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Aspectos químicos y farmacocinética
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El uso clínico de los anticoagulantes cumarínicos se inició con el descubrimiento de una sustancia anticoagulante formada en el trébol de olor (Melilotus officinalis) podrido que causaba la enfermedad hemorrágica en el ganado. Por petición de los granjeros locales, un químico en la Universidad de Wisconsin identificó al agente tóxico como bishidroxicumarina. Un derivado sintético, el dicumarol, y sus congéneres, el más importante de los cuales es la warfarina (de las siglas Wisconsin Alumni Research Foundation, más “arina”, derivada de cumarina; fig. 34-5), se usaron de manera inicial como eliminadores de roedores. En el decenio de 1950, la warfarina (bajo el nombre comercial de Coumadin) se introdujo como fármaco antitrombótico para su uso en seres humanos; constituye uno de los compuestos de prescripción más común que consumen casi 1.5 millones de individuos y varios estudios indican que tiene una subutilización significativa en circunstancias clínicas en las cuales ha mostrado beneficio.
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La warfarina se administra en general como sal sódica y alcanza 100% de biodisponibilidad. Más de 99% de la warfarina racémica se une a la albúmina del plasma, lo que podría explicar su pequeño volumen de distribución (el espacio de albúmina), su semivida prolongada en plasma (36 h) y la falta de excreción urinaria del fármaco sin cambios. La warfarina se utiliza en clínica como mezcla racémica compuesta por cantidades equivalentes de dos enantiómeros. La S-warfarina levorrotatoria es cuatro veces más potente que la R-warfarina dextrorrotatoria. Esta observación es útil para comprender la naturaleza estereoselectiva de varias interacciones farmacológicas en las que interviene la warfarina.
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Los anticoagulantes cumarínicos bloquean la carboxilación γ de varias moléculas de glutamato en la protrombina y los factores VII, IX y X, así como las proteínas C y S, que son anticoagulantes endógenos (fig. 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo produce moléculas incompletas de factores de coagulación que son inactivas desde el punto de vista biológico. La reacción de carboxilación proteínica se acopla con la oxidación de la vitamina K. La vitamina debe entonces reducirse para reactivarse. La warfarina impide el metabolismo reductivo del epóxido de vitamina K inactivo de retorno a su forma de hidroquinona activa (fig. 34-6). Un cambio mutacional en la enzima encargada, la reductasa de epóxido de vitamina K, puede dar origen a una resistencia genética a la warfarina en seres humanos, y en especial en ratas.
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Se observa un retraso de 8 a 12 h en la acción de la warfarina. Su efecto anticoagulante es producto de un equilibrio entre la síntesis parcialmente inhibida y la degradación no alterada de cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La inhibición resultante de la coagulación depende de sus semividas de degradación en la circulación, las cuales son de 6, 24, 40 y 60 h para los factores VII, IX, X y II, respectivamente. Las dosis de warfarina iniciales más grandes, hasta de casi 0.75 mg/kg, aceleran el inicio del efecto anticoagulante. Más allá de esas cantidades, la velocidad de inicio no depende de la dosis. El único efecto de una dosis de carga más grande es la prolongación del tiempo en que la concentración plasmática del fármaco se mantiene por arriba de la requerida para la supresión de la síntesis de factores de coagulación. La única diferencia entre los anticoagulantes orales en la producción y mantenimiento de la hipoprotrombinemia es la semivida de cada uno.
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La warfarina cruza con facilidad la placenta y puede causar un trastorno hemorrágico en el feto. Más aún, las proteínas fetales con porciones de carboxiglutamato γ que se encuentran en el hueso y la sangre pueden afectarse por la warfarina; el fármaco causa un defecto grave al nacer, caracterizado por la formación anormal del hueso. Por tal razón, nunca debe administrarse warfarina durante el embarazo. Algunas veces ocurre necrosis cutánea por la menor actividad de la proteína C durante las primeras semanas del tratamiento. Rara vez el mismo proceso causa infarto franco de las mamas, tejido graso, intestino y extremidades. La lesión patológica vinculada con el infarto hemorrágico es la trombosis venosa, lo que sugiere que es resultado de un decremento de la síntesis de proteína C inducido por la warfarina.
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Administración y dosis
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El tratamiento con warfarina se inicia con las dosis estándar de 5 a 10 mg, ya no con las grandes dosis de carga utilizadas con anterioridad. El ajuste inicial del tiempo de protrombina requiere casi una semana, lo que suele dar lugar a una dosis de mantenimiento de 5 a 7 mg/día. Debe prolongarse el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) hasta una concentración que represente una disminución de la actividad de protrombina de 25% de lo normal y mantenerse así durante el tratamiento de largo plazo. Cuando la actividad es menor de 20% conviene disminuir la dosis de warfarina u omitirla hasta que la actividad aumente por arriba de esa cifra.
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Los límites terapéuticos del tratamiento con anticoagulantes orales se definen en términos de la razón internacional normalizada (INR). La INR corresponde a la razón del tiempo de protrombina (tiempo de protrombina del paciente/media del tiempo de protrombina normal para el laboratorio)ISI, donde el exponente ISI se refiere al índice de sensibilidad internacional y depende de reactivos específicos e instrumentos utilizados para la determinación. El ISI sirve para relacionar los tipos de protrombina medidos con un estándar de referencia de tromboplastina de la Organización Mundial de la Salud; por consiguiente, los tiempos de protrombina determinados en diferentes instrumentos calibrados de manera adecuada con una diversidad de reactivos de tromboplastina deben arrojar los mismos resultados de la INR para una muestra particular. Para casi todas las combinaciones de reactivos e instrumentos en uso actual, el ISI es cercano a 1, lo que convierte a la INR en términos generales en la razón del tiempo de protrombina del paciente con respecto al tiempo de protrombina normal promedio. La INR recomendada para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad trombótica es de 2 a 3. Los pacientes con algunos tipos de prótesis valvulares cardiacas (p. ej., de disco oscilante) u otros trastornos médicos que incrementan el riesgo de trombosis tienen límites recomendados de 2.5 a 3.5.
