CAPÍTULO 12: Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho

La cardiopatía isquémica es una de las enfermedades cardiovasculares más frecuentes en los países desarrollados y la angina de pecho es el trastorno más común con isquemia tisular para el que se administran fármacos vasodilatadores. El término angina de pecho alude al dolor torácico causado por la acumulación de metabolitos resultantes de la isquemia miocárdica. Los nitratos orgánicos, como la nitroglicerina, son la base del tratamiento para el alivio inmediato de la angina. Otro grupo de vasodilatadores, los antagonistas del conducto del calcio, también es importante, sobre todo para la profilaxia, y los bloqueadores (antagonistas) β, que no son vasodilatadores, tienen asimismo utilidad profiláctica. Varios grupos nuevos de fármacos se hallan en investigación, incluidos los compuestos que alteran el metabolismo miocárdico y los inhibidores selectivos de la frecuencia cardiaca.

Por un gran margen, la causa más frecuente de la angina es la obstrucción ateromatosa de los grandes vasos coronarios (coronariopatía [CAD, coronary artery disease]). El flujo sanguíneo insuficiente en presencia de CAD provoca angina de esfuerzo, también conocida como angina típica. Sin embargo, el espasmo transitorio en porciones localizadas de estos vasos, que se relacionan casi siempre con ateromas subyacentes, también pueden ocasionar isquemia miocárdica significativa y dolor (angina por espasmo vascular o variante). La angina variante también se conoce como angina de Prinzmetal.

La principal causa de la angina de pecho es un desequilibrio entre el requerimiento miocárdico de oxígeno y el oxígeno suministrado por los vasos coronarios. En la angina de esfuerzo, el desequilibrio tiene lugar cuando el requerimiento miocárdico de oxígeno aumenta, en especial durante el ejercicio, y el flujo sanguíneo coronario no se incrementa en forma proporcional. La isquemia resultante casi siempre produce dolor. En realidad, la reserva de flujo coronario se altera a menudo en estos pacientes por disfunción endotelial, la cual se acompaña de vasodilatación anormal. Como consecuencia, puede haber isquemia con un nivel más bajo de la demanda miocárdica de oxígeno. En algunas personas, la isquemia no siempre se vincula con dolor, lo cual da lugar a la isquemia “silenciosa” o “ambulatoria”. En la angina variante, el aporte de oxígeno decrece como efecto del vasoespasmo coronario reversible.

Se dice que existe angina inestable, un síndrome coronario agudo, cuando los episodios anginosos se presentan en reposo y aumentan la intensidad, frecuencia y duración del dolor torácico en sujetos con angina que había permanecido estable. La angina inestable se debe a episodios de aumento de la resistencia de las arterias coronarias epicárdicas o de pequeños coágulos plaquetarios que se forman en la proximidad de la placa ateroesclerótica. En la mayor parte de los casos, el mecanismo de la reducción del flujo es el desarrollo de trombos lábiles que provocan obstrucción parcial en el sitio de una placa agrietada o ulcerada. La evolución y pronóstico de la angina inestable son variables, pero este subtipo de síndrome coronario agudo tiene un riesgo alto de infarto miocárdico y muerte, y se considera una urgencia médica.

En teoría, el desequilibrio entre el aporte de oxígeno y la necesidad que tiene de él el miocardio puede corregirse al disminuir la necesidad de oxígeno o incrementar su aporte (por aumento del flujo coronario). En la angina de esfuerzo es posible reducir la necesidad de oxígeno al aminorar el trabajo del corazón o, según los datos de estudios recientes, al desplazar el metabolismo del miocardio a sustratos que necesitan una menor cantidad de oxígeno por unidad del trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) producido. Por otra parte, en la angina variante hay espasmo de vasos coronarios que puede revertirse con nitratos o antagonistas de los conductos del calcio. Han cobrado importancia extraordinaria los fármacos hipolipemiantes y en particular las “estatinas” en el tratamiento de largo plazo de la enfermedad ateroesclerótica (cap. 35). En la angina inestable se instituyen medidas radicales para alcanzar ambos objetivos, es decir, mejorar el aporte de oxígeno y reducir la necesidad de éste.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA

Elementos determinantes de la necesidad miocárdica de oxígeno

Los determinantes principales de las necesidades de oxígeno del miocardio se muestran en el cuadro 12-1. El efecto de la presión arterial es mediado por sus consecuencias sobre la tensión parietal. Como resultado de su actividad incesante, las necesidades de oxígeno del miocardio son relativamente grandes, dado que se extrae, en promedio, 75% de oxígeno útil incluso en situaciones en que no hay sobrecarga. La necesidad de oxígeno por el miocardio se incrementa cuando lo hacen la frecuencia del latido y la contractilidad del corazón, la presión arterial o el volumen ventricular. Tales alteraciones hemodinámicas se observan durante el ejercicio físico y con las descargas simpáticas que a menudo desencadenan la angina en personas con arteriopatía coronaria obstructiva.

Los fármacos que disminuyen el tamaño, la frecuencia del latido o la fuerza del corazón también atenúan la necesidad de oxígeno de este órgano. De ese modo, los vasodilatadores, los antagonistas β y los antagonistas del calcio generan beneficios previsibles en la angina. Un componente tardío y pequeño del flujo de sodio permite conservar una fase larga de “equilibrio” y prolonga la corriente de calcio de los potenciales de acción del miocardio. Los fármacos que bloquean esta corriente tardía de dicho ion de manera indirecta aminoran su penetración y, como consecuencia, decrece la fuerza contráctil del corazón. El miocardio “prefiere” a los ácidos grasos como sustrato para la generación de energía. Sin embargo, la oxidación de los ácidos grasos necesita mayor cantidad de oxígeno por unidad de ATP generado, en comparación con la oxidación de carbohidratos. Por consiguiente, los fármacos que cambian el metabolismo del miocardio hacia un esquema con mayor utilización de la glucosa (inhibidores de la oxidación de ácidos grasos) tienen la posibilidad (cuando menos en teoría) de reducir la necesidad de oxígeno, sin alterar la hemodinámica.

Factores determinantes del flujo arterial coronario y aporte de oxígeno al miocardio

El aumento de las necesidades de oxígeno en el corazón normal se cubre con el incremento del flujo sanguíneo coronario. Este último guarda relación directa con la presión de perfusión (presión aórtica diastólica) y la duración de la diástole. El flujo coronario disminuye a cifras insignificantes durante la sístole, razón por la cual la duración de la diástole se torna un factor limitante del riego del miocardio durante la taquicardia. La corriente coronaria es inversamente proporcional a la resistencia del lecho coronario, y la resistencia depende más bien de factores intrínsecos como los productos metabólicos y la actividad del sistema autónomo y también de algunos agentes farmacológicos. Se sabe que el daño del endotelio de los vasos coronarios altera su capacidad de dilatación e incrementa la resistencia vascular coronaria.

Factores determinantes del tono vascular

El tono de arteriolas y venas (tensión de músculo liso) interviene en forma decisiva en la generación de las “cargas” parietales del miocardio (cuadro 12-1). El tono arteriolar controla en forma directa la resistencia vascular periférica y, como resultado, la presión arterial. En la sístole, la tensión intraventricular debe rebasar la tensión aórtica para que se expulse sangre; de ese modo, la presión arterial es el elemento que rige la tensión o carga parietal sistólica, en grado considerable. El tono venoso es el elemento que rige la capacidad de la circulación venosa y controla el volumen de sangre secuestrado en el sistema venoso, en comparación con el volumen que retorna al corazón. Por esa razón, el tono venoso es el elemento que rige la tensión parietal diastólica.

