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Los seres humanos están expuestos todos los días a una gran variedad de compuestos extraños llamados xenobióticos, sustancias que se absorben a través de los pulmones o la piel, o más a menudo, se ingieren en forma no intencional como compuestos presentes en alimentos y bebidas o en forma deliberada como fármacos con fines terapéuticos o “recreativos”. La exposición a xenobióticos ambientales puede ser inadvertida o accidental; o inevitable cuando se presentan como componentes del aire, agua y alimentos. Algunos de estos compuestos son inocuos, pero muchos inducen respuestas biológicas que a menudo dependen de la conversión de la sustancia absorbida en un metabolito activo. La siguiente revisión es aplicable a los xenobióticos en general (incluidos fármacos) y en cierta medida a compuestos endógenos.
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¿POR QUÉ ES NECESARIA LA BIOTRANSFORMACIÓN FARMACOLÓGICA?
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La excreción renal tiene una función central para terminar la actividad biológica de algunos fármacos, sobre todo de aquellos con volúmenes moleculares pequeños o que tienen características polares, como los grupos funcionales ionizados en el pH fisiológico; muchos fármacos no tienen tales propiedades fisicoquímicas. Las moléculas orgánicas con actividad farmacológica tienden a ser lipofílicas y permanecen no ionizadas o sólo se ionizan en forma parcial en el pH fisiológico; se absorben con facilidad a partir del filtrado glomerular en la nefrona. Ciertos compuestos lipofílicos a menudo se unen con fuerza a las proteínas plasmáticas y no son fáciles de filtrar en el glomérulo. Por tanto, es posible que la mayor parte de los fármacos tengan una acción prolongada si la terminación de su efecto depende sólo de la excreción renal.
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Un proceso alternativo que conduce a la terminación o alteración de la actividad biológica es el metabolismo. En general, los xenobióticos lipofílicos se transforman en productos más polares y por tanto, más fáciles de excretar. La función que tiene el metabolismo en la inactivación de los fármacos liposolubles puede ser muy espectacular. Por ejemplo, los barbitúricos lipofílicos como el tiopental o el pentobarbital tendrían semividas extremadamente largas si no fuera por su conversión metabólica a compuestos más hidrosolubles.
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Los productos metabólicos a menudo tienen menor actividad farmacodinámica que el compuesto original, incluso pueden ser inactivos. Sin embargo, algunos productos de la biotransformación tienen mayor actividad o propiedades tóxicas. Resulta notorio que la síntesis de sustratos endógenos, como las hormonas esteroides, colesterol, congéneres activos de la vitamina D y ácidos biliares, incluya muchas vías catalizadas por enzimas relacionadas con el metabolismo de los xenobióticos. Por último, las enzimas que metabolizan fármacos se han utilizado en el diseño de profármacos sin actividad, desde el punto de vista farmacológico y se convierten en metabolitos activos en el cuerpo.
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LA FUNCIÓN DE LA BIOTRANSFORMACIÓN EN LA DISPOSICIÓN FARMACOLÓGICA
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La mayor parte de las biotransformaciones metabólicas ocurren en algún punto entre la absorción del fármaco a la circulación general y su eliminación renal. Unas pocas transformaciones ocurren en la luz o en la pared intestinales. En general, todas estas reacciones pueden asignarse a una de dos categorías principales llamadas reacciones de fase I y de fase II (fig. 4-1).
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Las reacciones de la fase I casi siempre convierten al fármaco original en un metabolito más polar mediante la introducción o exposición de un grupo funcional (–OH, –NH2, –SH). A menudo tales metabolitos son inactivos, aunque en algunos casos la actividad sólo se modifica o incluso se incrementa.
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Si los metabolitos de la fase I son lo bastante polares, se excretan con facilidad. Sin embargo, muchos productos de la fase I no se eliminan con rapidez y se someten a una reacción ulterior en la que un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético o un aminoácido se combina con el grupo funcional recién incorporado para formar un conjugado polar. Tales reacciones de conjugación o sintéticas son las características del metabolismo de fase II. Una gran cantidad de fármacos se somete a estas reacciones de biotransformación, aunque en algunos casos el fármaco original ya tiene un grupo funcional que forma el conjugado de manera directa. Por ejemplo, la fracción hidrazida de la isoniazida forma un conjugado N-acetilo en una reacción de fase II. Luego este conjugado se convierte en sustrato para una reacción tipo fase I, la hidrólisis hasta ácido isonicotínico (fig. 4-2). Por tanto, las reacciones de la fase II en realidad pueden preceder a las de fase I.
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¿DÓNDE OCURREN LAS BIOTRANSFORMACIONES FARMACOLÓGICAS?
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Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad para metabolizar fármacos, el hígado es el principal órgano del metabolismo farmacológico. Otros tejidos que presentan una actividad considerable incluyen el tubo digestivo, pulmones, piel, riñones y cerebro. Después de la administración oral, muchos fármacos (p. ej., isoproterenol, meperidina, pentazocina, morfina) se absorben intactos en el intestino delgado y se transportan por el sistema portal hasta el hígado, donde se someten a metabolismo extenso. Este proceso se llama efecto de primer paso (cap. 3). Algunos fármacos administrados por vía oral (p. ej., clonazepam, clorpromazina, ciclosporina) se someten a un metabolismo más extenso en el intestino que en el hígado, mientras que otros (como el midazolam) experimentan metabolismo intestinal significativo (≈50%). Por tanto, el metabolismo intestinal puede contribuir al efecto general de primer paso y las personas con compromiso de la función hepática dependen más de dicho metabolismo para eliminar fármacos. El compromiso del metabolismo en el intestino de ciertos fármacos (p. ej., felodipina, ciclosporina A) también puede ocasionar un incremento significativo de sus concentraciones plasmáticas e interacciones entre fármacos (DDI, véase más adelante) de importancia clínica. Los efectos del primer paso pueden limitar de manera importante la biodisponibilidad de los fármacos orales (p. ej., lidocaína) que deben usarse vías de administración alternativas para alcanzar concentraciones sanguíneas con eficacia terapéutica. Además, la parte distal del intestino aloja microorganismos intestinales capaces de realizar muchas reacciones de biotransformación. Asimismo, algunos medicamentos se metabolizan por efecto del ácido gástrico (como la penicilina), de enzimas digestivas (polipéptidos como la insulina) o de enzimas en la pared intestinal (catecolaminas simpaticomiméticas).
