CAPÍTULO 32: Fármacos de abuso

Los fármacos son motivo de abuso (utilizados en formas que no tienen aprobación médica) porque causan sentimientos fuertes de euforia o alteran la percepción. Sin embargo, la exposición repetitiva produce cambios adaptativos amplios en el cerebro y, como consecuencia, el uso de fármacos puede convertirse en compulsivo: el punto distintivo de las adicciones.

■ NEUROBIOLOGÍA BÁSICA DEL ABUSO DE FÁRMACOS

DEPENDENCIA VS ADICCIÓN

La investigación reciente de neurobiología llevó a la separación mecánica y conceptual de “dependencia” y “adicción”. La denominación antigua “dependencia física” hoy se conoce como dependencia, en tanto que la “dependencia psicológica” se llama de manera más simple adicción.

Todo fármaco adictivo produce su propio espectro característico de efectos agudos, pero todos tienen en común que inducen sensaciones intensas de euforia y gratificación. Con la exposición repetida, los fármacos adictivos inducen cambios adaptativos como tolerancia (necesidad de aumentar la dosis para mantener el mismo efecto). Una vez que ya no se dispone del fármaco del que se abusa se hacen aparentes los signos de abstinencia. Una combinación de tales signos conocida como síndrome de abstinencia define a la dependencia. Esta última no siempre es un factor correlacionado del abuso de fármacos; también se presenta en muchos casos con sustancias no psicoactivas como vasoconstrictores simpaticomiméticos y broncodilatadores así como nitratos orgánicos vasodilatadores. La adicción, por otro lado, consta de la administración compulsiva recidivante de fármacos pese a sus consecuencias negativas, a veces desencadenada por un deseo compulsivo que ocurre en respuesta a factores contextuales (véase el recuadro Modelos animales en la investigación de adicciones). Aunque de manera invariable ocurre dependencia con la exposición crónica, sólo un pequeño porcentaje de los sujetos desarrolla un hábito, pierde el control y se vuelve adicto. Por ejemplo, muy pocos pacientes que reciben opioides como analgésicos desean el fármaco después de su interrupción; sólo una persona de cada seis se vuelve adicta en los 10 años que siguen al primer uso de cocaína. Por el contrario, las recaídas son muy frecuentes en los adictos después de una abstinencia exitosa, cuando por definición ya no son dependientes.

LOS FÁRMACOS QUE CAUSAN ADICCIÓN AUMENTAN LA CONCENTRACIÓN DE DOPAMINA: REFORZAMIENTO

Para comprender los cambios a largo plazo inducidos por los fármacos de abuso se deben identificar sus objetivos moleculares y celulares iniciales. Distintos enfoques de investigación en animales y seres humanos, que incluyen estudios de imagen funcionales, han revelado que el sistema mesolímbico de dopamina es el principal sitio de acción de los fármacos que causan adicción. Este sistema se origina en el área tegmentaria ventral (VTA, ventral tegmental area), una estructura pequeña en la punta del tallo cerebral que se proyecta hacia el núcleo auditivo, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal (fig. 32-1). Casi todas las neuronas de proyección del VTA son productoras de dopamina. Cuando las neuronas dopaminérgicas del VTA empiezan a descargar, se liberan grandes cantidades de dopamina en el núcleo auditivo y la corteza prefrontal. Los estudios iniciales en animales con estimulación eléctrica del VTA combinada con respuestas operantes (p. ej., accionamiento de una palanca) que producen un fuerte reforzamiento establecieron la función medular del sistema mesolímbico de dopamina en el procesamiento de las recompensas. La aplicación directa de fármacos en el VTA también actúa como reforzamiento fuerte y la administración sistémica de fármacos de abuso causa liberación de dopamina. Incluso la actuación selectiva de neuronas dopaminérgicas basta para desencadenar los cambios conductuales que se observan típicamente con las drogas adictivas. Estas acciones tan selectivas utilizan métodos optogenéticos. Se suministra luz azul en un dispositivo que se desplaza libremente a través de las guías luminosas para activar al canal rodopsina, canal de cationes regulado por luz que se expresa de manera artificial en las neuronas dopaminérgicas.

Como regla general, todos los fármacos de adicción activan al sistema mesolímbico de dopamina. El significado conductual de este aumento de dopamina es aún motivo de controversia. Una hipótesis atractiva es que la dopamina mesolímbica codifica la diferencia entre la recompensa esperada y la real y así constituye una fuerte señal de aprendizaje (véase el recuadro Hipótesis de dopamina de las adicciones).

Como cada fármaco de adicción tiene una molécula efectora específica que involucra distintos mecanismos celulares para activar al sistema mesolímbico, se pueden distinguir tres clases. Un primer grupo se une a receptores acoplados a la proteína G_io, un segundo grupo interactúa con receptores ionotrópicos o conductos de iones y un tercer grupo se dirige a un transportador de dopamina (cuadro 32-1 y fig. 32-2). Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) de la familia G_io inhiben a las neuronas por hiperpolarización postsináptica y regulación presináptica de la liberación de transmisores. En el VTA la acción de estos fármacos es preferentemente sobre las neuronas con ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid), que actúan como neuronas internunciales inhibidoras locales. Los fármacos de adicción que se unen a los receptores ionotrópicos y conductos iónicos pueden tener efectos combinados sobre las neuronas dopaminérgicas y los de GABA, que en un momento dado lleva a la mayor liberación de dopamina. Finalmente, los fármacos de adicción que interfieren con los transportadores de monoaminas bloquean la recaptación o estimulan la liberación no vesicular de dopamina, lo que causa una acumulación de dopamina extracelular en las estructuras donde ejerce sus efectos. Puesto que las neuronas del VTA también expresan transportadores somatodendríticos que normalmente depuran la dopamina liberada por las dendritas, los fármacos de clase III también aumentan la concentración de dopamina por el VTA. Aunque los fármacos de esta clase también afectan a los transportadores de otras monoaminas (noradrenalina, serotonina), es la acción sobre el sistema de dopamina la que sigue siendo medular para la adicción. Esto es congruente con las observaciones de que los antidepresivos que bloquean la captación de serotonina y noradrenalina, pero no la de dopamina, no producen adicción incluso después de su uso prolongado.

DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y ABSTINENCIA

El cerebro muestra signos de adaptación con la exposición crónica a los fármacos de adicción. Por ejemplo, si la morfina se usa a intervalos cortos, su dosis tiene que incrementarse en forma progresiva durante el transcurso de varios días para mantener la recompensa o el efecto analgésico. Ese fenómeno se denomina tolerancia. Puede convertirse en un problema grave por el aumento de los efectos colaterales, como depresión respiratoria, que no son muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadas con sobredosis.