En la figura 12-1 se señala en forma esquemática la regulación de la contracción y la relajación del músculo liso. Los mecanismos de acción de los tipos principales de vasodilatadores se incluyen en el cuadro 11-2. Como se señala en las figuras 12-1 y 12-2, los fármacos pueden relajar el músculo liso de los vasos por varios mecanismos:

1. Incremento de cGMP (monofosfato cíclico de guanosina): como se señala en las figuras 12-1 y 12-2, cGMP facilita la desfosforilación de las cadenas ligeras de la miosina y evita la interacción de dicha proteína con la actina. El óxido nítrico es un activador eficaz de la guanililciclasa soluble, y actúa más bien por el mecanismo ya comentado. Entre los donantes moleculares importantes de óxido nítrico figuran el nitroprusiato (caps. 11 y 19) y los nitratos orgánicos utilizados contra la angina.

2. Disminución del calcio intracelular: como puede preverse, los antagonistas del conducto del calcio producen vasodilatación porque reducen el nivel de calcio intracelular que es un modulador importante de la activación de la cinasa de la cadena ligera de miosina (fig. 12-1). Los antagonistas β y los antagonistas de los conductos del calcio aminoran la penetración de dicho ion en las células miocárdicas, y con ello disminuyen la frecuencia, la contractilidad y la necesidad de oxígeno de dichas células, en casi todas las circunstancias.

3. Estabilidad o prevención de la despolarización de la membrana de la célula del músculo liso vascular: el potencial de membrana de las células excitables se estabiliza cerca del potencial de reposo, al incrementarse la permeabilidad del potasio. Los compuestos que abren los conductos del potasio como el sulfato de minoxidilo (cap. 11) incrementan la permeabilidad de los conductos de ese ion, tal vez conductos del potasio dependientes de ATP. Algunos fármacos nuevos en estudio para utilizar contra la angina (como el nicorandilo) podrían actuar en parte por el mecanismo mencionado.

4. Incremento del cAMP en células del músculo liso vascular: como se señala en la figura 12-1, el incremento del monofosfato cíclico de adenosina (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) aumenta la rapidez de inactivación de la cinasa de la cadena ligera de miosina, enzima que desencadena la interacción de la actina con la miosina en dichas células. Este parece ser el mecanismo de vasodilatación causado por los agonistas β₂, fármacos que no se utilizan en la angina (porque estimulan de manera excesiva el miocardio), y por el fenoldopam, agonista D₁ empleado en emergencias de hipertensión.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ADMINISTRADOS PARA TRATAR LA ANGINA

Acción farmacológica en la angina

Los tres grupos de fármacos que se utilizan con regularidad en la angina (nitratos orgánicos, antagonistas de los conductos del calcio y antagonistas β) disminuyen la necesidad de oxígeno por el miocardio al reducir los factores determinantes en tal necesidad (frecuencia cardiaca, volumen ventricular, presión arterial y contractilidad). En algunos sujetos, los nitratos y los antagonistas de los conductos del calcio pueden hacer que se redistribuya el flujo coronario y aumente el aporte de oxígeno al tejido isquémico. En la angina variante, los dos grupos de fármacos también incrementan el aporte de oxígeno al miocardio, al anular el espasmo arterial coronario. Más adelante se revisan los fármacos nuevos, representados por la ranolazina y la ivabradina.

NITRATOS Y NITRITOS

Aspectos químicos

Los compuestos de esta categoría son ésteres polialcohólicos simples de ácidos nítrico y nitroso. El prototipo del grupo es la nitroglicerina; a pesar de que ésta se emplea para elaborar dinamita, las presentaciones utilizadas en medicina no son explosivas. La tableta sublingual corriente de nitroglicerina puede perder su potencia si se almacena, como consecuencia de volatilización y absorción en superficies de plástico. Por esa razón es necesario conservarla en recipientes de cristal herméticos. La nitroglicerina no es sensible a la luz.

Todos los compuestos con actividad terapéutica del grupo del nitrato parecen tener mecanismos de acción idénticos y perfiles de toxicidad similares, aunque la susceptibilidad y tolerancia son variables. Por lo tanto, cuando se administran nitratos, los factores farmacocinéticos regulan la elección del fármaco y el modo de tratamiento.

Farmacocinética

El hígado contiene una reductasa de nitratos orgánicos, de gran capacidad, que separa los grupos nitrato en forma escalonada desde la molécula original, y al final inactiva al fármaco. Por esa razón es muy pequeña la biodisponibilidad oral de los nitratos orgánicos comunes (como la nitroglicerina y el dinitrato de isosorbida) después de ingeridos (de manera característica <10 a 20%). Por tal motivo se prefiere la vía sublingual, dado que con ella no se produce el efecto del primer paso con lo que se alcanzan con rapidez concentraciones terapéuticas en sangre. La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbida se absorben en forma eficaz por la vía comentada y en cuestión de minutos alcanzan en la sangre niveles terapéuticos. Sin embargo, la dosis total administrada por dicha vía debe ser muy limitada para evitar efectos excesivos; la duración total del efecto es breve (15 a 30 min). Si se necesita una acción más prolongada, pueden administrarse preparados ingeribles que contengan una dosis suficiente para que se produzcan en la sangre concentraciones sostenidas del fármaco original, y además metabolitos activos. Otras vías de administración en el caso de la nitroglicerina son la transdérmica y la vestibular (en la boca), a partir de las cuales se absorben de modo adecuado estos preparados de liberación lenta (se describen más adelante).

El nitrito de amilo y nitritos similares son líquidos muy volátiles. El compuesto en cuestión se expende en ámpulas de cristal muy delgado, empacadas dentro de una cubierta de tela protectora. De este modo, la ampolleta puede romperse con los dedos y así se liberan con rapidez vapores que pueden inhalarse a través del lienzo. Con la inhalación se logra una absorción muy rápida y, a semejanza de la vía sublingual, se elimina el efecto de primer paso por el hígado. Por su olor desagradable y acción muy breve ya no se utiliza el nitrito de amilo para tratar la angina.

Una vez absorbidos, los compuestos de nitrato sin cambios tienen una semivida de sólo 2 a 8 min. Los metabolitos desnitritados de forma parcial tienen semividas más largas (hasta 3 h). De los metabolitos de nitroglicerina (dos dinitroglicerinas y dos formas mononitro), los derivados 1,2-dinitro muestran notable eficacia como vasodilatadores; es probable que dependa de ellos gran parte del efecto terapéutico de la nitroglicerina ingerida. El metabolito 5-mononitrato de isosorbida constituye un metabolito activo de este último fármaco y se lo expende para uso oral con el nombre de mononitrato de isosorbida. Su biodisponibilidad es de 100%.

La excreción de estos compuestos, que se realiza más bien en la forma de derivados glucurónidos de los metabolitos desnitritados, se lleva a cabo en particular en los riñones.

Farmacodinámica

A. Mecanismo de acción en el músculo liso

Después de más de un siglo de estudio, el mecanismo de acción de la nitroglicerina todavía no se comprende del todo. Existe un acuerdo general en que el fármaco debe volverse bioactivo con la liberación de óxido nítrico. A diferencia del nitroprusiato y algunos otros donadores directos de óxido nítrico, la activación de la nitroglicerina requiere actividad enzimática. Esta molécula pierde su radical nitrato mediante la glutatión S-transferasa en el músculo liso y en otras células. Una enzima mitocondrial, la isoforma 2 de la deshidrogenasa de aldehído (ALDH2) y tal vez la isoforma 3 (ALDH3), también es capaz de activar la nitroglicerina y liberar óxido nítrico. La selectividad diferencial de la glutatión S-transferasa y la ALDH2 para distintos nitratos orgánicos sugiere que la ALDH2 podría ser la enzima más importante para la bioactivación de la nitroglicerina. Se produce un ion nitrito libre, que luego se convierte en óxido nítrico (cap. 19). El óxido nítrico (tal vez junto con cisteína) se combina con el grupo hem de la guanililciclasa soluble, lo que activa esa enzima y produce un aumento del cGMP. Como se muestra en la figura 12-2, la formación de cGMP representa un primer paso hacia la relajación del músculo liso. También es posible que participe la producción de prostaglandina E o prostaciclina (PGI₂) y la hiperpolarización de la membrana. No hay evidencia de la participación de receptores autonómicos en la respuesta primaria al nitrato. Sin embargo, son frecuentes las respuestas reflejas, inducidas cuando se administran dosis que causan hipotensión.

