CAPÍTULO 34: Fármacos utilizados en trastornos de la coagulación

La hemostasia es el proceso dinámico de regulación fina de mantenimiento de la fluidez de la sangre, reparación de las lesiones vasculares y limitación de la pérdida sanguínea, al tiempo que se evitan también la oclusión vascular (trombosis) y la perfusión inadecuada de órganos vitales. Cualquier extremo, hemorragia o trombosis excesiva, representa una alteración en el mecanismo de la hemostasia. Las causas frecuentes de trastornos de la hemostasia incluyen defectos heredados o adquiridos de los mecanismos de coagulación y efectos secundarios de infecciones o cáncer. Los fármacos utilizados para limitar la hemorragia anormal e inhibir la trombosis son el tema de este capítulo.

MECANISMOS DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA

La capa de células endoteliales que reviste a los vasos sanguíneos tiene un fenotipo anticoagulante y las plaquetas sanguíneas circulantes y factores de coagulación no se adhieren con normalidad en un grado notable. En el contexto de una lesión vascular, la capa de células endoteliales sufre con rapidez una serie de cambios que da origen a un fenotipo más procoagulante. La lesión expone las proteínas reactivas de la matriz subendotelial, como colágena o factor de von Willebrand, lo cual da lugar a la adherencia y activación de plaquetas, y secreción y síntesis de vasoconstrictores y moléculas de incorporación, y a la activación de moléculas. Por lo tanto, se sintetiza el tromboxano A₂ (TXA₂) a partir del ácido araquidónico en las plaquetas, que es además un activador y un potente vasoconstrictor. Los productos secretados de gránulos plaquetarios incluyen difosfato de adenosina (ADP), un poderoso inductor de la agregación plaquetaria y serotonina (5-HT), que estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. La activación de las plaquetas genera un cambio conformacional en el receptor de la integrina α_IIbβ_III (IIb/IIIa), que le permite unirse al fibrinógeno, que forma enlaces cruzados con las plaquetas adyacentes y activa su agregación con la estructuración de un tapón plaquetario (fig. 34-1). En forma simultánea, se activa el sistema de coagulación y se produce la generación de trombina y un coágulo de fibrina que estabiliza al tapón plaquetario (véase más adelante). Es importante el conocimiento del mecanismo hemostático para establecer el diagnóstico de trastornos de la coagulación. Los pacientes con defectos de la formación del tapón plaquetario primario (alteraciones de la hemostasia primaria, p. ej., defectos de la función plaquetaria, enfermedad de von Willebrand) suelen sangrar de sitios superficiales (encías, piel, menstruación cuantiosa) al ocurrir una lesión. Por el contrario, los individuos con problemas en el mecanismo de la coagulación (hemostasia secundaria, p. ej., hemofilia A) tienden a sangrar hacia tejidos profundos (articulaciones, músculo, retroperitoneo), a menudo sin un suceso causal aparente, y la hemorragia puede recurrir de manera impredecible.

Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal y la enfermedad tromboembólica y son el objetivo de muchos tratamientos que se revisan en este capítulo. Los trombos ricos en plaquetas (trombos blancos) se forman en el ambiente del flujo de alta velocidad y fuerza de cizallamiento de las arterias elevadas. Los trombos arteriales oclusivos provocan enfermedad grave al producir isquemia distal de las extremidades o los órganos vitales, y pueden propiciar la amputación de una extremidad o la insuficiencia de un órgano. Por lo regular, los coágulos venosos son más ricos en fibrina, contienen concentraciones elevadas de eritrocitos atrapados y se reconocen desde el punto de vista histopatológico como trombos rojos. Los trombos venosos pueden ocasionar edema y dolor de consideración en la extremidad afectada, pero la consecuencia más temida es la embolia pulmonar, que ocurre cuando parte del coágulo o su totalidad se desprende de su localización en el sistema venoso profundo y se desplaza como émbolo a través del lado derecho del corazón hacia la circulación arterial pulmonar. La oclusión súbita de una gran arteria pulmonar puede causar insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte repentina. Además, la isquemia y el infarto pulmonares se presentan en una ubicación distal al segmento arterial pulmonar ocluido. Tales émbolos surgen casi siempre de un sistema venoso profundo de la porción proximal de las extremidades pélvicas o de la pelvis. Aunque todos los trombos son mixtos, predomina el nido plaquetario en los de origen arterial y la cola de fibrina en los de origen venoso.

CASCADA DE LA COAGULACIÓN

La sangre se coagula debido a la transformación del fibrinógeno, soluble en fibrina, insoluble por la acción de la enzima trombina. Varias proteínas de la circulación interactúan en una serie de reacciones proteolíticas limitadas (fig. 34-2). En cada paso, un factor de la coagulación cimógeno experimenta proteólisis limitada y se convierte en una proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte en factor VIIa). Cada factor proteasa activa al siguiente factor de la coagulación en la secuencia y culmina con la formación de trombina (factor IIa). Varios de estos factores son el objetivo del tratamiento farmacológico (cuadro 34-1).

La trombina tiene una participación medular y realiza muchas funciones en la hemostasia. En la coagulación, la trombina fragmenta en forma proteolítica pequeños péptidos del fibrinógeno y permite que éste se polimerice y forme el coágulo de fibrina. La trombina también activa a muchos factores de la coagulación ascendentes y favorece una mayor generación de esta enzima, además de activar al factor XIII, una transaminasa de enlace cruzado con el polímero de fibrina y que estabiliza el coágulo. La trombina es un potente activador y mitógeno plaquetario. También ejerce efectos anticoagulantes por activación de la vía de la proteína C, que atenúa la respuesta de la coagulación (fig. 34-2). Por lo tanto, debe ser evidente que la respuesta a la lesión vascular es un proceso complejo y regulado con precisión, que asegura que ocurra la reparación de la lesión vascular sin trombosis e isquemia distal, bajo circunstancias normales; esto es, la respuesta es proporcional y reversible. Al final tienen lugar el remodelado y la reparación vasculares con restablecimiento del fenotipo de las células endoteliales en reposo con mecanismos de anticoagulación.

Inicio de la coagulación: el complejo de factor hístico-VIIa

El principal iniciador de la coagulación sanguínea in vivo es la vía del factor hístico (TF, tissue factor)-factor VIIa (fig. 34-2). El factor hístico es una proteína transmembrana que se expresa de manera ubicua fuera de la vasculatura, pero en condiciones normales no lo hace en forma activa dentro de los vasos sanguíneos. La exposición del TF al endotelio dañado o la sangre que se extravasa a los tejidos da lugar a que se una con el factor VIIa. A su vez, dicho complejo activa a los factores X y IX. El factor Xa forma junto con el factor Va el complejo de protrombinasa sobre superficies celulares activadas, que cataliza la conversión de protrombina (factor II) en trombina (factor IIa). La trombina, por su parte, activa factores de coagulación retrógrados, en particular V, VIII y XI, lo que tiene como resultado una amplificación de la generación de trombina. La activación del factor Xa catalizada por el complejo TF-VIIa es regulada por el inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI). Por consiguiente, después de la activación inicial del factor X hacia Xa por el complejo TF-VIIa ocurre la propagación adicional del coágulo por amplificación de la trombina por retroalimentación a través de los factores de la vía intrínseca, VIII y IX (esto explica porqué los pacientes con deficiencia de factores VIII o IX, hemofilia A o hemofilia B, respectivamente, sufren un trastorno hemorrágico grave).

También es importante señalar que el mecanismo de la coagulación in vivo no se observa en solución, pero se localiza en las superficies celulares activadas que expresan fosfolípidos aniónicos, como la fosfatidilserina, y tiene la mediación de puentes de Ca²⁺ entre los fosfolípidos aniónicos y el ácido carboxiglutámico γ, que son parte de los factores de la coagulación. Este es el sustento para usar los quelantes del calcio, como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o el citrato, para evitar la coagulación de la sangre en un tubo de ensayo.

La antitrombina (AT), un anticoagulante endógeno miembro de la familia de los inhibidores de la proteasa de serina (serpina), inactiva a las proteasas de serina IIa, IXa, Xa, XIa y XIIa. Las proteínas C y S, anticoagulantes endógenos, atenúan la cascada de la coagulación sanguínea por la proteólisis de los dos cofactores, Va y VIIIa. Desde un punto de vista evolutivo, es de interés que los factores V y VIII tengan una estructura de dominio global idéntica y homología considerable, compatibles con un gen ancestro común; de manera similar, las proteasas de serina son descendientes de un ancestro común similar a la tripsina. En consecuencia, el complejo de inicio TF-VIIa, las proteasas de serina y los cofactores tienen cada uno su propio mecanismo de atenuación específico (fig. 34-2). Los defectos en los anticoagulantes naturales producen un mayor riesgo de trombosis venosa. El defecto más frecuente en el sistema anticoagulante natural es una mutación en el factor V (factor V de Leiden), que produce resistencia a la inactivación por el mecanismo de las proteínas C y S.

Fibrinólisis

La fibrinólisis se refiere al proceso de degradación de la fibrina por su proteasa específica, la plasmina. El sistema fibrinolítico es similar al sistema de coagulación porque la forma precursora de la proteasa de serina, plasmina, circula en forma inactiva como plasminógeno. En respuesta a las lesiones, las células endoteliales sintetizan y liberan el activador del plasminógeno hístico (t-PA), que convierte el plasminógeno en plasmina (fig. 34-3). La plasmina remodela el trombo y limita su extensión por proteólisis de la fibrina.