La tolerancia de opioides tal vez tenga relación con una disminución en la concentración de un fármaco o con una duración más breve de su acción en un sistema efector (tolerancia farmacocinética). De manera alternativa, puede involucrar cambios en la función del receptor μ de opioides (tolerancia farmacodinámica). De hecho, muchos agonistas del receptor μ de opioides promueven una fosforilación intensa de receptores que desencadena el reclutamiento de la proteína de adaptación, arrestina β, que causa que las proteínas G se desacoplen del receptor y se internen en las células en minutos (cap. 2). Puesto que esto disminuye las señales, es tentador explicar la tolerancia por tal mecanismo. Sin embargo, la morfina, que induce tolerancia intensa, no recluta a la arrestina β ni promueve la internalización de receptores. Por el contrario, otros agonistas que impulsan la interiorización de receptores de manera muy eficaz inducen sólo una tolerancia leve. Con base en esas observaciones se emitió la hipótesis de que la resensibilización y la internalización de receptores en realidad protegen a la célula de una sobreestimulación. En este modelo, la morfina, al no desencadenar la endocitosis de receptores, estimula de manera desproporcionada procesos adaptativos que en un momento dado causan tolerancia. Aunque la identidad molecular de esos procesos está aún en estudio, pueden ser similares a los involucrados en la abstinencia (véase más adelante).

Los cambios adaptativos se tornan por completo aparentes una vez que termina la exposición al fármaco. Esto se llama abstinencia y se observa en grados variables después de la exposición crónica a casi todos los fármacos de abuso. La abstinencia de opioides en seres humanos es en particular fuerte (se describe más adelante). Los estudios en roedores incrementaron de manera significativa la comprensión de los mecanismos neurales y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los signos de dependencia, así como los de analgesia y gratificación, se abolen en ratones con bloqueo génico que carecen del receptor μ de opioides, pero no en aquellos que carecen de otros receptores de opioides (δ, κ). Si bien la activación del receptor de opioides μ inicialmente inhibe con intensidad a la adenililciclasa, la inhibición se hace más débil después de varios días de exposición repetida. El desvanecimiento de la inhibición de dicha enzima se debe a la contraadaptación del sistema enzimático durante la exposición al fármaco que origina la sobreproducción de cAMP durante la privación subsiguiente. Hay varios mecanismos de esa respuesta compensatoria de la adenililciclasa, que incluyen la regulación ascendente de la transcripción de la enzima. La mayor concentración de cAMP, a su vez, activa fuertemente al factor de transcripción proteína de unión del elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding protein), lo que lleva a su regulación de los genes distales. De los escasos genes de ese tipo identificados a la fecha, uno de los más interesantes es el del ligando de opioides endógenos κ, dinorfina. Durante la privación, las neuronas del núcleo auditivo producen cifras elevadas de dinorfina que después se libera en conjunción con GABA hacia las neuronas de proyección del VTA (fig. 32-3). Esas células expresan receptores κ de opioides en sus terminales sinápticas y en las dendritas. Como consecuencia, se inhibe y disminuye la liberación de dopamina. El mecanismo ejemplifica los procesos adaptativos involucrados durante la dependencia y puede subyacer a la disforia intensa que por lo común se observa con la abstinencia.

ADICCIÓN: UNA ENFERMEDAD DE APRENDIZAJE MAL ADAPTATIVO

La adicción se caracteriza por una elevada motivación para obtener y usar un fármaco a pesar de sus consecuencias negativas. Con el tiempo, el uso del fármaco se vuelve compulsivo (“desear sin gusto”). La adicción es una enfermedad recalcitrante crónica y de recaídas irreducibles, muy difícil de tratar.

El problema central es que incluso después de la abstinencia exitosa y de periodos prolongados sin fármacos, los individuos adictos tienen un alto riesgo de recaídas. Las recaídas suelen desencadenarse por uno de los siguientes tres trastornos: reexposición al fármaco de adicción, estrés o un contexto que recuerde el uso previo del fármaco. Parece que cuando se combina con el uso de fármacos, un estímulo neutro puede causar un cambio y motivar (“desencadenar”) una conducta relacionada con la adicción. Ese fenómeno puede involucrar la plasticidad sináptica de los núcleos de la proyección mesolímbica (p. ej., núcleo auditivo). Varios estudios recientes sugieren que el reclutamiento del cuerpo estriado dorsal es causa de la compulsión. Esa descarga puede depender de la plasticidad sináptica del núcleo auditivo del cuerpo estriado ventral donde los aferentes de dopamina mesolímbicos y los correspondientes glutamatérgicos corticales convergen. Si la liberación de dopamina codifica el error de predicción de la gratificación (véase el recuadro Hipótesis de dopamina de las adicciones), la estimulación farmacológica de los sistemas de dopamina mesolímbicos generarán una señal de aprendizaje desusadamente fuerte. A diferencia de las gratificaciones naturales, los fármacos de adicción continúan aumentando la dopamina incluso cuando se espera una recompensa. Tal efecto contrarresta la señal de error de predicción y puede en un momento dado ser causa de la usurpación de procesos de memoria por los fármacos de adicción.

Los estudios clínicos sugieren la participación de los sistemas de aprendizaje y memoria en la adicción. Por ejemplo, la participación en el contexto de las recaídas se respalda por el informe que los soldados que se hicieron adictos a la heroína durante la guerra de Vietnam tuvieron resultados mucho mejores cuando se trataron después de regresar a casa, en comparación con los adictos que se mantuvieron en ese ambiente donde usaban la droga. En otras palabras, la búsqueda compulsiva puede recurrir al encontrarse en los ambientes contextuales (p. ej., personas, lugares o la parafernalia de las drogas). La investigación actual se centra, por tanto, en los efectos de los fármacos sobre las formas asociativas de plasticidad sináptica, como potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), que subyacen al aprendizaje y la memoria (véase el recuadro Plasticidad sináptica y adicción).

Los trastornos no dependientes de sustancias, como la actitud patológica de hacer apuestas y las compras compulsivas comparten muchas características de la adicción. Varias líneas de argumentación sugieren que también comparten los mecanismos neurobiológicos subyacentes. Esa conclusión se respalda en la observación clínica de que un efecto adverso del medicamento agonista de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson puede contribuir a que sean apostadores patológicos (véase Estudio de caso). Otros pacientes pueden presentar un hábito de actividades recreativas, como ir de compras, comer de manera compulsiva o participar excesivamente en la actividad sexual (hipersexualidad). Aunque no se dispone aún de estudios a gran escala, se calcula que uno de cada siete pacientes con enfermedad de Parkinson presenta una conducta similar a la adicción cuando recibe agonistas de dopamina.

