CAPÍTULO 22: Fármacos sedantes-hipnóticos

Que un fármaco pertenezca a la clase de sedantes-hipnóticos indica que puede causar sedación (con alivio concomitante de la ansiedad) y que induce el sueño. Debido a que hay variación química considerable en este grupo de fármacos, su clasificación se basa en los usos clínicos más que en las similitudes de sus estructuras químicas. Los estados de ansiedad y los trastornos del sueño son problemas frecuentes y los fármacos sedantes-hipnóticos se prescriben ampliamente en todo el mundo.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

Un sedante eficaz (ansiolítico) debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresión del sistema nervioso central causado por un sedante debe ser mínimo, en concordancia con su eficacia terapéutica. Un fármaco hipnótico debe producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueño. Los efectos hipnóticos involucran una depresión más pronunciada del sistema nervioso central que la sedación y esto se puede lograr con muchos fármacos de esa clase, sólo por aumento de la dosis. La depresión de la función del sistema nervioso central dependiente de las dosis graduales es una característica de casi todos los sedantes-hipnóticos. Sin embargo, los fármacos individuales difieren en la relación entre dosis y grado de depresión del sistema nervioso central. En la figura 22-1 se muestran dos ejemplos de tales relaciones de dosis-respuesta. La pendiente lineal para el fármaco A es común a muchos de los sedantes-hipnóticos antiguos, incluyendo barbitúricos y alcoholes. Con tales fármacos el aumento a una dosis mayor de la necesaria para la hipnosis puede llevar a un estado de anestesia general. Con dosis todavía mayores esos sedantes-hipnóticos pueden deprimir los centros respiratorios y vasomotores en el bulbo raquídeo y causar coma y muerte. La desviación de una relación de dosis-respuesta lineal, como se muestra con el fármaco B, requiere de manera proporcional mayores dosis para alcanzar una depresión del sistema nervioso central más profunda que la hipnosis. Este parece ser el caso de las benzodiazepinas y ciertos hipnóticos más recientes que tienen un mecanismo de acción similar.

Clasificación química

Las benzodiazepinas son sedantes-hipnóticos ampliamente utilizados. Todas las estructuras que se muestran en la figura 22-2 corresponden a las 1,4-benzodiazepinas y casi todas contienen un grupo carboxamida en la posición 7 de la estructura anular heterocíclica. Se requiere un radical en la posición 7, como un halógeno o un grupo nitro, para la actividad sedante-hipnótica. Las estructuras del triazolam y alprazolam incluyen la adición de un anillo triazólico en la posición 1,2.

En la figura 22-3 se muestran las estructuras químicas de algunos sedantes-hipnóticos más antiguos y de uso menos frecuente, que incluyen varios barbitúricos. La glutetimida y el meprobamato tienen una estructura química diferente pero son prácticamente equivalentes a los barbitúricos en sus efectos farmacológicos. Rara vez se utilizan. La clase de sedantes-hipnóticos también incluye compuestos de estructura química más simple, como el etanol (cap. 23) y el hidrato de cloral.

En fechas recientes se han introducido varios fármacos con estructuras químicas nuevas para su uso en trastornos del sueño. El zolpidem, una imidazopiridina, el zaleplon, una pirazolopirimidina y la eszopiclona, una ciclopirrolona (fig. 22-4), aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiazepinas, comparten un mecanismo de acción similar, como se describe más adelante. La eszopiclona es el enantiómero (S) de zopiclona, un fármaco hipnótico disponible fuera de Estados Unidos desde 1989. El ramelteon, un agonista del receptor de melatonina, es un fármaco hipnótico nuevo (véase el recuadro Ramelteon). La buspirona es un ansiolítico de inicio lento cuyas acciones son bastante diferentes de las de los sedantes-hipnóticos convencionales (véase recuadro Buspirona).

Otras clases de fármacos que ejercen efectos sedantes incluyen a los antipsicóticos (cap. 29) y diversos antidepresivos (cap. 30). Estos últimos se usan en la actualidad ampliamente para el tratamiento de los trastornos crónicos de ansiedad. Ciertos antihistamínicos, incluidos difenhidramina, hidroxizina y prometazina (cap. 16) causan sedación pero por lo general también tienen efectos notorios sobre el sistema nervioso autónomo periférico. Se encuentran disponibles fármacos antihistamínicos con efectos sedantes como tratamientos auxiliares para el sueño, que se obtienen sin receta.

Farmacocinética

A. Absorción y distribución

Las velocidades de absorción oral de los sedantes-hipnóticos difieren con base en varios factores, que incluyen la lipofilidad. Por ejemplo, la absorción de triazolam es en extremo más rápida que la de diazepam, y el metabolito activo del clorazepato es más rápida que la de otras benzodiazepinas de uso frecuente. El clorazepato, un profármaco, se convierte a su forma activa, desmetildiazepam (nordiazepam), por hidrólisis ácida en el estómago. Gran parte de los barbitúricos y otros sedantes-hipnóticos más antiguos, así como los hipnóticos más recientes (eszopiclona, zaleplon, zolpidem), se absorben con rapidez hacia la sangre después de su administración oral.

La liposolubilidad tiene una participación importante en la determinación de la velocidad a la que un sedante-hipnótico particular penetra al sistema nervioso central, propiedad causante del inicio rápido de los efectos de triazolam, tiopental (cap. 25), y los hipnóticos más recientes eszopiclona, zaleplon y zolpidem.

Todos los sedantes-hipnóticos cruzan la barrera placentaria durante el embarazo. Si se administran sedantes-hipnóticos antes del parto, esto puede contribuir a la depresión de las funciones vitales del recién nacido. Los sedantes-hipnóticos también son detectables en la leche materna y pueden ejercer efectos depresores en el lactante.

B. Biotransformación

Es necesaria la transformación metabólica a sustancias más hidrosolubles para la depuración de los sedantes-hipnóticos del cuerpo. Los sistemas enzimáticos del metabolismo de fármacos en los microsomas del hígado son los más importantes a ese respecto, por lo que la semivida de eliminación de estos fármacos depende sobre todo de la velocidad de su transformación metabólica.