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Aunque la biotransformación farmacológica in vivo puede ocurrir por reacciones químicas espontáneas no catalizadas, la mayor parte de las transformaciones se catalizan por enzimas celulares específicas. Al nivel subcelular, tales enzimas pueden localizarse en el retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum), mitocondrias, citosol, lisosomas e incluso en la envoltura nuclear o membrana plasmática.
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SISTEMA MICROSÓMICO DE OXIDASA DE FUNCIÓN MIXTA Y REACCIONES DE FASE I
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Muchas enzimas que metabolizan fármacos se localizan en las membranas lipofílicas del retículo endoplásmico del hígado y otros tejidos. Cuando tales membranas laminares se aíslan por homogeneización y fraccionamiento de la célula, se reforman en vesícu las llamadas microsomas, los cuales conservan la mayor parte de las características morfológicas y funcionales de las membranas intactas, incluidos los rasgos de la superficie rugosa y lisa del retículo endoplásmico rugoso (cubierto con ribosomas) y liso (sin ribosomas). En tanto los microsomas rugosos realizan la síntesis de proteína, los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas encargadas del metabolismo oxidativo de los fármacos. En particular, contienen la clase importante de enzimas conocida como oxidasas de función mixta (MFO, mixed function oxidases) o monooxigenasas. Para la actividad de estas enzimas es necesario un agente reductor (fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida [NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate]), y oxígeno molecular. En una reacción típica se consume (reduce) una molécula de oxígeno por cada molécula de sustrato, con aparición de un átomo de oxígeno en el producto y el otro en una molécula de agua.
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En este proceso de oxidación-reducción, dos enzimas microsómicas tienen funciones clave. La primera es una flavoproteína, la NADPH-oxidorreductasa de citocromo P450 (POR). Una mola de esta enzima contiene 1 mol de mononucleótido de flavina (FMN, flavin mononucleotide) y 1 mol de dinucleótido de flavina adenina (FAD, flavin adenine dinucleotide). La segunda enzima microsómica es una hemoproteína llamada citocromo P450, que sirve como oxidasa terminal. De hecho, la membrana microsómica aloja múltiples formas de esta hemoproteína y dicha multiplicidad aumenta con la administración repetida o la exposición a sustancias exógenas (véase el texto siguiente). El nombre citocromo P450 (abreviado como P450 o CYP) deriva de las propiedades espectrales de esta hemoproteína. En su forma reducida (ferrosa), se une con monóxido de carbono para producir un complejo que absorbe al máximo la luz a 450 nm. La abundancia relativa de P450 en comparación con la reductasa en el hígado contribuye a hacer de la reducción de P450 hem un paso limitante de la velocidad en la oxidación hepática de fármacos.
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Las oxidaciones microsómicas de los fármacos requieren P450, reductasa de P450, NADPH y oxígeno molecular. En la figura 4-3 se presenta un esquema simplificado del ciclo oxidativo. En resumen, P450 oxidado (Fe3+) se combina con un sustrato farmacológico para formar un complejo binario (paso 1). El NADPH dona un electrón a la reductasa de flavoproteína P450, que a su vez reduce el complejo oxidado P450-fármaco (paso 2). Se introduce un segundo electrón de NADPH a través de la misma reductasa P450, lo cual sirve para disminuir el oxígeno molecular y formar un complejo “oxígeno activado”-P450-sustrato (paso 3). Dicho complejo transfiere el oxígeno activado al sustrato farmacológico para formar el producto oxidado (paso 4).
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Las propiedades oxidativas potentes de este oxígeno activado permiten la oxidación de un gran número de sustratos. La especificidad del sustrato de este complejo enzimático es muy baja. La alta solubilidad en lípidos es la única característica estructural común de la amplia variedad de fármacos y sustancias sin relación estructural que sirven como sustratos en este sistema (cuadro 4-1). Sin embargo, en comparación con muchas otras enzimas, incluidas las de fase II, las del grupo P450 son catalizadores muy lentos y sus reacciones de biotransformación farmacológica son lentas.
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ENZIMAS HEPÁTICAS P450 HUMANAS
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La selección génica combinada con análisis de inmunotransferencia de preparaciones microsómicas, así como el uso de marcadores funcionales relativamente selectivos e inhibidores selectivos de P450 permitieron identificar muchas isoformas de P450 (CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 y 7) en el hígado de seres humanos. De éstas, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 parecen las formas más importantes, representan cerca de 15, 4, 1, 20, 5, 10 y 30%, respectivamente, del contenido hepático total de P450 en los seres humanos. En conjunto, catalizan la mayor parte del metabolismo hepático de fármacos y xenobióticos (cuadro 4-2, fig. 4-4).
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Vale la pena señalar que CYP3A4 sola cataliza el metabolismo de más de 50% de los fármacos de prescripción que se metabolizan en el hígado. La participación de enzimas P450 individuales en el metabolismo de un fármaco determinado se detecta in vitro mediante marcadores funcionales selectivos, inhibidores químicos selectivos de P450 y anticuerpos contra P450. In vivo, tal detección puede hacerse mediante marcadores no invasivos relativamente selectivos que incluyen pruebas de aliento o análisis urinarios de metabolitos específicos después de la administración de una sonda de sustrato selectiva para P450.
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Con la administración repetida, algunos de los fármacos con diferencias químicas que son sustrato para P450 inducen la expresión de P450 al intensificar la velocidad de su síntesis o disminuir el ritmo de su degradación (cuadro 4-2). La inducción produce un metabolismo acelerado del sustrato y casi siempre, un descenso en la acción farmacológica del inductor y de otros fármacos administrados al mismo tiempo. Sin embargo, en caso de los fármacos que se transforman en metabolitos reactivos, la inducción enzimática puede exacerbar la toxicidad mediada por el metabolito.
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Varios sustratos inducen isoformas de P450 que tienen diferentes masas moleculares; además presentan especificidades para sustrato, características inmunoquímicas y rasgos espectrales diferentes.