Hay también grandes diferencias individuales en la vulnerabilidad a la adicción relacionada con sustancias. Mientras una persona puede ser “enganchada” después de unas cuantas dosis, otras son capaces de usar un fármaco ocasionalmente durante toda su vida sin tener dificultad para interrumpirlo. Incluso cuando se induce dependencia con la exposición crónica, sólo un pequeño porcentaje de los usuarios dependientes avanza a la adicción. Estudios recientes en ratas sugieren que la impulsividad puede ser un rasgo crucial que representa un riesgo de adicción. En la transición a la adicción participan una combinación de factores genéticos y ambientales. La heredabilidad de la adicción, determinada por comparación de gemelos monocigotos con dicigotos es relativamente leve para los canabinoides, pero muy alta para la cocaína. Es de interés que el riesgo relativo de adicción (tendencia adictiva) a un fármaco (cuadro 32-1) se correlacione con su heredabilidad, lo que sugiere que la base neurobiológica de la adicción, común a todos los fármacos, es la hereditaria. Análisis genómicos adicionales indican que sólo unos cuantos alelos (o tal vez incluso sólo un alelo recesivo) necesitan actuar en combinación para producir el fenotipo. Sin embargo, la identificación de los genes involucrados aún es evasiva. Aunque se han identificado algunos genes elegibles específicos de sustancias (p. ej., alcohol deshidrogenasa), la investigación futura también se centrará en los genes involucrados en mecanismos neurobiológicos comunes a todos los fármacos de adicción.

FÁRMACOS DE ABUSO NO ADICTIVOS

Algunos fármacos de los que se abusa no causan adicción, como ocurre con sustancias que alteran la percepción sin producir sensaciones de gratificación y euforia, como los alucinógenos y los anestésicos disociativos (cuadro 32-1). Estos agentes tienen su objetivo principal en circuitos corticales y talámicos, a diferencia de los fármacos adictivos que tienen efecto, en especial, en el sistema mesolímbico de dopamina. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide), por ejemplo, activa al receptor de serotonina 5-HT_2A en la corteza prefrontal, lo que incrementa la transmisión glutamatérgica hacia neuronas piramidales. Esas aferentes excitadoras provienen sobre todo del tálamo y portan información sensorial de diferentes modalidades, que pueden constituir un vínculo para el aumento de la percepción. La fenciclidina (PCP, phencyclidine) y la cetamina producen una sensación de separación de mente y cuerpo (que es por lo que se llama anestesia disociativa) y a dosis altas, estupor y coma. El principal mecanismo de acción es la inhibición de los receptores de glutamato del tipo de la N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) dependientes del uso.

La clasificación de los antagonistas de NMDA como fármacos no adictivos se basó en valoraciones previas, que en el caso de la fenciclidina, se cuestionaron en fecha reciente. De hecho, la investigación en animales muestra que la fenciclidina puede aumentar la concentración mesolímbica de dopamina y tiene algunas propiedades de reforzamiento en roedores. También hay efectos concomitantes de otros fármacos de adicción sobre los sistemas tálamo cortical y mesolímbico. Se pueden observar síntomas similares a la psicosis con canabinoides, anfetaminas y cocaína que tal vez reflejen sus efectos en las estructuras talamocorticales. Por ejemplo, los canabinoides, además de sus efectos demostrados en el sistema mesolímbico de dopamina, también incrementan la excitación de circuitos corticales por inhibición presináptica de la liberación de GABA.

Los alucinógenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no producen dependencia o adicción, pueden aún tener efectos a largo plazo. Es posible que ocurran reviviscencias de percepción alterada años después del uso de LSD. Es más, el uso crónico de fenciclidina puede llevar a una psicosis irreversible similar a la esquizofrenia.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS DE ABUSO

Como todos los fármacos adictivos aumentan la concentración de dopamina en las estructuras de las proyecciones mesolímbicas, se clasifican con base en dichos objetivos moleculares y los mecanismos subyacentes (cuadro 32-1 y fig. 32-2). El primer grupo incluye a los opioides, los canabinoides, el ácido γ-hidroxibutírico (GHB, γ-hydroxybutyric acid) y los alucinógenos; todos ellos ejercen su acción a través de receptores acoplados a la proteína G_io. El segundo grupo abarca nicotina, alcohol, benzodiazepinas, anestésicos disociativos y algunos inhalantes, que interactúan con receptores ionotrópicos o conductos iónicos. El último grupo comprende a cocaína, anfetaminas y éxtasis, los cuales se unen a transportadores de monoaminas. Los fármacos no adictivos se clasifican utilizando los mismos criterios.

OPIOIDES

Aunque los opioides pueden haber sido los primeros fármacos de que se abusó (antes que los estimulantes), aún son los de uso más frecuente para fines no médicos.

Farmacología y aspectos clínicos

Como se describió en el capítulo 31, los opioides constituyen una gran familia de agonistas endógenos y exógenos en tres receptores acoplados a la proteína G: los receptores μ, κ y δ de opioides. Aunque los tres receptores se acoplan con proteínas G inhibidoras (esto es, todos inhiben a la adenililciclasa), tienen efectos distintos, y en ocasiones opuestos, sobre todo por la expresión específica de tipo celular en el cerebro. En el VTA, por ejemplo, los receptores de opioides μ se expresan en forma selectiva en neuronas GABA (a las que inhiben), en tanto los receptores κ de opioides se expresan en neuronas de dopamina y las inhiben. Esto explica por qué los agonistas de opioides μ causan euforia, en tanto los agonistas κ inducen disforia.

En relación con las últimas observaciones, los efectos gratificantes de la morfina están ausentes en ratones que carecen de receptores μ por modificaciones por bloqueo génico, pero persisten cuando se hace ablación de cualquier otro receptor de opioides. En la VTA, los opioides μ causan inhibición de las neuronas internunciales inhibidoras GABAérgicas, lo que lleva en un momento dado a desinhibición de las neuronas de dopamina.

Los opioides μ de abuso más frecuente incluyen morfina, heroína (diacetilmorfina, que se degrada rápidamente para producir morfina), codeína y oxicodona. El abuso de meperidina es frecuente entre los profesionales de la salud. Todos esos fármacos inducen fuerte tolerancia y dependencia. El síndrome de privación puede ser muy grave (excepto para codeína) e incluye disforia intensa, náusea y vómito, dolores musculares, lagrimeo, rinorrea, midriasis, piloerección, sudación, diarrea, bostezos y fiebre. Más allá del síndrome de privación que puede durar sólo unos cuantos días, los individuos que recibieron opioides como analgésicos rara vez presentan adicción. Por el contrario, cuando se administran con fines recreativos, los opioides son altamente adictivos. El riesgo relativo de adicción es 4 de 5 en una escala de 1 = sin adicción, 5 = adicción importante.

Tratamiento

El antagonista de opioides, naloxona, revierte en minutos los efectos de una dosis de morfina o heroína, lo que puede salvar la vida en casos de sobredosis masiva (caps. 31 y 58). La administración de naloxona también provoca un síndrome de abstinencia agudo (abstinencia precipitada) en una persona dependiente que tomó en forma reciente un opioide.