El plasminógeno y la plasmina tienen dominios proteínicos especializados (kringles) que se unen a las lisinas expuestas sobre el coágulo de fibrina y le confieren especificidad para el proceso fibrinolítico. Debe señalarse que tal especificidad del coágulo se observa sólo con concentraciones fisiológicas de t-PA. Con las concentraciones farmacológicas de t-PA empleadas en el tratamiento trombolítico, la especificidad del coágulo se pierde y se crea un estado lítico sistémico, con incremento concomitante del riesgo de hemorragia. Como en la cascada de la coagulación, hay reguladores negativos de la fibrinólisis: las células endoteliales sintetizan y liberan al inhibidor del activador del plasminógeno (PAI, plasminogen activator inhibitor), que inhibe a t-PA; además, la antiplasmina α₂ circula en la sangre en concentraciones altas y en condiciones fisiológicas inactiva con rapidez cualquier plasmina que no esté unida al coágulo. Sin embargo, tal sistema regulador es superado por las dosis terapéuticas de activadores del plasminógeno.

Si los sistemas de coagulación y fibrinolítico se activan de manera patológica, el sistema hemostático puede salirse de control y causar coagulación intravascular generalizada y hemorragia. Este proceso se denomina coagulación intravascular diseminada (DIC, diseminated intravascular coagulation) y puede ser consecutivo a lesiones hísticas masivas, cánceres avanzados, urgencias obstétricas (como desprendimiento prematuro de placenta o retención de productos de la concepción) o septicemia bacteriana.

El tratamiento de la DIC consiste en controlar el proceso patológico subyacente; de lo contrario, casi siempre es letal.

La regulación del sistema fibrinolítico es útil en la terapéutica. El aumento de la fibrinólisis constituye un tratamiento eficaz de la enfermedad trombótica. El activador del plasminógeno hístico, la urocinasa y la estreptocinasa activan al sistema fibrinolítico (fig. 34-3). Por el contrario, la fibrinólisis disminuida protege a los coágulos de la lisis y reduce la hemorragia ante la deficiencia hemostática. El ácido aminocaproico es un inhibidor de la fibrinólisis útil en clínica. La heparina y los anticoagulantes orales no afectan el mecanismo fibrinolítico.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

El fármaco anticoagulante ideal evitaría la trombosis patológica y limitaría la lesión por reperfusión, lo cual permitiría pese a ello una respuesta normal a la lesión vascular y limitaría la hemorragia. En teoría, esto podría lograrse por conservación de la fase de inicio TF-VIIa del mecanismo de coagulación con atenuación de la fase de propagación del desarrollo del coágulo de la vía intrínseca secundaria. En este momento no existe dicho fármaco; todos los anticoagulantes y fibrinolíticos suponen un mayor riesgo de hemorragia como su principal toxicidad.

Los inhibidores indirectos de la trombina se denominan así por su efecto antitrombótico que se ejerce por la interacción con una proteína separada, la antitrombina. La heparina no fraccionada (UFH, unfractionated heparin), la heparina de bajo peso molecular (LMWH, low-molecular-weight heparin) y el pentasacárido sintético fondaparinux se unen a la antitrombina y refuerzan su inactivación del factor Xa (fig. 34-4). La heparina no fraccionada, y en menor grado la LMWH, también aumentan la inactivación de trombina por la antitrombina.

HEPARINA

Factores químicos y mecanismo de acción

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados que se une a las superficies de las células endoteliales y a diversas proteínas plasmáticas. Su actividad biológica depende del anticoagulante endógeno, antitrombina. Ésta inhibe a los factores de la coagulación de tipo proteasa, en especial trombina (IIa), IXa y Xa, para formar complejos equimolares estables con ellos. En ausencia de heparina, estas reacciones son lentas; en presencia de dicho anticoagulante se aceleran mil veces. Sólo alrededor de 33% de las moléculas en los preparados de heparina comerciales tiene un efecto acelerador, ya que el resto carece de la secuencia única pentasacárida necesaria para la unión de alta afinidad con la antitrombina. Las moléculas de heparina activa se unen intensamente a la antitrombina y producen un cambio conformacional de este inhibidor. El cambio conformacional de la antitrombina expone su sitio activo para una interacción más rápida con las proteasas (los factores de coagulación activados). La heparina actúa como cofactor para la reacción antitrombina-proteasa, sin consumirse. Una vez que se forma el complejo antitrombina-proteasa, se libera heparina intacta para una nueva unión con más antitrombina.

La región de unión de antitrombina de la heparina no fraccionada consta de unidades de disacáridos sulfatados repetidas y constituidas por D-glucosamina-L-ácido idurónico y D-glucosamina-D-ácido glucurónico. Los fragmentos de heparina de alto peso molecular (HMW, high-molecular-weight) con alta afinidad por la antitrombina inhiben de manera notoria la coagulación sanguínea al inhabilitar a los tres factores, en especial la trombina y el factor Xa. La heparina no fraccionada tiene un peso molecular de 5 000 a 30 000. Por el contrario, las fracciones de cadena más corta y bajo peso molecular de la heparina (LMW, low-molecular-weight) suprimen al factor X activado, pero tienen menos efectos sobre la trombina que las especies de HMW. No obstante, numerosos estudios han demostrado que las heparinas LMW enoxaparina, dalteparina y tinzaparina son eficaces en varios trastornos tromboembólicos. En realidad, dichas heparinas de LMW, en comparación con la UFH, tienen eficacia equivalente, mayor biodisponibilidad desde el sitio de inyección subcutánea y menos necesidades de dosis frecuentes (basta una o dos veces al día).

Puesto que la heparina disponible en el comercio consta de una familia de moléculas de diferentes pesos moleculares, extraídas de mucosa intestinal porcina y pulmones bovinos, es mala la correlación entre la concentración de un preparado de heparina determinado y su efecto sobre la coagulación. Por consiguiente, la UFH se ha estandarizado para bioanálisis. En el año 2009, la heparina se reformuló en respuesta a los acontecimientos de contaminación con heparina de los años 2007 y 2008. El contaminante fue el sulfato de condroitina sobresulfatado y se vinculó con más de 150 episodios adversos, sobre todo hipotensión, náusea y disnea en los primeros 30 min después de su administración. Como reacción a esta situación, la heparina sódica se reformuló con medidas más estrictas para el control de calidad y bioanálisis para detectar con mayor facilidad los contaminantes. Esta medida redujo la potencia alrededor de 10% respecto de la presentación previa. La heparina USP se ha ajustado a los World Health Organization International Standard (IS). La enoxaparina se obtiene de las mismas fuentes que la heparina regular, pero las dosis se especifican en miligramos. Por otra parte, dalteparina, tinzaparina y danaparoid (heparanoides de bajo peso molecular que contienen sulfato de heparán, sulfato de dermatán y sulfato de condroitina) son específicas contra unidades de factor Xa.

Vigilancia del efecto de la heparina

La vigilancia estrecha del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT o PTT, activated partial thromboplastin time) es necesaria en pacientes que reciben UFH. Las concentraciones de ésta también se determinan por titulación de protamina (terapéuticas, 0.2 a 0.4 unidad/ml) o unidades de inhibidores del factor Xa (concentraciones terapéuticas, 0.3 a 0.7 unidad/ml). La dosificación de las heparinas LMW con base en el peso corporal tiene como resultado una farmacocinética y una concentración plasmática predecibles en pacientes con función renal normal. Por lo tanto, las cifras de heparina de LMW no suelen determinarse, excepto en el contexto de insuficiencia renal, obesidad y embarazo. La concentración de heparina de LMW se puede determinar en unidades de inhibidores del factor Xa. Las concentraciones terapéuticas máximas, determinadas 4 h después de su administración, deben ser de 0.5 a 1 unidad/ml para su dosificación cada 12 h, y de casi 1.5 unidades/ml para la dosificación una vez al día.

Toxicidad

A. Efectos hemorrágicos y diversos

El principal efecto adverso de la heparina es la hemorragia. Este riesgo puede disminuirse por la selección adecuada de pacientes, el control cuidadoso de las dosis y la vigilancia estrecha. Las mujeres de edad avanzada y los individuos con insuficiencia renal son más susceptibles a la hemorragia. La heparina es de origen animal y debe utilizarse con precaución en personas con alergia. Se han notificado una mayor pérdida de cabello y la alopecia reversible. El tratamiento con heparina a largo plazo se vincula con osteoporosis y fracturas espontáneas. La heparina acelera la desaparición de la lipemia posprandial al provocar la secreción de una lipasa de lipoproteínas de los tejidos y su uso a largo plazo se relaciona con deficiencia de mineralocorticoides.

B. Trombocitopenia inducida por heparina

La trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) es un estado de hipercoagulabilidad sistémica que ocurre en 1 a 4% de los individuos tratados con UFH durante un mínimo de siete días. Los pacientes quirúrgicos tienen el máximo riesgo. La incidencia comunicada de HIT es menor en poblaciones pediátricas fuera del contexto de los cuidados críticos y es relativamente rara en mujeres embarazadas. El riesgo de HIT puede ser mayor en individuos tratados con UFH de origen bovino en comparación con la heparina porcina, y es menor que el de aquellos tratados en forma exclusiva con LMWH.

La morbilidad y mortalidad en la HIT se relacionan con episodios trombóticos. Es más común la trombosis venosa, pero no es infrecuente la oclusión de arterias periféricas o centrales. Si está colocado un catéter a permanencia, el riesgo de trombosis aumenta en esa extremidad. Se ha informado necrosis cutánea, en particular en sujetos tratados con warfarina, en ausencia de un inhibidor directo de la trombina, al parecer a causa de la eliminación aguda de la proteína C, anticoagulante dependiente de la vitamina K, que ocurre en presencia de concentraciones altas de proteínas procoagulantes y un estado activo de hipercoagulabilidad.

En todo paciente que recibe heparina debe considerarse lo siguiente: los recuentos plaquetarios deben realizarse con frecuencia; la trombocitopenia que aparece en un periodo compatible con una respuesta inmunitaria a la heparina debe considerarse sospechosa de HIT; cualquier trombo nuevo que se presenta en un paciente que recibe tratamiento con heparina debe suscitar la sospecha de HIT. Aquellos que presentan HIT se tratan con discontinuación de la heparina y administración de un inhibidor directo de la trombina.