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En ocasiones, los pacientes muestran resistencia a la warfarina, definida como progresión o recurrencia de un suceso trombótico, incluso dentro de los límites terapéuticos. En estos individuos puede aumentarse el objetivo de la INR (que se acompaña de un mayor riesgo de hemorragia) o cambiarse a una forma alternativa de anticoagulante (p. ej., inyecciones diarias de heparina de bajo peso molecular). La resistencia a la warfarina se observa más a menudo en pacientes con cánceres avanzados, por lo general de origen gastrointestinal (síndrome de Trousseau). Un estudio reciente demostró la superioridad de la heparina de bajo peso molecular sobre la warfarina para evitar la tromboembolia venosa recurrente en individuos con cáncer.
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Interacciones farmacológicas
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Con frecuencia, los anticoagulantes orales interactúan con otros fármacos y estados patológicos. Tales interacciones pueden dividirse ampliamente en efectos de farmacocinética y farmacodinámica (cuadro 34-2). Los mecanismos farmacocinéticos para la interacción farmacológica con anticoagulantes orales son en particular de inducción o inhibición enzimáticas, y de disminución de la unión a proteínas plasmáticas. Los mecanismos farmacodinámicos para las interacciones con warfarina son sinergismo (alteración de la hemostasia, disminución de la síntesis de factores de coagulación, como en la enfermedad hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) y alteración del asa de control fisiológica de la vitamina K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales).
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Las interacciones más importantes con la warfarina son las que acentúan el efecto anticoagulante y el riesgo de hemorragia. Las más peligrosas de estas interacciones son las farmacocinéticas con las pirazolonas, fenilbutazona y sulfinpirazona. Dichos fármacos incrementan la hipoprotrombinemia e inhiben la función plaquetaria y pueden inducir una enfermedad ulceropéptica (cap. 36). Los mecanismos para su interacción hipoprotrombinémica son una inhibición estereoselectiva de la transformación metabólica oxidativa de la warfarina S (el isómero más potente) y el desplazamiento de la warfarina unida a la albúmina, que aumenta la fracción libre. Por este y otros motivos, la fenilbutazona y las sulfinpirazonas no son de uso frecuente en Estados Unidos. El metronidazol, fluconazol y trimetoprim-sulfametoxazol también inhiben de manera estereoselectiva la transformación metabólica de la warfarina S, en tanto que la amiodarona, disulfiram y cimetidina inhiben el metabolismo de ambos enantiómeros de la warfarina. El ácido acetilsalicílico, las enfermedades hepáticas y el hipertiroidismo incrementan la warfarina desde el punto de vista farmacodinámico, el primero por su efecto sobre la función plaquetaria y los últimos dos por aumento de la tasa de recambio de los factores de coagulación. Las cefalosporinas de tercera generación eliminan las bacterias del tubo digestivo que producen vitamina K y, como la warfarina, también inhiben en forma directa a la reductasa de epóxido de vitamina K.
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Los barbitúricos y la rifampicina causan disminución notoria del efecto anticoagulante de las enzimas hepáticas que transforman la warfarina racémica. La colestiramina se une a la warfarina en el intestino y disminuye su absorción y biodisponibilidad.
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Se observan disminuciones farmacodinámicas del efecto coagulante con la vitamina K (aumento de la síntesis de factores de coagulación), los diuréticos clortalidona y espironolactona (concentración de factores de coagulación), la resistencia hereditaria (mutación de las moléculas del ciclo de reactivación de la vitamina K) y el hipotiroidismo (disminución de la tasa de recambio de los factores de coagulación).
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Los fármacos sin efecto significativo sobre el tratamiento anticoagulante incluyen etanol, fenotiacinas, benzodiazepinas, paracetamol, opioides, indometacina y casi todos los antibióticos.
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Reversión de la acción de la warfarina
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El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina pueden revertirse con la interrupción del fármaco y la administración de vitamina K1 oral o parenteral (fitonadiona), plasma fresco congelado, concentrados del complejo de protrombina, y el factor recombinante VIIa (rFVIIa). La desaparición del efecto excesivo no tiene relación con la concentración de warfarina en plasma, sino más bien con el restablecimiento de la actividad normal de los factores de coagulación. Un exceso leve del efecto anticoagulante sin hemorragia tal vez no requiera más que la suspensión del fármaco. El efecto de la warfarina puede revertirse con rapidez en el contexto de una hemorragia grave con la administración del complejo de protrombina o rFVIIa acoplados con vitamina K intravenosa. Es importante señalar que debido a la semivida prolongada de la warfarina, tal vez no sea suficiente una sola dosis de vitamina K o rFVIIa.
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■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
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Los fármacos fibrinolíticos lisan con rapidez los trombos por catálisis de la formación de la proteasa de serina, plasmina, a partir de su cimógeno precursor, el plasminógeno (fig. 34-3). Estos fármacos crean un estado lítico generalizado cuando se administran por vía intravenosa. Por lo tanto, se fragmentan tanto los trombos hemostáticos protectores como los grandes tromboémbolos que fueron la indicación para el tratamiento. En el recuadro Fármacos trombolíticos para el infarto miocárdico agudo se describe su uso en una aplicación importante.
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La estreptocinasa es una proteína (pero no una enzima) sintetizada por los estreptococos que se combina con el proactivador plasminógeno. Este complejo enzimático cataliza la conversión del plasminógeno inactivo en plasmina activa. La urocinasa es una enzima humana sintetizada por el riñón que convierte directamente el plasminógeno en plasmina activa. La plasmina misma no puede usarse porque los inhibidores naturales en el plasma impiden sus efectos. Sin embargo, la ausencia de inhibición de la urocinasa y del complejo estreptocinasa-proactivador hace posible su uso clínico. La plasmina formada en el interior de un trombo por acción de esos activadores se protege de la antiplasmina plasmática, lo que le permite lisar el trombo desde su interior.
