CAPÍTULO 30: Fármacos antidepresivos

El diagnóstico de la depresión todavía depende sobre todo de la anamnesis. El trastorno depresivo mayor (MDD, major depressive disorder) se caracteriza por decaimiento del talante en la mayor parte de las ocasiones durante al menos dos semanas, pérdida del interés o el placer en casi todas las actividades, o ambas cosas. Además, la depresión se distingue por trastornos del sueño y el apetito, así como déficit cognitivo y disminución de la energía. Los pensamientos de culpa, minusvalía y suicidio son frecuentes. La arteriopatía coronaria, diabetes y apoplejía parecen más frecuentes en individuos con depresión y el trastorno puede empeorar en gran medida el pronóstico de aquellos con diversas enfermedades adjuntas.

De acuerdo con un informe del año 2007 de los Centers for Disease Control and Prevention, los fármacos antidepresivos fueron los compuestos de prescripción más frecuente en Estados Unidos al momento de realizar la encuesta. Es motivo de controversia cuán adecuado es este uso amplio de los antidepresivos. Sin embargo, es claro que los médicos estadounidenses se han inclinado cada vez más por el uso de los antidepresivos para tratar diversos trastornos y que los pacientes se han vuelto cada vez más receptivos al respecto.

La principal indicación de los antidepresivos es el tratamiento del MDD. La depresión mayor, con una prevalencia de por vida de casi 17% en Estados Unidos y una prevalencia puntual de 5%, se vincula con morbilidad y mortalidad sustanciales. El MDD representa una de las causas más frecuentes de incapacidad en países desarrollados. Además, la depresión mayor suele relacionarse con diversos trastornos médicos, desde el dolor crónico hasta la arteriopatía coronaria. Cuando la depresión coexiste con otras enfermedades, la carga para el paciente aumenta, en tanto que la calidad de vida, y a menudo el pronóstico para un tratamiento eficaz, disminuyen de manera significativa.

En parte, el incremento del consumo de antidepresivos puede relacionarse con la amplia aplicación de estos compuestos para trastornos diferentes de la depresión mayor. Por ejemplo, los antidepresivos han recibido aprobación de la FDA para el tratamiento de los trastornos de pánico, ansiedad generalizada (GAD, generalized anxiety disorder), estrés postraumático (PTSD, post-traumatic stress disorder) y obsesivo compulsivo (OCD, obsessive-compulsive disorder). Además, los antidepresivos suelen usarse para tratar cuadros de dolor como el neuropático y el vinculado con la fibromialgia. Algunos antidepresivos se prescriben para tratar el trastorno disfórico premenstrual (PMDD, premenstrual dysphoric disorder), la incontinencia urinaria de esfuerzo y la resolución de los síntomas vasomotores de la menopausia. En consecuencia, los antidepresivos tienen un amplio espectro de uso en la práctica médica; sin embargo, su uso principal se enfoca todavía en el tratamiento del MDD.

Fisiopatología de la depresión mayor

En el último decenio se ha observado un cambio notorio en la comprensión de la fisiopatología de la depresión mayor. Además de la idea antigua de que un déficit de la función o la cantidad de monoaminas (hipótesis de las monoaminas) es medular para la biología de la depresión, hay pruebas de que los factores neurotróficos y endocrinos tienen una participación importante (hipótesis neurotrófica). Los estudios histopatológicos, la investigación estructural y funcional del cerebro por imágenes, los datos genéticos y la investigación de esteroides sugieren una fisiopatología compleja del MDD con notables implicaciones para el tratamiento farmacológico.

Hipótesis neurotrófica

Algunas pruebas sustanciales señalan que los factores de crecimiento nervioso, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain-derived neurotrophic factor), son críticos para la regulación de la plasticidad y capacidad de recuperación neurales, así como la neurogénesis. Las pruebas sugieren que la depresión se vincula con la pérdida de apoyo neurotrófico y que los tratamientos antidepresivos eficaces aumentan la neurogénesis y la conectividad sináptica en zonas corticales como el hipocampo. Se cree que el BDNF ejerce influencia sobre la supervivencia y los efectos del crecimiento neuronal por activación del receptor B de la tirosina cinasa, tanto en las neuronas como en las células de la glía (fig. 30-1).

Varias pruebas sustentan la hipótesis neurotrófica. Los estudios en animales y seres humanos indican que el estrés y el dolor se vinculan con un descenso de la concentración de BDNF y que dicha pérdida de apoyo neurotrófico contribuye a la aparición de cambios estructurales atróficos en el hipocampo y tal vez en otras zonas, como la corteza frontal medial y el cíngulo anterior. Se sabe que el hipocampo es importante para la memoria contextual y la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal axis). De manera similar, el cíngulo anterior participa en la integración de los estímulos emocionales y las funciones de atención, en tanto que también se cree que la corteza frontal orbitaria medial participa en las actividades de la memoria, el aprendizaje y las emociones.

Más de 30 estudios de imagenología estructural indican que la depresión mayor se vincula con una pérdida de 5 a 10% del volumen del hipocampo, si bien en algunos estudios no se han repetido esos hallazgos. Los estados de depresión y estrés crónico se han relacionado también con una pérdida sustancial de volumen en el cíngulo anterior y la corteza frontal orbitaria medial. La pérdida de volumen en estructuras como el hipocampo también parece aumentar en función de la duración de la enfermedad y el tiempo transcurrido de la depresión sin tratamiento.

Otras pruebas que respaldan la hipótesis neurotrófica de la depresión provienen de estudios de los efectos directos del BDNF sobre la regulación emocional. La administración directa del BDNF en solución en el cerebro medio, hipocampo y ventrículos laterales de roedores tiene efecto similar al de los antidepresivos en modelos en animales. Todas las clases conocidas de antidepresivos se vinculan con un aumento de la concentración del BDNF en modelos en animales con administración crónica (no así en la aguda). Este incremento de las concentraciones del BDNF se relaciona de manera consistente con el aumento de la neurogénesis en el hipocampo en estos modelos en animales. Otras intervenciones que son al parecer eficaces en el tratamiento de la depresión mayor, incluido el tratamiento electroconvulsivo, también parecen estimular en grado notorio el incremento de las concentraciones del BDNF y la neurogénesis del hipocampo en modelos en animales.

Los estudios en seres humanos parecen sustentar los datos obtenidos en animales de la participación de los factores neurotróficos en los estados de estrés. En apariencia, la depresión se relaciona con un descenso de la concentración del BDNF en el líquido cefalorraquídeo y el suero, así como un decremento de la actividad del receptor B de la tirosina cinasa. Por el contrario, según algunos estudios clínicos, la administración de antidepresivos aumenta la concentración del BDNF y en algunos pacientes puede vincularse con un mayor volumen del hipocampo.

Muchas pruebas apoyan la hipótesis neurotrófica de la depresión, pero no todas son consistentes con este concepto. Los estudios en ratones con bloqueo génico para BDNF no siempre han sugerido el aumento de las conductas de depresión o ansiedad que se esperaría con una deficiencia del BDNF. Además, en algunos estudios de animales se ha identificado una elevación de las concentraciones del BDNF después de algunos tipos de estrés social, y un incremento más bien que un decremento de las conductas de depresión con las inyecciones del BDNF en los ventrículos laterales.

Una explicación propuesta para resolver las discrepancias de la participación de los factores neurotróficos en la depresión es que se trata de polimorfismos para BDNF que podrían tener efectos muy diferentes. Se ha advertido que las mutaciones en el gen BDNF se relacionan con alteración de la conducta de ansiedad y depresión en estudios en animales y seres humanos.

Por lo tanto, la hipótesis neurotrófica aún es objeto de investigación intensiva y ha aportado nuevos enfoques y objetivos potenciales para el tratamiento del MDD.

Monoaminas y otros neurotransmisores

La hipótesis de las monoaminas en la depresión (fig. 30-2) sugiere que ésta se relaciona con una deficiencia de la cantidad o función de serotonina (5-HT), noradrenalina (NE) y dopamina (DA) corticales y límbicas.

Las pruebas que sustentan la hipótesis de las monoaminas proceden de varias fuentes. Se ha sabido durante varios años que el tratamiento con reserpina, que produce agotamiento de monoaminas, se relaciona con la depresión en un subgrupo de pacientes. De manera similar, los sujetos deprimidos que respondan a los antidepresivos serotoninérgicos, como la fluoxetina, sufren a menudo recaídas con rapidez cuando reciben dietas sin triptófano, un percusor de la síntesis de serotonina. Los individuos que responden a los antidepresivos noradrenérgicos, como la desipramina, tienen menos probabilidad de recaer con una dieta sin triptófano. No obstante, el agotamiento de las catecolaminas en pacientes con depresión que antes respondieron a los fármacos noradrenérgicos, de manera similar, tiende a vincularse con recaídas. La administración de un inhibidor de la síntesis de noradrenalina también se relaciona con un rápido retorno de los síntomas depresivos en personas que responden a los fármacos noradrenérgicos, pero no siempre en los que habían reaccionado a los antidepresivos serotoninérgicos.