En el tratamiento de la adicción a opioides, a menudo se cambia uno de acción prolongada (p. ej., metadona, buprenorfina) por uno de acción más breve y más gratificante (p. ej., heroína). Para el tratamiento de sustitución, la metadona se administra por vía oral una vez al día, lo que facilita su ingestión supervisada. El uso de un agonista parcial (buprenorfina) y semivida mucho más prolongada (metadona y buprenorfina) puede también tener algunos efectos beneficiosos (p. ej., sensibilización más débil al fármaco, que por lo general requiere exposiciones intermitentes), pero es importante entender que la terminación abrupta de la administración de la metadona precipita en forma invariable un síndrome de abstinencia, esto es, el individuo bajo tratamiento de sustitución sigue siendo dependiente. Algunos países (como Suiza y Holanda) incluso permiten la sustitución de heroína por heroína. El seguimiento de un grupo de adictos que reciben inyecciones de heroína en un contexto controlado y tienen acceso al asesoramiento indica que los adictos bajo sustitución de heroína tienen un mejor estado de salud y se encuentran mejor integrados a la sociedad.

CANABINOIDES

Los canabinoides endógenos que actúan como neurotransmisores incluyen al 2-araquidonil glicerol (2-AG, 2-arachidonyl glycerol) y la anandamida, ambos se unen a los receptores CB₁. Se trata de compuestos muy liposolubles que se liberan en la membrana somatodendrítica postsináptica y se difunden al espacio intracelular para unirse a receptores presinápticos CB₁, donde inhiben la liberación de glutamato o GABA. Debido a tal señal en retroceso los endocanabinoides se denominan mensajeros retrógrados. En el hipocampo, la liberación de endocanabinoides por neuronas piramidales afecta de manera selectiva la transmisión inhibidora y puede contribuir a la inducción de plasticidad sináptica durante la estructuración del aprendizaje y la memoria.

Los canabinoides exógenos, como los contenidos en la marihuana, incluyen varias sustancias activas desde el punto de vista farmacológico, como Δ⁹-tetrahldrocanabinol (THC, Δ9-tetrahydro-cannabinol), una poderosa sustancia psicoactiva. Al igual que los opioides, el THC produce desinhibición de neuronas dopaminérgicas, principalmente por inhibición presináptica de neuronas GABA en el VTA. La semivida del THC es de casi 4 h. El inicio de los efectos del THC después de fumar marihuana ocurre en minutos y alcanza un máximo después de 1 a 2 h. Los efectos más prominentes son euforia y relajación. Los usuarios también manifiestan sentimientos de bienestar, grandiosidad y alteración de la percepción del paso del tiempo. Pueden ocurrir cambios de percepción dependientes de la dosis (como distorsiones visuales), somnolencia, disminución de la coordinación y alteración de la memoria. Los canabinoides también crean un estado disfórico y, en casos raros, después del uso de una dosis muy alta, como con el hachís, pueden causar alucinaciones visuales, despersonalización y crisis psicóticas francas. Los efectos adicionales del THC, como aumento del apetito, atenuación de la náusea, disminución de la presión intraocular y alivio del dolor crónico, han llevado al uso de canabinoides en la terapéutica médica. En su informe de 1999, Marijuana & Medicine, el Institute of Medicine (IOM) de la National Academy of Sciences revisó a detalle la justificación del uso medicinal de la marihuana. El tema aún es controvertido, principalmente por el temor de que los canabinoides pueden servir como una vía de acceso al consumo de drogas “duras” o causar esquizofrenia en individuos con predisposición.

La exposición crónica a la marihuana lleva a la dependencia, que se revela por un síndrome de abstinencia distintivo, pero leve y de corta duración, que incluye inquietud, irritabilidad, agitación leve, insomnio, náusea y cólicos abdominales. El riesgo relativo de adicción es de 2.

El Δ⁹-THC análogo sintético dronabinol es un agonista de canabinoides aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que se encuentra actualmente en el mercado estadounidense y en algunos países europeos. La nabilona, el análogo comercial Δ⁹-THC más antiguo, se reintrodujo en fecha reciente en Estados Unidos para el tratamiento adyuvante del dolor crónico. Es probable que el sistema de canabinoides surja como un objetivo farmacológico importante en el futuro por su participación aparente en varios efectos deseables desde el punto de vista terapéutico.

ÁCIDO γ-HIDROXIBUTÍRICO

El ácido γ-hidroxibutírico (GHB) se produce durante el metabolismo de GABA pero aún se desconoce la función de este agente endógeno. La farmacología del GHB es compleja porque hay dos sitios diferentes de unión. En fecha reciente se clonó la proteína que contiene un sitio de unión de alta afinidad (1 μM) para GHB, pero no se definió su participación en los efectos celulares del GHB a concentraciones farmacológicas. El sitio de unión de baja afinidad (1 mM) se identificó como el receptor GABA_B. En ratones que carecen de receptores GABA_B incluso dosis muy altas de GHB no tienen efecto, lo que sugiere que los receptores GABA_B son los únicos mediadores de la acción farmacológica de GHB.

El GHB se sintetizó por primera vez en 1960 y se presentó como anestésico general. Por su estrecho margen de seguridad y potencial de adicción no está disponible en Estados Unidos para ese propósito en la actualidad. Sin embargo, se puede recetar (con un reglamento restringido) para el tratamiento de la narcolepsia puesto que el GHB reduce la somnolencia diurna y los episodios de cataplexia por un mecanismo independiente del sistema de recompensas. Antes de causar sedación y coma, el GHB produce euforia, aumento de las percepciones sensoriales, una sensación de intimidad social y amnesia. Esas propiedades lo han hecho una “droga de club” popular que recibe nombres pintorescos como “éxtasis líquido”, “daño corporal gravoso” o “fármaco de la violación en una cita”. Como sugiere el último nombre, se ha usado GHB en violaciones durante una cita porque es inodoro y puede disolverse fácilmente en las bebidas. Se absorbe con rapidez después de su ingestión y a dosis de 10 a 20 mg/kg alcanza una concentración plasmática máxima en 20 a 30 min. La semivida de eliminación es de casi 30 min.

Aunque los receptores de GABA_B se expresan en todas las neuronas de VTA, las neuronas GABA son mucho más sensibles al GHB que las neuronas de dopamina (fig. 32-4). Esto se refleja por la EC₅₀, que difiere por casi un orden de magnitud e indica la diferencia de eficacia de acoplamiento del receptor de GABA_B y los conductos del potasio encargados de la hiperpolarización. Puesto que el GHB es un agonista débil, sólo las neuronas GABA se inhiben a las concentraciones que suelen obtenerse con una dosis recreativa. Esa característica puede subyacer a los efectos de reforzamiento de GHB y la base para la adicción al fármaco. Con dosis más altas, sin embargo, el GHB también hiperpolariza las neuronas de dopamina y, en forma eventual inhibe por completo la emisión de dopamina. Tal inhibición del VTA es posible que impida su activación por otros fármacos adictivos, y tal vez explique por qué el GHB pudiese tener alguna utilidad como compuesto “en contra de la adicción a los fármacos”.