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Fármacos trombolíticos para el infarto miocárdico agudo
El cambio de paradigma sobre la causa del infarto miocárdico agudo hacia la oclusión coronaria aguda por un trombo en el decenio de 1980 dio origen el tratamiento trombolítico de esa afección que a menudo es letal. En esa época, y por primera vez, el European Cooperative Study Group encontró que el tratamiento trombolítico intravenoso del infarto miocárdico agudo reducía la mortalidad de manera significativa. Estudios posteriores de miles de pacientes aportaron información estadística suficiente para considerar una disminución de 20% de la mortalidad, relevante desde el punto de vista estadístico. Aunque el estándar de atención en hospitales con instalaciones adecuadas y experiencia en la intervención coronaria percutánea (PCI, percutaneous coronary intervention) se halla ahora a favor de la cateterización y colocación de endoprótesis vasculares, el tratamiento trombolítico aún es muy importante cuando no se dispone con facilidad de PCI.
La selección apropiada de pacientes para el tratamiento trombolítico es crítica. El diagnóstico de un infarto miocárdico agudo se establece por clínica y se confirma por electrocardiografía. Los pacientes con elevación del segmento ST y bloqueo de la rama del haz de His en la electrocardiografía tienen los mejores resultados. Todos los estudios a la fecha muestran un beneficio mucho mayor con el tratamiento trombolítico cuando se administra en forma temprana, en las 6 h que siguen al inicio de los síntomas del infarto miocárdico agudo.
Los fármacos trombolíticos reducen la mortalidad del infarto miocárdico agudo. El uso temprano y apropiado de cualquiera de ellos probablemente supera las posibles ventajas de un fármaco particular. Los fármacos adyuvantes, como el ácido acetilsalicílico, la heparina, los bloqueadores β y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme), disminuyen aún más la mortalidad. Los principios del tratamiento se incluyen en el artículo de Antman et al, 2008 (véase la bibliografía).
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La anistreplasa (complejo activador de estreptocinasa y plasminógeno; APSAC, anisoylated plasminogen streptokinase activator complex) consta de una combinación de plasminógeno humano purificado y estreptocinasa bacteriana acetilada para proteger el sitio activo de la enzima. Cuando se administra, el grupo acilo se hidroliza en forma espontánea y libera el complejo proactivador de estreptocinasa activado. Este producto (discontinuado en Estados Unidos en fecha reciente) permite una rápida inyección intravenosa, mayor selectividad del coágulo (p. ej., más actividad sobre el plasminógeno vinculado con coágulos y menos sobre el plasminógeno libre en la sangre) y mayor actividad trombolítica.
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El plasminógeno también puede activarse en forma endógena por el activador del plasminógeno hístico (t-PA, tissue plasminogen activator), que activa de forma preferente al plasminógeno unido a fibrina, que confina (en teoría) la fibrinólisis al trombo formado y evita la activación sistémica. El t-PA humano se fabrica con el nombre de alteplasa mediante tecnología de DNA recombinante. La reteplasa es otro t-PA recombinante humano de la que se han retirado varias secuencias de aminoácidos. Es menos costosa para su producción que t-PA. Debido a que carece del principal dominio de unión de fibrina, la reteplasa es menos específica de la fibrina que el t-PA. La tenecteplasa es una forma mutante de t-PA que tiene una semivida más prolongada y se puede administrar como dosis intravenosa rápida. La tenecteplasa es un poco más específica de la fibrina que el t-PA.
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Indicaciones y dosificación
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La administración de fármacos fibrinolíticos por vía intravenosa está indicada en casos de embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, trombosis venosa profunda grave, como la del síndrome de la vena cava superior, y tromboflebitis ascendente en la vena iliofemoral con edema grave de la extremidad pélvica. Estos fármacos también se administran por vía intraarterial, en especial para la enfermedad vascular periférica.
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El tratamiento trombolítico del infarto miocárdico agudo requiere una cuidadosa selección de los pacientes, el uso de un compuesto trombolítico específico y el beneficio del tratamiento adyuvante. Se administra estreptocinasa en solución intravenosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por 100 000 U/h durante 24 a 72 h. Los pacientes con anticuerpos antiestreptocócicos pueden presentar fiebre, reacciones alérgicas y resistencia terapéutica. La urocinasa requiere una dosis de carga de 300 000 unidades, administradas durante 10 min, y una dosis de mantenimiento de 300 000 unidades/h durante 12 h. La alteplasa (t-PA) se administra en solución intravenosa a razón de 60 mg durante la primera hora y después 40 mg a un ritmo de 20 mg/h. La reteplasa se administra en dos inyecciones intravenosas rápidas de 10 unidades cada una con intervalo de 30 min. La tenecteplasa se administra en un bolo intravenoso de 0.5 mg/kg. La anistreplasa (si está disponible) se administra como inyección única intravenosa de 30 unidades durante 3 a 5 min. Un solo ciclo de fármacos fibrinolíticos es costoso: cientos de dólares estadounidenses para la estreptocinasa y miles para la urocinasa y t-PA.
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El t-PA recombinante también tiene aprobación para su uso en la apoplejía isquémica aguda durante las 3 h que siguen al inicio de los síntomas. En pacientes sin infarto hemorrágico u otra contraindicación, este tratamiento ha demostrado proveer mejores resultados en varios estudios clínicos con asignación al azar. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg sin rebasar 90 mg, con 10% como dosis intravenosa rápida y el resto en solución durante 1 h. La estreptocinasa se ha vinculado con un mayor riesgo de hemorragia en la apoplejía isquémica aguda cuando se administra a dosis de 1.5 millones de unidades y no se recomienda su uso en ese contexto.
