CAPÍTULO 35: Fármacos utilizados en la dislipidemia

Los lípidos plasmáticos se transportan en complejos llamados lipoproteínas. Los trastornos metabólicos en los que se observan incrementos de todas estas sustancias reciben el nombre de hiperlipoproteinemias o hiperlipidemias. La hiperlipemia indica que existen mayores concentraciones de triglicéridos.

Las dos secuelas clínicas importantes de las hiperlipidemias son la pancreatitis aguda y la ateroesclerosis. La primera aparece en individuos con hiperlipidemia notable. El control de los triglicéridos evita recidivas de este trastorno que puede ser letal.

La ateroesclerosis es la causa principal de muerte en ambos sexos en Estados Unidos y otros países del hemisferio occidental. Las lipoproteínas que contienen apolipoproteína (apo) B-100 son las que transportan lípidos a la pared arterial; se trata de lipoproteínas de baja densidad (LDL), densidad intermedia (IDL), muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína(a) (Lp[a]). Las lipoproteínas restantes que se forman durante el catabolismo de los quilomicrones que contienen proteína B-48 (apo B-48) también penetran en la pared arterial y contribuyen a la ateroesclerosis.

Las células que forman parte de las placas ateroescleróticas incluyen las células espumosas, que son macrófagos transformados, y las células de músculo liso llenas de ésteres de colesterilo. Las alteraciones celulares comentadas son consecuencia de endocitosis de lipoproteínas modificadas, a cargo de cuatro especies (como mínimo) de receptores internalizadores. Las modificaciones químicas de lipoproteínas por acción de radicales libres generan ligandos para tales receptores. El ateroma crece por la acumulación de células espumosas, colágena, fibrina y a menudo calcio. Dichas lesiones pueden ocluir de forma gradual los vasos coronarios, pero los síntomas clínicos se desencadenan con mucha frecuencia por rotura de placas ateromatosas inestables, lo cual lleva a la activación de las plaquetas y formación de trombos oclusivos.

El tratamiento de la hiperlipidemia puede producir regresión física lenta de las placas, pero la disminución bien documentada de la frecuencia de los trastornos coronarios agudos después de tratamiento hipolipemiante vigoroso se puede atribuir más bien a la mitigación de la actividad inflamatoria de los macrófagos y se manifiesta en término de dos a tres meses después del comienzo del tratamiento.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins) poseen algunos efectos antiaterógenos. Participan en la reparación del colesterol de la pared arterial e inhiben la oxidación de lipoproteínas aterógenas. Las concentraciones bajas de HDL (hipoalfalipoproteinemia) constituyen un factor de riesgo independiente en la génesis de la enfermedad ateroesclerótica, y por tanto constituyen un “objetivo” para las intervenciones.

El tabaquismo es un factor de riesgo grave de coronariopatía. Se acompaña de concentraciones más bajas de HDL, disminución de la reparación del colesterol, efectos citotóxicos en el endotelio, mayor oxidación de lipoproteínas y estimulación de la trombogénesis. Otro elemento que produce estrés oxidativo es la diabetes y constituye un factor importante de riesgo.

Las arterias coronarias normales se dilatan en respuesta a la isquemia y así incrementan el aporte de oxígeno al miocardio; el proceso tiene la mediación del óxido nítrico que actúa en las células de músculo liso en la capa media arterial. Tal función se altera y disminuye por acción de las lipoproteínas aterógenas que agravan la isquemia. La función endotelial se restaura al reducir las concentraciones de las lipoproteínas mencionadas e inhibir su oxidación.

La aterogénesis es multifactorial y por esa razón el tratamiento debe orientarse a todos los factores modificables de riesgo. Se trata de un proceso dinámico. Los estudios angiográficos cuantitativos han demostrado regresión neta de las placas durante el tratamiento hipolipemiante intensivo. Estudios de prevención primaria y secundaria han identificado una notable disminución de la mortalidad por nuevos trastornos coronarios agudos y la mortalidad por todas las causas.

■ FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERLIPOPROTEINEMIA

Estructura

Las lipoproteínas poseen regiones centrales hidrófobas que contienen ésteres de colesterilo y triglicéridos, rodeadas por colesterol no esterificado, fosfolípidos y apoproteínas. Algunas lipoproteínas contienen proteínas B de muy alto peso molecular, que existen en dos formas: B-48, elaborada en los intestinos y situada en los quilomicrones y sus residuos, y B-100, sintetizada en el hígado y encontrada en VLDL, residuos de VLDL (IDL), LDL (formado por VLDL); y lipoproteínas Lp(a). HDL posee como mínimo 20 especies moleculares definidas y todas ellas contienen apolipoproteína A-I (apo A-I). Se sabe que otras 53 proteínas están distribuidas en las diversas especies de HDL.

Síntesis y catabolismo

A. Quilomicrones

Los quilomicrones se forman en el intestino y transportan triglicéridos de los alimentos, colesterol no esterificado y ésteres de colesterilo. Transitan desde el conducto torácico hasta la corriente sanguínea.

Los triglicéridos son extraídos de los tejidos extrahepáticos en una vía compartida con VLDL en la cual interviene la hidrólisis por el sistema de lipasa de lipoproteína (LPL, lipoprotein lipase). A medida que se agotan los triglicéridos decrece el diámetro de la partícula. Los lípidos y las pequeñas apoproteínas de superficie se transfieren a HDL. El resto del quilomicrón es captado por endocitosis mediada por receptores en los hepatocitos.

B. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

Las VLDL (very-low-density lipoprotein) se secretan en el hígado y movilizan triglicéridos a tejidos periféricos (fig. 35-1). La LPL hidroliza a los triglicéridos de VLDL y así se generan ácidos grasos libres para almacenarse en los tejidos adiposos y oxidarse en otros como el miocardio y el músculo estriado. El agotamiento de los triglicéridos da origen a residuos (IDL) y de ellos algunos son objeto de endocitosis directa en el hígado. El resto se transforma en LDL por una nueva extracción o separación de triglicéridos mediada por la lipasa hepática; el proceso anterior explica el fenómeno de “desplazamiento β”, es decir, el incremento de LDL (lipoproteína β) en el suero conforme disminuye la hipertrigliceridemia. El incremento de las concentraciones de LDL puede ser consecuencia de incrementos de la secreción de VLDL y disminución del catabolismo de LDL.

C. Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Las LDL (low-density lipoproteins) se catabolizan sobre todo en los hepatocitos y otras células a través de endocitosis mediada por receptores. Los ésteres de colesterilo provenientes de LDL se hidrolizan y así se produce colesterol libre para la síntesis de las membranas celulares. Las células también obtienen colesterol por medio de la síntesis, en una vía en la cual interviene la formación de ácido mevalónico por acción de la HMG-CoA reductasa. La producción de dicha enzima y receptores de LDL se regula en sentido transcripcional por el contenido de colesterol en las células. En circunstancias normales, los hepatocitos extraen 70% del LDL del plasma. Una cantidad aún mayor de colesterol llega al hígado a través de IDL y quilomicrones. A diferencia de otras células, los hepatocitos eliminan colesterol mediante su excreción en la bilis y conversión en ácidos biliares.

D. Lipoproteína Lp(a)

La lipoproteína Lp(a) se forma a partir de LDL y la proteína (a) unida por un puente disulfuro. La proteína (a) muestra enorme homología con el plasminógeno, pero no entra en función por el activador del plasminógeno plasmático. Aparecen diversas isoformas con pesos moleculares distintos. Las concentraciones de Lp(a) varían de 0 a más de 500 mg/100 ml y dependen en particular de factores genéticos. La Lp(a) se identifica en placas ateroescleróticas y también puede contribuir a las coronariopatías al inhibir la trombólisis. En algunos estados inflamatorios se elevan sus concentraciones. El riesgo de enfermedad coronaria guarda relación notoria con la cantidad de Lp(a). Una variante común (I4399M) en la región de codificación se vincula con las concentraciones aumentadas.

E. Lipoproteínas de alta densidad

Las apoproteínas de HDL se liberan en el hígado y el intestino; gran parte de los lípidos proviene de las monocapas superficiales de quilomicrones y VLDL durante la lipólisis. Las HDL también adquieren colesterol de tejidos periféricos y así protegen la homeostasia celular de éste. El colesterol libre se transporta desde la membrana celular por un transportador ABCA1, adquirido por una pequeña partícula llamada HDL prebeta-1, y después lo esterifica la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) con lo cual se forma una especie de HDL mayor. El colesterol se desplaza también desde los macrófagos en el transportador ABCG1 hasta partículas grandes de HDL. Los ésteres de colesterilo se transfieren a VLDL, IDL, LDL y restos de quilomicrones con la intervención de una proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP). Gran parte del éster de colesterilo transferido por el mecanismo anterior llega al final al hígado por endocitosis de lipoproteínas aceptoras. Las HDL también pueden suministrar ésteres de colesterilo de manera directa al hígado a través de un receptor “fijador” (receptor internalizador, SR-BI) que no causa endocitosis de las lipoproteínas. La concentración de HDL-C es inversamente proporcional al riesgo del nivel de población. Desde el punto de vista individual, la capacidad de aceptar el colesterol transferido varía en grado considerable a la misma concentración de HDL-C. El potencial de los tejidos periféricos de liberar colesterol a través del mecanismo transportador y la potencial captación de HDL han emergido como factores determinantes de la ateroesclerosis coronaria.

Los trastornos de las lipoproteínas se detectan al medir los lípidos en suero después de un ayuno de 10 h. El riesgo de cardiopatía aumenta con las concentraciones de las lipoproteínas aterógenas, guarda relación inversa con las concentraciones de HDL y lo modifican otros factores de riesgo (cuadro 35-1). Los datos de investigaciones clínicas sugieren que las concentraciones de LDL de 60 mg/100 ml pueden ser óptimas en individuos con alguna coronariopatía. En circunstancias ideales, los triglicéridos no deben ser mayores de 120 mg/100 ml. Si bien LDL-C es aún el principal objetivo del tratamiento, también es importante reducir las concentraciones de VLDL y LDL. El cálculo del colesterol distinto de HDL ofrece un método para valorar las concentraciones de todas las lipoproteínas en la secuencia de VLDL a IDL. La diferenciación de los cuadros patológicos comentados obliga a identificar las lipoproteínas participantes (cuadro 35-2). Para el diagnóstico de un trastorno primario es necesario contar con nuevos datos clínicos y genéticos y también descartar hiperlipidemias secundarias (cuadro 35-3).

En esta sección se revisan los fenotipos de la distribución anormal de lipoproteínas. Los fármacos administrados en tales situaciones se describen en la sección siguiente, en el apartado de farmacología básica y clínica.

La hipertrigliceridemia se acompaña de un mayor riesgo de arteriopatía coronaria. Se han identificado VLDL e IDL en placas ateroescleróticas. En estos casos, los pacientes tienden a mostrar VLDL con abundante colesterol de diámetro de partículas pequeño y LDL denso y pequeño. Los sujetos con hipertrigliceridemia y coronariopatía o equivalentes de riesgo deben tratarse de manera intensiva. Si las concentraciones de triglicéridos son mayores de 700 mg/100 ml debe iniciarse tratamiento para evitar pancreatitis aguda, ya que con dichas concentraciones se satura el mecanismo de eliminación de LPL.

La hipertrigliceridemia es un componente esencial del síndrome metabólico, que también incluye bajas cantidades de HDL-C, resistencia a la insulina, hipertensión y obesidad abdominal. Muchas veces aparece también hiperuricemia. El elemento fundamental en este síndrome es al parecer la resistencia a la insulina. El tratamiento en estos casos obliga a menudo a utilizar metformina (además de fibratos o niacina) o un agonista del receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas γ (PPAR-γ), o ambos productos (cap. 41). En esta última situación, el fármaco más indicado es la pioglitazona porque reduce la concentración de triglicéridos y no incrementa la de LDL. La intensidad de la hipertrigliceridemia de cualquier origen aumenta en presencia del síndrome metabólico o diabetes tipo 2.