Otra línea de pruebas que apoya la hipótesis de las monoaminas se desprende de estudios genéticos. Existe un polimorfismo funcional para la región promotora del gen del transportador de serotonina que regula la cantidad de proteína de transporte que está disponible. Los sujetos homocigotos para el alelo s (corto) pueden ser más vulnerables a presentar depresión mayor y conducta suicida en respuesta al estrés. Además, los homocigotos para el alelo s pueden también tener menos probabilidad de responder a los antidepresivos serotoninérgicos y tolerarlos. Por el contrario, los individuos con el alelo largo (l) tienden a ser más resistentes al estrés y presentan mayor probabilidad de responder a los antidepresivos serotoninérgicos.

Los estudios de pacientes con depresión han mostrado algunas veces una alteración de la función de las monoaminas. Por ejemplo, algunos estudios han encontrado pruebas de alteración del número de receptores de serotonina (5-HT_1A y 5-HT_2C) o noradrenalina (α₂) en pacientes deprimidos y suicidas, pero estos hallazgos no han sido constantes. Una disminución del metabolito primario de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo se relaciona con una conducta violenta e impulsiva que incluye intentos de suicidio violentos. Sin embargo, este dato es inespecífico de la depresión mayor y se relaciona más a menudo con una conducta violenta e impulsiva.

Por último, tal vez la línea de prueba más convincente en respaldo de la hipótesis de las monoaminas es el hecho de que (en el momento de escribir este capítulo) todos los antidepresivos disponibles parecen tener efecto significativo sobre el sistema de las monoaminas. Todas las clases de antidepresivos parecen incrementar la disponibilidad sináptica de 5-HT, noradrenalina o dopamina. Los intentos por desarrollar antidepresivos que funcionen en otros sistemas de neurotransmisores no han sido eficaces a la fecha.

La hipótesis de las monoaminas, al igual que la neurotrófica, es incompleta en el mejor de los casos. En muchos estudios no se ha encontrado alteración de la función o concentración de monoaminas en sujetos con depresión. Además, algunos posibles antidepresivos en estudio no actúan de forma directa sobre el sistema de monoaminas e incluyen fármacos antagonistas de glutamato, agonistas de melatonina y glucocorticoides específicos. Por consiguiente, la función de las monoaminas parece ser un factor importante pero no exclusivo en la fisiopatología de la depresión.

Factores neuroendocrinos en la fisiopatología de la depresión

Se sabe que la depresión se vincula con varias anomalías hormonales. Entre las más repetidas figuran las anomalías del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) en pacientes con MDD. Más aún, el MDD se relaciona con concentraciones elevadas de cortisol (fig. 30-1), un resultado negativo de la prueba de supresión de la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) con dexametasona y elevación crónica de las concentraciones de hormona liberadora de corticotropina. El significado de estas anomalías del eje HPA no está bien definido, pero al parecer indican una alteración de la regulación del eje de las hormonas de estrés. Los tipos más intensos de depresión, como la depresión psicótica, tienden a vincularse con anomalías del eje HPA más a menudo que las formas más leves de la depresión mayor. Se sabe bien que tanto los glucocorticoides exógenos como la elevación endógena del cortisol se relacionan con síntomas del talante y los déficit cognitivos similares a los vistos en el MDD.

También se han comunicado trastornos de la regulación tiroidea en pacientes con depresión. Hasta en 25% de ellos se detecta función tiroidea anormal, que incluye falta de respuesta en la secreción de tirotropina ante la hormona liberadora de tirotropina y elevación de la tiroxina circulante durante los estados de depresión. El hipotiroidismo clínico se presenta a menudo con síntomas de depresión, que se resuelven con la administración de hormonas tiroideas complementarias. También suelen usarse las hormonas tiroideas junto con antidepresivos estándar para acentuar los efectos de estos últimos.

Por último, los esteroides sexuales también participan en la fisiopatología de la depresión. Se cree que los estados deficitarios de estrógenos que ocurren en el periodo puerperal y la posmenopausia intervienen en la causa de la depresión en algunas mujeres. De manera similar, la deficiencia de testosterona en varones se vincula en ocasiones con síntomas de depresión. El tratamiento de reposición hormonal en varones y mujeres con hipogonadismo puede vincularse con una mejoría del talante y los síntomas de la depresión.

Integración de las hipótesis relacionadas con la fisiopatología de la depresión

Las diversas hipótesis fisiopatológicas apenas descritas no son mutuamente excluyentes. Es claro que los sistemas de monoaminas, neuroendocrino y neurotrófico tienen interrelación en forma notoria. Por ejemplo, el eje HPA y las anomalías de esteroides pueden contribuir a la supresión de la transcripción del gen BDNF. Los receptores de glucocorticoides se encuentran en gran concentración en el hipocampo. La unión del cortisol a estos receptores de glucocorticoides en el hipocampo durante estados de estrés crónico, como la depresión mayor, puede atenuar la síntesis del BDNF y causar pérdida de volumen en regiones sensibles al estrés, como el hipocampo. La activación crónica de los receptores de monoaminas por los antidepresivos parece tener un efecto adverso al estrés y produce una mayor transcripción del BDNF. Además, la activación de los receptores de monoaminas parece deprimir al eje HPA y puede normalizar su función.

Una de las debilidades de la hipótesis de las monoaminas es el hecho de que la concentración de aminas aumenta de inmediato con el uso de antidepresivos, pero no se observan efectos beneficiosos máximos de los antidepresivos durante muchas semanas. Se ha propuesto el tiempo requerido para sintetizar factores neurotróficos para explicar este retraso de los efectos antidepresivos. La síntesis proteínica observable de productos como BDNF requiere por lo general dos semanas o más y coincide con la evolución clínica del tratamiento antidepresivo.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Química y subgrupos

Los antidepresivos disponibles en la actualidad constituyen una variedad notoria de tipos químicos. Estas diferencias y las correspondientes en sus objetivos moleculares proveen la base para distinguir entre varios subgrupos.

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) representan una clase químicamente diversa de fármacos cuya acción primaria es la inhibición del transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) (fig. 30-3). La fluoxetina se introdujo en Estados Unidos en 1988 y con rapidez se convirtió en uno de los fármacos de prescripción más común en la práctica médica. El desarrollo de la fluoxetina surgió de la investigación de sustancias que tenían alta afinidad por los receptores de monoaminas, pero carecían de la correspondiente para histamina, acetilcolina y receptores adrenérgicos α que se observa con los antidepresivos tricíclicos (TCA, tricyclic antidepressants). En la actualidad existen seis SSRI disponibles y son los antidepresivos más frecuentes en uso clínico. Además de su empleo en la depresión mayor, los SSRI tienen indicaciones en GAD, PTSD, OCD, trastorno de pánico, PMDD y bulimia. La fluoxetina, sertralina y citalopram son isómeros formulados en formas racémicas, en tanto que paroxetina y fluvoxamina no tienen actividad óptica. El escitalopram es el enantiómero S del citalopram. Como todos los antidepresivos, los SSRI son muy lipófilos. La aceptación de los SSRI surge sobre todo de su facilidad de uso, seguridad en cuanto a sobredosis, tolerancia relativa, costo (todos excepto el escitalopram están disponibles como preparados genéricos), y el amplio espectro de usos.

B. Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

Dos clases de antidepresivos actúan como inhibidores combinados de la recaptación de serotonina y noradrenalina: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) y los antidepresivos tricíclicos (TCA).

1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina. Los SNRI incluyen venlafaxina, su metabolito desvenlafaxina y duloxetina. Otro SNRI, el milnaciprán, ha recibido aprobación para el tratamiento de la fibromialgia en Estados Unidos, pero también se ha estudiado de manera extensa como antidepresivo. En Europa se vende desde hace varios años. Además de su uso en la depresión mayor, otras aplicaciones de los SNRI incluyen el tratamiento de trastornos dolorosos como las neuropatías y las fibromialgias. Los SNRI también se usan en el tratamiento de la ansiedad generalizada, incontinencia urinaria de esfuerzo y síntomas vasomotores de la menopausia.

Los SNRI no tienen relación desde el punto de vista químico entre sí. La venlafaxina se descubrió en el proceso de valoración de sustancias químicas que inhibían la unión de imipramina. Los efectos de la venlafaxina in vivo son similares a los de la imipramina, pero con un perfil de efectos adversos más favorable. Todos los SNRI se unen a los transportadores de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET), como los TCA. Sin embargo, a diferencia de los TCA, los SNRI no tienen mucha afinidad por otros receptores. La venlafaxina y desvenlafaxina son compuestos bicíclicos, en tanto que la duloxetina es una estructura trianular no relacionada con los TCA. El milnaciprán contiene un anillo de ciclopropano y está disponible como mezcla racémica.

