CAPÍTULO 28: Tratamiento farmacológico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento

Se reconocen varios tipos de movimiento anormal. El temblor constituye un movimiento oscilatorio rítmico alrededor de una articulación y se caracteriza por su relación con la actividad. El temblor en reposo es característico del parkinsonismo, en el cual se vincula a menudo con rigidez y alteración de la actividad voluntaria. Puede presentarse el temblor durante la adopción de una postura sostenida (temblor postural) o durante el movimiento (temblor intencional). Un temblor postural visible es el rasgo cardinal del temblor benigno esencial o familiar. El temblor intencional aparece en pacientes con una lesión del tronco encefálico o el cerebelo, en especial del pedúnculo cerebeloso superior; también puede ocurrir como manifestación de la toxicidad por alcohol o algunos fármacos.

La corea consiste en una agitación muscular involuntaria irregular impredecible que se presenta en diferentes partes del cuerpo y altera la actividad voluntaria. En algunos casos, los músculos proximales de las extremidades se afectan con mayor gravedad y, dado que estos movimientos anormales son en particular violentos, se ha utilizado el término balismo para describirlos. La corea puede ser hereditaria o aparecer como una complicación de varios trastornos médicos generales y del tratamiento con ciertos fármacos.

Los movimientos anormales pueden ser lentos y de naturaleza sinuosa (atetosis); en algunos casos son tan sostenidos que se designan de manera más apropiada como posturas anormales (distonía). La atetosis o la distonía son posibles con el daño cerebral perinatal y las lesiones cerebrales focales o generalizadas, o como complicación aguda de ciertos fármacos, como signo de diversos trastornos neurológicos, o como un fenómeno heredado y aislado de causa incierta (distonía de torsión idiopática o distonía muscular deformante). Se han informado varios loci genéticos (p. ej., 9q34, 8p21-q22, 18p, 1p36.32-p36.13, 14q22.1-q22.2, 19q13, Xq13), de acuerdo con la edad de inicio, modo de herencia y respuesta al tratamiento dopaminérgico. Sus bases fisiológicas no están bien definidas y el tratamiento no es satisfactorio.

Los tics son repentinos movimientos coordinados y anormales que tienden a ocurrir de manera repetitiva, en particular alrededor de la cara y la cabeza, sobre todo en niños, y pueden suprimirse en forma voluntaria durante periodos cortos. Los tics frecuentes incluyen olfateo repetitivo o encogimiento de los hombros y pueden ser únicos o múltiples y transitorios o crónicos. El síndrome de Gilles de la Tourette se caracteriza por tics múltiples crónicos; su tratamiento farmacológico se revisa al final de este capítulo.

Muchos de los trastornos relacionados con el movimiento se atribuyen a las alteraciones de los ganglios basales. Los circuitos básicos de estos últimos comprenden tres asas neuronales interactuantes que incluyen la corteza y el tálamo, así como los propios ganglios basales (fig. 28-1). Sin embargo, aún no se comprende por completo la función precisa de estas estructuras anatómicas y no es posible correlacionar los síntomas individuales con la afección de sitios específicos.

■ PARKINSONISMO

El parkinsonismo se caracteriza por una combinación de rigidez, bradicinesia, temblor e inestabilidad postural, que pueden ocurrir por diversos motivos pero suelen ser idiopáticos (enfermedad de Parkinson o parálisis agitante). Otros síntomas que no son motores —y que reciben cada vez más atención— son los trastornos afectivos (ansiedad o depresión), cambios de la personalidad, anomalías de la función autónoma (función esfinteriana o sexual; asfixia; anomalías de la sudación; y anormalidades de la regulación de la presión sanguínea), alteraciones del sueño y molestias sensitivas o dolor. Por lo general, esta enfermedad es progresiva y provoca una discapacidad gradual a menos que se trate de forma efectiva.

Patogenia

Al parecer, la patogenia del parkinsonismo se relaciona con una combinación de degradación alterada de proteínas, acumulación y agregación intracelular de proteínas, estrés oxidativo, lesión mitocondrial, secuencias inflamatorias y apoptosis. Los estudios realizados en gemelos sugieren que también son importantes ciertos factores genéticos, sobre todo cuando esta enfermedad se manifiesta antes de los 50 años de edad. Las anomalías genéticas reconocidas corresponden a 10 a 15% de los casos. Tanto las mutaciones en el gen de la α-sinucleína en 4q21 como la duplicación y triplicación del gen normal de la sinucleína se acompañan de enfermedad de Parkinson, que ahora se reconoce de manera amplia como una sinucleinopatía. Mutaciones del gen de la cinasa 2 de repetidos ricos en leucina (LRRK2) a 12 cen y el gen UCHL1 también provocan parkinsonismo autosómico dominante. Las mutaciones en el gen parkin (6q25.2-q27) causan un parkinsonismo familiar temprano y autosómico recesivo o bien un parkinsonismo juvenil esporádico. Muchos otros genes o regiones cromosómicas se han vinculado con variedades familiares de la afección. También son importantes ciertas toxinas ambientales o endógenas en la causa del parkinsonismo. Los estudios epidemiológicos revelan que el tabaquismo, el café, los antiinflamatorios y la concentración sérica elevada de ácido úrico son protectores, mientras que la frecuencia de esta enfermedad aumenta en los individuos que trabajan en la enseñanza, atención de la salud, agricultura, además de quienes han tenido contacto con plomo o manganeso o tienen una deficiencia de vitamina D.

La identificación de cuerpos de Lewy (cuerpos de inclusión intracelulares que contienen α-sinucleína) en las células dopaminérgicas fetales trasplantadas en el cerebro de los pacientes con Parkinson varios años antes apoya hasta cierto punto la presuposición de que la enfermedad de Parkinson es un trastorno de priones.

La tinción para α-sinucleína revela que la anomalía está más extendida de lo previsto y aparece de forma inicial en el núcleo olfatorio y la porción inferior del tronco encefálico (estadio 1 de Braak), luego en la porción superior de este último (estadio 2), la sustancia negra (estadio 3), la mesocorteza y el tálamo (estadio 4), y por último en toda la neocorteza (estadio 5). Las características motoras de la enfermedad de Parkinson aparecen durante el estadio 3 de la escala de Braak.

En el parkinsonismo se encuentra disminuida la concentración de dopamina que por lo regular está elevada en los ganglios basales del cerebro y los intentos farmacológicos por restablecer la actividad dopaminérgica con agonistas de levodopa o dopamina alivian muchas de las manifestaciones motoras del trastorno. Un abordaje alternativo, pero complementario, consiste en restablecer el equilibrio normal de influencias colinérgicas y dopaminérgicas sobre los ganglios basales con fármacos antimuscarínicos. La base fisiopatológica de esos tratamientos señala que en el parkinsonismo idiopático se pierden las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra que inhiben con regularidad la secreción de células GABAérgicas en el cuerpo estriado (fig. 28-2). Los fármacos que inducen síndromes parkinsonianos son antagonistas del receptor de dopamina (p. ej., fármacos antipsicóticos; capítulo 29) o compuestos que llevan a la destrucción de las neuronas nigroestriadas dopaminérgicas (p. ej., 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina [MPTP]; véase más adelante). Varios neurotransmisores, como la noradrenalina, también están disminuidos en el cerebro en el parkinsonismo, pero su deficiencia es de importancia clínica incierta.

LEVODOPA

La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica y si se administra en la circulación periférica no tiene efecto terapéutico en el parkinsonismo. Sin embargo, la (–)-3-(3,4-dihidroxifenil)-L-alanina (levodopa), el precursor metabólico inmediato de la dopamina, ingresa al cerebro (a través de un transportador de L-aminoácido, LAT), donde se descarboxila hasta dopamina (fig. 6-5). También se han desarrollado varios agonistas no catecolaminérgicos del receptor de dopamina y pueden producir un beneficio clínico, como se revisa en las siguientes líneas.

En los capítulos 21 y 29 se describen con detalle los receptores de dopamina. Los receptores de dopamina de tipo D₁ se localizan en la parte compacta de la sustancia negra y antes de la sinapsis en axones del cuerpo estriado provenientes de las neuronas corticales y de células dopaminérgicas de la sustancia negra. Los receptores D₂ se localizan después de la sinapsis sobre neuronas del cuerpo estriado y antes de la sinapsis en axones de la sustancia negra que pertenecen a neuronas de los ganglios basales. Los beneficios de los fármacos dopaminérgicos contra el Parkinson dependen al parecer sobre todo de la estimulación de receptores D₂. Sin embargo, también puede ser necesaria la estimulación de receptores D₁ para beneficio máximo y uno de los fármacos más recientes es selectivo de D₃. Los agonistas totales o parciales de la dopamina derivados del cornezuelo del centeno, como lergotril y bromocriptina, son potentes estimulantes de los receptores D₂ que tienen propiedades antiparkinsonianas, en tanto que ciertos bloqueadores de dopamina que son selectivos de los antagonistas D₂ pueden inducir parkinsonismo.