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■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
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La función plaquetaria es regulada por tres categorías de sustancias. El primer grupo consta de sustancias producidas fuera de la plaqueta que interactúan con los receptores de su membrana, por ejemplo, catecolaminas, colágena, trombina y prostaciclina. La segunda categoría incluye compuestos generados dentro de la plaqueta que interactúan con receptores de membrana, como ADP, prostaglandina D2, prostaglandina E2 y serotonina. El tercer grupo incluye agentes generados dentro de la plaqueta que actúan ahí mismo, por ejemplo endoperóxidos de prostaglandinas y tromboxano A2, los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP, y el ion calcio. En esta lista de agentes se han identificado varios objetivos para fármacos inhibidores de plaquetas (fig. 34-1): inhibición de la síntesis de prostaglandinas (ácido acetilsalicílico), inhibición de la agregación de plaquetas inducida por ADP (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina), y bloqueo de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa en las plaquetas (abciximab, tirofibán y eptifibatida). El dipiridamol y el cilostazol son fármacos antiplaquetarios adicionales.
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ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
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La prostaglandina tromboxano A2 es un producto del ácido araquidónico que produce un cambio en la forma, liberación de sus gránulos y agregación de las plaquetas (cap. 18). Los fármacos que antagonizan esa vía interfieren con la agregación plaquetaria in vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. El ácido acetilsalicílico es el prototipo de esta clase de fármacos.
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Como se describe en el capítulo 18, dicho fármaco inhibe la síntesis de tromboxano A2 por acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa. Otros salicilatos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos también inhiben a la ciclooxigenasa, pero tienen una duración de acción más breve porque no pueden acetilarla; esto es, su acción es reversible.
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La FDA aprobó el uso de 325 mg/día para profilaxis primaria del infarto miocárdico, pero recomienda tener precaución con ese uso del ácido acetilsalicílico por la población general, excepto si se prescribe como adyuvante en el tratamiento de factores de riesgo como la cesación del tabaquismo y la disminución del colesterol sanguíneo y la presión sanguínea. El metaanálisis de muchos estudios publicados acerca del ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiplaquetarios confirma el valor de esa intervención en la prevención secundaria de episodios vasculares en pacientes con antecedente de éstos.
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El clopidogrel, la ticlopidina y el prasugrel atenúan la agregación plaquetaria por inhibición de la vía del ADP de las plaquetas. Estos fármacos antagonizan de forma irreversible al receptor de ADP en las plaquetas. A diferencia del ácido acetilsalicílico, estos fármacos no tienen efectos sobre el metabolismo de las prostaglandinas. El uso del clopidogrel, ticlopidina o prasugrel para evitar las trombosis se considera ahora práctica estándar en pacientes sometidos a la colocación de una endoprótesis coronaria. Puesto que las indicaciones y efectos secundarios de estos fármacos son distintos, se describen en forma individual.
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La ticlopidina ha recibido aprobación para prevenir la apoplejía en los sujetos con antecedente de isquemia transitoria (TIA, transient ischemic attack) o apoplejía trombótica, y en combinación con ácido acetilsalicílico para prevenir la trombosis de las endoprótesis coronarias. Los efectos adversos de la ticlopidina incluyen náusea, dispepsia y diarrea hasta en 20% de los pacientes, hemorragia en 5% y leucopenia, que es de máxima gravedad, en 1%. La leucopenia se detecta por vigilancia regular del recuento leucocitario los primeros tres meses de tratamiento. La aparición de púrpura trombocitopénica trombótica también se ha vinculado con la ingestión de ticlopidina. La dosis de ésta es de 250 mg cada 12 h. En vista de sus efectos secundarios considerables, la ticlopidina para prevenir apoplejía se debe limitar a los individuos que no toleran el ácido acetilsalicílico o en quienes este tratamiento ha fracasado. La dosis de ticlopidina menor de 500 mg/día puede ser eficaz con menos efectos adversos.
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El clopidogrel se ha autorizado para los individuos con angina inestable o infarto agudo del miocardio sin elevación de ST (NSTEMI, non-ST-elevation acute myocardial infarction) combinado con ácido acetilsalicílico; y pacientes con infarto del miocardio con elevación de ST (STEMI, ST-elevation myocardial infarction), infarto reciente del miocardio, apoplejía o angiopatía periférica establecida. Para el NSTEMI, la dosis de carga es de 300 mg seguida de 75 mg diarios de clopidogrel con una dosis diaria de ácido acetilsalicílico de 75 a 325 mg. En los sujetos con STEMI, la dosis es de 75 mg diarios de clopidogrel con ácido acetilsalicílico, como ya se describió; y para el infarto reciente del miocardio, apoplejía o angiopatía periférica, la dosis es de 75 mg diarios.
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El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina y rara vez se vincula con neutropenia. Se ha notificado púrpura trombocitopénica trombótica relacionada con el clopidogrel. Debido a su mejor perfil de efectos secundarios y requerimientos de dosis, se prefiere el clopidogrel respecto de la ticlopidina. Los efectos antitrombóticos del primero dependen de la dosis; en las 5 h que siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento del clopidogrel es de 75 mg/día, que logra la máxima inhibición plaquetaria. La duración de ese efecto antiplaquetario es de siete a 10 días. El clopidrogrel es un profármaco que se activa por medio de la isoforma CYP2C19 de la enzima citocromo P450. Debido a una herencia con polimorfismo de un solo nucleótido en CYP2C19, algunos individuos metabolizan mal el clopidogrel y tienen mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares por el efecto inadecuado del fármaco. La FDA recomienda realizar genotipificación de CYP2C19 para identificar a estos pacientes y recomienda a los médicos prever la posibilidad de otros tratamientos en quienes la metabolizan mal. Sin embargo, los estudios más recientes cuestionan el efecto que tiene el metabolismo de CYP2C19 en el resultado. Los fármacos que alteran la función de CYP2C19, como el omeprazol, deben administrarse con cautela mientras se esclarece la importancia del estado de CYP2C19.
