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ESTUDIO DE CASO
Un contador jubilado presenta temblores y disminución de la velocidad de sus movimientos y se diagnosticó como enfermedad de Parkinson a los 67 años. Entonces su neurólogo le prescribió levodopa para restablecer las concentraciones de dopamina. Dos años después, los síntomas motores empezaron a fluctuar y se agregó al tratamiento el agonista de receptores de dopamina ropinirol.* Unos cuantos meses más tarde, presentó interés importante en las apuestas, primero al comprar billetes de lotería y más tarde al visitar un casino casi todos los días. Ocultó su actividad de apostar hasta que había perdido más de 100 000 dólares. Cuando acudió a consulta hace cinco semanas se cambió el ropinirol por un inhibidor de monoaminooxidasa. Hoy comunica que ya no tiene interés en apostar. ¿Cuál puede ser la relación ante el tratamiento con agonistas de dopamina y la proclividad a las apuestas?
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Los fármacos son motivo de abuso (utilizados en formas que no tienen aprobación médica) porque causan sentimientos fuertes de euforia o alteran la percepción. Sin embargo, la exposición repetitiva produce cambios adaptativos amplios en el cerebro y, como consecuencia, el uso de fármacos puede convertirse en compulsivo: el punto distintivo de las adicciones.
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■ NEUROBIOLOGÍA BÁSICA DEL ABUSO DE FÁRMACOS
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DEPENDENCIA VS ADICCIÓN
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La investigación reciente de neurobiología llevó a la separación mecánica y conceptual de “dependencia” y “adicción”. La denominación antigua “dependencia física” hoy se conoce como dependencia, en tanto que la “dependencia psicológica” se llama de manera más simple adicción.
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Todo fármaco adictivo produce su propio espectro característico de efectos agudos, pero todos tienen en común que inducen sensaciones intensas de euforia y gratificación. Con la exposición repetida, los fármacos adictivos inducen cambios adaptativos como tolerancia (necesidad de aumentar la dosis para mantener el mismo efecto). Una vez que ya no se dispone del fármaco del que se abusa se hacen aparentes los signos de abstinencia. Una combinación de tales signos conocida como síndrome de abstinencia define a la dependencia. Esta última no siempre es un factor correlacionado del abuso de fármacos; también se presenta en muchos casos con sustancias no psicoactivas como vasoconstrictores simpaticomiméticos y broncodilatadores así como nitratos orgánicos vasodilatadores. La adicción, por otro lado, consta de la administración compulsiva recidivante de fármacos pese a sus consecuencias negativas, a veces desencadenada por un deseo compulsivo que ocurre en respuesta a factores contextuales (véase el recuadro Modelos animales en la investigación de adicciones). Aunque de manera invariable ocurre dependencia con la exposición crónica, sólo un pequeño porcentaje de los sujetos desarrolla un hábito, pierde el control y se vuelve adicto. Por ejemplo, muy pocos pacientes que reciben opioides como analgésicos desean el fármaco después de su interrupción; sólo una persona de cada seis se vuelve adicta en los 10 años que siguen al primer uso de cocaína. Por el contrario, las recaídas son muy frecuentes en los adictos después de una abstinencia exitosa, cuando por definición ya no son dependientes.
