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ESTUDIO DE CASO
Un varón de 68 años de edad acude con manifestación de ligero mareo en la bipedestación que empeora después de las comidas y en ambientes cálidos. Los síntomas se iniciaron hace casi cuatro años y han avanzado lentamente hasta el punto de que se encuentra incapacitado. Se ha desmayado varias veces pero siempre recupera el conocimiento tan pronto como cae. En la revisión de síntomas revela ligero empeoramiento de estreñimiento, retención urinaria fuera de proporción con el tamaño de la próstata y disminución de la sudación. Se encuentra sano desde otros puntos de vista sin antecedentes de hipertensión, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a su retención urinaria se le prescribió el antagonista α1 tamsulosina, pero no pudo tolerarlo por empeoramiento de la hipertensión ortostática. La exploración física reveló en decúbito dorsal una presión arterial de 167/84 mmHg, y de 106/55 mmHg en bipedestación. Hubo un aumento compensatorio insuficiente de la frecuencia cardiaca (de 84 a 88 lpm), considerando el grado de hipotensión ortostática. La exploración física no aporta datos adicionales; no hay pruebas de neuropatía periférica o manifestaciones de enfermedad de Parkinson. Los estudios de laboratorio son negativos, excepto la noradrenalina plasmática que es baja, de 98 pg/ml (lo normal es de 250 a 400 pg/ml para su edad). Se hace el diagnóstico de insuficiencia autonómica pura con base en el cuadro clínico y la ausencia de fármacos que pudiesen inducir hipotensión ortostática y de las enfermedades que suelen vincularse con neuropatía autonómica (p. ej., diabetes, enfermedad de Parkinson). ¿Qué precauciones debería tener este paciente con el uso de fármacos simpaticomiméticos? ¿Pueden usarse tales fármacos en su tratamiento?
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El sistema nervioso simpático es un regulador importante de virtualmente todos los órganos, aparatos y sistemas, algo particularmente evidente en el control de la presión arterial. Como se ilustra en este estudio de caso, el sistema nervioso autónomo es crucial para el mantenimiento de la presión arterial, incluso bajo situaciones relativamente menores de estrés (p. ej., el estrés gravitacional de la bipedestación).
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Los efectos finales de la estimulación simpática son mediados por la secreción de noradrenalina de las terminaciones nerviosas, que a su vez activa a los receptores adrenérgicos en los sitios postsinápticos (cap. 6). También en respuesta a diversos estímulos, como el estrés, la médula suprarrenal secreta adrenalina, que se transporta por la sangre a los tejidos efectores. En otras palabras, la adrenalina actúa como hormona, en tanto la noradrenalina lo hace como neurotransmisor.
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Los fármacos que simulan las acciones de la adrenalina o la noradrenalina se han denominado por lo general simpaticomiméticos. Se pueden agrupar por su forma de acción y el efecto de los receptores que activan. Algunos de esos fármacos (p. ej., noradrenalina y adrenalina) son agonistas directos; esto es, interactúan en forma directa con los receptores adrenérgicos y los activan. Otros son agonistas indirectos porque sus acciones dependen de su capacidad para intensificar la actividad de las catecolaminas endógenas. Estos fármacos indirectos tienen dos mecanismos distintos posibles: 1) desplazan a las catecolaminas almacenadas de la terminación nerviosa adrenérgica (p. ej., el mecanismo de acción de la tiramina) o disminuyen la eliminación de la noradrenalina liberada mediante 2a) inhibición de la recaptación de catecolaminas ya liberadas (p. ej., el mecanismo de acción de la cocaína y los antidepresivos tricíclicos) o 2b) impiden el metabolismo de la noradrenalina (inhibidores de la monoaminooxidasa y de la catecol-O-metiltransferasa). Algunos fármacos tienen acción directa e indirecta. Ambos tipos de simpaticomiméticos, directos e indirectos, finalmente causan activación de los receptores adrenérgicos, que produce algunos o todos los efectos característicos de las catecolaminas endógenas.
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Los efectos farmacológicos de un agonista directo dependen de la vía de administración, su afinidad relativa para los subtipos de receptores adrenérgicos y la expresión relativa de esos receptores en los tejidos efectores. Los efectos farmacológicos de los simpaticomiméticos indirectos son mayores bajo condiciones de aumento de la actividad simpática y de almacenamiento y emisión de noradrenalina.
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■ FARMACOLOGÍA MOLECULAR DE LAS ACCIONES DE LOS AGENTES SIMPATICOMIMÉTICOS
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Los efectos de las catecolaminas son mediados por receptores de superficie celular. Son usuales los receptores adrenérgicos, receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors; véase cap. 2). La proteína receptora tiene un extremo N extracelular, atraviesa la membrana siete veces (dominios transmembrana) y forma tres asas extracelulares y tres intracelulares, con un extremo C intracelular (fig. 9-1). Los receptores acoplados a la proteína G lo están a diversas proteínas efectoras cuyas actividades son reguladas por dichos receptores. Cada proteína G es un heterotrímero constituido por subunidades α, β y γ. Las proteínas G se clasifican con base en sus subunidades α distintivas. Las proteínas G de particular importancia para la función de los receptores adrenérgicos incluyen Gs, la proteína G estimulante de la ciclasa de adenilato; Gi y Go, las proteínas G inhibidoras de la ciclasa de adenilato; y Gq y G11, las proteínas G que acoplan los receptores α a la fosfolipasa C. La activación de los receptores acoplados a la proteína G por las catecolaminas promueve la disociación del difosfato de guanosina (GDP, guanosine diphosphate) de la subunidad α de la proteína G correspondiente. El trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) se une entonces a esa proteína G y la subunidad α se disocia de la unidad β-γ. La subunidad α activada unida al GTP regula entonces la función de su efector. Los efectores de las subunidades α activadas por receptores adrenérgicos incluyen ciclasa de adenilato, fosfodiesterasa de cGMP, fosfolipasa C y conductos iónicos. La subunidad α es desactivada por hidrólisis de la unión del GTP con obtención de GDP y fosfato, y la reunión subsiguiente de la subunidad α con la subunidad β-γ. Las subunidades β-γ tienen acciones independientes adicionales al operar sobre una diversidad de efectores, como los conductos iónicos y las enzimas.
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Los receptores adrenérgicos se identificaron en primer lugar desde el punto de vista farmacológico: los de tipo α tienen las potencias comparativas adrenalina ≥ noradrenalina >> isoproterenol, y los de tipo β, las correspondientes isoproterenol > adrenalina ≥ noradrenalina. El perfeccionamiento de antagonistas selectivos reveló la presencia de subtipos de esos receptores, que finalmente se identificaron por clonación molecular. Hoy se sabe que los subtipos de receptores enumerados en el cuadro 9-1 son codificados por genes únicos.
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De manera similar, la catecolamina endógena, dopamina, produce diversos efectos biológicos que son mediados por interacciones de los receptores específicos de dopamina (cuadro 9-1). Esos receptores son diferentes de los α y β, y son de particular importancia en el cerebro (caps. 21 y 29), y en la vasculatura esplácnica y renal. La clonación molecular ha permitido identificar varios genes distintos que codifican cinco subtipos de receptores, dos similares a D1 (D1 y D5) y tres similares a D2 (D2, D3, y D4). Hay una mayor complejidad debido a la presencia de intrones en la región de codificación de los receptores similares a D2, lo que permite el empalme alternativo de los exones en ese subtipo mayor. Hay una variación polimórfica extensa en el gen del receptor D4 humano. Esos subtipos pueden tener importancia para comprender la eficacia y los efectos adversos de los fármacos antipsicóticos nuevos (cap. 29).
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Los receptores α1 se acoplan a través de proteínas G de la familia Gq a la fosfolipasa C, enzima que hidroliza los polifosfoinosítidos y lleva a la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3, inositol 1,4,5-triphosphate) y diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) (cuadro 9-1, fig. 9-1). El IP3 promueve la emisión del Ca2+ que se encuentra en las reservas intracelulares, lo que aumenta la concentración citoplásmica de Ca2+ libre y la activación de varias cinasas de proteínas dependientes del calcio. La activación de esos receptores puede también aumentar el ingreso de calcio a través de la membrana plasmática celular. El IP3 es desfosforilado en forma secuencial, lo que finalmente lleva a la formación de inositol libre. El DAG activa a la proteína cinasa C, que regula la actividad de muchas vías de señal. Además, los receptores α1 impulsan las vías de transducción de señal que originalmente se describieron para los receptores del factor de crecimiento peptídico que activan a las cinasas de tirosina. Por ejemplo, se ha visto que los receptores α1 impulsan a las cinasas activadas por mitógenos (cinasa de MAP; MAP kinases, mitogen-activated kinases) y la cinasa del fosfoinositol-3 (cinasa de PI-3; PI-3 kinase, polyphosphoinositol-3-kinase). Esas vías pueden tener importancia para la estimulación del crecimiento y la proliferación celulares mediada por receptores α1 mediante la regulación de la expresión génica.
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Los receptores α2 inhiben la actividad de la ciclasa de adenilato y causan disminución de las cifras intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). La inhibición de la actividad de la ciclasa de adenilato mediada por receptores α2 ocurre por transducción de la proteína reguladora inhibidora Gi (fig. 9-2). Es posible que no sólo las subunidades α, sino también las β-γ, de la proteína Gi contribuyan a la inhibición de la ciclasa de adenilato. Los receptores α2 usan otras vías de señal, que incluyen la regulación de las actividades de los conductos iónicos y las funciones de importantes enzimas involucradas en la transducción de la señal. De hecho, algunos de los efectos de los receptores adrenérgicos α2 son independientes de su capacidad de inhibir la ciclasa de adenilato; por ejemplo, los agonistas del receptor α2 causan agregación plaquetaria y un decremento en la cifra de cAMP, pero no se sabe si la agregación es resultado del decremento en el cAMP u otros mecanismos que implican efectores regulados por Gi.