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El prasugrel es similar al clopidogrel y se ha aprobado para los pacientes con síndromes coronarios agudos. Este fármaco se administra en dosis de carga de 60 mg y con posterioridad 10 mg por día en combinación con ácido acetilsalicílico, al igual que el clopidogrel. En el Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel (TRITON-TIMI38) se compararon el prasugrel y el clopidogrel en un estudio clínico aleatorizado doble ciego con ácido acetilsalicílico y otros tratamientos habituales con intervenciones coronarias percutáneas. Este estudio clínico demostró una reducción en el criterio de valoración cardiovascular compuesto primario (muerte cardiovascular, apoplejía no letal o infarto del miocardio no letal) para el prasugrel respecto del clopidogrel. No obstante, el riesgo hemorrágico mayor y menor fue superior con el prasugrel. El prasugrel está contraindicado en pacientes con antecedente de TIA o apoplejía por el mayor riesgo hemorrágico. A pesar de que el genotipo del citocromo P450 es un problema con el clopidogrel, carece de importancia con el prasugrel.
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Resistencia al ácido acetilsalicílico y el clopidogrel
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La incidencia comunicada de resistencia a estos fármacos varía en gran medida, desde menos de 5 hasta 75%. Esa variación notable refleja la incidencia de la definición de resistencia (trombosis recurrente durante el tratamiento antiplaquetario en comparación con pruebas in vitro), los métodos por los que se mide la respuesta farmacológica y el cumplimiento del paciente. Varios métodos de prueba de resistencia al ácido acetilsalicílico y el clopidogrel in vitro tienen aprobación de la FDA. Sin embargo, la frecuencia de resistencia farmacológica varía en grado considerable según sea el método. Estas pruebas son útiles en ciertos pacientes para valorar el cumplimiento terapéutico o la causa de un episodio trombótico recurrente, pero su utilidad en las decisiones clínicas que se toman fuera de los estudios clínicos son aún controversiales.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES PLAQUETARIOS DE LA GLUCOPROTEÍNA IIB/IIIA
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Los inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIa se usan en personas con síndromes coronarios agudos. Estos fármacos tienen como objetivo el complejo de receptores plaquetarios IIb/IIIa (fig. 34-1). El complejo IIb/IIIa actúa como receptor, sobre todo de fibrinógeno y vitronectina, pero también de fibronectina y el factor de von Willebrand. La activación de este complejo receptor es la “vía final común” para la agregación plaquetaria. Existen casi 50 000 copias de este complejo en la superficie de cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor presentan un trastorno hemorrágico que se denomina trombastenia de Glanzmann.
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El abciximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el complejo IIb/IIIa, incluido el receptor de vitronectina, fue el primer medicamento aprobado de esa clase de fármacos. Se autorizó para usarse en la intervención coronaria percutánea y los síndromes coronarios agudos. La eptifibatida es un análogo de la secuencia en el extremo carboxilo terminal de la cadena δ del fibrinógeno que media su unión al receptor. El tirofibán es una molécula más pequeña con propiedades similares. La eptifibatida y el tirofibán inhiben la unión de ligandos al receptor IIb/IIIa por su ocupación del receptor, pero no bloquean al receptor de vitronectina.
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Estos tres fármacos antes descritos se administran por vía parenteral. Se hallan en diversas etapas de desarrollo las fórmulas orales de los antagonistas de IIb/IIIa.
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OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
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El dipiridamol es un vasodilatador que suprime la función plaquetaria por inhibición de la captación de adenosina y la actividad de la fosfodiesterasa de cGMP. El dipiridamol tiene poco o ningún efecto beneficioso. Por lo tanto, el efecto terapéutico de este compuesto se obtiene en combinación con el ácido acetilsalicílico para prevenir la isquemia vascular cerebral. Puede también utilizarse en combinación con la warfarina para la profilaxis primaria de tromboémbolos en pacientes con prótesis valvulares cardiacas. Está disponible ahora una combinación de dipiridamol con 25 mg de ácido acetilsalicílico para la profilaxis secundaria de la enfermedad vascular cerebral.
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El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa más reciente, que promueve la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria; se utiliza sobre todo para tratar la claudicación intermitente.
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■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EVITAR LA COAGULACIÓN
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A. Trastornos heredados
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Los trastornos heredados caracterizados por una tendencia a formar trombos (trombofilia) se derivan de anomalías cuantitativas o cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las deficiencias (pérdida de mutaciones funcionales) en los anticoagulantes naturales antitrombina y proteínas C y S contribuyen con casi 15% de los pacientes seleccionados con trombosis juvenil o recurrente y 5 a 10% de los casos no seleccionados de trombosis venosa aguda. Las causas adicionales de trombofilia incluyen el aumento de las mutaciones funcionales, como la del factor V de Leiden y la de la protrombina 20210, el incremento de los factores y cofactores de la coagulación, y la hiperhomocisteinemia, que juntos contribuyen con el mayor número de pacientes con hipercoagulabilidad. Aunque la pérdida de mutaciones funcionales es menos frecuente, se vincula con el máximo riesgo de trombosis. Algunos pacientes tienen múltiples factores de riesgo heredados o combinaciones de factores de riesgo heredados y adquiridos, como se revisa a continuación. Dichos individuos tienen mayor riesgo de episodios trombóticos recurrentes y a menudo se consideran elegibles para tratamiento durante toda la vida.
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B. Enfermedad adquirida
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Desde hace mucho tiempo se reconoce el mayor riesgo de tromboembolia vinculado con la fibrilación auricular y la aplicación de prótesis valvulares cardiacas mecánicas. De manera similar, el reposo prolongado en cama, las operaciones quirúrgicas de alto riesgo y la presencia de cáncer tienen un vínculo claro con una mayor incidencia de trombosis venosa profunda y embolia. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es otro factor de riesgo adquirido importante. Los fármacos pueden actuar como factores de riesgo sinérgicos en conjunción con los factores de riesgo heredados. Por ejemplo, las mujeres que presentan la mutación del factor V de Leiden y toman anticonceptivos orales presentan un aumento sinérgico del riesgo.