1. Benzodiazepinas. El metabolismo hepático contribuye a la depuración de todas las benzodiazepinas. Los patrones y las velocidades del metabolismo dependen de los fármacos individuales. Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidación microsómica (reacciones de fase I) que incluyen la N-desalquilación y la hidroxilación alifática catalizada por isoenzimas del citocromo P450, en especial CYP3A4. Los metabolitos se conjugan después (reacciones de fase II) para formar glucurónidos que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I de las benzodiazepinas tienen actividad farmacológica, algunos con semivida prolongada (fig. 22-5). Por ejemplo, el desmetildiazepam, que tiene una semivida de eliminación de más de 40 h, es un metabolito activo del clordiazepóxido, diazepam, prazepam y clorazepato. El alprazolam y el triazolam presentan hidroxilación α y los metabolitos resultantes parecen ejercer efectos farmacológicos breves porque se conjugan con rapidez para formar glucurónidos inactivos. La semivida breve de eliminación del triazolam (2 a 3 h) favorece su uso como hipnótico más que como sedante.

La formación de metabolitos activos ha complicado los estudios de farmacocinética de las benzodiazepinas en seres humanos porque la semivida de eliminación del fármaco original puede tener pocarelación con los efectos farmacológicos en cuanto al tiempo. Las benzodiazepinas, cuyo fármaco original o metabolito activo tiene semivida prolongada, son las que con toda probabilidad causarán efectos acumulativos con múltiples dosis. Los efectos acumulativos y residuales como la somnolencia excesiva parecen menos problemáticos con fármacos como el estazolam, oxazepam y lorazepam, que tienen semivida relativamente breve y se degradan directamente a glucurónidos inactivos. En el cuadro 22-1 se enumeran algunas propiedades farmacocinéticas de benzodiazepinas selectas. El metabolismo de varias benzodiazepinas de uso frecuente, que incluyen diazepam, midazolam y triazolam, es afectado por inhibidores e inductores de las isoenzimas hepáticas P450 (cap. 4).

2. Barbitúricos. Con excepción del fenobarbital, sólo se excretan cantidades insignificantes de barbitúricos sin cambios. Las principales vías metabólicas implican oxidación por enzimas hepáticas para formar alcoholes, ácidos y cetonas, que aparecen en la orina como glucurónidos conjugados. La tasa global del metabolismo hepático en seres humanos depende del fármaco individual, pero (con excepción de los tiobarbitúricos) suele ser lento. La semivida de eliminación de secobarbital y pentobarbital es de 18 a 48 h en diferentes individuos. La semivida de eliminación del fenobarbital en seres humanos es de cuatro a cinco días. Las dosis múltiples de estos fármacos pueden llevar a efectos acumulativos.

3. Hipnóticos más recientes. Después de la administración oral de la fórmula estándar, zolpidem, el fármaco alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1.6 h. Una fórmula de liberación bifásica extiende tales concentraciones hasta por casi 2 h. El zolpidem es degradado con rapidez a metabolitos inactivos a través de la oxidación e hidroxilación por enzimas hepáticas del citocromo P450, que incluyen a la isoenzima CYP3A4. La semivida de eliminación del fármaco es de 1.5 a 3.5 h, con disminución de la depuración en pacientes de edad avanzada. El zaleplon es degradado a metabolitos inactivos principalmente por la aldehído oxidasa hepática y en parte por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450; la semivida es de casi 1 h. En pacientes con afectación hepática y en aquellos de edad avanzada se debe disminuir la dosis. La cimetidina, que inhibe a la aldehído deshidrogenasa y a la CYP3A4, aumenta en forma notable la concentración plasmática máxima de zaleplon. La eszopiclona es degradada por las enzimas hepáticas del citocromo P450 (en especial CYP3A4) para formar el derivado N-óxido inactivo y la desmetileszopiclona, con actividad débil. La semivida de la eszopiclona es de casi 6 h y se prolonga en individuos de edad avanzada y en presencia de inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., cetoconazol). Los inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina) aumentan el metabolismo hepático de eszopiclona.

C. Excreción

Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnóticos, formados principalmente por conjugación de metabolitos de fase I, se excretan sobre todo a través del riñón. En la mayor parte de los casos, los cambios en la función renal no tienen un efecto notorio sobre la eliminación de los fármacos originales. El fenobarbital se excreta sin cambios en la orina hasta cierto grado (20 a 30% en seres humanos) y su tasa de eliminación puede aumentar de manera significativa por la alcalinización de la orina, lo que se debe en parte a la mayor ionización a pH alcalino porque el fenobarbital es un ácido débil con un pK_a de 7.4.

D. Factores que afectan la biodisponibilidad

La biodisponibilidad de los sedantes-hipnóticos puede tener influencia de varios factores, en particular de las alteraciones de la función hepática resultantes de enfermedades, aumentos o decrementos de la actividad de enzimas microsómicas inducidos por fármacos (cap. 4).

En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopatía grave, la semivida de eliminación de estos fármacos a menudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis múltiples normales de esos sedantes-hipnóticos pueden causar efectos excesivos en el sistema nervioso central.

La actividad de las enzimas microsómicas hepáticas del metabolismo de fármacos puede aumentar en pacientes expuestos a ciertos sedantes-hipnóticos más antiguos a largo plazo (inducción enzimática, cap. 4). Los barbitúricos (en especial el fenobarbital) y el meprobamato con toda probabilidad causarán este efecto, que puede dar lugar a un aumento de su metabolismo hepático, así como el de otros fármacos. La mayor biotransformación de estos fármacos como resultado de inducción enzimática por los barbitúricos es un mecanismo potencial subyacente de alteraciones farmacológicas (cap. 66). Por el contrario, las benzodiazepinas y los hipnóticos más recientes no cambian la actividad enzimática del metabolismo hepático de los fármacos con el uso continuo.

Farmacodinámica de las benzodiazepinas, los barbitúricos y los hipnóticos más recientes

A. Farmacología molecular del receptor GABA_A

Las benzodiazepinas, los barbitúricos, el zolpidem, el zaleplon, la eszopiclona y muchos otros fármacos se unen a componentes moleculares del receptor GABA_A en las membranas neuronales del sistema nervioso central. Este receptor, que actúa como conducto del ion cloruro, es activado por el neurotransmisor inhibidor GABA (cap. 21).

