales produce petequias de distribución irregular y es posible que se observe un flujo color parduzco. La atrofia adicional del epitelio vaginal hace cada vez más escaso el lecho capilar, de modo que la apariencia hiperémica da lugar a una superficie epitelial lisa, brillante y pálida. El epitelio carece de glucógeno, lo que lleva a una reducción en la producción de ácido láctico y a un aumento del pH vaginal de 5 a 7; esto se asocia con la desaparición de lactobacilos. Al inicio de este proceso, la invasión bacteriana local puede propiciar prurito vaginal y leucorrea. También puede haber ardor vaginal, sensibilidad dolorosa, dispareunia y una secreción acuosa fluida o serosanguinolenta. Los traumatismos menores a causa de exploración vaginal o coito pueden producir leves sangrados vaginales. También se han descrito síntomas urinarios, incluyendo frecuencia y urgencia urinaria, disuria e incontinencia por urgencia, asociados con vaginitis atrófica.

2. Diagnóstico. No existe una prueba específica que cuantifique el grado de atrofia de manera confiable; por ende, la toma de decisiones clínicas suele basarse en la sintomatología de la paciente y en los hallazgos de la exploración física. Sin embargo, se ha utilizado la citología vaginal para asistir en el diagnóstico de vaginitis atrófica. El grado de maduración de las células epiteliales vaginales exfoliadas, según se revela por medio de la tinción de frotis vaginales, es un índice de la actividad estrogénica. Entre los diversos métodos para valorar los frotis, los siguientes son los más utilizados: el índice de maduración consiste en el recuento diferencial de tres tipos de células escamosas —células parabasales, células intermedias y células superficiales, en ese orden— expresado en porcentajes (p. ej., 10/85/5); un mayor porcentaje de células parabasales refleja un mayor grado de atrofia. El recuento de queratinización es el porcentaje de células prequeratinizadas y queratinizadas en el total de células escamosas contadas. En realidad, éste es un índice de maduración simplificado, ya que, en esencia, este porcentaje es el mismo que el de células superficiales.

La valoración de las células epiteliales vaginales exfoliadas se ve influida no sólo por el nivel de actividad estrogénica, sino también por otras hormonas (en particular progesterona y testosterona), por la inflamación vaginal local, el uso de medicamentos locales, sangrado vaginal, presencia de cáncer vaginal, localización del área vaginal muestreada y variaciones en las respuestas de órgano terminal (epiteliales) a la influencia estrogénica. Así, mujeres con concentraciones idénticas de estrógenos circulantes pueden exhibir citogramas considerablemente distintos.

La gran variación en los hallazgos citológicos conduce a las siguientes conclusiones relacionadas con el uso de frotis en el manejo clínico de las mujeres postmenopáusicas: 1) el frotis es sólo una medición aproximada del estado estrogénico y, en ocasiones, puede ser engañoso. 2) El citograma vaginal no puede predecir si una mujer individual está experimentando los signos y síntomas de la menopausia. 3) El frotis no puede utilizarse como única guía para la terapia de suplementación con esteroides; los signos y síntomas clínicos son más confiables para este propósito.

3. Tratamiento. La vaginitis atrófica sintomática puede manejarse con lubricantes solubles en agua o con estrógenos vaginales tópicos, que se encuentran disponibles en forma de cremas, tabletas o anillos liberadores de estradiol (véase Terapia estrogénica). Los estrógenos sistémicos también son eficaces para el tratamiento de la vaginitis atrófica, pero se prefieren las preparaciones vaginales si el tratamiento con estrógenos se está utilizando sólo para la atrofia vulvovaginal.

B. Bochornos

1. Consideraciones generales. El síntoma más común y característico del climaterio es una alteración episódica que consiste de una repentina crisis vasomotora con sudoración a la que se denomina bochorno. Se presenta en 75% de las mujeres que pasan por la menopausia fisiológica o que se someten a una ovariectomía bilateral. De aquellas que padecen bochornos, 82% experimentan la alteración durante más de un año, y 25 a 50% refieren el síntoma por más de cinco años. La mayoría de las mujeres indican que el bochorno se inicia con una sensación de presión en la cabeza, muy similar a una cefalea, misma que aumenta en intensidad hasta que ocurre el bochorno fisiológico. También es posible que se experimenten palpitaciones. El bochorno en sí se caracteriza por una sensación de calor o quemazón en la cara, cuello y pecho, seguido inmediatamente de un brote de sudoración que afecta todo el cuerpo, pero se concentra en cabeza, cuello, porción superior del pecho y espalda; algunos síntomas menos comunes incluyen debilidad, fatiga, sensación de desmayo y vértigo. La duración del episodio va de momentáneo hasta 10 min; la duración promedio es de 4 min. La frecuencia varía de 1 a 2 por hora a 1 o 2 por semana. En mujeres con bochornos graves, la frecuencia promedio es de 54 min.

Los investigadores han caracterizado los cambios fisiológicos asociados con los bochornos y han mostrado que los síntomas son el resultado de verdaderas alteraciones en la vasodilatación cutánea, sudoración, reducciones de la temperatura central y elevaciones en el pulso. Las fluctuaciones en los datos electrocardiográficos tal vez reflejen cambios en la conductancia de la piel. No se han observado cambios en el ritmo cardiaco ni en la presión arterial.

La conciencia de la paciente en cuanto a los síntomas no corresponde de manera exacta con los cambios fisiológicos. Las mujeres se concientizan de los síntomas 1 min después del inicio de la vasodilatación cutánea mensurable y la incomodidad física persiste en promedio 4 min, mientras que los cambios físicos persisten por varios minutos adicionales.

2. Patogenia. Se desconoce el mecanismo exacto responsable por los bochornos, pero los datos fisiológicos y conductuales indican que los síntomas son el resultado de un defecto en la función termorreguladora central. Diversas observaciones sustentan esta conclusión: 1) los dos cambios fisiológicos principales asociados con los bochornos —la sudoración y la vasodilatación cutánea— son el resultado de distintas funciones periféricas simpáticas. La excitación de las glándulas sudoríparas es el resultado de las fibras colinérgicas simpáticas y la vasodilatación cutánea se encuentra bajo el control de las fibras α-adrenérgicas tónicas. Parece poco probable que cualquier evento periférico pudiera ocasionar tanto la excitación colinérgica de las glándulas sudoríparas como el bloqueo α-adrenérgico de los vasos cutáneos, y se reconoce que éstas son las dos funciones básicas que desencadenan los mecanismos de termorregulación central para reducir la temperatura central. 2) Durante el bochorno, la temperatura central disminuye a causa de la vasodilatación cutánea y la sudoración. Si los bochornos fueran el resultado de un suceso periférico, se esperaría que los mecanismos reguladores del cuerpo detuvieran dicho descenso. 3) También hay cambios conductuales asociados con los bochornos. Las mujeres sienten calor y tienen un deseo consciente de enfriarse quitándose la ropa de cama, pararse junto a puertas o ventanas abiertas, abanicándose o por otros medios. Esta conducta se observa aun en presencia de una temperatura central estable o en descenso.

La mayoría de los investigadores cree que la temperatura central del cuerpo se mantiene cerca de un punto central fijo que está bajo el control de los núcleos termorreguladores centrales, en particular aquellos en el hipotálamo anterior; esta temperatura central fija es análoga a la configuración de un termostato. Los bochornos se presentan a causa de un estrechamiento del punto termorregulador fijo de tal suerte que un aumento más pequeño a lo normal en la temperatura corporal central activa las respuestas de reducción de calor. A consecuencia de esto, se activan los mecanismos de reducción de la temperatura, tanto fisiológicos como conductuales, a fin de que la temperatura central se reduzca al nuevo punto fijo; esto deriva en una reducción de la temperatura central.

Debido a que los bochornos suceden después de la interrupción espontánea de la función ovárica o después de una ooforectomía, se ha supuesto que el mecanismo subyacente se produce a través de cambios endocrinológicos relacionados principalmente con la ausencia de estrógenos ováricos. Las concentraciones bajas de estrógeno por sí solas no parecen desencadenar bochornos; las niñas prepuberales y las pacientes con disgenesia gonadal tienen bajos niveles de estrógeno, pero no presentan bochornos. Las pacientes con disgenesia gonadal sí experimentan síntomas si se les dan estrógenos que se retiran tiempo después. Así, parece ser que es necesaria la presencia de estrógeno y su posterior eliminación para que se experimenten los bochornos.

Es probable que los cambios en las concentraciones de norepinefrina (NE) y serotonina dentro del sistema nervioso central (CNS) estén implicados de forma importante en la aparición de los bochornos. Estudios en animales y humanos indican que la NE juega un papel importante en la etiología de los bochornos. El aumento en sus concentraciones se ha correlacionado con un estrechamiento de la zona termoneutra y se ha demostrado que los niveles plasmáticos de metabolitos de NE aumentan después de un bochorno. Además, se ha mostrado que el uso de agentes farmacológicos que alteran la actividad noradrenérgica central (es decir, clonidina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina [SNRI]) reduce la intensidad y frecuencia de los síntomas vasomotores.

Los estudios también sugieren que la serotonina tiene un papel en la aparición de síntomas vasomotores. Se cree que ésta es importante en la termorregulación, ya que diversos estudios han mostrado un aumento en la estimulación de receptores de serotonina después de un estímulo térmico que más tarde deriva en la sensación de bochorno. Asimismo, se ha demostrado una relación entre las concentraciones de serotonina y la gravedad de los síntomas vasomotores en mujeres posmenopáusicas.

Existe una asociación temporal cercana entre la presencia de los bochornos y la liberación pulsátil de LH. No obstante, la observación de que ocurren bochornos después de una hipofisectomía sugiere que no son producidos de manera directa por la secreción de LH. La aparición de bochornos en mujeres con defectos en la liberación o síntesis de GnRH (síndrome de Kallmann), también sugiere que la GnRH no está implicada dentro del mecanismo de los bochornos. La ausencia de éstos en mujeres con amenorrea hipotalámica e hipoestrogenemia resulta intrigante; estas mujeres presentan defectos en la entrada de neurotransmisores o neuroquímicos en sus neuronas GnRH. En particular, la entrada excesiva de opioides endógenos y dopamina a las neuronas GnRH puede explicar la supresión crónica de la liberación de GnRH, lo que conduce a amenorrea hipotalámica. La ausencia de bochornos en estas mujeres sugiere que la alteración de la entrada aferente de neurotransmisores o neuroquímicos a la neurona GnRH secundaria al hipogonadismo conduce a los bochornos.

Los bochornos representan una molestia mayor a la que reconoce la mayoría de los médicos; a menudo las pacientes refieren sudores nocturnos e insomnio. Existe una relación temporal cercana entre la ocurrencia de los bochornos y despertares nocturnos. Es posible que las mujeres con bochornos frecuentes experimenten bochornos y episodios de despertar nocturno cada hora, lo que causa una profunda alteración del patrón de sueño que, a su vez, puede provocar trastornos cognitivos (memoria) y afectivos (ansiedad) en algunas mujeres.

