CAPÍTULO 10: Fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos

Las catecolaminas participan en muchas reacciones fisiológicas y fisiopatológicas, como se describe en el capítulo 9. Por lo tanto, los fármacos que antagonizan sus receptores adrenérgicos tienen efectos notables, algunos de ellos de gran utilidad clínica. Tales efectos varían en grado considerable de acuerdo con la selectividad del fármaco por los receptores α y β. En los capítulos 6 y 9 se revisan la clasificación de los receptores adrenérgicos en los subtipos α₁, α₂ y β y sus efectos de activación. En la actualidad, el bloqueo de los receptores periféricos de dopamina es de importancia clínica menor. En cambio, el bloqueo de los receptores de dopamina del sistema nervioso central es muy relevante; los fármacos que actúan sobre estos receptores se analizan en los capítulos 21 y 29. En esta sección se tratan los antagonistas farmacológicos cuyo efecto principal consiste en ocupar los receptores adrenérgicos α₁, α₂ o β fuera del sistema nervioso central y evitar su activación por las catecolaminas y agonistas relacionados.

Para la investigación farmacológica, los antagonistas de los receptores adrenérgicos α₁ y α₂ han sido muy útiles en la exploración experimental de la función del sistema nervioso autónomo. En la terapéutica clínica se emplean antagonistas α no selectivos para el tratamiento de los feocromocitomas (tumores que secretan catecolaminas) y los antagonistas α₁ selectivos se utilizan en la hipertensión primaria y la hiperplasia prostática benigna. Los fármacos antagonistas de los receptores β son útiles en diversos trastornos clínicos y están bien establecidos en el tratamiento de la hipertensión, cardiopatía isquémica, arritmias, trastornos endocrinológicos y neurológicos, glaucoma y otros procesos patológicos.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α

Mecanismo de acción

Los antagonistas de los receptores α pueden ser reversibles o irreversibles en cuanto a su interacción con ellos. Los antagonistas reversibles se disocian de los receptores y el bloqueo puede contrarrestarse con concentraciones altas de los agonistas; los antagonistas irreversibles no se disocian y, por lo tanto, no pueden contrarrestarse. La fentolamina y la prazosina (fig. 10-1) son ejemplos de antagonistas reversibles. Estos fármacos y el labetalol, administrados sobre todo por sus efectos antihipertensivos, así como varios derivados del cornezuelo del centeno (cap. 16), también son antagonistas o agonistas parciales de los receptores adrenérgicos α reversibles. La fenoxibenzamina, un fármaco relacionado con las mostazas nitrogenadas, forma un etilenimonio reactivo intermedio (fig. 10-1), que se une en forma covalente a los receptores α y da lugar a un bloqueo irreversible. Los efectos de un antagonista reversible en comparación con uno irreversible se muestran en la figura 10-2.

Como se revisó en los capítulos 1 y 2, la duración de acción de un antagonista reversible depende en gran parte de la semivida del fármaco en el cuerpo y la velocidad a la que se disocia de su receptor: cuanto más corta sea la semivida del fármaco en el cuerpo, menor tiempo necesita para que sus efectos se disipen. Por el contrario, los efectos de un antagonista irreversible pueden persistir mucho después de que el fármaco se elimina del plasma. En el caso de la fenoxibenzamina, el restablecimiento de una capacidad de respuesta hística después del bloqueo extenso de los receptores α depende de la síntesis de nuevos receptores, que pueden requerir varios días. La tasa de retorno de la capacidad de respuesta de los receptores adrenérgicos α₁ puede ser importante, en particular en pacientes que sufren un episodio cardiovascular súbito o que son elegibles para una operación urgente.

Efectos farmacológicos

A. Efectos cardiovasculares

Debido a que el tono arteriolar y el venoso se determinan en gran parte por la actividad de los receptores α en el músculo liso vascular, los fármacos antagonistas de los receptores α reducen la resistencia vascular periférica y la presión sanguínea (fig. 10-3). Dichos fármacos pueden evitar los efectos presores de las dosis habituales de los agonistas α; en realidad, en el caso de los agonistas con efectos α y β₂ (p. ej., adrenalina), el antagonismo selectivo de los receptores α puede convertir una respuesta presora en una depresora (fig. 10-3). Este cambio en la respuesta se denomina reversión de la adrenalina e ilustra la forma en que la activación de ambos receptores, α y β, puede generar respuestas opuestas en la vasculatura. Los antagonistas de los receptores α causan a menudo hipotensión ortostática y taquicardia refleja; los antagonistas no selectivos (α₁ = α₂, cuadro 10-1) provocan con frecuencia taquicardia significativa si la presión sanguínea disminuye respecto de las cifras normales. La hipotensión ortostática se debe al antagonismo de la estimulación del sistema nervioso simpático por los receptores α₁ en el músculo liso vascular; la contracción de las venas es un componente importante de la capacidad normal del mantenimiento de la presión sanguínea en la posición erguida puesto que disminuye la acumulación de sangre venosa en la periferia. La constricción de las arteriolas en las piernas también contribuye a respuesta ortostática normal. La taquicardia puede ser más notoria con fármacos que bloquean los receptores α₂ presinápticos en el corazón, ya que la mayor secreción de noradrenalina estimula de manera adicional a los receptores β en el corazón.

B. Otros efectos

El bloqueo de los receptores α en otros tejidos produce miosis (pupilas pequeñas) y obstrucción nasal. Los receptores α₁ se expresan en la base de la vejiga y la próstata y su bloqueo atenúa la resistencia al flujo de orina. En consecuencia, los bloqueadores α se utilizan en forma terapéutica para la retención urinaria por hiperplasia prostática (véase más adelante). Los fármacos individuales pueden tener otros efectos de importancia, además del antagonismo de los receptores α (véase más adelante).

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

La fenoxibenzamina se une en forma covalente a los receptores α y produce bloqueo irreversible de duración prolongada (14 a 48 h o más). Es selectiva en cierto grado para los receptores α₁, pero menos que la prazosina (cuadro 10-1). El fármaco también inhibe la recaptación de la noradrenalina emitida por las terminaciones nerviosas adrenérgicas presinápticas. La fenoxibenzamina bloquea los receptores de histamina (H₁), acetilcolina y serotonina, así como los receptores α (cap. 16).

Las acciones farmacológicas de la fenoxibenzamina se relacionan sobre todo con el antagonismo de los episodios mediados por los receptores α. El efecto más significativo es la atenuación de la vasoconstricción inducida por las catecolaminas. En tanto que la fenoxibenzamina induce un decremento de la presión sanguínea relativamente menor en individuos en decúbito dorsal, reduce la presión sanguínea cuando el tono simpático es alto, por ejemplo como resultado de la bipedestación o por disminución del volumen sanguíneo. El gasto cardiaco puede aumentar por efectos reflejos y debido a algún bloqueo de receptores α₂ presinápticos en los nervios simpáticos cardiacos.