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Las sustancias y contaminantes ambientales también son capaces de inducir las enzimas P450. Como se indicó antes, se sabe que la exposición a benzo[a]pireno y otros hidrocarburos aromáticos policíclicos, presentes en el humo del tabaco, carne al carbón y otros productos de la pirólisis orgánica, inducen las enzimas CYP1A y alteran la velocidad de metabolismo farmacológico. Otras sustancias ambientales que inducen enzimas P450 específicas incluyen los bifenilos policlorados (PCB, polychlorinated biphenyls), que alguna vez se usaron en la industria como materiales aislantes y plastificadores, y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (dioxina, TCDD), un producto intermedio traza de la síntesis química del defoliante 2,4,5-T (cap. 56).
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El aumento en la síntesis de P450 requiere una mayor transcripción y traducción, junto con incremento en la síntesis de hem, su cofactor prostético. Ya se identificó un receptor citoplásmico (llamado AhR) para los hidrocarburos aromáticos policíclicos (p. ej., benzo[a]pireno, dioxina). La inducción se produce por la translocación del complejo inductor-receptor hacia el núcleo, seguida de dimerización con Arnt (una proteína nuclear relacionada) inducida por el ligando. Este también es el mecanismo para la inducción de CYP1A que producen las verduras crucíferas y el inhibidor de la bomba de protones omeprazol. Hace poco se demostró que un receptor para pregnano X (PXR), miembro de la familia del receptor para hormonas esteroides-retinoides-tiroideas, es el mediador de la inducción de CYP3A por efecto de varios compuestos (dexametasona, rifampicina, mifepristona, fenobarbital, atorvastatina e hiperforina, un constituyente de la hierba de San Juan) en el hígado y la mucosa intestinal. Se identificó un receptor similar, el receptor constitutivo para androstano (CAR, constitutive androstane receptor), para la clase relativamente grande y de diversidad estructural de inductores de CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4. El receptor α para el proliferador de peroxisomas (PPARα, peroxisome proliferator receptor α) es otro receptor nuclear con expresión marcada en el hígado y los riñones cuyos ligandos son los fármacos reductores de lípidos (p. ej., fenofibrato y gemfibrozilo). Consistente con su función importante en la regulación del metabolismo de ácidos grasos, PPARα media la inducción de las enzimas CYP4A, encargadas del metabolismo de ácidos grasos como el ácido araquidónico y sus derivados, que tienen importancia fisiológica. Vale la pena señalar que al unirse con su ligando particular, PXR, CAR y PPARα forman heterodímeros con otro receptor nuclear, el receptor para retinoide X (RXR, retinoid X-receptor). A su vez, este heterodímero se une con elementos de respuesta en las regiones promotoras de genes P450 específicos para inducir la expresión génica.
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Las enzimas P450 también pueden inducirse por la estabilización del sustrato, es decir, degradación disminuida, como ocurre con la inducción de las enzimas CYP3A mediada por troleandomicina o clotrimazol, la inducción de CYP2E1 mediada por etanol y la inducción de CYP1A2 mediada por isosafrol.
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Inhibición enzimática
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Ciertos sustratos farmacológicos inhiben la actividad enzimática del citocromo P450 (cuadro 4-2). Los fármacos que contienen imidazol, como la cimetidina y el cetoconazol, se unen con firmeza al hierro hem de P450 y reducen el metabolismo de sustratos endógenos (p. ej., testosterona) u otros medicamentos administrados al mismo tiempo mediante inhibición competitiva. Los antibióticos macrólidos, como troleandromicina, eritromicina y derivados de ésta se metabolizan, al parecer por efecto de CYP3A, hasta metabolitos que forman complejos con el hierro hem del citocromo P450 y eliminan su actividad catalítica. Otro compuesto que actúa por este mecanismo es el inhibidor proadifeno (SKF 525-A, empleado en investigación), que se une con firmeza al hierro hem y desactiva a la enzima en forma casi irreversible, lo que inhibe el metabolismo de los sustratos potenciales.
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Algunos sustratos causan inhibición irreversible de P450 a través de la interacción covalente de un intermediario reactivo generado por el metabolismo que puede reaccionar con la apoproteína de P450 o la fracción hem, incluso puede hacer que hem se fragmente y se modifique la apoproteína de manera irreversible. El antibiótico cloranfenicol se metaboliza por acción de CYP2B1 hasta un compuesto que modifica la proteína de P450 y por tanto, también desactiva la enzima. La lista de estos inhibidores de suicidio (desactivadores que atacan la fracción hem o los radicales proteínicos) incluye ciertos esteroides (etinilestradiol, noretindrona y espironolactona); fluroxeno; alobarbital; los analgésicos sedantes alilisopropilacetilurea, dietilpentenamida y etclorvinol; disulfuro de hidrógeno; furanocumarinas de la toronja; selegilina; fenciclidina; ticlopidina y clopidogrel; ritonavir, y propiltiouracilo. Por otra parte, el barbitúrico secobarbital desactiva CYP2B1 por modificación de ambas fracciones, hem y la proteica. Otros fármacos activados por fenómenos metabólicos cuyo mecanismo de desactivación de P450 aún no se aclara del todo son mifepristona, troglitazona, raloxifeno y tamoxifeno.
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REACCIONES DE FASE II
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Los fármacos originales o sus metabolitos de fase I que contienen los grupos químicos adecuados a menudo se someten a reacciones de acoplamiento o conjugación con una sustancia endógena para producir conjugados farmacológicos (cuadro 4-3). En general, los conjugados son moléculas polares que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas. La formación de aquéllos incluye intermediarios de alta energía y enzimas de transferencia específicas. Tales enzimas (transferasas) se localizan en microsomas o en el citosol. De éstas, las transferasas de glucuronosilo de uridin-5′difosfato (UDP) [UGT, uridine 5′-diphosphate] son las enzimas más dominantes (fig. 4-4). Dichas enzimas microsómicas catalizan el acoplamiento de una sustancia endógena activada (como el derivado UDP del ácido glucurónico) con un fármaco (o un compuesto endógeno como la bilirrubina, producto final del metabolismo de hem). Diecinueve genes UGT (UGTA1 y UGT2) codifican las proteínas UGT implicadas en el metabolismo de los fármacos y xenobióticos. De igual manera, 11 sulfotransferasas humanas (SULT, human sulfotransferases) catalizan la sulfatación de sustratos con 5′-fosfosulfato de 3′-fosfoadenosina (PAPS, 3′-phosphoadenosine 5′-phosphosulfate) como donador endógeno de sulfato. Las transferasas citosólicas y microsómicas de glutatión (GSH) y (GST) también participan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, y en el de leucotrienos y prostaglandinas, respectivamente. Las sustancias que contienen una amina aromática o una fracción hidrazina (p. ej., isoniazida) son sustratos de las N-acetiltransferasas (NAT, N-acetyltransferases) citosólicas, codificadas por los genes NAT1 y NAT2, que utilizan la acetil CoA como cofactor endógeno.
