CAPÍTULO 6: Introducción a los fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo

En forma convencional se ha dividido el sistema nervioso en sistema nervioso central (SNC; encéfalo y médula espinal) y periférico (SNP; tejidos neuronales externos del SNC). La sección motora (eferente) del sistema nervioso contiene dos grandes subdivisiones: los sistemas autónomo y somático. El sistema nervioso autónomo (SNA) es independiente en gran medida (autónomo) porque sus actividades no se hallan bajo control consciente directo. Regula de manera primordial funciones viscerales, como el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo a diversos órganos y la digestión, todas necesarias para la vida. Cada vez hay más evidencia de que el SNA, sobre todo el nervio vago, también influye en la función inmunitaria y algunas funciones del SNC, como las descargas convulsivas. La subdivisión somática se ocupa en grado considerable de funciones controladas en forma consciente, como movimientos, respiración y postura. Los dos sistemas reciben estímulos aferentes (sensitivos) importantes que aportan datos del medio ambiente interno y externo y modifican los estímulos motores o eferentes, a través de arcos reflejos de magnitud y complejidad diversas.

El sistema nervioso tiene algunas características que comparte con el sistema endocrino, otro gran sistema que regula funciones corporales: integración en zonas corticales superiores; posibilidad de modificar fenómenos en diversas regiones del organismo, y uso extenso de retroalimentación negativa. Los dos sistemas emplean sustancias bioquímicas para la transmisión de señales. En el sistema nervioso, la transmisión bioquímica se lleva a cabo de una neurona a otra y entre las neuronas y sus efectoras. Dicha transmisión ocurre por medio de la liberación de cantidades pequeñas de sustancias transmisoras, desde las terminaciones nerviosas hasta la hendidura sináptica. El neurotransmisor cruza la hendidura por difusión y activa o inhibe a células postsinápticas al unirse a una molécula receptora especializada. En unos cuantos casos puede haber transmisión retrógrada de la célula postsináptica a la terminación de la neurona presináptica, lo cual modifica su actividad subsiguiente.

Con los fármacos que simulan o antagonizan las acciones de los transmisores químicos es posible alterar de manera selectiva muchas funciones autónomas. Estas funciones incluyen diversos tejidos efectores, como el músculo cardiaco, músculo liso, endotelio vascular, glándulas exocrinas y terminaciones nerviosas presinápticas. Los fármacos autonómicos son útiles en muchas situaciones clínicas. No obstante, una gran cantidad de fármacos usados con otros propósitos tiene efectos indeseables en la función autónoma (véase Estudio de caso).

ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

En las distintas regiones anatómicas, el SNA se divide en dos partes principales: la división simpática (toracolumbar) y la división parasimpática (craneosacra) (fig. 6-1). Las neuronas de ambas divisiones se originan en los núcleos dentro del SNC y emiten fibras eferentes preganglionares que salen del tallo encefálico o la médula espinal y terminan en los ganglios motores. Las fibras preganglionares simpáticas salen del SNC por medio de los nervios raquídeos torácicos y lumbares. Las preganglionares parasimpáticas abandonan el SNC a través de los pares craneales (en particular el tercero, séptimo, noveno y décimo) y la tercera y la cuarta raíces sacras espinales.

Muchas de las fibras preganglionares somáticas son cortas y terminan en ganglios situados en cadenas paravertebrales que están a uno y otro lado de la columna vertebral. El resto de las fibras de ese tipo es un poco más largo y termina en ganglios prevertebrales, por delante de las vértebras, casi siempre en la superficie ventral de la aorta. Desde estos ganglios, las fibras simpáticas posganglionares llegan a los tejidos en que se distribuyen. Algunas de las fibras parasimpáticas preganglionares concluyen en ganglios del mismo tipo (parasimpáticos) que están fuera de los órganos inervados: constituyen los ganglios ciliar, pterigopalatino, submandibular, ótico y algunos pélvicos. Sin embargo, la mayor parte de las fibras preganglionares parasimpáticas termina en neuronas ganglionares distribuidas en forma difusa o en redes en las paredes de los órganos inervados. Hay que destacar que los términos “simpático” y “parasimpático” son de índole anatómica y no dependen del tipo de neurotransmisor liberado desde las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto excitador o inhibidor desencadenado por la actividad nerviosa.