Como se describe en el texto siguiente, la tolerancia es una consideración importante en el uso de los nitratos. Aunque la tolerancia puede ser consecuencia en parte de la disminución de los grupos sulfhidrilo en el tejido, por ejemplo en la cisteína, sólo puede prevenirse de manera parcial o revertirse con un compuesto regenerador de sulfhidrilo. El incremento de la producción de radicales libres de oxígeno durante el tratamiento con nitrato puede ser otro mecanismo sustancial de tolerancia. La evidencia reciente sugiere que la menor disponibilidad del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP, un vasodilatador potente) también se relaciona con la tolerancia al nitrato.

El nicorandilo y varios otros compuestos antianginosos experimentales parecen combinar la actividad de la liberación de óxido nítrico con la acción por abertura del conducto del potasio, lo que representa un mecanismo adicional para inducir vasodilatación. No hay informes de que la nitroglicerina abra los conductos del potasio.

B. Efectos en sistemas orgánicos

La nitroglicerina relaja todos los tipos de músculo liso, cualquiera que sea la causa del tono muscular preexistente (fig. 12-3). Carece de efecto en el músculo cardiaco y el esquelético.

1. Músculo liso vascular. Todos los segmentos del sistema vascular, desde las grandes arterias hasta las grandes venas, se relajan como respuesta a la nitroglicerina. La mayor parte de la evidencia sugiere un gradiente de respuesta: las venas responden a las concentraciones más bajas y las arterias a otras un poco más elevadas. Las arterias coronarias epicárdicas son sensibles, pero los ateromas concéntricos pueden impedir la dilatación significativa. Por otra parte, las lesiones excéntricas permiten un aumento del flujo cuando los nitratos relajan el músculo liso en el lado distal a la lesión. Las arteriolas y los esfínteres precapilares se dilatan en menor medida, en parte por las respuestas reflejas y en parte porque los distintos vasos tienen capacidad diversa para liberar óxido nítrico a partir del fármaco.

Un resultado directo primario de una dosis efectiva de nitroglicerina es la relajación marcada de las venas, con aumento de la capacitancia venosa y descenso de la precarga ventricular. Las presiones vasculares pulmonares y el tamaño del corazón disminuyen en forma significativa. En ausencia de insuficiencia cardiaca, el gasto cardiaco desciende. Como la capacitancia venosa aumenta, es posible que la hipotensión ortostática sea intensa y cause síncope. La dilatación de las grandes arterias coronarias epicárdicas mejora el suministro de oxígeno en presencia de ateromas excéntricos. Efectos comunes de la nitroglicerina y el nitrito de amilo son pulsaciones en la arteria temporal y una cefalea pulsátil que tal vez dependa de pulsaciones de arterias meníngeas. En la insuficiencia cardiaca la precarga suele ser anormalmente grande; los nitratos y otros vasodilatadores, al aminorar la precarga, pueden tener efecto beneficioso en el gasto cardiaco en tal situación (cap. 13).

Los efectos indirectos de la nitroglicerina consisten en las respuestas compensatorias desencadenadas por barorreceptores y mecanismos hormonales que reaccionan a la disminución de la presión arterial (fig. 6-7); todo ello suele originar taquicardia y aumento de la contractilidad cardiaca. Puede ser significativa la retención de sodio y agua, en particular con nitratos de acción intermedia o larga; dichas respuestas compensatorias contribuyen a la génesis de la tolerancia.

En personas normales sin enfermedad de coronarias, la nitroglicerina induce un incremento significativo aunque transitorio del flujo coronario total. A diferencia de ello, no hay pruebas de que aumente el flujo coronario total en personas con angina por alguna arteriopatía coronaria obstructiva de tipo ateroesclerótico. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la redistribución del flujo coronario de las regiones normales, a las isquémicas, podría participar en el efecto terapéutico de las nitroglicerinas. Dichos compuestos también ejercen un efecto inotrópico negativo débil en el corazón, por medio del óxido nítrico.

2. Otros órganos con músculo liso. En algunos experimentos se ha demostrado la relajación del músculo liso de bronquios, tubo digestivo (incluidas las vías biliares) y vías genitourinarias. Las acciones de los nitratos, por ser breves, rara vez tienen utilidad clínica. Durante decenios recientes se ha vuelto muy difundido en algunos segmentos de la población el consumo de nitrito de amilo y nitrito de isobutilo (no nitratos) por inhalación como productos al parecer afrodisiacos para obtener placer. Los nitritos liberan con facilidad óxido nítrico en el tejido eréctil y el músculo liso vascular, y activan a la guanililciclasa. El incremento resultante de cGMP provoca desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina, y con ello relajación (fig. 12-2), lo cual intensifica la erección. Los fármacos usados para tratar la disfunción eréctil se exponen en el recuadro Fármacos usados en el tratamiento de la disfunción eréctil.

3. Acción en plaquetas. El óxido nítrico liberado de la nitroglicerina estimula la guanililciclasa en plaquetas, como lo hace en el músculo liso. El incremento de cGMP que aparece es el que produce la disminución de la agregación plaquetaria. No obstante, los datos de estudios prospectivos recientes han señalado que no se obtiene beneficio alguno en la supervivencia cuando se utiliza nitroglicerina en el infarto agudo del miocardio. En cambio, la nitroglicerina puede ser beneficiosa en la angina inestable, en parte a través de su acción sobre las plaquetas.

4. Efectos adversos. El ion nitrito reacciona con la hemoglobina (que contiene hierro ferroso) para producir metahemoglobina (que contiene hierro férrico). Esta última tiene muy poca afinidad por el oxígeno y por ello grandes dosis de nitritos pueden ocasionar seudocianosis, hipoxia hística y muerte. Por fortuna, la concentración plasmática de nitritos que es consecuencia del uso de grandes dosis de nitratos orgánicos e inorgánicos es demasiado pequeña como para ocasionar metahemoglobinemia considerable en el adulto. En lactantes que aún son amamantados la flora intestinal puede transformar cantidades notables de nitrato inorgánico, por ejemplo, en el agua dulce, en ion nitrito. Además, el nitrito de sodio se utiliza para curar carnes, como la carne enlatada; por esta razón, puede haber contacto inadvertido con grandes cantidades de ion nitrito y precipitar efectos tóxicos graves.

En fecha reciente se ha identificado una aplicación terapéutica del efecto del nitrito, por lo demás tóxico. La intoxicación con cianuro es consecuencia de la formación de complejos del ion citocromo con el ion cianuro (CN^-). El hierro de la metahemoglobina muestra extraordinaria afinidad por CN^-; en consecuencia, la administración de nitrito sódico (NaNO₂) poco después del contacto con cianuro regenera el citocromo activo. La cianometahemoglobina producida puede eliminarse todavía más por la administración intravenosa de tiosulfato sódico (Na₂S₂O_3); este compuesto es producto de la formación del ion tiocianato (SCN^-), que es menos tóxico y se excreta con facilidad. La metahemoglobinemia, si es excesiva, puede tratarse por administración intravenosa de azul de metileno; el antídoto se ha sustituido por la hidroxicobalamina, forma de la vitamina B₁₂ que muestra enorme afinidad por el cianuro y lo convierte en otra forma de vitamina B₁₂.