Quilomicronemia primaria

En el suero de individuos normales con ayuno de 10 h no se identifican quilomicrones. Los rasgos recesivos de la deficiencia de LPL o su cofactor, apo C-II, se relacionan por lo general con lipemia intensa (2 000 a 3 000 mg de triglicéridos/100 ml cuando el paciente consume una dieta estadounidense típica). Los trastornos muchas veces no se diagnostican hasta que surge una crisis de pancreatitis aguda. Las personas pueden tener xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, hiperesplenismo y células espumosas con abundantes lípidos en la médula ósea, hígado y bazo. La lipemia se agrava con los estrógenos porque estimulan la producción de VLDL y el embarazo puede aumentar en proporción extraordinaria la concentración de los triglicéridos a pesar del control alimentario estricto. Los pacientes muestran quilomicronemia predominante, pero pueden experimentar un incremento moderado de VLDL, con un cuadro inicial de lipemia mixta (quilomicronemia en ayuno y mayores concentraciones de VLDL). La deficiencia de LPL se diagnostica por cuantificación de la actividad lipolítica después de inyección intravenosa de heparina. El diagnóstico provisional se establece al demostrar una disminución muy intensa de la cantidad de triglicéridos, unos días después de reducir el consumo diario de grasa a niveles menores de 15 g. La restricción intensa de la grasa total de alimentos es la base del tratamiento eficaz de largo plazo. Si aumentan las concentraciones de VLDL puede obtenerse algún beneficio con la niacina o algún fibrato. Las variantes genéticas en otros loci que participan en la lipólisis intravascular, entre ellos LMF1, apo A-V, GPI-HDL BP1 y apo C-III, ejercen efectos notables en las concentraciones de triglicéridos.

Hipertrigliceridemia familiar

A. Grave (por lo regular lipemia mixta)

La lipemia mixta es casi siempre consecuencia de la menor eliminación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos. Los factores que aumentan la producción de VLDL agravan la lipemia porque las VLDL y los quilomicrones son sustratos “que compiten” por LPL. Es probable que las lipemias mixtas primarias reflejen diversos determinantes genéticos. Muchos de los pacientes tienen obesidad centrípeta con resistencia a la insulina. Otros factores que intensifican la secreción de VLDL también empeoran la lipemia. Con frecuencia variable surgen, según sea la intensidad de la lipemia, xantomas eruptivos, lipemia retiniana, dolor epigástrico y pancreatitis. El tratamiento es alimentario de manera primaria, con restricción del consumo total de grasa, evitación del consumo de alcohol y estrógenos exógenos, adelgazamiento, ejercicio y administración de complementos con ácidos grasos omega-3 de origen marino. Muchos pacientes también necesitan la administración de un fibrato o niacina.

B. Moderada

Los incrementos primarios de las VLDL también reflejan una predisposición genética y se agravan por factores que intensifican la secreción de VLDL desde el hígado, como obesidad, alcohol, diabetes y estrógenos. El tratamiento incluye medidas para combatir los factores mencionados y, según se necesite, usar fibrato o niacina. Un complemento útil son los ácidos grasos omega-3 de especies marinas.

Hiperlipoproteinemia familiar combinada

Se trata de un trastorno frecuente que se acompaña de una mayor incidencia de coronariopatía; los enfermos pueden tener concentraciones más elevadas de VLDL, LDL, o ambas, y el patrón puede cambiar con el tiempo. La hiperlipoproteinemia familiar combinada incluye mayor secreción de VLDL a casi el doble y al parecer la transmite un rasgo semidominante. Los triglicéridos pueden aumentar por los factores ya comentados. Por lo general, los incrementos del colesterol y triglicéridos son moderados y no se observan xantomas. Con la sola dieta no se normalizan las cantidades de lípidos. Para el tratamiento de estos enfermos se requiere casi siempre un inhibidor de reductasa solo, o en combinación con niacina o fenofibrato. Cuando este último se combina con el inhibidor de la reductasa, se recomienda usar pravastatina o rosuvastatina porque ninguno de los dos se metaboliza con la intervención de CYP3A4.

Disbetalipoproteinemia familiar

En este trastorno se acumulan residuos de quilomicrones y VLDL y disminuyen los de LDL. Los residuos tienen abundantes ésteres de colesterilo, razón por la cual la concentración de colesterol puede igualar a la de los triglicéridos. El diagnóstico se confirma por la ausencia de los alelos ε3 y ε4 de apo E, el genotipo ε2/ε2. Los pacientes muestran por lo regular xantomas tuberosos o tuberoeruptivos o los característicos xantomas planos en los pliegues palmares. Los sujetos tienden a ser obesos y algunos muestran intolerancia a la glucosa. Los factores en cuestión y también el hipertiroidismo agravan la lipemia. Con frecuencia cada vez mayor surgen ateroesclerosis en coronarias y arterias periféricas. En el tratamiento puede bastar la reducción de peso junto con la disminución del consumo de grasas, colesterol y alcohol, pero las más de las veces se necesitan fibratos o niacina para controlar el trastorno. Estos fármacos se pueden administrar juntos en los casos más resistentes o es factible agregar un inhibidor de reductasa.

Apo E también se secreta en la glía en el sistema nervioso central e interviene en el transporte de esteroles. El alelo ε4 se vincula con la enfermedad de Alzheimer de comienzo temprano por un mecanismo que depende de la dosis (cap. 60).

Hipercolesterolemia familiar

Esta alteración es un rasgo autosómico dominante. A pesar de que las concentraciones de LDL tienden a aumentar en toda la niñez, el diagnóstico se confirma por la presencia de incremento del colesterol de la sangre del cordón umbilical. En muchos heterocigotos, las concentraciones de colesterol varían de 260 a 500 mg/100 ml. Las concentraciones de triglicéridos suelen ser normales, a menudo se identifican xantomas tendinosos y en el tercer decenio de la vida pueden aparecer arco corneal y xantelasma. La arteriopatía coronaria tiende a presentarse en fase prematura. En la hipercolesterolemia familiar homocigota, que puede culminar en algún trastorno coronario de la niñez, las concentraciones de colesterol suelen rebasar los 1 000 mg/100 ml, y aparecen tempranamente xantomas tuberosos y tendinosos. Los pacientes también pueden mostrar xantomas elevados similares a placas en la válvula aórtica, pliegues interdigitales, glúteos y extremidades.

La hipercolesterolemia familiar se origina en defectos de los receptores de LDL. Algunas personas muestran heterocigosidad combinada por alelos y producen receptores no funcionales y deficientes en términos cinéticos. En personas heterocigotas es posible normalizar la LDL por medio de combinaciones de fármacos (fig. 35-2). Los homocigotos y los individuos con heterocigosidad combinada, cuyos receptores aún poseen función mínima, pueden reaccionar de modo parcial a la niacina, ezetimiba o inhibidores de la reductasa.

Apolipoproteína B-100 familiar con defecto de ligando

Los defectos en el dominio de apo B-100 que se une al receptor de LDL disminuyen la endocitosis de LDL y ello ocasiona hipercolesterolemia de intensidad moderada. Pueden surgir xantomas tendinosos. Dichos trastornos muestran la misma prevalencia que la hipercolesterolemia familiar. La respuesta a los inhibidores de la reductasa es variable. El incremento del número de receptores de LDL en el hígado da lugar al aumento de la endocitosis de los precursores de LDL, pero no mejora la captación de partículas de LDL con defectos de ligando. La niacina produce efectos beneficiosos al disminuir la producción de VLDL.