La fenoxibenzamina se absorbe después de su administración oral, aunque la biodisponibilidad es baja y sus propiedades cinéticas no se conocen bien. El fármaco suele administrarse por vía oral con dosis inicial de 10 mg/día y aumento progresivo hasta alcanzar el efecto deseado. Una dosis menor de 100 mg/día es casi siempre suficiente para lograr un bloqueo adecuado de los receptores α. La fenoxibenzamina se administra en especial en el tratamiento del feocromocitoma (véase más adelante).

Casi todos los efectos adversos de la fenoxibenzamina son consecuencia de su acción antagonizante de los receptores α; los más importantes son la hipotensión ortostática y la taquicardia. También ocurren obstrucción nasal e inhibición de la eyaculación. Puesto que la fenoxibenzamina entra al sistema nervioso central, puede ocasionar efectos menos específicos, entre ellos fatiga, sedación y náusea; dado que es un fármaco alquilante, puede tener otros efectos adversos que no se han caracterizado aún.

La fentolamina es un potente antagonista competitivo de los receptores α₁ y α₂ (cuadro 10-1). Este fármaco reduce la resistencia periférica mediante el bloqueo de los receptores α₁, y tal vez los receptores α₂, en el músculo liso vascular. La estimulación cardiaca se debe al antagonismo en los receptores presinápticos α₂ (que incrementa la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos) y a la activación simpática por mecanismos barorreflejos. La fentolamina también ejerce efectos inhibidores mínimos en los receptores para serotonina y efectos agonistas en los receptores muscarínicos para histamina H₁ y H₂. Los principales efectos adversos de la fentolamina se relacionan con la estimulación cardiaca, la cual puede precipitar taquicardia grave, arritmias e isquemia miocárdica. La fentolamina se ha usado en el tratamiento del feocromocitoma. Además, algunas veces se indica para revertir la anestesia local en tejidos blandos; a menudo se administran anestésicos locales con vasoconstrictores para lentificar su eliminación. La fentolamina local permite revertir el efecto al final del procedimiento. Pese a ello, las formulaciones orales e intravenosas de la fentolamina ya no están disponibles con regularidad en Estados Unidos.

La prazosina es una piperazinil quinazolina efectiva en el tratamiento de la hipertensión (cap. 11). Posee una selectividad marcada por los receptores α₁, con una potencia 1 000 veces menor en los receptores α₂. Esto puede explicar en parte la ausencia relativa de taquicardia que produce la prazosina en comparación con la fentolamina y la fenoxibenzamina. La prazosina relaja el músculo liso vascular arterial y venoso, así como el músculo liso de la próstata, debido al antagonismo en los receptores α₁. La prazosina se somete a un metabolismo extenso en los seres humanos; debido a la degradación metabólica en el hígado, sólo cerca de 50% del fármaco está disponible después de la administración oral. La semivida normal se aproxima a 3 h.

La terazosina es otro antagonista selectivo α₁ reversible eficaz en la hipertensión (cap. 11); también tiene aprobación de uso en varones con síntomas urinarios de hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia). La terazosina muestra biodisponibilidad elevada pero el hígado la degrada de forma extensa, tan sólo con una pequeña fracción del fármaco sin cambios excretada en la orina. La semivida de la terazosina es de 9 a 12 h.

La doxazosina es eficaz en el tratamiento de la hipertensión y la BPH. Difiere de la prazosina y la terazosina por tener una semivida más prolongada, de casi 22 h. Presenta biodisponibilidad moderada y se fragmenta en grado amplio con muy poca excreción del fármaco original en la orina o las heces. La doxazosina tiene metabolitos activos, aunque es probable que su contribución a los efectos del fármaco sea pequeña.

La tamsulosina es un antagonista α₁ competitivo con una estructura muy diferente respecto de la de casi todos los otros bloqueadores de los receptores α₁. Tiene elevada biodisponibilidad y una semivida de 9 a 15 h. Se degrada de manera amplia en el hígado. La tamsulosina muestra una mayor afinidad por los receptores α_1A y α_1D y menor para el subtipo α_1B. Las pruebas sugieren que la tamsulosina posee una potencia relativamente mayor de inhibición de la contracción en el músculo liso de la próstata que en el vascular, en comparación con otros antagonistas selectivos α₁. La eficacia del fármaco en la hiperplasia prostática benigna sugiere que el subtipo α_1Α puede ser el más importante de clase α como mediador de la contracción del músculo liso de la próstata. Más aún, en comparación con otros antagonistas, la tamsulosina ejerce un efecto menor sobre la presión sanguínea de los pacientes en bipedestación. No obstante, es apropiada la precaución al administrar cualquier antagonista α en pacientes con disminución de la función del sistema nervioso simpático. Los individuos que reciben tamsulosina oral y se someten a una operación de cataratas tienen riesgo elevado de desarrollar síndrome de iris laxo durante la operación (IFIS, intraoperative floppy iris syndrome), que se caracteriza por abultamiento del iris flácido, propensión al prolapso del iris y constricción pupilar progresiva durante el procedimiento. Estos efectos incrementan el riesgo de la extracción de catarata y las complicaciones son más probables en los 14 días siguientes si los pacientes toman estos fármacos.

OTROS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α

La alfuzosina es un derivado de la quinazolina selectivo para los receptores α₁; está aprobada para la hiperplasia prostática benigna. Su biodisponibilidad se aproxima a 60%, se somete a un metabolismo extenso y su semivida de eliminación es cercana a 5 h. Puede elevar el riesgo de prolongación del intervalo QT en las personas susceptibles. La silodosina se asemeja a la tamsulosina, es un antagonista del receptor α_1A y se usa en el tratamiento de la BPH. La indoramina es otro antagonista α₁ selectivo que también posee eficacia como antihipertensivo. No está disponible en Estados Unidos. El urapidilo es un antagonista α₁ (su efecto primario), que también tiene actividad agonista α₂ y de 5-HT_1A débil y acción antagonista escasa en los receptores adrenérgicos β₁. En Europa se utiliza como agente antihipertensor y para la hiperplasia prostática benigna. El labetalol tiene efectos selectivos α₁ y antagonistas β; se revisan más adelante. Los fármacos neurolépticos, como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas potentes del receptor de la dopamina, pero también son antagonistas en los receptores adrenérgicos α. Esto último tal vez contribuya a algunos de sus efectos adversos, en particular la hipotensión. De manera similar, el antidepresivo trazodona posee la capacidad de bloquear a los receptores α₁. Los derivados del cornezuelo del centeno, por ejemplo la ergotamina y la dihidroergotamina, inducen bloqueo reversible del receptor α, quizá por una acción agonista parcial (cap. 16).