El receptor GABA_A tiene una estructura pentamérica ensamblada en cinco subunidades (cada una con cuatro dominios transmembrana) seleccionadas a partir de clases polipeptídicas múltiples (α, β, γ, δ, ε, π, ρ, etc.). Se han identificado múltiples subunidades de varias de estas clases p. ej., seis α diferentes (p. ej., α1 a α6), cuatro β y tres γ. En la figura 22-6 se muestra un modelo del complejo macromolecular del conducto de iones cloruro del receptor GABA_A.

Una isoforma importante del receptor GABA_A que se encuentra en muchas regiones del cerebro consta de dos subunidades α1, dos β2 y una γ2. En esa isoforma los dos sitios de unión de GABA se localizan entre las subunidades α1, y β2 adyacentes y la bolsa de unión para benzodiazepinas (el sitio BZ del receptor GABA_A) se encuentra entre las subunidades α1 y γ2. No obstante, los receptores GABA_A en diferentes zonas del sistema nervioso central constan de varias combinaciones de subunidades esenciales y las benzodiazepinas se unen a muchos de ellos, incluyendo las isoformas del receptor que contienen las subunidades α2, α3 y α5. Los barbitúricos también se unen a múltiples isoformas del receptor GABA_A pero en sitios diferentes de aquellos con los que interactúan las benzodiazepinas. A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona se unen en forma más selectiva porque dichos fármacos interactúan sólo con isoformas del receptor GABA_A que contienen subunidades α1. La heterogeneidad de los receptores GABA_A puede constituir la base molecular de las variadas acciones farmacológicas de las benzodiazepinas y los fármacos relacionados (véase el recuadro Heterogeneidad del receptor de GABA y selectividad farmacológica).

A diferencia del GABA mismo, las benzodiazepinas y otros sedantes-hipnóticos tienen baja afinidad por los receptores GABA_B que son activados por el fármaco espasmolítico baclofeno (véanse caps. 21 y 27).

B. Neurofarmacología

El GABA (ácido aminobutírico γ) es un neurotransmisor inhibidor importante en el sistema nervioso central (cap. 21). Los estudios de electrofisiología mostraron que las benzodiazepinas potencian la inhibición GABAérgica en todos los niveles del neuroeje, incluidos médula espinal, hipotálamo, hipocampo, sustancia negra, cortezas cerebelosa y cerebral. Las benzodiazepinas parecen aumentar la eficacia de la inhibición sináptica GABAérgica; no sustituyen al GABA pero parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostéricos sin influir directamente en los receptores GABA_A o la abertura de los conductos del cloro relacionados. El aumento de la conductancia del ion cloruro inducido por la interacción de benzodiazepinas con GABA toma la forma de un aumento en la frecuencia de eventos de abertura del conducto.

Los barbitúricos también facilitan las acciones del GABA en múltiples sitios del sistema nervioso central, pero a diferencia de las benzodiazepinas, parecen aumentar la duración de abertura de los conductos del cloro controlados por GABA. En altas concentraciones, los barbitúricos también pueden ser GABAmiméticos, con activación directa de los conductos del cloro. Tales efectos implican un sitio de unión o varios, diferentes de los correspondientes de las benzodiazepinas. Los barbitúricos son menos selectivos en sus acciones que las benzodiazepinas, porque también deprimen las acciones del neurotransmisor excitador, ácido glutámico, por unión al receptor AMPA. Los barbitúricos ejercen también efectos de membrana no sinápticos en paralelo de aquellos sobre la transmisión de GABA y glutamato. Estos sitios múltiples de acción de los barbitúricos pueden ser la base de su capacidad de inducción anestésica quirúrgica completa (cap. 25) y de los efectos depresores centrales más pronunciados (que originan su bajo margen de seguridad) en comparación con las benzodiazepinas y los hipnóticos más recientes.

C. Ligandos del sitio de unión de las benzodiazepinas

Los componentes de la macromolécula receptor GABA_A-conducto del ion cloruro que actúan como sitios de unión de benzodiazepinas, muestran heterogeneidad (véase el recuadro La versatilidad del complejo receptor GABA-conducto del cloro). Se han reportado tres tipos de interacciones ligando-receptor de benzodiazepinas: 1) los agonistas facilitan las acciones de GABA, lo que ocurre en múltiples sitios de unión BZ en el caso de las benzodiazepinas. Como se señaló antes, los fármacos no benzodiazepínicos, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, son agonistas selectivos en los sitios BZ que contienen una subunidad α₁. Se ha propuesto la existencia de ligandos agonistas endógenos a los sitios de unión BZ porque se han aislado sustancias químicas similares a benzodiazepinas del tejido cerebral de animales que nunca recibieron esos fármacos. También se demostró la presencia de moléculas no benzodiazepínicas que tienen afinidad por los sitios BZ del receptor GABA_A en el cerebro humano; 2) los antagonistas se tipifican por el derivado benzodiazepínico sintético, flumazenilo, que bloquea las acciones de las benzodiazepinas, la eszopiclona, el zaleplon y el zolpidem, pero no antagoniza las acciones de los barbitúricos, meprobamato o etanol. Ciertos neuropéptidos endógenos son también capaces de bloquear la interacción de las benzodiazepinas con los sitios de unión BZ. 3) Los agonistas inversos actúan como reguladores alostéricos negativos de la función del receptor GABA (cap. 1). Su interacción con los sitios BZ en el receptor GABA_A puede producir ansiedad y convulsiones, una actividad que se ha demostrado para varios compuestos, en especial las carbolinas β, p. ej., n-butil-β-carbolina-3-carboxilato (β-CCB). Además de sus acciones directas, esas moléculas pueden bloquear los efectos de las benzodiazepinas.

No se ha definido la importancia fisiológica de los reguladores endógenos de las funciones de GABA en el sistema nervioso central. A la fecha no se ha establecido que los posibles ligandos endógenos de los sitios de unión BZ tengan participación en el control de los estados de ansiedad, patrones de sueño y cualquier otra característica de expresión conductual de la función del sistema nervioso central.