Efectos tóxicos y tolerancia

A. Efectos adversos agudos

Los efectos adversos agudos principales de los nitratos orgánicos son extensiones directas de la vasodilatación terapéutica: hipotensión ortostática, taquicardia y cefalea pulsátil. El glaucoma, considerado alguna vez como una contraindicación, no muestra empeoramiento y es posible utilizar los nitratos en presencia de presión intraocular elevada. Sin embargo, tales productos están contraindicados en caso de hipertensión intracraneal. Rara vez, los parches transdérmicos de nitroglicerina se han incendiado tras la aplicación del choque eléctrico con un desfibrilador externo al tórax de los pacientes con fibrilación ventricular. Estos parches deben retirarse antes de usar desfibriladores externos para prevenir quemaduras superficiales.

B. Tolerancia

Con la exposición continua a los nitratos, es posible que el músculo liso aislado desarrolle tolerancia completa (taquifilaxia); el ser humano se vuelve cada vez más tolerante cuando se emplean preparaciones de acción prolongada (orales, transdérmicas) o infusiones intravenosas continuas por más de unas cuantas horas sin interrupción. No se conocen del todo los mecanismos por los que se desarrolla la tolerancia. Como se indicó antes, la liberación disminuida de óxido nítrico derivada de la bioactivación reducida puede ser la causa parcial de la tolerancia a la nitroglicerina. La compensación sistémica también participa en la tolerancia en el ser humano. Al principio se observa una descarga simpática considerable y después de uno o más días de tratamiento con nitratos de acción prolongada es probable que la retención de sal y agua revierta los cambios hemodinámicos favorables que produce la nitroglicerina en condiciones normales.

La tolerancia no se desarrolla de igual manera con todos los donadores de óxido nítrico. Por ejemplo, el nitroprusiato conserva su actividad por periodos prolongados. Otros nitratos orgánicos parecen menos susceptibles que la nitroglicerina al desarrollo de tolerancia. En los sistemas sin células, la guanilato ciclasa soluble sólo se inhibe, tal vez por la nitrosilación de la enzima, después de la exposición prolongada a concentraciones altísimas de nitroglicerina. En contraste, el tratamiento con antioxidantes que protegen a la ALDH2 y enzimas similares parece prevenir o reducir la tolerancia. Esto sugiere que la tolerancia depende de la disminución de la bioactivación de nitratos orgánicos y, en menor medida, de una pérdida de la capacidad de respuesta de la guanilato ciclasa al óxido nítrico.

El contacto ininterrumpido a concentraciones elevadas de nitratos se observa algunas veces en la industria química, en particular en la manufactura de explosivos. Si es intensa la contaminación del sitio de trabajo con compuestos volátiles de nitratos orgánicos, los trabajadores observan que al comenzar su semana laboral (lunes) experimentan cefalea y mareo transitorio (“enfermedad del lunes”). Después de un día o más los síntomas desaparecen por el desarrollo de tolerancia. Al finalizar la semana, cuando aminora la exposición a las sustancias químicas, desaparece la tolerancia y por ello reaparecen los síntomas cada lunes. Se han señalado otros peligros de exposición industrial que incluyen dependencia. No hay datos de que surja la dependencia física como consecuencia del uso terapéutico de los nitratos de acción breve contra la angina, incluso en grandes dosis.

C. Carcinogenicidad de los derivados de nitratos y nitritos

Las nitrosaminas son moléculas pequeñas con una estructura R₂-N-NO formadas por la combinación de nitratos y nitritos, con aminas. Algunas nitrosaminas son carcinógenos potentes en animales, al parecer por la conversión de ellas en derivados reactivos. No hay prueba de que tales agentes originen cáncer en seres humanos, pero se advierte una notable correlación estadística (epidemiológica) entre la incidencia del carcinoma esofágico y gástrico y el contenido de nitratos de alimentos en algunas culturas. Las nitrosaminas también están presentes en el humo de tabaco y cigarrillos. No hay pruebas de que las dosis pequeñas de nitratos utilizados en el tratamiento de la angina originen cantidades corporales notables de nitrosaminas.

Mecanismos del efecto clínico

Los efectos beneficiosos y perjudiciales de la vasodilatación inducida por nitratos se resumen en el cuadro 12-2.

A. Efectos de los nitratos en la angina de esfuerzo

Entre los efectos hemodinámicos beneficiosos importantes de los nitratos figuran la disminución del retorno venoso al corazón y el decremento resultante del volumen intracardiaco. Las disminuciones de la presión arterial, presión intraventricular y volumen ventricular izquierdo hacen que decrezca la tensión parietal (relación de Laplace) y haya una menor necesidad de oxígeno por el miocardio. En casos raros puede haber incremento paradójico de la necesidad de oxígeno por el miocardio, como consecuencia de taquicardia refleja excesiva y mayor contractilidad.

La administración de nitrato por las vías intracoronaria, intravenosa o sublingual siempre amplía el calibre de las arterias coronarias epicárdicas de grueso calibre, excepto cuando están bloqueadas por ateromas concéntricos. La resistencia arteriolar coronaria tiende a disminuir, aunque en menor grado. Sin embargo, los nitratos administrados por las vías sistémicas usuales pueden disminuir el flujo coronario global (y el consumo de oxígeno por el miocardio), si el gasto cardiaco es menor a causa de la reducción del retorno venoso. El principal mecanismo para aliviar la angina de esfuerzo es la disminución del consumo de oxígeno.

B. Efectos de los nitratos en la angina variante

Los nitratos son beneficiosos en sujetos con angina variante al relajar el músculo liso de las arterias coronarias epicárdicas y reducir el espasmo de dichas arterias.

C. Efectos de los nitratos en la angina inestable

Los nitratos también son útiles en el tratamiento del síndrome coronario agudo de la angina inestable, pero no se ha dilucidado el mecanismo exacto de dichos beneficios. El incremento del tono de los vasos coronarios y de la necesidad de oxígeno por el miocardio desencadenan angina de reposo en tales enfermos; por esa razón, los nitratos pueden conferir efectos beneficiosos al dilatar las arterias coronarias epicárdicas y aminorar de forma simultánea la necesidad de oxígeno por el miocardio. Como se ha mencionado ya, la nitroglicerina también atenúa la agregación plaquetaria, efecto que puede ser importante en la angina inestable.

Uso clínico de los nitratos

En el cuadro 12-3 se incluyen algunas formas de la nitroglicerina y sus congéneres. La presentación sublingual, dado que tiene una acción que comienza en un plazo muy breve (1 a 3 min), es la forma más utilizada para el tratamiento inmediato de la angina. En virtud de la brevedad de su acción (no mayor de 20 a 30 min), no es un preparado idóneo para la fase de mantenimiento. El comienzo de acción de la nitroglicerina intravenosa también es rápido (minutos), pero una vez que se interrumpe el goteo, hay reversión rápida de sus efectos hemodinámicos. En consecuencia, el uso clínico de la nitroglicerina intravenosa en seres humanos se limita al tratamiento de la angina grave y recurrente de reposo. Entre los preparados de absorción lenta de la nitroglicerina están la forma bucal, las ingeribles y algunas transdérmicas. Se ha demostrado que tales presentaciones permiten lograr concentraciones hemáticas por periodos largos y ello produce tolerancia con facilidad.

Los efectos hemodinámicos del dinitrato de isosorbida sublingual o masticable y los nitratos orgánicos ingeribles (orales) son semejantes a los de la nitroglicerina administrada por la misma vía. En el cuadro 12-3 se señalan los planes posológicos recomendados para los preparados de nitratos de larga acción, junto con la duración de sus efectos. Con la administración transdérmica se pueden obtener niveles de nitroglicerina en sangre durante 24 h o más, pero los efectos hemodinámicos completos no persisten por lo regular más de 6 a 8 h. Por consiguiente, la eficacia clínica de las formas de nitroglicerina de liberación lenta para la fase de mantenimiento contra la angina se anula por la aparición de tolerancia notable. Por esa razón hay que cumplir con un periodo de 8 h, como mínimo, entre una y otra dosis, sin nitratos, para disminuir o evitar la tolerancia.