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También se produce O-, N- y S-metilación de los fármacos y xenobióticos mediada por S-adenosil-L-metionina (SAMe; Ado-Met), por acción de las metiltransferasas (MT, methyltransferases). Por último, los epóxidos endobióticos, farmacológicos y xenobióticos generados por oxidaciones catalizadas por P450 también pueden someterse a hidrólisis por acción de hidrolasas de epóxido (EH, epoxide hydrolases) citosólicas o microsómicas. Asimismo, existe conjugación de un fármaco activado, como el derivado S-CoA del ácido benzoico, con un sustrato endógeno, como la glicina. Como los sustratos endógenos se originan en la dieta, la nutrición tiene una función crucial en la regulación de las conjugaciones farmacológicas.
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Las reacciones de la fase II son relativamente más rápidas que las catalizadas por P450, por lo que aceleran la biotransformación de los fármacos.
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Alguna vez se consideró que las conjugaciones de los fármacos representan fenómenos de desactivación terminal y por tanto, se han considerado como reacciones de “desintoxicación verdadera”. Sin embargo, este concepto debe modificarse porque ahora se sabe que ciertas reacciones de conjugación (glucuronidación acilo de los antiinflamatorios no esteroideos, O-sulfatación de N-hidroxiacetil-aminofluoreno y N-acetilación de isoniazida) pueden conducir a la formación de especies reactivas causantes de la toxicidad de los fármacos. Además, la sulfatación activa el profármaco oral minoxidilo en un vasodilatador muy eficaz, y el glucurónido-6 de morfina es más potente que la morfina misma.
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METABOLISMO DE FÁRMACOS HACIA PRODUCTOS TÓXICOS
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El metabolismo de fármacos y otras sustancias ajenas no siempre es un fenómeno bioquímico inocuo que conduce a la desintoxicación y eliminación de los compuestos. De hecho, como se señaló antes, se demostró que el metabolismo transforma varios compuestos hasta intermediarios reactivos que son tóxicos para varios órganos. Es posible que tales reacciones tóxicas no sean aparentes si los niveles de exposición a los compuestos originales son bajos cuando los mecanismos alternativos de desintoxicación aún no están saturados o comprometidos, y cuando hay disponibilidad ilimitada de los cosustratos destoxificadores endógenos (GSH, ácido glucurónico, sulfato [GSH, glucuronic acid, sulfate]). Sin embargo, cuando estos recursos se agotan, es probable que prevalezca la vía tóxica, lo que produce toxicidad orgánica manifiesta o carcinogénesis. El número de ejemplos específicos de tal toxicidad inducida por fármacos va en rápido aumento. Un ejemplo es la hepatotoxicidad inducida por paracetamol (fig. 4-5). El paracetamol, un analgésico antipirético, es bastante seguro en dosis terapéuticas (1.2 g/día para un adulto). En condiciones normales, se somete a glucuronidación y sulfatación hasta los conjugados correspondientes, que en conjunto constituyen 95% del total de los metabolitos excretados. La vía alternativa de conjugación con GSH dependiente de P450 explica el 5% restante. Cuando la ingesta de paracetamol rebasa por mucho las dosis terapéuticas, las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan, por lo que la vía dependiente de P450 adquiere cada vez más importancia. La toxicidad hepática es mínima o nula si se dispone de GSH hepático para la conjugación, pero con el tiempo, el GSH hepático se agota más rápido de lo que puede regenerarse y se acumula un metabolito tóxico reactivo. En ausencia de nucleófilos intracelulares, como GSH, este metabolito reactivo (N-acetilbenzoiminoquinona) reacciona con los grupos nucleofílicos de las proteínas celulares, lo que causa hepatotoxicidad.
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La caracterización química y toxicológica de la naturaleza electrofílica del metabolito reactivo del paracetamol condujo al desarrollo de antídotos eficaces: cisteamina y N-acetilcisteína. La administración de N-acetilcisteína (el más seguro de los dos) en las 8 a 16 h siguientes a la sobredosis de paracetamol protege a las víctimas de la hepatotoxicidad fulminante y la muerte (cap. 58). La administración de GSH no es eficaz porque no cruza las membranas celulares con facilidad.
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RELEVANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO FARMACOLÓGICO
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La dosis y frecuencia de administración necesarias para alcanzar concentraciones terapéuticas eficaces en sangre y tejidos varían en distintos pacientes por las variaciones individuales en la distribución, las tasas de metabolismo y eliminación farmacológicas. Tales diferencias dependen de factores genéticos y variables no genéticas, como edad, sexo, tamaño del hígado, función hepática, ritmo circadiano, temperatura corporal, factores nutricionales y ambientales como la inducción concomitante a inductores o inhibidores del metabolismo farmacológico. La revisión siguiente resume las más importantes de estas variables.
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Diferencias individuales
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Las diferencias individuales en la tasa metabólica dependen de la naturaleza del fármaco mismo. Por tanto, en la misma población, las concentraciones plasmáticas en estado estable podrían reflejar una variación con un factor de 30 en el metabolismo de un fármaco y sólo una variación con un factor de dos en el metabolismo de otro.
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Los factores genéticos que influyen en las concentraciones enzimáticas explican algunas de estas diferencias, lo que da origen a los “polimorfismos genéticos” en el metabolismo farmacológico. Los primeros ejemplos de fármacos sujetos a polimorfismos genéticos fueron el relajante muscular succinilcolina, el antituberculoso isoniazida y el anticoagulante warfarina. Un polimorfismo genético verdadero se define como la presencia de un alelo variante de un gen con una frecuencia ≥1% de la población, lo que altera la expresión o la actividad funcional (o ambos) del producto génico. Existen polimorfismos genéticos bien definidos con relevancia clínica en enzimas para la fase I y fase II del metabolismo farmacológico que modifican la eficacia del medicamento o las reacciones adversas al mismo (ADR, adverse drug reactions). Es frecuente que estas reacciones ameriten ajuste en la dosis (cuadro 4-4), una consideración crucial sobre todo para los fármacos con bajos índices terapéuticos.