D. Efectos en órganos

1. Sedación. Las benzodiazepinas, los barbitúricos y los fármacos sedantes-hipnóticos más antiguos, ejercen efectos calmantes con disminución concomitante de la ansiedad a dosis relativamente bajas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, los efectos ansiolíticos de los sedantes-hipnóticos se acompañan de algunos efectos depresores de las funciones psicomotoras y cognitivas. En modelos animales de experimentación, las benzodiazepinas y los fármacos sedantes-hipnóticos más antiguos pueden desinhibir la conducta suprimida por castigos. Esa desinhibición se ha equiparado con los efectos contra la ansiedad de los sedantes-hipnóticos y no es característica de todos los fármacos con efectos sedantes, p. ej., antidepresivos tricíclicos e histamínicos. Sin embargo, la desinhibición de una conducta antes suprimida puede tener más relación con efectos de desinhibición de la conducta de los sedantes-hipnóticos, incluidas la euforia, la alteración del juicio y la pérdida de autocontrol que pueden presentarse a dosis que se encuentran dentro de los límites usados para el tratamiento de la ansiedad. Las benzodiazepinas también ejercen efectos amnésicos anterógrados dependientes de las dosis (imposibilidad de recordar sucesos que ocurrieron durante la duración de acción del fármaco).

2. Hipnosis. Por definición, todos los sedantes-hipnóticos inducen el sueño si se administran en dosis suficientemente altas. Los efectos de estos fármacos sobre las etapas del sueño dependen de varios factores, incluidos el fármaco específico, dosis y frecuencia de administración. Los efectos generales de las benzodiazepinas y los sedantes-hipnóticos más antiguos sobre los patrones del sueño normal son los siguientes: 1) disminuyen la latencia de inicio del sueño (tiempo transcurrido hasta conciliar el sueño); 2) aumenta la duración de la etapa 2 del sueño NREM (movimientos oculares no rápidos); 3) disminuye la duración del sueño REM (movimientos oculares rápidos), y 4) disminuye la etapa del sueño etapa 4 NREM de ondas lentas. Los hipnóticos más recientes disminuyen la latencia hasta el sueño persistente. El zolpidem disminuye el sueño REM pero tiene efecto mínimo sobre el sueño de ondas lentas. El zaleplon aminora la latencia de inicio del sueño con poco efecto sobre el tiempo total de éste, el de tipo NREM o REM. La eszopiclona aumenta el tiempo total de sueño, sobre todo a través de aumentos en la etapa 2 del sueño NREM y a dosis baja tiene poco efecto sobre los patrones del sueño. A la dosis más alta recomendada la eszopiclona disminuye el sueño REM.

El inicio más rápido del sueño y la prolongación de la etapa 2 al parecer son efectos útiles en la clínica. Sin embargo, no está claro el significado de los efectos de los fármacos sedantes-hipnóticos sobre REM y el sueño de ondas lentas. La interrupción deliberada del sueño REM causa ansiedad e irritabilidad, seguidos por aumento de rebote del sueño REM al final del experimento. Se puede detectar un patrón similar de “rebote de REM” después del cese abrupto del tratamiento farmacológico con sedantes-hipnóticos más antiguos, en especial cuando se usan fármacos de duración más breve de acción (p. ej., triazolam) a dosis altas. Con respecto a zolpidem y otros hipnóticos más recientes, hay pocos datos de que el sueño REM presente rebotes cuando se interrumpe la administración de esos fármacos después de usar las dosis recomendadas. Sin embargo, ocurre insomnio de rebote con zolpidem y zaleplon si se usan a dosis mayores. A pesar de posibles disminuciones en el sueño de ondas lentas, no hay informes de alteraciones en la secreción de hormonas hipofisarias o suprarrenales cuando se usan barbitúricos o benzodiazepinas como hipnóticos. El uso de sedantes-hipnóticos por más de una a dos semanas lleva a alguna tolerancia de sus efectos sobre los patrones del sueño.

3. Anestesia. Como se muestra en la figura 22-1, las dosis altas de ciertos sedantes-hipnóticos deprimen el SNC hasta el punto conocido como etapa III de la anestesia general (cap. 25). No obstante, lo adecuado de un fármaco en particular como adyuvante en la anestesia depende sobre todo de las propiedades fisicoquímicas que determinan su rapidez de inicio y duración de efecto. Entre los barbitúricos, el tiopental y el metohexital son muy liposolubles y penetran con rapidez al tejido cerebral después de su administración intravenosa, una característica que favorece su uso para la inducción de anestesia. La distribución hística rápida (no su eliminación rápida) contribuye a la corta duración de acción de estos fármacos, una característica útil para la recuperación de la anestesia.

Las benzodiazepinas, incluidos diazepam, lorazepam y midazolam, se administran en anestesia por vía intravenosa (cap. 25), a menudo en combinación con otros fármacos. No es de sorprender que las benzodiazepinas administradas a grandes dosis como adyuvantes de la anestesia general contribuyan a una depresión respiratoria persistente después de la anestesia, que probablemente se relaciona con su semivida relativamente prolongada y la formación de metabolitos activos. Sin embargo, tales acciones depresoras de las benzodiazepinas suelen ser reversibles con la administración de flumazenilo.

4. Efectos anticonvulsivos. Muchos sedantes-hipnóticos son capaces de inhibir la aparición y diseminación de la actividad eléctrica epileptiforme en el SNC. Hay alguna selectividad en varios miembros del grupo porque pueden ejercer efectos anticonvulsivos sin depresión notoria del SNC (aunque tal vez se altere la función psicomotora). Varias benzodiazepinas, incluidas clonazepam, nitrazepam, lorazepam y diazepam, son suficientemente selectivas para tener utilidad clínica en el tratamiento de las convulsiones (cap. 24). De los barbitúricos, el fenobarbital y el metarbital (que se convierte en el cuerpo en fenobarbital) son fármacos eficaces para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, aunque no son los de primera elección. El zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona carecen de actividad anticonvulsiva, al parecer por su unión más selectiva a las isoformas del receptor GABA_A que las benzodiazepinas.

5. Relajación muscular. Algunos sedantes-hipnóticos, en particular los miembros de los grupos de carbamato (p. ej., meprobamato) y benzodiazepinas, ejercen efectos inhibidores sobre los reflejos polisinápticos y la transmisión internuncial, y a dosis altas pueden deprimir la transmisión en la unión neuromuscular. Algunas acciones selectivas de este tipo que llevan a la relajación muscular se demuestran con facilidad en animales y han llevado a aseveraciones de utilidad de estos fármacos para relajar la contractura del músculo estriado en presencia de espasmo (véase Farmacología clínica de los sedantes-hipnóticos). La relajación muscular no es una acción característica de zolpidem, zaleplon y eszopiclona.