Contraindicaciones

La heparina está contraindicada en personas con HIT, hipersensibilidad al fármaco, hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensión grave, hemorragia intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesiones ulcerativas del tubo digestivo, amenaza de aborto, carcinoma visceral, o nefropatía o hepatopatía avanzadas. La heparina debe evitarse en individuos que fueron objeto de una intervención quirúrgica reciente del cerebro, médula espinal u ojos, y en aquellos que se someten a punción lumbar o bloqueo para anestesia regional. A pesar de su aparente falta de transferencia placentaria, la heparina debe usarse en embarazadas sólo cuando tiene una indicación clara.

Administración y dosis

Las indicaciones de uso se describen en la sección de farmacología clínica. Una concentración plasmática de heparina de 0.2 a 0.4 unidades/ml (por titulación con protamina), o de 0.3 a 0.7 unidades/ml (unidades inhibidoras del factor Xa), suele evitar la embolia pulmonar en personas con trombosis venosa establecida. Esta concentración se corresponde en general con un PTT de dos a tres veces el basal. Sin embargo, el uso del PTT para la vigilancia de la heparina es problemático. No existe un esquema de estandarización para el PTT, como el del tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) y su razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio). En la actualidad se utilizan más de 300 combinaciones de reactivo y equipo de análisis y las razones reales necesarias para obtener una actividad inhibidora del factor Xa de 0.3 a 0.7 unidad/ml son variables y oscilan entre 1.6 y 6 veces el PTT testigo. Por consiguiente, si se usa el PTT para vigilancia, el laboratorio debe determinar el tiempo de coagulación que corresponda a los límites terapéuticos por titulación por protamina o actividad contra el factor Xa, como se mencionó antes.

Además, algunos pacientes muestran una prolongación del PTT inicial a causa de deficiencia de factores, presencia de inhibidores (que pueden incrementar el riesgo de hemorragia) o el anticoagulante lúpico (que no se vincula con riesgo de hemorragia, pero sí puede hacerlo con el riesgo de trombosis). Es muy difícil valorar el efecto de la heparina en tales personas con el uso del PTT. Una alternativa consiste en utilizar la actividad contra el factor Xa para valorar la concentración de heparina, una prueba que se encuentra ampliamente disponible en instrumentos automáticos para el estudio de la coagulación. Este abordaje permite determinar con mayor precisión la concentración de la heparina; sin embargo, no provee la valoración global de la integridad de la vía intrínseca del PTT.

Se recomienda la siguiente estrategia: antes de iniciar el tratamiento anticoagulante de cualquier tipo debe valorarse la integridad del sistema hemostático del paciente a través de un interrogatorio cuidadoso de sucesos hemorrágicos previos, así como PT y PTT basales. Si el tiempo de coagulación es prolongado, debe establecerse su causa (deficiencia o presencia de inhibidor) antes de iniciar el tratamiento, y graduar los objetivos terapéuticos con una valoración de riesgo-beneficio. En pacientes de alto riesgo puede ser útil la determinación de PTT y la actividad contra el factor Xa. Cuando se utiliza la administración intermitente de heparina, debe cuantificarse el aPTT o la actividad contra el factor Xa 6 h después de la dosis administrada para mantener la prolongación de aPTT hasta 2 a 2.5 veces la cifra de control. Sin embargo, el tratamiento con heparina de LMW es la opción preferida en este caso, porque en la mayoría de los individuos no es necesaria la vigilancia.

La administración intravenosa continua de heparina se logra a través de una bomba de inyección. Después de la inyección intravenosa rápida inicial de 80 a 100 unidades/kg se requiere una administración continua en solución de casi 15 a 22 unidades/kg/h para mantener la inhibición del factor Xa en los límites de 0.3 a 0.7 unidad/ml. Se logra la profilaxis con dosis bajas mediante la administración subcutánea de heparina, 5 000 unidades cada 8 a 12 h. La heparina nunca debe administrarse por vía intramuscular por el riesgo de formar hematomas en el sitio de inyección.

La enoxaparina profiláctica se administra por vía subcutánea a dosis de 30 mg cada 12 h o 40 mg una vez al día. El tratamiento con enoxaparina de dosis completa es de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 h, que corresponde a una concentración terapéutica contra el factor Xa de 0.5 a 1 unidad/ml. Los pacientes elegibles se pueden tratar con enoxaparina, 1.5 mg/kg una vez al día, con una concentración ideal de inhibidores del factor Xa de 1.5 unidades/ml. La dosis profiláctica de dalteparina es de 5 000 unidades subcutáneas una vez al día; la dosis terapéutica es de 200 unidades/kg una vez al día para la afección venosa o 120 unidades/kg cada 12 h para el síndrome coronario agudo. En enfermos con insuficiencia renal o peso corporal mayor de 150 kg, la LMWH debe utilizarse con precaución. En estos individuos es útil la cuantificación de la concentración de inhibidores del factor Xa para guiar la dosis.

La molécula de pentasacárido sintético fondaparinux (fig. 34-4) se une en forma ávida a la antitrombina por una actividad altamente específica que tiene como resultado la inactivación eficaz del factor Xa. El fondaparinux tiene una semivida prolongada de 15 h que permite su dosificación una vez al día por vía subcutánea. Este fármaco es eficaz en la prevención y tratamiento de la tromboembolia venosa y no parece tener reacción cruzada con anticuerpos de la HIT patológicos en la mayoría de los individuos. En la actualidad se estudia el uso del fondaparinux como anticoagulante alternativo de la HIT en experimentos clínicos.

El propósito principal de desarrollar fármacos ha sido obtener anticoagulantes con actividad oral que no requieran vigilancia. El rivaroxabán es el primer inhibidor del factor Xa oral que alcanza la fase III de estudios clínicos. La seguridad y eficacia del rivaroxabán parece ser al menos equivalente y posiblemente superior a las heparinas de LMW.

Reversión de la acción de la heparina

La acción anticoagulante excesiva de la heparina se trata con la interrupción del fármaco. Si hay hemorragia está indicada la administración de un antagonista específico, como el sulfato de protamina. La protamina es un péptido muy alcalino que se combina con la heparina para formar un complejo estable carente de actividad anticoagulante. Por cada 100 unidades de heparina restantes en el paciente se administra 1 mg de sulfato de protamina por vía intravenosa; el ritmo de inyección no debe ser mayor de 50 mg en ningún periodo de 10 min. Debe evitarse el exceso de protamina, que también tiene un efecto anticoagulante. La neutralización de la heparina de bajo peso molecular con protamina es incompleta. La experiencia limitada sugiere que puede usarse 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar de manera parcial 1 mg de enoxaparina. La protamina no revierte la actividad del fondaparinux. El exceso de danaparoid se puede retirar mediante plasmaféresis.

Los inhibidores orales de Xa, incluidos el rivaroxabán y el apixabán, están aprobados o en fases avanzadas de desarrollo y, junto con los inhibidores orales de la trombina (descritos más adelante), tendrán probablemente repercusiones importantes en la farmacoterapia antitrombótica. Estos fármacos inhiben al factor Xa en la vía común final de la coagulación (fig. 34-2). Se administran a dosis fijas y no es necesario vigilarlos. Tienen un inicio rápido de acción y una semivida más corta que la de la warfarina (alrededor de 10 h pero la semivida se prolonga en los ancianos y sujetos con deficiencia renal).

El rivaroxabán ha recibido aprobación para prevenir las tromboembolias venosas después de la cirugía de cadera o rodilla. Su dosis profiláctica es de 10 mg diarios por vía oral. En un reciente estudio clínico aleatorizado grande sobre el tratamiento de la trombosis venosa profunda se comparó una dosis mayor de rivaroxabán (15 mg cada 12 h durante tres semanas, seguida de 20 mg diarios) frente al régimen tradicional de enoxaparina seguida de warfarina. En este estudio se observó que la eficacia del rivaroxabán para prevenir las trombosis venosas recurrentes es similar, al igual que el riesgo hemorrágico. En otro protocolo clínico se advirtió que el rivaroxabán es similar a la warfarina para prevenir la apoplejía en los individuos con fibrilación auricular.

El apixabán se encuentra hoy día en fase de investigación clínica. En un estudio reciente de pacientes sometidos a sustitución completa de cadera se comparó el apixabán a dosis de 2.5 mg diarios por vía oral con la enoxaparina a dosis de 40 mg diarios por vía subcutánea. En este protocolo clínico se observó que el grupo que recibió apixabán tenía una menor frecuencia de tromboembolias venosas y un riesgo hemorrágico similar. En otro estudio multicéntrico se dividió al azar a los pacientes con infarto reciente del miocardio en dos grupos: uno recibió 5 mg de apixabán y el otro placebo. El estudio se suspendió antes de tiempo por incremento del riesgo hemorrágico sin que decrecieran en forma significativa los acontecimientos isquémicos. Otro protocolo clínico en el que se comparó el apixabán con el ácido acetilsalicílico para prevenir la apoplejía en la fibrilación auricular también se suspendió antes de tiempo por la evidencia de una mayor eficacia entre los pacientes que recibieron el apixabán.

Por lo tanto, los sujetos que deben recibir tanto rivaroxabán como apixabán son al parecer aquellos que necesitan prevención y tratamiento de la tromboembolia venosa y prevención de la apoplejía en los pacientes con fibrilación auricular. Ambos fármacos se excretan de forma parcial por vía renal, por lo que la dosis debe ajustarse en las personas con insuficiencia renal. En éstas, una mejor opción es quizá algún fármaco de metabolismo hepático, como la warfarina. No existen antídotos para los inhibidores directos del factor Xa.