Hiperlipoproteinemia familiar combinada

Como se ha descrito ya, algunas personas con esta forma de hiperlipoproteinemia también muestran incremento de la concentración de LDL. El colesterol sérico suele ser menor de 350 mg/100 ml. La dietoterapia y la farmacoterapia, que incluye a menudo un inhibidor de la reductasa, son las medidas indicadas. Algunas veces se necesita agregar niacina o ezetimiba para normalizar las LDL.

Hiperlipoproteinemia de Lp(a)

Este trastorno familiar, que se vincula con una mayor aterogénesis, depende en particular de alelos que regulan la mayor producción de la fracción proteínica (a). Lp(a) puede estar elevada de forma secundaria en individuos con nefrosis grave y en otros estados inflamatorios. La niacina disminuye las concentraciones de Lp(a) en muchos enfermos.

Otras enfermedades

La deficiencia de hidroxilasa 7α de colesterol puede hacer que aumenten las concentraciones de LDL en el estado heterocigoto. Los heterocigotos pueden mostrar también un incremento de la concentración de triglicéridos, resistencia a inhibidores de la reductasa y un mayor riesgo de producir cálculos vesiculares y padecer arteriopatía coronaria. La hipercolesterolemia autosómica recesiva depende de mutaciones en una proteína que en condiciones normales facilita la endocitosis de LDL. Algunas mutaciones del gen PCSK9 también generan aumentos aislados de LDL. La niacina, ezetimiba y los inhibidores de la reductasa también pueden ser útiles (en grado variable) en los trastornos comentados.

Deficiencia de HDL

Algunos trastornos genéticos raros como la enfermedad de Tangier y la deficiencia de lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT, lecithin: cholesterol acyltransferase) se acompañan de concentraciones extraordinariamente bajas de HDL. La hipoalfalipoproteinemia familiar es un problema más frecuente en el que se observan cifras de HDL, por lo regular por debajo de 35 mg/100 ml en varones, y de 45 mg/100 ml en mujeres. Las personas de este grupo tienden a desarrollar ateroesclerosis prematura y el único factor de riesgo identificado puede ser una menor concentración de HDL. El tratamiento incluye atención especial para evitar o combatir otros factores de riesgo. La niacina incrementa la concentración de HDL en muchos de estos pacientes. Los inhibidores de la reductasa y los derivados del ácido fíbrico ejercen efectos menos intensos.

En presencia de hipertrigliceridemia, las concentraciones de HDL se encuentran atenuadas debido al intercambio de ésteres de colesterilo provenientes de HDL, en el interior de lipoproteínas ricas en triglicéridos. El tratamiento de la hipertrigliceridemia puede aumentar o normalizar la cantidad de HDL.

Antes de diagnosticar trastornos primarios es preciso considerar causas secundarias del fenotipo. Las entidades más comunes se resumen en el cuadro 35-3. La anormalidad de la lipoproteína experimenta casi siempre resolución si el trastorno primario puede corregirse de manera satisfactoria.

■ DIETOTERAPIA DE LA HIPERLIPOPROTEINEMIA

En primer lugar se inician medidas alimentarias (salvo que el paciente tenga enfermedad evidente de coronarias o vasos periféricos) y con ellas es posible no recurrir a la farmacoterapia. Los individuos con hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia familiar combinada siempre necesitan fármacos. Los factores principales que incrementan las LDL son el colesterol y las grasas trans y saturadas, en tanto que la grasa total, el alcohol y la abundancia de elementos calóricos incrementan la cantidad de triglicéridos.

La sacarosa y la fructosa aumentan la concentración de VLDL. El alcohol causa una notable hipertrigliceridemia al incrementar la secreción de VLDL por el hígado. La síntesis y la secreción de esta última lipoproteína aumentan si el sujeto consume abundantes calorías. Durante la reducción de peso, las concentraciones de LDL y VLDL pueden ser mucho menores de las que se conservan durante el equilibrio calórico neutro. Sólo después de que se estabiliza el peso durante un mes como mínimo puede concluirse que la dieta basta como recurso terapéutico.

Las recomendaciones generales incluyen limitar la ingestión total de calorías provenientes de las grasas, de tal modo que representen 20 a 25% del consumo diario; y reducir el consumo de grasas saturadas a menos de 8% y el de colesterol a menos de 200 mg/día. Con este régimen, las disminuciones de colesterol sérico varían de 10 a 20%. Se recomienda utilizar carbohidratos complejos y elementos con abundante fibra vegetal y deben predominar las grasas cis monoinsaturadas. En sujetos con incrementos en VLDL y IDL son en particular importantes el adelgazamiento, la restricción calórica y la evitación del consumo de alcohol.

El efecto de las grasas alimenticias en la hipertrigliceridemia depende de la disposición que guardan los enlaces dobles en los ácidos grasos. Los ácidos grasos omega-3 incluidos en aceites de pescado, pero no en los de plantas, hacen funcionar al receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas α (PPAR-α) e inducen una disminución profunda de los triglicéridos en algunos pacientes. También poseen actividades antiinflamatorias y antiarrítmicas. Los ácidos grasos omega-3 están disponibles en forma de triglicéridos de fuentes marinas (venta libre) o en forma de etilésteres de ácidos grasos omega-3 (de prescripción). La dosis recomendada de estos últimos es de 4 g/día. Es necesario establecer el contenido de los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico en las preparaciones que se expenden sin receta. La cantidad ideal es de 3 a 4 g de estos ácidos grasos por día. Es importante seleccionar preparaciones sin mercurio y otros contaminantes. En cambio, los ácidos grasos omega-6 que están presentes en aceites vegetales pueden precipitar un incremento de la concentración de triglicéridos.

Los individuos con quilomicronemia primaria y otros con lipemia mixta deben consumir alimentos con restricción estricta de la cantidad de grasas totales (10 a 20 g/día, y de esa cifra 5 g deben ser aceites vegetales con abundantes ácidos grasos esenciales) y recibir vitaminas liposolubles.