3. Tratamiento. Los estrógenos son el medicamento principal que se utiliza para el alivio de los bochornos. Los estrógenos bloquean tanto los síntomas percibidos como los cambios fisiológicos; su uso también alivia algunos de los aspectos del trastorno de sueño. Se ha comprobado que la administración de estrógeno aumenta la actividad opioide hipotalámica en las mujeres posmenopáusicas. Este aumento de opiáceos hipotalámicos puede estar implicado en el alivio de los bochornos a través de la administración de estrógeno.

Las progestinas también bloquean los bochornos y representan una forma razonable de terapia de reemplazo en mujeres que no pueden utilizar estrógenos. No obstante, debido a que la adición de progestinas a la terapia hormonal se ha asociado con un aumento en el riesgo de cáncer de mama, un progestágeno no sería la alternativa ideal al estrógeno en mujeres que buscan evitar sus efectos sobre patologías mamarias. La clonidina, un alfa agonista con efectos centrales, es más eficaz que el placebo, pero se asocia con efectos secundarios. Recién se comprobó que ciertos SSRI y SNRI son eficaces para el tratamiento de los bochornos. Sus efectos secundarios pueden limitar sus beneficios generales, pero son una de las primeras opciones alternativas para mujeres que no están bajo tratamiento con estrógeno. Ciertos SSRI también pueden afectar el metabolismo del tamoxifeno a su metabolito activo a través de la enzima CYP2D6, un miembro del sistema de la enzima oxidasa citocromo P450. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina se han asociado con un aumento en las recurrencias de cáncer de mama y muerte en mujeres bajo tratamiento con tamoxifeno. Es por ello que hasta que haya estudios disponibles, se debe ejercer cautela al utilizar los SSRI, en particular paroxetina y fluoxetina, en mujeres que utilizan tamoxifeno. El cohosh negro (Cimicifuga racemosa) puede tener efectos moderados en la reducción de los bochornos, pero sigue habiendo dudas en cuanto a su potencial para estimular el tejido mamario y uterino. La gabapentina también reduce los bochornos en 50 a 80% y, por ende, es comparable al estrógeno según ciertos estudios. Sin embargo, la sedación es un efecto secundario importante que limita su aceptabilidad para muchas mujeres. Las dosis pequeñas por la noche pueden ser de utilidad para las mujeres que se despiertan por las noches a causa de síntomas vasomotores. La tibolona es un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, progestágenas y androgénicas que alivia los síntomas climatéricos y que se ha utilizado en otros países para este propósito, así como para la preservación de la densidad mineral ósea. Sin embargo, su perfil de seguridad a largo plazo en relación con el cáncer mamario y endometrial sigue levantando polémica. Su mecanismo de acción sugeriría que es poco probable que aumente el riesgo de cáncer mamario. No obstante el Million Women Study (Estudio del Millón de Mujeres) informó un aumento en el riesgo de cáncer de mama entre las participantes que utilizaron tibolona en comparación con las mujeres control. La tibolona también se asoció con un aumento en el riesgo de recurrencias de cáncer de mama en un ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer mamario bajo tratamiento con tibolona para aliviar los síntomas vasomotores. La acción de la tibolona sobre el endometrio también sugiere que es poco probable que produzca proliferación endometrial. Esto se ha visto sustentado por hallazgos de estudios que demuestran una baja incidencia de sangrados vaginales y una ausencia de hiperplasia endometrial al examen histológico. Aun así, las tasas de cáncer del endometrio también mostraron elevaciones en el Million Women Study. Se requieren mayores estudios para determinar si la tibolona se puede utilizar a largo plazo sin aumentar el riesgo de cáncer de mama y del endometrio. También se desconoce el potencial de la tibolona para modificar el riesgo de enfermedad cardiovascular. No obstante, un estudio que valoró el efecto de este medicamento sobre la circulación sanguínea miocárdica demostró que mejoraba la circulación sanguínea del miocardio en mujeres con cardiopatía isquémica. También se han utilizado las vitaminas E y K, los suplementos minerales y los fitoestrógenos en un intento por aliviar los síntomas menopáusicos, pero no se ha comprobado su utilidad. Muchas mujeres expresan una preferencia por las hormonas bioidénticas (BHT), con la expectativa de que son más seguras y con una eficacia comparable. El término puede utilizarse para describir diversas formulaciones, por lo que no se utiliza de manera consistente entre pacientes ni médicos. Para algunos, el término se refiere a hormonas que son químicamente idénticas a aquellas producidas por el cuerpo humano e incluyen marcas comerciales con formulaciones ampliamente evaluadas y aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA). Para la mayoría de las demás personas, el término se refiere a formulaciones hormonales preparadas por prescripción que proporcionan distintas dosis y vías de administración de estrógenos y progestágenos. Estas formulaciones no están sujetas al mismo procedimiento regulatorio de aprobación que las marcas comerciales, por lo que su seguridad, eficacia y consistencia no están garantizadas de ninguna manera. Su costo puede ser mayor para las pacientes, ya que a menudo no están cubiertas por terceros pagadores. La FDA ha declarado que las aseveraciones en cuanto a que las BHT evitan los riesgos de tratamientos aprobados por la FDA y reducen el riesgo de patologías graves como cardiopatías, accidentes cerebrovasculares o cáncer de mama, no están sustentadas por evidencia científica fiable. Además indica que la seguridad y eficacia del estriol utilizado en estas formulaciones no se ha comprobado, por ende, la incorporación del estriol en estas formulaciones no puede suceder sin una autorización para la investigación de medicamentos nuevos. Según la afirmación de la postura oficial de 2010 de la North American Menopause Society (Sociedad norteamericana de menopausia): “Las BHT formuladas por agentes independientes deben contener un encarte para el paciente dentro del empaque idéntico al que se requiere para productos con aprobación de una agencia reguladora. En ausencia de datos en cuanto a la eficacia y seguridad de cualquier receta específica, deben aplicarse de manera idéntica a las BHT los datos generales de la proporción beneficio-riesgo de los productos comerciales disponibles para la HT”.

C. Osteoporosis

1. Consideraciones generales. La osteoporosis se define como un trastorno esquelético sistémico caracterizado por una reducción en la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo con el consecuente aumento en la fragilidad de los huesos y en la susceptibilidad al riesgo de fracturas. Aunque hay una pérdida ósea gradual que se presenta en todos los seres humanos a consecuencia del envejecimiento, esta pérdida se acelera en las mujeres después de la interrupción de la función ovárica. Después de alcanzar un máximo en la masa ósea para los 25 a 30 años de edad, se inicia la pérdida ósea, que se acelera en las mujeres durante la menopausia y después se vuelve a reducir, pero continúa hasta una edad avanzada a una tasa de 1 a 2% por año (figura 59-3). Las mujeres pueden perder hasta 20% de su masa ósea en los 5 a 7 años posteriores a la menopausia.

Se ha estimado que la osteoporosis afecta a cerca de 10 millones de estadounidenses de 50 años de edad y mayores, 80% de los cuales son mujeres. De los estadounidenses mayores de 50 años, se calcula que 34 millones tienen una baja masa ósea en la región de las caderas, lo que las coloca en mayor riesgo de osteoporosis. Es más grave en mujeres que se han sometido a una ooforectomía temprana o que padecen insuficiencia ovárica prematura y a aquellas con disgenesia gonadal. La osteoporosis se presenta más entre mujeres blancas, seguidas de asiáticas, hispanas y negras.

La pérdida ósea produce síntomas mínimos, pero conduce a la reducción de la fortaleza esquelética. Así, los huesos osteoporóticos son más susceptibles a las fracturas. Los sitios más comunes de fractura son los cuerpos vertebrales, fémur proximal y antebrazo distal/muñeca. Cifras recientes de la National Osteoporosis Foundation (Fundación Nacional de Osteoporosis) muestran que la osteoporosis es responsable de más de 1.5 millones de fracturas por año. A causa de la población senescente, se espera que la prevalencia de la osteoporosis aumente a tal grado que para el año 2020, 1 de cada 2 mujeres mayor de 50 años presentará una fractura asociada con la osteoporosis en algún momento futuro de su vida. La incidencia de fracturas de cadera entre mujeres es del doble o triple que en los varones. Las tasas de mortalidad asociadas con fracturas de cadera son de 10 a 20% dentro de los 12 meses posteriores a la lesión. Entre las supervivientes, 15 a 25% sufren discapacidad permanente. El costo estimado de las fracturas relacionadas con osteoporosis en EU asciende a más de 17 000 millones de dólares EU por año. Según la dirección general de salud pública de EU, tales costos podrían duplicarse o triplicarse para el año 2040.

Los factores de riesgo incluyen ciertas elecciones en el estilo de vida (aumento en la ingestión de cafeína, tabaquismo, ingesta excesiva de bebidas alcohólicas, falta de ejercicio, baja ingesta de calcio a lo largo de la vida), factores hormonales (deficiencia de estrógeno por la menopausia, trastornos alimentarios), factores genéticos (antecedentes familiares, fibrosis quística, síndrome de Ehlers-Danlos), trastornos endocrinológicos (hiperparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo), trastornos médicos (lupus, síndromes de malabsorción, linfoma), uso de medicamentos (corticosteroides, quimioterapia, suplementación tiroidea excesiva), deficiencia de vitamina D, complexión delgada y edad avanzada.

2. Patogenia. La pérdida de hueso sucede porque la reabsorción ósea es excesiva, se disminuye la formación de hueso, la masa ósea máxima es baja o por una combinación de los tres factores. La remodelación ósea está regulada por diversos factores, incluyendo hormonas sistémicas, citocinas locales, prostaglandinas y factores locales de crecimiento. De las hormonas sistémicas, los esteroides sexuales, hormonas paratiroideas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y hormona del crecimiento/factores de crecimiento insulínico quizá representen algún papel.

El estrógeno ovárico y el estrógeno de administración posmenopáusica protegen en contra de la osteoporosis. No se comprenden del todo los mecanismos exactos mediante los cuales el estrógeno regula la remodelación ósea. Es probable que los estrógenos modulen la función de los osteoclastos y osteoblastos posiblemente a través de sus efectos sobre las citocinas y los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformador β y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Los estrógenos pueden disminuir la profundidad de la erosión de los osteoclastos.

La interleucina-1 (IL-1) y el TNF-α derivados de los macrófagos de la médula ósea estimulan la reabsorción de hueso y quizá inhiban la formación del mismo. Existe evidencia que sugiere que pueden estar bajo la regulación del estrógeno, ya que la actividad de la IL-1 en el hueso aumenta de inmediato después de la menopausia o de una ooforectomía. Además, se ha mostrado en modelos animales que la inhibición de la IL-1 y del TNF-α después de una ooforectomía atenúa la pérdida de hueso. La IL-6 y las prostaglandinas, en especial la prostaglandina E₂, también están implicadas en la remodelación ósea y se encuentran bajo la regulación de los esteroides sexuales. Otros factores, como el factor de crecimiento insulínico y el factor de crecimiento de fibroblastos, también representan un papel en la patogenia de la osteoporosis y cabe la posibilidad de que estén regulados por los esteroides sexuales.