Aspectos químicos

La dopa es el aminoácido precursor de la dopamina y la noradrenalina (se revisa en el capítulo 6). Su estructura se muestra en la figura 28-3. La levodopa es el estereoisómero levorrotatorio de la dihidroxifenilalanina.

Farmacocinética

La levodopa se capta con rapidez en el intestino delgado, pero su absorción depende de la velocidad de vaciamiento gástrico y el pH de su contenido. La ingestión de alimentos retrasa la aparición de levodopa en plasma. Más aún, ciertos aminoácidos de los alimentos ingeridos pueden competir con el fármaco por la absorción desde el intestino y el transporte por la sangre al cerebro. Las concentraciones plasmáticas suelen alcanzar su máximo en 1 a 2 h después de una dosis oral y la semivida plasmática es de 1 a 3 h, si bien varía en grado considerable entre individuos. Casi 66% de la dosis aparece en la orina en forma de metabolitos 8 h después de su administración oral; los principales productos metabólicos son 3-metoxi-4-hidroxifenil ácido acético (ácido homovanílico, HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Por desgracia, sólo 1 a 3% de la levodopa administrada entra en realidad al cerebro sin alteración; el resto se degrada fuera del cerebro, en forma predominante por descarboxilación a dopamina, que no penetra la barrera hematoencefálica. De acuerdo con esto, la levodopa debe administrarse en grandes cantidades cuando se usa sola. Sin embargo, cuando se administra en combinación con un inhibidor de la dopa descarboxilasa, que no penetra la barrera hematoencefálica, el metabolismo periférico de la levodopa decrece, la concentración plasmática de levodopa aumenta, la semivida plasmática es más prolongada y se dispone de una mayor cantidad del fármaco para su ingreso al cerebro (fig. 28-4). Además, la administración concomitante de un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa, como la carbidopa, puede disminuir las necesidades diarias de levodopa en casi 75%.

Uso clínico

Los mejores resultados del tratamiento con levodopa se obtienen en los primeros años de tratamiento. Esto se debe algunas veces a que la dosis diaria de levodopa debe reducirse con el tiempo para evitar los efectos adversos de cantidades que al inicio se toleraron bien. Algunos pacientes ven atenuada su respuesta a la levodopa, tal vez por pérdida de terminales nerviosas nigroestriadas dopaminérgicas o algún proceso patológico que afecta de manera directa a los receptores de dopamina en el cuerpo estriado. Por tales motivos, los beneficios del tratamiento con levodopa empiezan a disminuir a menudo después de casi tres a cuatro años de su administración, al margen de la respuesta terapéutica inicial. Aunque el tratamiento con levodopa no detiene el avance del parkinsonismo, su inicio rápido reduce la tasa de mortalidad. No obstante, el tratamiento de largo plazo puede ocasionar varios problemas, como el fenómeno de oscilaciones al azar del fármaco (pérdida y reaparición del efecto; fenómeno on-off), que se revisa a continuación. En consecuencia, el momento más apropiado para introducir el tratamiento con levodopa debe establecerse de manera individual.

Cuando se usa levodopa se administra casi siempre en combinación con carbidopa (fig. 28-3), un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa, que disminuye su conversión periférica a dopamina. El tratamiento combinado se inicia con una pequeña dosis (p. ej., carbidopa, 25 mg, y levodopa, 100 mg, cada 8 h con incremento gradual). Debe tomarse 30 a 60 min antes de las comidas. La mayoría de pacientes requiere al final carbidopa (25 mg) y levodopa (250 mg) cada 6 a 8 h. En general, es preferible mantener en una cifra baja el tratamiento con este compuesto (p. ej., carbidopa-levodopa, 25/100 mg cada 8 h) cuando sea posible, y utilizar en su lugar un agonista de dopamina, para disminuir el riesgo de aparición de fluctuaciones en la respuesta. Se dispone en el comercio de una fórmula de liberación controlada y puede ser útil en pacientes con fluctuaciones de la respuesta establecida o como medio para disminuir la frecuencia de las dosis. Está disponible ahora en el comercio una presentación de carbidopa-levodopa (10/100, 25/100, 25/250) que se desintegra en la boca y se deglute con la saliva y lo mejor es tomarla 1 h antes de las comidas. En una sección posterior se revisa la combinación de levodopa, carbidopa y un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (entacapona). Por último, el tratamiento mediante administración en solución intraduodenal de levodopa-carbidopa parece ser segura y es mejor que varios tratamientos combinados orales en pacientes con fluctuaciones de la respuesta. Este abordaje se ha usado con mayor frecuencia en Europa que en Estados Unidos, pero es creciente el interés que suscita.

La levodopa puede aliviar todas las manifestaciones clínicas del parkinsonismo, si bien es en particular eficaz para aminorar la bradicinesia y cualquier minusvalía resultante. Cuando se administra por primera vez, casi 33% de los pacientes responde muy bien y 33% lo hace en menor grado. La mayoría de los restantes no puede tolerar el fármaco o no responde en absoluto, en especial si no presenta la enfermedad de Parkinson común.

Efectos adversos

A. Efectos gastrointestinales

Cuando se administra levodopa sin un inhibidor de la descarboxilasa periférica aparecen anorexia, náusea y vómito en casi 80% de los pacientes. Estos efectos adversos pueden reducirse al mínimo si se toma el fármaco en dosis divididas con las comidas o inmediatamente después y se incrementa la dosis total diaria de manera muy gradual; también puede ser de beneficio tomar antiácidos 30 a 60 min antes de la levodopa. El vómito se atribuye a la estimulación de la zona de descarga del quimiorreceptor localizado en el tronco encefálico, pero fuera de la barrera hematoencefálica. Por fortuna, en muchos pacientes se presenta tolerancia a este efecto emético. Deben evitarse los antieméticos, como las fenotiacinas, porque reducen los efectos antiparkinsonianos de la levodopa y pueden exacerbar la enfermedad.

Cuando se administra levodopa en combinación con carbidopa, los efectos gastrointestinales adversos son mucho menos frecuentes y problemáticos y se presentan en menos de 20% de los casos, de tal manera que los individuos pueden tolerar dosis proporcionalmente mayores.

B. Efectos cardiovasculares

Se han descrito diversas arritmias cardiacas en sujetos que reciben levodopa: taquicardia, extrasístoles ventriculares y, rara vez, fibrilación auricular. Este efecto se atribuye a la mayor formación periférica de catecolaminas. La incidencia de tales arritmias es baja, incluso en presencia de enfermedad cardiaca establecida, y pueden atenuarse aún más si se toma levodopa en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica.

La hipotensión postural es frecuente, pero a menudo asintomática, y tiende a disminuir con el tratamiento continuo. También puede aparecer hipertensión, en especial en presencia de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa o simpaticomiméticos, o cuando se toman dosis masivas de levodopa.

C. Efectos conductuales

Se ha comunicado una amplia variedad de efectos mentales adversos, entre ellos depresión, ansiedad, agitación, insomnio, somnolencia, confusión, ideas delirantes, alucinaciones, pesadillas, euforia y otros cambios en el estado de ánimo o personalidad. Tales efectos adversos son más frecuentes en personas que toman levodopa en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa, más que la levodopa sola, al parecer porque se alcanza una concentración más alta del fármaco en el cerebro. Pueden precipitarse por una enfermedad intercurrente o una intervención quirúrgica. Tal vez sea necesario retirar el fármaco o reducir su dosis. Varios antipsicóticos atípicos que han mostrado poca afinidad por los receptores D₂ de dopamina (clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona; capítulo 29) están ahora disponibles y pueden ser en particular útiles para contrarrestar tales complicaciones conductuales.

D. Discinesias y fluctuaciones de la respuesta

Hasta 80% de los pacientes que reciben levodopa durante más de 10 años sufre discinesias. Estas anomalías varían entre un sujeto y otro, pero tienden a permanecer constantes en cada persona. La más frecuente es la coreoatetosis de cara y porción distal de las extremidades. Las discinesias se relacionan con la dosis, pero la dosis necesaria para generarlas varía con cada individuo.

A medida que el tratamiento se prolonga, son cada vez más frecuentes ciertas fluctuaciones de la respuesta clínica a la levodopa. En algunos pacientes, estas fluctuaciones se vinculan con el horario en que se administra la levodopa (disminución del efecto o acinesia por terminación del efecto del medicamento). En otros casos, las fluctuaciones del estado clínico no tienen vínculo con el momento en que se administra la dosis (oscilaciones al azar). En este fenómeno, la desaparición del efecto del fármaco alterna a lo largo de varias horas con periodos de efecto en los que mejora la movilidad pero la discinesia es pronunciada. Para los pacientes con largos periodos sin efecto, que no responden a otras medidas, la inyección subcutánea de apomorfina ofrece beneficios temporales. Este fenómeno es más probable en los individuos que al principio respondían bien al tratamiento. Se desconoce el mecanismo exacto. Quizá la discinesia es secundaria a la distribución desigual de dopamina en el cuerpo estriado. La desnervación dopaminérgica con un estímulo pulsátil prolongado de los receptores dopaminérgicos con levodopa se ha relacionado con la aparición de discinesias. La frecuencia de éstas es menor cuando la levodopa se administra de forma continua (p. ej., por vía intraduodenal o intrayeyunal) y con sistemas de suministros que permiten administrar el fármaco dopaminérgico de manera más continua.