La homocisteína, que desencadena los cambios proaterógenos en el endotelio, puede disminuir en muchos individuos si se restringe el consumo total de proteínas hasta llegar a la cantidad necesaria para la reposición de aminoácidos. En la homocisteinemia grave está indicada la administración de complementos de ácido fólico y otras vitaminas del complejo B.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA HIPERLIPIDEMIA

La decisión de recurrir a la farmacoterapia para la hiperlipidemia se basa en el defecto metabólico específico y en su capacidad para originar ateroesclerosis o pancreatitis. En el cuadro 35-2 se incluyen los regímenes sugeridos contra los principales trastornos de lipoproteínas. Es necesario persistir en la dieta hasta que el régimen medicamentoso alcance todos sus objetivos. Estos fármacos no deben usarse en mujeres gestantes y en lactancia, además de aquellas en quienes existe la posibilidad de estar embarazadas. Todos los fármacos que modifican las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas pueden necesitar ajustes posológicos de warfarina y los anticoagulantes del tipo de la indandiona. Los niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota pueden tratarse con una resina o un inhibidor de la reductasa, por lo regular cuando tengan más de siete u ocho años de edad, fecha en que se ha terminado esencialmente la mielinización del sistema nervioso central. La decisión de tratar a un menor debe basarse en su concentración de LDL, otros factores de riesgo, antecedentes familiares y la edad del niño. Los fármacos rara vez están indicados antes de los 16 años de vida en ausencia de múltiples factores de riesgo o dislipidemias de origen genético.

Los compuestos de esta categoría son análogos estructurales de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, fig. 35-3). Pertenecen a esta clase compuestos como lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina y pitavastatina. Todos tienen gran eficacia para disminuir las concentraciones de LDL. Otros efectos incluyen disminución del estrés oxidativo y la inflamación vascular, con una mayor estabilidad de las lesiones ateroescleróticas. Se ha vuelto práctica corriente indicar la administración de un inhibidor de la reductasa inmediatamente después de la aparición de síndromes coronarios agudos, al margen de las concentraciones existentes de lípidos.

Aspectos químicos y farmacocinética

La lovastatina y la simvastatina son profármacos de lactona inactivos que se hidrolizan en el tubo digestivo hasta la forma de derivados hidroxilo β activos, en tanto que la pravastatina posee un anillo de lactona activo abierto. La atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina son congéneres que contienen flúor y muestran actividad desde que se ingieren. La absorción de las dosis de inhibidores de la reductasa ingeridos varía de 40 a 75%, con excepción de la fluvastatina que se absorbe en forma casi completa. Todos muestran un efecto notable de primer paso en el hígado. Gran parte de la dosis absorbida se excreta por la bilis, en tanto que 5 a 20% lo hace por la orina. La semivida plasmática de estos fármacos varían de 1 a 3 h, excepto la atorvastatina (14 h), pitavastatina (12 h) y rosuvastatina (19 h).

Mecanismo de acción

La HMG-CoA reductasa media la primera fase “comprometida” en la biosíntesis de esteroles. Las formas activas de los inhibidores de dicha enzima son análogos estructurales del producto intermedio de HMG-CoA (fig. 35-3), que se forma por la acción de la HMG-CoA reductasa, en la síntesis del mevalonato. Dichos análogos producen inhibición parcial de esta enzima y con ello alteran la síntesis de isoprenoides como la ubiquinona y el dolicol y la prenilación de proteínas. No se conoce la importancia biológica de tal fase. Sin embargo, los inhibidores de la reductasa inducen con claridad un incremento de los receptores de LDL de gran afinidad; dicho efecto hace que aumente la catabolia fraccionada de LDL y la extracción de sus precursores por parte del hígado (residuos de VLDL) desde la sangre, con lo cual decrece la cantidad de LDL (fig. 35-2). Ante la extraordinaria extracción de “primer paso” en el hígado, el principal efecto se localiza en este órgano. La actividad preferente en el hígado, que se ejerce en algunos congéneres, es atribuible al parecer a diferencias histoespecíficas en la captación. También se observan disminuciones pequeñas de las concentraciones de triglicéridos plasmáticos y aumentos de poca monta en los de HDL.

En estudios clínicos en seres humanos se ha observado una disminución notable de nuevos trastornos coronarios y apoplejía aterotrombótica con la administración de estatinas. En apariencia, intervienen mecanismos diferentes de la disminución de las concentraciones de lipoproteínas. Las estatinas reducen la disponibilidad de los grupos isoprenilo, provenientes de la vía HMG-CoA para la prenilación de proteínas y por tanto se atenúa tal fenómeno (prenilación) de las proteínas Rho y Rab. La Rho prenilada activa la cinasa de Rho que media diversos mecanismos en la biología vascular. El hecho de que la disminución del número de nuevas crisis coronarias agudas ocurra con mayor rapidez que los cambios en la morfología de las placas arteriales sugiere que podrían ser importantes tales efectos pleiotrópicos. En forma similar, la menor prenilación de Rab aminora la acumulación de proteína Aβ en las neuronas y con ello quizá mitigue las manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer.

Usos terapéuticos y dosis

Los inhibidores de la reductasa son útiles solos o en combinación con resinas, niacina o ezetimiba, para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad. Es mejor no utilizar dichos fármacos en mujeres con hiperlipidemia, gestantes, en fase de lactancia o que pueden embarazarse. El uso en niños se limita a aquellos en particular con hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia combinada familiar.

La síntesis de colesterol se realiza de manera predominante por la noche, razón por la cual deben administrarse en ese lapso los inhibidores de la reductasa (excepto la atorvastatina y la rosuvastatina) si se emplea una sola dosis al día. Por lo regular, los alimentos intensifican la absorción (salvo la pravastatina). Las dosis diarias de lovastatina varían de 10 a 80 mg. Sobre bases equiponderales, la pravastatina tiene casi la misma potencia que la lovastatina, y su dosis diaria máxima recomendada es de 80 mg. La simvastatina tiene una potencia del doble y se administra en dosis de 5 a 80 mg al día. En virtud del mayor riesgo de miopatía con una dosis de 80 mg/día, en junio del 2011 la FDA recomendó incluir en la etiqueta una advertencia sobre las dosis mayores de simvastatina y un fármaco que combina esta última y ezetimiba. La fluvastatina tiene al parecer la mitad de la potencia que la lovastatina, en términos de masa, y se administra en dosis de 10 a 80 mg al día. La atorvastatina se administra en dosis de 10 a 80 mg/día y la rosuvastatina, que es el fármaco más eficaz contra la hipercolesterolemia intensa, en dosis de 5 a 40 mg/día. Las curvas de dosis-respuestas de la pravastatina, y sobe todo de la fluvastatina, tienden a “estabilizarse” en el extremo superior de los límites posológicos en individuos con hipercolesterolemia moderada o intensa; las curvas de otras estatinas son un poco más “lineales”.