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La activación de los tres subtipos de receptores β (β1, β2 y β3) produce estimulación de la ciclasa de adenilato y aumento de la conversión del trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en cAMP (cuadro 9-1, fig. 9-2). La activación de la enzima ciclasa es mediada por la proteína acoplante estimuladora Gs. El AMP cíclico es el principal segundo mensajero de la activación de los receptores β. Por ejemplo, en el hígado de muchas especies animales la síntesis de cAMP activada por el receptor β lleva a una serie de sucesos que culminan en la activación de la fosforilasa de glucógeno. En el corazón, la síntesis de cAMP activada por el receptor β aumenta el ingreso de calcio a través de la membrana celular y su secuestro dentro de la célula. La activación de receptores β también promueve la relajación del músculo liso. Aunque el mecanismo del efecto en el músculo liso es incierto, puede involucrar la fosforilación de la cinasa de la cadena libre de miosina con la obtención de una forma inactiva (fig. 12-1). Los receptores adrenérgicos β pueden activar los conductos del calcio sensibles al voltaje en el corazón a través de un refuerzo mediado por Gs de manera independiente de cambios en la concentración de cAMP. Bajo ciertas circunstancias los receptores β2 pueden acoplarse con las proteínas Gq. Esos receptores han mostrado activar cinasas adicionales, como las cinasas de MAP, mediante la formación de complejos de subunidades múltiples dentro de las células que contienen numerosas moléculas de señalización.
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El receptor adrenérgico β3 tiene menor afinidad que los receptores β1 y β2, pero es más resistente a la desensibilización. Se encuentra en varios tejidos, pero se desconoce su papel fisiológico o patológico en los humanos. Se desarrollaron agonistas y antagonistas selectivos, pero aún no están disponibles en la clínica.
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C. Receptores de dopamina
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El receptor D1 suele vincularse con la estimulación de la ciclasa de adenilato (cuadro 9-1); por ejemplo, la relajación del músculo liso inducida por el receptor D1 se debe supuestamente a la acumulación de cAMP en el músculo liso de los lechos vasculares, donde la dopamina es un vasodilatador. Se ha visto que los receptores D2 inhiben la actividad de la ciclasa de adenilato, abren conductos del potasio y disminuyen el ingreso de calcio.
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Selectividad de los receptores
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Muchos agonistas adrenérgicos disponibles en la clínica tienen selectividad para los tipos principales de receptores adrenérgicos (α1, α2 vs β) pero no los subtipos de estos grupos principales. En el cuadro 9-2 se comparan ejemplos de agonistas simpaticomiméticos útiles que son relativamente selectivos para los subgrupos de receptores adrenérgicos α1-, α2- y β con algunos agentes no selectivos. La selectividad implica que un fármaco puede unirse de manera preferencial a un subgrupo de receptores a una concentración muy baja para causar interacción amplia con otro subgrupo. Sin embargo, la selectividad no suele ser absoluta (la selectividad casi absoluta se ha denominado “especificidad”), y a concentraciones mayores un fármaco también puede interactuar con otras clases relacionadas de receptores. Los efectos de un fármaco determinado pueden depender no sólo de su selectividad por los tipos de receptores adrenérgicos, sino también por la expresión relativa de los subtipos de receptor en un tejido determinado. (Véase el recuadro Selectividad de receptores y funciones fisiológicas de los subtipos de receptores adrenérgicos: lecciones de ratones con bloqueo génico).
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Regulación de los receptores
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Las respuestas mediadas por receptores adrenérgicos no son fijas y estáticas. El número y la función de los receptores adrenérgicos en la superficie celular y sus respuestas pueden ser modificados por las catecolaminas mismas, otras hormonas y fármacos, la edad y varios estados de enfermedad (cap. 2). Esos cambios tal vez modifiquen la magnitud de la respuesta fisiológica de un tejido a las catecolaminas y pueden ser importantes en clínica durante la evolución del tratamiento. Uno de los mejores ejemplos estudiados de regulación de receptores es la desensibilización de los receptores adrenérgicos, que puede ocurrir después de la exposición a catecolaminas y otros fármacos simpaticomiméticos. Después de que una célula o tejido se ha expuesto durante un periodo determinado a un agonista suele tener una menor respuesta ante la estimulación adicional por ese agente (fig. 2-12). Se han usado también otros términos, como tolerancia, refractariedad y taquifilaxia, para referirse a la desensibilización, proceso que tiene importancia clínica potencial porque puede limitar la respuesta terapéutica a los agentes simpaticomiméticos.
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Selectividad de receptores y funciones fisiológicas de los subtipos de receptores adrenérgicos: lecciones de ratones con bloqueo génico
Puesto que los recursos farmacológicos utilizados para valorar la función de los subtipos de receptores adrenérgicos tienen algunas limitaciones, se han obtenido varios ratones por procesos de ingeniería genética de pérdida de la función por mutaciones de uno o más genes de los receptores adrenérgicos, como se describe en el capítulo 1 (recuadro: Farmacología y genética). Esos modelos tienen sus propias complejidades y las extrapolaciones de ratones a seres humanos pueden ser inciertas. No obstante, esos estudios han brindado información novedosa. Por ejemplo, los subtipos de receptores adrenérgicos α tienen participación importante en las respuestas cardiacas, el a2A es crítico para los efectos de los agonistas a2 sobre el control de la presión arterial y los receptores β1 tienen un papel predominante de aumento directo de la frecuencia cardiaca en el corazón de ratón.
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Se han encontrado muchos mecanismos que contribuyen a la desensibilización. Algunos actúan en forma relativamente lenta; durante horas o días, y suelen involucrar cambios de transcripción o traducción en el ámbito de la proteína del receptor, o su migración a la superficie celular. Otros mecanismos de desensibilización ocurren con rapidez, en minutos. La regulación rápida de la función de los receptores en las células desensibilizadas puede involucrar una modificación covalente crítica del receptor, en especial por fosforilación de moléculas de aminoácidos específicos, vínculo de esos receptores con otras proteínas, o cambios en su localización subcelular.
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Hay dos categorías principales de desensibilización de las respuestas mediadas por receptores acoplados a la proteína G. La desensibilización homóloga se refiere a la pérdida de la capacidad de respuesta exclusiva de los receptores que se han expuesto a la activación repetida o sostenida por un agonista. La desensibilización heteróloga se refiere al proceso por el que la desensibilización de un receptor por sus agonistas también produce desensibilización de otro receptor, que no se ha activado directamente por el agonista en cuestión.
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Un mecanismo importante de desensibilización que ocurre con rapidez implica la fosforilación de receptores por miembros receptores de cinasas acoplados a proteínas G (GRK, G protein-coupled receptor kinase), de las que hay siete miembros. Los receptores adrenérgicos específicos se tornan en sustratos de esas cinasas sólo cuando se unen a un agonista. Ese mecanismo es un ejemplo de desensibilización homóloga, porque involucra específicamente sólo a los receptores ocupados por agonistas.
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La fosforilación de esos receptores aumenta su afinidad por las arrestinas β, una familia de cuatro proteínas ampliamente expresadas. Al unirse con la arrestina, se reduce la capacidad del receptor para activar a las proteínas G, tal vez como resultado de un impedimento estérico (véase fig. 2-12). La arrestina interactúa entonces con la clatrina y su adaptador, AP2, lo que lleva a la endocitosis del receptor. Además de las respuestas de obstaculización que requieren la presencia del receptor en la superficie celular, esos procesos reguladores también contribuyen a mecanismos novedosos de vías de señalización intracelulares de los receptores.
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La desensibilización del receptor puede también ser mediada por retroalimentación de segundos mensajeros. Por ejemplo, los receptores adrenérgicos β estimulan la acumulación de cAMP, lo que lleva a la activación de la proteína cinasa A, la cual puede fosforilar moléculas en los receptores β, lo que causa una inhibición de la función de los receptores. Para el receptor β2 la fosforilación ocurre en las moléculas de serina, tanto en la tercer asa citoplásmica como en la cola carboxilo terminal del receptor. De manera similar, la activación de la proteína cinasa C por receptores acoplados a Gq puede llevar a la fosforilación de esa clase de receptores acoplados a la proteína G. Este mecanismo de retroalimentación de segundos mensajeros se ha denominado desensibilización heteróloga, porque la proteína cinasa A activada o la proteína cinasa C pueden fosforilar cualquier receptor estructuralmente similar sin sitios de consenso apropiados para la fosforilación por esas enzimas.
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Polimorfismos de los receptores adrenérgicos
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Desde la dilucidación de las secuencias de los genes que codifican a los subtipos de receptores adrenérgicos α1, α2 y β se ha hecho claro que hay polimorfismos genéticos relativamente comunes para muchos de esos subtipos de receptores en los seres humanos. Algunos de ellos pueden llevar a cambios en las secuencias críticas de aminoácidos que tienen importancia farmacológica. A menudo ocurren polimorfismos distintivos en una combinación específica llamados haplotipos. Está demostrado que algunos polimorfismos alteran la susceptibilidad a enfermedades como la insuficiencia cardiaca, otros modifican la propensión de un receptor a la desensibilización y otros más alteran las respuestas terapéuticas a los fármacos en enfermedades como el asma. Esta es todavía un área de investigación activa porque los estudios informaron resultados inconsistentes sobre la importancia fisiológica de algunos polimorfismos.