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Tratamiento antitrombótico
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La prevención primaria de la trombosis venosa reduce la incidencia y la tasa de mortalidad de las embolias pulmonares. La heparina y la warfarina se pueden usar para prevenir la trombosis venosa. La administración subcutánea de heparina no fraccionada a dosis baja, heparina de bajo peso molecular y fondaparinux provee profilaxis eficaz. La warfarina también es eficaz pero requiere vigilancia del tiempo de protrombina por laboratorio.
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B. Tratamiento de la enfermedad establecida
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El tratamiento de la trombosis venosa establecida se inicia con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular durante los primeros cinco a siete días, con warfarina agregada. Una vez que se han establecido los efectos terapéuticos de la warfarina, se continúa el tratamiento con esa sustancia durante un mínimo de tres a seis meses. Los pacientes con enfermedad recurrente o identificación de factores de riesgo irreversibles se pueden tratar de manera indefinida. Los trombos pequeños confinados a las venas de la pantorrilla se pueden tratar sin anticoagulantes si hay documentación de que el trombo no se ha extendido en relación con el tiempo.
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La warfarina cruza con facilidad la placenta. Puede causar hemorragia en cualquier momento durante el embarazo, así como defectos del desarrollo cuando se administra durante el primer trimestre. Por lo tanto, la enfermedad tromboembólica venosa en las mujeres embarazadas se trata en general con heparina, cuya administración es mejor por inyección subcutánea.
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La activación de las plaquetas se considera un proceso esencial para la trombosis arterial. En consecuencia, el tratamiento con fármacos inhibidores plaquetarios, como el ácido acetilsalicílico y el clopidogrel o la ticlopidina, está indicado en sujetos con crisis transitorias de isquemia y apoplejía o angina inestable e infarto miocárdico agudo. El prasugrel es una alternativa del clopidogrel para individuos con síndromes coronarios agudos con intervenciones percutáneas coronarias. En la angina y el infarto esos fármacos se usan con frecuencia junto con bloqueadores β, antagonistas de los conductos del calcio y fármacos fibrinolíticos.
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■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN TRASTORNOS HEMORRÁGICOS
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La vitamina K confiere actividad biológica sobre la protrombina y los factores VII, IX y X por participación en su modificación posribosómica. La vitamina K es una sustancia liposoluble que se encuentra sobre todo en vegetales de hoja verde. Sus necesidades dietéticas son bajas porque la vitamina la sintetizan además las bacterias que colonizan el intestino humano. Se presenta en dos formas naturales: K1 y K2. La vitamina K1 (fitonadiona; fig. 34-5) se encuentra en los alimentos. La vitamina K2 (menaquinona) se halla en los tejidos humanos y la sintetizan las bacterias intestinales.
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Las vitaminas K1 y K2 requieren sales biliares para su absorción en el tubo digestivo. La vitamina K1 está disponible en la clínica en formas oral y parenteral. El inicio del efecto se retrasa durante 6 h pero a las 24 h es completo, cuando se trata la disminución de la actividad de la protrombina por exceso de warfarina o deficiencia de vitamina K. La administración intravenosa de vitamina K1 debe ser lenta, dado que su inyección rápida puede producir disnea, dolor torácico y dorsal e incluso la muerte. El agotamiento de la vitamina K se logra mejor con su administración oral o intravenosa porque su biodisponibilidad es impredecible después de la administración subcutánea. Hoy en día se administra vitamina K1 a todos los recién nacidos a fin de evitar la enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina K, que es en especial común en lactantes prematuros. La sal hidrosoluble de la vitamina K3 (menadiona) nunca debe usarse en forma terapéutica. Es ineficaz en particular para el tratamiento de la sobredosis de warfarina. A menudo ocurre deficiencia de vitamina K en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos por carencias dietéticas, nutrición parenteral, operaciones quirúrgicas recientes, tratamiento múltiple con antibióticos y uremia. La insuficiencia hepática grave produce disminución de la síntesis de proteínas y una diátesis hemorrágica que no responde a la vitamina K.
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FRACCIONES PLASMÁTICAS
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Las deficiencias de los factores de la coagulación plasmáticos pueden ocasionar hemorragia (cuadro 34-3). Ocurre hemorragia espontánea cuando la actividad de los factores es menor de 5 a 10% de lo normal. Las deficiencias del factor VIII (hemofilia común o hemofilia A) y el factor IX (enfermedad de Christmas o hemofilia B) contribuyen con la mayor parte de los defectos de coagulación heredados. Se dispone de concentrados de fracciones plasmáticas para el tratamiento de esas deficiencias. La administración de concentrados de factores derivados del plasma tratados por calor o detergentes, y concentrados de factores recombinantes, constituye el tratamiento estándar de la hemorragia vinculada con la hemofilia. Los concentrados reutilizados de factor VIII se preparan a partir de grandes cúmulos de plasma. La transmisión de enfermedades virales, como las hepatitis B y C y el VIH, disminuye o se elimina por pasteurización y extracción del plasma con solventes y detergentes. Sin embargo, este tratamiento no elimina otras causas potenciales de enfermedades trasmisibles, como los priones. Por tal motivo se recomiendan los preparados de factores de coagulación recombinantes siempre que sea posible para la reposición de factores. El mejor uso de estos materiales terapéuticos requiere especificidad diagnóstica para el factor deficitario y cuantificación de su actividad en plasma. Los concentrados de pureza intermedia del factor VIII (en contraposición con los concentrados de alta pureza o recombinantes) contienen cantidades significativas del factor de von Willebrand. El Humate-P es un concentrado del factor VIII con aprobación por la FDA para el tratamiento de la hemorragia vinculada con la enfermedad de von Willebrand.