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A. Polimorfismos en enzimas de fase I
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Hay informes de defectos genéticos en el metabolismo oxidativo fase I de varios fármacos (cuadro 4-4). Estos defectos a menudo se transmiten como rasgos autosómicos recesivos y pueden expresarse en cualquiera de las múltiples transformaciones metabólicas que un compuesto puede experimentar. Las isoenzimas hepáticas humanas P450 3A4, 2C9, 2D6, 2C19, 1A2 y 2B6 producen cerca del 75% de todo el metabolismo farmacológico fase I con relevancia clínica (fig. 4-4), lo que representa cerca del 60% de toda la biotransformación farmacológica y eliminación. Por consiguiente, los polimorfismos genéticos de estas enzimas, que tienen una influencia significativa en el metabolismo farmacológico fase I, pueden alterar la farmacocinética y la magnitud o duración de la respuesta farmacológica y fenómenos relacionados.
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Hay tres polimorfismos genéticos de P450 muy bien caracterizados, lo que proporciona cierta información sobre los posibles mecanismos moleculares subyacentes; tienen importancia clínica, ya que requieren ajustes en las dosis. La primera es el polimorfismo de tipo oxidación de debrisoquina-esparteína, que al parecer ocurre en 3 a 10% de los caucásicos y se hereda como rasgo autosómico recesivo. En las personas afectadas, se alteran las oxidaciones de debrisoquina y otros fármacos dependientes de CYP2D6 (cuadro 4-2; fig. 4-6). Es probable que estos defectos en el metabolismo oxidativo farmacológico se hereden juntos. Al parecer, la base molecular precisa del defecto es la expresión defectuosa de la proteína P450 a causa de corte y pegado defectuoso del mRNA o plegamiento proteínico anormal, lo que ocasiona metabolismo farmacológico escaso o nulo mediante esa isoenzima; esto confiere un fenotipo de sujeto con metabolismo disminuido (PM, poor metabolizer). Este fenotipo PM se acompaña de un mayor riesgo de recaída en pacientes con cáncer mamario tratadas con tamoxifeno, un fármaco anticanceroso que depende de su activación metabólica con CYP2D6 hasta endoxifeno para ser eficaz. Sin embargo, en fechas más recientes se publicó sobre otro genotipo polimórfico que causa metabolismo ultrarrápido de fármacos relevantes por la presencia de variantes alélicas de CYP2D6 hasta con 13 copias en sucesión. Este genotipo de metabolismo ultrarrápido (UM, ultrarapid metabolizer) es más frecuente en personas de Etiopía y Arabia Saudita, poblaciones en las que se encuentra hasta en un tercio de las personas. Como resultado, estos sujetos requieren dosis diarias dos y hasta tres veces más altas de nortriptilina (antidepresivo y sustrato de CYP2D6) para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas. La escasa capacidad de respuesta al tratamiento antidepresivo del fenotipo UM también tiene relación clínica con la elevada incidencia de suicidios con respecto a la muerte natural en esta población de pacientes. Por el contrario, en estas poblaciones UM el profármaco codeína (otro sustrato de CYP2D6) se metaboliza con mucha mayor rapidez hasta morfina, lo que a menudo produce los efectos adversos indeseables de la morfina, como dolor abdominal. En realidad, el consumo de dosis altas de codeína por parte de una madre de tipo UM se consideró la causa de la muerte inducida por morfina de su hijo, al que amamantaba.
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El segundo polimorfismo genético farmacológico bien estudiado afecta a la (4)-hidroxilación aromática del anticonvulsivo mefenitoína, catalizada por CYP2C19. Este polimorfismo, que también se hereda como rasgo autosómico recesivo, ocurre en 3 a 5% de las poblaciones caucásicas y en 18 a 23% de las japonesas. Desde el punto de vista genético, es independiente del polimorfismo de la debrisoquina-esparteína. En los “metabolizadores intensos” (EM) normales, la (S)-mefenitoína se somete a hidroxilación extensa por acción de CYP2C19 en la posición 4 del anillo fenilo antes de su glucuronidación y rápida excreción a la orina, mientras que la (R)-mefenitoína se somete a N-desmetilación lenta hasta nirvanol, un metabolito activo. Sin embargo, parece que los PM carecen de la especificidad estereotáctica de la actividad hidroxilasa para la (S)-mefenitoína, por lo que ambos enantiómeros de la mefenitoína, (S) y (R), se someten a N-desmetilación hasta nirvanol, el cual se acumula en cantidades mucho más altas. Por tanto, los PM de la mefenitoína tienen signos de sedación profunda y ataxia después de dosis del fármaco que son bien toleradas entre los sujetos con metabolismo normal. Dos alelos variantes defectuosos de CYP2C19, CYP2C19*2 y CYP2C19*3, el segundo predominante en asiáticos, producen el genotipo de PM. Las bases moleculares incluyen defectos en el corte y pegado, lo que genera una proteína trunca, no funcional. La isoenzima CYP2C19 produce el metabolismo de varios fármacos relevantes en la clínica (cuadro 4-4). Por tanto, en la clínica es importante reconocer que la seguridad de todos estos fármacos podría reducirse en las personas con el fenotipo PM. Por otra parte, el fenotipo PM puede aumentar de manera notable la eficacia terapéutica de omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, en las enfermedades por úlcera gástrica y reflujo gastroesofágico.
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Existe otro alelo variante de CYP2C19 (CYP2C19*17) que se relaciona con un aumento en la transcripción y por tanto, mayor expresión de la isoenzima, con actividad funcional incluso mayor que la de los EM portadores de CYP2C19 tipo nativo. Las personas con este alelo CYP2C19*17 tienen una activación metabólica mayor de profármacos, como el tamoxifeno que se usa para cáncer mamario, el antipalúdico clorproguanilo y el antiplaquetario clopidogrel. El primer caso se relaciona con menor riesgo de recaída del cáncer, el último con un riesgo más alto de hemorragia. Los portadores del alelo CYP2C19*17 también intensifican el metabolismo y eliminación de fármacos como los antidepresivos escitalopram e imipramina, así como el antimicótico voriconazol. Por consiguiente, esto afecta la eficacia terapéutica de estos fármacos y es necesario ajustar las dosis.