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El transportador de noradrenalina
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Cuando se libera noradrenalina a la hendidura sináptica, se une con los receptores adrenérgicos postsinápticos para inducir el efecto fisiológico esperado. Sin embargo, tal como la liberación de neurotransmisores es un proceso bien regulado, los mecanismos para eliminar el neurotransmisor también deben ser muy efectivos. El transportador de noradrenalina (NET, norepinephrine transporter) es la principal vía por la que esto sucede. Tiene una eficiencia particular en las sinapsis del corazón, donde hasta 90% de la noradrenalina liberada se elimina mediante el NET. La noradrenalina sináptica restante puede escapar al espacio extrasináptico e ingresar a la corriente sanguínea, o ser captada por las células no neuronales para metabolizarse por acción de la catecolamina-N-metiltransferasa. En otros sitios, como los vasos sanguíneos, donde las estructuras sinápticas están menos desarrolladas, el 60% o más de la eliminación todavía se hace mediante el NET. Éste, a menudo situado en la membrana neuronal presináptica, bombea la noradrenalina sináptica de regreso al citoplasma de la neurona. En la célula, esta noradrenalina puede reingresar a las vesículas o someterse a metabolismo mediante la monoaminooxidasa hasta dihidroxifenilglicol (DHPG, dihydroxyphenylglycol). En otras partes del cuerpo, transportadores similares eliminan la dopamina (transportador de dopamina, DAT, do pamine transporter), serotonina (transportador de serotonina; SERT, serotonin transporter) y otros neurotransmisores. Un hecho sorprendente es que el NET tiene afinidad equivalente por la dopamina y por la noradrenalina, y a veces puede eliminar la dopamina de áreas cerebrales en las que el DAT es escaso, como la corteza.
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El bloqueo del NET, como sucede por la cocaína, un psicoestimulante no selectivo, o por los fármacos selectivos para el NET atomoxetina y reboxetina, afecta este sitio principal de eliminación de noradrenalina, por lo que la concentración de noradrenalina sináptica se eleva, lo que intensifica la estimulación de los receptores adrenérgicos α y β. En la periferia, esto podría generar un cuadro clínico de activación simpática, pero a menudo se contrarresta por la estimulación concomitante de los receptores adrenérgicos α2 en el tallo encefálico que reduce la activación simpática.
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Sin embargo, la función de los transportadores de noradrenalina y dopamina es compleja, y los fármacos pueden interactuar con el NET para revertir la dirección del transporte e inducir la liberación del neurotransmisor intraneuronal. Esto se ilustra en la figura 9-3. En circunstancias normales (panel A), el NET presináptico (rojo) desactiva y recicla a la noradrenalina (NE, rojo) liberada por fusión vesicular. En el panel B, la anfetamina (negro) actúa como sustrato de NET y como antagonista de la recaptación, lo que induce el transporte inverso y el bloqueo de la captación normal, lo que eleva la concentración de NE dentro y fuera de la hendidura sináptica. En el panel C, los fármacos como metilfenidato y cocaína (hexágonos) bloquean la recaptación de NE mediada por NET e incrementan la señal de la noradrenalina.
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■ QUÍMICA FARMACOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS SIMPATICOMIMÉTICOS
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La feniletilamina puede considerarse el compuesto original del que provienen los fármacos simpaticomiméticos (fig. 9-4). Este compuesto consiste en un anillo de benceno con una cadena lateral de etilamina. Pueden hacerse sustituciones en 1) el anillo de benceno, 2) el grupo amino terminal y 3) los carbonos α o β de la cadena etilamino. La sustitución por grupos –OH en las posiciones 3 y 4 produce fármacos simpaticomiméticos que en conjunto se conocen como catecolaminas. Los efectos de la modificación de la feniletilamina son de cambio de la afinidad de los fármacos por los receptores α y β, que abarca los límites de la actividad α casi pura (metoxamina) hasta la actividad β casi pura (isoproterenol), así como influir en su capacidad intrínseca para activar los receptores.
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Además de determinar la afinidad relativa por el subtipo de receptor, la estructura química también determina las propiedades farmacocinéticas de esas moléculas y su biodisponibilidad.
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A. Sustituciones en el anillo de benceno
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Se encuentra la máxima actividad α y β en las catecolaminas, p. ej., fármacos que tienen grupos –OH en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno. La ausencia de uno u otro de esos grupos, en particular el hidroxilo en C3, sin otras sustituciones en el anillo, puede disminuir de manera notoria la potencia del fármaco. Por ejemplo, la fenilefrina (fig. 9-5) es mucho menos potente que la adrenalina; de hecho, su afinidad por el receptor α disminuye casi 100 tantos y su actividad β es casi nula, excepto a concentraciones muy altas. Por otro lado, las catecolaminas están sujetas a desactivación por la transferasa de catecol-O-metilo (COMT, catechol-O-methyltransferase) y debido a que esa enzima se encuentra en el intestino y el hígado, las catecolaminas carecen de actividad cuando se administran por vía oral (cap. 6). La ausencia de uno o ambos grupos OH en el anillo fenólico aumenta la biodisponibilidad después de su administración oral y prolonga la duración de su acción. Es más, la ausencia de grupos –OH en el anillo tiende a aumentar la distribución de la molécula hacia el sistema nervioso central. Por ejemplo, efedrina y anfetamina (fig. 9-5) son activas por vía oral, tienen una duración prolongada de acción y producen efectos en el sistema nervioso central, que no suelen observarse con las catecolaminas.
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B. Sustituciones en el grupo amino
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El aumento del tamaño de los radicales alquilo en el grupo amino tiende a aumentar la actividad de receptor β. Por ejemplo, la sustitución metilo en la noradrenalina, que origina la adrenalina, aumenta la actividad en receptores β2. La actividad β se intensifica más con la sustitución isopropilo en el grupo amino (isoproterenol). Los agonistas selectivos β2 requieren en general un radical grande en el grupo amino. Mientras más grande el radical en el grupo amino, menor la actividad en los receptores α; por ejemplo, el isoproterenol es muy débil en los receptores α.
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C. Sustituciones en el carbono alfa
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Las sustituciones en el carbono α bloquean la oxidación por la monoaminooxidasa (MAO, monoamine oxidase) y prolongan la acción de tales fármacos, en particular los que no son catecolaminas. La efedrina y la anfetamina son ejemplos de compuestos con sustitución α (fig. 9-5). Los compuestos α-metilados también se llaman fenilisopropilaminas. Además de su resistencia a la oxidación por MAO, algunas fenilisopropilaminas tienen una mayor capacidad de desplazar catecolaminas de sus sitios de almacenamiento en los nervios noradrenérgicos (cap. 6). Por tanto, un porcentaje de su actividad depende de la presencia de reservas normales de noradrenalina en el cuerpo; son simpaticomiméticos de acción indirecta.
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D. Sustituciones en el carbono beta
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Los agonistas de acción directa suelen tener un grupo hidroxilo β, aunque la dopamina no. Además de facilitar la activación de los receptores adrenérgicos, ese grupo hidroxilo puede ser importante para el almacenamiento de aminas simpaticomiméticas en las vesículas neurales.
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EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS SOBRE ÓRGANOS, APARATOS Y SISTEMAS
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Aparato cardiovascular
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En los cuadros 6-3 y 9-3 se muestran datos generales de las acciones celulares de los fármacos simpaticomiméticos, que tienen efectos cardiovasculares notorios por la distribución amplia de receptores adrenérgicos α y β en el corazón, los vasos sanguíneos y los sistemas neurales y hormonales involucrados en la regulación de la presión arterial. El efecto neto de un simpaticomimético determinado en el organismo íntegro depende no sólo de su selectividad relativa por receptores adrenérgicos α o β y su acción farmacológica en esos receptores; cualquier efecto que esos agentes tengan sobre la presión arterial es contrarrestado por mecanismos compensatorios barorreflejos que pretenden restablecer la homeostasia.
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Los efectos de los fármacos simpaticomiméticos sobre la presión arterial pueden explicarse con base en sus efectos sobre la frecuencia cardiaca, la función miocárdica, la resistencia vascular periférica y el retorno venoso (fig. 6-7 y cuadro 9-4). Las catecolaminas endógenas, noradrenalina y adrenalina, tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan tanto a receptores α como β. Es más fácil comprender esas acciones describiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomiméticos selectivos para un receptor adrenérgico determinado.
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A. Efectos de la activación de los receptores adrenérgicos alfa1
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Los receptores α1 se expresan de manera abundante en los lechos vasculares y su activación causa vasoconstricción arterial y venosa. Su efecto directo en la función cardiaca tiene una importancia relativamente menor. Un agonista α casi puro como la fenilefrina aumenta la resistencia arterial periférica y disminuye la capacitancia venosa. La resistencia arterial elevada casi siempre produce un aumento dependiente de la dosis en la presión sanguínea (fig. 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares normales, el aumento de la presión sanguínea induce un aumento mediado por barorreceptores en el tono vagal, con descenso de la frecuencia cardiaca, que puede ser muy marcado (fig. 9-7). Sin embargo, es probable que el gasto cardiaco no disminuya en proporción a esta disminución en la frecuencia cardiaca, ya que el retorno venoso incrementa el volumen por latido. Además, la estimulación directa de los receptores adrenérgicos α en el corazón tiene un modesto efecto inotrópico. El efecto limitante del barorreflejo es muy intenso. Si la función del barorreflejo se elimina con la administración previa del bloqueador ganglionar trimetafán, el efecto presor de la fenilefrina aumenta casi 10 veces y ya no se observa la bradicardia (fig. 9-7), lo que confirma que el descenso de la frecuencia cardiaca relacionado con el aumento en la presión sanguínea inducido por la fenilefrina era de naturaleza refleja y no un efecto directo de la activación del receptor α1.
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Los pacientes con alteración de la función autonómica (debida a insuficiencia autonómica pura, como en el caso de estudio, o a afecciones más frecuentes, como la neuropatía autonómica del paciente con diabetes) muestran esa hipersensibilidad extrema ante casi todos los estímulos presores y de disminución de la presión, incluidos los medicamentos. Esto en parte se debe a insuficiencia de amortiguación del barorreflejo. Tales pacientes pueden tener también aumentos exagerados en la frecuencia cardiaca o la presión arterial cuando toman simpaticomiméticos con actividad adrenérgica β y α, respectivamente. Esto, no obstante, se puede usar como una ventaja en su tratamiento. El agonista, midodrina α, suele usarse para aliviar la hipotensión ortostática en ellos.