Los inhibidores directos de la trombina (DTI, direct thrombin inhibitors) ejercen su efecto anticoagulante por unión directa al sitio activo de dicha proteína, de tal manera que anulan así sus efectos distales. Esto contrasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la heparina y la LMWH (véase antes) que actúan a través de la antitrombina. La hirudina y la bivalirudina son inhibidores directos de la trombina bivalentes porque se unen tanto al sitio catalítico o activo de la trombina como al sitio de reconocimiento del sustrato. El argatrobán y el melagatrán son pequeñas moléculas que se unen sólo al sitio activo de la trombina.

INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Desde la época de Hipócrates se han utilizado las sanguijuelas para producir sangrías. En fecha más reciente, los cirujanos han utilizado sanguijuelas medicinales (Hirudo medicinalis) para prevenir la trombosis en los vasos finos de los dedos reinsertados. La hirudina es un inhibidor de la trombina específico irreversible obtenido de la saliva de sanguijuelas que está disponible hoy en forma recombinante como lepirudina. Su acción es independiente de la antitrombina, lo que significa que pueden alcanzar e inactivar a la trombina unida a fibrina en los trombos. La lepirudina tiene poco efecto sobre las plaquetas o el tiempo de hemorragia. Como la heparina, debe administrarse por vía parenteral y se vigila por aPTT. La lepirudina tiene aprobación de la FDA para uso en pacientes con trombosis relacionada con trombocitopenia inducida por heparina; se excreta por el riñón y debe usarse con gran precaución en personas con insuficiencia renal, ya que no hay antídoto. Hasta 40% de los pacientes que reciben inyecciones en solución a largo plazo presenta un anticuerpo dirigido contra el complejo trombina-lepirudina. Esos complejos antígeno-anticuerpo no se eliminan por el riñón y pueden causar un mayor efecto anticoagulante. Algunos individuos reexpuestos al fármaco han experimentado reacciones anafilácticas que ponen en riesgo la vida.

La bivalirudina, otro inhibidor bivalente de la trombina, se administra por vía intravenosa, con inicio y terminación de acción rápidos. El fármaco tiene una semivida breve con eliminación renal de 20% y el resto metabólica. La bivalirudina también inhibe la activación plaquetaria y tiene aprobación de la FDA para uso en la angioplastia coronaria percutánea.

El argatrobán es un inhibidor de la trombina en molécula pequeña con aprobación de la FDA para uso en enfermos con trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis, y en la angioplastia coronaria de pacientes con HIT. También tiene una semivida corta, se administra en solución continua intravenosa y se vigila por aPTT. Su eliminación no se afecta por las enfermedades renales pero depende de la función hepática; en pacientes con hepatopatía es necesaria la disminución de la dosis. Aquellos bajo tratamiento con argatrobán muestran elevación de la INR, lo que hace difícil la transición a warfarina (es decir, la INR refleja contribuciones tanto de warfarina como de argatrobán). (En la sección sobre la administración de warfarina se revisa con detalle la INR.) El fabricante provee un nomograma para facilitar esta transición. No se han conducido estudios bien diseñados de comparación directa para establecer la superioridad del argatrobán y la lepirudina para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina. Sin embargo, la selección del inhibidor directo de la trombina a utilizar en un paciente con HIT suele dictarse en la práctica por el trastorno del órgano de depuración. En sujetos con insuficiencia renal grave se prefiere el argatrobán. Si hay insuficiencia hepática grave, entonces la lepirudina es la mejor opción.

INHIBIDORES ORALES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Las ventajas de los inhibidores orales directos de la trombina incluyen farmacocinética y biodisponibilidad predecibles, que permiten la dosificación fija y una respuesta anticoagulante prevista y hacen innecesaria la vigilancia sistemática de la coagulación. Además, estos compuestos no interactúan con fármacos que sí lo hacen con el P450 y su rápido inicio y término de acción permiten la anticoagulación inmediata, lo cual evita la necesidad de agregar otros fármacos anticoagulantes.

El dabigatrán etexilato mesilato es el primer inhibidor oral directo de la trombina aprobado por la FDA. En el año 2010 recibió aprobación para reducir el riesgo de apoplejía y embolias generalizadas en los casos de fibrilación auricular no valvular. En Estados Unidos, el dabigatrán se ha autorizado para prevenir la tromboembolia venosa en los pacientes sometidos a sustitución quirúrgica de cadera o rodilla. El estudio principal que permitió la aprobación de la FDA fue una investigación realizada en más de 18 000 pacientes con fibrilación auricular no valvular y cuando menos otro factor de riesgo definido. Se demostró que el dabigatrán a dosis de 150 mg cada 12 h es superior a la warfarina con una INR ideal de 2 a 3 para prevenir apoplejía y embolias generalizadas.

Farmacología

El dabigatrán y sus metabolitos son inhibidores directos de la trombina. Después de su administración por vía oral, el dabigatrán etexilato mesilato se convierte en dabigatrán. Su biodisponibilidad oral es de 3 a 7% en los voluntarios sanos. Este fármaco es sustrato para la bomba extractora P-glucoproteína; no obstante, los inhibidores o inductores de la P-glucoproteína no tienen mayores efectos sobre la eliminación del fármaco. La administración simultánea de cetoconazol, amiodarona, quinidina y clopidogrel incrementan el efecto del dabigatrán. Su semivida en los voluntarios sanos es de 12 a 17 h. La deficiencia renal prolonga la eliminación del fármaco, por lo que es necesario ajustar la dosis; se debe evitar en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Administración y dosis

Para prevenir la apoplejía y las embolias sistémicas en la fibrilación auricular no valvular, se administran 150 mg cada 12 h en los pacientes con una eliminación de creatinina >30 ml/min. Cuando la eliminación de creatinina disminuye de 15 a 30 ml/min, la dosis es de 75 mg cada 12 h. No es necesario vigilarla. El dabigatrán prolonga el PTT y el tiempo de trombina, lo que se utiliza para calcular el efecto del fármaco en caso necesario.

Efectos secundarios

Tal y como ocurre con cualquier anticoagulante, el efecto secundario principal del dabigatrán es la hemorragia. En el estudio RE-LY se observó un mayor número de efectos adversos digestivos y hemorragia digestiva en comparación con la warfarina. También se advirtió cierta tendencia hacia una mayor hemorragia con el dabigatrán en los pacientes mayores de 75 años. No existe antídoto para el dabigatrán. En caso de sobredosis farmacológica es importante mantener la función renal o recurrir a la diálisis en caso necesario. Ante una hemorragia grave por dabigatrán debe considerarse la posibilidad de administrar factor recombinante VIIa o concentrados de complejos de protrombina como uso irregular.

Los inhibidores orales directos de la trombina y el factor Xa ofrecen diversas ventajas respecto de la warfarina (descritas a continuación), cuya ventaja terapéutica es estrecha puesto que se modifica por la alimentación y muchos fármacos y es necesario vigilarla para ajustar la dosis. Al parecer, los fármacos orales anti-Xa y los inhibidores orales directos de la trombina se oponen al dominio de la warfarina en la prevención y tratamiento de la enfermedad trombótica.

Aspectos químicos y farmacocinética

El uso clínico de los anticoagulantes cumarínicos se inició con el descubrimiento de una sustancia anticoagulante formada en el trébol de olor (Melilotus officinalis) podrido que causaba la enfermedad hemorrágica en el ganado. Por petición de los granjeros locales, un químico en la Universidad de Wisconsin identificó al agente tóxico como bishidroxicumarina. Un derivado sintético, el dicumarol, y sus congéneres, el más importante de los cuales es la warfarina (de las siglas Wisconsin Alumni Research Foundation, más “arina”, derivada de cumarina; fig. 34-5), se usaron de manera inicial como eliminadores de roedores. En el decenio de 1950, la warfarina (bajo el nombre comercial de Coumadin) se introdujo como fármaco antitrombótico para su uso en seres humanos; constituye uno de los compuestos de prescripción más común que consumen casi 1.5 millones de individuos y varios estudios indican que tiene una subutilización significativa en circunstancias clínicas en las cuales ha mostrado beneficio.

La warfarina se administra en general como sal sódica y alcanza 100% de biodisponibilidad. Más de 99% de la warfarina racémica se une a la albúmina del plasma, lo que podría explicar su pequeño volumen de distribución (el espacio de albúmina), su semivida prolongada en plasma (36 h) y la falta de excreción urinaria del fármaco sin cambios. La warfarina se utiliza en clínica como mezcla racémica compuesta por cantidades equivalentes de dos enantiómeros. La S-warfarina levorrotatoria es cuatro veces más potente que la R-warfarina dextrorrotatoria. Esta observación es útil para comprender la naturaleza estereoselectiva de varias interacciones farmacológicas en las que interviene la warfarina.

Mecanismos de acción

Los anticoagulantes cumarínicos bloquean la carboxilación γ de varias moléculas de glutamato en la protrombina y los factores VII, IX y X, así como las proteínas C y S, que son anticoagulantes endógenos (fig. 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo produce moléculas incompletas de factores de coagulación que son inactivas desde el punto de vista biológico. La reacción de carboxilación proteínica se acopla con la oxidación de la vitamina K. La vitamina debe entonces reducirse para reactivarse. La warfarina impide el metabolismo reductivo del epóxido de vitamina K inactivo de retorno a su forma de hidroquinona activa (fig. 34-6). Un cambio mutacional en la enzima encargada, la reductasa de epóxido de vitamina K, puede dar origen a una resistencia genética a la warfarina en seres humanos, y en especial en ratas.