E. Efectos adversos diversos

En algunos pacientes puede ocurrir midriasis y tal vez se precipite el glaucoma agudo. Otros efectos comunicados infrecuentes pero adversos incluyen diversas discrasias sanguíneas; una prueba de Coombs positiva con datos de hemólisis; bochornos; agravamiento o precipitación de la gota; anomalías del olfato o gusto; tonalidad parda de la saliva, la orina o la secreción vaginal; priapismo; y elevaciones leves del nitrógeno ureico sanguíneo y las concentraciones séricas de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas, por lo general transitorias.

Interrupción de los fármacos

Una suspensión de los fármacos (discontinuación del compuesto durante tres a 21 días) puede mejorar de forma temporal la capacidad de respuesta a la levodopa y mitigar algunos de sus efectos adversos, pero por lo general es de poca utilidad para el tratamiento del fenómeno de oscilaciones al azar. Más aún, una interrupción del compuesto implica el riesgo de ocasionar neumonía de aspiración, trombosis venosa, embolia pulmonar y depresión que resultan de la inmovilidad que acompaña al parkinsonismo grave. Por estos motivos, y en virtud de la naturaleza temporal de cualquier beneficio, no se recomienda dicha suspensión.

Interacciones farmacológicas

Las dosis farmacológicas de piridoxina (vitamina B₆) incrementan el metabolismo extracerebral de la levodopa y pueden por tanto evitar su efecto terapéutico, a menos que también se administre un inhibidor periférico de la descarboxilasa. La levodopa no debe administrarse a pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa A o en las dos semanas que siguen a su interrupción, dado que tal combinación puede precipitar crisis hipertensivas.

Contraindicaciones

En pacientes psicóticos no debe administrarse levodopa porque puede exacerbar el trastorno mental. Asimismo, está contraindicada en individuos con glaucoma de ángulo cerrado, si bien aquellos con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden recibir levodopa si la presión intraocular está bien controlada y puede vigilarse. Se administra mejor en combinación con carbidopa a individuos con cardiopatías; incluso así hay cierto riesgo de arritmia cardiaca. Los individuos con úlcera péptica activa también deben tratarse con cuidado, dado que se ha observado hemorragia gastrointestinal en presencia de levodopa. Puesto que dicho fármaco es un precursor de la melanina cutánea y puede activar al parecer al melanoma maligno, debe usarse con particular cuidado en sujetos con antecedente de melanoma o lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas; estos individuos deben vigilarse en forma regular por un dermatólogo.

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA

Los fármacos que actúan en forma directa sobre los receptores de dopamina pueden tener un efecto beneficioso, además del de la levodopa (fig. 28-5). A diferencia de esta última, no requieren conversión enzimática a un metabolito activo, no tienen metabolitos potencialmente tóxicos y no compiten con otras sustancias por el transporte activo hacia la sangre y a través de la barrera hematoencefálica. Más todavía, los fármacos que afectan de manera selectiva ciertos receptores de dopamina (no todos) pueden tener efectos adversos más limitados que los de la levodopa. Varios agonistas de dopamina tienen actividad antiparkinsoniana. Los más antiguos (bromocriptina y pergolida) son derivados del cornezuelo del centeno (ergolina) (cap. 16) y rara vez se emplean, si acaso, para tratar el parkinsonismo. Sus efectos secundarios son de mayor preocupación que los correspondientes de los compuestos más recientes (pramipexol y ropinirol).

No hay pruebas de que un agonista sea superior a otro. Sin embargo, los pacientes pueden responder a uno de ellos, pero no a otro. La apomorfina es un agonista de dopamina potente, aunque se revisa por separado en una sección posterior de este capítulo porque se administra en especial como fármaco de rescate de enfermos con fluctuaciones incapacitantes de la respuesta a la levodopa.

Los agonistas de dopamina tienen participación importante como tratamiento ideal de la enfermedad de Parkinson y su uso se vincula con una menor incidencia de las fluctuaciones de la respuesta y discinesias que ocurren en el tratamiento de largo plazo con levodopa. En consecuencia, puede ser mejor iniciar el tratamiento dopaminérgico con un agonista de la dopamina. Como alternativa, se introduce una dosis pequeña de carbidopa más levodopa (25/100 mg tres veces al día) y después se agrega un agonista de dopamina. En todo caso, la dosis de este último se aumenta en forma gradual según sean la respuesta y la tolerancia. También es posible administrar agonistas de dopamina a pacientes con parkinsonismo que toman levodopa y presentan una acinesia de término de la dosis, o un fenómeno de oscilaciones al azar del fármaco, o quienes se han tornado resistentes al tratamiento con levodopa. En tales circunstancias es necesario, en general, disminuir la dosis de levodopa para evitar efectos adversos intolerables. La respuesta a un agonista de dopamina a menudo es desalentadora en personas que nunca respondieron a la levodopa.

Bromocriptina

La bromocriptina es un agonista D₂ cuya estructura se muestra en el cuadro 16-6. Este fármaco se utilizó de forma amplia en el pasado para tratar la enfermedad de Parkinson, pero hoy rara vez se usa para ese propósito dado que la han superado los agonistas de la dopamina más recientes. La dosis diaria habitual varía de 7.5 a 30 mg para el parkinsonismo. Para reducir al mínimo los efectos adversos, la dosis se aumenta en forma gradual durante dos a tres meses, de acuerdo con la respuesta o la aparición de reacciones adversas.

Pergolida

La pergolida, otro derivado del cornezuelo del centeno, estimula de manera directa los receptores D₁ y D₂. También se utilizó de modo extenso para el parkinsonismo, pero ya no está disponible en Estados Unidos porque su uso se ha vinculado con la aparición de cardiopatía valvular.

Pramipexol

El pramipexol no es un derivado del cornezuelo del centeno pero tiene afinidad preferencial por la familia de receptores D₃. Es eficaz como monoterapia en el parkinsonismo leve y también es útil en pacientes con enfermedad avanzada, lo que permite disminuir la dosis de levodopa y hacer menos notorias las fluctuaciones de la respuesta. El pramipexol puede aliviar los síntomas afectivos. Se ha sugerido un probable efecto neuroprotector por su capacidad para captar peróxido de hidrógeno y aumentar la actividad neurotrófica en cultivos de células dopaminérgicas del mesencéfalo.

El pramipexol se absorbe con rapidez después de su administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas en casi 2 h, y se excreta en gran parte sin cambios en la orina. Se inicia con una dosis de 0.125 mg cada 8 h y luego se duplica al cabo de una semana, y de nueva cuenta a las dos semanas. Los incrementos adicionales de la dosis diaria son de 0.75 mg a intervalos semanales, de acuerdo con la respuesta y tolerancia. Casi todos los pacientes necesitan entre 0.5 y 1.5 mg cada 8 h. La insuficiencia renal puede indicar un ajuste de la dosis. Existe una preparación de liberación prolongada que se consume una sola vez al día a una dosis equivalente a la dosis total diaria del pramipexol estándar. Esta preparación es más conveniente por lo general para los pacientes y evita los cambios de la concentración sanguínea del fármaco a lo largo del día.

Ropinirol

El ropinirol (ahora disponible como preparado genérico), si bien no derivado del cornezuelo del centeno, es un agonista del receptor D₂ relativamente puro, eficaz como monoterapia en sujetos con enfermedad leve y como método para disminuir la intensidad de la respuesta a la levodopa en aquellos individuos con enfermedad más avanzada y fluctuaciones de la respuesta. Se inicia a razón de 0.25 mg cada 8 h y luego se aumenta la dosis total diaria por 0.75 mg a intervalos semanales hasta la cuarta semana, y por 1.5 mg a continuación. En la mayor parte de los casos es necesaria una dosis de 2 a 8 mg cada 8 h. El ropinirol es fragmentado por la CYP1A2; otros fármacos degradados por esta isoforma de la enzima pueden disminuir de manera notable su eliminación. Se dispone ahora de una preparación de liberación prolongada que se toma una vez al día.

Rotigotina

El agonista de la dopamina, rotigotina, administrado de forma diaria a través de un parche cutáneo, lo aprobó en 2007 la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana. Al parecer provee una estimulación dopaminérgica más continua que el compuesto oral en etapas tempranas de la enfermedad; su eficacia en una afección más avanzada es menos clara. Sus beneficios y efectos secundarios son similares a los de otros agonistas de la dopamina, pero también pueden presentarse reacciones en el sitio de aplicación en ocasiones graves. El producto se retiró del mercado en Estados Unidos en el año 2008 por la formación de cristales sobre los parches, que afecta la disponibilidad y eficacia del agonista. Está todavía disponible en Europa.