La yohimbina, un alcaloide tipo indol, es un antagonista selectivo de los receptores α₂. Algunas veces se emplea en el tratamiento de la hipotensión ortostática porque induce la liberación de noradrenalina mediante el bloqueo de los receptores α₂ en el sistema nervioso central y en la periferia. Esto aumenta la activación simpática central y también la liberación periférica de noradrenalina. Alguna vez se usó para tratar la disfunción eréctil masculina, pero se sustituyó por los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafilo (cap. 12). La yohimbina puede incrementar en gran medida la presión sanguínea si se administra a pacientes que toman bloqueadores del transporte de noradrenalina. La yohimbina revierte los efectos antihipertensivos de los agonistas adrenérgicos α₂ como la clonidina. Se indica en medicina veterinaria para revertir la anestesia producida por la xilazina, un agonista α₂ usado para tranquilizar a los animales. Aunque la yohimbina se retiró del mercado en Estados Unidos sólo por razones económicas, está disponible como suplemento “nutricional”.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES α

Feocromocitoma

El feocromocitoma es un tumor de la médula suprarrenal o de células de los ganglios simpáticos, que secreta catecolaminas, en especial noradrenalina y adrenalina. La paciente del caso clínico al principio del capítulo tiene un feocromocitoma suprarrenal izquierdo, que se identificó mediante estudios de imagenología. Además, presentaba elevación de adrenalina y noradrenalina en las concentraciones plasmáticas y orina, y de sus metabolitos, normetanefrina y metanefrina.

El diagnóstico de feocromocitoma se confirma con base en el incremento de las concentraciones plasmáticas o urinarias de catecolaminas, metanefrina y normetanefrina (cap. 6). Una vez establecido el diagnóstico bioquímico, las técnicas de localización del feocromocitoma incluyen tomografía computarizada e imágenes por resonancia magnética, así como estudios con radioisótopos como ¹³¹I-metayodobencilguanidina (MIBG), un sustrato transportador de noradrenalina que captan las células tumorales.

El principal uso clínico de la fenoxibenzamina es el tratamiento del feocromocitoma. Los pacientes muestran muchos síntomas y signos de exceso de catecolaminas, que incluyen hipertensión intermitente sostenida, cefalea, palpitaciones y aumento de la sudación.

La emisión de catecolaminas almacenadas por los feocromocitomas puede ocurrir en respuesta a la presión física, estimulación química, o en forma espontánea. Cuando sucede durante la manipulación transoperatoria de un feocromocitoma, la hipertensión resultante se puede controlar con el bloqueo de los receptores α o nitroprusiato. Se prefiere este último porque sus efectos se pueden titular con mayor facilidad y tiene una duración de acción más breve.

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos α tienen utilidad máxima en el tratamiento preoperatorio de los pacientes con feocromocitoma (fig. 10-4). La administración de fenoxibenzamina en el periodo preoperatorio es útil para controlar la hipertensión y tiende a revertir los cambios crónicos resultantes de la secreción excesiva de catecolaminas, como la contracción del volumen plasmático, cuando está presente. Más aún, la evolución quirúrgica del paciente puede simplificarse. Las dosis orales de 10 mg/día pueden aumentarse a intervalos de varios días hasta que se controla la hipertensión. Algunos médicos prescriben fenoxibenzamina a los sujetos con feocromocitoma durante una a tres semanas antes de la intervención quirúrgica. Otros cirujanos prefieren operar al paciente en ausencia de tratamiento con fenoxibenzamina, ya que cuentan con técnicas anestésicas modernas para el control de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca durante la intervención quirúrgica. La fenoxibenzamina es muy útil en el tratamiento crónico de los feocromocitomas inoperables o metastásicos. Aunque se tiene menos experiencia con fármacos alternativos, la hipertensión en personas con feocromocitoma también responde a antagonistas selectivos α₁ o a los de los conductos del calcio convencionales. Se pueden requerir antagonistas de los receptores β después de instituir el bloqueo de los receptores α para revertir los efectos cardiacos del exceso de catecolaminas. No deben utilizarse antagonistas β antes de establecer un bloqueo eficaz de receptores α, dado que el bloqueo de receptores β sin oposición puede ocasionar en teoría elevación de la presión sanguínea por mayor vasoconstricción.

El feocromocitoma se trata algunas veces con metirosina (metiltirosina α), el análogo α-metilado de la tirosina. Este agente es un inhibidor competitivo de la hidroxilasa de tirosina, el paso limitante en la síntesis de dopamina, noradrenalina y adrenalina (fig. 6-5). La metirosina es en particular útil en pacientes sintomáticos con feocromocitoma inoperable o metastásico. Puesto que tiene acceso al sistema nervioso central, la metirosina puede causar efectos extrapiramidales por disminución de las concentraciones de dopamina.

Urgencias hipertensivas

Los fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos α tienen aplicación limitada en el tratamiento de las urgencias hipertensivas, pero el labetalol se ha utilizado en ese contexto (cap. 11). En teoría, los antagonistas de los receptores adrenérgicos α son más útiles cuando la elevación de la presión sanguínea refleja concentraciones circulantes excesivas de agonistas α, por ejemplo en el feocromocitoma, sobredosis de fármacos simpaticomiméticos o abstinencia de clonidina. Sin embargo, otros fármacos son en general preferibles, ya que se requiere experiencia considerable para usar los antagonistas de los receptores adrenérgicos α con seguridad en ese contexto.

Hipertensión crónica

Los miembros de la familia de la prazosina de los antagonistas selectivos α₁ son fármacos eficaces para el tratamiento de la hipertensión sistémica leve a moderada (cap. 11). En general se toleran bien, pero no suelen recomendarse como monoterapia para la hipertensión porque otras clases de antihipertensivos son más eficaces para evitar la insuficiencia cardiaca. Su principal efecto adverso es la hipotensión ortostática, que puede ser considerable después de las primeras dosis, pero es rara desde otros puntos de vista. Los antagonistas α no selectivos no se utilizan en la hipertensión sistémica primaria. La prazosina y los fármacos relacionados también se relacionan con mareo. Deben revisarse en forma sistemática los cambios ortostáticos de la presión sanguínea en todo paciente tratado por hipertensión.

Resulta interesante que el uso de antagonistas de los receptores adrenérgicos α, como la prazosina, se ha vinculado con cambios nulos en los lípidos plasmáticos o con un aumento de la concentración del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que pueden ser modificaciones favorables. Se desconoce el mecanismo de tal efecto.