Se observa un retraso de 8 a 12 h en la acción de la warfarina. Su efecto anticoagulante es producto de un equilibrio entre la síntesis parcialmente inhibida y la degradación no alterada de cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La inhibición resultante de la coagulación depende de sus semividas de degradación en la circulación, las cuales son de 6, 24, 40 y 60 h para los factores VII, IX, X y II, respectivamente. Las dosis de warfarina iniciales más grandes, hasta de casi 0.75 mg/kg, aceleran el inicio del efecto anticoagulante. Más allá de esas cantidades, la velocidad de inicio no depende de la dosis. El único efecto de una dosis de carga más grande es la prolongación del tiempo en que la concentración plasmática del fármaco se mantiene por arriba de la requerida para la supresión de la síntesis de factores de coagulación. La única diferencia entre los anticoagulantes orales en la producción y mantenimiento de la hipoprotrombinemia es la semivida de cada uno.

Toxicidad

La warfarina cruza con facilidad la placenta y puede causar un trastorno hemorrágico en el feto. Más aún, las proteínas fetales con porciones de carboxiglutamato γ que se encuentran en el hueso y la sangre pueden afectarse por la warfarina; el fármaco causa un defecto grave al nacer, caracterizado por la formación anormal del hueso. Por tal razón, nunca debe administrarse warfarina durante el embarazo. Algunas veces ocurre necrosis cutánea por la menor actividad de la proteína C durante las primeras semanas del tratamiento. Rara vez el mismo proceso causa infarto franco de las mamas, tejido graso, intestino y extremidades. La lesión patológica vinculada con el infarto hemorrágico es la trombosis venosa, lo que sugiere que es resultado de un decremento de la síntesis de proteína C inducido por la warfarina.

Administración y dosis

El tratamiento con warfarina se inicia con las dosis estándar de 5 a 10 mg, ya no con las grandes dosis de carga utilizadas con anterioridad. El ajuste inicial del tiempo de protrombina requiere casi una semana, lo que suele dar lugar a una dosis de mantenimiento de 5 a 7 mg/día. Debe prolongarse el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) hasta una concentración que represente una disminución de la actividad de protrombina de 25% de lo normal y mantenerse así durante el tratamiento de largo plazo. Cuando la actividad es menor de 20% conviene disminuir la dosis de warfarina u omitirla hasta que la actividad aumente por arriba de esa cifra.

Los límites terapéuticos del tratamiento con anticoagulantes orales se definen en términos de la razón internacional normalizada (INR). La INR corresponde a la razón del tiempo de protrombina (tiempo de protrombina del paciente/media del tiempo de protrombina normal para el laboratorio)^ISI, donde el exponente ISI se refiere al índice de sensibilidad internacional y depende de reactivos específicos e instrumentos utilizados para la determinación. El ISI sirve para relacionar los tipos de protrombina medidos con un estándar de referencia de tromboplastina de la Organización Mundial de la Salud; por consiguiente, los tiempos de protrombina determinados en diferentes instrumentos calibrados de manera adecuada con una diversidad de reactivos de tromboplastina deben arrojar los mismos resultados de la INR para una muestra particular. Para casi todas las combinaciones de reactivos e instrumentos en uso actual, el ISI es cercano a 1, lo que convierte a la INR en términos generales en la razón del tiempo de protrombina del paciente con respecto al tiempo de protrombina normal promedio. La INR recomendada para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad trombótica es de 2 a 3. Los pacientes con algunos tipos de prótesis valvulares cardiacas (p. ej., de disco oscilante) u otros trastornos médicos que incrementan el riesgo de trombosis tienen límites recomendados de 2.5 a 3.5.

En ocasiones, los pacientes muestran resistencia a la warfarina, definida como progresión o recurrencia de un suceso trombótico, incluso dentro de los límites terapéuticos. En estos individuos puede aumentarse el objetivo de la INR (que se acompaña de un mayor riesgo de hemorragia) o cambiarse a una forma alternativa de anticoagulante (p. ej., inyecciones diarias de heparina de bajo peso molecular). La resistencia a la warfarina se observa más a menudo en pacientes con cánceres avanzados, por lo general de origen gastrointestinal (síndrome de Trousseau). Un estudio reciente demostró la superioridad de la heparina de bajo peso molecular sobre la warfarina para evitar la tromboembolia venosa recurrente en individuos con cáncer.

Interacciones farmacológicas

Con frecuencia, los anticoagulantes orales interactúan con otros fármacos y estados patológicos. Tales interacciones pueden dividirse ampliamente en efectos de farmacocinética y farmacodinámica (cuadro 34-2). Los mecanismos farmacocinéticos para la interacción farmacológica con anticoagulantes orales son en particular de inducción o inhibición enzimáticas, y de disminución de la unión a proteínas plasmáticas. Los mecanismos farmacodinámicos para las interacciones con warfarina son sinergismo (alteración de la hemostasia, disminución de la síntesis de factores de coagulación, como en la enfermedad hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) y alteración del asa de control fisiológica de la vitamina K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales).

Las interacciones más importantes con la warfarina son las que acentúan el efecto anticoagulante y el riesgo de hemorragia. Las más peligrosas de estas interacciones son las farmacocinéticas con las pirazolonas, fenilbutazona y sulfinpirazona. Dichos fármacos incrementan la hipoprotrombinemia e inhiben la función plaquetaria y pueden inducir una enfermedad ulceropéptica (cap. 36). Los mecanismos para su interacción hipoprotrombinémica son una inhibición estereoselectiva de la transformación metabólica oxidativa de la warfarina S (el isómero más potente) y el desplazamiento de la warfarina unida a la albúmina, que aumenta la fracción libre. Por este y otros motivos, la fenilbutazona y las sulfinpirazonas no son de uso frecuente en Estados Unidos. El metronidazol, fluconazol y trimetoprim-sulfametoxazol también inhiben de manera estereoselectiva la transformación metabólica de la warfarina S, en tanto que la amiodarona, disulfiram y cimetidina inhiben el metabolismo de ambos enantiómeros de la warfarina. El ácido acetilsalicílico, las enfermedades hepáticas y el hipertiroidismo incrementan la warfarina desde el punto de vista farmacodinámico, el primero por su efecto sobre la función plaquetaria y los últimos dos por aumento de la tasa de recambio de los factores de coagulación. Las cefalosporinas de tercera generación eliminan las bacterias del tubo digestivo que producen vitamina K y, como la warfarina, también inhiben en forma directa a la reductasa de epóxido de vitamina K.

Los barbitúricos y la rifampicina causan disminución notoria del efecto anticoagulante de las enzimas hepáticas que transforman la warfarina racémica. La colestiramina se une a la warfarina en el intestino y disminuye su absorción y biodisponibilidad.

Se observan disminuciones farmacodinámicas del efecto coagulante con la vitamina K (aumento de la síntesis de factores de coagulación), los diuréticos clortalidona y espironolactona (concentración de factores de coagulación), la resistencia hereditaria (mutación de las moléculas del ciclo de reactivación de la vitamina K) y el hipotiroidismo (disminución de la tasa de recambio de los factores de coagulación).

Los fármacos sin efecto significativo sobre el tratamiento anticoagulante incluyen etanol, fenotiacinas, benzodiazepinas, paracetamol, opioides, indometacina y casi todos los antibióticos.

Reversión de la acción de la warfarina

El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina pueden revertirse con la interrupción del fármaco y la administración de vitamina K₁ oral o parenteral (fitonadiona), plasma fresco congelado, concentrados del complejo de protrombina, y el factor recombinante VIIa (rFVIIa). La desaparición del efecto excesivo no tiene relación con la concentración de warfarina en plasma, sino más bien con el restablecimiento de la actividad normal de los factores de coagulación. Un exceso leve del efecto anticoagulante sin hemorragia tal vez no requiera más que la suspensión del fármaco. El efecto de la warfarina puede revertirse con rapidez en el contexto de una hemorragia grave con la administración del complejo de protrombina o rFVIIa acoplados con vitamina K intravenosa. Es importante señalar que debido a la semivida prolongada de la warfarina, tal vez no sea suficiente una sola dosis de vitamina K o rFVIIa.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

Los fármacos fibrinolíticos lisan con rapidez los trombos por catálisis de la formación de la proteasa de serina, plasmina, a partir de su cimógeno precursor, el plasminógeno (fig. 34-3). Estos fármacos crean un estado lítico generalizado cuando se administran por vía intravenosa. Por lo tanto, se fragmentan tanto los trombos hemostáticos protectores como los grandes tromboémbolos que fueron la indicación para el tratamiento. En el recuadro Fármacos trombolíticos para el infarto miocárdico agudo se describe su uso en una aplicación importante.

Farmacología

La estreptocinasa es una proteína (pero no una enzima) sintetizada por los estreptococos que se combina con el proactivador plasminógeno. Este complejo enzimático cataliza la conversión del plasminógeno inactivo en plasmina activa. La urocinasa es una enzima humana sintetizada por el riñón que convierte directamente el plasminógeno en plasmina activa. La plasmina misma no puede usarse porque los inhibidores naturales en el plasma impiden sus efectos. Sin embargo, la ausencia de inhibición de la urocinasa y del complejo estreptocinasa-proactivador hace posible su uso clínico. La plasmina formada en el interior de un trombo por acción de esos activadores se protege de la antiplasmina plasmática, lo que le permite lisar el trombo desde su interior.

La anistreplasa (complejo activador de estreptocinasa y plasminógeno; APSAC, anisoylated plasminogen streptokinase activator complex) consta de una combinación de plasminógeno humano purificado y estreptocinasa bacteriana acetilada para proteger el sitio activo de la enzima. Cuando se administra, el grupo acilo se hidroliza en forma espontánea y libera el complejo proactivador de estreptocinasa activado. Este producto (discontinuado en Estados Unidos en fecha reciente) permite una rápida inyección intravenosa, mayor selectividad del coágulo (p. ej., más actividad sobre el plasminógeno vinculado con coágulos y menos sobre el plasminógeno libre en la sangre) y mayor actividad trombolítica.