2. Antidepresivos tricíclicos. Los TCA fueron la clase predominante de antidepresivos hasta la introducción de los SSRI en los decenios de 1980 y 1990. En Estados Unidos se dispone de nueve TCA y todos tienen un núcleo iminobencílico (tricíclico) (fig. 30-4). Las diferencias clínicas entre los TCA son relativamente sutiles. Por ejemplo, el TCA prototipo, la imipramina, y su metabolito, la desipramina, difieren sólo por un grupo metilo en la cadena lateral de propilamina. Sin embargo, dicha diferencia menor produce un cambio sustancial en sus perfiles farmacológicos. La imipramina es muy anticolinérgica y un inhibidor relativamente fuerte de la recaptación de serotonina así como de noradrenalina. Por el contrario, la desipramina es mucho menos anticolinérgica e inhibidora de la recaptación de noradrenalina más potente y algo más selectiva que la imipramina.

En la actualidad los TCA se prescriben sobre todo en la depresión que no responde a los antidepresivos de uso más frecuente, como los SSRI y SNRI. Su pérdida de aceptación surge en gran parte de su baja tolerabilidad en comparación con los nuevos compuestos, su dificultad de uso y la mortalidad por sobredosis. Otras indicaciones de los TCA incluyen el tratamiento de trastornos dolorosos, enuresis e insomnio.

C. Antagonistas de 5-HT₂

Se cree que dos antidepresivos actúan de forma primaria como antagonistas del receptor de 5-HT₂: trazodona y nefazodona. La estructura de la trazodona incluye una porción triazólica que al parecer le confiere los efectos antidepresivos. Su principal metabolito, la m-clorofenilpiperacina (m-cpp), es un potente antagonista de 5-HT₂. La trazodona era de los antidepresivos administrados con más frecuencia hasta que la sustituyeron los SSRI a finales del decenio de 1980. El uso más frecuente de la trazodona en la práctica actual es extraoficial como hipnótico, ya que es muy sedante y no se vincula con tolerancia o dependencia.

La nefazodona tiene relación química con la trazodona. Sus principales metabolitos, hidroxinefazodona y m-cpp son ambos inhibidores del receptor de 5-HT₂. La nefazodona fue objeto de una nota de advertencia en el 2001 que la señalaba como causante de hepatotoxicidad, incluidos casos letales de insuficiencia hepática. Aunque no está disponible como genérico, la nefazodona ya no suele prescribirse. La principal indicación de la nefazodona y la trazodona es la depresión mayor, si bien ambas también se han usado para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos

Varios antidepresivos no son parte bien definida de otras clases. Entre ellos destacan bupropión, mirtazapina, amoxapina y maprotilina (fig. 30-5). El bupropión tiene una estructura de aminocetona unicíclica. Esta forma exclusiva produce un perfil diferente de efectos secundarios respecto de casi todos los demás antidepresivos (descritos a continuación). El bupropión se asemeja en cierto grado a la anfetamina en su estructura química y, al igual que dicho estimulante, tiene propiedades de activación del sistema nervioso central (SNC).

La mirtazapina se introdujo en 1994 y, del mismo modo que el bupropión, es uno de los pocos antidepresivos que no se vincula por lo general con efectos secundarios en la sexualidad. Tiene una estructura química tetracíclica y pertenece al grupo de compuestos piperacino-acepínicos.

La mirtazapina, amoxapina y maprotilina tienen estructuras tetracíclicas. La amoxapina es el metabolito N-metilado de loxapina, un fármaco antipsicótico antiguo. La amoxapina y la maprotilina comparten similitudes estructurales y efectos secundarios comparables a los de los TCA. Como resultado, estos tetracíclicos no suelen prescribirse en la práctica actual. Su principal uso es el MDD que no responde a otros fármacos.

E. Inhibidores de la monoaminooxidasa

Puede afirmarse que la primera clase moderna de antidepresivos, los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI, monoamine oxidase inhibitors), se introdujo en el decenio de 1950, pero hoy rara vez se usan en la práctica clínica por su toxicidad y sus potenciales interacciones letales con alimentos y fármacos. Su principal uso actual es el tratamiento de la depresión que no responde a otros antidepresivos. Sin embargo, los MAOI también se han empleado históricamente para tratar estados de ansiedad, incluidos la ansiedad social y el trastorno de pánico. Además, la selegilina se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (cap. 28).

Los MAOI actuales incluyen los derivados de la hidrazina, fenelzina e isocarboxazida, y las no hidracinas tranilcipromina, selegilina y moclobemida (esta última no disponible en Estados Unidos). Las hidracinas y la tranilcipromina se unen de manera irreversible y no selectiva con MAO-A y B, a diferencia de los otros MAOI que pueden tener propiedades más selectivas o reversibles. Algunos de los MAOI, como la tranilcipromina, se parecen a la anfetamina en su estructura química, mientras que otros, como la selegilina, tienen metabolitos similares a la anfetamina. Como resultado, estos MAOI tienden a producir efectos estimulantes sustanciales del SNC.

Farmacocinética

Los antidepresivos comparten varias características farmacocinéticas (cuadro 30-1). La mayor parte tiene una absorción oral bastante rápida, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en dos a tres horas, se une en grado notable a las proteínas plasmáticas, y presenta metabolismo hepático y depuración renal. Sin embargo, incluso dentro de las clases de antidepresivos individuales, la farmacocinética varía de manera considerable.

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

El SSRI prototipo, la fluoxetina, difiere de otros SSRI en algunos aspectos importantes (cuadro 30-1). La fluoxetina se degrada a un producto activo, la norfluoxetina, que puede tener concentraciones plasmáticas mayores que las de la fluoxetina. La semivida de eliminación de la norfluoxetina es casi tres veces más prolongada que la de la fluoxetina y contribuye a la semivida más prolongada de todos los SSRI. Como resultado, la fluoxetina debe interrumpirse cuatro semanas o más antes de administrar un MAOI, con el fin de reducir el riesgo de desarrollar el síndrome serotoninérgico.

La fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes de la isoenzima CYP2D6 y ello favorece las interacciones farmacológicas potenciales (véase la sección Interacciones farmacológicas). Por el contrario, la fluvoxamina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto que el citalopram, el escitalopram y la sertralina tienen interacciones muy leves con las enzimas CYP.

B. Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina. La venlafaxina se degrada ampliamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2D6 hasta O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina). Ambas tienen semividas similares de casi 11 h. A pesar de las semividas relativamente breves, ambos fármacos están disponibles en presentaciones que permiten su dosificación una vez al día. La venlafaxina y la desvenlafaxina tienen la más baja unión a proteínas de todos los antidepresivos (27 a 30%). A diferencia de casi todos los antidepresivos, la desvenlafaxina se conjuga y no presenta metabolismo oxidativo extenso. Al menos 45% de la desvenlafaxina se excreta sin cambios en la orina, en comparación con 4 a 8% de la venlafaxina.

La duloxetina se absorbe bien y tiene una semivida de casi 12 h, pero se dosifica una vez al día. Se une en alto grado a las proteínas (97%) y presenta metabolismo oxidativo amplio a través de CYP2D6 y CYP1A2. Las afecciones hepáticas alteran de manera significativa la concentración de la duloxetina, a diferencia de la desvenlafaxina.

2. Antidepresivos tricíclicos. Los TCA tienden a absorberse bien y presentan semividas prolongadas (cuadro 30-1). Como resultado, la mayor parte se dosifica una vez al día por la noche, en virtud de sus efectos sedantes. Los TCA sufren metabolismo extenso por desmetilación, hidroxilación aromática y conjugación en glucurónidos. Sólo cerca de 5% de los TCA se excreta sin cambios en la orina. Los TCA son sustratos del sistema CYP2D6 y las concentraciones séricas de estos compuestos tienen influencia sustancial de la administración concomitante de fármacos, como la fluoxetina. Además, el polimorfismo genético de la CYP2D6 puede causar una degradación baja o amplia de los TCA.

Los TCA de tipo amina secundaria, incluidas la desipramina y la nortriptilina, carecen de metabolitos activos y tienen una cinética bastante lineal. Estos TCA poseen un margen terapéutico amplio y sus concentraciones séricas son confiables para predecir la respuesta y la toxicidad.

C. Antagonistas de 5-HT₂

La trazodona y la nefazodona se absorben con rapidez y presentan un metabolismo hepático amplio. Ambos fármacos se unen de manera extensa a las proteínas y tienen biodisponibilidad limitada por su amplia degradación. Sus semividas breves en general exigen dividir las dosis cuando se usan como antidepresivos. Sin embargo, la trazodona se prescribe a menudo en una sola dosis en la noche como hipnótico, a dosis menores que las empleadas para el tratamiento de la depresión. Ambas, trazodona y nefazodona, tienen metabolitos activos que también muestran antagonismo de 5-HT₂. La nefazodona es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y puede interactuar con fármacos que son degradados por esa enzima (véase la sección Interacciones farmacológicas).