OTROS NITROVASODILATADORES

El nicorandilo es un éster del nitrato de nicotinamida con propiedades dilatadoras de las arterias coronarias normales, pero con efectos más complejos en sujetos con angina. Los estudios clínicos sugieren que aminora la precarga y la poscarga. También ofrece moderada protección al miocardio, a través del preacondicionamiento, por activación de los conductos cardiacos K_ATP. En un estudio clínico grande se observó disminución significativa del riesgo relativo de problemas coronarios letales y no letales en personas que recibían el fármaco. Se ha aprobado el empleo del nicorandilo en el tratamiento de la angina en Europa y Japón y está en fase de revisión para tal objetivo en Estados Unidos.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL CONDUCTO DEL CALCIO

Desde finales del siglo XIX se sabe que el calcio transmembrana es necesario para la contracción del músculo liso y cardiaco. El descubrimiento de un conducto del calcio en el músculo cardiaco fue seguido por el hallazgo de distintos tipos de conductos del calcio en diferentes tejidos (cuadro 12-4). El descubrimiento de estos conductos hizo posible medir la corriente de calcio, I_Ca, y luego desarrollar fármacos que la bloquearan y tuvieran utilidad clínica. Aunque los antagonistas disponibles para el uso clínico en trastornos cardiovasculares sólo bloquean el conducto del calcio tipo L, existen antagonistas selectivos de otros tipos de conductos del calcio en investigación intensiva. Se cree que ciertos fármacos anticonvulsivos actúan, al menos en parte, mediante el bloqueo de los conductos del calcio (en particular de tipo T) en las neuronas (cap. 24).

Química y farmacocinética

El verapamilo, el primer integrante de este grupo que tuvo utilidad clínica, fue resultado de los intentos por sintetizar análogos más activos de la papaverina, un alcaloide vasodilatador encontrado en la amapola de opio. Desde entonces se han identificado docenas de compuestos de estructura variable que tienen la misma acción farmacológica fundamental (cuadro 12-5). Como se muestra en la figura 12-4, existen antagonistas del conducto del calcio con diferencias químicas. La nifedipina es el prototipo de la familia de las dihidropiridinas de los antagonistas del conducto del calcio; se han investigado docenas de moléculas de este grupo y hoy en día hay varias aprobadas en Estados Unidos para la angina y otras indicaciones. La nifedipina es el fármaco más estudiado de este grupo, pero puede asumirse que las propiedades de otras dihidropiridinas son similares a las de ésta, a menos que se indique lo contrario.

Los antagonistas del conducto del calcio son compuestos con actividad por vía oral y se caracterizan por un efecto de primer paso, alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas y metabolismo extenso. El verapamilo y el diltiazem también se emplean por vía intravenosa.

Farmacodinámica

A. Mecanismo de acción

El conducto del calcio tipo L activado por voltaje es el tipo dominante en el músculo cardiaco y liso, y se sabe que contiene varios receptores farmacológicos. Está formado por las subunidades α₁ (la subunidad más grande, formadora del poro), α₂, β, γ y δ. Se han descubierto cuatro subunidades α₁ variantes. Se ha demostrado que la nifedipina y otras dihidropiridinas se ligan a un sitio en la subunidad α₁, en tanto que el verapamilo y el diltiazem lo hacen al parecer con receptores muy similares pero no idénticos en otra región de la misma subunidad. Desde el punto de vista alostérico, la fijación de un fármaco a los receptores de verapamilo o diltiazem modifica la fijación de la dihidropiridina; las regiones de receptores son estereoselectivas porque se observan diferencias notables en la afinidad de unión con estereoisómeros, y en la potencia farmacológica en el caso de enantiómeros del verapamilo, diltiazem y congéneres de la nifedipina ópticamente activos.

El antagonismo de estos fármacos se asemeja al bloqueo de los conductos del sodio por parte de anestésicos locales (caps. 14 y 26). Los fármacos actúan desde la cara interna de la membrana y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos y a los inactivos. La fijación del fármaco aminora la frecuencia de abertura en reacción con la despolarización. La consecuencia es una disminución intensa en la corriente de calcio transmembrana, que a su vez hace que se produzca relajación prolongada en el músculo liso (fig. 12-3) y el músculo cardiaco, con disminución de la contractilidad en todo el corazón y decrementos de la frecuencia de marcapasos del nódulo sinusal y de la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular.^* Algunas neuronas poseen conductos del calcio de tipo L, pero su sensibilidad a dichos fármacos es menor porque los conductos en ellas pasan menor tiempo en los estados abierto e inactivado.

Las respuestas del músculo liso al flujo de calcio a través de conductos del calcio operados por ligandos también decrecen por la acción de estos fármacos, aunque en menor grado. El bloqueo puede revertirse de forma parcial al incrementarse la concentración de calcio, si bien no se alcanzan con facilidad las concentraciones necesarias de dicho mineral en algunos sujetos. El bloqueo se puede revertir en parte con el uso de fármacos que incrementan el flujo transmembrana de calcio, como los simpaticomiméticos.

Otros tipos de conductos del calcio son menos sensibles al bloqueo por acción de los fármacos de esta categoría (cuadro 12-4). Por consiguiente, dichos fármacos afectan en grado mucho menor a tejidos en que intervienen en grado notorio otros tipos de conductos (neuronas y muchas glándulas secretorias), que los músculos cardiaco y liso. El mibefradilo es un antagonista de los conductos del calcio tipo T selectivo que se introdujo como antiarrítmico, aunque se ha retirado. Los conductos iónicos distintos a los del calcio son mucho menos sensibles a estos fármacos. Los conductos del potasio en el músculo liso vascular se inhiben con verapamilo, lo que limita la vasodilatación producida por este fármaco. Los conductos del sodio y los del calcio se bloquean con bepridilo, un compuesto antiarrítmico obsoleto.

B. Efectos en órganos y sistemas

1. Músculo liso. La mayor parte de los tipos de músculo liso depende de la entrada de calcio a través de la membrana para mantener el tono de reposo normal y las respuestas contráctiles. Estas células se relajan por efecto de los antagonistas del conducto del calcio (fig. 12-3). Al parecer, el músculo liso vascular es el más sensible, pero puede demostrarse relajación similar en el músculo liso bronquiolar, gastrointestinal y uterino. En el sistema vascular, las arteriolas son más sensibles que las venas; la hipotensión ortostática no es un efecto adverso frecuente. La presión sanguínea disminuye con los antagonistas del conducto del calcio (cap. 11). Es probable que las mujeres sean más sensibles que los varones al efecto hipotensor del diltiazem. La reducción de la resistencia vascular periférica es un mecanismo por el cual estos fármacos pueden beneficiar al paciente con angina de esfuerzo. Ya se demostró la reducción del espasmo arterial coronario en individuos con angina variante.

Existen diferencias sustanciales en la selectividad vascular entre los antagonistas del conducto del calcio. En general, las dihidropiridinas tienen una mayor proporción de efectos en el músculo liso vascular que en el corazón, comparadas con el diltiazem y el verapamilo. El efecto relativamente menor del verapamilo en la vasodilatación puede ser resultado del bloqueo simultáneo de los conductos del potasio en el músculo liso vascular que se describió antes. Además, las dihidropiridinas tienen distintas potencias en lechos vasculares específicos. Por ejemplo, la nimodipina posee selectividad particular por los vasos sanguíneos cerebrales. En apariencia, estas diferencias se explican por las variantes en el corte y pegado de la estructura de la subunidad α₁ del conducto.