Efectos adversos de los agonistas de la dopamina

A. Efectos gastrointestinales

Pueden ocurrir anorexia, náusea y vómito cuando se introduce un agonista de la dopamina, lo cual puede atenuarse en grado considerable al tomar el fármaco con los alimentos. También se observan estreñimiento, dispepsia y síntomas de esofagitis por reflujo. Se ha comunicado hemorragia de úlceras pépticas.

B. Efectos cardiovasculares

Puede presentarse hipotensión postural, en particular al inicio del tratamiento. El vasoespasmo digital indoloro es una complicación del tratamiento de largo plazo con derivados del cornezuelo del centeno (bromocriptina o pergolida) relacionada con la dosis. La aparición de arritmias cardiacas es indicación para discontinuar el fármaco. El edema periférico es algunas veces problemático. La pergolida puede causar valvulopatía cardiaca.

C. Discinesias

Pueden ocurrir movimientos anormales similares a los causados por la levodopa y se revierten con la disminución de la dosis total del fármaco dopaminérgico administrado.

D. Trastornos mentales

La confusión, alucinaciones, ideas delirantes y otras reacciones psiquiátricas son complicaciones potenciales del tratamiento dopaminérgico y son más frecuentes e intensas con los agonistas del receptor de dopamina que con levodopa. Los trastornos de control de los impulsos pueden llevar al sujeto, por ejemplo, a hacer apuestas, comprar, participar en juegos de azar, tener actividad sexual y otras en forma compulsiva (cap. 32), lo cual desaparece al interrumpir el fármaco causal.

E. Otros efectos

Otros efectos adversos comunicados de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo del centeno son cefalea, congestión nasal, sobreexcitación, infiltrados pulmonares, fibrosis pleural y retroperitoneal y eritromelalgia. Pueden presentarse valvulopatías cardiacas con el uso de la pergolida. La eritromelalgia consta de pies rojos, hipersensibles, dolorosos e hinchados, y en ocasiones también las manos, algunas veces en relación con artralgias; los síntomas y signos desaparecen en unos cuantos días después de eliminar el fármaco causal. En casos raros se ha identificado una tendencia incontrolable a dormirse en momentos inapropiados, en particular de pacientes que reciben pramipexol o ropinirol, lo que hace necesaria la interrupción del compuesto.

Contraindicaciones

Los agonistas de la dopamina están contraindicados en pacientes con antecedente de enfermedad psicótica, infarto miocárdico reciente, o úlcera péptica activa. Es mejor evitar los agonistas derivados del cornezuelo del centeno en individuos con enfermedad vascular periférica.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Se han identificado dos tipos de monoaminooxidasas en el sistema nervioso. La monoaminooxidasa A degrada a la noradrenalina, serotonina y dopamina; la monoaminooxidasa B fragmenta de modo selectivo a la dopamina. La selegilina (fig. 28-3), un inhibidor selectivo irreversible de la monoaminooxidasa B, a dosis normales (cuando son más altas inhibe también a la MAO-A), retrasa la degradación de dopamina (fig. 28-5); en consecuencia, refuerza y prolonga el efecto antiparkinsoniano de la levodopa (lo que permite disminuir su dosis) y puede aminorar los fenómenos leves de oscilaciones al azar o fluctuaciones. Por lo tanto, se usa como tratamiento adyuvante en personas con respuesta declinante o fluctuante a la levodopa. La dosis estándar de la selegilina es de 5 mg con el desayuno y 5 mg con la comida. La selegilina puede causar insomnio cuando se toma a una hora más avanzada del día.

La selegilina tiene apenas un efecto terapéutico menor sobre el parkinsonismo cuando se administra sola. Los estudios en animales sugieren que puede disminuir el avance de la enfermedad, pero los estudios en seres humanos han arrojado resultados inconsistentes sobre la progresión del parkinsonismo. Los resultados de un gran estudio multicéntrico sugirieron un efecto beneficioso de la disminución del avance de la enfermedad, pero podrían reflejar tan sólo una respuesta sintomática.

La rasagilina, otro inhibidor de la monoaminooxidasa B, es más potente que la selegilina para prevenir el parkinsonismo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y se utiliza para el tratamiento sintomático temprano. La dosis estándar es de 1 mg/día; también se administra como tratamiento adyuvante a dosis de 0.5 o 1 mg/día para prolongar los efectos de levodopa y carbidopa en pacientes con enfermedad avanzada. Un estudio clínico grande, doble ciego, controlado con placebo y de inicio tardío (ADAGIO) para evaluar si confería beneficios neuroprotectores (es decir, lentificación de la evolución) produjo resultados imprecisos: una dosis diaria de 1 mg cumplió todos los criterios de valoración del estudio y al parecer redujo el ritmo de avance de la enfermedad, a diferencia de la dosis de 2 mg. Estos hallazgos son difíciles de explicar, por lo que la decisión de utilizar rasagilina con fines neuroprotectores es todavía individual.

Ni la selegilina ni la rasagilina se deben utilizar en personas que reciben meperidina, tramadol, metadona, propoxifeno, ciclobenzaprina o hierba de San Juan. También es importante que los pacientes que reciben algunos de los inhibidores de la monoaminooxidasa B eviten el antitusígeno dextrometorfano; en realidad, vale la pena aconsejar a los pacientes que eviten cualquier preparación antigripal que se venda sin receta. La rasagilina o la selegilina se utilizan con cautela en los pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de serotonina por el riesgo teórico de producir interacciones tóxicas agudas del tipo del síndrome serotoninérgico (cap. 16), pero esto rara vez se observa en la práctica. Estos fármacos acentúan los efectos secundarios de la levodopa.

Debe evitarse la administración combinada de levodopa y un inhibidor de ambas formas de la monoaminooxidasa (p. ej., un inhibidor no selectivo) porque puede llevar a una crisis hipertensiva, tal vez por la acumulación periférica de noradrenalina.

INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METILTRANSFERASA

La inhibición de la dopa descarboxilasa se vincula con una activación compensatoria de otras vías del metabolismo de la levodopa, en especial la catecol-O-metiltransferasa (COMT), y aumenta las concentraciones plasmáticas de 3-O-metildopa (3-OMD). Cuando estas últimas se encuentran elevadas se han vinculado con una mala respuesta terapéutica a la levodopa, en parte tal vez porque la 3-OMD compite con la levodopa por un mecanismo de transporte activo que regula su paso a través de la mucosa intestinal y la barrera hematoencefálica. Los inhibidores selectivos de COMT, como tolcapona y entacapona, también prolongan la acción de la levodopa por disminución de su metabolismo periférico (fig. 28-5). La eliminación de levodopa disminuye y de ese modo se incrementa su biodisponibilidad relativa. El tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentración máxima de levodopa y su cuantía no aumentan. Estos fármacos pueden ser útiles en pacientes que reciben levodopa y han presentado fluctuaciones de la respuesta, dado que ofrecen una respuesta menos pronunciada, un tiempo de acción más prolongado y la opción de reducir la dosis total diaria de levodopa. La tolcapona y la entacapona se encuentran disponibles de forma amplia, pero en general se prefiere la segunda porque no se ha vinculado con hepatotoxicidad.

Los efectos farmacológicos de la tolcapona y la entacapona son similares y ambas se absorben con rapidez, se unen a proteínas plasmáticas y se degradan antes de su excreción. Sin embargo, la tolcapona tiene efectos centrales y periféricos, en tanto que la acción de la entacapona es sólo periférica. La semivida de ambos fármacos es de casi 2 h, pero la tolcapona es un poco más potente y tiene una duración de acción más prolongada. La tolcapona se toma a una dosis estándar de 100 mg cada 8 h; en algunos pacientes es necesaria una dosis diaria doble. Por el contrario, la entacapona (200 mg) requiere su administración con cada dosis de levodopa, hasta cinco veces al día.

Los efectos adversos de los inhibidores de catecol-O-metiltransferasa tienen relación en parte con la mayor exposición a la levodopa e incluyen discinesia, náusea y convulsión. A menudo es necesario disminuir la dosis diaria de levodopa por casi 30% en las primeras 48 h para evitar o revertir tales complicaciones. Otros efectos adversos incluyen diarrea, dolor abdominal, hipotensión ortostática, trastornos del sueño y coloración naranja de la orina. La tolcapona puede causar un aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas y rara vez se ha vinculado con muerte por insuficiencia hepática aguda. Por lo tanto, su uso en Estados Unidos requiere de consentimiento informado con la firma del paciente (como se señala en la etiqueta del producto) con vigilancia de las pruebas de función hepática cada dos semanas durante el primer año, y con menor regularidad después. No se ha comunicado tal toxicidad con la en tacapona.