D. Fármacos tetracíclicos y unicíclicos

El bupropión se absorbe con rapidez y tiene una unión promedio a proteínas de 85%. Experimenta metabolismo hepático extenso y un efecto sustancial de primer paso. Tiene tres metabolitos activos, incluido el hidroxibupropión; este último se encuentra en etapa de desarrollo como antidepresivo. El bupropión tiene una eliminación bifásica, en la cual la primera porción dura casi 1 h y la segunda 14 h.

La amoxapina también se absorbe con rapidez, con unión de casi 85% a las proteínas. Su semivida es variable y el fármaco se administra a menudo en dosis divididas. La amoxapina presenta meta bolismo hepático extenso. Uno de sus metabolitos activos, la 7-hidroxiamoxapina, es un potente bloqueador D₂ y se vincula con efectos antipsicóticos. La maprotilina se absorbe bien por vía oral y se une en 88% a las proteínas. Presenta metabolismo hepático extenso.

La mirtazapina sufre desmetilación y a continuación hidroxilación y conjugación en un glucurónido. Varias isoenzimas de la familia CYP participan en el metabolismo de la mirtazapina, incluidas 2D6, 3A4 y 1A2. La semivida de la mirtazapina es de 20 a 40 h y suele dosificarse una vez por la noche por sus efectos sedantes.

E. Inhibidores de la monoaminooxidasa

Los MAOI se degradan por vías diferentes, pero tienden a presentar efectos extensos de primer paso, que podrían atenuar en grado sustancial su biodisponibilidad. La tranilcipromina es hidroxilada y N-acetilada en el anillo, en tanto que la acetilación parece ser una vía menor para la fenelzina. La selegilina presenta N-desmetilación y después hidroxilación. Los MAOI se absorben bien desde el tubo digestivo.

A causa de los evidentes efectos de primer paso y su tendencia a inhibir a la MAO en el intestino (con efectos presores resultantes de la tiramina) se hallan en desarrollo vías de administración alternativas. Por ejemplo, se dispone de la selegilina en formas transdérmica y sublingual para evitar el paso a través del intestino y el hígado. Estas vías de administración reducen el riesgo de sufrir interacciones con los alimentos y generan una biodisponibilidad sustancialmente mayor.

Farmacodinámica

Como se indicó antes, todos los antidepresivos actuales disponibles incrementan la neurotransmisión de monoaminas por uno de varios mecanismos. El más común es la inhibición de la actividad de SERT, NET, o ambos transportadores de monoaminas (cuadro 30-2). Los antidepresivos que inhiben a SERT, NET, o ambos, incluyen a los SSRI y los SNRI (por definición), así como a los TCA. Otro mecanismo para incrementar la biodisponibilidad de las monoaminas es la inhibición de su fragmentación enzimática (MAOI). Las estrategias adicionales de aumento del tono monoamínico incluyen unión a autorreceptores presinápticos (mirtazapina) o antagonistas específicos de los receptores postsinápticos (antagonistas de 5-HT₂ y mirtazapina). Por último, la mayor biodisponibilidad de las monoaminas para su unión en la hendidura sináptica produce una cascada de sucesos que aumenta la transcripción de algunas proteínas y la inhibición de otras. Es la producción neta de estas proteínas, incluidos BDNF, receptores de glucocorticoides, receptores adrenérgicos β y otras proteínas, lo que parece determinar los beneficios y la toxicidad de un compuesto determinado.

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

El transportador de serotonina (SERT) es una glucoproteína con 12 regiones transmembrana embebidas en la terminal axónica y membranas de cuerpos celulares de neuronas serotoninérgicas. Cuando la serotonina extracelular se une a los receptores en el transportador ocurren cambios conformacionales en éste y la serotonina, el Na⁺ y Cl^- entran a la célula. La unión de K⁺ intracelular produce entonces el retorno del transportador a su conformación original y la emisión de serotonina dentro de la célula. Los SSRI causan inhibición alostérica del transportador, por unión al receptor en otro sitio diferente al de la unión activa de la serotonina. A dosis terapéuticas se inhibe casi 80% de la actividad del transportador. Hay polimorfismos funcionales de SERT que determinan la actividad del transportador.

Los SSRI tienen efectos leves sobre otros neurotransmisores. A diferencia de TCA y SNRI, hay pocas pruebas de que estos últimos tengan efectos notorios sobre receptores adrenérgicos β o el transportador de noradrenalina, NET. La unión al transportador de serotonina se vincula con inhibición tónica del sistema dopaminérgico, aunque hay variabilidad interindividual sustancial en ese efecto. Los SSRI no se unen de manera intensa a los receptores histamínicos, muscarínicos, o de otro tipo.

B. Fármacos que antagonizan a los transportadores de serotonina y noradrenalina

Un gran número de antidepresivos presenta efectos inhibidores mixtos sobre los transportadores de serotonina y noradrenalina. Los fármacos más recientes de esta clase (venlafaxina y duloxetina) se señalan con las siglas SNRI, en tanto que el grupo más antiguo (antidepresivos tricíclicos) se designa con las siglas TCA.

1. Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina. Los SNRI se unen a los transportadores de serotonina y noradrenalina. El NET es, desde el punto de vista estructural, muy similar al transportador de 5-HT. Como el transportador de serotonina, se trata de un complejo de 12 dominios transmembrana con unión alostérica con la noradrenalina. El NET también tiene afinidad moderada por la dopamina.

La venlafaxina es un inhibidor débil de NET, en tanto que la desvenlafaxina, duloxetina y milnaciprán son inhibidores más equilibrados de SERT y NET. No obstante, la afinidad de casi todos los SNRI tiende a ser mucho mayor para SERT que para NET. Los SNRI difieren de los TCA porque carecen de los potentes efectos antihistamínicos, bloqueadores adrenérgicos α y anticolinérgicos de los TCA. Como resultado, los SNRI tienden a ser favorecidos respecto de los TCA para el tratamiento del MDD y los síndromes dolorosos, en virtud de su mejor tolerabilidad.

2. Antidepresivos tricíclicos. Los TCA tienen una función parecida a la de los SNRI y al parecer su actividad antidepresiva se relaciona sobre todo con su inhibición de la recaptación de 5-HT y noradrenalina. Dentro de los TCA hay una considerable variabilidad en su afinidad por SERT en comparación con NET. Por ejemplo, la clomipramina tiene relativamente muy poca afinidad por NET, pero se une en grado notable a SERT. Tal selectividad por el transportador de serotonina contribuye a los beneficios conocidos de la clomipramina en el tratamiento de OCD. Por otro lado, los TCA de tipo amina secundaria, desipramina y nortriptilina, son relativamente más selectivos para NET. Aunque el TCA de tipo amina terciaria, imipramina, tiene de manera inicial más efectos de serotonina, su metabolito, la desipramina, equilibra después ese efecto con una mayor inhibición del NET.

Los efectos adversos frecuentes de los TCA, incluida la xerostomía y el estreñimiento, son atribuibles a las potentes acciones antimuscarínicas de muchos de ellos. Los TCA también tienden a ser potentes antagonistas del receptor H₁ de histamina. Algunas veces se prescriben los TCA como hipnóticos, como la doxepina, y se usan en el tratamiento del prurito por sus propiedades antihistamínicas. El bloqueo de los receptores adrenérgicos α puede provocar efectos ortostáticos sustanciales, en particular en pacientes de edad avanzada.

C. Antagonistas de 5-HT₂

La principal acción de la nefazodona y la trazodona perece ser el bloqueo del receptor de 5-HT_2A. La inhibición de ese receptor en estudios en animales y seres humanos se vincula con efectos sustanciales contra la ansiedad, la psicosis y la depresión. Por el contrario, los agonistas del receptor 5-HT_2A, como el ácido lisérgico (LSD) y la mezcalina, son a menudo alucinógenos y producen ansiedad. El 5-HT_2A es un receptor acoplado a la proteína G que se distribuye en toda la neocorteza.

La nefazodona es un inhibidor débil de SERT y NET, pero un antagonista potente del receptor postsináptico 5-HT_2A, al igual que sus metabolitos. La trazodona es también un inhibidor débil pero selectivo de SERT, con escaso efecto sobre NET. Su metabolito primario, m-cpp, es un antagonista potente del 5-HT₂ y gran parte de los beneficios de la trazodona como antidepresivo pueden atribuirse a ese efecto. La trazodona también posee propiedades de bloqueo adrenérgico α presináptico leve a moderado y es un antagonista débil del receptor H₁.

D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos

Las acciones del bupropión aún no se conocen por completo. El bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropión, son inhibidores leves a moderados de la recaptación de noradrenalina y dopamina en estudios de animales. Sin embargo, tales efectos parecen menores que los vinculados usualmente con un beneficio antidepresivo; un efecto más significativo del bupropión es la emisión presináptica de catecolaminas. En estudios en animales, el bupropión parece aumentar de manera sustancial la disponibilidad presináptica de la noradrenalina y en un menor grado de la dopamina. El bupropión carece virtualmente de efectos directos sobre el sistema de la serotonina.