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LOS FÁRMACOS QUE CAUSAN ADICCIÓN AUMENTAN LA CONCENTRACIÓN DE DOPAMINA: REFORZAMIENTO
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Para comprender los cambios a largo plazo inducidos por los fármacos de abuso se deben identificar sus objetivos moleculares y celulares iniciales. Distintos enfoques de investigación en animales y seres humanos, que incluyen estudios de imagen funcionales, han revelado que el sistema mesolímbico de dopamina es el principal sitio de acción de los fármacos que causan adicción. Este sistema se origina en el área tegmentaria ventral (VTA, ventral tegmental area), una estructura pequeña en la punta del tallo cerebral que se proyecta hacia el núcleo auditivo, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal (fig. 32-1). Casi todas las neuronas de proyección del VTA son productoras de dopamina. Cuando las neuronas dopaminérgicas del VTA empiezan a descargar, se liberan grandes cantidades de dopamina en el núcleo auditivo y la corteza prefrontal. Los estudios iniciales en animales con estimulación eléctrica del VTA combinada con respuestas operantes (p. ej., accionamiento de una palanca) que producen un fuerte reforzamiento establecieron la función medular del sistema mesolímbico de dopamina en el procesamiento de las recompensas. La aplicación directa de fármacos en el VTA también actúa como reforzamiento fuerte y la administración sistémica de fármacos de abuso causa liberación de dopamina. Incluso la actuación selectiva de neuronas dopaminérgicas basta para desencadenar los cambios conductuales que se observan típicamente con las drogas adictivas. Estas acciones tan selectivas utilizan métodos optogenéticos. Se suministra luz azul en un dispositivo que se desplaza libremente a través de las guías luminosas para activar al canal rodopsina, canal de cationes regulado por luz que se expresa de manera artificial en las neuronas dopaminérgicas.
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Modelos animales en la investigación de adicciones
Muchos de los avances recientes en la investigación de adicciones han sido posibles gracias al uso de modelos animales. Como los fármacos de abuso no son sólo gratificantes sino también reforzadores, un animal aprenderá una conducta (p. ej., accionar una palanca) cuando está en relación con la administración de un fármaco. En tal paradigma de autoadministración, el número de veces que un animal desea activar la palanca para obtener una sola dosis refleja la intensidad del reforzamiento y, por tanto, constituye un parámetro de las propiedades de gratificación de un fármaco. La observación de signos de privación específicos de los roedores (p. ej., saltos de escape o agitación de “perro mojado” después del término abrupto de la administración crónica de morfina) permite la cuantificación de la dependencia. Las pruebas conductuales de adicción en los roedores han mostrado dificultad para su perfeccionamiento y hasta ahora ninguna captura por completo la complejidad de la enfermedad. Sin embargo, es posible modelar los componentes medulares de la adicción, por ejemplo, por vigilancia de la sensibilización conductual y la preferencia por un lugar condicionado. En el primer tipo, se observa un aumento de la actividad locomotora con la exposición intermitente a fármacos. En el segundo, se prueba la preferencia de un ambiente particular vinculado con la exposición a fármacos al determinar el tiempo que un animal dedica al compartimiento donde se recibió el fármaco comparado con aquel donde sólo se inyectó solución salina (preferencia por un lugar condicionado). Ambas pruebas tienen en común que son sensibles a las acciones de los fármacos adictivos condicionadas por claves. Las exposiciones subsiguientes al ambiente sin el fármaco llegan a la extensión de la preferencia del lugar, que puede reiniciarse con una dosis baja de fármaco. Los cambios persistentes sirven como modelos de recaídas y se han vinculado con la plasticidad sináptica de la transmisión excitadora en el área tegmentaria ventral y el núcleo auditivo (véase también el recuadro Hipótesis de dopamina de las adicciones). Hallazgos recientes sugieren que la autoadministración prolongada de cocaína en ratas lleva a conductas que simulan en forma estrecha la adicción en seres humanos. Tales “ratas adictas” tienen una motivación muy fuerte para buscar cocaína, continúan buscando el fármaco incluso después de que ya no se dispone de él y se autoadministran cocaína a pesar de las consecuencias negativas, como un choque eléctrico en las patas. Esos hallazgos sugieren que la adicción es una enfermedad que no respeta límites de especies.
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Como regla general, todos los fármacos de adicción activan al sistema mesolímbico de dopamina. El significado conductual de este aumento de dopamina es aún motivo de controversia. Una hipótesis atractiva es que la dopamina mesolímbica codifica la diferencia entre la recompensa esperada y la real y así constituye una fuerte señal de aprendizaje (véase el recuadro Hipótesis de dopamina de las adicciones).