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Una hemorragia no complicada en una articulación debe tratarse con suficiente reposición de factores VIII o IX para mantener una concentración de al menos 30 a 50% de la normal durante 24 h. Los hematomas de tejidos blandos necesitan un mínimo de 100% de actividad durante siete días. La hematuria requiere al menos 10% de actividad por tres días. En las cirugías y traumatismos mayores es necesario un mínimo de 100% de actividad durante 10 días. La dosis de carga inicial del factor VIII es de 50 unidades/kg de peso corporal para lograr 100% de actividad del factor VIII a partir de una basal de 1% o menos, suponiendo una hemoglobina normal. Cada unidad de factor VIII por kilogramo de peso corporal aumenta su actividad en plasma 2%. La reposición debe efectuarse cada 12 h. El tratamiento con el factor IX requiere el doble de dosis de factor VIII, pero con la administración casi cada 24 h por su mayor semivida. El factor IX recombinante tiene sólo 80% de recuperación, en comparación con los productos del factor IX derivados del plasma. Por lo tanto, la dosificación con el factor recombinante IX requiere 120% de la dosis usada con el producto derivado del plasma.
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El acetato de desmopresina aumenta la actividad del factor VIII de los pacientes con hemofilia A o enfermedad de von Willebrand. Se puede usar en preparación para una operación quirúrgica menor, como una extracción dental, sin necesidad de inyección de factores de coagulación si el paciente presenta una respuesta adecuada. Se dispone de desmopresina intranasal de dosis alta (cap. 17), que ha mostrado eficacia y buena tolerancia por los pacientes.
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Están disponibles comercialmente los concentrados congeladosliofilizados de plasma que contienen protrombina, factores IX y X y cantidades variadas de factor VII para tratar las deficiencias de esos factores (cuadro 34-3). Cada unidad del factor IX por kilogramo de peso corporal incrementa su actividad en plasma por 1.5%. La heparina se agrega a menudo para inhibir los factores de la coagulación activados por el proceso de fabricación. Sin embargo, la adición de heparina no elimina del todo el riesgo de tromboembolias.
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Algunos preparados del concentrado del factor IX contienen factores de coagulación activados, lo que ha llevado a su uso en el tratamiento de pacientes con inhibidores o anticuerpos contra el factor VIII o IX. Dos productos están disponibles de forma expresa para ese fin: Autoplex (con actividad correctiva del factor VIII) y FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity). Estos productos no tienen éxito uniforme en la detención de la hemorragia; y la titulación del inhibidor del factor IX aumenta a menudo después del tratamiento con ellos. Los inhibidores adquiridos de los factores de coagulación también pueden tratarse con el factor VIII porcino (para inhibidores del factor VIII) y factor VII recombinante activado. El factor recombinante activado VII cada vez se usa más para tratar la coagulopatía vinculada con hepatopatía y pérdida sanguínea mayor en traumatismos o intervenciones quirúrgicas. Estos concentrados de factores recombinantes y derivados del plasma son muy costosos y sus indicaciones son muy precisas. Por lo tanto, es indispensable la interconsulta con un hematólogo conocedor del tema.
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Los crioprecipitados corresponden a una fracción proteínica del plasma que se obtiene a partir de la sangre completa. Se usa para tratar deficiencias o anomalías cualitativas del fibrinógeno, como las que se presentan en la coagulación intravascular diseminada y las hepatopatías. Una sola unidad de crioprecipitados contiene 300 mg de fibrinógeno.
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Los crioprecipitados también pueden usarse en pacientes con deficiencia del factor VIII y enfermedad de von Willebrand si no está indicada la desmopresina y no se dispone de un producto derivado del plasma o recombinante con inactivación de microorganismos patógenos. La concentración del factor VIII y el factor de von Willebrand en los crioprecipitados no es tan grande como la encontrada en las fracciones del concentrado de plasma. Más aún, los crioprecipitados no se tratan para disminuir el riesgo de exposición viral. Para la administración en solución, la unidad de crioprecipitados congelada se descongela y disuelve en un pequeño volumen de solución salina citrada estéril y se conjunta con otras unidades. Las mujeres Rh-negativo con potencial de procreación deben recibir sólo crioprecipitados Rh-negativos, en virtud de la posible contaminación del producto con células sanguíneas Rh-positivo.
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FACTOR RECOMBINANTE VIIA
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El factor recombinante VIIa se ha aprobado para el tratamiento de la hemofilia A o B hereditaria o adquirida con inhibidores, el tratamiento de la hemorragia que acompaña a diversos procedimientos cruentos en la hemofilia congénita o adquirida o la deficiencia del factor VII. En Estados Unidos también se ha autorizado para el tratamiento de la trombastenia de Glanzmann.
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El factor VIIa encabeza la activación de la vía de la coagulación al activar a los factores IX y X, además del factor hístico (fig. 34-2). Este fármaco se administra mediante inyección intravenosa rápida. Para la hemofilia A o B con inhibidores y hemorragia, la dosis es de 90 mg/kg cada 2 h hasta lograr la hemostasia y luego se administra cada 3 a 6 h hasta que el paciente se estabiliza. Para la deficiencia congénita de factor VII, la dosis recomendada es de 15 a 30 mg/kg cada 4 a 6 h hasta lograr la hemostasia.
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El factor VIIa se ha utilizado de forma amplia para otras indicaciones que no son habituales, incluidas la hemorragia durante un traumatismo, las operaciones, la hemorragia intracerebral y la intoxicación por warfarina. Una de las principales preocupaciones con el uso no autorizado es la posibilidad de incrementar los episodios trombóticos. En un estudio reciente se examinó la frecuencia de acontecimientos tromboembólicos en 35 estudios clínicos comparativos con placebo en los que se administró factor VIIa para indicaciones no aprobadas. Se observó un mayor número de episodios trombóticos arteriales pero no venosos, sobre todo en ancianos.