La mirtazapina tiene una farmacología compleja. Es un antagonista de los autorreceptores presinápticos α₂ y aumenta la liberación de noradrenalina y 5-HT. Además, la mirtazapina es un antagonista de los receptores 5-HT₂ y 5-HT3. Por último, la mirtazapina es un antagonista potente H₁, lo cual se vincula con sus efectos sedantes.

Las actividades de la amoxapina y la maprotilina simulan las de los TCA, como la desipramina. Ambas son inhibidoras potentes de NET y en menor medida de SERT. Además, poseen propiedades anticolinérgicas. A diferencia de los TCA u otros antidepresivos, la amoxapina es un inhibidor moderado del receptor D₂ postsináptico y como tal posee algunas propiedades antipsicóticas.

E. Inhibidores de la monoaminooxidasa

Los MAOI actúan al mitigar las acciones de la monoaminooxidasa en las neuronas y aumentar el contenido de monoaminas. Existen dos formas de monoaminooxidasa. La MAO-A está presente en neuronas dopaminérgicas y secretoras de noradrenalina y se encuentra sobre todo en el cerebro, intestino, placenta e hígado; sus principales sustratos son noradrenalina, adrenalina y serotonina. La MAO-B se encuentra sobre todo en neuronas serotoninérgicas e histaminérgicas y se distribuye en el cerebro, hígado y plaquetas. La MAO-B actúa en particular sobre tiramina, feniletilamina y bencilamina. Tanto la MAO-A como la MAO-B degradan la triptamina y la dopamina.

Los MAOI se clasifican por su especificidad por MAO-A o MAO-B y si sus efectos son reversibles o irreversibles. La fenelzina y la tranilcipromina son ejemplos de MAOI no selectivos irreversibles. La moclobemida es un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A, pero no está disponible en Estados Unidos. La moclobemida puede ser desplazada de la MAO-A por la tiramina y ello atenúa el riesgo de interacciones alimentarias. Por el contrario, la selegilina es un compuesto irreversible específico de la MAO-B a bajas dosis y útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson a tales dosis, si bien a dosis más altas se convierte en un MAOI no selectivo semejante a otros fármacos.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Indicaciones clínicas

A. Depresión

Las indicaciones de la FDA para el uso de antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor son bastante amplias. Casi todos los antidepresivos tienen aprobación para tratamiento agudo y a largo plazo de la depresión mayor. Las crisis agudas del MDD tienden a durar casi seis a 14 meses sin tratamiento, pero al menos 20% de ellas dura dos años o más.

El propósito del tratamiento agudo del MDD es la remisión de todos los síntomas. Puesto que los antidepresivos tal vez no alcancen su máximo beneficio durante uno a dos meses o más, con alguna frecuencia se intenta el tratamiento de ocho a 12 semanas de duración con dosis terapéuticas. Los antidepresivos tienen éxito para lograr la remisión en casi 30 a 40% de los pacientes con un solo intento terapéutico de ocho a 12 semanas. Si se obtiene una respuesta inadecuada, a menudo se cambia el tratamiento por otro fármaco o se adiciona uno más. Por ejemplo, el bupropión, un antipsicótico atípico, o la mirtazapina, pueden agregarse a un SSRI o a SNRI para aumentar el beneficio antidepresivo si la monoterapia no tiene éxito. Casi 70 a 80% de los individuos puede alcanzar la remisión con estrategias de aumento secuencial o cambio. Una vez que se alcanza una respuesta adecuada, se recomienda continuar el tratamiento durante un mínimo de seis a 12 meses para disminuir el riesgo sustancial de recaídas.

Casi 85% de los enfermos con una sola crisis de MDD experimenta al menos una recurrencia durante su vida. Muchos presentan recurrencias múltiples que pueden avanzar a crisis más graves, crónicas y resistentes al tratamiento. En consecuencia, es común que los sujetos requieran tratamiento de mantenimiento para prevenir las recurrencias. Si bien son raros los estudios del tratamiento de mantenimiento durante más de cinco años, aquellos de largo plazo con TCA, SNRI e SSRI sugieren un beneficio protector significativo cuando se administran en forma crónica. Por lo tanto, muchas veces se recomienda considerar a los pacientes para tratamiento de mantenimiento de largo plazo si han sufrido dos o más crisis graves de MDD en los cinco años previos o tres o más en toda la vida.

No se sabe si los antidepresivos son útiles para todos los subtipos de depresión. Por ejemplo, las personas con depresión bipolar tal vez no se beneficien demasiado de los antidepresivos, incluso cuando se combinan con estabilizadores del talante. En realidad, los antidepresivos se vinculan en ocasiones con cambios hacia la manía o ciclos más rápidos. Se ha suscitado también alguna controversia acerca de la eficacia global de los antidepresivos en la depresión unipolar, con algunos metaanálisis que muestran mayores efectos y otros con efectos menos notorios. Aunque es posible que esta controversia no se resuelva de inmediato, es casi incuestionable que los antidepresivos tienen beneficios considerables para la mayoría de los pacientes.

Las intervenciones psicoterapéuticas, como el tratamiento cognitivo conductual, parecen ser tan eficaces como el tratamiento antidepresivo para las formas leves a moderadas de la depresión. Sin embargo, el tratamiento cognitivo conductual tiende a requerir más tiempo para ser eficaz y en general es más costoso que los antidepresivos. La psicoterapia se combina a menudo con el tratamiento antidepresivo y la combinación parece más eficaz que cualquier estrategia sola.

B. Trastornos de ansiedad

Después de la depresión mayor, los trastornos de ansiedad representan la más frecuente aplicación de los antidepresivos. Se han aprobado varios SSRI e SNRI para todos los trastornos de ansiedad mayor, incluidos PTSD, OCD, trastorno de ansiedad social, GAD y trastorno de pánico. Este último se caracteriza por crisis recurrentes de ansiedad intensas y breves, que carecen con frecuencia de un factor precipitante. Los pacientes inician con el temor de experimentar una crisis o evitan situaciones en las que podrían sufrirla. Por el contrario, el GAD se caracteriza por una ansiedad crónica variable y preocupación indebida que tienden a mostrar una naturaleza crónica. Si bien en ocasiones aún se emplean los antidepresivos y fármacos de la clase de hipnóticos-sedantes más antiguos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, los SSRI e SNRI los han sustituido en gran medida.

Las benzodiazepinas (cap. 22) proveen un alivio mucho más rápido de la ansiedad y el pánico generalizados que cualquiera de los antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos parecen tan eficaces al menos, y tal vez más que las benzodiazepinas, para el tratamiento de largo plazo de esos trastornos de ansiedad. Más aún, los antidepresivos no representan riesgo de dependencia y tolerancia, como podría ocurrir con las benzodiazepinas.

Se sabe que el OCD responde a los antidepresivos serotoninérgicos. Esta alteración se caracteriza por pensamientos repetitivos que provocan ansiedad (obsesiones) o conductas repetitivas que pretenden atenuar la ansiedad (compulsiones). La clomipramina y varios de los SSRI tienen aprobación para el tratamiento del OCD y eficacia moderada. El tratamiento conductual suele combinarse con el antidepresivo en busca de beneficios adicionales.

El trastorno de ansiedad social es un diagnóstico infrecuente, pero un problema bastante común en el cual el sujeto padece ansiedad intensa en las interacciones sociales. Tal ansiedad puede limitar su capacidad de actuar en forma adecuada en su trabajo o en las relaciones interpersonales. Varios SSRI y la venlafaxina han recibido aprobación para el tratamiento de la ansiedad social. La eficacia de los SSRI en el tratamiento de la ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el correspondiente del MDD.

El PTSD se manifiesta cuando un suceso traumático o que amenaza la vida produce pensamientos que provocan ansiedad, ilusiones, hipervigilancia, pesadillas y evitación de situaciones que le recuerdan el trauma al paciente. Los SSRI se consideran el tratamiento ideal del PTSD y pueden atenuar diversos síntomas, entre ellos los pensamientos de ansiedad y la hipervigilancia. Por lo regular se necesitan otros tratamientos, incluidas las intervenciones de psicoterapia, además de los antidepresivos.

C. Trastornos de dolor

Se sabe desde hace más de 40 años que los antidepresivos poseen propiedades analgésicas independientes de sus efectos sobre el talante. Los TCA se han usado en el tratamiento de trastornos neuropáticos y otros de dolor desde el decenio de 1960. Los fármacos que tienen propiedades de bloqueo de la recaptación de noradrenalina y 5-HT son útiles a menudo para tratar los trastornos dolorosos. Las vías de las monoaminas corticoespinales ascendentes parecen importantes en el sistema analgésico endógeno. Además, los trastornos de dolor crónico se vinculan por lo general con depresión mayor. Los TCA aún se administran con frecuencia para algunas de estas alteraciones y los SNRI tienen uso creciente. En el año 2010, la duloxetina recibió la aprobación para el tratamiento del dolor articular y muscular crónico. Como ya se mencionó, el milnaciprán tiene ya aprobación para el tratamiento de la fibromialgia. Otros SNRI, por ejemplo desvenlafaxina y milnaciprán, se hallan en estudio para diversos trastornos dolorosos, desde la neuralgia posherpética hasta el dolor dorsal crónico.