2. Miocardio. El músculo cardiaco depende en gran medida de la entrada de calcio en las células para su función normal. La generación de impulsos en el nódulo sinoauricular y la conducción en el auriculoventricular (los llamados potenciales de acción de respuesta lenta o dependientes del calcio) pueden disminuir o quedar bloqueados del todo, con los antagonistas de los conductos del calcio. El acoplamiento de excitación/contracción de todas las células miocárdicas necesita de la entrada de calcio en ellos, de tal forma que los fármacos en cuestión disminuyen la contractilidad del corazón por un mecanismo que depende de la dosis. En algunos casos puede decrecer el gasto cardiaco; tal reducción de la función mecánica del corazón es otro mecanismo por el cual los antagonistas de los conductos del calcio atenúan la necesidad de oxígeno en sujetos con angina.

Diferencias importantes entre los antagonistas activos de los conductos del calcio provienen de las particularidades de sus interacciones con conductos de iones del corazón y, como se ha mencionado, de sus diferencias relativas en músculo liso y células miocárdicas. El bloqueo del conducto del sodio es pequeño con el verapamilo y aún menor con el diltiazem. Es insignificante en el caso de la nifedipina y otras dihidropiridinas. El verapamilo y el diltiazem interactúan de manera cinética con el receptor del conducto del calcio en una forma distinta respecto de como lo hacen las dihidropiridinas; bloquean taquicardias en células que dependen de calcio, por ejemplo el nódulo auriculoventricular, en forma más selectiva que las dihidropiridinas (en el capítulo 14 pueden consultarse otros detalles). Por otra parte, las dihidropiridinas bloquean al parecer los conductos del calcio del músculo liso en concentraciones menores de las necesarias para producir efectos cardiacos significativos; por tal razón, producen depresión del corazón en grado menor en comparación con el verapamilo o el diltiazem.

3. Músculo estriado. Los antagonistas de los conductos del calcio no deprimen la acción del músculo estriado, ya que utilizan “fondos comunes” intracelulares de calcio para mantener el acoplamiento excitación-contracción, y no requieren en grado considerable la penetración de calcio a través de la membrana.

4. Vasoespasmo e infarto cerebrales después de hemorragia subaracnoidea. La nimodipina, miembro del grupo de las dihidropiridinas, que son antagonistas de los conductos del calcio, muestra notable afinidad por los vasos cerebrales y al parecer aminora la morbilidad después de hemorragia subaracnoidea. En Estados Unidos recibió aprobación para su uso en sujetos que habían tenido apoplejía hemorrágica, pero en fecha reciente se retiró del mercado. La nicardipina posee efectos similares y se utiliza por goteo intravenoso y dentro de arterias cerebrales para evitar el vasoespasmo cerebral que surge con el accidente cerebrovascular. También el verapamilo, a pesar de que no posee vasoselectividad, se ha utilizado por la vía intraarterial en la apoplejía. Algunos datos sugieren que los antagonistas de los conductos del calcio también pueden disminuir el daño cerebral después de un accidente tromboembólico.

5. Otros efectos. Los antagonistas de los conductos del calcio ejercen una interferencia mínima con el acoplamiento estímulo-secreción en las glándulas y terminaciones nerviosas debido a las diferencias entre el tipo del conducto del calcio y la sensibilidad en distintos tejidos. Está demostrado que el verapamilo inhibe la liberación de insulina en los seres humanos, pero las dosis necesarias son más altas que las usadas en el tratamiento de la angina y otras enfermedades cardiovasculares.

Múltiples pruebas sugieren que los antagonistas del conducto del calcio pueden interferir con la agregación plaquetaria in vitro, además de prevenir o atenuar el desarrollo de lesiones ateromatosas en animales. Sin embargo, los estudios clínicos no han establecido su función en la coagulación sanguínea y la ateroesclerosis humanas.

El verapamilo bloquea la glucoproteína P encargada del transporte de muchos fármacos ajenos fuera de las células cancerosas (y de otro tipo) (cap. 1); otros antagonistas del calcio parecen tener un efecto similar. Esta acción es estereoespecífica. El verapamilo revierte en forma parcial la resistencia de las células cancerosas a muchos quimioterapéuticos in vitro. Algunos resultados clínicos sugieren efectos similares en los pacientes (cap. 54). La investigación en animales indica posibles aplicaciones futuras de los antagonistas del calcio en el tratamiento de la osteoporosis, trastornos de la fecundidad y anticoncepción masculina, modulación inmunitaria e incluso esquistosomiosis. Al parecer, el verapamilo no bloquea los transportadores transmembrana de iones metálicos divalentes, como DMT1.

Efectos tóxicos

Los efectos tóxicos más importantes señalados con los antagonistas de los conductos del calcio constituyen extensiones directas de su acción terapéutica. La inhibición excesiva de la entrada de calcio puede provocar depresión grave de la función cardiaca que incluye paro cardiaco, bradicardia, bloqueo auriculoventricular e insuficiencia cardiaca; estos efectos han sido raros en el uso clínico.

Estudios retrospectivos de casos y testigos señalaron que la nifedipina de acción inmediata agravaba el peligro de infarto del miocardio en sujetos hipertensos. Los antagonistas de liberación lenta y acción larga de los conductos del calcio suelen tolerarse de modo satisfactorio. Sin embargo, según algunos señalamientos, las dihidropiridinas, en comparación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), agravan el peligro de trastornos cardiacos adversos en sujetos con hipertensión, con diabetes o sin ella. Los resultados sugieren que los antagonistas de los conductos del calcio de acción relativamente breve tienen la posibilidad de agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y es mejor no usarlos. Los individuos que reciben fármacos antagonistas β son más sensibles a los efectos cardiodepresores de los antagonistas mencionados. Entre los efectos tóxicos menores (molestos pero que no obligan a interrumpir la administración de los fármacos) figuran hiperemia facial, mareo, náusea, estreñimiento y edema periférico. El estreñimiento es en particular frecuente con el verapamilo.

Mecanismos de efectos clínicos

Los antagonistas de los conductos del calcio reducen la potencia contráctil del miocardio y con ello aminoran las necesidades de oxígeno de esa capa muscular. El bloqueo que producen en el músculo liso de las arterias atenúa la presión arterial e intraventricular. Algunos de los fármacos de esta categoría (como el verapamilo o el diltiazem) también ejercen un efecto antiadrenérgico inespecífico, que puede contribuir a la vasodilatación periférica. Como consecuencia de todos los efectos en cuestión, disminuye la tensión parietal del ventrículo izquierdo, que a su vez aminora las necesidades de oxígeno del miocardio. La lentificación de la frecuencia cardiaca con el uso del verapamilo o el diltiazem disminuye todavía más las necesidades de oxígeno del miocardio. Los fármacos que bloquean los conductos del calcio también alivian y evitan el espasmo focal de las arterias coronarias, que interviene en la angina variante. Por tal motivo, el empleo de dichos compuestos ha surgido como el tratamiento profiláctico más eficaz contra esta forma de angina de pecho.

Los tejidos de los nódulos sinoauricular y auriculoventricular, compuestos de manera predominante por células de respuesta lenta y que dependen del calcio, se afectan en grado extraordinario por el verapamilo, de forma moderada por el diltiazem y en mucha menor magnitud por las dihidropiridinas. Por lo expuesto, el verapamilo y el diltiazem reducen la conducción del nódulo auriculoventricular y son eficaces para tratar la taquicardia supraventricular de reentrada, y atenuar las respuestas ventriculares en la fibrilación o el flúter auriculares. La nifedipina no tiene efecto alguno en la conducción auriculoventricular. El antagonismo simpático inespecífico es más notable con el diltiazem y lo es en grado menor con el verapamilo. Al parecer, la nifedipina carece de dicho efecto. En consecuencia, la notable taquicardia refleja en reacción a la hipotensión se observa con mayor frecuencia con la nifedipina y en menor grado con el diltiazem y el verapamilo. El médico debe considerar tales diferencias en los efectos farmacológicos al elegir fármacos que bloquean los conductos del calcio, para tratar la angina de pecho.