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Hay diferencias importantes en los tipos de receptores que se expresan predominantemente en los diversos lechos vasculares (cuadro 9-4). Los vasos cutáneos tienen predominio de receptores α y se constriñen en respuesta a la adrenalina y noradrenalina, al igual que los vasos esplácnicos. Los vasos del músculo estriado pueden constreñirse o dilatarse dependiendo de que se activen receptores α o β. Los vasos sanguíneos de la mucosa nasal expresan receptores α y la vasoconstricción local inducida por los agentes simpaticomiméticos explica su acción descongestiva (véase Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos).
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B. Efectos de la activación de los receptores adrenérgicos alfa2
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Los receptores adrenérgicos α2 están presentes en la vasculatura y su activación produce vasoconstricción. Ese efecto, sin embargo, se observa sólo cuando los agonistas α2 se administran en forma local, por inyección intravenosa rápida, o en dosis orales muy altas. Cuando se administran por vía sistémica esos efectos vasculares son obstaculizados por los efectos centrales de los receptores α2, que llevan a la inhibición del tono simpático y la disminución de la presión arterial. Por tanto, se usan agonistas α2 como simpaticolíticos en el tratamiento de la hipertensión (cap. 11). En pacientes con insuficiencia autonómica pura, caracterizada por degeneración neuronal de las fibras noradrenérgicas posganglionares, la clonidina puede aumentar la presión arterial porque efectos simpaticolíticos centrales se tornan irrelevantes, en tanto la vasoconstricción periférica se mantiene intacta.
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C. Efectos de la activación de los receptores adrenérgicos beta
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La respuesta de presión arterial a un agonista de receptores adrenérgicos β depende de sus efectos contrastantes sobre el corazón y los vasos sanguíneos. La estimulación de los receptores β en el corazón aumenta el gasto cardiaco por aumento de la contractilidad y por activación directa del nudo sinusal para aumentar la frecuencia cardiaca. Los agonistas β también disminuyen la resistencia periférica por la activación de los receptores β2, que lleva a la vasodilatación en ciertos lechos vasculares (cuadro 9-4). El isoproterenol es un agonista β no selectivo; activa los receptores β1 y β2. El efecto neto es mantener o aumentar ligeramente la presión sistólica y disminuir la diastólica, de manera que se reduce la presión arterial media (fig. 9-6).
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Los efectos directos sobre el corazón se determinan en gran parte por los receptores adrenérgicos β1 aunque los β2 y, en menor grado los α, también participan, en especial en la insuficiencia cardiaca. La activación de receptores adrenérgicos β aumenta el ingreso de calcio en las células cardiacas. Esto tiene consecuencias eléctricas y mecánicas. Aumenta la actividad del marcapasos, tanto normal (nudo sinoauricular) como anormal (p. ej., fibras de Purkinje) (efecto cronotrópico positivo). La velocidad de conducción en el nudo auriculoventricular aumenta (efecto dromotrópico positivo), y el periodo refractario disminuye. La contractilidad intrínseca está aumentada (efecto inotrópico positivo) y la relajación se acelera. Como resultado, la respuesta de contracción del músculo cardiaco aislado aumenta de intensidad, pero tiene una duración abreviada. En el corazón intacto la presión intraventricular aumenta y disminuye con más rapidez y el tiempo sistólico se reduce. Esos efectos directos son fácilmente demostrables en ausencia de reflejos evocados por cambios en la presión arterial, p. ej., en preparaciones miocárdicas aisladas y en pacientes con bloqueo ganglionar. En presencia de actividad refleja normal los efectos directos sobre la frecuencia cardiaca pueden ser dominados por una respuesta refleja ante los cambios de la presión arterial. La estimulación fisiológica del corazón por las catecolaminas tiende a aumentar el riego sanguíneo coronario. Se descubrió la expresión de los receptores adrenérgicos β3 en el corazón humano; éstos pueden incrementarse en estados patológicos, pero todavía se desconoce su relevancia en la enfermedad humana.
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D. Efectos de la activación del receptor de dopamina
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La administración intravenosa de dopamina promueve la vasodilatación de los vasos renales, esplácnicos, coronarios, cerebrales y, tal vez, otros de resistencia, a través de la activación de los receptores D1. La activación de los receptores D1 en la vasculatura renal puede también inducir natriuresis. Se han usado los efectos renales de la dopamina en clínica para mejorar la perfusión del riñón en circunstancias de oliguria (gasto urinario normalmente bajo). La activación de receptores D2 presinápticos suprime la secreción de noradrenalina, pero no se sabe si ello contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina. Además, la dopamina activa a los receptores β1 en el corazón. A dosis baja, la resistencia periférica puede disminuir. A velocidades altas de administración en solución, la dopamina activa los receptores α vasculares y produce vasoconstricción, que incluye al lecho vascular renal. En consecuencia, las velocidades altas de administración de dopamina en solución pueden producir acciones similares a las de la adrenalina.
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Efectos no cardiacos de los simpaticomiméticos
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Los receptores adrenérgicos están distribuidos en todos los órganos, aparatos y sistemas. Esta sección se dedica a la activación de los receptores adrenérgicos que es causa de los efectos terapéuticos de los simpaticomiméticos o que explican sus efectos adversos. Más adelante en este capítulo se hace una descripción más detallada del uso terapéutico de los simpaticomiméticos.
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La activación de los receptores adrenérgicos β2 en el músculo liso bronquial produce broncodilatación, y los agonistas β2 son importantes para el tratamiento del asma (cap. 20 y cuadro 9-3).
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En el ojo, el músculo dilatador del iris contiene receptores α; su activación por fármacos como la fenilefrina produce midriasis (fig. 6-9). Los estimulantes α también tienen efectos importantes sobre la presión intraocular. Los agonistas α aumentan el flujo de salida del humor acuoso del ojo y pueden usarse en la clínica para disminuir la presión intraocular. Por lo contrario, los agonistas β tienen poco efecto, pero los antagonistas β disminuyen la producción del humor acuoso. Esos efectos son importantes en el tratamiento del glaucoma (cap. 10), una causa importante de ceguera.
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En los órganos genitourinarios, la base de la vejiga, el esfínter uretral y la próstata contienen receptores α que median la contracción y, por tanto, promueven la continencia urinaria. El subtipo específico de receptor α1 involucrado en la constricción de la base vesical y la próstata es incierto, pero los receptores α1A probablemente tengan una participación importante. Ese fenómeno explica por qué la retención urinaria es un efecto adverso potencial de la administración del agonista α1, midodrina.
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La activación del receptor α en el conducto deferente, las vesículas seminales y la próstata interviene en la eyaculación normal. La detumescencia del tejido eréctil que normalmente sigue a la eyaculación también es causada por la noradrenalina (y tal vez el neuropéptido Y) emitidos por los nervios simpáticos. La activación α parece tener un efecto similar de detumescencia en el tejido eréctil de animales de sexo femenino.
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Las glándulas salivales contienen receptores adrenérgicos que regulan la secreción de amilasa y agua. Sin embargo, ciertos fármacos simpaticomiméticos p. ej., clonidina, producen resequedad de boca. El mecanismo de ese efecto es incierto; es probable que el sistema nervioso central sea el efector, aunque también pueden contribuir las acciones periféricas.
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Las glándulas sudoríparas apocrinas localizadas en las palmas de las manos y en unas cuantas áreas adicionales responden a los estimulantes de receptores adrenérgicos con aumento de la producción de sudor. Se trata de glándulas apocrinas no termorreguladoras que suelen vincularse con el estrés psicológico (las glándulas sudoríparas ecrinas termorreguladoras de distribución difusa son reguladas por nervios simpáticos colinérgicos posganglionares que activan a los receptores colinérgicos muscarínicos; cap. 6).
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Los fármacos simpaticomiméticos tienen efectos importantes en el metabolismo intermedio. La activación de los receptores adrenérgicos β en las células grasas lleva a un aumento de la lipólisis y de la emisión de ácidos grasos libres y glicerol hacia la sangre. Los receptores adrenérgicos β3 participan en esa respuesta en los animales, pero su intervención en los seres humanos quizá sea menor. Las células grasas humanas también contienen receptores a2 que inhiben la lipólisis por disminución del cAMP intracelular. Los fármacos simpaticomiméticos aumentan la glucogenólisis en el hígado, lo que lleva a un aumento de la secreción de glucosa hacia la circulación. En el hígado humano, los efectos de las catecolaminas son tal vez mediados sobre todo por receptores β, aunque los receptores α1 también pueden participar. Las catecolaminas en concentraciones altas también pueden causar acidosis metabólica. La activación de los receptores adrenérgicos β2 por la adrenalina endógena y los fármacos simpaticomiméticos promueve la captación de potasio por las células, lo que lleva a un decremento del potasio extracelular. Esto podría causar una caída en la concentración plasmática de potasio durante el estrés y proteger contra el incremento del potasio plasmático durante el ejercicio. El bloqueo de esos receptores puede acentuar el incremento de potasio plasmático que ocurre durante el ejercicio. Por otro lado, la adrenalina se ha utilizado para tratar la hiperpotasemia en ciertas circunstancias, pero se utilizan más a menudo otras alternativas. Los receptores β y α2 que se expresan en los islotes pancreáticos tienden a aumentar y disminuir la secreción de insulina, respectivamente, si bien el principal regulador de la secreción de insulina es la concentración plasmática de glucosa.
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Las catecolaminas son importantes reguladores endógenos de la secreción de hormonas de varias glándulas. Como se mencionó antes, la secreción de insulina es estimulada por los receptores β e inhibida por los receptores α2. De manera similar, la secreción de renina es estimulada por los receptores β1 e inhibida por los α2; de hecho, los fármacos antagonistas de receptores β pueden disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión, al menos en parte por disminución de la renina plasmática. Los receptores adrenérgicos también regulan la secreción de la hormona paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrina; sin embargo, la importancia fisiológica de esos mecanismos de control probablemente sea limitada. En concentraciones altas, la adrenalina y los fármacos relacionados causan leucocitosis, en parte porque inducen la desmarginación de los leucocitos secuestrados para que regresen a la circulación general.