Además de estas divisiones motoras periféricas definidas con claridad del SNA, un gran número de fibras aferentes discurre desde la periferia hasta los centros de integración, que comprenden los plexos entéricos (intestinales), ganglios de tipo autónomo y el sistema nervioso central. Muchas de las vías sensitivas cuyo punto final es el SNC se proyectan hasta centros de integración del hipotálamo y el bulbo, y generan actividad motora refleja transportada hasta las células efectoras por las fibras eferentes ya descritas. Un número cada vez mayor de datos indica que algunas de las fibras sensitivas también poseen funciones motoras periféricas.

El sistema nervioso entérico (SNE) es un conjunto grande y muy organizado de neuronas que se encuentra en las paredes del aparato gastrointestinal (fig. 6-2). En ocasiones se le ha considerado como la tercera división del SNA. Se identifica en la pared del tubo digestivo desde el esófago hasta la porción distal del colon y participa en actividades motoras y secretorias del intestino. Estas neuronas asumen importancia particular en la actividad motora del colon. El sistema nervioso entérico comprende el plexo mientérico (de Auerbach) y el plexo submucoso (de Meissner). Dichas redes neuronales reciben fibras preganglionares del sistema parasimpático y de axones simpáticos posganglionares; también reciben estímulos sensitivos provenientes del interior de la pared del intestino. Las fibras de los cuerpos neuronales (pericarion) de dichos plexos discurren en sentidos anterógrado, retrógrado y circular hasta el músculo liso del intestino, para controlar la motilidad y a las células secretorias en la mucosa. Las fibras sensitivas transmiten estímulos químicos y mecánicos de la mucosa y de baroreceptores a las neuronas motoras en los plexos y a las neuronas posganglionares en los ganglios simpáticos. Las fibras parasimpática y simpática que establecen sinapsis en las neuronas del plexo entérico desempeñan al parecer una función moduladora, como lo indica la observación de que la anulación de los impulsos provenientes de ambas divisiones del SNA no interrumpe la actividad de las vías gastrointestinales. En realidad, la desnervación selectiva puede intensificar en grado sumo la actividad motora.

El sistema nervioso entérico actúa en forma semiautónoma y utiliza estímulos de la corriente motora del SNA para modular la actividad del tubo digestivo y “devolver” estímulos sensitivos al SNC. El sistema nervioso entérico aporta la sincronización necesaria de impulsos que, por ejemplo, aseguran el desplazamiento anterógrado y no el retrógrado del contenido intestinal, y la relajación de los esfínteres en los puntos en que se contrae la pared de los intestinos.

La anatomía de las sinapsis y las uniones del sistema autónomo es el elemento que rige la localización de los efectos del transmisor, alrededor de las terminaciones nerviosas. Las sinapsis comunes como las de la unión neuromuscular de mamíferos y gran parte de las interneuronales son relativamente “herméticas” en tanto que el nervio termina en pequeñas vesículas muy cerca del tejido inervado, de tal modo que la vía de difusión desde la terminación nerviosa hasta los receptores postsinápticos es muy corta. Por esa razón, los efectos son relativamente rápidos y localizados. A diferencia de lo comentado, las uniones entre las terminaciones de neuronas del sistema autónomo y las células efectoras (músculo liso, miocardio y glándulas) difieren de las sinapsis típicas en que el transmisor se libera de una cadena de varicosidades en la fibra del nervio posganglionar en la región de las células de músculo liso y no en las vesículas, y las hendiduras del sistema autónomo son más anchas que las del sistema somático. Por lo tanto, los efectos son de inicio más lento y la descarga de una fibra motora individual a menudo activa o inhibe a muchas células efectoras.

QUÍMICA DE LOS NEUROTRANSMISORES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Una clasificación importante de los nervios autónomos se basa en las principales moléculas neurotransmisoras (acetilcolina o noradrenalina) liberadas de sus vesículas y varicosidades terminales. Una gran cantidad de fibras del SNA periférico libera y sintetiza acetilcolina; se trata de las fibras colinérgicas, es decir, que funcionan mediante la liberación de acetilcolina. Como se muestra en la figura 6-1, éstas incluyen las fibras autónomas eferentes preganglionares y también las fibras motoras somáticas (no autónomas) que llegan al músculo esquelético. Por lo tanto, casi todas las fibras eferentes que salen del SNC son colinérgicas. Además, la mayor parte de las fibras posganglionares parasimpáticas y unas cuantas posganglionares simpáticas son colinérgicas. Una cantidad considerable de neuronas posganglionares parasimpáticas utiliza óxido nítrico o péptidos como transmisor principal o cotransmisor.