D. Trastorno disfórico premenstrual

Casi 5% de las mujeres en edad fecunda tiene síntomas notorios en el estado de ánimo y manifestaciones físicas durante la fase lútea tardía de casi todos los ciclos; éstos incluyen ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio, fatiga y otros síntomas físicos diversos. Tales signos son más intensos que los que suelen aparecer en el síndrome premenstrual (PMS, premenstrual syndrome) y pueden ocasionar bastante alteración de las actividades profesionales y personales. Los SSRI son benficiosos para muchas mujeres con PMDD y para esa indicación se han aprobado fluoxetina y sertralina. Puede ser eficaz el tratamiento continuo durante dos semanas en la fase lútea. El efecto rápido de SSRI y PMDD se puede vincular con un rápido incremento de la concentración de pregnenolona.

E. Cesación del tabaquismo

El bupropión se aprobó en 1997 como tratamiento para la cesación del tabaquismo. Casi el doble de personas tratadas con bupropión en comparación con quienes reciben placebo tiene una menor urgencia de fumar. Además, los individuos que toman bupropión parecen experimentar menos síntomas del talante y tal vez menor incremento de peso mientras abandonan la dependencia de la nicotina. El bupropión parece ser casi tan eficaz como los parches de nicotina para la cesación del tabaquismo. Se desconoce el mecanismo por el cual el bupropión es útil en esta aplicación, pero el fármaco puede simular los efectos de la nicotina sobre la dopamina y la noradrenalina y antagonizar a los receptores nicotínicos. También se sabe que la nicotina tiene efectos antidepresores en algunas personas y el bupropión puede sustituir ese efecto.

Otros antidepresivos pueden también tener participación en el tratamiento del tabaquismo. Se ha demostrado que la nortriptilina es útil para ese fin, pero sus efectos no han sido tan consistentes como los observados con el bupropión.

F. Trastornos de la alimentación

La bulimia y la anorexia nerviosas pueden ser trastornos devastadores. La bulimia se caracteriza por la ingestión episódica de grandes cantidades de alimentos (comilonas) seguida por purgas por medio del vómito, uso de laxantes u otros métodos. Las complicaciones médicas de las purgas, como la hipopotasemia, son frecuentes y peligrosas. La anorexia es un trastorno en el que la menor ingestión de alimentos provoca una pérdida de 15% o más del peso corporal ideal y el sujeto tiene un temor mórbido a ganar peso y una imagen corporal muy distorsionada. La anorexia suele ser crónica y puede ser letal en 10% o más de los casos.

Los antidepresivos parecen ser útiles en el tratamiento de la bulimia, pero no de la anorexia. La fluoxetina se aprobó para el tratamiento de la bulimia en 1996 y otros antidepresivos han mostrado beneficio en la disminución del ciclo de comilonas-purgas. En la actualidad, el principal tratamiento de la anorexia consiste en el reinicio de la alimentación y las terapias familiar y cognitiva conductual.

El bupropión puede tener algunos beneficios en el tratamiento de la obesidad. Los pacientes afectados sin depresión tratados con bupropión fueron capaces de perder un poco más de peso y mantener la disminución en relación con un grupo similar tratado con placebo. Sin embargo, la disminución de peso no fue notoria y al parecer existen opciones más eficaces para reducir el peso.

G. Otros usos de los antidepresivos

Los antidepresivos se emplean para otras alteraciones, para algunas de las cuales no hay reconocimiento por parte de los especialistas. La enuresis en niños ha sido un diagnóstico para el que se ha aprobado el uso de algunos TCA, pero se utilizan con poca frecuencia por sus efectos secundarios. La duloxetina es un SNRI que tiene aprobación para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo en Europa. Muchos de los antidepresivos serotoninérgicos parecen útiles para tratar los síntomas vasomotores de la perimenopausia. La desvenlafaxina está en proceso de aprobación por la FDA para el tratamiento de esos síntomas vasomotores y los estudios han sugerido que los SSRI, venlafaxina y nefazodona, pueden también proveer beneficio. Aunque los antidepresivos serotoninérgicos suelen vincularse con la inducción de efectos sexuales adversos, algunos de ellos podrían ser útiles para algunos trastornos sexuales. Por ejemplo, los SSRI retrasan el orgasmo en algunos individuos. Por ese motivo se prescriben algunas veces SSRI para tratar la eyaculación prematura. Además, el bupropión se ha utilizado para tratar efectos sexuales adversos vinculados con el uso de SSRI, aunque no se ha demostrado de manera consistente en estudios controlados su eficacia para esa finalidad.

Selección de un antidepresivo

La selección de un antidepresivo depende primero de la indicación. No todos los trastornos responden igual a todos los antidepresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es difícil demostrar que un antidepresivo es más eficaz que otro de manera consistente. Por lo tanto, la selección de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión depende sobre todo de consideraciones prácticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potenciales interacciones farmacológicas y el antecedente de respuesta del paciente o la falta de ésta, así como sus preferencias. Otros factores como la edad, el género y el estado médico del sujeto pueden también guiar la selección de los antidepresivos. Por ejemplo, los pacientes de mayor edad son en particular sensibles a las acciones anticolinérgicas de los TCA. Por otro lado, los efectos inhibidores del CYP3A4 del SSRI fluvoxamina pueden hacerlo una opción problemática en algunos pacientes de mayor edad porque la fluvoxamina puede interactuar con otros compuestos que tal vez requieran esos pacientes. Hay algunos indicios de que las mujeres pueden responder y tolerar mejor los serotoninérgicos que los noradrenérgicos o los TCA, pero los datos que respaldan esa diferencia de género no han sido sólidos. Los individuos con glaucoma de ángulo estrecho pueden tener una exacerbación con el uso de antidepresivos noradrenérgicos, en tanto que se sabe que el bupropión y otros antidepresivos reducen el umbral de convulsiones en personas con epilepsia.

En la actualidad, los SSRI son los fármacos de primera línea y de prescripción frecuente para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y MDD. Su aceptación proviene de su facilidad de uso, tolerabilidad y seguridad en presencia de sobredosis. La dosis inicial de SSRI suele ser la misma que la terapéutica para la mayoría de los pacientes, por lo que tal vez no es necesario ajustar la dosis. Además, casi todos los SSRI están disponibles en fórmulas genéricas y son baratos. Hoy en día, otros compuestos, incluidos los SNRI bupropión y mirtazapina, también son fármacos razonables de primera línea para el tratamiento del MDD. Los antidepresivos con el más bajo vínculo con efectos sexuales secundarios son bupropión, mirtazapina y nefazodona, y a menudo se prescriben por esa razón. No obstante, el bupropión no se considera eficaz para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y puede tolerarse mal en sujetos ansiosos. La principal indicación del bupropión es el tratamiento de la depresión mayor, incluida la estacional (invernal). Los usos extraoficiales del bupropión incluyen el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, attention deficit hyperkinetic disorder) y suele combinarse con otros antidepresivos para aumentar la respuesta terapéutica. La indicación primaria de la mirtazapina es el tratamiento de la depresión mayor. Sin embargo, sus fuertes propiedades antihistamínicas han contribuido a su uso ocasional como hipnótico y como tratamiento adyuvante de antidepresivos más activos.

Los TCA y los MAOI se relegan hoy a la segunda o tercera opción de tratamiento del MDD. Ambos pueden ser letales en sobredosis, requieren ajuste para alcanzar una dosis terapéutica, experimentan interacciones farmacológicas graves y tienen muchos efectos secundarios problemáticos. Como consecuencia, su administración en el tratamiento de MDD o ansiedad se reserva hoy día para personas que no han respondido a otros fármacos. En algunos individuos la depresión sólo responde a MAOI o TCA. En consecuencia, tal vez los TCA y los MAOI se indiquen en menor medida en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

El empleo de los antidepresivos fuera del tratamiento del MDD tiende a requerir fármacos específicos. Por ejemplo, los TCA y los SNRI parecen útiles en el tratamiento de los trastornos de dolor, pero otras clases de antidepresivos son mucho menos eficaces. Los SSRI y el TCA muy serotoninérgico, clomipramina, son eficaces en el tratamiento de OCD, pero los antidepresivos noradrenérgicos no han mostrado ser tan útiles para ese trastorno. El bupropión y la nortriptilina tienen utilidad en el tratamiento de la cesación del tabaquismo, pero los SSRI no la han mostrado. Por consiguiente, además del tratamiento de la depresión, la selección de antidepresivos depende sobre todo del beneficio conocido de uno en particular o de una clase de ellos para una indicación específica.