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La acción de los simpaticomiméticos sobre el sistema nervioso central varía de manera notoria dependiendo de su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Las catecolaminas son casi por completo excluidas por esa barrera y se observan efectos subjetivos en el sistema nervioso central sólo con las más altas velocidades de inyección en solución intravenosa. Esos efectos se han descrito como variables, desde “nerviosismo” hasta “el chorro de adrenalina” o “una sensación de desastre inminente”. Es más, los efectos periféricos de los agonistas de receptores adrenérgicos β, como taquicardia y temblor, son similares a las manifestaciones somáticas de la ansiedad. Por el contrario, las sustancias no catecolamínicas con acción indirecta, como las anfetaminas, que fácilmente penetran al sistema nervioso central desde la circulación, producen efectos cualitativamente muy diferentes en él, que van desde una alerta leve con mayor atención a las tareas aburridas; pasando por la elevación del talante, insomnio, euforia y anorexia; hasta una conducta por completo psicótica. Esos efectos no son fáciles de asignar a acciones de mediación α o β y pudiesen representar un reforzamiento de los procesos producidos por la dopamina u otros efectos de esos fármacos en el sistema nervioso central.
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FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECÍFICOS
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Catecolaminas endógenas
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La adrenalina es un agonista de receptores α y β, por lo que se trata de un vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy potente. El aumento de la presión arterial sistólica que ocurre con la secreción de adrenalina o su administración es causado por sus acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas sobre el corazón (predominantemente receptores β1) y la vasoconstricción inducida en muchos lechos vasculares (receptores α). La adrenalina también activa a los receptores β2 en algunos vasos sanguíneos (p. ej., los del músculo estriado) y causa su dilatación. En consecuencia, la resistencia periférica total puede en realidad disminuir, lo que explica el decremento de la presión arterial diastólica que a veces se observa con la inyección de adrenalina (fig. 9-6; cuadro 9-4). La activación de los receptores β2 en el músculo estriado contribuye a un mayor riego sanguíneo durante el ejercicio. Bajo condiciones fisiológicas la adrenalina se conduce principalmente como hormona; después de su secreción de la médula suprarrenal hacia la sangre, actúa sobre células distantes.
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La noradrenalina (levarterenol) es un agonista de receptores α1 y α2, que también activa los receptores β1 con una potencia similar a la adrenalina, pero tiene poco efecto sobre los receptores β2. En consecuencia, la noradrenalina aumenta la resistencia periférica y tanto la presión arterial diastólica como la sistólica. La activación compensatoria barorrefleja tiende a contrarrestar el efecto cronotrópico positivo directo de la noradrenalina; sin embargo, se mantienen los efectos inotrópicos positivos sobre el corazón.
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La dopamina es el precursor inmediato en la síntesis de noradrenalina (fig. 6-5) y sus efectos cardiovasculares fueron descritos antes. La dopamina endógena puede tener efectos más importantes sobre la regulación de la excreción de sodio y la función renal. Se trata de un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central y participa en estímulos de recompensa importantes para las adicciones. Su deficiencia en los ganglios basales lleva a la enfermedad de Parkinson, que se trata con su precursor, la levodopa. Los receptores de dopamina también son diana de los fármacos antipsicóticos.
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Simpaticomiméticos de acción directa
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La fenilefrina se discutió antes al describir las acciones de un agonista α1 relativamente puro (cuadro 9-2). Puesto que no se trata de un derivado del catecol (fig. 9-4), no es desactivado por la COMT y tiene una duración de acción más prolongada que las catecolaminas. Es un midriático y descongestivo eficaz que se puede usar para aumentar la presión arterial (fig. 9-6).
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La midodrina es un profármaco que se hidroliza enzimáticamente hasta desglimidodrina, un agonista selectivo de receptores α1. La concentración máxima de desglimidodrina se alcanza casi una hora después de administrar la midodrina. La principal indicación de la midodrina es en el tratamiento de la hipotensión ortostática, por lo general debida a una alteración de la función del sistema nervioso autónomo. Aunque el fármaco tiene eficacia para disminuir el decremento de la presión arterial cuando el paciente está en bipedestación, puede causar hipertensión en decúbito dorsal. La Food and Drug Administration consideró retirar la aprobación de este fármaco en 2010 porque no se habían hecho los estudios requeridos posteriores a la aprobación que comprobaran el beneficio clínico del fármaco. La acción se suspendió como respuesta a las solicitudes de médicos y pacientes.
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La acción farmacológica de la metoxamina es similar a la de la fenilefrina, ya que es un agonista del receptor α1 con acción de predominio directo. Puede causar aumento prolongado en la presión sanguínea a causa de la vasoconstricción; también produce bradicardia mediada por el vago. La metoxamina está disponible para uso parenteral, pero sus aplicaciones clínicas son raras y se limitan a estados de hipotensión.
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Los agonistas selectivos α2 tienen una capacidad importante para disminuir la presión sanguínea mediante acciones en el sistema nervioso central, aunque una aplicación directa a un vaso sanguíneo puede causar vasoconstricción. Tales fármacos (p. ej., clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz) son útiles en el tratamiento de la hipertensión (y algunos otros trastornos) y se describen en el capítulo 11. La sedación es un efecto colateral reconocido de estos fármacos y los agonistas α2 nuevos (con actividad también en los receptores para imidazolina) con menos efectos colaterales en el sistema nervioso central están disponibles fuera de Estados Unidos para el tratamiento de la hipertensión (moxonidina, rilmenidina). Por otra parte, la indicación principal de dexmedetomidina es para la sedación inicial de pacientes intubados y conectados al ventilador mecánico durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos. También disminuye los requerimientos de opioides para aliviar el dolor. Por último, la tizanidina se utiliza como relajante muscular central.
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La xilometazolina y la oximetazolina son agonistas α de acción directa; estos fármacos se han utilizado como descongestivos tópicos debido a su capacidad de promover la constricción de la mucosa nasal. Cuando se toma en grandes dosis, la oximetazolina puede causar hipotensión, supuestamente por un efecto central similar al de la clonidina (cap. 11). La oximetazolina tiene afinidad significativa por los receptores α2A.
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El isoproterenol (isoprenalina) es un agonista muy potente de los receptores β y tiene poco efecto sobre los receptores α. El fármaco tiene acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas; puesto que el isoproterenol activa casi exclusivamente a los receptores β, es un potente vasodilatador. Estas acciones llevan al incremento notorio en el gasto cardiaco vinculado con un decremento en la presión arterial diastólica y media una disminución o un ligero aumento de la presión sistólica (cuadro 9-4; fig. 9-6).
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Los agonistas selectivos β son muy importantes debido a que la separación de los efectos β1 y β2 (cuadro 9-2), aunque incompleta, es suficiente para disminuir los efectos adversos en varias aplicaciones clínicas.
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Los agentes selectivos β1 incluyen a la dobutamina y un agonista parcial, el prenalterol (fig. 9-8). Debido a que son menos eficaces para activar a los receptores β2, vasodilatadores, pueden aumentar el gasto cardiaco con menor taquicardia refleja que la que ocurre con los agonistas β no selectivos, como el isoproterenol. La dobutamina inicialmente se consideró un agonista relativamente selectivo β1, pero sus acciones son más complejas. Su estructura química simula a la de la dopamina, pero su acción es mediada en gran parte por activación de los receptores α y β. Los preparados clínicos de dobutamina son una mezcla racémica de isómeros (–) y (+), cada uno con actividad diferente en los receptores α1 y α2. El isómero (+) es un potente agonista β1 y un antagonista del receptor α1. El isómero (–) es un potente agonista α1 capaz de causar vasoconstricción significativa cuando se administra solo. Los efectos cardiovasculares resultantes de la dobutamina reflejan esa compleja farmacología. La dobutamina tiene una acción inotrópica positiva causada por el isómero con actividad predominantemente de receptores β. Tiene un efecto inotrópico un poco mayor que el cronotrópico en comparación con el isoproterenol. La activación de los receptores α1 probablemente explique por qué la resistencia periférica no disminuye de forma significativa.
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Los agentes selectivos β2 han alcanzado un lugar importante en el tratamiento del asma y se revisan en el capítulo 20. Una aplicación adicional es en el logro de la relajación uterina ante un trabajo de parto prematuro (ritodrina; véase más adelante). En las figuras 9-8 y 20-4 se muestran algunos ejemplos de fármacos selectivos β2 utilizados en la actualidad; muchos más están disponibles o en proceso de investigación.
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Simpaticomiméticos de acción mixta
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La efedrina se encuentra en varias plantas y se ha utilizado en China durante más de 2000 años; se introdujo a la medicina occidental en 1924 como el primer fármaco simpaticomimético activo por vía oral. Se encuentra en el ma huang, un preparado popular de herbolaria (cap. 64). El ma huang contiene múltiples alcaloides similares a la efedrina, además de ella. Puesto que la efedrina es una fenilisopropilamina no catecólica (fig. 9-5) tiene una elevada biodisponibilidad y una duración de acción relativamente larga, de horas más bien que minutos. Como con muchas otras fenilisopropilaminas, una porción significativa del fármaco se excreta sin cambios en la orina. Puesto que se trata de una base débil, su excreción puede acelerarse por acidificación de la orina.
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La efedrina no se ha estudiado de manera extensa en seres humanos a pesar de su prolongada historia de uso. Su capacidad de activar los receptores β probablemente contribuyó a su utilización previa en el asma. Puesto que logra el acceso al sistema nervioso central es un estimulante leve. La ingestión de los alcaloides de la efedrina contenidos en ma huang ha originado importantes preocupaciones de seguridad. La seudoefedrina, uno de cuatro enantiómeros de efedrina, ha estado disponible sin receta como componente de muchas mezclas de descongestivos. Sin embargo, el uso de seudoefedrina como precursor en la fabricación ilícita de metanfetaminas ha llevado a restricciones en su venta.
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La fenilpropanolamina fue componente común de supresores del apetito que se obtenían sin receta. Se retiró del mercado porque su uso se vinculó con apoplejías hemorrágicas en mujeres jóvenes. Se desconoce el mecanismo de ese potencial efecto adverso, pero el fármaco puede aumentar la presión arterial en pacientes con alteración de los reflejos autonómicos.