Los andrógenos participan en la remodelación ósea, ya que la deficiencia de andrógenos se asocia con un aumento en la pérdida ósea. Se desconoce el mecanismo preciso mediante el cual los andrógenos alteran la remodelación ósea, pero es posible que esté implicada su conversión a estrógeno. Por ejemplo, los varones con deficiencias de aromatasa tienen un riesgo elevado de presentar osteoporosis, tal vez a causa de la disminución de la conversión de andrógenos en estrógeno.

Los progestágenos pueden afectar la remodelación ósea de manera similar a los estrógenos y andrógenos, pero aún no se comprenden del todo los mecanismos subyacentes a estos efectos. Es posible que operen a través de los receptores de glucocorticoides.

La hormona paratiroidea (PTH) también participa en la remodelación ósea. La PTH estimula la reabsorción ósea y su ausencia inhibe el desencadenamiento de la osteoporosis en estudios con animales y humanos. Hasta el momento, no parece que la PTH se encuentre elevada en la mayoría de las mujeres con osteoporosis o que se potencie la sensibilidad de los huesos a la PTH. El extremo amínico de la PTH (1 a 34) inhibe la reabsorción ósea.

Las hormonas tiroideas aumentan la reabsorción de hueso. El mecanismo exacto aún no se ha comprendido del todo, pero tal vez involucre la aceleración de la función de los osteoclastos y altere el metabolismo del calcio.

La hormona del crecimiento estimula la remodelación ósea; no obstante, estudios que han evaluado los efectos de la administración exógena de la hormona del crecimiento sobre la osteoporosis establecida no han sido concluyentes. Recién se descubrieron factores nuevos implicados en la regulación de la remodelación ósea: tanto la osteoprotegerina, una proteína de origen natural, como el RANKL (ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa beta) regulan la osteoclastogénesis y la reabsorción del hueso.

Puede haber factores genéticos que también afecten el riesgo de osteoporosis. Las variantes en los receptores α y β del estrógeno que se expresan en el hueso están asociadas con alteraciones en el riesgo de osteoporosis y fracturas. Las variaciones en el gen receptor de la vitamina D y en la proteína morfogenética 2 también pueden participar en la patogenia de la osteoporosis.

3. Diagnóstico y vigilancia. Aunque se ha hecho mucho para estudiar los factores urinarios y séricos como predictores de la osteoporosis, la prueba con mayor valor predictivo sigue siendo la densitometría ósea con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Los resultados se proporcionan en gramos o g/cm². En 1994, la Organización Mundial de la Salud creó una definición clínicamente útil de la osteoporosis. Los resultados de la densidad mineral ósea (BMD) se reportan por medio del uso de puntuaciones T y Z. La puntuación T es el número de desviaciones estándar (SD) por encima o por debajo de la media de densidad mineral ósea para controles jóvenes normales equiparados por sexo. La puntuación Z compara al paciente con una población equiparada por edad y por sexo. La densidad ósea normal se define como una puntuación T > −1.0 SD en la columna vertebral, cadera o antebrazo. Las pacientes osteopénicas tienen puntuaciones T entre −1.0 y −2.5, mientras que las pacientes osteoporóticas tienen puntuaciones inferiores a –2.5. En la mayoría de los estudios, una disminución de masa en 1 SD aumenta el riesgo de fractura al doble o triple. En mujeres postmenopáusicas, deben aplicarse los criterios para las puntuaciones T de la OMS. En mujeres premenopáusicas, no deben aplicarse los criterios de BMD de la OMS, sino aplicarse otros criterios (es decir, puntuaciones Z ajustadas según la pertenencia étnica o la raza, con −2.0 indicativa de baja densidad ósea para la edad cronológica).

La valoración de los factores de riesgo no ha resultado ser predictiva del riesgo de fractura como las mediciones de densidad. De manera similar, la evaluación de marcadores bioquímicos del recambio óseo no han mostrado ser de utilidad para el diagnóstico de la osteoporosis, pero pueden dar cierta indicación del riesgo futuro de fracturas y ser de utilidad para el monitoreo de la respuesta al tratamiento antirreabsorción. Los marcadores de formación ósea incluyen el telopéptido-C (CTX) en suero y el telopéptido-N (NTX) en orina.

La National Osteoporosis Foundation ha creado un conjunto de pautas para el uso e interpretación de la medición de la densidad mineral ósea. Las mediciones de densidad mineral ósea se recomiendan para los siguientes grupos: 1) toda paciente posmenopáusica menor de 65 años de edad que tiene uno o más factores de riesgo de osteoporosis (además de ser blancas, posmenopáusicas y mujeres); 2) toda mujer de 65 años de edad o mayor independientemente de la presencia de factores de riesgo adicionales; 3) mujeres postmenopáusicas con fracturas; 4) mujeres que estén considerando tratamiento en contra de la osteoporosis si la prueba facilita su decisión; 5) mujeres que han estado bajo terapia de reemplazo hormonal por periodos prolongados; 6) mujeres que han estado bajo tratamiento para monitorear el efecto del tratamiento; y 7) mujeres que están considerando la interrupción del tratamiento.

Otra herramienta para valorar el riesgo y guiar el tratamiento es el algoritmo de riesgo de fracturas (FRAX). Esta herramienta incorpora la BMD, así como otros factores, para valorar la probabilidad de fractura de cadera a 10 años y la probabilidad de fractura osteoporótica mayor a 10 años. Es más útil para pacientes con una BMD baja en la cadera, a diferencia de una BMD baja de columna. Se necesita consideración especial a las pacientes con una BMD normal en cadera y baja en columna, ya que el FRAX incorpora las mediciones de BMD de la cadera. También está ideado para mujeres postmenopáusicas, no para mujeres más jóvenes. El tratamiento puede considerarse en pacientes con una probabilidad de fractura de cadera a 10 años ≥3% y con una probabilidad de fractura osteoporótica ≥20%. Se puede tener acceso a la calculadora FRAX en http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=9.

4. Prevención y tratamiento. A toda persona en riesgo o que tenga un diagnóstico de osteoporosis se le debe recomendar que consuma cantidades adecuadas de calcio (mínimo 1 200 mg de calcio elemental al día). La National Osteoporosis Foundation recomienda vitamina D (800 a 1 000 UI/día). Dejar de fumar, evitar la ingesta excesiva de alcohol y participar en ejercicios en bipedestación y de fortalecimiento muscular. Debe considerarse el uso de tratamiento farmacológico en mujeres con fractura de cadera o columna, en mujeres con puntuaciones de BMD por debajo de −2.5 sin otros factores de riesgo, y en mujeres con puntuaciones T de BMD por debajo de −1.0 con una probabilidad de fractura de cadera a 10 años ≥3% o con una probabilidad de fractura osteoporótica ≥20%. La terapia farmacológica actual para osteopenia/osteoporosis, en orden alfabético, incluye 1) bifosfonatos, 2) calcitonina, 3) estrógenos (con o sin progestágenos), 4) hormona paratiroidea 5) raloxifeno y 6) denosumab.

Los bifosfonatos son una excelente opción para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Son poderosos agentes antirreabsorción que fijan los cristales de hidroxiapatita sobre la superficie de los huesos, ingresan en los osteoclastos y disminuyen la acción de la reabsorción al reducir la producción de iones de hidrógeno y enzimas lisosómicas. Asimismo, tienen efectos indirectos que provocan que los osteoblastos produzcan sustancias que inhiben a los osteoclastos. Aumentan la densidad mineral de los huesos de la columna, muñeca y cadera en forma dependiente de la dosis, y disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales en 30 a 50%. Además, reducen el riesgo de fracturas no vertebrales subsiguientes en mujeres con osteoporosis. Actualmente existen cuatro bifosfonatos para la administración por vía oral. El alendronato está aprobado por la FDA para la prevención de la osteoporosis (5 mg diarios y 35 mg semanales) y para el tratamiento de la osteoporosis establecida (10 mg diarios o 70 mg semanales). El risedronato está aprobado por la FDA para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. La dosis diaria recomendada es de 5 mg diarios o 35 mg semanales. El ibandronato está aprobado tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis menopáusica. Tiene la ventaja de estar disponible en dosis orales diarias (2.5 mg) o en un régimen de dosificación oral mensual (150 mg), así como para un régimen intravenoso de 3 mg administrados cada tres meses. Las dosis orales de 2.5 mg diarios y de 150 mg mensuales están aprobadas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. La dosis intravenosa de 3 mg está aprobada para el tratamiento de la enfermedad. El ácido zoledrónico cuenta con la aprobación de la FDA tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Se administra en una infusión intravenosa de 5 mg a lo largo de 15 min una vez al año como tratamiento o cada dos años en caso de prevención. La absorción intestinal de los bifosfonatos es deficiente, por lo que los medicamentos han de tomarse por la mañana con 237 ml de agua antes de consumir cualquier alimento o líquido. No debe ingerirse nada más durante al menos 30 a 60 min después de la dosis oral. Así también, la paciente debe permanecer erguida durante 30 min después de la administración del medicamento. Los efectos secundarios más comunes de los bifosfonatos son gastrointestinales. También pueden presentarse dolores articulares, óseos o musculares. Los riesgos incluyen úlceras gástricas y esofágicas y, en raras ocasiones, osteonecrosis mandibular. La mayoría de casos de osteonecrosis mandibular se han descrito en pacientes con cáncer bajo tratamiento con bifosfonatos intravenosos, pero se han dado algunos casos en pacientes bajo tratamiento de osteoporosis postmenopáusica. Algunos estudios sugieren un aumento en el riesgo de cáncer esofágico posterior al uso de bifosfonatos, pero no sucede en otros. Se requiere estudio adicional para evaluar si existe un vínculo directo entre el uso de bifosfonatos y el cáncer esofágico. Recién se informó de un aumento en el riesgo de fracturas atípicas del fémur en mujeres que han utilizado bifosfonatos por más de cinco años. Es probable que el riesgo sea pequeño, pero se debe discutir con las pacientes que estén considerando utilizar este tipo de fármacos o que los han utilizado por periodos prolongados. La FDA ha exigido que se haga un cambio en la etiquetación de los bifosfonatos donde se refleje este riesgo y seguirá monitoreando estos resultados de manera cercana. Los médicos y pacientes deben estar conscientes de que el diagnóstico de estas fracturas atípicas se ha visto precedido de dolor de reciente aparición en los muslos o en la ingle.

La calcitonina es una hormona peptídica que inhibe la actividad de los osteoclastos y, por ende, reduce la reabsorción ósea. Demuestra efectos positivos sobre la densidad mineral ósea en la columna lumbar, aunque de manera menos eficaz que el estrógeno o los bifosfonatos. La calcitonina de salmón es la forma más potente y se encuentra disponible para su administración intranasal o en forma de inyección subcutánea. La calcitonina en dosis de 100 UI se administra por vía subcutánea diario o cada tercer día: la dosis intranasal de calcitonina es de 200 UI diarias. El efecto secundario más común de la vía intranasal es la rinitis. Se prefieren otras terapias antirreabsorción como los bifosfonatos en lugar de la calcitonina, ya que producen mayores aumentos en la densidad mineral ósea. Sin embargo debido a las propiedades analgésicas de la calcitonina, ésta se prefiere para el tratamiento de pacientes que padecen dolor por fracturas vertebrales.