6. Efectos en la respiración y la función cardiovascular. A dosis hipnóticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes-hipnóticos sobre la respiración son comparables con los cambios que ocurren durante el sueño natural. Sin embargo, incluso a dosis terapéuticas, los sedantes-hipnóticos pueden producir depresión respiratoria significativa en pacientes con enfermedad pulmonar. Los efectos sobre la respiración tienen relación con la dosis y la depresión del centro respiratorio bulbar es la causa usual de la muerte por sobredosis de sedantes-hipnóticos.

Con las dosis que causan hipnosis no se observan efectos significativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos. Sin embargo, en estados de hipovolemia, insuficiencia cardiaca y otras enfermedades que alteran la función cardiovascular, las dosis normales de sedantes-hipnóticos pueden causar depresión cardiovascular, tal vez como resultado de acciones en los centros vasomotores bulbares. Con dosis tóxicas, la contractilidad miocárdica y el tono vascular pueden deprimirse un poco por efectos centrales y periféricos que llevan al colapso circulatorio. Los efectos respiratorios y cardiovasculares son más intensos cuando se administran sedantes-hipnóticos por vía intravenosa.

Tolerancia y dependencia

La tolerancia, una menor capacidad de respuesta ante un fármaco después de la exposición repetida, es una característica frecuente del uso de sedantes-hipnóticos. Puede ser necesario aumentar la dosis requerida para mantener la mejoría de los síntomas o favorecer el sueño. Es importante reconocer que ocurre tolerancia parcial cruzada entre los sedantes-hipnóticos aquí descritos y el etanol (cap. 23), una característica de alguna importancia clínica, como se explica a continuación. No se conocen del todo los mecanismos que participan en la tolerancia de tales fármacos. Un aumento en la velocidad del metabolismo farmacológico (tolerancia metabólica) puede ser en parte resultado de la administración crónica de barbitúricos, pero los cambios en la respuesta del SNC (tolerancia farmacodinámica) son de mayor importancia para casi todos los sedantes-hipnóticos. En el caso de las benzodiazepinas, la aparición de tolerancia en animales se ha vinculado con una disminución de la expresión de los receptores cerebrales de benzodiazepinas. Se ha comunicado tolerancia con el uso prolongado de zolpidem. Se observó tolerancia mínima con el uso de zaleplon por un periodo de cinco semanas y el de eszopiclona por un periodo de seis meses.

Las propiedades deseables percibidas de alivio de la ansiedad, de la euforia, desinhibición y promoción del sueño, han llevado al uso compulsivo erróneo de casi todos los sedantes-hipnóticos (véase capítulo 32 para una revisión detallada). Por ese motivo, casi todos los sedantes-hipnóticos se clasifican como fármacos de esquemas III o IV para fines de prescripción. Las consecuencias del abuso de estos fármacos pueden definirse en términos psicológicos y fisiológicos. Al principio, el componente psicológico puede simular patrones de conducta neurótica simple, difíciles de diferenciar de los bebedores habituados de café o fumadores de cigarrillos. Cuando el patrón de uso de sedantes-hipnóticos se vuelve compulsivo (adicción, véase cap. 32), aparecen complicaciones más graves, incluidas la dependencia fisiológica y la tolerancia.

Se puede describir a la dependencia fisiológica como un estado alterado que requiere la administración continua del fármaco para evitar un síndrome de abstinencia o privación. En el caso de los sedantes-hipnóticos, dichos síntomas se caracterizan por estados crecientes de ansiedad, insomnio y excitabilidad del SNC, que pueden avanzar hasta convulsiones. Casi todos los sedantes-hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, pueden causar dependencia fisiológica cuando se utilizan por largo plazo. No obstante, la intensidad de los síntomas de abstinencia difiere entre fármacos individuales y depende también de la magnitud de las dosis usadas inmediatamente antes del cese de la administración. Cuando se administran dosis más altas de sedantes-hipnóticos, su interrupción abrupta lleva a signos de abstinencia más graves. Las diferencias en la gravedad de los síntomas de abstinencia resultantes de sedantes-hipnóticos individuales se relacionan en parte con su semivida, porque los fármacos con semivida prolongada se eliminan con suficiente lentitud para lograr una activación gradual con pocos síntomas físicos. El uso de fármacos con semivida más breve para los efectos hipnóticos puede llevar a signos de abstinencia incluso entre dosis. Por ejemplo, se ha comunicado que el triazolam, una benzodiazepina con semivida de casi 4 h, causa ansiedad diurna cuando se utiliza para tratar trastornos del sueño. El cese abrupto de zolpidem, zaleplon o eszopiclona puede también causar síntomas de abstinencia, aunque por lo general de menor intensidad que los observados con las benzodiazepinas.

ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS: FLUMAZENILO

El flumazenilo es uno de varios derivados de 1,4-benzodiazepina con alta afinidad por el sitio de unión de benzodiazepinas en el receptor GABA_A que actúan como antagonistas competitivos. Bloquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas, el zolpidem, zaleplon y eszopiclona, pero no antagoniza los efectos de otros sedantes-hipnóticos, como el etanol, los opioides o los anestésicos generales en el SNC. Se aprobó el uso de flumazenilo para revertir los efectos depresores del SNC de las sobredosis de benzodiazepinas y acelerar la recuperación después del uso de esos fármacos en procedimientos anestésicos y diagnósticos. Aunque el fármaco revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es menos predecible su antagonismo de la depresión respiratoria inducida por éstas. Cuando se administra por vía intravenosa, el flumazenilo actúa rápido pero tiene una semivida breve (0.7 a 1.3 h) por su depuración hepática rápida. Puesto que todas las benzodiazepinas tienen una duración de acción más prolongada que el flumazenilo, como la sedación persiste se requiere de la administración repetida del antagonista.