Enfermedad vascular periférica

Los fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos α no parecen eficaces en el tratamiento de la enfermedad vascular oclusiva periférica, caracterizada por cambios morfológicos que limitan el flujo vascular. En ocasiones, los individuos con el fenómeno de Raynaud y otros trastornos que implican vasoespasmo reversible excesivo en la circulación periférica se benefician del uso de la prazosina o la fenoxibenzamina, si bien tal vez sean preferibles los antagonistas de los conductos del calcio para la mayoría de los pacientes.

Obstrucción urinaria

La hiperplasia prostática benigna (BPH) es frecuente en varones de edad avanzada. Varios tratamientos quirúrgicos son eficaces para aliviar los síntomas urinarios de ésta; sin embargo, la farmacoterapia es eficaz en muchos pacientes. El mecanismo de acción del mejoramiento del flujo urinario implica la reversión parcial de la contracción del músculo liso en la próstata crecida y en la base vesical. Se ha sugerido que algunos antagonistas del receptor α₁ pueden tener efectos adicionales sobre las células prostáticas y ayudan a mejorar los síntomas.

En pacientes con BPH son eficaces la prazosina, doxazosina y terazosina, fármacos en particular útiles también en aquellos que presentan hipertensión. Ha suscitado un considerable interés identificar el subtipo de receptor α₁ más importante para la contracción del músculo liso prostático: los antagonistas de receptor selectivos del subtipo α_1A pueden ser más eficaces y seguros para el tratamiento de esta enfermedad. Como se indicó antes, la tamsulosina también es eficaz en la BPH y tiene efectos relativamente menores en la presión sanguínea si se administra en dosis bajas. Este fármaco es preferible en pacientes que experimentaron hipotensión ortostática con otros antagonistas del receptor α₁.

Disfunción eréctil

Cuando se inyecta en el pene una combinación de fentolamina con el relajante muscular liso inespecífico papaverina, pueden producirse erecciones en pacientes con disfunción sexual. La administración por un periodo prolongado puede causar fibrosis. La absorción sistémica puede ocasionar hipotensión ortostática; en caso de priapismo se requiere tratamiento directo con un agonista de los receptores adrenér gicos α, como la fenilefrina. Los tratamientos alternativos para la disfunción eréctil incluyen prostaglandinas (cap. 18), sildenafilo y otros inhibidores de la cGMP fosfodiesterasa (cap. 12) y apomorfina.

Aplicaciones de los antagonistas α₂

Los antagonistas α₂ tienen relativamente poca utilidad clínica. Su beneficio se limita a la disfunción eréctil. Existe interés experimental en el desarrollo de antagonistas muy selectivos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (los receptores α₂ inhiben la secreción de insulina) y el tratamiento de la depresión. Es probable que el avance en el conocimiento de los subtipos de receptores α₂ conduzca al desarrollo de nuevos fármacos selectivos por subtipo que tengan utilidad clínica.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES β

Los antagonistas de los receptores β comparten la característica común de contrarrestar los efectos de las catecolaminas en esos receptores. Los fármacos bloqueadores β ocupan los receptores β y disminuyen de manera competitiva su ocupación por las catecolaminas y otros agonistas β. (Unos cuantos miembros de este grupo usados sólo para fines experimentales se unen de manera irreversible a los receptores β.) Casi todos los fármacos bloqueadores β en uso clínico son antagonistas puros; esto es, la ocupación del receptor β por uno de ellos no produce activación del receptor. Pese a ello, algunos son agonistas parciales, es decir, producen activación parcial del receptor, si bien menor que la causada por los agonistas completos, adrenalina e isoproterenol. Como se describió en el capítulo 2, los agonistas parciales inhiben la activación de los receptores β en presencia de concentraciones elevadas de catecolaminas, pero activan de manera moderada a los receptores en ausencia de agonistas endógenos. Por último, las pruebas sugieren que algunos bloqueadores β (p. ej., betaxolol, metoprolol) son agonistas inversos, fármacos que disminuyen su actividad constitutiva de receptores β en algunos tejidos. No se conoce la importancia clínica de esa propiedad.

Los fármacos bloqueadores de los receptores β difieren en sus afinidades relativas de los receptores β₁ y β₂ (cuadro 10-1). Algunos tienen una mayor afinidad por los receptores β₁ que β₂ y tal selectividad tiene implicaciones clínicas de importancia. Puesto que ninguno de los antagonistas de los receptores β disponibles en clínica es por completo específico de los receptores β₁, la selectividad tiene relación con la dosis y tiende a disminuir a concentraciones farmacológicas mayores. Otras diferencias importantes entre los antagonistas β se relacionan con sus características farmacocinéticas y efectos estabilizadores de membranas de anestésicos locales.

Desde el punto de vista químico casi todos los fármacos antagonistas de receptores β (fig. 10-5) se asemejan hasta cierto grado al isoproterenol (fig. 9-4).

Propiedades farmacocinéticas de los antagonistas de los receptores β

A. Absorción

Casi todos los fármacos de esta clase se absorben bien después de su administración oral; se presentan concentraciones máximas 1 a 3 h después de su ingestión. Se dispone de preparados de propranolol y metoprolol de liberación sostenida.

B. Biodisponibilidad

El propranolol tiene metabolismo hepático extenso (de primer paso) y su biodisponibilidad es relativamente baja (cuadro 10-2). El porcentaje del fármaco que alcanza la circulación sistémica aumenta conforme lo hace la dosis, lo que sugiere que pueden saturarse los mecanismos hepáticos de extracción. Una consecuencia importante de la baja biodisponibilidad del propranolol es que su administración oral lleva a concentraciones mucho menores que las alcanzadas después de la inyección intravenosa de la misma dosis. El efecto de primer paso varía entre los pacientes, por lo que existe una gran variabilidad individual en las concentraciones plasmáticas alcanzadas después del uso del propranolol oral. Por la misma razón, la biodisponibilidad de casi todos los antagonistas β se limita en grados variables, con excepción del betaxolol, penbutolol, pindolol y sotalol.

C. Distribución y eliminación

Los antagonistas β se distribuyen con rapidez y en grandes volúmenes. El propranolol y el penbutolol son bastante lipófilos y cruzan con facilidad la barrera hematoencefálica (cuadro 10-2). Casi todos los antagonistas β tienen semividas en límites de 3 a 10 h. Una excepción importante es el esmolol, que se hidroliza con rapidez y tiene una semivida aproximada de 10 min. El propranolol y el metoprolol se degradan de forma amplia en el hígado, con aparición de poco fármaco sin cambios en la orina. El genotipo del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es un determinante importante de las diferencias entre individuos en la eliminación plasmática del metoprolol (cap. 4). Los pacientes con metabolismo lento presentan concentraciones plasmáticas tres a 10 veces mayores después de la administración de metoprolol respecto de aquellos con buen metabolismo. El atenolol, celiprolol y pindolol se metabolizan en forma menos completa. El nadolol se excreta sin cambios en la orina y tiene la semivida más prolongada de todos los antagonistas β disponibles (hasta 24 h). La semivida del nadolol se prolonga en presencia de insuficiencia renal. La eliminación de fármacos como el propranolol puede prolongarse en presencia de enfermedad, disminución del riego sanguíneo o inhibición de las enzimas hepáticas. Es notable que los efectos farmacodinámicos de esos agentes se prolonguen algunas veces mucho más allá de lo predicho a partir de los datos de su semivida.