Hasta hace poco, el estrógeno era el pilar terapéutico para la prevención y tratamiento de la osteoporosis menopáusica. No obstante, debido a que los hallazgos del ensayo de la Women’s Health Initiative (WHI) demostraron que la terapia hormonal conlleva mayores riesgos que beneficios generales, ya no es el tratamiento de primera línea para la prevención de la osteoporosis. No obstante, la prevención de la osteoporosis sigue siendo una indicación aprobada por la FDA para el tratamiento con estrógeno. La mejor manera de utilizarlo es en mujeres que de otro modo utilizarían terapia hormonal/estrógeno para el manejo de síntomas climatéricos o en mujeres que no pueden tolerar las terapias antirreabsorción alternativas.

En estudios observacionales se ha mostrado que el estrógeno disminuye el riesgo de fracturas de la cadera en 25-50%, de fracturas vertebrales en casi 50% y que reduce el riesgo de otros tipos de fracturas. Las dosis diarias de 0.3-0.625 mg de estrógenos conjugados, 0.5-1 mg de estradiol micronizado, 1.25 mg de sulfato de estrona piperazina, 0.025-0.05 mg de estradiol transdérmico y una nueva dosis baja (0.014 mg) de estradiol transdérmico son apropiados para la prevención de la osteoporosis. Las dosis más bajas (es decir, 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados) no son tan eficaces como las dosis mayores, pero sí evitan las pérdidas óseas. Para obtener los mejores resultados, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente después de la menopausia.

El análogo de la hormona paratiroidea, teriparatida (PTH [1-34]) ha recibido aprobación de la FDA para su uso en mujeres y varones en alto riesgo de fractura, incluyendo aquellos con fracturas anteriores, múltiples factores de riesgo de fractura y fracasos de tratamiento anteriores. A pesar de sus efectos potencialmente dañinos sobre los huesos, la administración intermitente de la PTH recombinante estimula la formación de hueso y ensayos clínicos sustentan su uso para el tratamiento de la osteoporosis. Sólo debe utilizarse en pacientes de alto riesgo debido a su costo elevado, necesidad de inyecciones diarias y por el posible riesgo de osteosarcoma.

Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) son agentes no hormonales que se unen a los receptores de estrógeno y que pueden exhibir actividad agonista o antagonista ante el estrógeno. En la actualidad, existen tres SERM aprobados para su uso en humanos (tamoxifeno, toremifeno y raloxifeno); sin embargo, el raloxifeno es el único SERM aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Tiene propiedades agonistas frente al estrógeno dentro de los huesos (inhibe la función de los osteoclastos) y en el hígado (disminuye el colesterol de lipoproteínas de baja densidad), y actúa como antagonista en las mamas y el útero. El raloxifeno en dosis de 60 mg diarios por 24 meses se asocia con un aumento de 1 a 2% en la densidad ósea de las vértebras lumbares y la cadera.

La terapia de combinación se ha evaluado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Consiste en un bifosfonato (es decir, alendronato) y estrógeno sistémico. Con esta terapia se han observado pequeños aumentos en la BMD, pero se desconoce su efecto sobre el riesgo de fractura.

Se han propuesto otros tratamientos para la prevención de la osteoporosis, algunos sin beneficios comprobados. Las progestinas disminuyen los marcadores bioquímicos de la reabsorción ósea y preservan la densidad de los huesos. Al utilizarse como monoterapia para la osteoporosis, pueden ser más eficaces para la preservación ósea de la muñeca que de la columna.

En Europa y EU se ha utilizado el fluoruro, y se asocia con aumentos marcados en el hueso trabecular, pero no hubo mejoría en las tasas de fractura y, en algunos estudios, hubo un aumento en las mismas. Esto podría deberse a una ausencia de aumento en hueso cortical; por lo general no se recomienda el fluoruro de sodio para el tratamiento de la osteoporosis.

Los fitoestrógenos son compuestos derivados de plantas que tienen débiles efectos estrogénicos. Aunque algunos estudios en animales han resultado prometedores, no se han mostrado efectos sobre la incidencia de fracturas en seres humanos.

La tibolona (véase la sección de Bochornos) también aumenta la densidad ósea de la columna lumbar y del cuello femoral. Sus efectos sobre los huesos son equivalentes a los de los estrógenos; sin embargo, como ya se comentó, se siguen evaluando las cuestiones relacionadas con su seguridad a largo plazo.

D. Disfunción sexual

Los determinantes del comportamiento sexual son complejos e interrelacionados. Se cree que la función sexual se encuentra regulada por tres componentes principales; la motivación del individuo (también denominada deseo o libido), la competencia endocrina y las creencias socioculturales. Se informa una disminución de la libido con el paso de los años. Sin embargo, se desconocen las contribuciones relativas que aportan la disminución primaria en el deseo, las limitaciones anatómicas a la función sexual o las creencias de que la conducta sexual es inapropiada en las mujeres mayores a esta reducción en la libido.

El estado hipoestrogénico provoca atrofia de los genitales internos. Aunque la dispareunia es el síntoma más evidente de la atrofia vaginal, puede presentarse un funcionamiento sexual subóptimo sin la presencia de dispareunia franca. La disminución en la sensibilidad de los genitales (y, por ende, la reducción de sensación durante la fase de excitación sexual), el descenso en secreciones glandulares, la menor vasocongestión y la disminución en la expansión vaginal, pueden no percibirse como síntomas leves por parte de la mujer postmenopáusica, pero puede influir en su precepción de menor receptividad.

La atrofia genital, una de las causas de disfunción sexual posmenopáusica, responde a la terapia con estrógeno. Ha sido difícil determinar el impacto específico del estrógeno sobre la libido. Las mejoras anatómicas también pueden tener un efecto psicológico positivo y aumentar la motivación sexual de manera indirecta.

El papel de la terapia androgénica en la disfunción sexual femenina es un área activa de investigación. A pesar del hecho de que el ovario postmenopáusico sigue siendo una importante fuente de andrógenos por muchos años después de la menopausia, hay una disminución general en la concentración de los mismos, lo que podría contribuir a la reducción de la libido que se observa durante la menopausia. Además, se ha observado que la adición de testosterona a la terapia hormonal mejora el funcionamiento sexual de las mujeres en ensayos aleatorizados controlados con placebo. Aun así, las mejoras en el funcionamiento sexual han sido moderadas en el mejor de los casos. Tampoco se ha establecido su seguridad a largo plazo. Algunos estudios han sugerido un aumento en el riesgo de cáncer de mama entre mujeres que utilizan andrógenos, por lo que su uso sigue levantando polémica.

Diagnóstico diferencial de los signos y síntomas comunes durante la menopausia

Los signos y síntomas similares a los del climaterio pueden ser producto de una variedad de patologías adicionales. En general, resulta útil contemplar todo el cuadro clínico para determinar el diagnóstico adecuado. La ausencia de evidencia de otras patologías señala a la interrupción de la función ovárica, mientras que la presencia de características prominentes de otro proceso patológico, en ausencia de síntomas climatéricos adicionales, sugiere un origen no relacionado con la menopausia.

A. Amenorrea

Por definición, el síntoma primario de la menopausia es la ausencia de menstruación por un periodo de 12 meses. La amenorrea puede presentarse por una diversidad de razones, entre las que la menopausia fisiológica es sólo una. Con mucho, la razón principal para que se presente amenorrea en mujeres de alrededor de 40 a 55 años de edad es la interrupción del funcionamiento ovárico, pero debe diferenciarse de otras causas posibles. A menudo, las características evidentes de la enfermedad específica son las que sugieren el diagnóstico adecuado (es decir, extrema pérdida de peso en la anorexia nerviosa, galactorrea en la hiperprolactinemia, hirsutismo y obesidad en la enfermedad ovárica poliquística).

B. Bochornos

Existen diversas patologías que pueden producir una sensación de bochorno que puede malinterpretarse como síntomas vasomotores menopáusicos. Se destacan el hipertiroidismo, feocromocitoma, síndrome carcinoide, diabetes mellitus, tuberculosis y otras infecciones crónicas. Ninguno de estos trastornos produce los síntomas específicos que se asocian con la menopausia (es decir, brevedad y distribución corporal específica). Además, la ausencia de otros signos y síntomas del climaterio sugieren que deben buscarse otras causas para los bochornos.

C. Sangrado vaginal anormal

Antes de la menopausia, se espera que haya sangrados vaginales irregulares, y en la mayoría de los casos no se requiere un estudio diagnóstico. Sin embargo, puede presentarse una enfermedad orgánica durante este tiempo y algunas pacientes requerirán valoración. Si una mujer se encuentra en sus 40 o 50 años de vida y experimenta un aumento en la longitud de su ciclo y una disminución en la cantidad del sangrado, puede asumirse que hay involución menopáusica, y por lo general no se requiere muestreo endometrial. Sin embargo, si la menstruación se vuelve más frecuente y abundante, se presenta oligometrorragia o cualquier otro patrón irregular de sangrado, debe llevarse a cabo una valoración del endometrio. El procedimiento habitual es por medio de biopsia endometrial o dilatación y legrado para descartar hiperplasia o cáncer endometrial. La desventaja del primer método es que el ingreso a la cavidad endometrial puede no lograrse en el contexto de un orificio estenótico, y las desventajas del segundo son una elevación en el costo, el riesgo y la necesidad de anestesia.

Es muy raro que una mujer experimente un sangrado vaginal a causa de actividad ovárica para el sexto mes posterior a la menopausia. El sangrado postmenopáusico es mucho más ominoso y requiere valoración cada vez que ocurra. La única excepción a esta regla es el sangrado uterino relacionado con terapia de reemplazo de estrógeno. Se recomiendan otras pautas para este tipo de sangrado (véase Terapia estrogénica).

Por lo general, las enfermedades orgánicas se asocian con el sangrado postmenopáusico. Pueden encontrarse pólipos endometriales que se extirpan mediante histeroscopio, así como descubrirse hiperplasia endometrial, a menudo en mujeres obesas; ésta puede tratarse por medio de la administración periódica de progestina o por histerectomía. En caso de que se presente hiperplasia en una mujer bajo tratamiento con estrógenos, debe considerarse la adición de progestinas. Si hay hiperplasia no relacionada con reemplazo hormonal, se debe considerar la cirugía si el riesgo quirúrgico de la paciente es adecuado y si no es confiable en cuanto al acatamiento del régimen de progestinas. El hallazgo de cáncer endometrial exige el tratamiento apropiado, dependiendo de la etapa y grado del tumor.