Los efectos adversos de flumazenilo incluyen agitación, confusión, mareo y náusea. El flumazenilo puede causar síndrome de abstinencia en pacientes que han desarrollado dependencia fisiológica a las benzodiazepinas. En aquellos que han ingerido benzodiazepinas junto con antidepresivos tricíclicos pueden ocurrir convulsiones y arritmias cardiacas después de la administración de flumazenilo.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS DE ANSIEDAD

Las respuestas psicológicas, conductuales y fisiológicas que caracterizan a la ansiedad pueden tomar muchas formas. Por lo general, la percepción psíquica de ansiedad se acompaña de una mayor alerta, tensión motora e hiperactividad autonómica. La ansiedad a menudo es secundaria a estados de enfermedad orgánica, como el infarto agudo del miocardio, angina de pecho, úlceras de tubo digestivo, etc., que por sí mismos requieren tratamiento específico. Otra clase de estados de ansiedad secundaria (ansiedad situacional) son producto de circunstancias que pueden tener que enfrentarse una o unas cuantas veces, incluyendo la perspectiva de procedimientos dentales o médicos atemorizantes y enfermedades u otro suceso estresante en la familia. Aunque la ansiedad situacional tiende a ser autolimitada, tal vez sea apropiado el uso a corto plazo de sedantes-hipnóticos para el tratamiento de este estado y otros vinculados con la enfermedad. De manera similar, es racional y apropiado el uso de tales fármacos como medicación preanestésica antes de una intervención quirúrgica o algunos procedimientos médicos desagradables (cuadro 22-2).

La ansiedad excesiva o no razonable acerca de circunstancias de la vida diaria (trastorno de ansiedad generalizado [GAD, generalized anxiety disorder]), los trastornos de pánico y agorafobia también son susceptibles de farmacoterapia; a veces en conjunto con psicoterapia. Las benzodiazepinas continúan utilizándose en forma amplia para el tratamiento de estados de ansiedad aguda y el control rápido de los ataques de pánico. También se administran, aunque con menor frecuencia, en el tratamiento a largo plazo de GAD y los trastornos de pánico. Los síntomas de ansiedad pueden aliviarse con muchas benzodiazepinas, pero no siempre es fácil demostrar la superioridad de un fármaco con respecto a otro. El alprazolam se ha usado en el tratamiento de trastornos de pánico y agorafobia y parece ser más eficaz en esos trastornos que otras benzodiazepinas. La selección de benzodiazepinas para la ansiedad se basa en varios principios farmacológicos sólidos: 1) inicio de acción rápido; 2) índice terapéutico relativamente elevado (véase fármaco B en la figura 22-1), más la disponibilidad del flumazenilo para el tratamiento de sobredosis; 3) riesgo bajo de interacciones farmacológicas con base en la inducción de enzimas hepáticas, y 4) efectos mínimos sobre las funciones cardiovascular o autonómica.

Las desventajas de las benzodiazepinas incluyen el riesgo de dependencia, depresión de la función del SNC y efectos amnésicos. Además, las benzodiazepinas ejercen una depresión aditiva del SNC cuando se administran con otros fármacos, incluido el etanol. Debe informarse al paciente de esa posibilidad a fin de evitar la alteración del desempeño en cualquier tarea que requiera alerta mental y coordinación motora. Muchos autores consideran hoy en día que en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada y ciertas fobias, los antidepresivos más recientes, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI) son los fármacos ideales (cap. 30); sin embargo, esos medicamentos tienen un inicio lento de acción y, por tanto, eficacia mínima en estados de ansiedad aguda.

Los sedantes-hipnóticos deben usarse con precaución adecuada para disminuir al mínimo sus efectos adversos. Convendría prescribir una dosis que no altere el estado mental o la función motora durante las horas en estado de despierto. Algunos pacientes pueden tolerar mejor el fármaco si la mayor parte de la dosis diaria se administra por la noche, con dosis más pequeñas durante el día. Las prescripciones se elaboran por periodos cortos, ya que hay poca justificación para el tratamiento a largo plazo (definido como el uso de dosis terapéuticas por dos meses o más). El médico debe hacer un esfuerzo por valorar la eficacia del tratamiento a partir de la respuesta subjetiva del paciente. Se evitan las combinaciones de fármacos contra la ansiedad y se informa a las personas que toman sedantes que eviten el consumo de alcohol y de preparados que se obtienen sin receta y contienen antihistamínicos o anticolinérgicos (cap. 63).

TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUEÑO

Los trastornos del sueño son frecuentes y a menudo son consecuencia de un tratamiento inadecuado de trastornos psiquiátricos u otras enfermedades. El insomnio primario real es poco común. Los tratamientos no farmacológicos que son útiles para los problemas del sueño incluyen dieta y ejercicio apropiados, evitar estimulantes antes de ir a dormir, asegurar un ambiente cómodo de sueño y retirarse al dormitorio a una hora determinada todas las noches. Sin embargo, en algunos casos, el paciente necesitará un sedante-hipnótico y debe proporcionarse durante un periodo limitado. Convendría señalar que la interrupción abrupta de muchos fármacos de esa clase puede llevar a un insomnio de rebote.

Las benzodiazepinas pueden causar decremento en el sueño REM y de ondas lentas dependiente de la dosis, aunque en menor grado que los barbitúricos. Los hipnóticos más recientes, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, tienen menor probabilidad que las benzodiazepinas de cambiar los patrones del sueño. Sin embargo, se sabe tan poco del impacto clínico de esos efectos que las aseveraciones acerca de lo deseable de un fármaco particular con base en sus efectos sobre la arquitectura del sueño tienen una importancia más teórica que práctica. Para el alivio de un problema de sueño en particular, son más útiles y eficaces los criterios clínicos. El fármaco seleccionado debe producir sueño de inicio bastante rápido (disminución de la latencia) y de suficiente duración, con efectos mínimos de “resaca”, como somnolencia, disforia y depresión mental o motora al siguiente día. Continúa el uso ocasional de otros fármacos como el hidrato de cloral, secobarbital y pentobarbital, pero en general se prefieren zolpidem, zaleplon, eszopiclona, o las benzodiazepinas. La sedación durante el día es más frecuente con las benzodiazepinas que tienen velocidades de eliminación lentas (p. ej., lorazepam) y aquellas con biotransformación a metabolitos activos (p. ej., flurazepam, quazepam). Si las benzodiazepinas se administran por la noche puede ocurrir tolerancia, que tal vez lleve al aumento de la dosis por el paciente para producir el efecto deseado. Ocurre amnesia anterógrada hasta cierto grado con todas las benzodiazepinas usadas para hipnosis.