Farmacodinámica de los antagonistas de los receptores β

Casi todos los efectos de estos fármacos se deben a la ocupación y el bloqueo de los receptores β. Sin embargo, algunas acciones pueden deberse a otros efectos, que incluyen la actividad agonista parcial en los receptores β y la acción del anestésico local, que difieren entre los bloqueadores β (cuadro 10-2).

A. Efectos sobre el aparato cardiovascular

Los fármacos bloqueadores β administrados en forma crónica reducen la presión sanguínea en pacientes con hipertensión (cap. 11). Los mecanismos no se conocen por completo, pero tal vez incluyan supresión de la secreción de renina y efectos en el sistema nervioso central. Tales fármacos no inducen casi nunca hipotensión en individuos sanos con presión sanguínea normal.

Los antagonistas de los receptores β tienen efectos notorios sobre el corazón (fig. 10-6) y son muy valiosos en el tratamiento de la angina (cap. 12) y la insuficiencia cardiaca crónica (cap. 13), así como después del infarto miocárdico (cap. 14). Los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos reflejan la participación de los receptores adrenérgicos en la regulación de esas funciones. La conducción auriculoventricular más lenta con un intervalo PR aumentado es un resultado relacionado con el bloqueo de los receptores adrenérgicos en el nódulo auriculoventricular. En el árbol vascular, el bloqueo de los receptores β se opone a la vasodilatación mediada por los receptores β₂, lo que puede generar en forma aguda un aumento de la resistencia periférica por efectos mediados por receptores α sin oposición, como las descargas del sistema nervioso simpático en respuesta a la disminución de la presión sanguínea por decremento del gasto cardiaco. Los bloqueadores β₁ no selectivos antagonizan la secreción de renina causada por el sistema nervioso simpático.

En conjunto, si bien los efectos agudos de estos fármacos incluyen un incremento de la resistencia periférica, su administración crónica lleva a la disminución de ésta en pacientes con hipertensión.

B. Efectos en el aparato respiratorio

El bloqueo de los receptores β₂ en el músculo liso bronquial puede conducir a un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, en particular en pacientes con asma. Es posible que los antagonistas del receptor β₁, como metoprolol y atenolol, tengan alguna ventaja sobre los antagonistas β no selectivos cuando el objetivo es el bloqueo de los receptores β₁ en el corazón y es indeseable el bloqueo de los receptores β₂. Sin embargo, en la actualidad, ningún antagonista selectivo β₁ es específico en grado suficiente para evitar por completo las interacciones con los receptores β₂. En consecuencia, tales fármacos deben en general evitarse en sujetos con asma. Por otro lado, muchos individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease) toleran bastante bien estos fármacos y los beneficios, por ejemplo en aquellos con cardiopatía isquémica concomitante, pueden superar a los riesgos.

C. Efectos en el ojo

Los bloqueadores β reducen la presión intraocular, en especial en el glaucoma. El mecanismo notificado es una disminución de la producción del humor acuoso (véanse la sección Farmacología clínica de los bloqueadores de los receptores β y el recuadro Tratamiento del glaucoma).

D. Efectos metabólicos y endocrinos

Los antagonistas de los receptores β, como el propranolol, inhiben la estimulación de la lipólisis por el sistema nervioso simpático. Los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos son menos claros, si bien la glucogenólisis en el hígado humano se inhibe al menos en forma parcial después del bloqueo de los receptores β₂. El glucagon es la principal hormona utilizada para combatir la hipoglucemia y no se sabe hasta qué grado los antagonistas β alteran la recuperación ante dicho trastorno, pero debe utilizarse con precaución en pacientes con diabetes dependiente de insulina. Esto puede ser en particular importante en individuos con diabetes y una reserva inadecuada de glucagon, así como en aquéllos con pancreatectomía, ya que es posible que las catecolaminas sean los principales factores de estímulo de la secreción de glucosa del hígado en respuesta a la hipoglucemia. Los fármacos selectivos del receptor β₁ pueden ser menos propensos a inhibir la recuperación de la hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores β son mucho más seguros en pacientes con diabetes tipo 2 que no presentan crisis de hipoglucemia.

El uso crónico de los antagonistas de los receptores adrenérgicos β se ha vinculado con aumento de la concentración plasmática de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very-low-density lipoproteins) y disminución de la concentración del colesterol de HDL (high-density lipoproteins). Ambos cambios pueden ser desfavorables en términos del riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque las concentraciones del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins) en general no cambian, existe una declinación variable en la razón colesterol de HDL/colesterol de LDL, que puede incrementar el riesgo de arteriopatía coronaria. Tales cambios tienden a ocurrir con bloqueadores β selectivos y no selectivos, aunque son menos probables con los bloqueadores β que posean actividad simpaticomimética intrínseca (agonistas parciales). No se conocen los mecanismos por lo que los antagonistas de los receptores β causan dichos cambios, si bien pueden contribuir los cambios de la sensibilidad ante la acción de la insulina.

E. Efectos no relacionados con el bloqueo beta

La actividad agonista parcial β fue significativa en el primer fármaco bloqueador β sintetizado, el dicloroisoproterenol. Se ha sugerido que es deseable la conservación de alguna actividad simpaticomimética intrínseca para evitar los efectos secundarios, como la precipitación de asma o la bradicardia excesiva. En el cuadro 10-2 se muestran el pindolol y otros agonistas parciales. Aún no se dilucida hasta qué grado el agonismo parcial es clínicamente valioso. Más aún, esos fármacos tal vez no sean tan eficaces como los antagonistas puros en la prevención secundaria del infarto miocárdico. Sin embargo, pueden ser beneficiosos en sujetos que presentan bradicardia sintomática o broncoconstricción en respuesta a los fármacos antagonistas de receptores adrenérgicos β puros, pero sólo si tienen indicación sólida para un cuadro clínico particular.