Efectos tóxicos

En algunos pacientes se observan incrementos de la actividad de aminotransferasa sérica (incluso tres veces respecto de la cifra normal); muchas veces esto es intermitente y casi nunca se acompaña de otros signos tóxicos en el hígado. El tratamiento puede continuarse, en ausencia de síntomas, si se miden de manera periódica y son estables las concentraciones de aminotransferasas. En algunos individuos con posible hepatopatía o el antecedente de abuso de alcohol, las concentraciones pueden ser tres veces mayores de lo normal; este dato supone una toxicidad hepática más grave. El cuadro inicial incluye malestar general, anorexia y disminuciones repentinas de las concentraciones de LDL. En estos casos es necesario interrumpir de inmediato el uso del fármaco y también en sujetos asintomáticos que muestran un incremento persistente de la actividad de aminotransferasa en cantidades más de tres veces el límite superior normal. Los fármacos de esta categoría deben administrarse con cautela y en dosis menores en individuos con enfermedad del parénquima hepático, en individuos asiáticos y en ancianos. En términos generales, debe medirse de modo inicial la actividad de aminotransferasa, en el lapso de uno o dos meses, y después cada seis a 12 meses (si es estable). En los enfermos que reciben otros fármacos con posibles interacciones con la estatina es necesario vigilar las enzimas hepáticas. La glucosa plasmática en ayuno tiende a aumentar entre 5 y 7 mg/100 ml con el tratamiento de las estatinas.

En algunos sujetos que reciben inhibidores de la reductasa se observa un incremento pequeño de la actividad de la creatina cinasa (CK) en plasma, que depende a menudo de la actividad física intensa. De forma ocasional, los pacientes pueden mostrar aumentos extraordinarios de la actividad de esta enzima, que se acompañan con frecuencia de molestias generalizadas o debilidad de los músculos estriados. Si no se interrumpe el uso del fármaco puede surgir mioglobinuria que culmina en una lesión renal. La miopatía puede aparecer con el empleo de un solo fármaco, pero se advierte una mayor incidencia en personas que reciben otros más. La variación genética en un transportador aniónico (OATP1B1) se acompaña de miopatía y rabdomiólisis graves inducidas por las estatinas.

El catabolismo de lovastatina, simvastatina y atorvastatina ocurre sobre todo por la vía del CYP3A4, en tanto que el de la fluvastatina y la rosuvastatina tiene la mediación de CYP2C9. La pravastatina se cataboliza en otras vías, incluida la sulfatación. Los inhibidores de la reductasa que dependen de 3A4 tienden a acumularse en el plasma en presencia de fármacos que inhiben el citocromo 3A4 o establecen competencia por él, entre ellos los antibióticos macrólidos, la ciclosporina, el cetoconazol y congéneres, los inhibidores de la proteasa de VIH, el tacrolimus, la nefazodona, los fibratos y otros más (cap. 4). El uso concomitante de inhibidores de la reductasa y amiodarona o verapamilo también agrava el riesgo de miopatía.

Por el contrario, los fármacos como la fenitoína, griseofulvina, barbitúricos, rifampicina y tiazolidinedionas incrementan la expresión de CYP3A4 y reducen las concentraciones de inhibidores de la reductasa que dependen de 3A4. Los inhibidores de CYP2C9 como el cetoconazol y sus congéneres, metronidazol, sulfinpirazona, amiodarona y cimetidina, pueden aumentar las concentraciones plasmáticos de fluvastatina y rosuvastatina. Al parecer, la pravastatina y la rosuvastatina son las estatinas más indicadas para usar con verapamilo, el grupo del cetoconazol de los antimicóticos, macrólidos y ciclosporina. Las concentraciones plasmáticas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina pueden aumentar en personas que ingieren más de un litro de jugo de toronja al día. Todas las estatinas sufren glucosilación y crean por tanto una interacción con el gemfibrozilo.

Es importante medir la actividad de la creatina cinasa en individuos que reciben combinaciones de fármacos que pueden interactuar. En todos los pacientes debe cuantificarse de modo inicial la creatina cinasa. Si aparecen dolor muscular, dolor a la palpación o debilidad, hay que medir de inmediato CK e interrumpir el uso del fármaco si aumentó en grado significativo su actividad en relación con la cifra inicial. Por lo regular, la miopatía experimenta rápida reversión al interrumpir el tratamiento. Si no hay datos claros del vínculo entre el cuadro y el fármaco se reinicia el uso del compuesto bajo vigilancia minuciosa. Se han señalado casos de miopatía sin incremento de la concentración de CK. En raras ocasiones se han notificado síndromes de hipersensibilidad que incluyen un cuadro similar al lupus y neuropatía periférica.

Es importante interrumpir de forma temporal el uso de los inhibidores de la reductasa en caso de enfermedades, traumatismos graves o cirugía mayor.

La niacina (pero no la niacinamida) reduce las concentraciones de VLDL, LDL y Lp(a) en la mayor parte de los enfermos; suele incrementar en grado significativo las cantidades de HDL.

Aspectos químicos y farmacocinética

La niacina (vitamina B₃) se transforma en el organismo en una amida, que se incorpora en el dinucleótido de niacinamida y adenina (NAD). Se elimina en la orina, en estado original y en la forma de algunos metabolitos.

Mecanismo de acción

La niacina inhibe la secreción de VLDL, lo cual a su vez aminora la síntesis de LDL (fig. 35-2). La mayor eliminación de VLDL por la vía de LPL contribuye a la disminución de la concentración de triglicéridos. La niacina no ejerce efecto alguno en la producción de ácidos biliares. La excreción de esteroles neutros en las heces aumenta en forma intensa e inmediata a medida que el colesterol se desplaza desde los fondos hísticos comunes y se llega a un nuevo estado de equilibrio dinámico. El catabolismo de HDL disminuye. Las concentraciones del fibrinógeno decrecen y al parecer aumentan los del activador del plasminógeno hístico. La niacina inhibe la lipasa intracelular del tejido adiposo a través de las señales mediadas por el receptor, y quizá reduce la producción de VLDL al atenuar el flujo de ácidos grasos libres al hígado. Sin embargo, no se ha confirmado la inhibición sostenida de la lipólisis.