D. Vulvovaginitis

Muchas enfermedades vulvares y vaginales específicas (p. ej., tricomoniasis y candidiasis) pueden imitar la vulvovaginitis atrófica por deficiencia de estrógeno. Sus características clínicas especiales sugieren la necesidad de pruebas diagnósticas más específicas. Cuando el prurito y el adelgazamiento del epitelio vaginal o de la piel vulvar son las únicas manifestaciones, una prueba terapéutica mediante la aplicación local de estrógeno puede ayudar a establecer el diagnóstico de vulvovaginitis. En caso de exhibirse cualquier blanqueamiento, engrosamiento o agrietamiento de los tejidos vulvares, es indispensable llevar a cabo una biopsia para descartar carcinoma. También deben tomarse muestras de lesiones abultadas o erosivas. La biopsia para descartar carcinoma también es necesaria en el caso de lesiones vaginales o cervicales de aspecto sospechoso.

E. Dorsalgia

En ocasiones, el dolor de la compresión vertebral a causa de la osteoporosis puede imitar a aquel producido por úlcera gástrica, cólico renal, pielonefritis, pancreatitis, espondilolistesis, distensión muscular aguda o hernia discal.

Padecimientos clínicos comunes en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada: función controversial de los estrógenos

A. Cardiopatía coronaria (CHD)

La cardiopatía afecta a cerca de 8 millones de mujeres en EU; las muertes provocadas por CHDen mujeres superan 230 000 por año. La incidencia de muerte por CHD aumenta con la edad en toda población y en ambos sexos. Se observan cifras sustancialmente mayores de cardiopatía entre varones de menor edad y, en promedio, los problemas cardiovasculares se presentan en las mujeres 10 años después que en los varones. Antes de la menopausia, muy pocas mujeres fallecen a causa de infartos cardiacos. Después de esta etapa, el riesgo de las mujeres aumenta progresivamente, de tal suerte que las tasas de CHD en posmenopáusicas son el doble o triple que entre mujeres de la misma edad que no han pasado por la menopausia. Las estadísticas como éstas, que indican una participación tanto del sexo como de la menopausia en el desarrollo de la CHD, han conducido al planteamiento de que la deficiencia de estrógeno que sucede después de la menopausia es, al menos en parte, responsable del aumento en el riesgo de CHD entre mujeres posmenopáusicas.

Los primeros intentos por determinar si la interrupción de la función ovárica se asocia con un aumento en la incidencia de cardiopatías provinieron de grandes estudios epidemiológicos. El estudio de Framingham, en el que se estudió a casi 3 000 mujeres cada dos años, reveló que después de la menopausia, efectivamente, había un aumento en la incidencia de cardiopatía que no se relacionaba con la edad. En la cohorte de 121 700 mujeres del Nurses’ Health Study, después de hacer ajustes por edad y tabaquismo, quienes habían tenido una menopausia natural no presentaban un aumento apreciable en riesgo en comparación con las premenopáusicas. Sin embargo, las mujeres que se habían sometido a ooforectomía bilateral y no recibían terapia de reemplazo hormonal, tenían un aumento en riesgo (riesgo relativo = 2.2) en comparación con el observado en mujeres premenopáusicas.

También se han llevado a cabo estudios de casos control donde se compara el grado de CHD o la incidencia de infarto de miocardio en mujeres sometidas a ooforectomía prematura con controles premenopáusicas equiparadas por edad. La mayoría de estos estudios han revelado un aumento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares después de la extirpación de los ovarios. Todos estos estudios han recibido críticas a causa de sesgos en la selección de las pacientes, en especial de los controles.

Desde entonces, se han llevado a cabo diversos estudios de casos control y de cohortes de gran tamaño para evaluar la función de los estrógenos exógenos administrados durante la menopausia en la morbilidad y mortalidad por CHD. La mayoría ha mostrado un impacto benéfico de los estrógenos exógenos sobre la morbilidad y mortalidad por CHD. Aunque la magnitud del cambio y la consistencia de los resultados parecen convincentes, debe reconocerse que todos estos estudios han sido observacionales y se ha cuestionado la elección de los controles. En particular, las mujeres que toman estrógenos están más orientadas al cuidado de su salud y deben acudir a consultas médicas frecuentes para que se les receten sus medicamentos, mientras que las mujeres que no toman estrógenos pueden o no someterse a revisiones médicas regulares. Así, algunos o todos los beneficios aparentes de los estrógenos sobre las cardiopatías podrían ser una consecuencia de estas consideraciones adicionales.

Con base en estos estudios observacionales y de casos control que sugieren un efecto benéfico a causa de los estrógenos, se realizaron numerosos estudios experimentales que intentaron determinar los mecanismos a través de los cuales los estrógenos podrían prevenir las CHD. Se encontró evidencia tanto de un efecto indirecto sobre los lípidos circulantes como una acción directa sobre el sistema vascular. Los estrógenos de administración oral influyen en el metabolismo hepático de los lípidos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y los triglicéridos, y disminuyen el colesterol de lípidos de baja densidad (LDL). El impacto de estrógenos de administración distinta a la oral es de menor magnitud y tarda más en volverse evidente.

Numerosos estudios han demostrado que hay receptores de estrógeno y progesterona en el corazón y la aorta. Así, los componentes subcelulares necesarios para la acción hormonal directa se encuentran en estos tejidos. Las células endoteliales de las arterias producen factores en respuesta al estrógeno. Se cree que uno de los más potentes es el óxido nítrico (NO). El NO ejerce diversos efectos sobre las paredes arteriales. Aumenta el monofosfato de guanosina cíclico intracelular dentro del músculo liso de la arteria, lo que produce vasodilatación. También inhibe la adhesión y agregación plaquetaria, así como la adherencia de los monocitos al endotelio arterial. En apariencia, el estrógeno aumenta la producción de NO, lo que podría ser importante en la prevención de vasoespasmo coronario y formación de trombos. Se ha mostrado que el estrógeno previene la aterosclerosis en animales. Así también, en modelos con conejos, se ha demostrado que previene dos de los pasos más iniciales del proceso aterogénico: la adhesión y migración de los monocitos. Es probable que esto ocurra a través de un mecanismo mediado por el NO. También es casi seguro que los estrógenos tengan efectos adversos sobre las paredes vasculares. Conducen a un estado de hipercoagulación que puede elevar el riesgo de eventos coronarios. Aunque estos mecanismos sólo se comprenden de manera parcial, enfatizan la importancia de estudiar los efectos directos del estrógeno sobre el sistema vascular.

El uso del estrógeno ha sido generalizado durante varios años, pero no fue sino hasta hace poco que se llevaron a cabo estudios prospectivos, aleatorizados con control de placebo a gran escala que evaluaron los efectos de la terapia hormonal sobre los puntos finales clínicos relevantes en seres humanos. Uno de los primeros fue el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), que estudió el uso de estrógeno y progestina en la prevención secundaria de eventos coronarios con CHD conocida. El HERS mostró que el tratamiento con estrógenos equinos conjugados (CEE) orales con acetato de medroxiprogesterona (MPA) no reducía la tasa general de eventos CHD en mujeres posmenopáusicas con cardiopatías establecidas. Además, hubo un aumento inicial en el riesgo de eventos CHD dentro del primer año del inicio de la HT. El ensayo ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis), que fue el primer ensayo aleatorizado de punto final angiográfico que probara el efecto de la HT sobre la progresión de aterosclerosis en mujeres posmenopáusicas con estenosis coronaria documentada, mostró una falta de beneficios de los CEE, ya fuera por sí solos o en combinación con el MPA, sobre la progresión angiográfica de la enfermedad. En consecuencia, se sugiere que los médicos no prescriban terapia estrogénica (ET)/HT con el único propósito de la prevención secundaria de eventos coronarios.

También se encontró que la prevención primaria de la CHD por medio de HT tampoco se había valorado de manera prospectiva y aleatorizada sino hasta hacía poco. La WHI, un ensayo prospectivo aleatorizado multicentro con control de placebo de mujeres posmenopáusicas principalmente sanas, se inició para valorar los efectos de un régimen específico de CEE solos o en combinación con MPA sobre diversos desenlaces relacionados con la salud, incluyendo la CHD. La porción del estudio con tratamiento combinado de estrógeno/progestina se interrumpió después de 5.2 años al descubrirse que los riesgos generales para la salud sobrepasaban los beneficios. El aumento de riesgo incluyó un mayor número de eventos cardiovasculares. Se dio seguimiento a la aplicación de estrógeno solo, que era parte del estudio, por cerca de siete años; esta parte del estudio se detuvo de manera prematura debido al aumento en el riesgo de accidentes cerebrovasculares. En términos generales, no hubo una reducción en el riesgo de eventos coronarios. Curiosamente, pareció haber una tendencia hacia la disminución de eventos coronarios en el subconjunto más joven de mujeres menopáusicas. Este hallazgo se confirmó en un subanálisis de datos del grupo etario de 50 a 59 años de edad donde los investigadores informaron de un riesgo relativo menor para los puntos finales combinados de infarto de miocardio, muerte coronaria, revascularización coronaria y angina confirmada en las mujeres entre 50 y 59 años de edad bajo tratamiento con estrógeno solo. Además, en el subconjunto de mujeres entre 50 a 59 años de edad a las que se colocó en el brazo estrógeno solo, se observaron concentraciones menores de calcio arterial coronario, lo que sugirió que en este grupo de mujeres apenas posmenopáusicas el estrógeno solo reducía la velocidad del desarrollo de placa aterosclerótica coronaria calcificada.

El estudio WHI presentó diversas limitaciones. No valoró distintas dosis, tipos de estrógenos y progestágenos, ni distintas vías de administración (es decir, transdérmica vs. oral); por último, muchas de las pacientes habían entrado en la menopausia varios años antes de ingresar en el estudio. En consecuencia, no fue posible precisar si era benéfico empezar la HT al principio de la menopausia, cuando puede iniciarse o acelerarse más rápido la aterosclerosis. Debido a que se ha comprobado en modelos experimentales que el estrógeno previene los primeros pasos de la aterogénesis, pero aumenta el riesgo cardiovascular en un entorno de aterosclerosis establecida (quizá a través del aumento de factores de coagulación), es posible que los efectos cardiovasculares adversos observados en este estudio se hayan presentado porque muchas mujeres iniciaron la HT después del principio de la menopausia, cuando ya podrían haberse establecido los cambios ateroscleróticos subclínicos y el daño endotelial irreversible. A fin de evaluar el posible papel de la edad, desde el inicio de la menopausia, o ambos en el desarrollo de la CHD, los investigadores de la WHI realizaron análisis adicionales en diversos subgrupos de mujeres; estos análisis adicionales sugirieron que no había un efecto por edad (es decir, 50 a 59 vs. 70 a 79). No obstante, se sugirió que un mayor número de años desde el inicio de la menopausia se asociaba con un mayor riesgo. Las mujeres que iniciaron el tratamiento dentro de los 10 años posteriores a la menopausia presentaron menos eventos CHD que aquellas que lo iniciaron más de 20 años después de la menopausia. Sin embargo, análisis estadísticos de los ensayos combinados de la WHI no demostraron que el tiempo transcurrido desde la menopausia alterara el riesgo de CHD en términos generales. Esto enfatiza la importancia de proseguir con el estudio de los efectos del estrógeno, sobre todo en mujeres más jóvenes apenas posmenopáusicas. En la actualidad se llevan a cabo estudios adicionales para determinar si la administración de estrógeno en mujeres sanas más jóvenes apenas posmenopáusicas es segura desde un punto de vista cardiovascular.