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Como cada fármaco de adicción tiene una molécula efectora específica que involucra distintos mecanismos celulares para activar al sistema mesolímbico, se pueden distinguir tres clases. Un primer grupo se une a receptores acoplados a la proteína Gio, un segundo grupo interactúa con receptores ionotrópicos o conductos de iones y un tercer grupo se dirige a un transportador de dopamina (cuadro 32-1 y fig. 32-2). Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) de la familia Gio inhiben a las neuronas por hiperpolarización postsináptica y regulación presináptica de la liberación de transmisores. En el VTA la acción de estos fármacos es preferentemente sobre las neuronas con ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid), que actúan como neuronas internunciales inhibidoras locales. Los fármacos de adicción que se unen a los receptores ionotrópicos y conductos iónicos pueden tener efectos combinados sobre las neuronas dopaminérgicas y los de GABA, que en un momento dado lleva a la mayor liberación de dopamina. Finalmente, los fármacos de adicción que interfieren con los transportadores de monoaminas bloquean la recaptación o estimulan la liberación no vesicular de dopamina, lo que causa una acumulación de dopamina extracelular en las estructuras donde ejerce sus efectos. Puesto que las neuronas del VTA también expresan transportadores somatodendríticos que normalmente depuran la dopamina liberada por las dendritas, los fármacos de clase III también aumentan la concentración de dopamina por el VTA. Aunque los fármacos de esta clase también afectan a los transportadores de otras monoaminas (noradrenalina, serotonina), es la acción sobre el sistema de dopamina la que sigue siendo medular para la adicción. Esto es congruente con las observaciones de que los antidepresivos que bloquean la captación de serotonina y noradrenalina, pero no la de dopamina, no producen adicción incluso después de su uso prolongado.
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DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y ABSTINENCIA
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El cerebro muestra signos de adaptación con la exposición crónica a los fármacos de adicción. Por ejemplo, si la morfina se usa a intervalos cortos, su dosis tiene que incrementarse en forma progresiva durante el transcurso de varios días para mantener la recompensa o el efecto analgésico. Ese fenómeno se denomina tolerancia. Puede convertirse en un problema grave por el aumento de los efectos colaterales, como depresión respiratoria, que no son muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadas con sobredosis.
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La tolerancia de opioides tal vez tenga relación con una disminución en la concentración de un fármaco o con una duración más breve de su acción en un sistema efector (tolerancia farmacocinética). De manera alternativa, puede involucrar cambios en la función del receptor μ de opioides (tolerancia farmacodinámica). De hecho, muchos agonistas del receptor μ de opioides promueven una fosforilación intensa de receptores que desencadena el reclutamiento de la proteína de adaptación, arrestina β, que causa que las proteínas G se desacoplen del receptor y se internen en las células en minutos (cap. 2). Puesto que esto disminuye las señales, es tentador explicar la tolerancia por tal mecanismo. Sin embargo, la morfina, que induce tolerancia intensa, no recluta a la arrestina β ni promueve la internalización de receptores. Por el contrario, otros agonistas que impulsan la interiorización de receptores de manera muy eficaz inducen sólo una tolerancia leve. Con base en esas observaciones se emitió la hipótesis de que la resensibilización y la internalización de receptores en realidad protegen a la célula de una sobreestimulación. En este modelo, la morfina, al no desencadenar la endocitosis de receptores, estimula de manera desproporcionada procesos adaptativos que en un momento dado causan tolerancia. Aunque la identidad molecular de esos procesos está aún en estudio, pueden ser similares a los involucrados en la abstinencia (véase más adelante).