Usos clínicos de los antagonistas de los conductos del calcio

Además de la angina, tienen eficacia probada en la hipertensión (cap. 11) y en las taquiarritmias supraventriculares (cap. 14) los antagonistas de los conductos del calcio. Su eficacia es moderada en otros trastornos, entre ellos miocardiopatía hipertrófica, migraña y fenómeno de Raynaud. La nifedipina presenta eficacia moderada en el parto prematuro, pero es más tóxica y no tiene la misma eficacia que el atosibán, un antagonista de la oxitocina aún en fase de investigación (cap. 17).

En el cuadro 12-5 se incluyen las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de esta categoría. La selección de un compuesto particular que bloquea los conductos del calcio debe hacerse con el conocimiento de sus posibles efectos adversos específicos y también de sus propiedades farmacológicas. La nifedipina no disminuye la conducción auriculoventricular y, por tal razón, puede utilizarse con mayor seguridad que el verapamilo o el diltiazem en presencia de anomalías de la conducción auriculoventricular. La combinación de verapamilo o diltiazem con antagonistas β puede ocasionar bloqueo auriculoventricular y depresión de la función ventricular. En caso de insuficiencia cardiaca manifiesta, todos los antagonistas de esta categoría pueden empeorar aún más la insuficiencia, como consecuencia de su efecto inotrópico negativo. Sin embargo, la amlodipina no incrementa la mortalidad de sujetos con la insuficiencia comentada por disfunción sistólica no isquémica del ventrículo izquierdo y puede emplearse en forma inocua en tales enfermos.

En personas con disminución relativamente pequeña de la presión arterial, las dihidropiridinas pueden atenuarla todavía más, con efectos nocivos. El verapamilo y el diltiazem generan al parecer menor hipotensión y pueden tolerarse mejor en dichas circunstancias. En individuos con el antecedente de taquicardia, flúter y fibrilación auriculares, el verapamilo y el diltiazem ofrecen ventajas netas por sus efectos antiarrítmicos. En el paciente que recibe digitálicos es preciso utilizar con cautela el verapamilo porque puede incrementar las concentraciones sanguíneas de digoxina por medio de interacción farmacocinética. Con el diltiazem y la nifedipina se han demostrado incrementos de la concentración de digoxina en sangre, pero tales interacciones son menos frecuentes en comparación con el verapamilo.

En personas con angina inestable, los antagonistas de los conductos del calcio de liberación inmediata y acción breve pueden agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y, en consecuencia, están contraindicados (véase la sección de Efectos tóxicos más adelante). Sin embargo, en personas con infarto sin onda Q, el diltiazem disminuye la frecuencia de angina después de este problema y puede utilizarse.

BLOQUEADORES β

Los fármacos que bloquean los receptores adrenérgicos β, a pesar de no ser vasodilatadores (con la posible excepción del carvedilol y el nebivolol) (cap. 10), son útiles en grado extraordinario en el tratamiento de la angina de esfuerzo. Los efectos beneficiosos de esta categoría de fármacos dependen más bien de sus acciones hemodinámicas, es decir, disminuciones de la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la contractilidad, que a su vez aminoran las necesidades de oxígeno por el miocardio, en el reposo y durante el ejercicio. La reducción de la frecuencia cardiaca se acompaña también de incremento del tiempo de riego (perfusión) diastólico, lo cual puede mejorar la irrigación coronaria. Sin embargo, la reducción de la frecuencia cardiaca y la disminución de la presión arterial, y como consecuencia el menor consumo de oxígeno por el miocardio, constituyen al parecer los mecanismos más importantes para el alivio de la angina y la mejoría de la tolerancia al ejercicio. Los antagonistas β también pueden ser útiles para tratar la isquemia asintomática o “ambulatoria”. El trastorno en cuestión no origina dolor, aunque suele detectarse por la aparición de los típicos signos electrocardiográficos de isquemia. La administración a largo plazo de un bloqueador β acorta el “tiempo total de isquemia” al día. Los bloqueadores β aminoran la mortalidad de personas con infarto reciente del miocardio y prolongan la supervivencia y evitan la apoplejía en pacientes hipertensos. Los datos de estudios con asignación al azar en individuos con angina estable han señalado mejores resultados y mejoría sintomática con los antagonistas β, en comparación con los antagonistas de los conductos del calcio.

Entre los efectos adversos de los bloqueadores β en la angina figuran el incremento del volumen telediastólico y del tiempo de expulsión, y ambos tienden a incrementar las necesidades de oxígeno del miocardio. Los efectos nocivos ya comentados de estos compuestos pueden “neutralizarse” por el empleo concomitante de nitratos, como se describe más adelante.

Las contraindicaciones para utilizar los antagonistas β son asma y otros cuadros de broncoespasmo, bradicardia grave, bloqueo auriculoventricular, síndrome de bradicardia-taquicardia e insuficiencia grave e inestable del ventrículo izquierdo. Entre las complicaciones posibles se encuentran fatiga, menor tolerancia al ejercicio, insomnio, sueños de contenido desagradable, empeoramiento de la claudicación y disfunción eréctil.

NUEVOS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

Debido a la elevada prevalencia de la angina, existe una búsqueda activa de nuevos fármacos para tratarla. Algunos de los fármacos o grupos farmacológicos que se hallan en investigación se listan en el cuadro 12-6.

La ranolazina es el antianginoso más reciente y parece actuar por reducción de la corriente de sodio tardía (I_Na), lo que facilita la entrada de calcio mediante el intercambiador de sodio-calcio (cap. 13). La disminución consecuente de la concentración intracelular de calcio reduce la contractilidad y el trabajo cardiacos. La ranolazina está aprobada para uso en angina en Estados Unidos.

Ciertos moduladores metabólicos (p. ej., trimetazidina) se conocen como inhibidores de pFOX, ya que producen inhibición parcial de la vía de oxidación de los ácidos grasos en el miocardio. Como el metabolismo se desvía a la oxidación de ácidos grasos en el miocardio isquémico, aumenta el requerimiento de oxígeno por unidad de ATP producida. La inhibición parcial de la enzima necesaria para la oxidación de ácidos grasos (3-cetoacil tiolasa de cadena larga, LC-3KAT) parece mejorar el estado metabólico del tejido isquémico (al principio, la ranolazina se incluyó en este grupo de fármacos). El empleo de la trimetazidina no está aprobado para angina en Estados Unidos. Un fármaco mucho más antiguo, el alopurinol, es otro tipo de modificador metabólico. El alopurinol inhibe la oxidasa de xantina (cap. 36), una enzima que contribuye al estrés oxidativo y la disfunción endotelial. Un estudio reciente sugiere que las dosis altas de alopurinol prolongan el tiempo de ejercicio en los pacientes con angina ateroesclerótica.

Los llamados fármacos bradicárdicos, antagonistas con selectividad relativa por el conducto del sodio I_f (p. ej., ivabradina), reducen la frecuencia cardiaca porque inhiben el conducto del sodio activado por hiperpolarización en el nódulo sinoauricular. No se han informado otros efectos hemodinámicos sustanciales. Al parecer, la ivabradina reduce los ataques anginosos con una eficacia similar a la de los antagonistas de los conductos del calcio y los antagonistas β. La falta de efecto en el músculo liso gastrointestinal y bronquial es una ventaja de la ivabradina; se espera la aprobación de la Food and Drug Administration.