Se encuentra disponible en el mercado un preparado que consta de una combinación de levodopa con carbidopa y entacapona; tiene tres presentaciones: 50 mg de levodopa más 12.5 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona; 100 mg, 25 mg y 200 mg, respectivamente; y 150 mg, 37.5 mg y 200 mg. El uso de esta preparación simplifica el esquema farmacológico y requiere el consumo de un menor número de comprimidos. Dicho preparado tiene un precio similar o inferior al de los componentes individuales. El fármaco combinado proporciona beneficios sintomáticos mayores que la presentación levodopa-carbidopa sola. Sin embargo, pese a la conveniencia de una sola preparación combinada, el uso del preparado que incluye carbidopa, entacapona y levodopa en lugar de levodopa y carbidopa ha generado una mayor frecuencia de discinesia y aparición más temprana de ésta. Se halla en curso una investigación sobre la relación entre aquella preparación y el mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares (infarto del miocardio, apoplejía, muerte cardiovascular).

APOMORFINA

La inyección subcutánea de clorhidrato de apomorfina, un potente agonista de la dopamina, es eficaz para el alivio temporal (“rescate”) de los periodos fluctuantes de la acinesia en pacientes con un tratamiento dopaminérgico óptimo. El fármaco se capta con rapidez por la sangre y después por el cerebro, lo que supone un beneficio clínico que se inicia en casi 10 min después de la inyección y persiste hasta por 2 h. La dosis óptima se identifica por administración de cantidades crecientes de prueba hasta que se logra un beneficio adecuado o se alcanzan 10 mg, que es el máximo. La mayoría de los pacientes requiere una dosis de 3 a 6 mg y no debe administrarse más de tres veces al día.

La náusea suele ser un problema, en especial al inicio del tratamiento con apomorfina. De acuerdo con ello, se recomienda el tratamiento previo con el antiemético trimetobenzamida (300 mg cada 8 h) durante tres días antes de introducir la apomorfina y después se continúa por al menos un mes, cuando no de manera indefinida. Otros efectos adversos incluyen discinesia, somnolencia, dolor de tórax, diaforesis, hipotensión y equimosis en el sitio de inyección. La apomorfina deben prescribirla sólo médicos conocedores y con experiencia acerca de sus complicaciones e interacciones potenciales.

AMANTADINA

La amantadina, un fármaco antiviral, tiene propiedades antiparkinsonianas (descubiertas de manera accidental). Su forma de acción en el parkinsonismo está poco definida, pero puede potenciar la función dopaminérgica por influencia en la síntesis, emisión o recaptación de la dopamina. Se ha comunicado que antagoniza los efectos de la adenosina en los receptores de adenosina A_2A, que pueden inhibir la función del receptor D₂. También se ha demostrado la liberación de catecolaminas desde las reservas periféricas.

Farmacocinética

Se alcanzan concentraciones máximas de amantadina en plasma en 1 a 4 h después de una dosis oral. La semivida plasmática es de 2 a 4 h, con la mayor parte del fármaco excretada sin cambios en la orina.

Uso clínico

La amantadina es menos eficaz que la levodopa y sus beneficios pueden ser de corta duración, con desaparición después de sólo unas cuantas semanas de tratamiento. No obstante, durante ese lapso puede influir de manera favorable en la bradicinesia, rigidez y temblor del parkinsonismo. La dosis estándar es de 100 mg por vía oral cada 8 a 12 h. Este fármaco también puede ayudar a disminuir las discinesias yatrógenas en las personas con enfermedad avanzada.

Efectos adversos

La amantadina tiene varios efectos indeseables en el sistema nervioso central, que se revierten con la interrupción del fármaco; éstos incluyen inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio, agitación, excitación, alucinaciones y confusión. La sobredosis puede producir una psicosis tóxica aguda. Se han presentado convulsiones con cantidades mucho mayores que las recomendadas.

En ocasiones se observa livedo reticularis en pacientes que toman amantadina y suele desaparecer en el mes siguiente a la interrupción del fármaco. También se han descrito reacciones farmacológicas. El edema periférico, otra complicación bien reconocida, no se acompaña de signos de insuficiencia cardiaca, hepática o renal, y responde a los diuréticos. Otras reacciones adversas de la amantadina incluyen cefalea, insuficiencia cardiaca, hipotensión postural, retención urinaria y trastornos gastrointestinales (p. ej., anorexia, náusea, estreñimiento y boca seca).

La amantadina se puede utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o insuficiencia cardiaca.

FÁRMACOS BLOQUEADORES DE ACETILCOLINA

Se dispone de varios preparados antimuscarínicos de acción central que difieren en su potencia y eficacia entre los pacientes. Algunos de estos fármacos se revisan en el capítulo 8. Dichos compuestos pueden atenuar el temblor y la rigidez del parkinsonismo, pero tienen poco efecto sobre la bradicinesia. Algunos de los fármacos de uso más frecuente se muestran en el cuadro 28-1.

Uso clínico

El tratamiento se inicia con una dosis baja de alguno de los fármacos de esta categoría, que se aumenta de manera gradual hasta obtener el beneficio o identificar efectos adversos. Si los enfermos no responden a un fármaco, es preciso usar otro miembro de esta clase de fármacos, lo cual puede tener éxito.

Efectos adversos

Los fármacos antimuscarínicos tienen varios efectos indeseables sobre el sistema nervioso central y periférico (cap. 8) y los ancianos los toleran mal. Las discinesias se presentan en casos raros. Algunas veces ocurre parotiditis supurativa aguda como complicación de la sequedad bucal.

Si es preciso interrumpir el fármaco, es necesario hacerlo de manera gradual, no súbita, para evitar la exacerbación aguda del parkinsonismo. Las contraindicaciones para la administración de antimuscarínicos se muestran en el capítulo 8.

PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS

Los pacientes con enfermedad avanzada que responden mal a la farmacoterapia pueden obtener un beneficio notorio con la talamotomía (para el temblor notorio) o la palidotomía posteroventral. Sin embargo, los procedimientos quirúrgicos ablativos se han sustituido en general por lesiones funcionales reversibles inducidas por estimulación cerebral profunda de alta frecuencia que tienen menor morbilidad.

La estimulación del núcleo subtalámico o el globo pálido por un electrodo implantado y un estimulador ha suministrado buenos resultados para el tratamiento de las fluctuaciones clínicas que se presentan en el parkinsonismo avanzado. En la figura 28-1 se señala el sustrato anatómico de tal tratamiento. Dichos procedimientos están contraindicados en pacientes con parkinsonismo secundario o atípico, demencia o falta de respuesta a los compuestos dopaminérgicos.

En un estudio controlado sobre el trasplante de tejido dopaminérgico (sustancia negra fetal), se observaron beneficios sintomáticos en los pacientes más jóvenes con Parkinson (menores de 60 años de edad). En otro estudio clínico, los beneficios fueron de escasa importancia. Además, algunos pacientes sufrieron en ambos estudios discinesias incontrolables, quizá por el exceso relativo de dopamina a causa del crecimiento de fibras por el trasplante. Se necesitan otros estudios básicos antes de llevar a cabo estudios clínicos sobre tratamientos celulares, en particular tratamientos con células madre, y por lo tanto estas estrategias siguen bajo investigación.

TRATAMIENTO DE NEUROPROTECCIÓN

Varios antioxidantes, antiapoptóticos, antagonistas del glutamato, factor neurotrófico derivado de la glía de administración intraparen-quimatosa, coenzima Q10, creatina y antiinflamatorios se encuentran en estudio como fármacos potenciales de neuroprotección para reducir la evolución de la enfermedad. Aún no se establece la utilidad de estas sustancias y su uso para fines terapéuticos no está indicado en este momento. Ya se revisó la posibilidad de que la rasagilina tenga un efecto protector.

GENOTERAPIA

Hasta ahora se han completado tres estudios de fase I (seguridad) de la genoterapia para la enfermedad de Parkinson en Estados Unidos. En todos se realizó una inyección en el cuerpo estriado de un adenovirus de tipo 2 como vector de genes. Los genes correspondían a la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD, glutamic acid decarboxylase; un neurotransmisor inhibidor para facilitar la síntesis de GABA) que se inyectaron en el núcleo subtalámico para producir su inhibición; los de la descarboxilasa de ácido aromático (AADC, aromatic acid decarboxylase) se inyectaron en el putamen para aumentar el metabolismo de levodopa a dopamina; y los de neurturina (un factor de crecimiento que puede aumentar la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas) se inyectaron en el putamen. Todos los fármacos se consideraron seguros y los datos sugirieron eficacia. Se ha concluido un estudio de fase 2 sobre el gen GAD y los resultados son alentadores. Se planea un estudio similar de AADC, pero todavía no ha empezado. El estudio de fase 2 de la neurturina no demostró beneficios considerables, pero ya inició un estudio nuevo de fase 2 en el que se administra neurturina en la sustancia negra y el putamen.