La decisión de utilizar la HT debe basarse primordialmente en los beneficios comprobados de la ET/HT sobre otros sistemas, en los riesgos potenciales del tratamiento y en las preferencias de la paciente. No debe recetarse para la prevención de CHD. El uso de HT a corto plazo para el alivio de los síntomas menopáusicos sigue siendo una opción para mujeres que no presentan contraindicaciones.

B. Diabetes mellitus

En las mujeres menopáusicas, la terapia hormonal puede reducir el riesgo de presentar diabetes. En el ensayo HERS, la incidencia de diabetes fue menor en las mujeres que recibieron HT en comparación con las mujeres que recibieron placebos. El ensayo WHI mostró resultados similares donde la incidencia de diabetes fue menor en el grupo HT comparado con el grupo placebo. Las diferencias entre ambos grupos persistieron después de hacer ajustes por índice de masa corporal y circunferencia de la cintura. Estos resultados proporcionan cierta reafirmación en cuanto a los efectos de la HT sobre la tolerancia a la glucosa en las mujeres. No obstante, la HT no debe prescribirse a mujeres posmenopáusicas para la prevención de la diabetes.

C. Trastornos del estado de ánimo

Los estudios que han valorado los efectos del estrógeno sobre la depresión y otros trastornos del estado de ánimo son contradictorios. Aunque algunos estudios sugieren que el estrógeno tiene efectos benéficos, otros, incluyendo la reciente WHI, no lo hacen. Encuestas tempranas con muestras representativas de poblaciones comunitarias o de grandes poblaciones generales basadas en la consulta médica intentaron medir la asociación temporal de la depresión e irritabilidad con la interrupción de la menstruación. Algunos informes indicaron un aumento en la incidencia de síntomas menores como irritabilidad, disforia y nerviosismo a inicios de la transición menopáusica.

Informes de estudios de cohortes comunitarias han refinado los conocimientos en el área del estado de ánimo, actividad mental y menopausia. El reporte longitudinal inicial de la cohorte de EU encontró un aumento en los informes generales de síntomas inespecíficos al momento de la menopausia. Se observó depresión en más de dos entrevistas en 26% de la cohorte. En este estudio, hubo una mayor relación entre la percepción de la salud, más que la menopausia o las presiones vitales coincidentes, y la depresión. Estos hallazgos son consistentes con el concepto de variabilidad en las respuestas de las mujeres a la menopausia; las características individuales y las autopercepciones parecen ser determinantes importantes en la experiencia del climaterio de cada mujer.

Las hipótesis en cuanto a la etiología de los síntomas afectivos al momento de la menopausia también incluyen una causa biológica primaria (p. ej., una alteración en las aminas cerebrales). Estudios que utilizaron naloxona, un antagonista opioide, han demostrado que la deficiencia de estrógeno se asocia con bajos niveles de actividad opioide endógena, y que la suplementación con estrógeno aumenta la actividad opioide. Tales hallazgos sugieren que los neurotransmisores centrales pueden contribuir a la etiología de los trastornos afectivos y cognitivos. Los factores sociológicos postulados como causantes de síntomas psicológicos, como valores culturales negativos asociados con el envejecimiento, también pueden contribuir a una experiencia climatérica negativa.

Estudios doble ciego han encontrado mejoras en los autoinformes de irritabilidad, ansiedad leve y disforia en mujeres tratadas con estrógeno solo o combinado con progestina. Las mejoras en la puntuación de la escala de depresión de Beck en mujeres sin bochornos indican que es probable que los estrógenos tengan efectos directos sobre la función cerebral.

La depresión y otros resultados de calidad de vida se estudiaron en el ensayo WHI. En términos generales, los CEE solos o combinados con acetato de medroxiprogesterona no mejoraron los síntomas de depresión entre mujeres menopáusicas de 50 a 79 años de edad después de 1 y 3 años. En un análisis de subgrupo de mujeres de 50 a 54 años de edad que experimentaban bochornos, los estrógenos combinados con progestina mejoraron los bochornos y las alteraciones de sueño, pero no otros resultados de calidad de vida. En el grupo de estrógenos solos hubo una ligera mejora en las alteraciones de sueño y el funcionamiento social, pero no en otros resultados de calidad de vida medidos. Es por ello que sigue sin comprobarse el papel de HT/ET en la mejoría de síntomas depresivos después de la menopausia.

D. Deterioro cognitivo

A medida que ha aumentado la expectativa de vida de las mujeres, se han hecho mayores investigaciones en cuanto a los efectos del estrógeno sobre el funcionamiento cognitivo de las mujeres posmenopáusicas. Las investigaciones indican que el estrógeno influye en áreas del cerebro que se sabe son importantes para la memoria. No obstante, los datos recientes de la WHI sugieren que el estrógeno solo o en combinación con progestina no disminuye y, de hecho, puede aumentar, el riesgo de deterioro cognitivo en mujeres mayores de 65 años.

E. Alteraciones en piel y cabello

Al paso del tiempo, se presentan cambios notables en la piel. Hay un adelgazamiento generalizado y una pérdida acompañante de elasticidad, lo que produce arrugas. Estos cambios son prominentes en las áreas expuestas a la luz (es decir, el rostro, cuello y manos). Son características las arrugas alrededor de la boca y las “patas de gallo” en torno a los ojos. Los cambios cutáneos sobre el dorso de las manos son notables. En esta área, la piel puede adelgazarse tanto que parece casi transparente y deja visibles los detalles de las venas subyacentes.

Desde el punto de vista histológico, la epidermis se encuentra adelgazada y las capas basales se vuelven inactivas con el paso del tiempo. La deshidratación es típica. También se observa una reducción en el número de vasos sanguíneos que van a la piel. La degeneración de las fibras elásticas y de colágeno en la dermis también parece ser parte del proceso de envejecimiento.

Estos cambios cutáneos son de importancia cosmética y de gran preocupación para muchas mujeres. No queda claro si estos cambios suceden a causa de la menopausia, el envejecimiento, o una combinación de ambos factores. Suele afirmarse que las mujeres bajo tratamiento con reemplazo de estrógeno se ven más jóvenes, y la industria cosmética ha estado incluyendo estrógenos en sus cremas para la piel precisamente por dicha razón.

La posibilidad de que los estrógenos tengan efectos sobre la piel se sugirió al demostrarse que existen receptores de estrógeno en la misma. El número de receptores es más elevado en la piel facial, seguida de la piel de mamas y muslos; esto da crédito a la hipótesis de que los estrógenos afectan la piel.

Después de una ooforectomía se reduce la circulación cutánea. Se ha informado que la incorporación de timidina radiomarcada (un índice del metabolismo de DNA nuevo) disminuye durante varios meses posteriores a la ooforectomía. En algunos estudios animales, los estrógenos aumentan la tasa mitótica (un indicador de crecimiento) de la piel. Es posible que los estrógenos alteren la vascularización de la piel. También cambian el contenido de colágeno en la dermis, como lo refleja la incorporación de mucopolisacárido, el recambio de hidroxiprolina y las alteraciones de la sustancia fundamental. También potencian la síntesis dérmica de ácido hialurónico y el contenido de agua de la dermis.

El contenido y espesor del colágeno cutáneo se han estudiado en mujeres postmenopáusicas; se han observado disminuciones de ambos a un ritmo de 1 a 2% por año. Las pérdidas se correlacionan con el número de años después de la menopausia, pero no con la edad cronológica. El reemplazo de estrógenos previene dichas pérdidas y restaura ambos parámetros a valores premenopáusicos. La recuperación más notable se observa en mujeres que empezaron con valores bajos. Se interpretó que estos datos indican que el estrógeno puede evitar las pérdidas en mujeres con altas concentraciones de colágeno cutáneo, mientras que puede restaurar el contenido y prevenir pérdidas adicionales en mujeres con bajas concentraciones de colágeno. Aunque estos resultados son prometedores, aún no queda claro si son clínicamente relevantes. Los estrógenos no deben recetarse para mejorar la apariencia de la piel.

Después de la menopausia, la mayoría de las mujeres notarán algunos cambios en los patrones del vello corporal; por lo general, hay pérdidas variables de vello púbico y axilar. A menudo hay pérdidas de lanugo sobre el labio superior, mentón y mejillas, junto con un aumento en el crecimiento de cabello terminal grueso; puede evidenciarse un ligero bigote. El vello corporal y sobre las extremidades puede aumentar o reducirse. En ocasiones, hay una leve alopecia. Todos estos cambios pueden deberse, en parte, a la reducción de las concentraciones de estrógeno frente a la conservación relativamente adecuada de testosterona.

F. Síntomas diversos

Hay muchos otros síntomas que se atribuyen a los cambios endocrinos del estado postmenopáusico, pero no se ha establecido una relación causa-efecto directa para los mismos. Algunos de estos mal llamados cambios climatéricos son tan comunes que merecen mencionarse brevemente.

Los síntomas relacionados con una inestabilidad específica del sistema nervioso autónomo —pero también atribuibles a la ansiedad o a otras alteraciones emocionales—, son parestesias (sensación de pinchazos, prurito, formicación) mareo, tinnitus, desmayos, escotomas y disnea. Los síntomas ajenos a un origen endocrino son debilidad, fatiga, náuseas, vómito, flatulencia, anorexia, estreñimiento, diarrea, artralgia y mialgia.

De manera errónea, muchas mujeres creen que los cambios endocrinos que acompañan a la menopausia producirán un continuo aumento de peso. Las mujeres y los varones sí tienden a aumentar de peso durante esta etapa de su vida, pero la causa suele ser una combinación entre la disminución del ejercicio y, tal vez un aumento en la ingesta calórica; puede haber cierta redistribución del peso corporal ocasionada por el depósito de grasa sobre las caderas y el abdomen. Esto podría deberse en parte a un efecto endocrino, pero lo más probable es que se deba a una reducción en la actividad física, disminución del tono muscular y a otros efectos del envejecimiento.

Muchos de los síntomas antes mencionados a veces responden a la inmediata administración de estrógeno. Esto no debe conducir de manera errónea a los médicos a suponer la existencia de una acción endocrina específica cuando en realidad está operando un efecto placebo.

Terapia estrogénica

Toda mujer con síntomas menopáusicos merece una explicación adecuada del evento fisiológico al que se está enfrentando a fin de disipar sus temores y tratar los síntomas como bochornos y alteraciones del sueño. Es necesario enfatizar la tranquilidad de la paciente. Es importante tranquilizarla en cuanto a su continuada actividad sexual.

Siempre y cuando la función ovárica sea suficiente para preservar cierto sangrado uterino, no suele requerirse tratamiento alguno. En ocasiones, las mujeres presentan bochornos con actividad menstrual. El tratamiento con píldoras anticonceptivas de dosis bajas, en caso de no existir contraindicaciones, alivia los síntomas y ayuda a regular los ciclos menstruales durante la transición menopáusica.