El plasminógeno también puede activarse en forma endógena por el activador del plasminógeno hístico (t-PA, tissue plasminogen activator), que activa de forma preferente al plasminógeno unido a fibrina, que confina (en teoría) la fibrinólisis al trombo formado y evita la activación sistémica. El t-PA humano se fabrica con el nombre de alteplasa mediante tecnología de DNA recombinante. La reteplasa es otro t-PA recombinante humano de la que se han retirado varias secuencias de aminoácidos. Es menos costosa para su producción que t-PA. Debido a que carece del principal dominio de unión de fibrina, la reteplasa es menos específica de la fibrina que el t-PA. La tenecteplasa es una forma mutante de t-PA que tiene una semivida más prolongada y se puede administrar como dosis intravenosa rápida. La tenecteplasa es un poco más específica de la fibrina que el t-PA.

Indicaciones y dosificación

La administración de fármacos fibrinolíticos por vía intravenosa está indicada en casos de embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, trombosis venosa profunda grave, como la del síndrome de la vena cava superior, y tromboflebitis ascendente en la vena iliofemoral con edema grave de la extremidad pélvica. Estos fármacos también se administran por vía intraarterial, en especial para la enfermedad vascular periférica.

El tratamiento trombolítico del infarto miocárdico agudo requiere una cuidadosa selección de los pacientes, el uso de un compuesto trombolítico específico y el beneficio del tratamiento adyuvante. Se administra estreptocinasa en solución intravenosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por 100 000 U/h durante 24 a 72 h. Los pacientes con anticuerpos antiestreptocócicos pueden presentar fiebre, reacciones alérgicas y resistencia terapéutica. La urocinasa requiere una dosis de carga de 300 000 unidades, administradas durante 10 min, y una dosis de mantenimiento de 300 000 unidades/h durante 12 h. La alteplasa (t-PA) se administra en solución intravenosa a razón de 60 mg durante la primera hora y después 40 mg a un ritmo de 20 mg/h. La reteplasa se administra en dos inyecciones intravenosas rápidas de 10 unidades cada una con intervalo de 30 min. La tenecteplasa se administra en un bolo intravenoso de 0.5 mg/kg. La anistreplasa (si está disponible) se administra como inyección única intravenosa de 30 unidades durante 3 a 5 min. Un solo ciclo de fármacos fibrinolíticos es costoso: cientos de dólares estadounidenses para la estreptocinasa y miles para la urocinasa y t-PA.

El t-PA recombinante también tiene aprobación para su uso en la apoplejía isquémica aguda durante las 3 h que siguen al inicio de los síntomas. En pacientes sin infarto hemorrágico u otra contraindicación, este tratamiento ha demostrado proveer mejores resultados en varios estudios clínicos con asignación al azar. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg sin rebasar 90 mg, con 10% como dosis intravenosa rápida y el resto en solución durante 1 h. La estreptocinasa se ha vinculado con un mayor riesgo de hemorragia en la apoplejía isquémica aguda cuando se administra a dosis de 1.5 millones de unidades y no se recomienda su uso en ese contexto.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

La función plaquetaria es regulada por tres categorías de sustancias. El primer grupo consta de sustancias producidas fuera de la plaqueta que interactúan con los receptores de su membrana, por ejemplo, catecolaminas, colágena, trombina y prostaciclina. La segunda categoría incluye compuestos generados dentro de la plaqueta que interactúan con receptores de membrana, como ADP, prostaglandina D₂, prostaglandina E₂ y serotonina. El tercer grupo incluye agentes generados dentro de la plaqueta que actúan ahí mismo, por ejemplo endoperóxidos de prostaglandinas y tromboxano A₂, los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP, y el ion calcio. En esta lista de agentes se han identificado varios objetivos para fármacos inhibidores de plaquetas (fig. 34-1): inhibición de la síntesis de prostaglandinas (ácido acetilsalicílico), inhibición de la agregación de plaquetas inducida por ADP (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina), y bloqueo de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa en las plaquetas (abciximab, tirofibán y eptifibatida). El dipiridamol y el cilostazol son fármacos antiplaquetarios adicionales.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

La prostaglandina tromboxano A₂ es un producto del ácido araquidónico que produce un cambio en la forma, liberación de sus gránulos y agregación de las plaquetas (cap. 18). Los fármacos que antagonizan esa vía interfieren con la agregación plaquetaria in vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. El ácido acetilsalicílico es el prototipo de esta clase de fármacos.

Como se describe en el capítulo 18, dicho fármaco inhibe la síntesis de tromboxano A₂ por acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa. Otros salicilatos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos también inhiben a la ciclooxigenasa, pero tienen una duración de acción más breve porque no pueden acetilarla; esto es, su acción es reversible.

La FDA aprobó el uso de 325 mg/día para profilaxis primaria del infarto miocárdico, pero recomienda tener precaución con ese uso del ácido acetilsalicílico por la población general, excepto si se prescribe como adyuvante en el tratamiento de factores de riesgo como la cesación del tabaquismo y la disminución del colesterol sanguíneo y la presión sanguínea. El metaanálisis de muchos estudios publicados acerca del ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiplaquetarios confirma el valor de esa intervención en la prevención secundaria de episodios vasculares en pacientes con antecedente de éstos.

TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL Y PRASUGREL

El clopidogrel, la ticlopidina y el prasugrel atenúan la agregación plaquetaria por inhibición de la vía del ADP de las plaquetas. Estos fármacos antagonizan de forma irreversible al receptor de ADP en las plaquetas. A diferencia del ácido acetilsalicílico, estos fármacos no tienen efectos sobre el metabolismo de las prostaglandinas. El uso del clopidogrel, ticlopidina o prasugrel para evitar las trombosis se considera ahora práctica estándar en pacientes sometidos a la colocación de una endoprótesis coronaria. Puesto que las indicaciones y efectos secundarios de estos fármacos son distintos, se describen en forma individual.

La ticlopidina ha recibido aprobación para prevenir la apoplejía en los sujetos con antecedente de isquemia transitoria (TIA, transient ischemic attack) o apoplejía trombótica, y en combinación con ácido acetilsalicílico para prevenir la trombosis de las endoprótesis coronarias. Los efectos adversos de la ticlopidina incluyen náusea, dispepsia y diarrea hasta en 20% de los pacientes, hemorragia en 5% y leucopenia, que es de máxima gravedad, en 1%. La leucopenia se detecta por vigilancia regular del recuento leucocitario los primeros tres meses de tratamiento. La aparición de púrpura trombocitopénica trombótica también se ha vinculado con la ingestión de ticlopidina. La dosis de ésta es de 250 mg cada 12 h. En vista de sus efectos secundarios considerables, la ticlopidina para prevenir apoplejía se debe limitar a los individuos que no toleran el ácido acetilsalicílico o en quienes este tratamiento ha fracasado. La dosis de ticlopidina menor de 500 mg/día puede ser eficaz con menos efectos adversos.

El clopidogrel se ha autorizado para los individuos con angina inestable o infarto agudo del miocardio sin elevación de ST (NSTEMI, non-ST-elevation acute myocardial infarction) combinado con ácido acetilsalicílico; y pacientes con infarto del miocardio con elevación de ST (STEMI, ST-elevation myocardial infarction), infarto reciente del miocardio, apoplejía o angiopatía periférica establecida. Para el NSTEMI, la dosis de carga es de 300 mg seguida de 75 mg diarios de clopidogrel con una dosis diaria de ácido acetilsalicílico de 75 a 325 mg. En los sujetos con STEMI, la dosis es de 75 mg diarios de clopidogrel con ácido acetilsalicílico, como ya se describió; y para el infarto reciente del miocardio, apoplejía o angiopatía periférica, la dosis es de 75 mg diarios.

El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina y rara vez se vincula con neutropenia. Se ha notificado púrpura trombocitopénica trombótica relacionada con el clopidogrel. Debido a su mejor perfil de efectos secundarios y requerimientos de dosis, se prefiere el clopidogrel respecto de la ticlopidina. Los efectos antitrombóticos del primero dependen de la dosis; en las 5 h que siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento del clopidogrel es de 75 mg/día, que logra la máxima inhibición plaquetaria. La duración de ese efecto antiplaquetario es de siete a 10 días. El clopidrogrel es un profármaco que se activa por medio de la isoforma CYP2C19 de la enzima citocromo P450. Debido a una herencia con polimorfismo de un solo nucleótido en CYP2C19, algunos individuos metabolizan mal el clopidogrel y tienen mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares por el efecto inadecuado del fármaco. La FDA recomienda realizar genotipificación de CYP2C19 para identificar a estos pacientes y recomienda a los médicos prever la posibilidad de otros tratamientos en quienes la metabolizan mal. Sin embargo, los estudios más recientes cuestionan el efecto que tiene el metabolismo de CYP2C19 en el resultado. Los fármacos que alteran la función de CYP2C19, como el omeprazol, deben administrarse con cautela mientras se esclarece la importancia del estado de CYP2C19.

El prasugrel es similar al clopidogrel y se ha aprobado para los pacientes con síndromes coronarios agudos. Este fármaco se administra en dosis de carga de 60 mg y con posterioridad 10 mg por día en combinación con ácido acetilsalicílico, al igual que el clopidogrel. En el Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel (TRITON-TIMI38) se compararon el prasugrel y el clopidogrel en un estudio clínico aleatorizado doble ciego con ácido acetilsalicílico y otros tratamientos habituales con intervenciones coronarias percutáneas. Este estudio clínico demostró una reducción en el criterio de valoración cardiovascular compuesto primario (muerte cardiovascular, apoplejía no letal o infarto del miocardio no letal) para el prasugrel respecto del clopidogrel. No obstante, el riesgo hemorrágico mayor y menor fue superior con el prasugrel. El prasugrel está contraindicado en pacientes con antecedente de TIA o apoplejía por el mayor riesgo hemorrágico. A pesar de que el genotipo del citocromo P450 es un problema con el clopidogrel, carece de importancia con el prasugrel.