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES NO MOTORAS

Las personas con declinación cognitiva pueden responder a la rivastigmina (1.5 a 6 mg cada 12 h), memantina (5 a 10 mg diarios) o donepezilo (5 a 10 mg diarios) (cap. 60); los trastornos afectivos a los antidepresivos o ansiolíticos (cap. 30); la somnolencia excesiva en el día al modafinilo (100 a 400 mg en la mañana) (cap. 9); y los trastornos vesicales e intestinales al tratamiento sintomático adecuado (cap. 8).

COMENTARIOS GENERALES SOBRE EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE PACIENTES CON PARKINSONISMO

La enfermedad de Parkinson tiene una evolución progresiva en general. Más aún, los beneficios del tratamiento con levodopa disminuyen a menudo con el tiempo y los efectos adversos graves pueden complicarse con la farmacoterapia de largo plazo. No obstante, el tratamiento dopaminérgico en una etapa relativamente temprana puede ser de eficacia máxima para aliviar los síntomas del parkinsonismo y también modificar de manera favorable la tasa de mortalidad por la enfermedad. Por consiguiente, como se resume en la figura 28-5, se han ideado varias estrategias para optimizar el tratamiento dopaminérgico. Tal vez sea mejor evitar el tratamiento sintomático del parkinsonismo leve hasta la aparición de algún grado de incapacidad o hasta que los síntomas muestren un efecto significativo en el estilo de vida del paciente. Cuando es necesario el tratamiento sintomático puede intentarse la administración de rasagilina, amantadina o un fármaco antimuscarínico. Con el avance de la enfermedad se hace necesario el tratamiento dopaminérgico, que puede iniciarse de manera conveniente con un fármaco agonista, ya sea solo o en combinación con carbidopa-levodopa a dosis baja. Otra opción, sobre todo en ancianos, consiste en omitir el agonista dopaminérgico y administrar de inmediato carbidopa-levodopa. La fisioterapia es útil para mejorar la movilidad. En pacientes con parkinsonismo intenso y complicaciones a largo plazo del tratamiento con levodopa, como el fenómeno de oscilaciones al azar, puede ser útil un intento de tratamiento con un inhibidor de COMT o rasagilina. La regulación de la ingestión de proteínas en la dieta también mejora las fluctuaciones de la respuesta. La estimulación cerebral profunda es útil a menudo en quienes no responden de manera adecuada a estas medidas. El tratamiento de los pacientes jóvenes o que tienen parkinsonismo leve con rasagilina puede retrasar la evolución de la enfermedad y merece consideración.

PARKINSONISMO INDUCIDO POR FÁRMACOS

La reserpina y el fármaco relacionado, tetrabenazina, disminuyen las monoaminas biogénicas de sus sitios de almacenamiento, en tanto que el haloperidol, la metoclopramida y las fenotiacinas bloquean los receptores de dopamina. Por lo tanto, estos fármacos pueden producir un síndrome parkinsoniano, las más de las veces en los tres meses siguientes a su inicio. El trastorno tiende a ser simétrico con un temblor no demasiado notorio, pero esto no ocurre siempre. El síndrome se relaciona con dosis altas y desaparece durante varias semanas o meses después de interrumpir el fármaco. Si se necesita tratamiento, se prefieren los antimuscarínicos. La levodopa no es útil si se continúan los fármacos neurolépticos y puede en realidad agravar el trastorno mental para el que se prescribieron fármacos antipsicóticos en un principio.

En 1983 se descubrió una forma de parkinsonismo inducida por fármacos en individuos que intentaron sintetizar y usar un fármaco narcótico relacionado con la meperidina, aunque en realidad sintetizaron un MPTP de autoadministración, como se revisa en el recuadro: MPTP y parkinsonismo.

OTROS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

Temblor

El temblor consiste en movimientos oscilatorios rítmicos. El temblor postural fisiológico, que es un fenómeno normal, aumenta en amplitud en presencia de ansiedad, fatiga, tirotoxicosis y administración de epinefrina o isoproterenol intravenosos. El propranolol disminuye su amplitud y, si se administra por vía intraarterial, impide la respuesta al isoproterenol en la extremidad perfundida, al parecer a través de alguna acción periférica. Ciertos fármacos, en especial los broncodilatadores, el valproato, los antidepresivos tricíclicos y el litio, pueden producir un grado excesivo del temblor fisiológico normal dependiente de la dosis, que se revierte con su discontinuación. Aunque el temblor producido por los simpaticomiméticos como la terbutalina (un broncodilatador) se bloquea con el propranolol, que antagoniza a receptores β₁ como β₂, no con el metoprolol, un antagonista selectivo β₁; esto sugiere que tal temblor tiene una mediación principal de los receptores β₂.

El temblor esencial es un temblor postural, en ocasiones familiar, con herencia autosómica dominante que es similar en términos clínicos al temblor fisiológico. Se han descrito al menos tres loci genéticos (ETM1 en 3q13, ETM2 en 2p24.1 y uno en 6p23). En algunos casos se ha referido la disfunción de los receptores β₁, ya que el temblor puede responder de manera espectacular a dosis estándar de metoprolol, así como el propranolol. El tratamiento es más útil con propranolol, pero no se ha definido si la respuesta depende de una acción central o de una periférica. Los efectos farmacológicos, la farmacocinética y las reacciones adversas del propranolol se revisan en el capítulo 10. Casi siempre se requieren dosis diarias de propranolol de 120 mg (límites, 60 a 240 mg) prescritas como 40 a 120 mg por vía oral cada 12 h y los efectos adversos comunicados han sido escasos. El propranolol debe administrarse con precaución en individuos con insuficiencia o bloqueo cardiacos, asma e hipoglucemia. Se puede instruir a los pacientes a tomar su propio pulso y llamar al médico si aparece bradicardia significativa. El metoprolol es útil algunas veces para tratar el temblor cuando los pacientes presentan enfermedad pulmonar concomitante que contraindica el uso del propranolol. La primidona (un antiepiléptico; capítulo 24) en dosis gradualmente crecientes hasta de 250 mg cada 8 h también es eficaz para proveer el control sintomático en algunos casos. Los pacientes con temblor son muy sensibles a la primidona y a menudo no pueden tolerar las dosis usadas para tratar las convulsiones; debe iniciarse con 50 mg una vez al día y aumento de la dosis diaria por 50 mg cada dos semanas, de acuerdo con la respuesta.

El topiramato, otro fármaco antiepiléptico, puede ser útil en dosis de 400 mg diarios con incremento gradual. El alprazolam (dosis hasta de 3 mg diarios) o la gabapentina (100 a 2 400 mg/día) son útiles en algunos pacientes. Otros deben administrarse junto con inyecciones intramusculares de toxina botulínica. En las personas con procesos avanzados resistentes a la farmacoterapia es útil a menudo la estimulación con electrodos implantados en el tálamo. Se han recomendado el diazepam, clordiazepóxido, mefenesina y fármacos antiparkinsonianos, pero en general carecen de utilidad. Los informes empíricos de beneficio con la mirtazapina no se confirmaron en un estudio doble ciego, en el cual no se encontró efecto sobre el temblor en la mayoría de los pacientes. Una pequeña cantidad de alcohol suprime el temblor esencial durante un corto intervalo, pero no se recomienda como medida terapéutica por las posibles complicaciones conductuales y de otro tipo del alcohol.

El temblor intencional se presenta durante el movimiento, pero no en reposo; algunas veces ocurre como manifestación tóxica de fármacos como la fenitoína o el alcohol. La privación o disminución de la dosis proporciona un alivio espectacular. No existe tratamiento farmacológico satisfactorio del temblor intencional debido a otros trastornos neurológicos.

El temblor en reposo se debe casi siempre al parkinsonismo.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario autosómico dominante causado por una anomalía del gen de la huntingtina en el cromosoma 4 (expansión de un trinucleótido repetido CAG, que codifica una vía de poliglutamina). Puede identificarse una forma autosómica recesiva de la enfermedad de Huntington. Los trastornos similares a la enfermedad de Huntington (HDL, Huntington diseaselike) no se vinculan con un número anormal de repeticiones del trinucleótido CAG en el gen de huntingtina. Existen formas autosómicas dominantes (HDL1, 20pter-p12; HDL2, 16q24.3) y recesivas (HDL3, 4p15.3).

La enfermedad de Huntington se caracteriza por la aparición de corea progresiva y demencia, que suelen iniciarse en la edad adulta. La corea parece relacionarse con un desequilibrio de dopamina, acetilcolina, GABA, y tal vez otros neurotransmisores en los ganglios basales (fig. 28-6). Los estudios farmacológicos indican que la corea es producto de la sobreactividad funcional en las vías dopaminérgicas nigroestriadas, tal vez causada por una mayor capacidad de respuesta de los receptores de dopamina postsinápticos o deficiencia de un neurotransmisor que normalmente antagoniza a la dopamina. Los fármacos que alteran la neurotransmisión dopaminérgica, ya sea por agotamiento de monoaminas centrales (p. ej., reserpina, tetrabenazina) o por bloqueo de los receptores de dopamina (p. ej., fenotiacinas, butirofenonas) alivian con frecuencia la corea, en tanto que los fármacos similares a la dopamina, como la levodopa, tienden a exacerbarla.