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Los cambios adaptativos se tornan por completo aparentes una vez que termina la exposición al fármaco. Esto se llama abstinencia y se observa en grados variables después de la exposición crónica a casi todos los fármacos de abuso. La abstinencia de opioides en seres humanos es en particular fuerte (se describe más adelante). Los estudios en roedores incrementaron de manera significativa la comprensión de los mecanismos neurales y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los signos de dependencia, así como los de analgesia y gratificación, se abolen en ratones con bloqueo génico que carecen del receptor μ de opioides, pero no en aquellos que carecen de otros receptores de opioides (δ, κ). Si bien la activación del receptor de opioides μ inicialmente inhibe con intensidad a la adenililciclasa, la inhibición se hace más débil después de varios días de exposición repetida. El desvanecimiento de la inhibición de dicha enzima se debe a la contraadaptación del sistema enzimático durante la exposición al fármaco que origina la sobreproducción de cAMP durante la privación subsiguiente. Hay varios mecanismos de esa respuesta compensatoria de la adenililciclasa, que incluyen la regulación ascendente de la transcripción de la enzima. La mayor concentración de cAMP, a su vez, activa fuertemente al factor de transcripción proteína de unión del elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding protein), lo que lleva a su regulación de los genes distales. De los escasos genes de ese tipo identificados a la fecha, uno de los más interesantes es el del ligando de opioides endógenos κ, dinorfina. Durante la privación, las neuronas del núcleo auditivo producen cifras elevadas de dinorfina que después se libera en conjunción con GABA hacia las neuronas de proyección del VTA (fig. 32-3). Esas células expresan receptores κ de opioides en sus terminales sinápticas y en las dendritas. Como consecuencia, se inhibe y disminuye la liberación de dopamina. El mecanismo ejemplifica los procesos adaptativos involucrados durante la dependencia y puede subyacer a la disforia intensa que por lo común se observa con la abstinencia.
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Hipótesis de dopamina de las adicciones
En la primera versión de la hipótesis descrita en este capítulo se creía que la dopamina mesolímbica era la sustancia neuroquímica relacionada con el placer y la gratificación. Sin embargo, durante el último decenio las pruebas experimentales han llevado a varias revisiones. La secreción fásica de dopamina en realidad puede codificar el error de predicción de la recompensa en lugar de la recompensa misma. La diferencia se basa en las observaciones pioneras en monos de que las neuronas dopaminérgicas en el área tegmentaria ventral (VTA) son activadas de la manera más eficaz por una gratificación (p. ej., unas cuantas gotas de jugo de fruta) que no está prevista. Cuando el animal aprende a predecir la aparición de una recompensa (p. ej., al asociarla con un estímulo, como un sonido), las neuronas de dopamina dejan de responder a la recompensa misma (jugo), pero aumentan su tasa de descarga cuando ocurre el estímulo condicionado (sonido). Finalmente, si la recompensa es predicha pero no se proporciona (sonido pero ningún jugo), las neuronas de dopamina se inhiben por debajo de la actividad basal y se tornan por completo inactivas. En otras palabras, el sistema mesolímbico revisa de manera continua la situación de recompensa. Aumenta su actividad cuando la recompensa es mayor de la esperada y la interrumpe en el caso opuesto, de esta manera, codifica la predicción del error de recompensa.
En condiciones fisiológicas, la señal de dopamina mesolímbica podría representar una señal de aprendizaje encargada de reforzar la adaptación conductual constructiva (p. ej., aprendizaje del accionamiento de una palanca para obtener alimento). Los fármacos de adicción, por aumento directo de la dopamina, generarán una señal de aprendizaje fuerte, pero inapropiada, lo que bloquea el sistema de recompensa y lleva al reforzamiento patológico. Como consecuencia, la conducta se vuelve compulsiva; esto es, las decisiones ya no son planeadas y bajo control, sino automáticas, lo que es el rasgo distintivo de la adicción.