La eszopiclona, zaleplon y zolpidem tienen eficacia similar a la de las benzodiazepinas hipnóticas en el tratamiento del trastorno del sueño. Las características clínicas favorables de zolpidem y los otros hipnóticos más recientes incluyen un inicio rápido de actividad y depresión psicomotora leve al día siguiente, con pocos efectos amnésicos. El zolpidem, uno de los fármacos hipnóticos que se prescribe con mayor frecuencia en Estados Unidos está disponible en una fórmula de liberación bifásica que provee concentraciones sostenidas para el mantenimiento del sueño. El zaleplon actúa con rapidez y por su corta semivida, el fármaco parece tener utilidad en el tratamiento de pacientes que despiertan tempranamente en el ciclo del sueño. Con las dosis recomendadas, el zaleplon y la eszopiclona (a pesar de su semivida relativamente prolongada), parecen causar menos amnesia o somnolencia al día siguiente que el zolpidem o las benzodiazepinas. En el cuadro 22-3 se enumeran los fármacos de esta clase utilizados con frecuencia para sedación e hipnosis junto con las dosis recomendadas.

Nota: el fracaso de la remisión del insomnio después de siete a 10 días de tratamiento puede indicar la presencia de un trastorno psiquiátrico primario o alguna otra medicación que debe valorarse. El uso a largo plazo de hipnóticos es irracional y peligroso como práctica médica.

OTROS USOS TERAPÉUTICOS

En el cuadro 22-2 se resumen varios usos clínicos importantes de los fármacos de la clase de sedantes-hipnóticos. Aquellos utilizados en el tratamiento de trastornos convulsivos y como medicamentos intravenosos en la anestesia se revisan en los capítulos 24 y 25.

Para los efectos sedantes y posiblemente amnésicos durante procedimientos médicos o quirúrgicos, como los de endoscopia y broncoscopia, así como para la medicación preanestésica, se prefieren las fórmulas orales de los fármacos de acción más breve.

Los fármacos de acción prolongada como el clordiazepóxido y el diazepam, y en menor grado el fenobarbital, se administran a los pacientes a dosis que deben disminuirse de manera progresiva durante el tratamiento de la dependencia física al etanol y otros sedantes-hipnóticos. El lorazepam parenteral es útil para suprimir los síntomas del delirium tremens. Con frecuencia se han utilizado el meprobamato y las benzodiazepinas como relajantes musculares centrales, aunque no hay pruebas de su eficacia general sin sedación acompañante. Una posible excepción es el diazepam, que tiene efectos relajantes útiles en la espasticidad del músculo estriado de origen central (cap. 27).

Además del tratamiento de estados de ansiedad, los usos psiquiátricos de las benzodiazepinas incluyen el tratamiento inicial de la manía y el control de los estados de hiperexcitabilidad inducidos por fármacos (p. ej., intoxicación por fenciclidina). Los sedantes-hipnóticos también se utilizan como auxiliares diagnósticos en neurología y psiquiatría.

TOXICOLOGÍA CLÍNICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

Acciones tóxicas directas

Muchos de los efectos adversos comunes de los sedantes-hipnóticos son producto de la depresión del SNC relacionada con la dosis. Las dosis relativamente bajas pueden llevar a somnolencia, alteraciones del juicio y disminución de las destrezas motoras, a veces con impacto significativo sobre la capacidad de conducir un automóvil, el desempeño laboral y las relaciones personales. Se han reportado casos de conducción de automóviles mientras se está dormido y otras conductas de sonambulismo sin memoria del suceso con los fármacos sedantes-hipnóticos usados para trastornos del sueño, lo que llevó a la FDA en el 2007 a publicar precauciones sobre ese riesgo potencial. Las benzodiazepinas pueden causar amnesia anterógrada significativa relacionada con la dosis; alteran de manera importante la capacidad de aprendizaje de nueva información, en particular la que implica un proceso cognitivo forzado, en tanto dejan intacta la conservación de la información aprendida antes. Este efecto se utiliza para procedimientos clínicos molestos, p. ej., endoscopia, porque el paciente puede cooperar durante la intervención, pero después presenta amnesia. El uso criminal de las benzodiazepinas en casos de “violación” se basa en sus efectos amnésicos, dependientes de la dosis. No son raras las manifestaciones de “resaca” después del uso de fármacos hipnóticos con semivida de eliminación prolongada. Como los pacientes de edad avanzada son más sensibles a los efectos de los sedantes-hipnóticos, las dosis de casi la mitad de las correspondientes en adultos de menor edad son más seguras y, por lo general, tienen la misma eficacia. La causa reversible más frecuente de estados de confusión en individuos de edad avanzada es el uso excesivo de sedantes-hipnóticos. Con dosis más altas la toxicidad puede manifestarse como letargo o un estado de agotamiento o como síntomas equivalentes a los de la intoxicación por etanol. El médico debe estar al tanto de la variabilidad de los pacientes en términos de dosis que causan efectos adversos. Es más frecuente una mayor sensibilidad a los sedantes-hipnóticos en pacientes con enfermedad cardiovascular, respiratoria o alteración hepática, y en los de edad avanzada. Los sedantes-hipnóticos pueden exacerbar problemas de respiración en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y en aquellos con apnea del sueño sintomática.

Dichos fármacos son los involucrados más a menudo en sobredosificaciones deliberadas, en parte debido a su disponibilidad general como agentes farmacológicos de prescripción muy frecuente. Las benzodiazepinas se consideran medicamentos más seguros a ese respecto, ya que tienen curvas de dosis-respuesta más planas. Los estudios epidemiológicos de la incidencia de muertes relacionadas con fármacos respalda esta aseveración general, por ejemplo, 0.3 muertes por millón de comprimidos de diazepam prescritos, en comparación con 11.6 muertes por millón de cápsulas de secobarbital en un estudio. El alprazolam al parecer es más tóxico que otras benzodiazepinas cuando se usa en sobredosis. Por supuesto, muchos factores, además de los sedantes-hipnóticos específicos, pueden influir en tales datos, en particular la presencia de otros depresores en el SNC, incluido el etanol. De hecho, los casos más graves de sobredosis de fármacos, intencionales o accidentales, implican a la polifarmacia; y cuando se toman combinaciones de medicamentos, la seguridad práctica de las benzodiazepinas puede ser menor que lo que implicaría lo anterior.