Casi todas las fibras simpáticas posganglionares liberan noradrenalina; son noradrenérgicas (a menudo llamadas sólo “adrenérgicas”), es decir, actúan mediante la liberación de noradrenalina. Estas características de neurotransmisor se presentan de manera esquemática en la figura 6-1. Como se indica, algunas fibras simpáticas liberan acetilcolina. La dopamina es un transmisor muy importante en el SNC y hay evidencia de que puede liberarse de algunas fibras simpáticas periféricas. Las células de la médula suprarrenal, que tienen analogía embrionaria con las neuronas simpáticas posganglionares, liberan una mezcla de adrenalina y noradrenalina. Por último, la mayoría de los nervios autónomos libera varias sustancias cotransmisoras (descritas en el texto en la sección siguiente), además de los transmisores principales ya referidos.

Cinco elementos clave de la función neurotransmisora representan sitios potenciales para el tratamiento farmacológico: síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acción del transmisor, y efectos en el receptor. A continuación se describen estos procesos.

Transmisión colinérgica

Las terminaciones y varicosidades de las neuronas colinérgicas contienen abundantes vesículas pequeñas limitadas por membrana que se concentran cerca de la porción sináptica de la membrana celular (fig. 6-3); además, hay una menor cantidad de vesículas grandes con centros densos, situadas más lejos de la membrana sináptica. Las vesículas grandes contienen alta concentración de cotransmisores peptídicos (cuadro 6-1), mientras que las vesículas claras más pequeñas contienen la mayor parte de la acetilcolina. Las vesículas se sintetizan en el cuerpo neuronal y llegan a la terminación mediante el transporte axonal. Además, pueden reciclarse varias veces en la terminación. Las vesículas contienen proteínas de membrana relacionadas con vesículas (VAMP, vesicle-associated membrane proteins) que sirven para alinearlas con los sitios de liberación en la membrana celular interna de la neurona y participan en el inicio de la liberación del transmisor. El sitio de liberación en la superficie interna de la membrana en la terminación nerviosa contiene proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP, synaptosomal nerve-associatedproteins), que interactúan con las VAMP.

La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma a partir de acetil-CoA y colina mediante la acción catalítica de la enzima acetiltransferasa de colina (ChAT, choline acetyltransferase). La acetil-CoA se sintetiza en las mitocondrias, presentes en grandes cantidades en la terminación nerviosa. La colina se transporta del líquido extracelular a la terminación neuronal a través de un transportador de colina (CHT, choline transporter; fig. 6-3) membranal dependiente de sodio. Este simportador puede bloquearse por un grupo de fármacos experimentales llamados hemicolinios. Una vez sintetizada, la acetilcolina se transporta del citoplasma a las vesículas mediante un transportador relacionado con la vesícula (VAT, vesicle-associated transporter), impulsado por el flujo de protones (fig. 6-3). Este antiportador puede bloquearse con vesamicol, un fármaco experimental. La síntesis de acetilcolina es un proceso rápido capaz de mantener una velocidad muy alta de liberación del transmisor. El almacenamiento de la acetilcolina se realiza mediante el empaque de “cuantos” de moléculas de acetilcolina (casi siempre 1 000 a 50 000 moléculas en cada vesícula). La mayor parte de la acetilcolina (ACh) vesicular está unida con proteoglucano vesicular (VPG, vesicular proteoglycan), de carga negativa.

Las vesículas se concentran en la superficie interna de la terminación nerviosa frente a la sinapsis mediante la interacción de las proteínas conocidas como SNARE sobre la vesícula (un subgrupo de las VAMP, llamadas v-SNARE, en particular la sinaptobrevina) y las que están dentro de la membrana celular de la terminación (SNAP llamadas t-SNARE, en especial la sintaxina y SNAP-25). La liberación fisiológica del transmisor de las vesículas depende del calcio extracelular y se produce cuando un potencial de acción llega a la terminación e impulsa la entrada suficiente de iones calcio a través de los conductos del calcio tipo N. El calcio interactúa con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesicular e induce la fusión de la membrana vesicular con la membrana de la terminación, con abertura de un poro hacia la sinapsis. La abertura del poro y la entrada de abundantes cationes producen la liberación de la acetilcolina del proteoglucano y su expulsión por exocitosis hacia la hendidura sináptica. Una despolarización de un nervio motor sináptico puede liberar cientos de cuantos hacia la hendidura sináptica. La despolarización de una varicosidad del nervio posganglionar de tipo autónomo o la terminal probablemente libera una cantidad menor y lo hace en un área mayor. Además de la acetilcolina, se liberan varios cotransmisores en forma simultánea (cuadro 6-1). La liberación de acetilcolina por parte de la vesícula es bloqueada por la toxina botulínica, por la eliminación enzimática de dos aminoácidos de una o más de las proteínas de fusión.