LSD, MEZCALINA Y PSILOCIBINA

LSD, mezcalina y psilocibina por lo común se denominan alucinógenos dada su capacidad de alterar la conciencia, de modo que el individuo percibe cosas que no están presentes. A menudo inducen de una manera impredecible síntomas de percepción que incluyen distorsión de la forma y color. Las manifestaciones de la psicosis (despersonalización, alucinaciones, distorsión de la percepción del tiempo) han llevado a algunos autores a clasificar estos fármacos como psicomiméticos. También producen síntomas somáticos (mareo, náusea, parestesias y visión borrosa). Algunos usuarios han comentado la intensa experiencia repetida de efectos de percepción (recuerdos) hasta varios años después de la última exposición al fármaco.

Los alucinógenos difieren de la mayor parte de los fármacos descritos en este capítulo porque no inducen dependencia o adicción. Sin embargo, la exposición repetida lleva a una rápida tolerancia (también llamada taquifilaxia). Los animales no se autoadministran alucinógenos, lo que sugiere que no reciben gratificación. Estudios adicionales muestran que estos fármacos tampoco estimulan la liberación de dopamina, lo que respalda más la idea de que sólo aquellos que activan al sistema mesolímbico de dopamina son adictivos. En su lugar, los alucinógenos aumentan la liberación de glutamato en la corteza, tal vez por incremento del ingreso aferente excitatorio desde el tálamo mediante receptores de serotonina presinápticos (p. ej., 5-HT_2A).

El LSD es un alcaloide del cornezuelo de centeno. Después de su síntesis, se rocía papel secante o terrones de azúcar con el líquido y se dejan secar. Una vez que el LSD se deglute sus efectos psicoactivos inician a los 30 min y duran de 6 a 12 h. En ese lapso, los sujetos tienen una capacidad alterada para hacer juicios racionales y comprender peligros comunes, lo que los pone en riesgo de accidentes y lesiones personales.

En un adulto, la dosis usual de 20 a 30 μg de LSD se considera neurotóxica y como casi todos los alcaloides de cornezuelo de centeno, puede llevar a la contracción fuerte del útero e inducir aborto (véase cap. 16).

La principal molécula efectora del LSD y otros alucinógenos es el receptor de 5-HT_2A. Ese receptor se acopla con las proteínas G de tipo G_q y genera trifosfato de inositol (IP₃, inositol triphosphate), que causa liberación de calcio intracelular. Aunque los alucinógenos, y el LSD en particular, se han propuesto para varias indicaciones terapéuticas, nunca se ha demostrado su eficacia.

NICOTINA

En términos del número de individuos afectados, la adicción a la nicotina rebasa a todas las otras formas del fenómeno y afecta a más del 50% de los adultos en algunos países. La exposición a la nicotina ocurre principalmente por el hábito de fumar, que causa enfermedades vinculadas que terminan en muchas muertes evitables. El uso crónico del tabaco masticado o rapé (en polvo) también es adictivo.

La nicotina es un agonista selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR, nicotinic acetylcholine receptor) que por lo común se activa por ésta (caps. 6 y 7). Con base en el reforzamiento del desempeño cognitivo por la nicotina y el vínculo de la demencia de Alzheimer con una carencia de neuronas secretoras de ACh del núcleo basal de Meynert, se cree que el nAChR tiene una participación importante en muchos procesos cognitivos. El efecto gratificante de la nicotina requiere la participación del VTA, donde se expresan los nAChR en las neuronas productoras de dopamina. Cuando la nicotina excita neuronas de proyección, se libera dopamina en el núcleo auditivo y la corteza prefrontal, con lo que se cumplen los requerimientos de fármaco adictivo de la dopamina. En estudios recientes se identificó a los conductos que contienen subunidades α4β2 en el VTA como los nAChR necesarios para los efectos gratificantes de la nicotina. Esta aseveración se basa en la observación de que los ratones con bloqueo génico deficiente en la subunidad β2 pierden interés por la autoadministración de nicotina y que en ellos tal conducta puede restablecerse a través de una transfección in vivo de la subunidad β2 en neuronas del VTA. Las pruebas electrofisiológicas sugieren que los nAChR homoméricos, formados de manera exclusiva por subunidades α7, también contribuyen a los efectos de reforzamiento de la nicotina. Esos receptores se expresan principalmente en terminales sinápticas de proyecciones aferentes excitadoras que se proyectan hacia las neuronas productoras de dopamina. También contribuyen a la liberación de dopamina evocada por la nicotina y los cambios a largo plazo inducidos por los fármacos relacionados con adicciones (p. ej., potenciación sináptica de impulsos excitadores a largo plazo).

La abstinencia de nicotina es leve en comparación con la de opioides e implica irritabilidad y problemas de sueño. Sin embargo, la nicotina es uno de los fármacos más adictivos (riesgo relativo = 4) y son muy frecuentes las recaídas después del intento de cese del hábito.

Tratamiento

Los tratamientos de la adicción a la nicotina incluyen el alcaloide mismo en formas que son de absorción más lenta y varios otros fármacos. La nicotina que se mastica, inhala o administra por vía transdérmica puede sustituir a la contenida en los cigarrillos, lo que así hace más lenta la farmacocinética y elimina las múltiples complicaciones vinculadas con las sustancias tóxicas que se encuentran en el humo del tabaco. En fecha reciente se han caracterizado dos agonistas parciales de nAChR que contienen las subunidades α4β2: el extracto vegetal citisina y su derivado sintético, vareniclina. Ambos actúan ocupando los nAChR en neuronas productoras de dopamina del VTA, lo que impide así que la nicotina ejerza su acción. La vareniclina puede alterar la capacidad de conducción de un automóvil y se ha vinculado con ideas suicidas. El antidepresivo bupropión cuenta con aprobación para el tratamiento del cese de la nicotina. Tiene eficacia máxima cuando se combina con el tratamiento conductual.

Muchos países han prohibido el tabaquismo en sitios públicos para crear ambientes libres del humo de los cigarrillos. Ese paso importante no sólo disminuye el tabaquismo pasivo, sino también el riesgo de que los exfumadores se expongan al humo, que constituye una clave contextual que puede desencadenar una recaída.

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas se prescriben a menudo como ansiolíticos y medicamentos para conciliar el sueño. Conllevan un riesgo moderado de abuso que debe sopesarse con sus efectos beneficiosos. Algunas personas abusan de las benzodiazepinas por sus efectos eufóricos, pero la mayor parte de los abusos ocurre de manera concomitante con el de otros fármacos a fin de atenuar la ansiedad durante la privación de opioides.

Los barbitúricos, que precedieron a las benzodiazepinas como los sedantes e hipnóticos de abuso más frecuente (después del etanol), hoy rara vez se prescriben a pacientes externos y, por tanto, constituyen un problema menos común por fármacos de prescripción que en el pasado. Sin embargo, las ventas de estos fármacos continúan en las calles. El tratamiento de la abstinencia y la adicción de los barbitúricos es similar al de las benzodiazepinas.