A. Indicaciones

Durante muchos años, la terapia estrogénica se ha utilizado para una variedad de síntomas y padecimientos que se observan en la población femenina senescente. No obstante, a pesar de las sugerencias de estudios observacionales y experimentales en cuanto a que los estrógenos previenen muchos padecimientos comunes del envejecimiento como la enfermedad de Alzheimer y la CHD, la terapia estrogénica sólo ha mostrado ser eficaz en la prevención de la osteoporosis, para el tratamiento de síntomas vasomotores y para la atrofia vulvovaginal. Los resultados de la WHI cuestionan aún más el grado al que el estrógeno puede actuar como “panacea” para los padecimientos comunes del envejecimiento, en particular aquellos que afectan al cerebro y al corazón. Aún es factible obtener beneficios más allá de los ya establecidos, pero requieren comprobación por medio de estudios a gran escala con humanos. El uso de los estrógenos debe limitarse a las indicaciones aprobadas por la FDA: prevención de la osteoporosis, tratamiento de síntomas vasomotores y tratamiento de la atrofia vulvovaginal (véase Pautas para el manejo de la terapia estrogénica).

B. Complicaciones

Antes de discutir el manejo del reemplazo hormonal, es necesario revisar las complicaciones y contraindicaciones para este tipo de tratamiento. Representan un papel importante en la decisión final en cuanto al tratamiento para todas las pacientes.

1. Cáncer endometrial. El papel de la terapia estrogénica en la aparición de cáncer endometrial es una de las cuestiones más polémicas relacionadas con la menopausia. Las preocupaciones actuales se basan en diversas líneas de investigación. El alcance de los esfuerzos de investigación condujo a la conclusión de que la estimulación estrogénica del endometrio sin oposición de la progesterona, conduce a la proliferación, hiperplasia y neoplasia del endometrio. En la mayoría de los estudios se encontró una fuerte asociación, con proporciones generales de riesgo de 2 a 8 veces mayores. Las dosis altas y el tratamiento prolongado aumentan el riesgo. En la mayoría de los casos, la patología es localizada, aunque se han reportado tumores invasivos generalizados. En consecuencia, se recomienda que se añada un progestágeno a la ET para reducir el riesgo de hiperplasia o carcinoma endometrial. Algunas mujeres pueden experimentar efectos secundarios adversos a causa de la terapia con progesterona. Además, las preocupaciones crecientes acerca del papel de los progestágenos en el aumento de riesgo de carcinoma de mama entre las mujeres bajo tratamiento con terapia estrógeno-progestágeno (EPT), ha conducido a esfuerzos adicionales para encontrar alternativas a los progestágenos para contrarrestar los efectos del estrógeno sobre el endometrio. En la actualidad se estudian medicamentos con actividad estrogénica agonista/antagonista como posibles alternativas.

2. Cáncer de mama. La edad temprana al momento de la menarquia y la edad mayor al momento de la menopausia son factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama, y se sabe que la ooforectomía temprana ofrece protección en contra de esta enfermedad. La actividad ovárica es un importante determinante de riesgo, por lo que el estrógeno puede representar un papel en la generación del cáncer mamario. Estudios con ratones sustentan esta hipótesis. Desde 1974, se han publicado más de 30 estudios epidemiológicos que determinan el posible vínculo entre el uso postmenopáusico de estrógeno y el cáncer de mama. En general, los estudios más recientes han tenido un mejor diseño, calidad y estrategias analíticas. El número de mujeres en los estudios más recientes también ha sido mayor; los resultados no siempre han concordado. El reciente ensayo prospectivo aleatorizado de la WHI también trató con esta cuestión. En el estudio hubo un mayor riesgo de cáncer invasivo de mama en el brazo de estrógeno/progestina; sin embargo, en el brazo de estrógeno solo, el riesgo de cáncer de mama no se elevó en comparación con las participantes control.

A pesar de la inconsistencia de los estudios, se han observado ciertas tendencias: 1) el uso prolongado (es decir, 4 a 10 años) se ha asociado con un leve aumento en el riesgo en algunos metaanálisis y la WHI. 2) La adición de progestina no parece disminuir el riesgo y existe la posibilidad de que lo aumente. 3) Finalmente, el riesgo no varía en los estratos con antecedentes familiares de cáncer de mama o con enfermedad mamaria benigna.

Debe recordarse que toda mujer se encuentra en riesgo de cáncer de mama. Así, las instrucciones del autoexamen mamario, la cuidadosa valoración de las mamas y las mamografías rutinarias de detección deben formar parte del cuidado médico de toda mujer mayor.

3. Enfermedad tromboembólica. El uso de anticonceptivos orales aumenta el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa franca y de enfermedad subclínica lo suficientemente extensa como para detectarse mediante procedimientos de laboratorio como captación de fibrinógeno ¹²⁵I y cromatografía de fibrinógeno plasmático. El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa también aumentó entre las usuarias de ET/EPT en la WHI, así como entre usuarias de HT en el ensayo HERS.

Los efectos del estrógeno sobre el mecanismo de coagulación pueden contribuir o ser responsables de un estado general de hipercoagulación. Los estrógenos orales afectan la síntesis de factores de coagulación a través de un efecto del primer paso dentro del hígado, un efecto que se asocia con un aumento en el riesgo de enfermedad tromboembólica. Es probable que el riesgo de eventos tromboembólicos con el uso de ET/EPT aumente aún más entre pacientes con trombofilias hereditarias.

El uso de estrógenos transdérmicos quizá se asocia con un menor riesgo de eventos tromboembólicos en comparación con el uso de estrógenos orales. No obstante, se necesitan ensayos aleatorizados para caracterizar de mejor manera los efectos de los estrógenos transdérmicos sobre el riesgo de eventos tromboembólicos clínicos.

4. Accidente cerebrovascular. Varios estudios recientes sugieren que la HT se asocia con un aumento en el riesgo de ictus. En el brazo EPT de la WHI, hubo un aumento en el riesgo de ictus isquémico entre aquellas pacientes que estaban utilizando EPT en comparación con placebo. En el brazo de estrógeno sólo de la WHI, también hubo un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular después de casi siete años de seguimiento, lo que condujo a la interrupción del ensayo.

5. Sangrado uterino. Si a las pacientes se les administran estrógeno y progestinas de manera secuencial, la mayoría experimentará sangrados uterinos, sobre todo al inicio del tratamiento. Este sangrado puede suceder durante el intervalo libre de tratamiento (sangrado programado) o durante la administración de los medicamentos (sangrado no programado); con este tipo de tratamiento puede presentarse hiperplasia del endometrio. Si el sangrado es abundante o prolongado, debe realizarse una biopsia. En mujeres que utilizan un régimen combinado continuo de estrógeno y progestina, el sangrado es común durante los primeros meses del tratamiento, y por lo general no es indicación de patología endometrial. Sin embargo, si las hemorragias persisten en estas pacientes, o si son prolongadas o abundantes en ocasiones, debe realizarse un muestreo endometrial. Si hay hiperplasia endometrial, se pueden discontinuar los medicamentos, aumentar la dosis de progestina o agregar un progestágeno en cada día de la administración del estrógeno. Cualquiera que sea el abordaje elegido, debe repetirse la biopsia para verificar la resolución de la hiperplasia. El índice costo-beneficio de las biopsias periódicas en mujeres que no presentan sangrados, o que los presentan durante el intervalo libre de medicamentos, es deficiente e indica que este tipo de biopsia sea innecesario.

En mujeres bajo tratamiento sólo con estrógeno, la incidencia de hiperplasia endometrial puede ser de hasta 25% después de 12 meses de tratamiento. La hiperplasia se presenta en mujeres que no experimentan sangrados vaginales, presentan sangrados durante el intervalo libre de medicamentos o durante la administración de los mismos. Así, es necesario realizar una biopsia pretratamiento y biopsias endometriales anuales para valorar la presencia de hiperplasia. De nuevo, la interrupción del estrógeno o la EPT de combinación pueden utilizarse para combatir la hiperplasia. Es probable que se reduzca la incidencia de cáncer endometrial si se instituyen los regímenes antes discutidos.

6. Patologías de la vesícula biliar. Se ha reportado un aumento en la incidencia de patologías de la vesícula biliar después de la terapia de reemplazo con estrógeno. Los estrógenos producen un aumento en las cantidades de colesterol que se acumulan en la bilis. Las células hepáticas producen dos de las principales sales biliares, colato y quenodesoxicolato. En mujeres bajo tratamiento con estrógeno, se encuentran disminuciones en el nivel de quenodesoxicolato y concentraciones elevadas de colato en la bilis. El quenodesoxicolato inhibe la actividad de la enzima β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA reductasa, lo que provoca un aumento en la síntesis del colesterol. Normalmente, la bilis tiene una saturación de colesterol de 75 a 90% y los aumentos aún pequeños de esta sustancia pueden iniciar la precipitación del colesterol y la formación de cálculos. Tres cuartos de los cálculos biliares se componen principalmente de colesterol.

7. Metabolismo de lípidos. El reemplazo de estrógeno también tiene un impacto sobre los lípidos circulantes. Como ya se comentó, muchos de estos efectos son favorables. No obstante, existen otros que pueden representar un aumento de riesgo. La mayoría de los lípidos se encuentran unidos a proteínas dentro de la sangre y las concentraciones de diferentes tipos de lipoproteínas se asocian con grados diversos de riesgo de cardiopatía. Los valores menores de colesterol HDL y las concentraciones más elevadas de colesterol total, colesterol LDL, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad y triglicéridos se asocian con un aumento en el riesgo de aterosclerosis y cardiopatía coronaria. El reemplazo de estrógeno disminuye el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL y los triglicéridos. El uso de estrógenos conjugados, 0.625 mg/día o menos, causa un aumento aproximado de 10% en el colesterol HDL. Se ha enfocado gran cantidad de atención sobre el impacto de los estrógenos sobre las lipoproteínas para explicar lo que parecía ser un efecto benéfico de la HT sobre la cardiopatía en los estudios observacionales iniciales de mujeres postmenopáusicas más jóvenes. No queda claro el impacto de los aumentos de triglicéridos inducidos por estrógeno sobre el riesgo cardiovascular. En pacientes con defectos familiares en el metabolismo de las lipoproteínas, la terapia de reemplazo de estrógeno se asocia con elevaciones masivas de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis y a otras complicaciones. No obstante, esta es una complicación muy inusual del reemplazo de estrógeno. Es casi seguro que los estrógenos transdérmicos tengan menos probabilidades de elevar los valores de triglicéridos y, por ende, se prefieren en mujeres con concentraciones elevadas de los mismos.

8. Diversos. Otros efectos secundarios de la terapia con estrógeno incluyen sangrados uterinos, edema generalizado, mastodinia y agrandamiento mamario, distensión abdominal, signos y síntomas similares a los de la tensión premenstrual, cefaleas (en especial del tipo “migraña menstrual”) y exceso de moco cervical. Estos efectos secundarios podrían estar relacionados con la dosis o ser idiosincráticos y se manejan mediante una disminución de dosis, el uso de otro medicamento o discontinuación del tratamiento.