Después de la liberación desde la terminación presináptica, las moléculas de acetilcolina tienden a unirse a su receptor y activarlo (colinoceptor). Al final (y por lo general con suma rapidez) toda la acetilcolina liberada se difunde dentro del radio de una molécula de acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase). Esta enzima separa con gran eficiencia la acetilcolina en sus componentes colina y acetato, pero ninguno de estos dos ejerce efecto transmisor de importancia y con ello queda anulada la acción del transmisor (fig. 6-3). Muchas de las sinapsis colinérgicas cuentan con abundante acetilcolinesterasa; en consecuencia, la semivida de la acetilcolina en la sinapsis es muy corta (fracciones de segundo). La enzima mencionada también aparece en otros tejidos como los eritrocitos. (Existen otras colinesterasas con menor especificidad por la acetilcolina, incluida la butirilcolinesterasa [seudocolinesterasa], en el plasma, hígado, células gliales y muchos otros tejidos.)

Transmisión adrenérgica

Las neuronas adrenérgicas (fig. 6-4) transportan un aminoácido precursor (tirosina) a la terminación nerviosa para después sintetizar el transmisor catecolamínico (fig. 6-5) y al final almacenarlo en las vesículas de la membrana. En casi todas las neuronas posganglionares simpáticas el producto final es la noradrenalina. En la médula suprarrenal y algunas áreas del cerebro, una parte de la noradrenalina se transforma de manera adicional en adrenalina. En las neuronas dopaminérgicas el compuesto final de la síntesis es la dopamina. Algunos procesos en estas terminaciones nerviosas pueden ser “blancos” de acción farmacológica. Uno de ellos, la conversión de la tirosina en dopa, es la fase cineticolimitante de la síntesis de transmisores catecolamínicos. Puede ser inhibida por la metirosina, análogo de la tirosina. También los alcaloides de la reserpina inhiben a un cotransportador bidireccional de alta afinidad por las catecolaminas que se encuentran en la pared de la vesícula de almacenamiento (VMAT, vesicular monoamine transporter [transportador monoamínico vesicular]). La reserpina agota los depósitos del transmisor. Otro transportador, el transportador de noradrenalina (NET, norepinephrine transporter) transporta a ésta y moléculas semejantes de regreso al citoplasma celular desde el espacio sináptico (fig. 6-4; NET). El transportador de la noradrenalina suele denominarse captador 1 o recaptador 1, y de él depende en parte la terminación de la actividad sináptica. Dicho transportador es inhibido por la cocaína y los antidepresivos tricíclicos, con lo cual aumenta la actividad transmisora en la sinapsis (véase el recuadro Transportadores de captación de neurotransmisores).

La liberación del transmisor vesicular almacenado, desde las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, es semejante al proceso que depende del calcio, que se describió en las terminaciones colinérgicas. Además del transmisor primario (noradrenalina), también se liberan a la hendidura sináptica cotransmisores como el trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), la hidroxilasa β de dopamina y un péptido. Algunos simpaticomiméticos de acción indirecta y mixtos, como tiramina, anfetaminas y efedrina, pueden liberar el transmisor almacenado, desde las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, por un proceso que no depende del calcio. Los fármacos mencionados son agonistas débiles (algunos de ellos son inactivos) a nivel de los receptores adrenérgicos, pero sirven de sustratos excelentes para los transportadores monoamínicos. Como consecuencia, son captados ávidamente en las terminaciones de nervios noradrenérgicos por parte del transportador de la noradrenalina. En la terminación nerviosa son transportados de modo adicional por el transportador monoamínico vesicular al interior de las vesículas, en las que desplaza a la noradrenalina, que más tarde se expulsa a la sinapsis por un transporte inverso, por medio del transportador de la noradrenalina. Las anfetaminas también inhiben a la monoaminooxidasa y tienen otros efectos que culminan en una mayor actividad de la noradrenalina en la sinapsis; para actuar no necesitan exocitosis de la vesícula.