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Simpaticomiméticos de acción indirecta
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Como se señaló antes, los simpaticomiméticos de acción indirecta pueden actuar por uno de dos mecanismos diferentes (fig. 9-3). En primer término, ingresan a la terminación nerviosa simpática y desplazan al transmisor catecolamínico almacenado. Tales fármacos se han llamado “desplazadores” de anfetaminas o similares. En segundo término, pueden inhibir la recaptación de los transmisores emitidos por interferencia con la acción del transportador de noradrenalina, NET.
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A. Compuestos similares a las anfetaminas
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La anfetamina es una mezcla racémica de la fenilisopropilamina (fig. 9-5), importante sobre todo por su uso y abuso como estimulante del sistema nervioso central (cap. 32). Desde el punto de vista de la farmacocinética es similar a la efedrina; sin embargo, la anfetamina ingresa todavía más fácilmente al sistema nervioso central, donde tiene efectos estimulantes notorios sobre el talante y el estado de alerta, así como un efecto depresor del apetito. Su isómero D es más potente que el L. Las acciones de la anfetamina son mediadas por la secreción de noradrenalina y, hasta cierto grado, de dopamina.
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La metanfetamina (N-metilanfetamina) es muy similar a la anfetamina, con una razón todavía mayor de acciones centrales: periféricas. La fenmetracina es una variante de la fenilisopropilamina con efectos similares a la anfetamina. Se ha recomendado como anoréxico y también es un fármaco de abuso muy conocido. La metilfenidato es una variante de anfetamina cuyo principal efecto farmacológico y potencial de abuso son similares a los de las anfetaminas. El metilfenidato puede ser eficaz en algunos niños con trastorno de hiperactividad con déficit de atención (usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos). El modafinilo es un psicoestimulante que difiere de las anfetaminas en estructura, perfil neuroquímico y efectos conductuales. No se conoce del todo su mecanismo de acción. Inhibe tanto el transportador de noradrenalina como el de dopamina y aumenta las concentraciones sinápticas de ambas, pero también de la serotonina y glutamato, al tiempo que reduce la concentración de GABA. Se utiliza sobre todo para mejorar la vigilia en la narcolepsia y algunos otros trastornos. A menudo causa aumento de la presión sanguínea y frecuencia cardiaca, aunque los incrementos casi siempre son ligeros (véase Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos).
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La tiramina (véase fig. 6-5) es un producto intermediario normal en el cuerpo del metabolismo de la tirosina y puede producirse en grandes cantidades por los alimentos ricos en proteína debido a la descarboxilación de la tirosina durante la fermentación (cuadro 9-5). Se degrada fácilmente por la MAO en el hígado y por lo común se desactiva cuando se toma por vía oral por un efecto de primer paso muy intenso, p. ej., baja biodisponibilidad. Si se administra por vía parenteral tiene una acción simpaticomimética indirecta causada por la secreción de las catecolaminas almacenadas. En consecuencia, el espectro de acción de la tiramina es similar al de la noradrenalina. En pacientes tratados con inhibidores de MAO, en particular con la isoforma A, ese efecto de la tiramina puede intensificarse mucho, lo que lleva a incrementos notorios de la presión arterial, que ocurren por mayor biodisponibilidad de tiramina y aumento de las reservas neuronales de catecolaminas. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO deben tener mucho cuidado de evitar alimentos que contengan tiramina. Hay diferencias en los efectos de varios inhibidores de la MAO sobre la biodisponibilidad de tiramina y pueden ser más seguros los antagonistas enzimáticos específicos de isoforma o reversibles (caps. 28 y 30).
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B. Inhibidores de la recaptación de catecolaminas
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Muchos inhibidores de los transportadores de las catecolaminas noradrenalina, dopamina y serotonina, se utilizan en clínica. Aunque su especificidad no es absoluta, algunos son altamente selectivos para uno de los transportadores. Muchos de los antidepresivos, en particular los más antiguos de tipo tricíclico, pueden inhibir la recaptación de noradrenalina y serotonina en diferentes grados, lo que puede causar taquicardia ortostática como efecto secundario. Algunos antidepresivos de esta clase, en particular la imipramina, pueden inducir hipotensión ortostática, al parecer por su efecto similar a la clonidina o por bloqueo de receptores α1, pero no se ha definido el mecanismo.
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La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina. Sus actividades, por tanto, son mediadas por la potenciación de la cifra de noradrenalina en las sinapsis noradrenérgicas. Se utiliza en el tratamiento de los trastornos de déficit de atención (ver más adelante). La atomoxetina tiene poco efecto cardiovascular porque presenta un efecto similar a la clonidina en el sistema nervioso central, de disminución de la emisión simpática, en tanto que potencia los efectos de la noradrenalina en la periferia. Sin embargo, puede aumentar la presión arterial en algunos pacientes. La recaptación de noradrenalina tiene particular importancia en el corazón, sobre todo durante la estimulación simpática, y esto explica por qué la atomoxetina y otros inhibidores de la recaptación de noradrenalina a menudo causan taquicardia ortostática. La reboxetina tiene características similares a la atomoxetina. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, al principio fue aprobado por la FDA como supresor del apetito para el tratamiento prolongado de la obesidad. Se retiró del mercado estadounidense y de varios países más porque se relacionó con un pequeño aumento de los eventos cardiovasculares, incluidos accidentes vasculares cerebrales, en los pacientes con antecedente de enfermedad cardiovascular, lo cual rebasaba los beneficios obtenidos por la modesta pérdida de peso. La duloxetina es un antidepresivo de uso difundido con efecto inhibidor equilibrado de la recaptación de serotonina y noradrenalina (cap. 30). No hay informes de aumento en el riesgo cardiovascular con la duloxetina. Ésta y el milnaciprán, otro antagonista de los transportadores de serotonina y de dopamina, están aprobados para el tratamiento del dolor en la fibromialgia (cap. 30).
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La cocaína es un anestésico local con acción simpaticomimética periférica causada por la inhibición de la recaptación del transmisor en las sinapsis noradrenérgicas (fig. 9-3). Entra con facilidad al sistema nervioso central y produce un efecto psicológico similar al de la anfetamina, aunque de duración más corta y mayor intensidad. La principal acción de la cocaína en el sistema nervioso central es inhibir la recaptación de la dopamina en las neuronas de los “centros de placer” en el cerebro. Estas propiedades y el hecho de que puede obtenerse un efecto de inicio rápido cuando se fuma, hicieron de la cocaína una droga de abuso intenso (cap. 32). Resulta interesante que los ratones con eliminación del transportador para dopamina de cualquier manera se autoadministran cocaína, lo que sugiere que este fármaco tiene blancos farmacológicos adicionales.
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La levodopa, que se convierte a dopamina en el cuerpo, y los agonistas de dopamina con acciones centrales son de utilidad considerable en el tratamiento de enfermedad de Parkinson y la hiperprolactinemia. Estos fármacos se revisan en los capítulos 28 y 37.
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El fenoldopam es un agonista del receptor D1 que produce vasodilatación periférica selectiva en algunos lechos vasculares. La principal indicación del fenoldopam es en el tratamiento intravenoso de la hipertensión grave (cap. 11).
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USOS TERAPÉUTICOS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
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Aplicaciones cardiovasculares
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En relación con la participación crítica del sistema nervioso simpático en el control de la presión arterial, un aspecto importante de la aplicación de los simpaticomiméticos es en los trastornos cardiovasculares.
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A. Tratamiento de la hipotensión aguda
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Puede ocurrir hipotensión aguda en diversos contextos, como hemorragia intensa, disminución del volumen sanguíneo, arritmias cardiacas, enfermedades o accidentes neurológicos, reacciones adversas o sobredosis de medicamentos, como los antihipertensivos, e infección. Si se mantiene la perfusión cerebral, renal y cardiaca, la hipotensión misma no suele requerir tratamiento directo intensivo. Más bien, el tratamiento correcto consiste en colocar al paciente en decúbito y asegurar un volumen adecuado de líquido mientras se establece cuál es el problema primario y se inicia el tratamiento. El empleo de fármacos simpaticomiméticos tan sólo para incrementar una presión arterial que no constituye una amenaza inmediata para el paciente puede aumentar la morbilidad. Los fármacos simpaticomiméticos pueden utilizarse en una urgencia de hipotensión para conservar el riego sanguíneo cerebral y coronario. El tratamiento suele ser de corta duración, en tanto se administra una carga de líquidos intravenosos o sangre apropiada. Los agonistas α de acción directa, noradrenalina, fenilefrina y metoxamina, se han utilizado en este contexto cuando se desea vasoconstricción.
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El choque es un síndrome cardiovascular complejo agudo que produce disminución crítica de la perfusión de los tejidos vitales y una amplia variedad de efectos sistémicos. El choque suele vincularse con hipotensión, alteración del estado mental, oliguria y acidosis metabólica. Si no se trata, el choque suele progresar hasta un estado de deterioro importante, resistente al tratamiento, e incluso la muerte. Los tres principales mecanismos causales del choque son hipovolemia, insuficiencia cardiaca y alteración de la resistencia vascular. La reposición de volumen y el tratamiento de la enfermedad subyacente son los principales recursos terapéuticos ante el choque. Aunque se han utilizado fármacos simpaticomiméticos como tratamiento en casi todas las formas de choque, su eficacia no es clara.
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En casi todas las formas de choque hay vasoconstricción intensa mediada por activación refleja del sistema nervioso simpático. De hecho, los esfuerzos por disminuir la resistencia periférica, más bien que aumentarla, pueden ser más fructíferos para el mejoramiento de la perfusión cerebral, coronaria y renal. La decisión de utilizar vasoconstrictores o vasodilatadores se toma mejor con base en la información sobre la causa subyacente. Su empleo requiere a veces vigilancia invasiva.