Aunque la dependencia de benzodiazepinas es muy frecuente, son raros los casos de adicción que se diagnostican. La privación de las benzodiazepinas ocurre en días después de interrumpir el medicamento y varía en función de la semivida de eliminación. Los síntomas incluyen irritabilidad, insomnio, fonofobia y fotofobia, depresión, calambres musculares e incluso convulsiones. Por lo general esos síntomas decrecen gradualmente en una a dos semanas.

Las benzodiazepinas son reguladores positivos de receptores GABA_A con aumento de la conductancia y probabilidad de abertura de conductos únicos. Los receptores GABA_A son estructuras pentaméricas constituidas por subunidades α, β y γ (cap. 22). Los receptores de GABA en las neuronas dopaminérgicas del VTA carecen de α1, subunidad presente en las neuronas de GABA cercanas (es decir, interneuronas). Es por esta diferencia que las corrientes sinápticas unitarias en las interneuronas son mayores que las de las neuronas dopaminérgicas y cuando esta diferencia es amplificada por las benzodiazepinas, las interneuronas no muestran actividad. Ya no se libera GABA y las benzodiazepinas pierden su efecto sobre las neuronas dopaminérgicas, lo que finalmente provoca desinhibición de las neuronas dopaminérgicas. Por lo tanto, los efectos de recompensa de las benzodiazepinas son gobernados por receptores de GABA_A que contienen α1 expresados en las neuronas del VTA. Los receptores que contienen subunidades α5 parecen necesarios para la tolerancia de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y los estudios en seres humanos vinculan a los receptores que contienen subunidades α2β3 con la dependencia del alcohol (el receptor GABA_A también es un sitio de acción del alcohol; véase el texto a continuación). Considerados juntos, está surgiendo una imagen que vincula a los receptores GABA_A que contienen la isoforma de subunidad α1 con su riesgo de adicción. Por extensión, los compuestos que prescinden de α1, que en la actualidad siguen siendo experimentales, sin que se haya autorizado su uso en seres humanos, finalmente serán los preferidos para tratar los trastornos de ansiedad por el riesgo reducido de una adicción inducida.

ALCOHOL

En muchos países occidentales casi toda la población usa en forma regular el alcohol (etanol, cap. 23). Si bien sólo una minoría se vuelve dependiente y adicto, el abuso es un problema de salud pública muy grave porque muchas enfermedades se vinculan con el alcoholismo.

Farmacología

La farmacología del alcohol es compleja y ningún receptor aislado media todos sus efectos. Por el contrario, el alcohol altera la función de varios receptores y funciones celulares, incluidos los receptores GABA_A, los conductos Kir3/GIRK, la recaptación de adenosina (a través del transportador nucleósido de equilibrio, ENT1), el receptor de glicina, el receptor de NMDA y el receptor de 5-HT₃. Todos, con excepción de ENT1, son receptores ionotrópicos o conductos iónicos. No se sabe cuál de esos sitios es la causa del aumento en la liberación de dopamina desde el sistema de gratificación mesolímbico. La inhibición de ENT1 tal vez no sea motivo de los efectos de gratificación (los ratones con manipulación de ENT1 por bloqueo génico beben más alcohol que los del grupo testigo), pero parece involucrada en la dependencia de alcohol por acumulación de adenosina, estimulación de los receptores de adenosina A₂ y producción de una mayor señal de CREB.

La dependencia se hace aparente 6 a 12 h después del cese de la ingestión cuantiosa de alcohol como síndrome de abstinencia, que puede incluir temblores (sobre todo de las manos), náusea y vómito, sudación excesiva, agitación y ansiedad). En algunos individuos esto se sigue por alucinaciones visuales, táctiles y auditivas 12 a 24 h después del cese de la ingestión. Pueden manifestarse convulsiones generalizadas después de 24 a 48 h. Finalmente, 48 a 72 h después del cese de la ingestión, se puede hacer aparente un delirio por abstinencia de alcohol (delirium tremens) en el que la persona alucina, tiene desorientación y muestra datos de inestabilidad autonómica. El delirium tremens se vincula con una mortalidad de 5 a 15%.

Tratamiento

El tratamiento de la abstinencia del etanol es de sostén y depende de las benzodiazepinas, teniendo cuidado de usar los compuestos como el oxazepam y lorazepam, que no requieren del metabolismo hepático, como casi todas las demás benzodiazepinas. En pacientes en que no es confiable la vigilancia y la función hepática es adecuada, se prefiere una benzodiazepina de acción más prolongada, como el clordiazepóxido.

De la misma forma que en el tratamiento de todos los problemas de abuso crónico de fármacos, se tiene mucha confianza en los enfoques psicosociales de la adicción del alcohol. Esto tal vez es todavía más importante para el paciente alcohólico por la presencia del alcohol en muchos contextos sociales.

El tratamiento farmacológico de la adicción del alcohol es limitado, aunque se han utilizado varios compuestos con diferentes propósitos. El tratamiento se analiza en el capítulo 23.

CETAMINA Y FENCICLIDINA (PCP)

La cetamina y la PCP se perfeccionaron como anestésicos generales (cap. 25), pero sólo la cetamina se usa aún para esa aplicación. Ambos fármacos, junto con otros, hoy se clasifican como “drogas de club” y se venden bajo nombres como “polvo de ángel”, “cerdo” y “K especial”. Deben sus efectos a su antagonismo no competitivo del receptor de NMDA dependiente del uso. Los efectos de estas sustancias se hicieron aparentes cuando los pacientes sometidos a intervención quirúrgica manifestaron sueños vívidos desagradables y alucinaciones después de la anestesia. La cetamina y PCP son polvos blancos cristalinos en sus formas puras, pero en las calles también se venden como líquidos, cápsulas o píldoras, que pueden aspirarse, ingerirse, inyectarse o fumarse. Los efectos psicodélicos duran casi 1 h y también incluyen aumento de la presión arterial, modificación de la función de la memoria y alteraciones visuales. Con dosis altas, se han comunicado experiencias cercanas a la muerte y extracorpóreas desagradables. Aunque la cetamina y la fenciclidina no causan dependencia y adicción (riesgo relativo = 1), la exposición crónica, en particular a PCP, puede llevar a una psicosis duradera que simula mucho a la esquizofrenia y que tal vez persista después de la exposición al fármaco.

INHALANTES

El abuso de inhalantes se define como exposición recreativa a vapores químicos como los de nitratos, cetonas e hidrocarburos alifáticos y aromáticos. Esas sustancias están presentes en una variedad de productos caseros e industriales que se inhalan por “aspiración”, “inflado” o “bolseo”. La “aspiración” se refiere al ingreso a las vías respiratorias desde un recipiente abierto; el “inflado” a la humidificación de un trapo con la sustancia volátil antes de inhalar sus vapores, y el “bolseo” a la respiración de una bolsa de plástico o papel llena con los vapores. Es frecuente para los principiantes iniciar con aspiración y avanzar hasta inflado y bolseado conforme la adicción se desarrolla. El abuso de inhalantes es en particular prevalente en niños y adultos jóvenes.