Varias enzimas metabolizan la noradrenalina y la adrenalina, como se indica en la figura 6-6. Ante la gran actividad de la monoaminooxidasa en la mitocondria de la terminación nerviosa hay un “recambio” y generación notables de noradrenalina, incluso en la terminal en reposo. Los productos metabólicos se excretan en la orina y por ello es posible conocer el “recambio” o producción de catecolaminas, por la cuantificación (análisis) de los metabolitos totales en una muestra de orina de 24 h, en el laboratorio (método conocido algunas veces como “ácido vanililmandélico y metanefrinas”). Sin embargo, el metabolismo no constituye el mecanismo primario para terminar la acción de la noradrenalina liberada de forma fisiológica desde los nervios noradrenérgicos. La cesación de la transmisión noradrenérgica es consecuencia de dos procesos: el primero es la difusión simple, lejos del sitio receptor (y metabolismo final en el plasma o el hígado) y el segundo la recaptación en el interior de la terminación nerviosa por acción del transportador de la noradrenalina (fig. 6-4) o en la glía perisináptica u otras células.

Cotransmisores en nervios colinérgicos y adrenérgicos

Como se mencionó antes, las vesículas de los nervios colinérgicos y adrenérgicos contienen otras sustancias además del transmisor principal, algunas veces en las mismas vesículas y otras en una población separada de vesículas. Algunas de ellas identificadas hasta la fecha se incluyen en el cuadro 6-1. Muchas son también transmisores primarios en nervios no adrenérgicos ni colinérgicos, y se revisan en el siguiente apartado. Al parecer, actúan en varias formas en la función de nervios que liberan acetilcolina o noradrenalina. En algunos casos tienen una intervención más rápida o más lenta para complementar o modular los efectos del transmisor primario. Participan también en la inhibición por retroalimentación de la misma terminación nerviosa y las circundantes.

RECEPTORES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

En términos históricos, los análisis de estructura/actividad con comparaciones cuidadosas de la potencia de diversos análogos agonistas y antagonistas del sistema autónomo permitieron definir algunos subtipos de receptores de tal sistema, entre ellos los colinoceptores muscarínicos y nicotínicos y los receptores adrenérgicos α, β y dopamínicos (cuadro 6-2). Más adelante, la unión de ligandos marcados con isótopos permitió la purificación e identificación de varias de las moléculas de receptores. La biología molecular cuenta con técnicas para la identificación y expresión de genes que codifican receptores similares dentro de tales grupos (cap. 2).

Los subtipos de receptores acetilcolínicos primarios recibieron su nombre con base en los alcaloides utilizados en forma original para su identificación: muscarina y nicotina, razón por la cual fueron llamados receptores muscarínicos y nicotínicos. En el caso de los receptores situados en nervios noradrenérgicos no fue práctico utilizar los nombres de los agonistas (noradrenalina, fenilefrina, isoproterenol y otros más). En consecuencia, se utilizó en forma general el término de adrenorreceptor para describir a aquellos que reaccionan a catecolaminas como la noradrenalina. Por analogía, el vocablo colinoceptor se refiere a los receptores (muscarínicos y nicotínicos) que reaccionan a la acetilcolina. En Estados Unidos tales estructuras recibieron un nombre coloquial basado en los nervios de los que reciben impulsos; es por ello que se les ha denominado receptores adrenérgicos (o noradrenérgicos) y colinérgicos. La clase general de los receptores adrenérgicos se subdivide en los tipos (α-, β- y dopamínicos, de acuerdo con la selectividad de agonista y antagonista, y las bases genómicas. La síntesis de fármacos antagonistas más selectivos ha permitido clasificar subclases dentro de estos tipos principales; por ejemplo, dentro de la clase de receptores adrenérgicos α, los receptores α₁ y α₂ difieren en su selectividad por agonista y antagonista. En los capítulos siguientes se incluyen los efectos específicos de los fármacos selectivos comentados.

NEURONAS NO ADRENÉRGICAS NI COLINÉRGICAS (NANC)

Desde hace años se sabe que los tejidos efectores que reciben inervación del sistema autónomo (como intestinos, vías respiratorias y vejiga), contienen fibras nerviosas que no poseen las características histoquímicas de las fibras colinérgicas ni de las adrenérgicas (NANC, nonadrenergic noncholinergic neurons). Ambas NANC motoras y sensitivas están presentes. Los péptidos son las sustancias transmisoras más comunes halladas en estas terminaciones nerviosas, pero también se encuentran otras sustancias como la sintasa de óxido nítrico y las purinas (cuadro 6-1) en varias terminaciones nerviosas. La capsaicina, neurotoxina obtenida de los pimientos picantes, puede hacer que dichas neuronas liberen el transmisor (en particular sustancia P) y, en altas dosis, culminar en la destrucción de la neurona.