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El choque cardiógeno y la insuficiencia cardiaca aguda por lo general por infarto miocárdico masivo conllevan un mal pronóstico. La perfusión asistida de forma mecánica y la cirugía cardiaca de urgencia se han utilizado en algunas situaciones. La sustitución óptima de líquidos requiere vigilancia de la presión capilar pulmonar en cuña y otros parámetros de la función cardiaca. Los agentes inotrópicos positivos, como dopamina o dobutamina, puede proveer alivio a corto plazo de los síntomas de insuficiencia cardiaca en pacientes con disfunción ventricular avanzada. En dosis bajas a moderadas esos fármacos pueden aumentar el gasto cardiaco, y en comparación con noradrenalina, causan escasa vasoconstricción periférica. El isoproterenol aumenta más la frecuencia y el trabajo cardiacos que la dopamina o la dobutamina. Véase el capítulo 13 para una revisión del choque relacionado con el infarto miocárdico.
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Por desgracia, el paciente con choque tal vez no responda a ninguna de las maniobras terapéuticas; la tentación es entonces de aplicar vasoconstrictores para mantener la presión arterial. La perfusión coronaria puede mejorar, pero ese beneficio tal vez se contrarreste por la demanda del oxígeno del miocardio, así como una vasoconstricción más intensa en los vasos sanguíneos de las vísceras abdominales. Por tanto, el propósito del tratamiento en el choque debería hacer óptima la perfusión hística no la presión arterial.
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B. Hipotensión ortostática crónica
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En bipedestación, la fuerza de gravedad induce la acumulación de sangre en las venas, lo que causa disminución del retorno venoso. De manera gradual se evita el decremento de la presión arterial por activación simpática refleja con aumento de la frecuencia cardiaca y vasoconstricción de venas y arterias periféricas. La alteración de los reflejos autonómicos que regulan la presión arterial puede llevar a hipotensión ortostática crónica. Ésta se debe más a menudo a medicamentos que pueden interferir con la función autonómica (p. ej., imipramina y otros antidepresivos tricíclicos, los bloqueadores α para el tratamiento de la retención urinaria y los diuréticos), la diabetes y otras enfermedades que causan neuropatías autonómicas periféricas y, menos a menudo, trastornos degenerativos primarios del sistema nervioso autónomo, como en el estudio de un caso descrito al inicio del capítulo.
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El aumento de la resistencia periférica es una de las estrategias para tratar la hipotensión ortostática crónica y se pueden utilizar fármacos que activan receptores α para ese propósito. La midodrina, un agonista α1 activo por vía oral, se utiliza con esa indicación. Se puede intentar usar otros simpaticomiméticos, como la efedrina oral o la fenilefrina.
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C. Aplicaciones cardiacas
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Las catecolaminas, como isoproterenol y adrenalina, se han utilizado en el tratamiento temporal de urgencia del bloqueo completo y el paro cardiacos. La adrenalina puede ser útil en el paro cardiaco en parte por redistribución del riego sanguíneo durante la reanimación cardiopulmonar hacia las arterias coronarias del cerebro. Sin embargo, los marcapasos electrónicos son más seguros y eficaces en el bloqueo cardiaco y deberían insertarse tan pronto como sea posible si hay índices de un bloqueo continuo grave.
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La inyección de dobutamina se utiliza como prueba farmacológica de estrés cardiaco. La dobutamina aumenta la contractilidad miocárdica e induce vasodilatación coronaria y sistémica. Estas acciones incrementan la frecuencia cardiaca y aumentan el trabajo cardiaco; también pueden revelar zonas de isquemia en el miocardio que se detectan por ecocardiografía o técnicas de medicina nuclear. La dobutamina se utiliza a menudo en pacientes incapaces de hacer ejercicio en una prueba de esfuerzo.
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D. Inducción de vasoconstricción local
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Es deseable la disminución del riego sanguíneo local o regional para lograr la hemostasia en la cirugía, disminuir la disfunción de anesté sicos locales fuera del sitio de administración y aminorar la congestión de las mucosas. En cada caso se desea la activación de receptores α y la selección del agente depende de la eficacia máxima requerida, la duración de acción deseada y la vía de administración.
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La hemostasia farmacológica eficaz, a menudo necesaria para la cirugía facial, oral y nasofaríngea, requiere sustancias de alta eficacia que se pueden administrar a concentraciones altas por aplicación local. La adrenalina suele aplicarse en forma tópica por taponamiento nasal (para la epistaxis) o cuerda gingival (para la gingivectomía). La cocaína se utiliza todavía en ocasiones para la cirugía nasofaríngea, porque combina un efecto hemostático con la anestesia local. En ocasiones se mezcla la cocaína con adrenalina para obtener máxima hemostasia y anestesia local.
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La combinación de agonistas α con algunos anestésicos locales prolonga mucho la duración del bloqueo nervioso por infiltración; la dosis total de anestésico local (y la probabilidad de toxicidad) pueden así disminuirse. La adrenalina, 1:200 000 es el agente preferido para esta aplicación, pero también se han utilizado la noradrenalina, la fenilefrina y otros agonistas α. Pueden ocurrir efectos sistémicos sobre el corazón y la vasculatura periférica incluso con la administración local del fármaco pero suelen ser mínimos. No se recomienda utilizar adrenalina con anestesia local en los lechos vasculares acrales (dedos, nariz y orejas) por temor a causar necrosis isquémica. Estudios recientes sugieren que puede utilizarse (con cautela) para esta indicación.
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Los descongestionantes de las mucosas son agonistas α que reducen la molestia en la fiebre del heno y en menor medida del resfriado común porque reducen el volumen de la mucosa nasal. Es probable que estos efectos estén mediados por receptores α1. Por desgracia, utilizar estos fármacos puede ir seguido de hiperemia de rebote y la administración tópica repetida en altas concentraciones puede producir cambios isquémicos en las mucosas, tal vez como resultado de la vasoconstricción de las arterias nutricias. La constricción de estos vasos puede ser resultado de la activación de receptores α2, y la fenilefrina se utiliza a menudo en los aerosoles descongestionantes nasales. Con la administración oral de fármacos como la efedrina o uno de sus isómeros (seudoefedrina) puede obtenerse un efecto más prolongado, a cambio de una concentración local mucho menor con mayor probabilidad de efectos sistémicos cardiacos y nerviosos centrales. Los descongestionantes tópicos de efecto prolongado incluyen xilometazolina y oximetazolina. La mayoría de estos descongestionantes mucosos están disponibles como productos en mostrador.
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Aplicaciones pulmonares
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La utilidad más importante de los fármacos simpaticomiméticos es el tratamiento del asma bronquial. Los fármacos selectivos β2 (albuterol, metaproterenol, terbutalina) se utilizan con esta finalidad. Las preparaciones de acción corta pueden emplearse sólo en forma temporal para el alivio de los síntomas asmáticos agudos. Para el tratamiento del asma crónica en los adultos, los agonistas β2 de acción prolongada sólo deben utilizarse como adición a los esteroides porque pueden elevar la morbilidad si se aplican solos. No hay un acuerdo acerca de su beneficio en los niños. Los agonistas β2 de acción prolongada se utilizan también en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease). Ahora, los fármacos no selectivos se utilizan rara vez porque es probable que causen más efectos adversos que los compuestos selectivos. El uso de agonistas β para el tratamiento del asma se describe en el capítulo 20.
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El choque anafiláctico y las reacciones inmediatas mediadas por IgE (tipo I) afectan a los sistemas respiratorio y cardiovascular. El síndrome de broncoespasmo, congestión de las mucosas, angioedema e hipotensión grave casi siempre responde con rapidez a la administración parenteral de adrenalina, 0.3 a 0.5 mg (0.3 a 0.5 ml de una solución de adrenalina 1:1 000). La inyección intramuscular puede ser la vía preferible de administración, ya que el flujo sanguíneo cutáneo (y por tanto, la absorción sistémica luego de la inyección subcutánea) es impredecible en pacientes hipotensos. En algunas personas con función cardiovascular alterada es necesaria la inyección intravenosa de adrenalina. Los glucocorticoides y los antihistamínicos (antagonistas de receptores H1 y H2) pueden ser útiles como tratamiento secundario en la anafilaxia. La utilización de estos agentes precede a la era de los estudios clínicos controlados, pero la extensa experiencia experimental y clínica respalda el empleo de adrenalina como agente de elección en la anafilaxia, tal vez porque activa los receptores α, β1 y β2, todos los cuales son importantes para revertir los procesos fisiopatológicos subyacentes a la anafilaxia. Se recomienda que los pacientes con riesgo de hipersensibilidad a las picaduras de insectos, alergia alimentaria grave u otros tipos de anafilaxia porten adrenalina en un inyector automático para aplicársela por sí solos.
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Aplicaciones oftálmicas
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La fenilefrina es un agente midriático eficaz que se utiliza a menudo para facilitar la exploración de la retina. También es un descongestivo útil para la hiperemia alérgica menor y el prurito de las membranas conjuntivales. Los simpaticomiméticos administrados como gotas oftálmicas también son útiles para localizar la lesión en el síndrome de Horner. (Véase recuadro Una aplicación de la farmacología básica a un problema clínico.)
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El glaucoma responde a diversos fármacos simpaticomiméticos y simpaticolíticos (recuadro en el capítulo 10, Tratamiento del glaucoma). La adrenalina y su profármaco dipivefrina, rara vez se utilizan hoy, pero los agentes bloqueadores β son de los tratamientos más importantes. La apraclonida y la brimonidina son agonistas selectivos α2 que también disminuyen la presión intraocular y tienen aprobación de uso para el glaucoma. El mecanismo de acción de esos fármacos en el tratamiento del glaucoma aun es incierto; pueden estar involucrados los efectos neuroprotectores directos, además de los beneficios de disminuir la presión intraocular.