El mecanismo exacto de acción de casi todas las sustancias volátiles sigue sin conocerse. Se ha demostrado la función alterada de los receptores ionotrópicos y los conductos iónicos en el sistema nervioso central para unos cuantos. El óxido nitroso, por ejemplo, se une a receptores de NMDA y los aditivos de gasolinas aumentan la función de los receptores GABA_A. Casi todos los inhalantes producen euforia; se ha demostrado mayor excitabilidad de VTA por el tolueno, que puede subyacer a su riesgo de adicción. Otras sustancias como el nitrito de amilo (“poppers”) producen principalmente relajación del músculo liso y favorecen la erección pero no son adictivos. Con la exposición crónica a los hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno, tolueno) se pueden observar efectos tóxicos en muchos órganos, incluidas lesiones de la materia blanca en el sistema nervioso central. El tratamiento de las sobredosis sigue siendo de sostén.

Cocaína

La prevalencia del abuso de la cocaína ha aumentado mucho durante el último decenio y hoy representa un problema de salud pública importante en todo el mundo. La sustancia es altamente adictiva (riesgo relativo = 5) y su uso se vincula con varias complicaciones.

La cocaína es un alcaloide que se encuentra en las hojas de la planta Erythroxylon coca, un arbusto autóctono de los Andes. Durante más de 100 años se ha extraído y usado en la medicina clínica principalmente como anestésico local y para dilatar las pupilas en oftalmología. Sigmund Freud hizo una famosa proposición para que se utilizara en el tratamiento de la depresión y la dependencia de alcohol, pero la idea se desechó rápidamente debido a su alto riesgo de adicción.

El clorhidrato de cocaína es una sal hidrosoluble que se puede inyectar o absorber en cualquier membrana mucosa (p. ej., aspiración nasal). Cuando se calienta en una solución alcalina se transforma en la base libre “cocaína crack”, y puede fumarse; cuando se inhala se absorbe con rapidez en los pulmones y penetra al cerebro produciendo un “impulso” casi instantáneo.

En el sistema nervioso periférico la cocaína inhibe los conductos del sodio controlados por voltaje y de esta manera bloquea el inicio y la conducción de los potenciales de acción (cap. 26). Ese efecto, sin embargo, no parece ser la causa de la gratificación aguda ni de los efectos aditivos. En el sistema nervioso central la cocaína impide la captación de dopamina, noradrenalina y serotonina por sus transportadores respectivos. Se ha señalado dentro de los efectos de gratificación de la cocaína al bloqueo del transportador de dopamina (DAT, dopamine transporter) por aumento en la concentración de dopamina en el núcleo auditivo (fig. 32-5). De hecho, esos efectos se abolen en ratones con un DAT insensible a la cocaína. La activación del sistema nervioso simpático es resultado sobre todo del bloqueo del transportador de noradrenalina (NET, norepinephrine transporter) y causa aumento agudo de la presión arterial, taquicardia y, a menudo arritmias ventriculares. Los usuarios por lo general pierden el apetito, son hiperactivos y duermen poco. La exposición a la cocaína aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal, apoplejía isquémica, infarto del miocardio y convulsiones. La sobredosis de cocaína puede llevar a hipertermia, coma y la muerte.

Los individuos susceptibles pueden volverse dependientes y adictos después de sólo unas cuantas exposiciones a la cocaína. Si bien se informa de un síndrome de abstinencia, no es tan fuerte como el observado con opioides. Puede ocurrir tolerancia, pero en algunos usuarios se observa tolerancia invertida, esto es, se tornan sensibles a pequeñas dosis de cocaína. Esa sensibilización conductual es en parte dependiente del contexto. El deseo compulsivo es muy fuerte y subyace a la tendencia a la adicción de la cocaína. A la fecha no se dispone de un antagonista específico y el tratamiento de la intoxicación sigue siendo de sostén. El perfeccionamiento de un tratamiento farmacológico para la adicción a la cocaína es prioridad máxima.

ANFETAMINAS

Las anfetaminas forman un grupo de fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta, sintéticos, que causan liberación de aminas biógenas endógenas, como dopamina y noradrenalina (caps. 6 y 9). La anfetamina, la metanfetamina y sus múltiples derivados ejercen sus efectos por reversión de la acción de los transportadores de aminas biógenas en la membrana plasmática. Las anfetaminas son sustratos de esos transportadores y entran a la célula (fig. 32-5). Una vez en ella, las anfetaminas interfieren con el transportador vesicular de monoaminas (VMAT, vesicular monoamine transporter; véase fig. 6-4) y con agotamiento del contenido de neurotransmisores de las vesículas sinápticas. Como consecuencia, la concentración de dopamina (y otras aminas transmisoras) en el citoplasma aumenta y rápidamente se torna suficiente para causar la liberación hacia la sinapsis por reversión del DAT de la membrana plasmática. La liberación vesicular normal de dopamina, en consecuencia, disminuye (porque las vesículas sinápticas contienen menos transmisor), en tanto aumenta la liberación no vesicular. Para otras aminas biógenas (serotonina y noradrenalina) aplican mecanismos similares.

Junto con GHB y éxtasis, las anfetaminas a menudo se conocen como “drogas de club” porque tienen popularidad creciente en el contexto de los clubes nocturnos. A menudo se producen en pequeños laboratorios clandestinos, lo que hace difícil su identificación química precisa. Difieren del éxtasis principalmente en el contexto de uso: la administración intravenosa y la adicción “firme” son bastante más frecuentes con las anfetaminas, en especial la metanfetamina. Por lo común, las anfetaminas llevan a un aumento de la concentración de catecolaminas que incrementa el estado de alerta y disminuye el sueño, en tanto que sus efectos sobre el sistema de dopamina median la euforia pero también pueden causar movimientos anormales y precipitar crisis psicóticas. Los efectos sobre la transmisión de serotonina pueden participar en las funciones alucinógenas y anorexigénicas así como en la hipertermia, a menudo causadas por las anfetaminas.

A diferencia de muchos otros fármacos de abuso, las anfetaminas son neurotóxicas. No se conocen los mecanismos exactos pero la neurotoxicidad depende de receptores NMDA y sus efectos, y ocurre principalmente en las neuronas productoras de serotonina y dopamina.

Las anfetaminas, por lo general, al inicio se toman en forma de píldora por quienes abusan de ellas, pero también se puede tomar o inyectar. Los usuarios empedernidos a menudo avanzan rápidamente a la administración intravenosa. Horas después de su administración oral, las anfetaminas aumentan el estado de alerta, producen euforia, agitación y confusión. Se pueden presentar bruxismo (rechinido de dientes) y rubor. Los efectos sobre la frecuencia cardiaca pueden ser mínimos con algunos compuestos (p. ej., metanfetamina), pero en dosis crecientes esos fármacos a menudo causan taquicardia y arritmias. Las crisis hipertensivas y la vasoconstricción pueden causar apoplejía. La diseminación de la infección por VIH y la hepatitis en zonas urbanas precarias se ha vinculado en forma estrecha con el compartir agujas por usuarios de metanfetaminas por vía intravenosa.