Dosificación

La dosis óptima de un antidepresivo depende de la indicación y del paciente. Para SSRI, SNRI y varios compuestos más recientes, la dosis de inicio para el tratamiento de la depresión suele ser terapéutica (cuadro 30-3). Los individuos que muestran poco o ningún beneficio después de al menos cuatro semanas de tratamiento pueden beneficiarse de una dosis más alta, aunque ha sido difícil mostrar una clara ventaja de las dosis más altas de SSRI, SNRI y otros antidepresivos más recientes. La dosis en general se titula hasta la máxima recomendada o la más alta tolerada cuando el paciente no responde a dosis menores. Algunos pueden beneficiarse de dosis menores que las mínimas terapéuticas habituales recomendadas. Los TCA y los MAOI requieren por lo general titulación hasta una dosis terapéutica durante varias semanas. La dosificación de los TCA puede guiarse por la vigilancia de su concentración sérica.

Algunos trastornos de ansiedad pueden necesitar dosis mayores de antidepresivos que las indicadas en el tratamiento de la depresión mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados por OCD requieren a menudo dosis máximas o algo mayores que la máxima recomendada en el MDD para lograr beneficios óptimos. De manera similar, la dosis mínima de paroxetina para el tratamiento eficaz del trastorno de pánico es mayor que la necesaria para el tratamiento eficaz de la depresión.

En el tratamiento de los trastornos dolorosos, las dosis leves de TCA suelen ser suficientes. Por ejemplo, 25 a 50 mg/día de imipramina pueden ser beneficiosos para el tratamiento del dolor vinculado con la neuropatía, pero constituirían una dosis subterapéutica en el tratamiento del MDD. Por el contrario, los SNRI suelen prescribirse para trastornos de dolor a las mismas dosis empleadas para el tratamiento de la depresión.

Efectos adversos

Aunque algunos efectos adversos potenciales son comunes a todos los antidepresivos, la mayor parte es específica de una subclase de fármacos y de sus efectos farmacodinámicos. Una nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos destaca el riesgo de mayor tendencia al suicidio en personas menores de 25 años. La advertencia sugiere que el uso de los antidepresivos se vincula con ideación y conducta suicida, pero no con suicidios consumados, hasta en 4% de los individuos menores de 25 años con prescripción de antidepresivos en estudios clínicos. Dicha tasa es casi el doble de la observada cuando se administra un placebo. Para los sujetos mayores de 25 años no hay riesgo aumentado de suicidio y sí menos ideación suicida cuando reciben antidepresivos, en particular después de los 65 años de edad. Aunque una minoría de los pacientes puede experimentar un aumento de las ideas suicidas emergente con el tratamiento con antidepresivos, la falta de tratamiento ante una crisis de depresión mayor es un factor de riesgo en particular importante de suicidios consumados en todos los grupos de edad.

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los efectos adversos de los antidepresivos de prescripción más frecuente, los SSRI, pueden predecirse a partir de su potente inhibición de SERT. Los SSRI incrementan el tono serotoninérgico, no sólo en el cerebro sino en todo el cuerpo. El aumento de la actividad serotoninérgica en el intestino suele vincularse con náusea, molestias gastrointestinales, diarrea y otros síntomas digestivos. Los efectos adversos gastrointestinales surgen casi siempre en forma temprana durante el tratamiento y tienden a mejorar después de la primera semana. El aumento del tono serotoninérgico en el ámbito de la médula espinal y en niveles más altos se vincula con disminución de la función y el interés sexuales. Como resultado, al menos 30 a 40% de los pacientes tratados con SSRI manifiesta pérdida de la libido, retraso del orgasmo o disminución de la excitación. Los efectos sexuales persisten a menudo en tanto el sujeto se mantenga con un antidepresivo, pero pueden disminuir con el tiempo.

Otros efectos adversos relacionados con los serotoninérgicos de los SSRI incluyen un incremento de la cefalea y el insomnio o la hipersomnia. Algunos individuos ganan peso mientras consumen SSRI, en particular la paroxetina. La interrupción súbita de los SSRI de semivida breve, como la paroxetina y la sertralina, se vincula con un síndrome de abstinencia en algunos sujetos, caracterizado por mareo, parestesias y otros síntomas que se inician uno o dos días después de interrumpir el fármaco y persisten durante una semana o más.

La mayor parte de los antidepresivos forma parte de la categoría C, según el sistema de clasificación de teratógenos de la FDA. Existe cierta relación entre la paroxetina y los defectos del tabique cardiaco por el contacto durante el primer trimestre. Por lo tanto, la paroxetina es un fármaco de la categoría D. El resto de los posibles nexos de los SSRI con diversas complicaciones después del nacimiento, incluida la hipertensión pulmonar, no se han establecido en forma definitiva.

B. Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina y antidepresivos tricíclicos

Los SNRI provocan muchos de los efectos adversos serotoninérgicos relacionados con los SSRI. Más aún, los SNRI pueden también inducir efectos noradrenérgicos, incluida la elevación de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca y la activación del SNC, con insomnio, ansiedad y agitación. Los efectos hemodinámicos de los SNRI no tienden a ser problemáticos en la mayoría de los pacientes. Se ha observado un incremento de la presión sanguínea vinculado con la dosis, más a menudo con la forma de liberación inmediata de la venlafaxina, en comparación con otros SNRI. De manera similar, hay más informes de toxicidad cardiaca con la sobredosis de venlafaxina respecto de los otros SNRI o SSRI. La duloxetina rara vez se relaciona con toxicidad hepática en personas con antecedente de daño hepático. Todos los SNRI se han vinculado con un síndrome de abstinencia que se asemeja al observado con la discontinuación de los SSRI.

Los principales efectos adversos de los TCA ya se han descrito. Los efectos anticolinérgicos tal vez son los más frecuentes y producen xerostomía, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa y confusión. Son más frecuentes con los TCA de tipo amina terciaria, como amitriptilina e imipramina, en comparación con los de tipo amina secundaria, desipramina y nortriptilina. La potente propiedad de bloqueo α de los TCA causa con frecuencia hipotensión ortostática. El antagonismo de H₁ por los TCA se vincula con aumento de peso y sedación. Los TCA son antiarrítmicos de clase 1A (cap. 14) y son origen de arritmias a dosis más altas. Los efectos sexuales son frecuentes, en particular con los TCA muy serotoninérgicos, como la clomipramina. Los TCA implican un síndrome de abstinencia que se caracteriza por rebote colinérgico y síntomas seudogripales.

C. Antagonistas de 5-HT₂

Los efectos adversos más frecuentes vinculados con los antagonistas de 5-HT₂ son sedación y trastornos gastrointestinales. Los efectos sedantes, en particular con trazodona, pueden ser bastante pronunciados. En consecuencia, no es de sorprender que a la fecha, el tratamiento del insomnio consista en la aplicación inicial de la trazodona. Los efectos gastrointestinales parecen estar relacionados con la dosis y son menos pronunciados que los observados con SNRI o SSRI. Los efectos sexuales son raros con el tratamiento con nefazodona o trazodona, como resultado de los efectos serotoninérgicos relativamente selectivos de esos fármacos sobre el receptor 5-HT₂ más bien que el SERT. Sin embargo, la trazodona rara vez se ha vinculado con la inducción de priapismo. La nefazodona y trazodona, puesto que son bloqueadores α, producen hipotensión ortostática relacionada con la dosis en algunos pacientes. La nefazodona se ha vinculado con hepatotoxicidad, que incluye raros decesos y la aparición de insuficiencia hepática fulminante que requieren trasplante. La tasa de hepatotoxicidad grave se ha calculado en 1 en 250 000 a 300 000 años-paciente de tratamiento con nefazodona.

D. Tetracíclicos y unicíclicos

La amoxapina se vincula algunas veces con el síndrome de parkinsonismo debido a su acción bloqueadora de D₂. La mirtazapina tiene un efecto sedante significativo. La maprotilina muestra una elevada afinidad por NET, puede inducir efectos adversos similares a los de TCA y, rara vez, convulsiones. El bupropión se vincula en ocasiones con agitación, insomnio y anorexia.

E. Inhibidores de la monoaminooxidasa

Los efectos adversos más frecuentes de los MAOI que llevan a su interrupción son hipotensión ortostática y aumento de peso. Además, los MAOI no selectivos irreversibles se vinculan con las tasas más altas de efectos sexuales de todos los antidepresivos. La anorgasmia es bastante frecuente con dosis terapéuticas de algunos MAOI. Las propiedades similares a las anfetaminas de algunos MAOI contribuyen a la activación, el insomnio y la inquietud en algunos pacientes. La fenelzina tiende a ser más sedante que la selegilina o la tranilcipromina. También hay confusión algunas veces relacionada con dosis mayores de MAOI, porque bloquean el metabolismo de la tiramina y las aminas similares que se ingieren. Los MAOI pueden causar interacciones peligrosas con ciertos alimentos y fármacos serotoninérgicos (véase la sección Interacciones farmacológicas). Por último, los MAOI se han vinculado con el síndrome de abstinencia súbita, expresado por un cuadro clínico semejante al delirio con psicosis, excitación y confusión.