La acción de anestésico local, también conocida como de “estabilización de membranas”, es un efecto notorio de varios bloqueadores β (cuadro 10-2). Dicha acción es resultado del bloqueo anestésico local habitual de los conductos del sodio (cap. 26) y puede demostrarse en forma experimental en neuronas aisladas, músculo cardiaco y la membrana del músculo estriado. Sin embargo, es muy poco probable que este efecto tenga relevancia después de la administración sistémica de tales fármacos, ya que la concentración plasmática que suele alcanzarse por esas vías es muy pequeña para que sean evidentes los efectos anestésicos. Estos bloqueadores β estabilizadores de la membrana no se utilizan en forma tópica en el ojo, donde la anestesia local de la córnea sería muy indeseable. El sotalol es un antagonista no selectivo de los receptores β que carece de acción anestésica local pero tiene efectos antiarrítmicos notorios de clase III que reflejan un bloqueo de los conductos del potasio (cap. 14).

FÁRMACOS ESPECÍFICOS (CUADRO 10-2)

El propranolol es el prototipo de bloqueador β. Como se señaló antes, tiene biodisponibilidad baja y dependiente de la dosis. Existe una forma del propranolol de acción prolongada; puede ocurrir absorción duradera del fármaco durante un periodo de 24 h, que tiene efectos mínimos en los receptores muscarínicos y α; sin embargo, puede bloquear algunos receptores de serotonina en el cerebro, aunque no se conoce su importancia clínica. No tiene acción agonista parcial en los receptores β.

El metoprolol, el atenolol y otros fármacos (cuadro 10-2) son miembros de un grupo selectivo β₁. Estas sustancias pueden ser más seguras en pacientes que experimentan broncoconstricción en respuesta al propranolol. Dado que su selectividad β₁ es más bien escasa, deben utilizarse, si acaso, con gran precaución en individuos con antecedente de asma. Sin embargo, en algunos pacientes con COPD los beneficios sobrepasan a los riesgos, como en las personas con infarto miocárdico. Los antagonistas selectivos β₁ son preferibles en sujetos con diabetes o enfermedad vascular periférica cuando es necesario el tratamiento con un bloqueador β, ya que los receptores β₂ tal vez sean importantes en el hígado (recuperación de la hipoglucemia) y los vasos sanguíneos (vasodilatación).

El nebivolol es el antagonista más selectivo del receptor adrenérgico β₁, aunque algunos de sus metabolitos no tienen este grado de especificidad. El nebivolol posee la cualidad adicional de inducir vasodilatación. Esto se debe a la acción del fármaco en la producción endotelial de óxido nítrico. Este compuesto puede incrementar la sensibilidad a la insulina y no tiene un efecto adverso en el perfil de lípidos.

El nadolol es notable por su duración de acción tan prolongada, la cual es similar a la del timolol. El timolol es un fármaco no selectivo sin actividad anestésica local. Produce efectos hipotensores oculares excelentes cuando se administra por vía tópica en el ojo. El levobunolol (no selectivo) y el betaxolol (selectivo β₁) también se administran por vía oftálmica tópica en el glaucoma; puede ser menos probable que este último fármaco induzca broncoconstricción que los antagonistas no selectivos. El carteolol es un antagonista no selectivo del receptor β.

Son de interés el pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol,^* oxprenolol,^* celiprolol,^* y penbutolol porque poseen actividad agonista parcial β. Son eficaces en casi todas las aplicaciones cardiovasculares principales del grupo de los bloqueadores β (hipertensión y angina). Aunque puede ser menos probable que estos agonistas parciales induzcan bradicardia y anomalías de lípidos plasmáticos que los antagonistas, no se ha definido el significado clínico global de la actividad simpaticomimética intrínseca. El pindolol, tal vez como resultado de sus acciones sobre las señales de serotonina, puede potenciar la acción de los antidepresivos comunes. El celiprolol es un antagonista β₁ selectivo con capacidad leve de activación de los receptores β₂.

Algunas pruebas limitadas sugieren que el celiprolol puede tener un menor efecto vasoconstrictor adverso en el asma e incluso promover la broncodilatación. El acebutolol es también un antagonista selectivo β₁.

El labetalol es un antagonista reversible de los receptores adrenérgicos disponible como mezcla racémica de dos pares de isómeros (la molécula tiene dos centros de asimetría). Los isómeros (S,S) y (R,S) son casi inactivos, el isómero (S,R) es un bloqueador α potente y el isómero (R,R) es un potente bloqueador β. La afinidad del labetalol por los receptores α es menor que la de la fentolamina, pero el labetalol es α₁ selectivo. Su potencia de bloqueo es poco menor que la del propranolol. La hipotensión inducida por el labetalol se acompaña de menos taquicardia que la observada con la fentolamina y los bloqueadores α similares.

El carvedilol, medroxalol^* y bucindolol^* son antagonistas con alguna capacidad de bloqueo de receptores adrenérgicos α₁ no selectivos de los receptores adrenérgicos β. El carvedilol antagoniza las acciones de las catecolaminas de manera más potente en los receptores β que en los α₁; tiene una semivida de 6 a 8 h. Se degrada de forma amplia en el hígado y se observa metabolismo estereoselectivo de sus dos isómeros. Puesto que el metabolismo del carvedilol (R) tiene influencia de polimorfismos en la actividad de CYP2D6 y de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima (como quinidina y fluoxetina; cap. 4), pueden presentarse interacciones farmacológicas. El carvedilol también parece atenuar la peroxidación de los lípidos iniciada por los radicales libres de oxígeno, e inhibir la mitogénesis del músculo liso vascular, al margen del bloqueo de los receptores adrenérgicos. Estos efectos pueden contribuir a los beneficios clínicos del fármaco en la insuficiencia cardiaca crónica (cap. 13).

El esmolol es un antagonista de los receptores adrenérgicos β₁ selectivo de acción ultracorta; su estructura contiene un enlace éster; las esterasas en los eritrocitos degradan con rapidez dicho fármaco hasta un metabolito que tiene poca afinidad por los receptores β. En consecuencia, el esmolol posee una semivida breve (casi 10 min). Por ello, durante la administración continua de éste en solución se alcanzan concentraciones en equilibrio con rapidez y las acciones terapéuticas del fármaco terminan en poco tiempo cuando se discontinúa su administración. El uso del esmolol puede ser más seguro que los antagonistas de acción más prolongada en enfermos de gravedad que requieren antagonistas de los receptores adrenérgicos β. Dicho fármaco es útil para controlar las arritmias supraventriculares, las vinculadas con tirotoxicosis, la hipertensión perioperatoria y la isquemia miocárdica en sujetos con enfermedad avanzada.