C. Contraindicaciones para la terapia de reemplazo de estrógeno

Las contraindicaciones para la ET son las siguientes: 1) sangrado vaginal anormal no diagnosticado; 2) cáncer de mama conocido, sospechado o antecedentes del mismo; 3) neoplasia conocida o sospechada dependiente de estrógeno; 4) trombosis venosa profunda activa, embolia pulmonar o antecedentes de estos padecimientos; 5) enfermedad tromboembólica arterial (infarto del miocardio, accidente cerebrovascular); y 6) alteraciones o patologías hepáticas. En general, debe evitarse la ET en pacientes con un diagnóstico de cáncer endometrial. La ET puede estimular el crecimiento de las células malignas que hayan quedado después del tratamiento de carcinoma mamario o endometrial y, por ende, pueden acelerar la reaparición del cáncer. Por ello es prudente evitar la ET sistémica en pacientes con cáncer de mama y, en especial, en pacientes con cáncer endometrial. Recién se sugirió que a las mujeres con cáncer endometrial inicial (etapa 1) y bien diferenciado (grado 1) podían recibir estrógenos después del tratamiento primario del cáncer; esta recomendación debe seguirse hasta que se hayan realizado estudios adecuados. Cualquier decisión de utilizar ET/EPT después de un diagnóstico de cáncer endometrial debe hacerse en conjunto con el oncólogo de la paciente. Las pacientes que han tenido tumores malignos positivos para la presencia de receptores de estrógeno tal vez no deberían tratarse con suplementos estrogénicos sistémicos. Puede ser aceptable el uso de estrógenos vaginales tópicos para el tratamiento de los síntomas de atrofia urogenital en pacientes con cáncer mamario y endometrial, pero primero se debe discutir con el oncólogo de la paciente. Los antecedentes de carcinoma cervical u ovárico tratados no son una contraindicación a la ET. Es posible que los estrógenos tengan efectos indeseables en pacientes con convulsiones preexistentes, hipertensión, enfermedad fibroquística de las mamas, leiomioma uterino, enfermedad del colágeno, hiperlipidemia familiar, migrañas, tromboflebitis crónica y patologías de la vesícula biliar. A las dosis bajas que se recomiendan para el tratamiento de reemplazo, rara vez sucede el crecimiento de miomas uterinos, endometriosis o mastitis quística crónica.

D. Pautas para el manejo de la terapia estrogénica

1. Generales. Sólo pueden ofrecerse pautas generales, ya que debe realizarse una valoración de riesgos y beneficios para cada paciente individual. Existen diversas formulaciones de estrógeno y estrógeno más progestina (cuadro 59-1). Las indicaciones actuales para la ET son el alivio de síntomas menopáusicos (incluyendo bochornos y atrofia vaginal) y la prevención de la osteoporosis. Debe ejercerse cautela en el tratamiento de otros padecimientos hasta que se hayan llevado a cabo estudios más definitivos. Si los síntomas de bochorno y atrofia vaginal son moderados a graves, el tratamiento puede utilizarse por el periodo más breve posible; los síntomas mínimos o la ausencia de ellos pueden no requerir el uso de hormonas.

En mujeres que requieren intervención farmacológica para la prevención de la osteoporosis, pueden utilizarse estrógenos. No obstante, la ET para la prevención de osteoporosis por lo general se reserva para aquellas pacientes que de todos modos están utilizando estrógeno para el tratamiento de síntomas climatéricos, o no pueden tolerar otros tratamientos de reabsorción. Con mayor frecuencia se están utilizando dosis más bajas de estrógeno para la prevención de la osteoporosis a fin de minimizar los riesgos de la terapia estrogénica. Existen diversas opciones de estrógeno o estrógeno con progestina para la prevención de la osteoporosis (cuadro 59-1). En el pasado, la dosis estándar incluía 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, 0.05 mg de estradiol transdérmico y 1 mg de estradiol micronizado. Sin embargo, 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados, 0.5 mg de estradiol micronizado y los parches transdérmicos con 0.025 mg de estradiol también reducen la pérdida ósea, aunque no de manera tan adecuada como las dosis más bajas. Recientemente, la FDA aprobó una nueva formulación de dosis baja de estradiol transdérmico (0.014 mg/día) para la prevención de la osteoporosis. El inicio inmediato de la profilaxis después de la interrupción de la función ovárica conservará la densidad ósea más alta posible. Iniciar la HT mucho tiempo después de la menopausia detendrá la pérdida ósea, pero no devolverá la densidad ósea a los niveles presentes al momento de la menopausia.

Para las mujeres con bochornos debe administrarse una dosis estándar diaria de estrógeno, como 0.3 a 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, 0.025 mg de estradiol transdérmico, o 0.5 mg de estradiol VO (cuadro 59-1). Es posible que se requieran dosis mayores para aliviar los bochornos. Tan pronto como sea factible, debe intentarse una reducción gradual de la dosis. También existen formulaciones adicionales que contienen estradiol, estrógenos sintéticos y estrógeno más progestágenos (cuadro 59-1).

En mujeres que padezcan vaginitis atrófica pueden utilizarse preparaciones vaginales que son preferibles a los estrógenos sistémicos. Estas preparaciones se encuentran disponibles en forma de cremas (es decir, CEE o estradiol 0.25 a 2 mg aplicados cada noche durante dos semanas, seguido de dos veces por semana), tabletas (10 μg de estradiol por noche por dos semanas, seguido de dos veces a la semana) y anillos (anillos liberadores de estradiol que se dejan colocados por periodos de tres meses) (cuadro 59-1). En el caso de las tabletas, anillos y cremas a las dosis más baja, es rara la proliferación endometrial; sin embargo, las dosis más elevadas, la presencia de sangrados vaginales u otros factores de riesgo pueden requerir una biopsia endometrial periódica o ecografía para valorar el grosor endometrial. Es posible que en algunos casos se requieran progestágenos para evitar la proliferación endometrial.

2. Terapia de progestágenos-estrógeno. Una de las preocupaciones más graves asociadas con el reemplazo de estrógeno es la presencia de hiperplasia o cáncer endometrial. Los progestágenos se oponen a la acción del estrógeno sobre el endometrio. Los progestágenos reducen el número de receptores de estrógeno en las células glandulares y estromales del endometrio. Estas sustancias también bloquean la síntesis de DNA inducida por los estrógenos y originan la producción de las enzimas estradiol deshidrogenasa y estrógeno sulfotransferasa. La primera reduce el estradiol a la mucho menos poderosa estrona, mientras que la segunda convierte el estrógeno en sulfatos de estrógeno para su rápida eliminación de las células endometriales. Además, sucede una completa transformación secretoria si la progesterona se administra a dosis lo bastante grandes por un periodo suficiente.

Los progestágenos reducen la presencia de cáncer endometrial. Estudios epidemiológicos muestran una reducción significativa en la ocurrencia de cáncer endometrial en el estrógeno con progestágenos comparado con el estrógeno solo. Un estudio indicó que el uso de progestágenos por más de 10 días al mes reducía la ocurrencia más que el uso por intervalos más breves. Al tratar a las mujeres con hormonas, una preocupación más práctica es la prevención de la hiperplasia endometrial. Inicialmente, investigadores británicos mostraron que los estrógenos a dosis altas (1.25 mg o más de CEE) producían 32% de hiperplasia, mientras que las dosis bajas (0.625 mg o menos) estimulaban 16% de hiperplasias en mujeres estudiadas por hasta 15 meses. En mujeres a las que se administró estrógeno con progestinas, la ocurrencia de hiperplasia fue de 6 y 3%, respectivamente. Al comparar la duración del tratamiento, siete días de progestágenos redujeron la incidencia de hiperplasia a 4%, 10 días la redujeron a 2% y 12 días eliminaron la hiperplasia por completo. Comparaciones directas en ensayos farmacológicos también han mostrado reducciones en hiperplasia en mujeres tratadas con estrógenos y progestágenos en comparación con aquellas tratadas sólo con estrógeno. Debe señalarse que la mayoría de las lesiones endometriales observadas en las mujeres en estos ensayos fueron quísticas o hiperplasias simples que podían revertirse mediante la administración de un progestágeno o mediante la discontinuación del estrógeno.

Una opción es administrar un progestágeno como el acetato de medroxiprogesterona a una dosis de 5 a 10 mg/día durante 12 a 14 días por mes (cuadro 59-1). Si esto se logra, 80 a 90% de las mujeres experimentarán algún tipo de sangrado vaginal mensual hacia el final de la administración del progestágeno o al finalizar la misma. Una alternativa es recetar una dosis menos, 2.5 mg, de manera continua. Muchas formulaciones más nuevas de tratamiento hormonal contienen tanto estrógeno como progestina (cuadro 59-1). La administración combinada, continua de estrógeno con un progestágeno es la modalidad más común en la actualidad. Este régimen promueve la atrofia endometrial y produce amenorrea en 70 a 90% de las mujeres que utilizan un tratamiento continuo por más de un año. Las pacientes restantes sangrarán ocasionalmente, pero el sangrado por lo general es menos frecuente, más breve y más ligero que con el tratamiento secuencial.

La administración de progestágenos se puede asociar con otros efectos secundarios incómodos, incluyendo fatiga, depresión, sensibilidad mamaria, distensión abdominal y retención de líquidos, cólicos menstruales y cefaleas. También es importante tener en mente que fue un régimen con progestágenos el que se utilizó en el ensayo de la WHI y que se interrumpió a causa de una tendencia hacia el aumento en el riesgo de cáncer mamario. En el brazo de estrógeno solo del estudio, las tasas de cáncer de mama no aumentaron en comparación con las de las mujeres control; lo anterior despierta preocupaciones acerca de la participación potencial de los progestágenos en el aumento del riesgo de cáncer de mama. Esta preocupación, combinada con los efectos secundarios potenciales de los progestágenos, puede conducir a la eliminación o administración no estándar de los mismos. Si se utilizan dosis inferiores o duraciones más breves de progestágenos, deben realizarse muestreos endometriales para diagnosticar la presencia de hiperplasia o cáncer. El uso de progestágenos de administración local a través del uso de un dispositivo intrauterino de levonorgestrel también se está considerando como estrategia alternativa para minimizar los efectos secundarios y riesgos sistémicos al tiempo que se conserva la protección endometrial.

Pronóstico

El pronóstico para la mujer menopáusica que no presenta una deficiencia estrogénica clínicamente manifiesta incluye sólo los peligros ordinarios asociados con la enfermedad y el envejecimiento. Para las mujeres que sí presenten signos de deficiencia estrogénica, la terapia hormonal puede corregir los síntomas y signos físicos y prevenir el desarrollo de osteoporosis. La corrección de síntomas y signos angustiantes menores puede mejorar el bienestar general de la mujer menopáusica y ayudarla a vivir una vida vigorosa. Sin embargo, la HT para mujeres menopáusicas que no la requieren no tiene propósito alguno y puede ocasionar efectos secundarios desagradables además de imponer riesgos innecesarios sobre su salud.