El sistema más estudiado que contiene neuronas no adrenérgicas ni colinérgicas, además de las fibras colinérgicas y adrenérgicas, es el entérico, en la pared intestinal (fig. 6-2). En el intestino delgado, por ejemplo, dichas neuronas contienen una o más de las siguientes sustancias: sintasa de óxido nítrico (que genera óxido nítrico, NO); el péptido vinculado con el gen de calcitonina; colecistocinina, dinorfina, encefalinas, péptido liberador de gastrina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), neuropéptido Y, somatostatina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide). Algunas neuronas contienen incluso cinco transmisores diferentes.

Quizá sea mejor llamar a las fibras sensitivas, en los sistemas no adrenérgicos ni colinérgicos, “sensitivas-eferentes” o “sensitivasefector local”, dado que una vez activadas por estímulos sensitivos pueden liberar péptidos transmisores desde la propia terminación sensitiva, desde ramas axonales locales y desde colaterales que terminan en los ganglios del sistema autónomo. Los péptidos en cuestión son agonistas potentes en muchos tejidos efectores que reciben impulsos del sistema autónomo.

ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA AUTÓNOMO

La función del sistema autónomo está integrada y regulada en muchos planos, desde el sistema nervioso central hasta las células efectoras. Gran parte de la regulación aprovecha la retroalimentación negativa, pero se han identificado otros mecanismos. Dicha retroalimentación asume importancia particular en las respuestas del SNA a la administración de fármacos con acción en el mismo sistema.

Integración central

En el nivel más alto (mesencéfalo y bulbo raquídeo) están integradas mutuamente las dos divisiones del SNA y el sistema endocrino, con impulsos sensitivos e información que llega desde los centros superiores del SNC, incluida la corteza cerebral. Las interacciones de ese tipo son tales que los investigadores llamaron de manera inicial al sistema parasimpático, trofotrópico (es decir, que estimulaba el crecimiento), utilizado para el “reposo y la digestión”, y al sistema simpático lo denominaron ergotrópico (que ocasionaba gasto de energía), y que se activaba en la reacción de “lucha o huida”. En la actualidad, estos términos casi no indican los mecanismos en que se basan, pero son descripciones sencillas aplicables a muchas de las acciones de los sistemas (cuadro 6-3). Por ejemplo, la lentificación del latido cardiaco (bradicardia) y la estimulación de la actividad del aparato digestivo son actos típicos de conservación y almacenamiento de energía del sistema parasimpático. A diferencia de ello, la estimulación cardiaca, el incremento de la glucemia y la vasoconstricción cutánea son respuestas generadas por la descarga de impulsos simpáticos, activados en forma idónea ante un ataque de lucha o supervivencia.

En un plano más sutil de interacciones en el tallo encefálico, en el bulbo raquídeo y la médula espinal se producen importantes interacciones por coordinación entre los sistemas parasimpático y simpático. En el caso de algunos órganos, las fibras sensitivas vinculadas con el sistema parasimpático ejercen control reflejo en relación con los impulsos motores, en el sistema simpático. De este modo, las fibras sensitivas del barorreceptor del seno carotídeo en el nervio glosofarín-geo influyen en gran medida en los impulsos simpáticos de salida, desde el centro vasomotor. Dicho ejemplo se describe en mayor detalle en el siguiente apartado. En forma semejante, las fibras sensitivas parasimpáticas en la pared de la vejiga modifican en grado significativo los estímulos inhibidores simpáticos que llegan a dicho órgano. Dentro del sistema nervioso entérico, las fibras simpáticas de la pared de los intestinos establecen sinapsis con neuronas motoras preganglionares y posganglionares que controlan la actividad del músculo liso de intestinos y las células secretorias de tales órganos (fig. 6-2).