Usos terapéuticos y dosificación

La niacina, en combinación con una resina o un inhibidor de la reductasa, normaliza la LDL en muchos sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigota y otras formas de ese trastorno. Las combinaciones en cuestión también están indicadas en algunos casos de nefrosis. En presencia de lipemia mixta intensa que no mejora del todo con la dieta, la niacina suele disminuir de manera notable la concentración de triglicéridos, un efecto intensificado por los ácidos grasos omega-3 de especies marinas. Es útil en individuos con hiperlipidemia combinada y en aquellos con disbetalipoproteinemia. Sin duda es el fármaco más eficaz contra el incremento de HDL y el único que puede disminuir la Lp(a).

En el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota muchos enfermos necesitan todos los días 2 a 6 g de niacina y es importante no rebasar tal cantidad. En el caso de otros tipos de hipercolesterolemia y en la hipertrigliceridemia bastan casi siempre 1.5 a 3.5 g al día. La niacina cristalina debe administrarse en fracciones con los alimentos y comenzar con 100 mg dos a tres veces al día y aumentar dicha dosis de modo gradual.

Efectos tóxicos

Al comenzar la administración de niacina o aumentar su dosis, casi todas las personas perciben vasodilatación cutánea inocua y una sensación de calor después de cada dosis. El efecto anterior, mediado por prostaglandinas, se mitiga con la ingestión de 81 a 325 mg de ácido acetilsalicílico 30 min antes de administrar la niacina. También disminuye la hiperemia con la administración de ibuprofeno una vez al día. La taquifilaxia a la hiperemia casi siempre se manifiesta en término de unos días, con dosis mayores de 1.5 a 3 g al día. Es importante notificarle con anticipación al paciente que puede surgir la hiperemia y que se trata de un efecto secundario inocuo. También se han informado casos de prurito, erupciones, sequedad cutánea o de mucosas y acantosis nigricans. Esta última es contraindicación para utilizar la niacina porque se vincula con resistencia a la insulina. Algunas personas presentan náusea y molestias abdominales. Muchas pueden continuar el uso del fármaco pero en dosis menores y utilizar inhibidores de la secreción de ácido gástrico o antiácidos que no contengan aluminio. Es mejor no administrar la niacina en personas con enfermedad péptica grave.

Pueden observarse elevaciones reversibles de la concentración de aminotransferasas, incluso dos tantos respecto de lo normal, aunque no se acompañan de efectos tóxicos en el hígado. A pesar de ello, es necesario cuantificar de manera inicial la función hepática a intervalos apropiados. En ocasiones se desarrolla hepatotoxicidad real y en tales situaciones debe interrumpirse el uso del compuesto. Se ha notificado la relación de la disfunción hepática grave, incluida la necrosis aguda, con el uso de preparados de niacina de liberación sostenida de venta libre; tal efecto no se ha observado hasta el momento con el preparado de liberación extendida, si se administra al acostarse en dosis de 2 g o menos. Es posible la intolerancia leve a los carbohidratos, aunque suele ser reversible excepto en algunos individuos con diabetes latente. La niacina se puede administrar a diabéticos que reciben insulina y quienes consumen fármacos orales. La niacina puede incrementar la resistencia a la insulina en algunos enfermos. Esto puede resolverse en ocasiones con una dosis mayor de insulina o los fármacos orales. Algunas veces surge hiperuricemia en algunas personas que puede desencadenar gota. Se puede administrar alopurinol junto con niacina, si es necesario. La macrocitosis eritrocítica es frecuente con las dosis elevadas de niacina, pero no es una indicación para suspender el tratamiento. Rara vez, la niacina puede causar arritmias, las más de las veces auriculares, y ambliopía tóxica reversible. Hay que pedir a los enfermos que notifiquen la disminución de la visión a distancia. La niacina puede potenciar la acción de los antihipertensivos, lo cual obliga a ajustar la dosis. En animales que reciben cantidades muy grandes se han informado defectos congénitos.

El gemfibrozilo y el fenofibrato disminuyen las concentraciones de VLDL y en algunos enfermos también las de LDL. El bezafibrato, otro fibrato, no se distribuye en Estados Unidos.

Aspectos químicos y farmacocinética

El gemfibrozilo se absorbe en términos cuantitativos en los intestinos y se une en grado notable a las proteínas plasmáticas. Se somete a circulación enterohepática y cruza con facilidad la placenta. Su semivida plasmática es de 1.5 h. Se ha observado que 70% del fármaco se elimina por los riñones, casi por completo en su forma original. El hígado modifica parte del fármaco hasta la forma de los derivados hidroximetilo, carboxilo o quinol. El fenofibrato es un éster isopropílico que se hidroliza por completo en el intestino. Su semivida plasmática es de 20 h. Hasta 60% se excreta en la orina en la forma de glucurónido y, en promedio, 25% en las heces.

Mecanismo de acción

Los fibratos actúan sobre todo como ligandos del receptor de transcripción nuclear, PPAR-α. Mediante mecanismos de transcripción incrementan las LPL, apoA-I y apo A-II y reducen las apo C-III, inhibidores de la lipólisis. Un efecto importante es el aumento de la oxidación de ácidos grasos en el hígado y músculo estriado (fig. 35-4). También intensifican la lipólisis del triglicérido de lipoproteína por la vía de LPL. La lipólisis intracelular decrece en el tejido adiposo. Asimismo, disminuyen las concentraciones de VLDL, en cierta medida como consecuencia de la menor secreción por parte del hígado. En muchos pacientes se observa sólo una reducción pequeña de la concentración de LDL. En otros, en particular en quienes tienen hiperlipidemia combinada, la LDL suele aumentar conforme decrecen las concentraciones de triglicéridos. Existe un aumento pequeño de HDL y parte de tal incremento es consecuencia de la disminución de los triglicéridos plasmáticos, con menor intercambio de triglicéridos en las HDL en vez de ésteres de colesterilo.

Usos terapéuticos y dosis

Los fibratos son compuestos útiles en las hipertrigliceridemias en las que predominan las VLDL y en la disbetalipoproteinemia. También pueden ser provechosos para combatir la hipertrigliceridemia que es consecuencia del consumo de inhibidores de las proteasas virales. La dosis usual del gemfibrozilo es de 600 mg ingeridos una o dos veces al día. La dosis del fenofibrato incluye uno a tres comprimidos de 48 mg (o uno solo de 145 mg) al día. El gemfibrozilo se absorbe mejor si se ingiere junto con alimentos.