La butoxamina es un fármaco de investigación selectivo de los receptores β₂. No se han buscado de manera activa fármacos bloqueadores β₂ selectivos porque no existe una aplicación clínica reconocida para ellos; ninguno está disponible para uso clínico.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES β

Hipertensión

Los fármacos bloqueadores de los receptores adrenérgicos β han mostrado eficacia y buena tolerancia en el tratamiento de la hipertensión. Si bien muchos pacientes hipertensos responden a un bloqueador β solo, el fármaco suele utilizarse junto con un diurético o un vasodilatador. Pese a que muchos antagonistas β poseen una semivida breve, pueden administrarse una o dos veces al día y aún tienen un efecto terapéutico adecuado. El labetalol, un antagonista competitivo α y β, es eficaz en la hipertensión, aunque todavía no se determina su utilidad precisa. El uso de tales fármacos se revisa con mayor detalle en el capítulo 11. Algunas pruebas señalan que los fármacos de esta clase pueden ser menos eficaces en pacientes de edad avanzada y en individuos con ascendencia africana. Sin embargo, tales diferencias son relativamente pequeñas y tal vez no se aplican a un paciente individual. En realidad, puesto que los efectos en la presión sanguínea son fáciles de cuantificar, el resultado terapéutico para esa indicación puede detectarse sin dificultad en cualquier paciente.

Cardiopatía isquémica

Los bloqueadores de los receptores adrenérgicos β reducen la frecuencia de las crisis anginosas y mejoran la tolerancia al ejercicio en muchos pacientes con angina (cap. 12). Estas acciones tienen relación con el bloqueo de los receptores cardiacos β, cuyo resultado es un menor gasto cardiaco y una reducción de la demanda de oxígeno. La disminución de la velocidad y la regularización de la frecuencia cardiaca pueden contribuir a los beneficios clínicos (fig. 10-7). Múltiples estudios prospectivos a gran escala indican que el uso prolongado de timolol, propranolol o metoprolol en pacientes que tuvieron un infarto miocárdico prolonga la supervivencia (fig. 10-8). En la actualidad, los datos son menos convincentes para el uso de otros antagonistas de los receptores adrenérgicos β, además de los tres mencionados para dicha indicación. Es significativo que las encuestas en muchas poblaciones indican que los antagonistas de los receptores β se utilizan menos, lo que representa una morbilidad y mortalidad innecesarias. Además, dichos antagonistas tienen indicación sólida en la fase aguda del infarto miocárdico. En ese contexto, las contraindicaciones relativas incluyen bradicardia, hipotensión, insuficiencia ventricular izquierda moderada o grave, choque, bloqueo cardiaco y enfermedad activa de las vías respiratorias. Se ha sugerido que ciertos polimorfismos de los genes de los receptores adrenérgicos β₂ pueden influir en la supervivencia de los pacientes que reciben antagonistas después de sufrir síndromes coronarios agudos.

Arritmias cardiacas

Muchas veces los antagonistas β son eficaces para el tratamiento de las arritmias supraventriculares y ventriculares (cap. 14). Se ha sugerido que la mejor supervivencia después del infarto miocárdico de pacientes que reciben antagonistas β (fig. 10-8) se debe a la supresión de las arritmias, pero aún no se ha demostrado. Al aumentar el periodo refractario nodular auriculoventricular, los antagonistas β disminuyen la velocidad de la respuesta ventricular en el aleteo y la fibrilación auriculares. Estos fármacos también pueden aminorar los latidos ventriculares ectópicos, en particular si los precipitaron las catecolaminas. El sotalol tiene efectos antiarrítmicos que implican el bloqueo de los conductos iónicos además de su acción de bloqueo β; se revisan en el capítulo 14.

Insuficiencia cardiaca

Los estudios clínicos muestran que al menos tres antagonistas β, metoprolol, bisoprolol y carvedilol, son eficaces para disminuir la mortalidad en pacientes seleccionados con insuficiencia cardiaca crónica. Aunque la administración de tales fármacos puede empeorar la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, su uso cuidadoso a largo plazo, con incrementos posológicos graduales en pacientes que los toleran, puede prolongar la vida. Aunque no se han definido los mecanismos, parece haber efectos beneficiosos sobre la remodelación miocárdica y la disminución del riesgo de muerte súbita (cap. 13).

Otros trastornos cardiovasculares

En algunos pacientes con miocardiopatía obstructiva se observó que los antagonistas de los receptores β aumentan el volumen sistólico. Este efecto beneficioso es al parecer resultado de la disminución de la velocidad sistólica ventricular y la resistencia al flujo de salida. Los antagonistas β son útiles en el aneurisma aórtico disecante para reducir la velocidad de elevación de la presión sistólica. Los antagonistas β también son beneficiosos en sujetos con riesgo alto elegibles para la prevención de resultados cardiovasculares adversos en operaciones no cardiacas.

Glaucoma (véase el recuadro Tratamiento del glaucoma)

De manera casual se observó que la administración sistémica de bloqueadores β para otras indicaciones reducía la presión intraocular en pacientes con glaucoma. A continuación se advirtió que su administración tópica también aminoraba la presión intraocular. El mecanismo parece incluir una producción de humor acuoso menor por el cuerpo ciliar, que se activa de forma fisiológica por el cAMP. El timolol y los antagonistas β relacionados son útiles para uso local en el ojo porque carecen de propiedades anestésicas locales. Los antagonistas β parecen tener una eficacia comparable con la de la adrenalina o la pilocarpina en el glaucoma de ángulo abierto y son bastante mejor tolerados por la mayoría de los pacientes. Si bien la dosis máxima diaria aplicada en forma local (1 mg) es pequeña en comparación con las dosis sistémicas de uso frecuente para el tratamiento de la hipertensión o la angina (10 a 60 mg), puede absorberse suficiente timolol por el ojo para causar efectos adversos en el corazón o las vías respiratorias en individuos susceptibles. El timolol tópico puede interactuar con el verapamilo administrado por vía oral e incrementar el riesgo de bloqueo cardiaco.

El betaxolol, carteolol, levobunolol y metipranolol también están aprobados para el tratamiento del glaucoma. El betaxolol tiene la ventaja potencial de ser selectivo para los receptores β₁; todavía no se determina el grado en que esta ventaja potencial puede atenuar los efectos adversos sistémicos. Al parecer, el fármaco ha causado agravación de los síntomas pulmonares en algunos individuos.

Hipertiroidismo

La acción excesiva de las catecolaminas es un aspecto importante en la fisiopatología del hipertiroidismo, en especial en relación con el corazón (cap. 38). Los antagonistas β son beneficiosos en ese trastorno. Los efectos se relacionan en apariencia con el bloqueo de los receptores adrenérgicos y tal vez en parte con la inhibición de la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina. Esta última puede variar de un antagonista β a otro. El propranolol se utiliza en forma amplia en personas con crisis tiroideas (hipertiroidismo grave); se administra con precaución en tales individuos con dicho trastorno para controlar las taquicardias supraventriculares, que a menudo precipitan insuficiencia cardiaca.