Resistencia al ácido acetilsalicílico y el clopidogrel

La incidencia comunicada de resistencia a estos fármacos varía en gran medida, desde menos de 5 hasta 75%. Esa variación notable refleja la incidencia de la definición de resistencia (trombosis recurrente durante el tratamiento antiplaquetario en comparación con pruebas in vitro), los métodos por los que se mide la respuesta farmacológica y el cumplimiento del paciente. Varios métodos de prueba de resistencia al ácido acetilsalicílico y el clopidogrel in vitro tienen aprobación de la FDA. Sin embargo, la frecuencia de resistencia farmacológica varía en grado considerable según sea el método. Estas pruebas son útiles en ciertos pacientes para valorar el cumplimiento terapéutico o la causa de un episodio trombótico recurrente, pero su utilidad en las decisiones clínicas que se toman fuera de los estudios clínicos son aún controversiales.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES PLAQUETARIOS DE LA GLUCOPROTEÍNA IIB/IIIA

Los inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIa se usan en personas con síndromes coronarios agudos. Estos fármacos tienen como objetivo el complejo de receptores plaquetarios IIb/IIIa (fig. 34-1). El complejo IIb/IIIa actúa como receptor, sobre todo de fibrinógeno y vitronectina, pero también de fibronectina y el factor de von Willebrand. La activación de este complejo receptor es la “vía final común” para la agregación plaquetaria. Existen casi 50 000 copias de este complejo en la superficie de cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor presentan un trastorno hemorrágico que se denomina trombastenia de Glanzmann.

El abciximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el complejo IIb/IIIa, incluido el receptor de vitronectina, fue el primer medicamento aprobado de esa clase de fármacos. Se autorizó para usarse en la intervención coronaria percutánea y los síndromes coronarios agudos. La eptifibatida es un análogo de la secuencia en el extremo carboxilo terminal de la cadena δ del fibrinógeno que media su unión al receptor. El tirofibán es una molécula más pequeña con propiedades similares. La eptifibatida y el tirofibán inhiben la unión de ligandos al receptor IIb/IIIa por su ocupación del receptor, pero no bloquean al receptor de vitronectina.

Estos tres fármacos antes descritos se administran por vía parenteral. Se hallan en diversas etapas de desarrollo las fórmulas orales de los antagonistas de IIb/IIIa.

OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

El dipiridamol es un vasodilatador que suprime la función plaquetaria por inhibición de la captación de adenosina y la actividad de la fosfodiesterasa de cGMP. El dipiridamol tiene poco o ningún efecto beneficioso. Por lo tanto, el efecto terapéutico de este compuesto se obtiene en combinación con el ácido acetilsalicílico para prevenir la isquemia vascular cerebral. Puede también utilizarse en combinación con la warfarina para la profilaxis primaria de tromboémbolos en pacientes con prótesis valvulares cardiacas. Está disponible ahora una combinación de dipiridamol con 25 mg de ácido acetilsalicílico para la profilaxis secundaria de la enfermedad vascular cerebral.

El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa más reciente, que promueve la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria; se utiliza sobre todo para tratar la claudicación intermitente.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EVITAR LA COAGULACIÓN

TROMBOSIS VENOSA

Factores de riesgo

A. Trastornos heredados

Los trastornos heredados caracterizados por una tendencia a formar trombos (trombofilia) se derivan de anomalías cuantitativas o cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las deficiencias (pérdida de mutaciones funcionales) en los anticoagulantes naturales antitrombina y proteínas C y S contribuyen con casi 15% de los pacientes seleccionados con trombosis juvenil o recurrente y 5 a 10% de los casos no seleccionados de trombosis venosa aguda. Las causas adicionales de trombofilia incluyen el aumento de las mutaciones funcionales, como la del factor V de Leiden y la de la protrombina 20210, el incremento de los factores y cofactores de la coagulación, y la hiperhomocisteinemia, que juntos contribuyen con el mayor número de pacientes con hipercoagulabilidad. Aunque la pérdida de mutaciones funcionales es menos frecuente, se vincula con el máximo riesgo de trombosis. Algunos pacientes tienen múltiples factores de riesgo heredados o combinaciones de factores de riesgo heredados y adquiridos, como se revisa a continuación. Dichos individuos tienen mayor riesgo de episodios trombóticos recurrentes y a menudo se consideran elegibles para tratamiento durante toda la vida.

B. Enfermedad adquirida

Desde hace mucho tiempo se reconoce el mayor riesgo de tromboembolia vinculado con la fibrilación auricular y la aplicación de prótesis valvulares cardiacas mecánicas. De manera similar, el reposo prolongado en cama, las operaciones quirúrgicas de alto riesgo y la presencia de cáncer tienen un vínculo claro con una mayor incidencia de trombosis venosa profunda y embolia. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es otro factor de riesgo adquirido importante. Los fármacos pueden actuar como factores de riesgo sinérgicos en conjunción con los factores de riesgo heredados. Por ejemplo, las mujeres que presentan la mutación del factor V de Leiden y toman anticonceptivos orales presentan un aumento sinérgico del riesgo.

Tratamiento antitrombótico

A. Prevención

La prevención primaria de la trombosis venosa reduce la incidencia y la tasa de mortalidad de las embolias pulmonares. La heparina y la warfarina se pueden usar para prevenir la trombosis venosa. La administración subcutánea de heparina no fraccionada a dosis baja, heparina de bajo peso molecular y fondaparinux provee profilaxis eficaz. La warfarina también es eficaz pero requiere vigilancia del tiempo de protrombina por laboratorio.

B. Tratamiento de la enfermedad establecida

El tratamiento de la trombosis venosa establecida se inicia con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular durante los primeros cinco a siete días, con warfarina agregada. Una vez que se han establecido los efectos terapéuticos de la warfarina, se continúa el tratamiento con esa sustancia durante un mínimo de tres a seis meses. Los pacientes con enfermedad recurrente o identificación de factores de riesgo irreversibles se pueden tratar de manera indefinida. Los trombos pequeños confinados a las venas de la pantorrilla se pueden tratar sin anticoagulantes si hay documentación de que el trombo no se ha extendido en relación con el tiempo.

La warfarina cruza con facilidad la placenta. Puede causar hemorragia en cualquier momento durante el embarazo, así como defectos del desarrollo cuando se administra durante el primer trimestre. Por lo tanto, la enfermedad tromboembólica venosa en las mujeres embarazadas se trata en general con heparina, cuya administración es mejor por inyección subcutánea.

TROMBOSIS ARTERIAL

La activación de las plaquetas se considera un proceso esencial para la trombosis arterial. En consecuencia, el tratamiento con fármacos inhibidores plaquetarios, como el ácido acetilsalicílico y el clopidogrel o la ticlopidina, está indicado en sujetos con crisis transitorias de isquemia y apoplejía o angina inestable e infarto miocárdico agudo. El prasugrel es una alternativa del clopidogrel para individuos con síndromes coronarios agudos con intervenciones percutáneas coronarias. En la angina y el infarto esos fármacos se usan con frecuencia junto con bloqueadores β, antagonistas de los conductos del calcio y fármacos fibrinolíticos.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN TRASTORNOS HEMORRÁGICOS

VITAMINA K

La vitamina K confiere actividad biológica sobre la protrombina y los factores VII, IX y X por participación en su modificación posribosómica. La vitamina K es una sustancia liposoluble que se encuentra sobre todo en vegetales de hoja verde. Sus necesidades dietéticas son bajas porque la vitamina la sintetizan además las bacterias que colonizan el intestino humano. Se presenta en dos formas naturales: K₁ y K₂. La vitamina K₁ (fitonadiona; fig. 34-5) se encuentra en los alimentos. La vitamina K₂ (menaquinona) se halla en los tejidos humanos y la sintetizan las bacterias intestinales.

Las vitaminas K₁ y K₂ requieren sales biliares para su absorción en el tubo digestivo. La vitamina K₁ está disponible en la clínica en formas oral y parenteral. El inicio del efecto se retrasa durante 6 h pero a las 24 h es completo, cuando se trata la disminución de la actividad de la protrombina por exceso de warfarina o deficiencia de vitamina K. La administración intravenosa de vitamina K₁ debe ser lenta, dado que su inyección rápida puede producir disnea, dolor torácico y dorsal e incluso la muerte. El agotamiento de la vitamina K se logra mejor con su administración oral o intravenosa porque su biodisponibilidad es impredecible después de la administración subcutánea. Hoy en día se administra vitamina K₁ a todos los recién nacidos a fin de evitar la enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina K, que es en especial común en lactantes prematuros. La sal hidrosoluble de la vitamina K3 (menadiona) nunca debe usarse en forma terapéutica. Es ineficaz en particular para el tratamiento de la sobredosis de warfarina. A menudo ocurre deficiencia de vitamina K en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos por carencias dietéticas, nutrición parenteral, operaciones quirúrgicas recientes, tratamiento múltiple con antibióticos y uremia. La insuficiencia hepática grave produce disminución de la síntesis de proteínas y una diátesis hemorrágica que no responde a la vitamina K.