Tanto el GABA como la enzima (descarboxilasa de ácido glutámico) que interviene en su síntesis disminuyen en forma notoria en los ganglios basales de los pacientes con enfermedad de Huntington, y los receptores de GABA suelen participar en las vías inhibidoras. También se observa una declinación significativa de la concentración de colina acetiltransferasa, la enzima encargada de sintetizar acetilcolina, en los ganglios basales de esos pacientes. Estos datos clínicos pueden ser de importancia fisiopatológica y han llevado a tratar de aliviar la corea con el aumento de la actividad central de GABA o acetilcolina, pero con resultados desalentadores. Como consecuencia, los fármacos de uso más frecuente para el control de la discinesia en pacientes con enfermedad de Huntington son todavía aquellos que interfieren con la actividad de la dopamina. Sin embargo, con los fármacos más reciente la disminución de los movimientos anormales puede vincularse con un parkinsonismo yatrógeno.

La reserpina consume la dopamina cerebral al impedir su almacenamiento intraneuronal (cap. 6); se inicia a dosis bajas (p. ej., 0.25 mg diarios) y después se aumenta en forma gradual (p. ej., por 0.25 mg cada semana) la dosis diaria hasta que ocurre un beneficio o los efectos adversos se vuelven problemáticos. Una dosis diaria de 2 a 5 mg es a menudo eficaz para suprimir los movimientos anormales, pero los efectos adversos pueden incluir hipotensión, depresión, sedación, diarrea y congestión nasal. La tetrabenazina (12.5 a 50 mg por vía oral cada 8 h) simula a la reserpina en el consumo de la dopamina cerebral y tiene menos efectos adversos problemáticos; ahora está disponible en Estados Unidos. También puede ser útil el tratamiento con antagonistas postsinápticos del receptor de dopamina, como las fenotiacinas y butirofenonas. El haloperidol se inicia con una dosis pequeña, como 1 mg cada 12 h, y se aumenta cada cuatro días, según sea la respuesta. Si el haloperidol no es útil, en ocasiones ayuda el tratamiento con dosis crecientes de perfenacina hasta un total de casi 20 mg diarios. Varios informes recientes sugieren que la olanzapina puede ser útil; la dosis varía con el paciente, pero suelen ser suficientes 10 mg diarios, aunque algunas veces se requieren dosis tan altas como de 30 mg al día. La farmacocinética y propiedades clínicas de estos fármacos se consideran con mayor detalle en otra sección de este texto. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden disminuir la depresión, agresividad y agitación.

Otras formas de corea

La corea hereditaria benigna se transmite (por lo general en forma autosómica dominante y tal vez también en forma autosómica recesiva) o surge de manera espontánea. La corea se presenta en la niñez temprana y no progresa durante la vida adulta; no causa demencia. En personas con mutaciones del gen TITF-1 puede haber anomalías tiroideas y pulmonares (síndrome de cerebro-tiroides-pulmón). La corea familiar también se observa como parte de un síndrome de coreaacantocitosis, junto con tics bucolinguales, vocalizaciones, cambios cognitivos, convulsiones, neuropatía periférica y atrofia muscular; las lipoproteínas β séricas son normales. Las mutaciones del gen que codifica la coreína en 9q21 pueden ser la causa. El tratamiento de estos trastornos hereditarios es sintomático.

El tratamiento se dirige a la causa subyacente cuando la corea ocurre como complicación de trastornos médicos generales, como la tirotoxicosis, policitemia vera rubra, lupus eritematoso sistémico, hipocalcemia y cirrosis hepática. La corea inducida por fármacos se trata con la interrupción de la sustancia causal, que puede ser levodopa, un fármaco antimuscarínico, anfetamina, litio, fenitoína o un anticonceptivo oral. Los fármacos neurolépticos pueden producir discinesias agudas o tardías (revisadas más adelante). La corea de Sydenham es temporal y suele ser tan leve que es innecesario el tratamiento farmacológico de la discinesia, pero los fármacos antagonistas de la dopamina son eficaces para suprimirla.

Balismo

Se desconoce la base bioquímica del balismo, pero su abordaje terapéutico farmacológico es el mismo aplicado a la corea. Puede ser útil el tratamiento con haloperidol, perfenacina u otros fármacos antagonistas de dopamina.

Atetosis y distonía

Se desconocen las bases farmacológicas de estos trastornos y no hay tratamiento médico satisfactorio para ellos. Un subgrupo de pacientes responde bien a la levodopa (distonía que reacciona a la dopa) y, por lo tanto, merece un intento. Los pacientes ocasionales con distonía pueden responder a diazepam, amantadina, fármacos antimuscarínicos (a dosis alta), carbamazepina, baclofeno, haloperidol o fenotiacinas. Pueden intentarse estas opciones terapéuticas farmacológicas, aunque a menudo no tienen éxito. Los pacientes con distonías focales, como el blefaroespasmo o la tortícolis, se benefician con frecuencia de la inyección de toxina botulínica en los músculos hiperactivos. La estimulación cerebral profunda puede ser provechosa en casos intratables.

Tics

Se desconoce la base fisiopatológica de los tics. Cuando éstos son múltiples y crónicos (síndrome de Gilles de la Tourette) pueden requerir tratamiento sintomático si el trastorno es grave o si tiene efecto significativo en la vida del paciente. Es importante la educación de los enfermos, su familia y los maestros.

El abordaje farmacológico más común es con haloperidol. Los pacientes pueden tolerar mejor este fármaco si el tratamiento se inicia con una dosis pequeña (p. ej., 0.25 o 0.5 mg diarios) y después se aumenta de manera gradual (p. ej., 0.25 mg cada cuatro a cinco días) durante las siguientes semanas, de acuerdo con la respuesta y tolerancia. Casi todos los pacientes requieren al final una dosis diaria total de 3 a 8 mg. Los efectos adversos incluyen trastornos de movimiento extrapiramidales y gastrointestinales, sedación, sequedad de boca y visión borrosa. La pimozida, otro antagonista de los receptores dopaminérgicos, es útil en los pacientes como tratamiento de primera línea o en los que no responden o no toleran el haloperidol. El tratamiento empieza con 1 mg/día y la dosis se incrementa a razón de 1 mg cada cinco días. La mayoría de los pacientes necesita entre 7 y 16 mg/día. Sus efectos secundarios son similares a los del haloperidol, pero algunas veces genera irregularidades del ritmo cardiaco.

Aunque no han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de los tics o el síndrome de Tourette, algunos agonistas adrenérgicos α se prefieren como tratamiento inicial puesto que es menos probable que generen efectos secundarios extrapiramidales que los neurolépticos. La clonidina disminuye los tics motores o vocales en casi 50% de los niños tratados. Puede actuar por disminución de la actividad en neuronas noradrenérgicas en el locus cerúleo. Se inicia a dosis de 2 a 3 μg/kg/día, con aumento a 4 μg/kg/día luego de dos semanas y después, si se requiere, a 5 μg/kg/día. Puede causar un descenso transitorio inicial de la presión sanguínea. El efecto adverso más frecuente es la sedación; otros incluyen disminución o exceso de salivación y diarrea. También se ha utilizado guanfacina, otro agonista adrenérgico α.

Las fenotiacinas como la flufenazina son útiles algunas veces para los tics, al igual que los agonistas dopaminérgicos. El perfil de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos, como risperidona y aripiprazol, es más favorable y se recomiendan sobre todo en pacientes con problemas conductuales importantes. También se ha utilizado clonazepam y carbamazepina. Las propiedades farmacológicas de estos compuestos se describen en otro sitio de este libro.

Algunas veces es útil la inyección de toxina botulínica A en el sitio de los tics problemáticos. Puede requerirse el tratamiento de cualquier trastorno de déficit de atención vinculado (p. ej., con parche de clonidina, guanfacina, pemolina, metilfenidato o dextroanfetamina) o el trastorno obsesivo compulsivo (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o clomipramina). En ciertos casos intratables puede recurrirse al estímulo cerebral profundo, pero en la actualidad todavía se le considera una estrategia de investigación.

Discinesias inducidas por fármacos

La levodopa y los agonistas de la dopamina producen diversa discinesias como un fenómeno relacionado con la dosis en pacientes con enfermedad de Parkinson; la disminución de la dosis lo revierte. La corea también se observa en personas que reciben fenitoína, carbamazepina, anfetaminas, litio y anticonceptivos orales, y se resuelve con la discontinuación del fármaco causal. Ha ocurrido distonía por la administración de fármacos dopaminérgicos, litio, inhibidores de la recaptación de serotonina, carbamazepina y metoclopramida, así como temblor postural por teofilina, cafeína, litio, ácido valproico, hormona tiroidea, antidepresivos tricíclicos e isoproterenol.