Integración de la función cardiovascular

Los reflejos del sistema autónomo tienen importancia en el conocimiento de las respuestas cardiovasculares a fármacos con acción en dicho sistema. Como se indica en la figura 6-7, la variable primaria controlada en la función cardiovascular es la presión arterial media. Los cambios en cualquier variable que contribuya a dicha presión (p. ej., un incremento de la resistencia vascular periférica inducido por algún fármaco) desencadenan reacciones homeostáticas potentes secundarias que tienden a la compensación de dicho cambio producido de modo directo. Tales respuestas quizá sean suficientes para disminuir el cambio en la presión arterial media y revertir los efectos del fármaco en la frecuencia cardiaca. Un ejemplo útil es la noradrenalina administrada en goteo intravenoso lento. Ésta induce efectos directos en el músculo de vasos y el corazón. Es un vasoconstrictor potente y al incrementar la resistencia vascular periférica intensifica la presión arterial media. En caso de no haber control reflejo (p. ej., en el sujeto que ha recibido el corazón en trasplante), también son estimulantes los efectos de los fármacos en el corazón, es decir, aceleran la frecuencia cardiaca e intensifican la potencia contráctil. Sin embargo, en una persona con reflejos intactos, la respuesta de retroalimentación negativa a la elevación de la presión arterial media hace que disminuya la corriente simpática al corazón y haya un aumento notable de la descarga parasimpática (nervio vago) en el marcapasos de dicha víscera. La respuesta en cuestión tiene la mediación del aumento de estímulos por parte de los nervios barorreceptores del seno carotídeo y el cayado aórtico. La mayor actividad de los barorreceptores da lugar a los cambios mencionados en los impulsos de salida simpáticos centrales y vagales. Como resultado, el efecto neto de las dosis presoras corrientes de noradrenalina en una persona normal es el incremento extraordinario de la resistencia vascular periférica, elevación de la presión arterial media y lentificación resultante de la frecuencia cardiaca. La bradicardia, que es la respuesta compensatoria refleja desencadenada por el agente en cuestión, es exactamente lo contrario de la acción directa de tal fármaco; ello es anticipable si se conoce la integración de la función cardiovascular por parte del SNA.

Regulación presináptica

El principio de control por retroalimentación negativa también se identifica a nivel presináptico de la función del sistema autónomo; se han demostrado en muchas terminaciones nerviosas importantes mecanismos de control por inhibición por retroalimentación a dicho nivel. Un mecanismo bien demostrado incluye el receptor α₂ situado en terminaciones de nervios noradrenérgicos; este receptor se activa por la noradrenalina y moléculas similares; la activación aminora la liberación ulterior de dicha catecolamina a partir de las terminaciones nerviosas mencionadas (cuadro 6-4). El mecanismo de este efecto mediado por proteína G comprende la inhibición de la corriente de entrada de calcio a la célula, que causa fusión vesicular y liberación del transmisor. En cambio, el receptor β presináptico facilita al parecer la liberación de noradrenalina desde algunas neuronas adrenérgicas. A los receptores presinápticos que reaccionan a la sustancia transmisora primaria liberada por la terminación nerviosa se les denomina autoreceptores. Por lo regular, éstos son inhibidores, pero además de los receptores excitadores β, que se encuentran en fibras noradrenérgicas, muchas fibras colinérgicas, en particular las motoras somáticas, poseen autorreceptores nicotínicos excitadores.

El control de la liberación del transmisor no se limita a la modulación por él mismo. Las terminaciones nerviosas también poseen receptores reguladores que reaccionan a otras sustancias. Los heteroreceptores mencionados pueden ser activados por sustancias liberadas desde otras terminaciones nerviosas que establecen sinapsis con la terminal nerviosa. Por ejemplo, algunas fibras vagales en el miocardio hacen sinapsis en las terminaciones de nervios noradrenérgicos simpáticos e inhiben la liberación de noradrenalina. Como otra posibilidad, los ligandos correspondientes a estos receptores pueden difundirse a ellos desde la sangre o tejidos circundantes. En el cuadro 6-4 se incluyen algunos de los transmisores y receptores identificados hasta la fecha. Es probable que en todas las fibras nerviosas se produzca la regulación presináptica, por intervención de diversas sustancias endógenas.

Regulación postsináptica

La regulación postsináptica puede considerarse desde dos perspectivas: modulación por la actividad previa en el receptor primario (que puede aumentar o reducir el número de receptores, o desensibilizarlos; cap. 2) y modulación por otros fenómenos simultáneos.