Esta hipótesis atractiva se ha cuestionado con base en la observación de que aún son posibles algún aprendizaje relacionado con el fármaco y alguna recompensa en ausencia de dopamina. Otra observación intrigante es que los ratones modificados genéticamente para carecer de un objetivo molecular primario para la cocaína, el transportador de dopamina DAT, aún se autoadministran el fármaco. Sólo cuando también se eliminan los transportadores de otras aminas biógenas, pierde la cocaína por completo sus propiedades de gratificación. Sin embargo, en ratones DAT-/- donde las cifras sinápticas basales de dopamina son altas, la cocaína todavía lleva a una mayor liberación de dopamina, supuestamente porque otros transportadores de monoaminas sensibles a cocaína (NET, SERT) pueden eliminar algo de dopamina. Cuando se administra cocaína, esos transportadores también se inhiben y la dopamina nuevamente aumenta. Como consecuencia de esta sustitución de transportadores de monoaminas, la fluoxetina (un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, cap. 30) se vuelve adictiva en ratones DAT-/-. Ese concepto es respaldado por nuevas pruebas que muestran que la deleción del sitio de unión de cocaína en DAT deja sin cambio a la concentración de dopamina basal pero abole el efecto recompensador de la cocaína.
La hipótesis de dopamina de las adicciones también se ha cuestionado por la observación de que los estímulos de salida que no son recompensadores (que pueden en realidad ser incluso de aversión y, por tanto, reforzadores negativos) también activan el área tegmentaria ventral. No obstante, las neuronas en dicha área, que se activan por estímulos de aversión no liberan dopamina y las neuronas de dopamina en realidad son inhibidas por esos estímulos. Estos hallazgos recientes sugieren que, de manera paralela al sistema de recompensa, en el VTA se origina un sistema para aprender la aversión.
Cualquiera que sea la participación precisa de la dopamina en condiciones fisiológicas, todos los fármacos de adicción aumentan mucho la concentración de ésta en estructuras de la proyección mesolímbica. Esto sugiere que las concentraciones altas de dopamina en realidad pueden ser el origen de cambios adaptativos que subyacen a la dependencia y la adicción, un concepto que ahora es respaldado por las técnicas modernas que permiten regular la actividad de las neuronas dopaminérgicas en seres vivos. De hecho, las manipulaciones que estimulan una actividad sostenida de las neuronas dopaminérgicas del VTA provocan las mismas adaptaciones celulares y cambios conductuales que son típicos del contacto con drogas adictivas.
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ADICCIÓN: UNA ENFERMEDAD DE APRENDIZAJE MAL ADAPTATIVO
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La adicción se caracteriza por una elevada motivación para obtener y usar un fármaco a pesar de sus consecuencias negativas. Con el tiempo, el uso del fármaco se vuelve compulsivo (“desear sin gusto”). La adicción es una enfermedad recalcitrante crónica y de recaídas irreducibles, muy difícil de tratar.
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El problema central es que incluso después de la abstinencia exitosa y de periodos prolongados sin fármacos, los individuos adictos tienen un alto riesgo de recaídas. Las recaídas suelen desencadenarse por uno de los siguientes tres trastornos: reexposición al fármaco de adicción, estrés o un contexto que recuerde el uso previo del fármaco. Parece que cuando se combina con el uso de fármacos, un estímulo neutro puede causar un cambio y motivar (“desencadenar”) una conducta relacionada con la adicción. Ese fenómeno puede involucrar la plasticidad sináptica de los núcleos de la proyección mesolímbica (p. ej., núcleo auditivo). Varios estudios recientes sugieren que el reclutamiento del cuerpo estriado dorsal es causa de la compulsión. Esa descarga puede depender de la plasticidad sináptica del núcleo auditivo del cuerpo estriado ventral donde los aferentes de dopamina mesolímbicos y los correspondientes glutamatérgicos corticales convergen. Si la liberación de dopamina codifica el error de predicción de la gratificación (véase el recuadro Hipótesis de dopamina de las adicciones), la estimulación farmacológica de los sistemas de dopamina mesolímbicos generarán una señal de aprendizaje desusadamente fuerte. A diferencia de las gratificaciones naturales, los fármacos de adicción continúan aumentando la dopamina incluso cuando se espera una recompensa. Tal efecto contrarresta la señal de error de predicción y puede en un momento dado ser causa de la usurpación de procesos de memoria por los fármacos de adicción.