La dosis letal de cualquier sedante-hipnótico varía con las circunstancias y el paciente (cap. 58). Si se descubre la ingestión en etapas tempranas y se inicia un esquema de tratamiento conservador, rara vez la consecuencia es la muerte, incluso después de dosis muy altas. Por otro lado, para la mayor parte de los sedantes-hipnóticos, con excepción de las benzodiazepinas y posiblemente los fármacos hipnóticos más recientes que tienen un mecanismo de acción similar, una dosis de 10 veces la hipnótica puede ser letal si el paciente no busca ayuda a tiempo o no se le descubre. Ante la toxicidad grave, la depresión respiratoria por la acción central del fármaco puede complicarse con aspiración del contenido gástrico en el paciente sin tratamiento, y la probabilidad se incrementa cuando ocurre en presencia de etanol. Además, la depresión cardiovascular complica la reanimación exitosa. En tales pacientes el tratamiento consiste en asegurar una vía aérea permeable con ventilación mecánica, de ser necesario, y el mantenimiento del volumen plasmático, el gasto renal y la función cardiaca. Puede estar indicado el uso de un fármaco inotrópico positivo, como la dopamina, que conserva el riego sanguíneo renal. Se pueden usar hemodiálisis o hemoperfusión para acelerar la eliminación de algunos de estos fármacos.

El flumazenilo revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas y de eszopiclona, zaleplon y zolpidem, si bien la experiencia es limitada con respecto al uso en sobredosis de los hipnóticos más recientes. No obstante, su duración de acción es breve, su antagonismo de la depresión respiratoria impredecible y hay riesgo de precipitación de síntomas de abstinencia en usuarios de benzodiazepinas a largo plazo (véase más adelante). En consecuencia, la administración de flumazenilo ante la sobredosis de benzodiazepinas sigue siendo tema de controversia y debe acompañarse de una vigilancia adecuada y apoyo de la función respiratoria. El uso clínico amplio del triazolam ha dado lugar a informes de efectos graves en el SNC, que incluyen desinhibición conductual, delirio, agresión y violencia. Aunque puede ocurrir desinhibición conductual con cualquier fármaco sedante-hipnótico y no parece ser más prevalente con el triazolam que con las otras benzodiazepinas. Las reacciones de pérdida de la inhibición durante el tratamiento con benzodiazepinas tienen un vínculo más claro con el uso de dosis muy altas y el grado de tratamiento previo de la hostilidad del paciente.

Los efectos adversos de los sedantes-hipnóticos que no tienen relación con sus acciones en el SNC ocurren en forma poco común. Las reacciones de hipersensibilidad, incluidos los exantemas, se presentan sólo ocasionalmente con la mayor parte de los fármacos de esta clase. Los informes de teratogenicidad que lleva a la deformación fetal después de ciertas benzodiazepinas han dado lugar a la asignación de las benzodiazepinas individuales por la FDA a las categorías D o X en términos del riesgo del embarazo. Casi todos los barbitúricos son de categoría D para el embarazo por la FDA. La eszopiclona, ramelteon, zaleplon y zolpidem son de categoría C, en tanto la buspirona es un fármaco de categoría B en términos de uso durante el embarazo. Como los barbitúricos impulsan la síntesis de porfirinas, están absolutamente contraindicados en pacientes con antecedente de porfiria intermitente aguda, porfiria variegada, coproporfiria hereditaria y porfiria sintomática.

Alteraciones en la respuesta farmacológica

Dependiendo de la dosis y duración de uso, ocurren diversos grados de tolerancia con muchos de los efectos farmacológicos de los sedantes-hipnóticos. Sin embargo, no debe asumirse que el grado de tolerancia alcanzado es idéntico para todos los efectos farmacológicos. Hay pruebas de que los límites de dosis letal no se modifican de manera significativa por el uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos. La tole rancia cruzada entre los diferentes sedantes-hipnóticos, incluido el etanol, puede llevar a la respuesta terapéutica satisfactoria cuando se usan dosis estándar de un fármaco en un paciente con antecedente reciente de uso excesivo de esos agentes. Sin embargo, ha habido muy pocos informes de aparición de tolerancia cuando se usó eszopiclona, zolpidem o zaleplon por menos de cuatro semanas.

Con el uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos, en especial si las dosis se aumentan, puede ocurrir un estado de dependencia fisiológica, en un grado no alcanzado por ningún otro grupo farmacológico, incluidos los opioides. El retiro de un sedante-hipnótico puede acompañarse de manifestaciones graves y que ponen en riesgo la vida. Los síntomas de abstinencia van desde inquietud, ansiedad, debilidad e hipotensión ortostática, hasta hiperactividad de reflejos y convulsiones generalizadas. Los síntomas de abstinencia suelen ser más graves después de la interrupción de sedantes-hipnóticos con semivida más breve. Sin embargo, la eszopiclona, zolpidem y zaleplon parecen excepciones a esa regla, porque los síntomas de abstinencia son mínimos después de la interrupción abrupta de estos fármacos más recientes de acción breve. Los síntomas son menos pronunciados con los fármacos de acción prolongada, con los que se puede lograr parcialmente su retiro en forma gradual, por virtud de su eliminación lenta. La dependencia cruzada, definida como la capacidad de un fármaco de suprimir los síntomas de abstinencia por la interrupción de otro, es bastante notoria entre los sedantes-hipnóticos. Esto provee el motivo para los esquemas terapéuticos de los estados de abstinencia: los fármacos de acción más prolongada, como el clordiazepóxido, diazepam y fenobarbital, se pueden usar para aliviar los síntomas de abstinencia de los fármacos de acción más breve, incluido el etanol.

Interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas más frecuentes que implican a los sedantes-hipnóticos son aquellas con otros fármacos depresores del SNC, que causan efectos aditivos. Las interacciones tienen alguna utilidad terapéutica cuando se administran los fármacos como adyuvantes en la práctica de la anestesia. Sin embargo, si no se prevén, tales alteraciones pueden llevar a consecuencias graves, que incluyen una mayor depresión con el uso concomitante de muchos otros medicamentos. Los efectos aditivos pueden producirse con el uso concomitante de bebidas alcohólicas, analgésicos opioides, anticonvulsivos y fenotiacinas. Es menos obvia, pero igual de importante, la depresión mayor del SNC con diversos antihistamínicos, antihipertensivos y fármacos antidepresivos tricíclicos.

Se han revisado antes las interacciones que implican cambios en la actividad de los sistemas enzimáticos hepáticos del metabolismo de fármacos (caps. 4 y 66).