No se han definido las bases farmacológicas de la discinesia o distonía aguda, algunas veces precipitadas por las primeras dosis de fenotiacinas. En casi todos los casos es útil la administración parenteral de un fármaco antimuscarínico, como la benztropina (2 mg por vía intravenosa), la difenhidramina (50 mg por vía intravenosa) o el biperidén (2 a 5 mg por vía intravenosa o intramuscular), en tanto que en otros el diazepam (10 mg por vía intravenosa) alivia los movimientos anormales.

La discinesia tardía, un trastorno caracterizado por una diversidad de movimientos anormales, es una complicación frecuente del tratamiento farmacológico a largo plazo con neurolépticos o metoclopramida (cap. 29). Se desconoce su base farmacológica precisa. Una disminución de la dosis del fármaco causal, un antagonista de los receptores de dopamina, empeora por lo general la discinesia, mientras que un aumento de la dosis puede suprimirla. Los fármacos que proveen beneficio sintomático inmediato con mayor probabilidad son aquellos que interfieren con la función dopaminérgica, ya sea por agotamiento (p. ej., reserpina, tetrabenazina) o antagonismo de receptores (p. ej., fenotiacinas, butirofenonas). De manera paradójica, los fármacos bloqueadores de receptores son los mismos que también causan la discinesia.

La distonía tardía suele ser segmentaria o focal; la distonía generalizada es menos frecuente y ocurre en pacientes más jóvenes. El tratamiento es el mismo para ambas, pero los fármacos anticolinérgicos también son útiles; asimismo, las distonías focales suelen responder a la inyección local de toxina botulínica A. La acatisia tardía se trata de manera similar al parkinsonismo inducido por fármacos. El síndrome del conejo, otro trastorno inducido por neurolépticos, se manifiesta por movimientos verticales rítmicos alrededor de la boca y puede responder a los fármacos anticolinérgicos.

Como los síndromes tardíos que se presentan en los adultos a menudo son irreversibles y no tienen un tratamiento satisfactorio, debe tenerse cuidado de reducir la posibilidad de su aparición. Deben prescribirse compuestos antipsicóticos sólo cuando sea necesario e interrumpirse en forma periódica para valorar la necesidad del tratamiento continuo y revelar una discinesia incipiente. La tioridacina, una fenotiacina con una cadena lateral de piperidina, es un fármaco antipsicótico eficaz que parece causar reacciones extrapiramidales con menor probabilidad que la mayor parte de estos fármacos, tal vez porque tiene poco efecto sobre los receptores de dopamina en el sistema estriado. Por último, los fármacos antimuscarínicos no deben prescribirse de manera sistemática en pacientes que reciben neurolépticos porque la combinación incrementa la posibilidad de discinesia.

El síndrome neuroléptico maligno, una rara complicación del tratamiento con neurolépticos, se caracteriza por rigidez, fiebre, cambios en el estado mental y disfunción autónoma (cuadro 16-4). Por lo general, los síntomas se presentan durante uno a tres días (más que por minutos a horas, como en la hipertermia maligna) y pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, que incluye la interrupción de los fármacos antipsicóticos y el litio, la disminución de los anticolinérgicos y la temperatura corporal; y la rehidratación. Pueden ser útiles el dantroleno, los agonistas de la dopamina, la levodopa o la amantadina, pero existe una elevada tasa de mortalidad (hasta de 20%) en el síndrome neuroléptico maligno.

Síndrome de piernas inquietas

El síndrome de piernas inquietas se caracteriza por un malestar desagradable gradual que parece surgir de un plano profundo de las piernas y en ocasiones de los brazos. Los síntomas ocurren en particular cuando los pacientes están relajados, en especial cuando se encuentran acostados o sentados, y obligan a desplazarse con apremio. Tales síntomas pueden retrasar el inicio del sueño. También es posible un trastorno del sueño vinculado con los movimientos periódicos. La causa se desconoce pero el trastorno es en particular frecuente en embarazadas y pacientes con uremia o diabetes y neuropatía. En la mayor parte de los casos no se encuentra una causa predisponente obvia, pero se han vinculado varios loci genéticos (12q12-q21, 14q13-q31, 9p24-p22, 2q33 y 20p13).

Los síntomas pueden resolverse con corrección de la anemia por deficiencia de hierro concomitante y a menudo responden a los agonistas de la dopamina, levodopa, diazepam, clonazepam, gabapentina u opioide. El tratamiento dopaminérgico es el preferido para el síndrome de piernas inquietas y debe iniciarse con un agonista de dopamina de acción prolongada (p. ej., pramipexol, 0.125 a 0.75 mg) o ropinirola (0.25 a 4.0 mg una vez al día) para evitar el aumento que puede vincularse con levodopa-carbidopa (100/25 o 200/50 mg, tomados casi 1 h antes de acostarse). El aumento se refiere al inicio o la intensificación más temprana de los síntomas; y el inicio más temprano de los síntomas en reposo y una respuesta más breve a los fármacos. Cuando se observa un incremento con levodopa debe disminuirse la dosis diaria o cambiarse a un agonista de la dopamina. Si ocurre en personas que consumen un agonista, la dosis diaria debe reducirse o dividirse, o sustituirse por opioides. Cuando se requieren estos últimos, conviene utilizar aquellos con semividas prolongadas o bajo potencial adictivo. La oxicodona a menudo es eficaz; la dosis se individualiza. La gabapentina es una alternativa de los opioides y se toma una o dos veces al día (en la tarde y antes de acostarse); la dosis de inicio es de 300 mg diarios, con aumento dependiente de la respuesta y tolerancia (hasta casi 1 800 mg diarios). Un estudio reciente sugiere que la pregabalina, fármaco afín, también es efectiva a una dosis diaria total de 150 a 300 mg divididos en varias dosis.

Enfermedad de Wilson

Como trastorno recesivo heredado (13q14.3-q21.1) del metabolismo del cobre, la enfermedad de Wilson se caracteriza desde el punto de vista bioquímico por disminución del cobre sérico y la concentración de ceruloplasmina, una concentración patológicamente aumentada de cobre en el cerebro y las vísceras, y signos clínicos de disfunción hepática y neurológica. Los signos neurológicos incluyen temblor, movimientos coreiformes, rigidez, hipocinesia, disartria y disfagia. Los hermanos no gemelos de pacientes afectados deben ser objeto de detección sistemática de la enfermedad de Wilson asintomática.

El tratamiento incluye la eliminación del cobre excesivo, seguido por mantenimiento del equilibrio del metal. El cobre de la alimentación también debe permanecer por debajo de 2 mg diarios. Durante muchos años se ha utilizado la penicilamina (dimetilcisteína) como fármaco principal para eliminar el cobre. Es un quelante que forma un complejo anular con el cobre. Se absorbe con facilidad en el tubo digestivo y se excreta con rapidez en la orina. Una dosis de inicio frecuente en adultos es de 500 mg cada 6 a 8 h. Después de la remisión puede ser posible disminuir la dosis de mantenimiento, por lo general hasta no menos de 1 g diario, que debe por tanto continuarse en forma indefinida. Los efectos adversos incluyen náusea y vómito, síndrome nefrótico, un síndrome similar al lupus, pénfigo, miastenia, artropatía, neuropatía óptica y varias discrasias sanguíneas. En alrededor de 10% de los casos, los datos neurológicos del paciente empeoran con la penicilamina. El tratamiento debe vigilarse por medio de pruebas generales de orina y biometrías hemáticas completas frecuentes.

El clorhidrato de trientina es otro quelante que se prefiere sobre la penicilamina puesto que es menos probable que precipite reacciones farmacológicas o empeore el estado neurológico. Se administra a una dosis diaria de 1 a 1.5 g. Al parecer, la trientina tiene menos efectos secundarios, además de la anemia ferropénica en unos cuantos pacientes. El tetratiomolibdato es mejor que la trientina para conservar la función neurológica en los pacientes con daño neurológico y se consume con y sin alimentos. Todavía no está disponible en el comercio.

El acetato de zinc por vía oral aumenta la excreción fecal de cobre y se utiliza combinado con estos otros fármacos. Su dosis es de 50 mg cada 8 h. También se ha utilizado sulfato de zinc (200 mg/día por vía oral) para reducir la absorción de cobre. El zinc absorbe el cobre en el aparato digestivo al inducir metalotioneína en las células intestinales. Su ventaja principal yace en sus efectos secundarios reducidos frente a los de otras sustancias utilizadas contra el cobre, pero en algunos casos produce irritación gástrica.

Algunas veces es necesario efectuar un trasplante hepático. En la actualidad se halla bajo estudio la contribución del trasplante de hepatocitos y la genoterapia.