Sobredosificación

Los intentos de suicidio son una consecuencia frecuente e infortunada de la depresión mayor. El riesgo de por vida de consumar el suicidio en pacientes antes hospitalizados con MDD puede ser hasta de 15%. La sobredosificación es el método más usado en los intentos de suicidio, y los antidepresivos, en especial los TCA, participan con frecuencia. La sobredosis puede inducir arritmias letales incluidas taquicardia y fibrilación ventriculares. Además, los cambios en la presión sanguínea y los efectos anticolinérgicos, que incluyen alteración del estado mental y convulsiones, se presentan en ocasiones con las sobredosis de TCA. Una dosis de 1 500 mg de imipramina o amitriptilina (cantidad menor al aporte de la dosis de antidepresivo para siete días) es suficiente para causar la muerte en muchos pacientes. Los lactantes que toman 100 mg con toda probabilidad mostrarán signos de toxicidad. El tratamiento suele incluir vigilancia cardiaca, conservación de la permeabilidad de las vías respiratorias y lavado gástrico. El bicarbonato de sodio se administra a menudo para desacoplar a los TCA de los conductos del sodio cardiacos.

Una sobredosis de un MAOI puede producir diversos efectos, entre ellos inestabilidad autonómica, síntomas hiperadrenérgicos y psicóticos, confusión, delirio, fiebre y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis de MAOI suele implicar vigilancia cardiaca, mantenimiento vital y lavado gástrico.

En comparación con los TCA y los MAOI, los otros antidepresivos son en general mucho más seguros ante una sobredosis. La mortalidad por sobredosis de SSRI solos es en extremo rara. De manera similar, los SNRI tienden a ser mucho más seguros ante una sobredosis que los TCA. Sin embargo, la venlafaxina se ha vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante una sobredosis y parece ser menos segura que los SSRI. El bupropión se vincula con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina puede hacerlo con sedación, desorientación y taquicardia. Con los compuestos más recientes, las sobredosis letales implican con frecuencia la combinación del antidepresivo con otros fármacos, incluido el alcohol. Por lo regular, el tratamiento de las sobredosis con los antidepresivos más recientes recurre al vaciamiento del contenido gástrico y conservación de los signos vitales como intervención inicial.

Interacciones farmacológicas

Los antidepresivos se prescriben junto con otros compuestos, psicotrópicos o no. Son posibles las interacciones farmacológicas con todos los antidepresivos, pero las más graves son aquellas en las que intervienen los MAOI y, en menor grado, los TCA.

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Las interacciones más frecuentes con los SSRI son de tipo farmacocinético. Por ejemplo, paroxetina y fluoxetina son potentes inhibidores de la CYP2D6 (cuadro 30-4). Por consiguiente, su administración junto con sustratos de 2D6, como los TCA, puede llevar a elevaciones notorias y algunas veces impredecibles de la concentración de fármacos tricíclicos. El resultado puede ser la toxicidad por TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la CYP3A4, puede incrementar las concentraciones de los sustratos de la enzima administrados en forma simultánea, como el diltiazem, e inducir bradicardia o hipotensión. Otros SSRI, como citalopram y escitalopram, carecen relativamente de interacciones farmacocinéticas. La interacción más grave con los SSRI es de naturaleza farmacodinámica con MAOI y produce un síndrome serotoninérgico (véase más adelante).

B. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina y antidepresivos tricíclicos

Los SNRI tienen menos interacciones con CYP450 que los SSRI. La venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 pero no su inhibidor o de otras isoenzimas, en tanto que la desvenlafaxina es un sustrato menor para CYP3A4. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6 y por tanto puede elevar las concentraciones de TCA y otros sustratos de CYP2D6. Al igual que todos los antidepresivos serotoninérgicos, los SNRI están contraindicados en combinación con MAOI.

Puede ocurrir un aumento de las concentraciones de TCA cuando se combinan con inhibidores de CYP2D6 o por factores constitucionales. Casi 7% de la población de raza blanca en Estados Unidos tiene un polimorfismo de CYP2D6 que se vincula con el metabolismo lento de TCA y otros sustratos de 2D6. La combinación de un inhibidor conocido de la CYP2D6 y un TCA en un paciente que es degradador lento puede producir efectos aditivos. Se ha señalado tal interacción, si bien rara vez, en casos de toxicidad de TCA. También son posibles efectos aditivos de TCA, como los efectos anticolinérgicos o antihistamínicos, cuando se combinan con otros compuestos que comparten algunas propiedades, como benztropina o difenhidramina. De manera similar, los fármacos antihipertensivos pueden exacerbar la hipotensión ortostática inducida por los TCA.

C. Antagonistas de 5-HT₂

La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de manera que puede incrementar la concentración de muchos fármacos dependientes de 3A4 y así exacerbar sus efectos adversos. Por ejemplo, la concentración del triazolam aumenta por la administración concomitante de nefazodona, de tal modo que se recomienda una disminución de 75% en su dosis. De igual modo, la administración de nefazodona con simvastatina se ha vinculado con un aumento de 20 tantos de la concentración plasmática de simvastatina.

La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibidor potente. Como resultado, la combinación de trazodona con inhibidores potentes de CYP3A4, como el ritonavir o el cetoconazol, puede llevar a incrementos sustanciales de la concentración de trazodona.

D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos

El bupropión se degrada sobre todo por acción de la CYP2B6 y su metabolismo puede alterarse por fármacos como la ciclofosfamida, que es un sustrato de 2B6. El principal metabolito del bupropión, hidroxibupropión, es un inhibidor moderado de CYP2D6 y también puede aumentar la concentración de la desipramina. El bupropión debe evitarse en individuos que toman MAOI.

La mirtazapina es un sustrato para varias enzimas CYP450, incluidas 2D6, 3A4 y 1A2. En consecuencia, los fármacos que inhiben a esas isoenzimas pueden elevar la concentración de mirtazapina. Sin embargo, la mirtazapina no es inhibidora de esas enzimas. Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditivos con los de los depresores del SNC, como alcohol y benzodiazepinas.

La amoxapina y maprotilina comparten la mayor parte de las interacciones farmacológicas comunes al grupo de TCA. Ambas son sustratos de CYP2D6 y deben administrarse con precaución en combinación con inhibidores, como la fluoxetina. La amoxapina y la maprotilina también tienen ambas propiedades anticolinérgicas y antihistamínicas, que pueden ser aditivas con los fármacos que comparten un perfil similar.

E. Inhibidores de la monoaminooxidasa

Los MAOI se vinculan con dos clases de interacciones farmacológicas graves. La primera de ellas es la interacción farmacodinámica de los MAOI con compuestos serotoninérgicos, que incluyen SSRI, SNRI y la mayor parte de los TCA, junto con algunos analgésicos, como la meperidina. Estas combinaciones de un MAOI con un fármaco serotoninérgico pueden tener como resultado un síndrome serotoninérgico, que pone en riesgo la vida (cap. 16). Se cree que el síndrome serotoninérgico es resultado de la sobreestimulación de los receptores 5-HT en los núcleos grises centrales y el bulbo raquídeo. Los síntomas varían de leves a letales e incluyen la tríada de efectos cognitivos (delirio, coma), autónomos (hipertensión, taquicardia, diaforesis) y somáticos (mioclonías, hiperreflexia, temblores). La mayor parte de los antidepresivos serotoninérgicos debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar un MAOI. La fluoxetina, por su semivida prolongada, debe interrumpirse durante cuatro a cinco semanas antes de iniciar un MAOI. Por el contrario, un MAOI debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar un compuesto serotoninérgico.

La segunda interacción grave con los MAOI ocurre cuando se combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con sustratos simpaticomiméticos de la MAO. Un MAOI impide la degradación de la tiramina en el intestino y esto da lugar a que sus concentraciones séricas sean altas, lo cual acentúa los efectos noradrenérgicos periféricos, incluida una elevación notoria de la presión sanguínea. Los pacientes que reciben un MAOI e ingieren grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimentar hipertensión maligna y más tarde una apoplejía o un infarto miocárdico. En consecuencia, los sujetos que toman MAOI requieren una dieta baja en tiramina y deben evitar los alimentos como los quesos maduros, la cerveza de barril, los productos de soya y las salchichas secas, que contienen altas cantidades de tiramina (cap. 9). Los simpaticomiméticos similares pueden también ocasionar hipertensión significativa cuando se combinan con MAOI. Por lo tanto, los preparados para el resfrío de venta sin receta que contienen seudoefedrina y fenilpropanolamina están contraindicados en pacientes que toman MAOI.