Las cinasas Rho comprenden una familia de enzimas que inhiben la relajación vascular y funciones diversas de otros tipos celulares. La actividad excesiva de estas enzimas se ha vinculado con el espasmo coronario, hipertensión pulmonar, apoptosis y otros trastornos. Por lo tanto, se buscan fármacos con efecto en la enzima por sus posibles aplicaciones clínicas. El fasudilo es un inhibidor de la cinasa Rho del músculo liso y reduce el espasmo vascular coronario en animales de experimentación. En estudios clínicos de pacientes con CAD mejoró el desempeño en las pruebas de esfuerzo.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS PARA TRATAMIENTO DE LA ANGINA

Como la causa más frecuente de la angina es la enfermedad ateroesclerótica de las arterias coronarias (CAD, coronary artery disease), el tratamiento debe corregir las causas subyacentes de la CAD y los síntomas inmediatos de angina. Además de reducir la necesidad de tratamiento antianginoso, está demostrado que tal tratamiento primario reduce los incidentes cardiacos mayores, como el infarto miocárdico.

El tratamiento de primera línea de la CAD depende de la modificación de los factores de riesgo, como el tabaquismo, hipertensión (cap. 11), hiperlipidemia (cap. 35), obesidad y depresión clínica. Además, son muy importantes los fármacos antiplaquetarios (cap. 34).

El tratamiento farmacológico específico para prevenir el infarto miocárdico y la muerte consiste en antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, antagonistas del receptor para ADP, cap. 34) y fármacos reductores de lípidos, en especial estatinas (cap. 35). Se ha demostrado que la administración intensiva de estos últimos disminuye la incidencia y gravedad de la isquemia en individuos durante las pruebas de esfuerzo y también la incidencia de problemas cardiacos (incluidos infarto y muerte) en investigaciones clínicas. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) también disminuyen el peligro de problemas cardiacos adversos en sujetos expuestos a un riesgo grande de presentar CAD, aunque no se ha demostrado de modo inobjetable que ejerzan efectos antianginosos. En individuos con angina inestable e infarto del miocardio con elevación del segmento ST se recomiendan medidas intensivas que comprenden endoprótesis en coronarias, fármacos antilipídicos, heparina y antiplaquetarios.

El tratamiento de la angina establecida y otras manifestaciones de la isquemia del miocardio comprende las medidas correctoras mencionadas y otras para evitar o corregir síntomas. El tratamiento sintomático se basa en la disminución de la necesidad de oxígeno por el miocardio y mejoría de la corriente coronaria que llegue al miocardio potencialmente isquémico, para restaurar el equilibrio entre el aporte y la necesidad de oxígeno por dicha capa muscular.

Angina de esfuerzo

Muchos estudios han demostrado que los nitratos, los antagonistas de los conductos del calcio y los antagonistas β prolongan el lapso que media hasta el comienzo de la angina, y la depresión del segmento ST, durante pruebas con banda sinfín en pacientes de angina de esfuerzo (fig. 12-5). Incrementa la tolerancia al ejercicio, pero por lo regular no hay cambios en el “umbral” en que surge la angina, es decir, el producto de frecuencia-presión en el que aparecen los síntomas.

En la fase de mantenimiento en el tratamiento de la angina estable y crónica, pueden seleccionarse fármacos como nitratos de larga acción, antagonistas de los conductos del calcio o antagonistas β; el mejor fármaco seleccionado depende de la respuesta de cada enfermo. En sujetos hipertensos es posible que baste un solo fármaco que incluya antagonistas de liberación lenta o de larga acción de los conductos del calcio o antagonistas β. En individuos normotensos pueden ser útiles los nitratos de larga acción. Se ha demostrado que la combinación de un bloqueador β con otro antagonista de los conductos del calcio (como propranolol y nifedipina) o dos antagonistas de los conductos del calcio diferentes (nifedipina y verapamilo) son más eficaces que los fármacos individuales solos. Si no es adecuada la respuesta a un fármaco solo, debe agregarse otro de una clase diferente para llevar al máximo la disminución beneficiosa del trabajo del corazón y al mismo tiempo minimizar los efectos adversos (cuadro 12-7). En algunos pacientes se necesitan compuestos de los tres grupos de fármacos.

La revascularización quirúrgica (es decir, injerto para revascularización arterial coronaria [CABG, coronary artery bypass grafting]) y la revascularización por catéter (es decir, intervención coronaria percutánea [PCI, percutaneous coronary intervention]) son los principales métodos para la restauración rápida del flujo sanguíneo coronario y para aumentar el suministro de oxígeno en la angina inestable o resistente al tratamiento médico.

Angina vasoespástica

Los nitratos y los antagonistas de los conductos del calcio son fármacos eficaces para aliviar y evitar episodios isquémicos en individuos con angina variante. En 70% de los pacientes, en promedio, tratados con ambos tipos de fármacos, quedan por completo suprimidas las crisis anginosas; en otro 20% se observa una disminución extraordinaria de la frecuencia de los episodios de ese tipo. El mecanismo principal de dicha reacción beneficiosa es la prevención del espasmo de arterias coronarias (con o sin lesiones ateroescleróticas fijas en dichos vasos). Al parecer tienen igual eficacia todos los antagonistas de los conductos del calcio disponibles, y la selección de un compuesto particular depende de cada paciente. La revascularización quirúrgica y la angioplastia no están indicadas en individuos con angina variante.

Angina inestable y síndromes coronarios agudos

En personas con angina inestable y episodios isquémicos recurrentes durante el reposo, el mecanismo principal es la formación de un trombo no oclusivo, con abundantes plaquetas, en forma repetitiva. Está indicada la administración intensiva de antiplaquetarios, como la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel. También en muchos individuos conviene el uso de heparina intravenosa o heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea. Si se necesita la colocación percutánea de una endoprótesis en coronarias es necesario agregar inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa como el abciximab. Además, también hay que pensar en la administración de nitroglicerina y antagonistas β; en casos resistentes al tratamiento se añaden antagonistas de los conductos del calcio, en aquellos casos en los que no hay alivio de la isquemia del miocardio. También es preciso administrar hipolipemiantes primarios e inhibidores de ACE.

TRATAMIENTO DE LA ARTERIOPATÍA PERIFÉRICA Y LA CLAUDICACIÓN INTERMITENTE

La ateroesclerosis puede originar isquemia de músculos periféricos, de la misma forma en que la arteriopatía coronaria provoca isquemia del corazón. En el músculo estriado aparece dolor (claudicación), en particular en las extremidades pélvicas durante el ejercicio, y desaparece con el reposo. La claudicación no es letal de inmediato, pero la arteriopatía periférica se acompaña de mayor mortalidad, limita en grado considerable la tolerancia al ejercicio y puede acompañarse de úlceras isquémicas crónicas y susceptibilidad a la infección.

La claudicación intermitente es consecuencia de la obstrucción de la corriente sanguínea por ateromas en arterias de grueso y mediano calibres. El tratamiento se orienta más bien a la reversión o el control de la ateroesclerosis y obliga a la medición y control de la hiperlipidemia (cap. 35), la hipertensión (cap. 11) y la obesidad; la interrupción del tabaquismo y el control de la diabetes, si la hay. Se obtienen beneficios netos con la fisioterapia y el entrenamiento ergométrico. Los vasodilatadores corrientes no son beneficiosos porque muestran casi siempre dilatación en reposo de los vasos en sentido distal a las lesiones obstructivas. A menudo se recurre a los antiplaquetarios como el ácido acetilsalicílico o el clopidogrel para evitar la coagulación en la región de las placas. En el caso de la arteriopatía periférica se utilizan de manera casi exclusiva dos fármacos. Según expertos, la pentoxifilina, un derivado xantínico, actúa al disminuir la viscosidad de la sangre de tal modo que pueda fluir con mayor facilidad en áreas con obstrucción parcial. El cilostazol, un inhibidor de tipo 3 de la fosfodiesterasa (PDE3), actúa por un mecanismo casi desconocido, pero puede tener efectos antiplaquetarios y vasodilatadores selectivos. Los dos fármacos incrementan la tolerancia al ejercicio en individuos con claudicación intensa. La angioplasia percutánea con colocación de endoprótesis suele ser eficaz en personas con signos y síntomas de isquemia resistente al tratamiento.