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El tercer polimorfismo genético relativamente bien caracterizado es el de CYP2C9. Existen dos variantes bien caracterizadas de esta enzima, ambas con mutaciones en aminoácidos que derivan en un metabolismo alterado. El alelo CYP2C9*2 codifica una mutación Arg144Cys, con manifestación de interacciones funcionales alteradas con POR. La otra variante alélica, CYP2C9*3, codifica una enzima con una mutación Ile359Leu que determina una menor afinidad por muchos sustratos. Por ejemplo, las personas que tienen el fenotipo CYP2C9*3 tienen muy poca tolerancia al anticoagulante warfarina. La eliminación de ésta en personas homocigóticas para CYP2C9*3 es casi 10% de los valores normales y tales personas tienen mucha menor tolerancia al fármaco que las homocigóticas para el alelo nativo normal. Estos individuos también presentan un riesgo mucha más alto de efectos adversos con warfarina (p. ej., hemorragia) y con otros sustratos de CYP2C9, como fenitoína, losartán, tolbutamida y algunos antiinflamatorios no esteroideos (cuadro 4-4).
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También hay reportes de variantes alélicas de CYP3A4, pero al parecer su contribución a su bien conocida variabilidad interpersonal en el metabolismo farmacológico es limitada. Por otro lado, la expresión de CYP3A5, otra isoforma hepática humana, tiene un polimorfismo marcado, va de 0 a 100% del contenido hepático de CYP3A. Se sabe que este polimorfismo proteico de CYP3A5 deriva del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polimorphism) dentro del intrón 3, lo cual permite transcritos con corte y pegado normales de CYP3A5 en 5% de los caucásicos, 29% de los japoneses, 27% de los chinos, 30% de los coreanos y 73% de los estadounidenses de raza negra. Por tanto, puede contribuir mucho a las diferencias interpersonales en el metabolismo de los sustratos preferenciales de CYP3A5, como midazolam. También se conocen dos variantes alélicas más de CYP3A5 que producen el genotipo de sujeto con metabolismo pobre.
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En fecha reciente se caracterizaron también polimorfismos del gen CYP2A6, y al parecer su prevalencia depende del grupo racial. CYP2A6 realiza la oxidación de la nicotina y los fumadores con baja actividad de CYP2A6 consumen menos y tienen menor incidencia de cáncer pulmonar. Hace poco se descubrieron variantes alélicas CYP2A6 1B, que se relacionan con metabolismo más rápido de la nicotina. Aún no se establece si las personas con estas variantes más rápidas caerán en el paradigma contrario de un comportamiento fumador más intenso y mayor incidencia de cáncer.
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Continúa el descubrimiento de más polimorfismos genéticos en el metabolismo farmacológico (p. ej., CYP2B6) que se heredan de manera independiente a los ya descritos. Por ejemplo, se publicó acerca de una variación de 20 a 250 veces en la expresión interpersonal de CYP2B6 debida en parte a polimorfismos genéticos. Esto podría tener un impacto considerable en el metabolismo de varios fármacos relevantes en la clínica, como ciclofosfamida, metadona, efavirenz, selegilina y propofol. Los estudios sobre el metabolismo de teofilina en gemelos monocigóticos y dicigóticos que incluyeron análisis del árbol genealógico de varias familias revelaron que podría existir un polimorfismo distintivo para este fármaco y que se hereda como rasgo recesivo. También parece que existen polimorfismos genéticos para el metabolismo farmacológico en la oxidación de aminopirina y carbocisteína. Existe información actualizada de manera regular sobre polimorfismos del P450 humano en http://www.imm.ki.se/CYPalleles/.
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Aunque los polimorfismos genéticos en la oxidación de fármacos a menudo afectan a enzimas P450 específicas, tales variaciones genéticas también pueden ocurrir en otras enzimas. A últimas fechas se publicó acerca de polimorfismos genéticos en POR, el donador electrónico esencial para P450. En particular, una variante alélica (con frecuencia del 28%) que codifica una mutación A503V en POR altera la síntesis de esteroides sexuales dependiente de CYP17, con efecto en el metabolismo farmacológico mediante CYP3A4 y CYP2D6 in vitro. Aunque es predecible su participación en el metabolismo farmacológico de relevancia clínica, todavía se desconoce. Las descripciones de un polimorfismo en la oxidación de trimetilamina, cuyo metabolismo parece depender en gran medida de la monooxigenasa de flavina (enzima de Ziegler), causa el “síndrome de olor a pescado” en los sujetos con metabolismo lento, lo que sugiere que las variantes genéticas de otras enzimas oxidativas no dependientes de P450 también podrían contribuir a tales polimorfismos.
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B. Polimorfismos enzimáticos de la fase II
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La succinilcolina se metaboliza sólo a la mitad de la velocidad en personas con deficiencia genética de seudocolinesterasa (ahora referida en general como butirilcolinesterasa [BCHE, butyrylcholinesterase]) en comparación con los individuos que tienen la enzima funcional normal. Distintas mutaciones, heredadas como rasgos autosómicos recesivos, producen la deficiencia enzimática. Las personas con el defecto que reciben succinilcolina como relajante muscular quirúrgico son más susceptibles a la parálisis respiratoria prolongada (apnea por succinilcolina). Se observan diferencias farmacogenéticas similares en la acetilación de la isoniazida. El defecto en los sujetos con acetilación lenta (de isoniazida y aminas similares) parece resultado de la síntesis de menor cantidad de enzima NAT2, no de una forma anormal. El fenotipo de acetilación lenta se hereda como rasgo autosómico recesivo y se encuentra en casi 50% de las personas de raza negra y blanca de Estados Unidos, con mayor frecuencia en los europeos que viven a grandes latitudes al norte y su frecuencia es mucho más baja entre los asiáticos e inuit (esquimales). El fenotipo de acetilación lenta también se acompaña de mayor incidencia de neuritis periférica inducida por isoniazida, trastornos autoinmunitarios inducidos por fármacos y cáncer vesical secundario a aminas aromáticas bicíclicas.