El primer mecanismo se corroboró en algunos sistemas de receptores/efectores. Se sabe que el incremento y la disminución del número de receptores ocurren en reacción a la activación menor o mayor de ellos, respectivamente. Una forma extrema de regulación “aditiva”, es decir, de incremento, se produce después de la desnervación supersensitiva de algunos tejidos, lo cual origina sensibilidad excesiva del tejido (después de la desnervación) a activadores de ese tipo de receptor. Por ejemplo, en el músculo estriado los receptores nicotínicos están casi siempre circunscritos a las regiones de la lámina terminal, que se encuentra en la parte inferior de las terminaciones de nervios motores somáticos. La desnervación quirúrgica produce proliferación extraordinaria de los colinoceptores nicotínicos en todas las partes de la fibra, incluidas las zonas que no tenían vínculo alguno con uniones de nervios motores. La supersensibilidad farmacológica relacionada con la supersensibilidad a la desnervación se observa en los tejidos efectores que reciben impulsos del sistema nervioso autónomo después de administrar fármacos que agotan las reservas de transmisores e impiden la activación de los receptores postsinápticos por un lapso suficiente. Por ejemplo, la administración duradera de grandes dosis de reserpina, sustancia que causa agotamiento de la noradrenalina, puede hacer que aumente la sensibilidad de las células efectoras de músculo liso y cardiaco, a las que llegan las fibras simpáticas en las que ocurrió el agotamiento.

El segundo mecanismo comprende la modulación del fenómeno transmisor/receptor primario por situaciones desencadenadas por los mismos transmisores, o de otro tipo, que actúan en diferentes receptores postsinápticos. Un ejemplo adecuado de este fenómeno es la transmisión ganglionar (fig. 6-8). Las células posganglionares se activan (despolarizan) como consecuencia de la unión de un ligando apropiado a un receptor acetilcolínico nicotínico neuronal (N_N). El potencial postsináptico excitador (EPSP, excitatory postsynaptic potential) rápido que surge desencadena un potencial de acción propagado si alcanza un “umbral” o límite. Después de este hecho surge un potencial ulterior o subsecuente, hiperpolarizante, pequeño y de desarrollo lento, pero más duradero, el llamado potencial postsináptico inhibidor (IPSP, inhibitory postsynaptic potential) lento; dicha hiperpolarización comprende la abertura de los conductos (canales) del potasio por los colinoceptores M₂. Después de IPSP surge un potencial postsináptico excitador lento y pequeño causado por el cierre de los conductos de dicho ion, por acción de los colinoceptores M₁. Por último, puede desencadenarse un EPSP muy lento y tardío, por la acción de péptidos liberados de otras fibras. Dichos potenciales lentos modulan la capacidad de respuesta de las células postsinápticas a la actividad ulterior del nervio presináptico excitador primario (para más ejemplos, véase cap. 21).

MODIFICACIÓN FARMACOLÓGICA DE LA FUNCIÓN DEL SISTEMA AUTÓNOMO

La transmisión comprende mecanismos diferentes en segmentos diversos del SNA, razón por la cual algunos fármacos producen efectos muy específicos, en tanto que en el caso de otros, sus acciones son menos selectivas. En el cuadro 6-5 se incluye un resumen de las fases de la transmisión de impulsos, desde el SNC hasta las células efectoras que reciben impulsos del sistema nervioso autónomo.

Los fármacos que antagonizan la propagación de potenciales de acción (anestésicos locales y algunas toxinas naturales), tienen una acción neta no selectiva o inespecífica, dado que actúan en un proceso que es común para todas las neuronas. Por otra parte, los fármacos que actúan en los fenómenos bioquímicos que intervienen en la síntesis del transmisor y su almacenamiento son más selectivos porque difieren las características bioquímicas de cada transmisor, es decir, la síntesis de noradrenalina es por completo distinta de la de acetilcolina. La activación o bloqueo de los receptores en la célula efectora ofrecen máxima flexibilidad y selectividad del efecto alcanzable con los fármacos disponibles hoy en día: es fácil distinguir los receptores adrenérgicos de los colinérgicos. Además, pueden activarse o bloquearse a menudo de manera selectiva los subgrupos de receptores individuales dentro de cada tipo principal. Se presentan algunos ejemplos en el recuadro Farmacología de los ojos.

En el futuro será posible obtener una selectividad aún mayor con fármacos que se dirijan a los procesos receptores siguientes a los usuales, por ejemplo los receptores de los segundos mensajeros.

En los cuatro capítulos siguientes se incluyen más ejemplos de la útil diversidad de fenómenos de control del sistema autónomo.