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Los estudios clínicos sugieren la participación de los sistemas de aprendizaje y memoria en la adicción. Por ejemplo, la participación en el contexto de las recaídas se respalda por el informe que los soldados que se hicieron adictos a la heroína durante la guerra de Vietnam tuvieron resultados mucho mejores cuando se trataron después de regresar a casa, en comparación con los adictos que se mantuvieron en ese ambiente donde usaban la droga. En otras palabras, la búsqueda compulsiva puede recurrir al encontrarse en los ambientes contextuales (p. ej., personas, lugares o la parafernalia de las drogas). La investigación actual se centra, por tanto, en los efectos de los fármacos sobre las formas asociativas de plasticidad sináptica, como potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), que subyacen al aprendizaje y la memoria (véase el recuadro Plasticidad sináptica y adicción).
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Los trastornos no dependientes de sustancias, como la actitud patológica de hacer apuestas y las compras compulsivas comparten muchas características de la adicción. Varias líneas de argumentación sugieren que también comparten los mecanismos neurobiológicos subyacentes. Esa conclusión se respalda en la observación clínica de que un efecto adverso del medicamento agonista de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson puede contribuir a que sean apostadores patológicos (véase Estudio de caso). Otros pacientes pueden presentar un hábito de actividades recreativas, como ir de compras, comer de manera compulsiva o participar excesivamente en la actividad sexual (hipersexualidad). Aunque no se dispone aún de estudios a gran escala, se calcula que uno de cada siete pacientes con enfermedad de Parkinson presenta una conducta similar a la adicción cuando recibe agonistas de dopamina.
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Hay también grandes diferencias individuales en la vulnerabilidad a la adicción relacionada con sustancias. Mientras una persona puede ser “enganchada” después de unas cuantas dosis, otras son capaces de usar un fármaco ocasionalmente durante toda su vida sin tener dificultad para interrumpirlo. Incluso cuando se induce dependencia con la exposición crónica, sólo un pequeño porcentaje de los usuarios dependientes avanza a la adicción. Estudios recientes en ratas sugieren que la impulsividad puede ser un rasgo crucial que representa un riesgo de adicción. En la transición a la adicción participan una combinación de factores genéticos y ambientales. La heredabilidad de la adicción, determinada por comparación de gemelos monocigotos con dicigotos es relativamente leve para los canabinoides, pero muy alta para la cocaína. Es de interés que el riesgo relativo de adicción (tendencia adictiva) a un fármaco (cuadro 32-1) se correlacione con su heredabilidad, lo que sugiere que la base neurobiológica de la adicción, común a todos los fármacos, es la hereditaria. Análisis genómicos adicionales indican que sólo unos cuantos alelos (o tal vez incluso sólo un alelo recesivo) necesitan actuar en combinación para producir el fenotipo. Sin embargo, la identificación de los genes involucrados aún es evasiva. Aunque se han identificado algunos genes elegibles específicos de sustancias (p. ej., alcohol deshidrogenasa), la investigación futura también se centrará en los genes involucrados en mecanismos neurobiológicos comunes a todos los fármacos de adicción.
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Plasticidad sináptica y adicción
La potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation) es una forma de plasticidad sináptica dependiente de la experiencia, que es inducida por la activación de receptores de glutamato del tipo de N-metil-D-aspartato (NMDA). Puesto que los receptores NMDA son bloqueados por el magnesio a potenciales negativos, su activación requiere la liberación concomitante de glutamato (actividad presináptica) hacia una neurona receptora que es despolarizada (actividad postsináptica). La actividad presináptica y postsináptica correlacionada impulsa en forma duradera la eficacia sináptica y desencadena la formación de nuevas conexiones. Debido a que la capacidad de asociación es un componente crítico, la potenciación a largo plazo se ha convertido en un mecanismo elegible importante que subyace al aprendizaje y la memoria. Se puede estimular la LTP en sinapsis glutamatérgicas del sistema de gratificación mesolímbico y es regulada por la dopamina. Los fármacos de abuso podrían, por tanto, interferir con la LTP en sitios de convergencia de proyecciones de dopamina y glutamato (p. ej., área tegmentaria ventral [VTA], núcleo auditivo o corteza prefrontal). Es interesante que la exposición a un fármaco adictivo desencadene plasticidad sináptica en aferentes excitadores y disminuya la inhibición del área tegmentaria ventral mediada por receptores GABAA. Como consecuencia, el potencial de excitación de las neuronas dopaminérgicas aumenta, la fuente de calcio sináptico se modifica y las reglas para la LTP ulterior se invierten. La manipulación genética de ratones que abolen la plasticidad provocada por fármacos en esta sinapsis también tiene efectos sobre cambios persistentes de paradigmas conductuales vinculados con fármacos como la rehabilitación de la preferencia de lugar condicionada, lo que respalda de manera adicional la idea de que dicha potenciación participa en componentes de recaídas dependientes del contexto.