FRACCIONES PLASMÁTICAS

Fuentes y preparados

Las deficiencias de los factores de la coagulación plasmáticos pueden ocasionar hemorragia (cuadro 34-3). Ocurre hemorragia espontánea cuando la actividad de los factores es menor de 5 a 10% de lo normal. Las deficiencias del factor VIII (hemofilia común o hemofilia A) y el factor IX (enfermedad de Christmas o hemofilia B) contribuyen con la mayor parte de los defectos de coagulación heredados. Se dispone de concentrados de fracciones plasmáticas para el tratamiento de esas deficiencias. La administración de concentrados de factores derivados del plasma tratados por calor o detergentes, y concentrados de factores recombinantes, constituye el tratamiento estándar de la hemorragia vinculada con la hemofilia. Los concentrados reutilizados de factor VIII se preparan a partir de grandes cúmulos de plasma. La transmisión de enfermedades virales, como las hepatitis B y C y el VIH, disminuye o se elimina por pasteurización y extracción del plasma con solventes y detergentes. Sin embargo, este tratamiento no elimina otras causas potenciales de enfermedades trasmisibles, como los priones. Por tal motivo se recomiendan los preparados de factores de coagulación recombinantes siempre que sea posible para la reposición de factores. El mejor uso de estos materiales terapéuticos requiere especificidad diagnóstica para el factor deficitario y cuantificación de su actividad en plasma. Los concentrados de pureza intermedia del factor VIII (en contraposición con los concentrados de alta pureza o recombinantes) contienen cantidades significativas del factor de von Willebrand. El Humate-P es un concentrado del factor VIII con aprobación por la FDA para el tratamiento de la hemorragia vinculada con la enfermedad de von Willebrand.

Usos clínicos

Una hemorragia no complicada en una articulación debe tratarse con suficiente reposición de factores VIII o IX para mantener una concentración de al menos 30 a 50% de la normal durante 24 h. Los hematomas de tejidos blandos necesitan un mínimo de 100% de actividad durante siete días. La hematuria requiere al menos 10% de actividad por tres días. En las cirugías y traumatismos mayores es necesario un mínimo de 100% de actividad durante 10 días. La dosis de carga inicial del factor VIII es de 50 unidades/kg de peso corporal para lograr 100% de actividad del factor VIII a partir de una basal de 1% o menos, suponiendo una hemoglobina normal. Cada unidad de factor VIII por kilogramo de peso corporal aumenta su actividad en plasma 2%. La reposición debe efectuarse cada 12 h. El tratamiento con el factor IX requiere el doble de dosis de factor VIII, pero con la administración casi cada 24 h por su mayor semivida. El factor IX recombinante tiene sólo 80% de recuperación, en comparación con los productos del factor IX derivados del plasma. Por lo tanto, la dosificación con el factor recombinante IX requiere 120% de la dosis usada con el producto derivado del plasma.

El acetato de desmopresina aumenta la actividad del factor VIII de los pacientes con hemofilia A o enfermedad de von Willebrand. Se puede usar en preparación para una operación quirúrgica menor, como una extracción dental, sin necesidad de inyección de factores de coagulación si el paciente presenta una respuesta adecuada. Se dispone de desmopresina intranasal de dosis alta (cap. 17), que ha mostrado eficacia y buena tolerancia por los pacientes.

Están disponibles comercialmente los concentrados congeladosliofilizados de plasma que contienen protrombina, factores IX y X y cantidades variadas de factor VII para tratar las deficiencias de esos factores (cuadro 34-3). Cada unidad del factor IX por kilogramo de peso corporal incrementa su actividad en plasma por 1.5%. La heparina se agrega a menudo para inhibir los factores de la coagulación activados por el proceso de fabricación. Sin embargo, la adición de heparina no elimina del todo el riesgo de tromboembolias.

Algunos preparados del concentrado del factor IX contienen factores de coagulación activados, lo que ha llevado a su uso en el tratamiento de pacientes con inhibidores o anticuerpos contra el factor VIII o IX. Dos productos están disponibles de forma expresa para ese fin: Autoplex (con actividad correctiva del factor VIII) y FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity). Estos productos no tienen éxito uniforme en la detención de la hemorragia; y la titulación del inhibidor del factor IX aumenta a menudo después del tratamiento con ellos. Los inhibidores adquiridos de los factores de coagulación también pueden tratarse con el factor VIII porcino (para inhibidores del factor VIII) y factor VII recombinante activado. El factor recombinante activado VII cada vez se usa más para tratar la coagulopatía vinculada con hepatopatía y pérdida sanguínea mayor en traumatismos o intervenciones quirúrgicas. Estos concentrados de factores recombinantes y derivados del plasma son muy costosos y sus indicaciones son muy precisas. Por lo tanto, es indispensable la interconsulta con un hematólogo conocedor del tema.

Los crioprecipitados corresponden a una fracción proteínica del plasma que se obtiene a partir de la sangre completa. Se usa para tratar deficiencias o anomalías cualitativas del fibrinógeno, como las que se presentan en la coagulación intravascular diseminada y las hepatopatías. Una sola unidad de crioprecipitados contiene 300 mg de fibrinógeno.

Los crioprecipitados también pueden usarse en pacientes con deficiencia del factor VIII y enfermedad de von Willebrand si no está indicada la desmopresina y no se dispone de un producto derivado del plasma o recombinante con inactivación de microorganismos patógenos. La concentración del factor VIII y el factor de von Willebrand en los crioprecipitados no es tan grande como la encontrada en las fracciones del concentrado de plasma. Más aún, los crioprecipitados no se tratan para disminuir el riesgo de exposición viral. Para la administración en solución, la unidad de crioprecipitados congelada se descongela y disuelve en un pequeño volumen de solución salina citrada estéril y se conjunta con otras unidades. Las mujeres Rh-negativo con potencial de procreación deben recibir sólo crioprecipitados Rh-negativos, en virtud de la posible contaminación del producto con células sanguíneas Rh-positivo.

FACTOR RECOMBINANTE VIIA

El factor recombinante VIIa se ha aprobado para el tratamiento de la hemofilia A o B hereditaria o adquirida con inhibidores, el tratamiento de la hemorragia que acompaña a diversos procedimientos cruentos en la hemofilia congénita o adquirida o la deficiencia del factor VII. En Estados Unidos también se ha autorizado para el tratamiento de la trombastenia de Glanzmann.

El factor VIIa encabeza la activación de la vía de la coagulación al activar a los factores IX y X, además del factor hístico (fig. 34-2). Este fármaco se administra mediante inyección intravenosa rápida. Para la hemofilia A o B con inhibidores y hemorragia, la dosis es de 90 mg/kg cada 2 h hasta lograr la hemostasia y luego se administra cada 3 a 6 h hasta que el paciente se estabiliza. Para la deficiencia congénita de factor VII, la dosis recomendada es de 15 a 30 mg/kg cada 4 a 6 h hasta lograr la hemostasia.

El factor VIIa se ha utilizado de forma amplia para otras indicaciones que no son habituales, incluidas la hemorragia durante un traumatismo, las operaciones, la hemorragia intracerebral y la intoxicación por warfarina. Una de las principales preocupaciones con el uso no autorizado es la posibilidad de incrementar los episodios trombóticos. En un estudio reciente se examinó la frecuencia de acontecimientos tromboembólicos en 35 estudios clínicos comparativos con placebo en los que se administró factor VIIa para indicaciones no aprobadas. Se observó un mayor número de episodios trombóticos arteriales pero no venosos, sobre todo en ancianos.

INHIBIDORES DE LA FIBRINÓLISIS: ÁCIDO AMINOCAPROICO

El ácido aminocaproico (EACA, aminocaproic acid), que es clínicamente similar al aminoácido lisina, es un inhibidor sintético de la fibrinólisis. Este compuesto anula de manera competitiva la activación del plasminógeno (fig. 34-3). Se absorbe con rapidez por vía oral y se elimina del cuerpo por vía renal. La dosis habitual oral del EACA es de 6 g cada 6 h. Cuando se administra el fármaco por vía intravenosa debe aplicarse una dosis de carga de 5 g durante 30 min para evitar la hipotensión. El ácido tranexámico es un análogo del ácido aminocaproico y tiene las mismas propiedades. Se administra por vía oral con una dosis de carga de 15 mg/kg, seguida por 30 mg/kg cada 6 h.

El EACA tiene utilidad clínica en el tratamiento adyuvante de la hemofilia, la hemorragia por tratamiento fibrinolítico y la profilaxis para la repetición de la hemorragia por aneurismas intracraneales. El éxito del tratamiento también se ha comunicado en pacientes después de hemorragia gastrointestinal posquirúrgica y posprostatectomía, así como en hemorragia vesical secundaria a radiación y en la cistitis inducida por fármacos. Los efectos adversos incluyen trombosis intravascular por inhibición del activador del plasminógeno, hipotensión, miopatía, malestar abdominal, diarrea y obstrucción nasal. El fármaco no debe emplearse en pacientes con coagulación intravascular diseminada o hemorragia genitourinaria alta, por ejemplo de riñones y uréteres, debido al potencial de coagulación excesiva.

INHIBIDORES DE LA PROTEASADE SERINA: APROTININA

La aprotinina es un inhibidor de la proteasa de serina (serpina) que inhibe la fibrinólisis por la plasmina libre y puede tener también otros efectos antihemorrágicos. Además, inhibe el complejo plasmina-estreptocinasa en personas que han recibido este compuesto trombolítico. Se ha demostrado que la aprotinina disminuye la hemorragia, hasta en 50%, en muchos tipos de intervención quirúrgica, en especial aquellos que utilizan la circulación extracorpórea para operaciones a corazón abierto y trasplante de hígado. Sin embargo, los estudios clínicos y los datos internos del fabricante sugieren que el consumo de este fármaco se ha vinculado con un mayor riesgo de insuficiencia renal, episodios cardiacos y apoplejía. Se inició un estudio prospectivo en Canadá, pero se interrumpió por la preocupación de que este fármaco se vinculara con mayor mortalidad. El compuesto se retiró del mercado en el año 2007.

Coagulación sanguínea y trastornos hemorrágicos

Fármacos utilizados para los trastornos trombóticos