Enfermedades neurológicas

El propranolol reduce la frecuencia e intensidad de la migraña (jaqueca). Otros antagonistas de los receptores β con eficacia preventiva incluyen metoprolol y tal vez también atenolol, timolol y nadolol. El mecanismo se desconoce. Puesto que la actividad simpática puede aumentar el temblor del músculo estriado, no es de sorprender haber observado que los antagonistas β disminuyen ciertos temblores (cap. 28). Las manifestaciones somáticas de la ansiedad pueden responder de manera espectacular a dosis bajas de propranolol, en particular cuando se administran como profilaxia. Por ejemplo, se ha observado beneficio en músicos con ansiedad de desempeño (“temor escénico”). El propranolol puede contribuir al tratamiento sintomático de la abstinencia de alcohol en algunos pacientes.

Diversos

En enfermos con cirrosis se ha observado que los antagonistas de los receptores β disminuyen la presión venosa porta. Hay evidencia de que tanto el propranolol como el nadolol reducen la incidencia de la primera crisis de hemorragia por varices esofágicas y la tasa de mortalidad relacionada con la hemorragia en sujetos con cirrosis. El nadolol en combinación con mononitrato de isosorbida parece más eficaz que la escleroterapia para prevenir la repetición de la hemorragia en personas que antes sangraron por varices esofágicas. La ligadura de éstas en combinación con un antagonista β puede resultar más eficaz.

SELECCIÓN DE UN FÁRMACO ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS β

El propranolol es el estándar de comparación de los nuevos antagonistas β perfeccionados para uso sistémico. Durante muchos años de administración muy amplia se encontró que el propranolol es un fármaco seguro y eficaz para muchas indicaciones. Dado que es posible que algunas de las acciones de un antagonista de los receptores β puedan relacionarse con algún otro efecto del fármaco, estos medicamentos no deben considerarse indistintos para todas las aplicaciones. Por ejemplo, tienen que utilizarse sólo los antagonistas β que son eficaces en la insuficiencia cardiaca estable o en el tratamiento profiláctico después del infarto miocárdico para esas indicaciones. Es posible que los efectos beneficiosos de un fármaco en ese caso no los ejerza otro de la misma clase. En contextos clínicos aún no se definen de manera clara las posibles ventajas y desventajas de los antagonistas de los receptores β que son antagonistas parciales, si bien las pruebas actuales sugieren que tal vez sean menos eficaces en la prevención secundaria después de un infarto miocárdico en comparación con los antagonistas puros.

TOXICIDAD CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES β

Se han comunicado muchos efectos adversos del propranolol, pero casi todos son menores. La bradicardia es el efecto adverso cardiaco más frecuente de los bloqueadores β. Algunas veces los pacientes manifiestan enfriamiento de manos y pies en el invierno. Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen sedación leve, sueños vívidos y, rara vez, depresión. Se debe considerar la interrupción de los bloqueadores β en cualquier paciente que presenta depresión, si es factible en clínica. Se ha señalado que los fármacos antagonistas de los receptores β con baja liposolubilidad se vinculan con una menor incidencia de efectos adversos en el sistema nervioso central que los compuestos con mayor liposolubilidad (cuadro 10-2). Se requieren estudios adicionales diseñados para comparar los efectos adversos en el sistema nervioso central de varios fármacos antes de poder emitir recomendaciones específicas, aunque parece razonable un intento con los fármacos hidrofílicos nadolol o atenolol en un paciente que experimenta efectos desagradables del sistema nervioso central con otros bloqueadores β.

Los principales efectos adversos de los antagonistas de los receptores β se relacionan con consecuencias predecibles del bloqueo β. El bloqueo de los receptores β₂ vinculado con el uso de fármacos no selectivos produce por lo general empeoramiento del asma previo y otras formas de obstrucción de vías respiratorias, sin mostrar tales consecuencias en individuos normales. En realidad, un asma relativamente leve puede agravarse después del bloqueo β. Sin embargo, debido al potencial de rescate vital en la enfermedad cardiovascular, debe considerarse de manera sólida el intento de tratamiento individualizado en algunos pacientes, como en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que tienen indicaciones apropiadas de uso de los bloqueadores β. Pese a que los fármacos antagonistas selectivos β₁ pueden tener menos efectos sobre las vías respiratorias que los β no selectivos, deben utilizarse de manera cautelosa en personas con enfermedad reactiva de vías respiratorias. Por lo regular, los antagonistas selectivos β₁ se toleran bien por individuos con enfermedad vascular periférica leve a moderada, pero es preciso tener cuidado en aquellos con enfermedad vascular periférica grave o trastornos vasoespásticos.

El bloqueo de los receptores β deprime la contractilidad y excitabilidad del miocardio. En sujetos con función miocárdica anormal, el gasto cardiaco puede ser dependiente del impulso simpático. Si dicho estímulo se retira por bloqueo β, puede sobrevenir una descompensación cardiaca. Por lo tanto, es necesario tener precaución para iniciar antagonistas de los receptores β en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, aunque el uso a largo plazo de esos fármacos en tales individuos puede prolongar su vida. Un efecto cardiaco adverso de un antagonista β que pone en riesgo la vida puede contrarrestarse de manera directa con isoproterenol o glucagon (este último estimula al corazón a través de receptores de glucagon, que no son bloqueados por los antagonistas β), pero ninguno de tales métodos carece de riesgo. Una dosis muy pequeña de un antagonista β (p. ej., 10 mg de propranolol) puede provocar insuficiencia cardiaca grave en un individuo susceptible. Los bloqueadores β pueden interactuar con el antagonista del calcio verapamilo; se han notificado hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca y anomalías de la conducción cardiaca como resultado. Estos efectos adversos pueden incluso surgir en personas susceptibles que usan un bloqueador β tópico (oftálmico) y verapamilo oral.

Los pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o hipertensión renovascular pueden tener mayor riesgo si se interrumpe en forma súbita un bloqueo β. Es posible que el mecanismo de tal efecto implique la regulación ascendente del número de receptores β. Hasta que se disponga de mejores pruebas acerca de la magnitud del riesgo, se debe disminuir en forma gradual el fármaco, no interrumpirlo en forma abrupta, en especial aquellos con semividas breves, como el propranolol y el metoprolol.

Se desconoce la incidencia de crisis de hipoglucemia exacerbada por los bloqueadores β en diabéticos. No obstante, no se recomienda usar antagonistas β en enfermos con diabetes dependiente de insulina susceptibles a reacciones de hipoglucemia frecuentes si se dispone de tratamientos alternativos. Los antagonistas selectivos β₁ ofrecen alguna ventaja en esos sujetos, ya que la velocidad de recuperación de la hipoglucemia puede ser más rápida en comparación con aquellos con diabetes que reciben antagonistas de los receptores β no selectivos. Existe un beneficio potencial considerable de estos fármacos en individuos con diabetes después de un infarto miocárdico, por lo que siempre debe valorarse la relación riesgo:beneficio en forma individual.