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FÁRMACOS DE ABUSO NO ADICTIVOS
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Algunos fármacos de los que se abusa no causan adicción, como ocurre con sustancias que alteran la percepción sin producir sensaciones de gratificación y euforia, como los alucinógenos y los anestésicos disociativos (cuadro 32-1). Estos agentes tienen su objetivo principal en circuitos corticales y talámicos, a diferencia de los fármacos adictivos que tienen efecto, en especial, en el sistema mesolímbico de dopamina. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide), por ejemplo, activa al receptor de serotonina 5-HT2A en la corteza prefrontal, lo que incrementa la transmisión glutamatérgica hacia neuronas piramidales. Esas aferentes excitadoras provienen sobre todo del tálamo y portan información sensorial de diferentes modalidades, que pueden constituir un vínculo para el aumento de la percepción. La fenciclidina (PCP, phencyclidine) y la cetamina producen una sensación de separación de mente y cuerpo (que es por lo que se llama anestesia disociativa) y a dosis altas, estupor y coma. El principal mecanismo de acción es la inhibición de los receptores de glutamato del tipo de la N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) dependientes del uso.
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La clasificación de los antagonistas de NMDA como fármacos no adictivos se basó en valoraciones previas, que en el caso de la fenciclidina, se cuestionaron en fecha reciente. De hecho, la investigación en animales muestra que la fenciclidina puede aumentar la concentración mesolímbica de dopamina y tiene algunas propiedades de reforzamiento en roedores. También hay efectos concomitantes de otros fármacos de adicción sobre los sistemas tálamo cortical y mesolímbico. Se pueden observar síntomas similares a la psicosis con canabinoides, anfetaminas y cocaína que tal vez reflejen sus efectos en las estructuras talamocorticales. Por ejemplo, los canabinoides, además de sus efectos demostrados en el sistema mesolímbico de dopamina, también incrementan la excitación de circuitos corticales por inhibición presináptica de la liberación de GABA.
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Los alucinógenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no producen dependencia o adicción, pueden aún tener efectos a largo plazo. Es posible que ocurran reviviscencias de percepción alterada años después del uso de LSD. Es más, el uso crónico de fenciclidina puede llevar a una psicosis irreversible similar a la esquizofrenia.
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■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS DE ABUSO
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Como todos los fármacos adictivos aumentan la concentración de dopamina en las estructuras de las proyecciones mesolímbicas, se clasifican con base en dichos objetivos moleculares y los mecanismos subyacentes (cuadro 32-1 y fig. 32-2). El primer grupo incluye a los opioides, los canabinoides, el ácido γ-hidroxibutírico (GHB, γ-hydroxybutyric acid) y los alucinógenos; todos ellos ejercen su acción a través de receptores acoplados a la proteína Gio. El segundo grupo abarca nicotina, alcohol, benzodiazepinas, anestésicos disociativos y algunos inhalantes, que interactúan con receptores ionotrópicos o conductos iónicos. El último grupo comprende a cocaína, anfetaminas y éxtasis, los cuales se unen a transportadores de monoaminas. Los fármacos no adictivos se clasifican utilizando los mismos criterios.