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INHIBIDORES DE LA FIBRINÓLISIS: ÁCIDO AMINOCAPROICO
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El ácido aminocaproico (EACA, aminocaproic acid), que es clínicamente similar al aminoácido lisina, es un inhibidor sintético de la fibrinólisis. Este compuesto anula de manera competitiva la activación del plasminógeno (fig. 34-3). Se absorbe con rapidez por vía oral y se elimina del cuerpo por vía renal. La dosis habitual oral del EACA es de 6 g cada 6 h. Cuando se administra el fármaco por vía intravenosa debe aplicarse una dosis de carga de 5 g durante 30 min para evitar la hipotensión. El ácido tranexámico es un análogo del ácido aminocaproico y tiene las mismas propiedades. Se administra por vía oral con una dosis de carga de 15 mg/kg, seguida por 30 mg/kg cada 6 h.
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El EACA tiene utilidad clínica en el tratamiento adyuvante de la hemofilia, la hemorragia por tratamiento fibrinolítico y la profilaxis para la repetición de la hemorragia por aneurismas intracraneales. El éxito del tratamiento también se ha comunicado en pacientes después de hemorragia gastrointestinal posquirúrgica y posprostatectomía, así como en hemorragia vesical secundaria a radiación y en la cistitis inducida por fármacos. Los efectos adversos incluyen trombosis intravascular por inhibición del activador del plasminógeno, hipotensión, miopatía, malestar abdominal, diarrea y obstrucción nasal. El fármaco no debe emplearse en pacientes con coagulación intravascular diseminada o hemorragia genitourinaria alta, por ejemplo de riñones y uréteres, debido al potencial de coagulación excesiva.
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INHIBIDORES DE LA PROTEASADE SERINA: APROTININA
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La aprotinina es un inhibidor de la proteasa de serina (serpina) que inhibe la fibrinólisis por la plasmina libre y puede tener también otros efectos antihemorrágicos. Además, inhibe el complejo plasmina-estreptocinasa en personas que han recibido este compuesto trombolítico. Se ha demostrado que la aprotinina disminuye la hemorragia, hasta en 50%, en muchos tipos de intervención quirúrgica, en especial aquellos que utilizan la circulación extracorpórea para operaciones a corazón abierto y trasplante de hígado. Sin embargo, los estudios clínicos y los datos internos del fabricante sugieren que el consumo de este fármaco se ha vinculado con un mayor riesgo de insuficiencia renal, episodios cardiacos y apoplejía. Se inició un estudio prospectivo en Canadá, pero se interrumpió por la preocupación de que este fármaco se vinculara con mayor mortalidad. El compuesto se retiró del mercado en el año 2007.
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PREPARACIONES DISPONIBLES

Abciximab
Parenteral: 2 mg/ml para inyección IV
Ácido aminocaproico
Oral: comprimidos de 500 mg; 250 mg/ml en jarabe
Parenteral: 250 mg/ml para inyección IV
Ácido tranexámico
Oral: comprimidos de 500 mg
Parenteral: 100 mg/ml para inyección IV en solución
Alteplasa recombinante (t-PA)*
Parenteral: 50, 100 mg de polvo liofilizado para reconstituir para inyección IV; 2 mg para coágulos en catéter
Anisindiona
Oral: comprimidos de 50 mg
Antitrombina III
Parenteral: 500, 1 000 UI en polvo para reconstitución para inyección IV
Argatrobán
Parenteral: 100 mg/ml en frascos ámpula de 2.5 ml
Bivalirudina
Parenteral: 250 mg por frasco ámpula
Cilostazol
Oral: comprimidos de 50, 100 mg
Clopidogrel
Oral: comprimidos de 75, 300 mg
Complejo antiinhibidor coagulante
Parenteral: en frascos ámpula
Complejo del factor IX, humano*
Parenteral: en frascos ámpula
Dabigatrán
Oral: comprimidos de 75, 150 mg
Dalteparina
Parenteral: 2 500, 5 000, 10 000, 15 000, 18 000 unidades antifactor Xa/0.2 ml para inyección SC únicamente
Danaparoid
Parenteral: 750 unidades de antifactor Xa/frasco ámpula
Desirudina
Parenteral: 15 mg para inyección
Dipiridamol
Oral: comprimidos de 25, 50, 75 mg
Producto combinado oral: 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada más 25 mg de dipiridamol de liberación prolongada más 25 mg de ácido acetilsalicílico
Enoxaparina
Parenteral: jeringas precargadas de dosis múltiples para aplicación SC únicamente
Eptifibatida
Parenteral: 0.75, 2 mg/ml para inyección IV en solución
Estreptocinasa
Parenteral: 250 000, 750 000, 1 500 000 UI por ampolleta en polvo para reconstituir la solución inyectable
Factor antihemofílico*
Parenteral: en frascos ámpula
Factor de coagulación VIIa recombinante*
Parenteral: 1.2, 4.8 mg de polvo/frasco ámpula para inyección IV
Factor VIIa: véase Factor de coagulación VIIa recombinante
Factor VIII: véase Factor antihemofílico
Fondaparinux
Parenteral: 2.5, 5, 7.5, 10 mg en jeringas precargadas de una sola dosis
Heparina sódica
Parenteral: 1 000, 2 000, 2 500, 5 000, 10 000, 20 000, 40 000 unidades/ml para inyección
Lepirudina*
Parenteral: 50 mg de polvo para inyección IV
Prasugrel
Oral: tabletas de 5, 10 mg
Protamina
Parenteral: 10 mg/ml para inyección
Reteplasa*
Parenteral: 10.4 UI en polvo para inyección
Rivaroxabán
Oral: tabletas de 10 mg
Tenecteplasa*
Parenteral: 50 mg de polvo para inyección
Ticlopidina
Oral: comprimidos de 250 mg
Tinzaparina
Parenteral: 20 000 unidades de antifactor Xa/ml para inyección subcutánea únicamente
Tirofibán
Parenteral: 50, 250 μg/ml para inyección IV en solución
Urocinasa
Parenteral: 250 000 UI por frasco ámpula para uso sistémico
Vitamina K
Oral: tabletas de 5 mg
Parenteral: 2, 10 mg/ml en solución para inyección
Warfarina
Oral: comprimidos de 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7.5, 10 mg