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Existe un polimorfismo de importancia clínica en el gen TPMT (S-metiltransferasa de tiopurina [thiopurine S-methyltransferase]) en europeos (frecuencia 1:300) que da origen a una enzima mutante que se degrada con rapidez y por consiguiente, produce un defecto en la S-metilación de los compuestos aromáticos y heterocíclicos de sulfhidrilo, incluidos los fármacos antineoplásicos tipo tiopurina 6-mercaptopurina, tioguanina y azatioprina, lo que reduce su desintoxicación. Las personas que heredan este polimorfismo como rasgo autosómico recesivo tienen riesgo elevado de toxicidad hemopoyética letal por fármacos tipo tiopurina.
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También existen polimorfismos genéticos en la expresión de otras enzimas de la fase II (UGT y GST). Por tanto, los polimorfismos de UGT (UGT1A1*28) se relacionan con enfermedades manifestadas por hiperbilirrubinemia (síndrome de Gilbert) y con otros efectos colaterales tóxicos debidos a la conjugación y/o eliminación farmacológicas anormales (p. ej., el antineoplásico irinotecán). De igual manera, la expresión de los polimorfismos genéticos (GSTM1) en GST (isoforma mu1) puede producir efectos adversos considerables y toxicidad de fármacos que dependen de la conjugación con GSH para su eliminación.
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C. La función de las pruebas farmacogenéticas en el tratamiento farmacológico seguro y eficaz
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A pesar del mayor conocimiento de las bases moleculares de los defectos farmacogenéticos en las enzimas que metabolizan los medicamentos, su impacto en el tratamiento farmacológico y las ADR, y de la disponibilidad de biomarcadores farmacogenéticos validados para identificar a las personas con riesgo, esta información con relevancia clínica todavía no se traduce de manera efectiva en atención al paciente. Por tanto, la tan anunciada posibilidad de la medicina individualizada aún no se concreta, salvo en unos pocos casos de fármacos con índice terapéutico relativamente bajo (como la warfarina). Esto sucede a pesar de que 98% de los médicos en Estados Unidos parecen conocer que tal información genética podría tener una influencia significativa en el tratamiento. Esto se debe en parte a la falta de entrenamiento adecuado para traducir este conocimiento a la práctica clínica y en parte a la logística de las pruebas genéticas y la relación entre costo y efectividad. Se sabe que las ADR contribuyen a 100 000 muertes cada año en Estados Unidos, cerca del 7% de las hospitalizaciones y a prolongar las estancias en el hospital. La información sobre el genotipo podría mejorar mucho la seguridad y el tratamiento clínico eficaz mediante el ajuste de las dosis o el uso de un fármaco alternativo, lo que frenaría mucho la incidencia creciente de ADR y sus costos derivados.
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Factores dietéticos y ambientales
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La dieta y los factores ambientales contribuyen a las variaciones individuales en el metabolismo farmacológico. Se sabe que los alimentos asados al carbón y las verduras crucíferas inducen enzimas CYP1A, mientras que el jugo de toronja inhibe el metabolismo por CYP3A de los sustratos farmacológicos que se administren al mismo tiempo (cuadro 4-2). Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que los no fumadores por la inducción enzimática (véase sección previa). Los trabajadores industriales expuestos a algunos pesticidas metabolizan ciertos fármacos con más rapidez que las personas no expuestas. Estas diferencias dificultan determinar las dosis eficaces y seguras de fármacos con índices terapéuticos estrechos.
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Hay informes de mayor susceptibilidad a la actividad farmacológica o tóxica de los medicamentos en pacientes muy jóvenes y muy viejos en comparación con los adultos jóvenes (caps. 59 y 60). Aunque esto podría reflejar diferencias en la absorción, distribución y eliminación, también participan las discrepancias en el metabolismo farmacológico. El metabolismo más lento podría deberse a la menor actividad de enzimas metabólicas o disponibilidad reducida de cofactores endógenos esenciales.
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Las variaciones en el metabolismo farmacológico dependientes del sexo están bien documentadas en ratas, pero no en otros roedores. Las ratas macho jóvenes metabolizan los fármacos mucho más rápido que las ratas hembra maduras o los machos púberes. Tales diferencias en el metabolismo farmacológico tienen una relación clara con las hormonas androgénicas. Los reportes clínicos sugieren que existen diferencias similares dependientes del sexo en los seres humanos para el etanol, propranolol, algunas benzodiazepinas, estrógenos y salicilatos.
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Interacciones entre fármacos durante el metabolismo
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A causa de su lipofilia relativamente alta, muchos sustratos no sólo se conservan en el sitio activo de la enzima, sino que permanecen unidos de manera inespecífica con la membrana lipídica del retículo endoplásmico. En dicho estado, pueden inducir a las enzimas microsómicas, sobre todo después del uso repetido. Asimismo, en la etapa aguda, según las concentraciones farmacológicas residuales en el sitio activo, pueden inhibir por competencia el metabolismo de un fármaco administrado al mismo tiempo.
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Los fármacos inductores de enzimas incluyen varios hipnóticos-sedantes, antipsicóticos, anticonvulsivos, insecticidas y el antituberculoso rifampicina (cuadro 4-5). Los pacientes que toman barbitúricos en forma habitual, otros hipnóticos-sedantes o ciertos antipsicóticos a veces necesitan dosis mucho más altas de warfarina para mantener el efecto terapéutico. Por otra parte, la suspensión del sedante inductor podría derivar en el metabolismo reducido del anticoagulante y hemorragia, un efecto tóxico de las concentraciones plasmáticas consecuentes del anticoagulante. Se han observado interacciones similares en personas que reciben varias combinaciones de regímenes farmacológicos, como rifampicina, antipsicóticos o sedantes con anticonceptivos, sedantes con anticonvulsivos e incluso alcohol con hipoglucémicos (tolbutamida).
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Se debe señalar que un inductor puede intensificar el metabolismo de otros fármacos, y de él mismo. Por tanto, el uso continuo de algunos medicamentos produce un tipo farmacocinético de tolerancia, lo que reduce en forma progresiva la eficacia terapéutica por intensificación de su propio metabolismo.