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Aplicaciones genitourinarias
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Como se señalo antes, los agentes selectivos β2 relajan el útero gestante. Se han utilizado la ritodrina, la terbutalina y fármacos similares para suprimir el trabajo de parto prematuro. El propósito es retrasar el trabajo de parto lo suficiente para asegurar una maduración adecuada del feto. Estos fármacos pueden retrasar el trabajo de parto durante varios días, lo que brindaría tiempo para administrar corticoesteroides, que disminuyen la incidencia del síndrome de insuficiencia respiratoria neonatal. Sin embargo, un metaanálisis de estudios antiguos y un estudio clínico con asignación al azar sugirieron qué tratamiento con agonistas β tal vez no tuviese beneficio significativo sobre la mortalidad perinatal y pudiese aumentar la morbilidad materna.
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En ocasiones es útil el tratamiento oral con simpaticomiméticos para la incontinencia de esfuerzo. La efedrina o la seudoefedrina podrían utilizarse.
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Una aplicación de la farmacología básica a un problema clínico
El síndrome de Horner es un trastorno, por lo general unilateral, resultante de la interrupción de los nervios simpáticos en la cara, cuyos efectos incluyen vasodilatación, ptosis, miosis y pérdida de la sudación en el lado afectado. El síndrome puede ser causado por una lesión preganglionar o posganglionar, como un tumor. El conocimiento de la localización de la lesión (preganglionar o posganglionar) ayuda a decidir el tratamiento óptimo.
Una lesión localizada en un nervio causa degeneración de la parte distal de esa fibra y pérdida del contenido de transmisor en la terminación nerviosa degenerada, sin que afecte a las neuronas inervadas por esa fibra. Por tanto, una lesión preganglionar deja intacta la neurona adrenérgica posganglionar, en tanto una lesión posganglionar causa degeneración de las terminaciones nerviosas adrenérgicas y pérdida de las catecolaminas almacenadas en ellas. Debido a que los simpaticomiméticos de acción indirecta requieren reservas normales de catecolaminas, dichos fármacos pueden usarse para probar la presencia de terminaciones nerviosas adrenérgicas normales. El iris, debido a su fácil visibilidad y capacidad de respuesta a los simpaticomiméticos tópicos, es un tejido de análisis conveniente en los pacientes.
Si la lesión del síndrome de Horner es posganglionar, los simpaticomiméticos de acción indirecta (p. ej., cocaína, hidroxianfetamina) no dilatarán la pupila anormalmente constreñida debido a que se han perdido las catecolaminas de las terminaciones nerviosas del iris. Por el contrario, la pupila se dilata en respuesta a la fenilefrina, que también actúa directamente sobre los receptores α en el músculo liso del iris. Un paciente con una lesión preganglionar, por otro lado, muestra una respuesta normal a ambos fármacos, ya que las fibras posganglionares y sus reservas de catecolaminas se mantienen intactas en esas circunstancias.
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Aplicaciones en el sistema nervioso central
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Las anfetaminas tienen un efecto de estimulación del talante (euforia) que es la base del abuso amplio de ese grupo farmacológico (cap. 32). Las anfetaminas también tienen una acción de alerta y retraso del sueño, que se manifiesta por mejor atención a tareas repetitivas y por la aceleración y desincronización del electroencefalograma. Una aplicación terapéutica de ese efecto es en el tratamiento de la narcolepsia. El modafinilo, un nuevo sustituto de anfetaminas, tiene aprobación para utilizarse en la narcolepsia y se asegura que presenta menos desventajas (cambios de talante excesivos, insomnio y potencial de abuso) que la anfetamina en esas circunstancias. El efecto supresor del apetito de estos agentes es fácil de demostrar en animales de experimentación. En seres humanos con obesidad se observa una respuesta inicial alentadora, pero no hay pruebas de poder lograr mejoría a largo plazo en el control de peso con las anfetaminas solas, en especial cuando se administran durante un tiempo breve. Una aplicación final de los simpaticomiméticos activos en el sistema nervioso central es en el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), un síndrome conductual constituido por un periodo de atención breve, hiperactividad y problemas de aprendizaje. Algunos pacientes con este síndrome responden bien a dosis bajas de metilfenidato y fármacos relacionados. Las formulaciones de liberación extendida de metilfenidato simplifican los regímenes de administración y aumentan la observancia al tratamiento, sobre todo en niños en edad escolar. Las preparaciones de liberación lenta o continua de los agonistas α2 clonidina y guanfacina también son efectivas en niños con ADHD. Los estudios clínicos sugieren que el modafinilo también es útil para la ADHD, pero debido a que no se ha definido su perfil de seguridad en niños, no ha obtenido a probación de la FDA para esa indicación.
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Usos terapéuticos adicionales
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Aunque la principal aplicación del agonista α2, clonidina, es en el tratamiento de la hipertensión (cap. 11), se ha observado eficacia terapéutica del fármaco en la diarrea de pacientes con diabetes y neuropatía autonómica, tal vez por su capacidad de aumentar la absorción de sal y agua del intestino. Además, la clonidina tiene eficacia para disminuir el deseo intensivo de narcóticos y alcohol durante la abstinencia y para facilitar el cese del tabaquismo. La clonidina también es útil para disminuir los bochornos de la menopausia y se está utilizando de forma experimental para aminorar la inestabilidad hemodinámica durante la anestesia general. La dexmedetomidina es un agonista α2 utilizado para sedación bajo circunstancias de cuidados intensivos y durante la anestesia (cap. 25). Obstaculizan la respuesta simpática a la cirugía, lo que pudiese ser útil en algunas circunstancias. Disminuye los requerimientos de opioides para el control del dolor y no deprime la ventilación. En ocasiones, la clonidina también se utiliza como fármaco previo a la anestesia. La tizanidina es un agonista α2 que es útil como relajante muscular (véase cap. 27).
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PREPARACIONES DISPONIBLES1

Adrenalina
(Anafilaxia, hipotensión, asma)
Parenteral: solución 1:1 000 (1 mg/ml), 1:2 000 (0.5 mg/ml), 1:10 000 (0.1 mg/ml), 1:100 000 (0.01 mg/ml) para inyección
Inyector automático parenteral: 1:1 000 (1 mg/ml), 1:2 000 (0.5 mg/ml)
Oftálmica: gotas 0.1, 0.5, 1, 2%
Nasal: gotas y aerosol 0.1%
Aerosol para broncoespasmo: 0.22 mg/disparo
Solución para aerosol por nebulizador: 1:100
Anfetamina, mezcla racémica
(Trastorno por déficit de atención e hiperactividad [ADHD], narcolepsia)
Oral: tabletas 5, 10 mg
Oral: mezclas 1:1:1:1 de sulfato de anfetamina, aspartato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina, formuladas para contener un total de 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20 o 30 mg en tabletas; o 10, 20 o 30 mg en cápsulas
Apraclonidina
(Glaucoma)
Tópico: soluciones oftálmicas 0.5, 1%
Armodafinilo
(Narcolepsia)
Oral: tabletas 50, 150, 250 mg
Brimonidina
(Glaucoma)
Tópico: solución oftálmica 0.15, 0.2%
Dexmedetomidina
(Sedación)
Parenteral: 100 μg/ml
Dexmetilfenidato
(ADHD)
Oral: tabletas 2.5, 5, 10 mg
Oral, liberación sostenida; cápsulas 5, 10, 15, 20, 30 mg
Dextroanfetamina
(ADHD, narcolepsia)
Oral: tabletas 5, 10 mg
Oral, liberación sostenida: cápsulas 5, 10, 15 mg
Mezclas orales con anfetamina, véase anfetamina
Dobutamina
(Hipotensión)
Parenteral: 12.5 mg/ml en frascos de 20 ml para inyección
Dopamina
(Hipotensión)
Parenteral: 40, 80, 160 mg/ml para inyección; 80, 160, 320 mg/100 ml con glucosa al 5% en agua para inyección
Efedrina
(Hipotensión, asma)
Oral: cápsulas 25 mg
Parenteral: 50 mg/ml para inyección
Fenoldopam
(Hipertensión)
Parenteral: 10 mg/ml para infusión IV
Hidroxianfetamina
(Midriático)
Oftálmica: gotas 1% (incluye 0.25% de tropicamida)
Isoproterenol
(Bradicardia)
Parenteral: 1:5 000 (0.2 mg/ml), 1:50 000 (0.02 mg/ml) para inyección
Metaraminol
(Hipotensión)
Parenteral: 10 mg/ml para inyección
Metanfetamina
(ADHD)
Oral: tabletas 5 mg
Metilfenidato
(ADHD, narcolepsia)
Oral: tabletas 5, 10, 20 mg
Oral, liberación sostenida: tabletas 10, 18, 20, 27, 36, 54 mg; cápsulas 20, 30, 40 mg
Midodrina
(Hipotensión)
Oral: tabletas 2.5, 5, 10 mg
Modafinilo
(Narcolepsia)
Oral: tabletas 100, 200 mg
Nafazolina
(Descongestionante)
Nasal: gotas y aerosol 0.05%
Oftálmico: gotas 0.012, 0.02, 0.03, 0.1%
Noradrenalina
(Hipotensión)
Parenteral: 1 mg/ml para inyección
Oximetazolina
(Descongestionante)
Nasal: aerosol 0.05%
Oftálmico: gotas 0.025%
Fenilefrina
(Hipotensión, descongestionante)
Oral: tabletas masticables 10 mg
Parenteral: 10 mg/ml para inyección
Nasal: 0.125, 0.16. 0.25, 0.5, 1%
Oftálmico: solución 0.12, 2.5, 10%
Seudoefedrina
(Descongestionante)
Oral: tabletas 30, 60 mg; cápsulas 30, 60 mg; jarabe 15, 30 mg/5 ml; gotas 7.5 mg/0.8 ml
Oral, liberación extendida: tabletas y cápsulas 120, 240 mg
Tetrahidrozolina
(Descongestionante)
Nasal: gotas 0.05, 0.1%
Oftálmico: gotas 0.05%
Tizanidina
(Relajante muscular)
Oral: cápsulas 2, 4, 6 mg; tabletas 2, 4 mg
Xilometazolina
(Descongestionante)
Nasal: gotas 0.05, 0.1%