Con el uso crónico, puede aparecer tolerancia a las anfetaminas y llevar a un incremento de la dosis. La privación consta de disforia, somnolencia (en algunos casos insomnio) e irritabilidad general.

ÉXTASIS (MDMA)

Éxtasis es el nombre que se da a una clase de fármacos que incluye una gran variedad de derivados del compuesto relacionado con las anfetaminas, metilendioximetanfetamina (MDMA, methylene-dioxy-methamphetamine). La MDMA originalmente se usó en algunas formas de psicoterapia, pero no se han demostrado efectos médicos útiles. Esto tal vez no sea sorprendente dado que el principal efecto del éxtasis parece ser impulsar los sentimientos de intimidad y empatía sin alterar la capacidad intelectual. Hoy, la MDMA y sus múltiples derivados se producen a menudo en cantidades pequeñas en laboratorios ad hoc y se distribuyen en fiestas o en raves donde se toma por vía oral. El éxtasis es, por tanto, el prototipo de drogas de diseño y, como tal, tiene popularidad creciente.

A semejanza de las anfetaminas, la MDMA causa liberación de aminas biógenas por reversión de la acción de sus transportadores respectivos. Tiene una afinidad preferencial por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) y, por tanto, aumenta con intensidad máxima la concentración extracelular de la misma. Esa liberación es tan importante que hay agotamiento intracelular notorio de serotonina durante 24 h después de una sola dosis. Con la administración repetida, el agotamiento puede hacerse permanente, lo que ha desencadenado un debate acerca de su neurotoxicidad. Si bien las pruebas directas de neurotoxicidad en modelos animales siguen siendo insuficientes, varios estudios señalan alteración cognitiva a largo plazo en usuarios empedernidos de MDMA.

Por el contrario, hay un amplio consenso de que la MDMA tiene varios efectos tóxicos agudos, en particular la hipertermia, que junto con la deshidratación (p. ej., causada por el baile de toda la noche en una fiesta) puede ser letal. Esas complicaciones incluyen el síndrome de serotonina (cambios del estado mental, hiperactividad autonómica y anomalías neuromusculares, véase el capítulo 16) y convulsiones. Después de notas precautorias acerca de los peligros de la MDMA algunos usuarios han intentado compensar la hipertermia por la ingestión de cantidades excesivas de agua, que producen intoxicación hídrica que implica hiponatremia grave, convulsiones e incluso la muerte.

La abstinencia es notoria por un “estado de desequilibrio” del estado de ánimo caracterizado por depresión que dura hasta varias semanas. También hay informes de aumento de la agresión durante el periodo de abstinencia en usuarios crónicos de MDMA.

En conjunto, las pruebas de daño irreversible al cerebro, si bien no son convincentes por completo, implican que incluso el uso recreativo ocasional de MDMA no puede considerarse seguro.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA DEPENDENCIA Y ADICCIÓN

A la fecha ningún tratamiento farmacológico aislado (incluso en combinación con intervenciones conductuales) elimina de manera eficaz la adicción. Esto no quiere decir que la adicción sea irreversible. Las intervenciones farmacológicas pueden, de hecho, ser útiles para todas las etapas de la enfermedad, algo particularmente válido en el caso de una sobredosis masiva, donde la reversión de la actividad del fármaco puede ser una medida que salve la vida. Sin embargo, a ese respecto se dispone de antagonistas aprobados por la FDA sólo para opioides y benzodiazepinas.

Las intervenciones farmacológicas pueden también pretender aliviar el síndrome de abstinencia, en particular después de la exposición a opioides. Con la suposición de que la abstinencia refleja al menos en parte una hiperactividad de los sistemas adrenérgicos centrales, el agonista de adrenorreceptores α2 clonidina (también usada como fármaco antihipertensivo de acción central, véase el capítulo 11), se ha utilizado con algún éxito para atenuar la abstinencia. Hoy, casi todos los clínicos prefieren tratar la abstinencia de opioides mediante disminución muy lenta de la administración de opioides de acción prolongada.

Otro tratamiento ampliamente aceptado es la sustitución de un agonista legalmente disponible que actúa en el mismo receptor que el fármaco de abuso. Ese abordaje ha sido aprobado para opioides y nicotina. Por ejemplo, los adictos a la heroína pueden recibir metadona para sustituirla. Los adictos al tabaco pueden recibir nicotina en forma continua a través de un sistema de un parche transdérmico para sustituir al acto de fumar. En general, una sustancia de acción más rápida se sustituye con una que actúa o se absorbe más lentamente. Los tratamientos de sustitución están en gran parte justificados por los beneficios de disminuir los riesgos vinculados para la salud, la disminución de los crímenes relacionados con drogas y una mejor integración social. Aunque la dependencia persiste, con el apoyo de intervenciones conductuales se motiva a los usuarios de drogas a disminuir en forma gradual la dosis y alcanzar la abstinencia.

El reto más grande es el tratamiento de la adicción misma. Se han propuesto varias estrategias, pero todas siguen siendo experimentales. Una es disminuir de manera farmacológica la búsqueda compulsiva. El antagonista y agonista parcial de receptores de opioides μ, naltrexona, tiene aprobación de la FDA para esa indicación en la adicción de opioides y alcohol. Su efecto es leve y puede implicar una regulación de los sistemas de opioides endógenos.

Actualmente se realizan estudios clínicos con varios fármacos, que incluyen al agonista del receptor GABA_B de alta afinidad, baclofeno, y los resultados iniciales han mostrado una disminución significativa de la búsqueda compulsiva. Ese efecto puede ser mediado por la inhibición de las neuronas de dopamina en el VTA, que es posible por la concentración de baclofeno obtenida con su administración oral debido a su muy alta afinidad por el receptor GABA_B.

El rimonabant es un agonista inverso del receptor CB₁ que se comporta como un agonista de los canabinoides; se desarrolló inicialmente para el cese del tabaquismo y para facilitar la disminución de peso. A causa de los efectos adversos frecuentes, más notoriamente la depresión intensa que conlleva un riesgo importante de suicidio, ya no se utiliza este fármaco en la práctica médica. En un principio, se utilizaba en conjunto con dieta y ejercicio en pacientes con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m² (27 kg/m² si están presentes factores de riesgo vinculados, como diabetes de tipo 2 o dislipidemia). Aunque un estudio reciente a gran escala confirmó que el rimonabant es eficaz para el cese del tabaquismo y la prevención del aumento de peso en fumadores que dejan el hábito, no se ha aprobado el fármaco para dicha indicación. Pese a que aún no se dilucida el mecanismo celular de este fármaco, los datos en roedores demuestran de manera convincente que ese compuesto puede disminuir la autoadministración en animales que nunca recibieron el fármaco así como en los que ya han estado expuestos al fármaco.

General

Farmacología de las sustancias de abuso