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Por el contrario, es posible que la administración simultánea de dos o más fármacos afecte la eliminación del que se metaboliza con mayor lentitud, con prolongación o potenciación de sus efectos farmacológicos (cuadro 4-6). Tanto la inhibición competitiva del sustrato como la desactivación enzimática irreversible mediada por el sustrato aumentan las concentraciones plasmáticas del compuesto y tienen efectos tóxicos por fármacos con índices terapéuticos estrechos. De hecho, tales interacciones agudas de la terfenadina (un antihistamínico de segunda generación) con un inhibidor del sustrato para CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina o jugo de toronja) causaron arritmias cardiacas letales (taquicardia helicoidal) que obligaron a retirar ese fármaco del mercado. Interacciones farmacológicas similares con inhibidores del sustrato para CYP3A4 (como los antibióticos eritromicina y claritromicina; el antidepresivo nefazodona; los antimicóticos itraconazol y cetoconazol, y los inhibidores de la proteasa de VIH indinavir y ritonavir), y la cardiotoxicidad consecuente, condujeron al retiro o uso restringido del agonista de la 5-hidroxitriptamina cisaprida. De igual manera, el alopurinol prolonga la duración e intensifica las acciones antibióticas y tóxicas de mercaptopurina por inhibición competitiva de la oxidasa de xantina. Por consiguiente, para evitar la toxicidad de la médula ósea, la dosis de mercaptopurina debe reducirse en pacientes que reciben alopurinol. La cimetidina, un agente usado en el tratamiento de la úlcera péptica, potencia las acciones farmacológicas de los anticoagulantes y sedantes. El metabolismo del sedante clordiazepóxido se inhibe en 63% después de una dosis única de cimetidina; estos efectos se revierten 48 h después de suspender la cimetidina.
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También puede alterarse el metabolismo si un fármaco administrado al mismo tiempo desactiva en forma irreversible una enzima metabolizadora común. En el curso de su metabolismo por acción del citocromo P450, tales inhibidores desactivan la enzima y afectan su propio metabolismo y el de los otros sustratos de esa enzima. Esto es lo que ocurre con las furanocumarinas del jugo de toronja que desactivan CYP3A4 en la mucosa intestinal y por consiguiente intensifican su degradación proteolítica. Esta alteración en el metabolismo intestinal de primer paso dependiente de CYP3A4 aumenta mucho la biodisponibilidad de fármacos como la felodipina, nifedipina, terfenadina, verapamilo, etinilestradiol, saquinavir y ciclosporina A, y se relaciona con interacciones farmacológicas y con alimentos que tienen relevancia clínica.
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La recuperación de estas interacciones depende de la nueva síntesis de CYP3A4, por lo que puede ser lenta.
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Interacciones entre fármacos y compuestos endógenos
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Algunos fármacos requieren conjugación con sustratos endógenos, como GSH, ácido glucurónico o sulfato para desactivarse. Por consiguiente, distintos fármacos podrían competir por las mismas sustancias endógenas y el fármaco de reacción más rápida podría agotar el sustrato endógeno y afectar el metabolismo de otro medicamento de reacción más lenta. Si este último tiene una curva inclinada de dosis-respuesta o un margen de seguridad estrecho, es probable que se potencien sus efectos terapéuticos y tóxicos.
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Enfermedades que afectan el metabolismo farmacológico
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Las enfermedades agudas o crónicas que afectan la morfología o función hepática influyen mucho en el metabolismo de algunos fármacos. Estos trastornos incluyen hepatitis alcohólica, cirrosis alcohólica activa o inactiva, hemocromatosis, hepatitis crónica activa, cirrosis biliar y hepatitis aguda, viral o farmacológica. Según su gravedad, estos trastornos podrían alterar las enzimas hepáticas metabólicas, sobre todo las oxidasas microsómicas, lo que modifica mucho la eliminación farmacológica. Por ejemplo, la semivida del clordiazepóxido y el diazepam aumenta mucho en pacientes con cirrosis hepática o hepatitis viral aguda, con un aumento correspondiente en sus efectos. Por consiguiente, estos fármacos podrían causar coma en individuos con enfermedad hepática cuando se administran en las dosis ordinarias.
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Algunos fármacos se metabolizan con tanta facilidad que incluso el deterioro marcado de la función hepática no prolonga mucho su actividad. Sin embargo, la enfermedad cardiaca, que limita el flujo sanguíneo al hígado, podría alterar la disposición de los compuestos cuyo metabolismo está limitado por el flujo (cuadro 4-7). Estos fármacos se metabolizan con tal facilidad en el hígado, que la eliminación hepática es igual al flujo sanguíneo hepático. La enfermedad pulmonar también influye en el metabolismo farmacológico, como lo indica la hidrólisis anormal de la procainamida y la procaína en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, y el aumento de la semivida de la antipirina (un explorador funcional de P450) en sujetos con cáncer pulmonar. La actividad enzimática alterada o la producción defectuosa de enzimas a causa de la intoxicación por metales pesados o porfiria también disminuyen el metabolismo hepático de los fármacos.
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Aunque los efectos de la disfunción endocrina en el metabolismo farmacológico se han explorado bien en modelos animales experimentales, los datos correspondientes en seres humanos con trastornos endocrinos son escasos. La disfunción tiroidea se relaciona con alteración metabólica de algunos fármacos y compuestos endógenos. El hipotiroidismo prolonga la semivida de antipirina, digoxina, metimazol y algunos bloqueadores β, mientras que el hipertiroidismo tiene el efecto contrario. Unos cuantos estudios clínicos en pacientes diabéticos no indican un daño aparente en el metabolismo farmacológico, aunque se han observado alteraciones en ratas diabéticas. Las funciones anómalas de la hipófisis, corteza suprarrenal y gónadas disminuyen mucho el metabolismo hepático de los fármacos en ratas. Con base en estos datos, puede suponerse que tales enfermedades podrían alterar de manera importante el metabolismo farmacológico en seres humanos. Sin embargo, hasta que se obtenga evidencia suficiente de estudios clínicos en pacientes, tales extrapolaciones deben considerarse tentativas.
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Por último, se sabe que la liberación de mediadores inflamatorios, citocinas y óxido nítrico relacionada con infecciones bacterianas o víricas, cáncer o inflamación afectan el metabolismo farmacológico por la desactivación de enzimas P450 y aumento de su degradación.