Efectos tóxicos

Entre los efectos adversos raros de los fibratos figuran erupciones, síntomas gastrointestinales, miopatía, arritmias, hipopotasemia y mayores cantidades sanguíneas de aminotransferasas o fosfatasa alcalina. En unos cuantos enfermos disminuye el número de leucocitos o el hematócrito. Los dos fármacos potencian la acción de la warfarina y los anticoagulantes de la categoría de la indanediona, y por ello es necesario ajustar las dosis de estos últimos compuestos. La rabdomiólisis es rara. El riesgo de miopatía se agrava cuando se administran los fibratos con inhibidores de la reductasa. Los fenofibratos son los fibratos de elección para administrar en combinación con una estatina. Es mejor no usar fibratos en personas con disfunción hepática o renal. Es posible que se eleve en cierta medida el riesgo de cálculos vesiculares de colesterol, lo cual refleja el mayor contenido de colesterol de la bilis. Por tal razón, es preciso utilizar los fibratos con cautela en individuos con enfermedades de vías biliares o los expuestos a riesgo elevado, como las mujeres, los obesos y los estadounidenses nativos.

El colestipol, colestiramina y colesevelam son útiles sólo en casos de incrementos aislados de LDL. En individuos que también tienen hipertrigliceridemia pueden aumentar más las concentraciones de VLDL durante la administración de las resinas.

Aspectos químicos y farmacocinética

Los fármacos de unión a ácidos biliares son grandes resinas de intercambio catiónico y poliméricas, insolubles en agua. Se ligan a los ácidos biliares en la luz intestinal y evitan su resorción. La resina no se absorbe.

Mecanismo de acción

Los ácidos biliares son metabolitos del colesterol que en condiciones normales se resorben de modo eficiente en el yeyuno e íleon (fig. 35-2). Después de administrar resinas aumenta su excreción hasta 10 veces, con lo cual hay una mayor conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado, por medio de la hidroxilación 7α, controlada por lo regular por la retroalimentación negativa ejercida por ácidos biliares. La menor activación del receptor FXR por los ácidos biliares puede hacer que aumente un poco la concentración de los triglicéridos plasmáticos, pero también puede mejorar el metabolismo de la glucosa en los diabéticos. Este último efecto es secundario a la mayor secreción de la incretina péptido 1 similar a glucagon en el intestino, lo cual acentúa la secreción de insulina. La mayor captación de LDL e IDL desde el plasma tiene como resultado un incremento de receptores LDL, sobre todo en el hígado. Por esa razón, las resinas no ejercen efecto alguno en individuos con hipercolesterolemia familiar homocigota que carecen de receptores funcionales, pero pueden ser útiles en sujetos con estados heterocigotos combinados con deficiencia o defectos de los receptores.

Usos terapéuticos y dosificación

Las resinas se utilizan en el tratamiento de personas con hipercolesterolemia primaria y en ellas se observa una disminución aproximada de 20% del colesterol de LDL, si se emplean en dosis máximas. Cuando se utilizan las resinas para tratar los incrementos de LDL en personas con hiperlipidemia combinada, pueden precipitar un aumento de la concentración de VLDL y obligar a agregar otro fármaco como la niacina. Las resinas también se administran en combinación con otros fármacos para prolongar el efecto hipocolesterolémico (véase más adelante). Pueden ser útiles para aliviar el prurito en individuos con colestasis y acumulación de sales biliares. Las resinas se unen a los glucósidos digitálicos y por ello pueden ser útiles para combatir los efectos tóxicos de tales cardioglucósidos.

El colestipol y la colestiramina se pueden obtener en preparados granulares. Se recomienda un incremento gradual de la dosis de gránulos, de 4 o 5 g/día, a 20 g/día. Para obtener efecto máximo se necesitan algunas veces dosis totales de 30 a 32 g/día. La dosis habitual para un niño es de 10 a 20 g/día. Las resinas en gránulos se mezclan con jugo de frutas o agua y se dejan en reposo un minuto para que se hidraten. También se distribuye el colestipol en comprimidos de 1 g que deben deglutirse enteros, y la dosis máxima es de 16 g al día. El colesevelam se distribuye en comprimidos de 625 mg y como suspensión (paquetes de 1 875 mg o 3 750 mg). La dosis máxima es de seis comprimidos o 3 750 mg como suspensión al día. Las resinas deben ingerirse a razón de dos o tres dosis con los alimentos; son ineficaces si se ingieren entre comidas.

Efectos tóxicos

Las molestias más frecuentes son estreñimiento y distensión abdominal, que casi siempre ceden al incrementar la fibra vegetal de alimentos o mezclar semillas de psilio con la resina. Es importante no usar la resina en sujetos con diverticulitis. Se han informado algunas veces molestias como pirosis y diarrea. En individuos con enteropatía o colestasis previas es posible la esteatorrea. De forma ocasional hay absorción deficiente de vitamina K y ello produce hipoprotrombinemia. En sujetos que reciben resinas y anticoagulantes es necesario medir con frecuencia el tiempo de protrombina. También se ha notificado la rara aparición de absorción deficiente de ácido fólico. Un efecto adverso previsible, que muy pocas veces se ha observado en la práctica, es la mayor formación de cálculos vesiculares, sobre todo en individuos obesos.

Las resinas pueden atenuar la absorción de algunos fármacos, incluidos los que tienen cargas neutras, catiónicas y aniónicas. Incluyen glucósidos digitálicos, tiazidas, warfarina, tetraciclina, tiroxina, sales de hierro, pravastatina, fluvastatina, ezetimiba, ácido fólico, fenilbutazona, ácido acetilsalicílico y ácido ascórbico. Cualquier fármaco adicional (excepto la niacina) debe administrarse 1 h antes o 2 h (como mínimo) después de recibir la resina, para asegurar su absorción adecuada. El colesevelam no se une a digoxina, warfarina ni inhibidores de la reductasa.

La ezetimiba fue el primer miembro del grupo de fármacos que inhiben la absorción intestinal de fitosteroles y colesterol. Su efecto clínico primario es disminuir las concentraciones de LDL. En un estudio clínico, los individuos que recibieron este fármaco en combinación con simvastatina mostraron incrementos apenas detectables pero sin relevancia estadística en el grosor de las capas íntima y media (IMT, intimal-medial thickness) de la carótida, en comparación con los que recibieron simvastatina sola. Es difícil interpretar la observación anterior, por razones diversas, incluido el hecho de que la cifra inicial de IMT fue inesperadamente pequeña, tal vez por el tratamiento hipolipemiante previo. La disminución de las cifras de LDL prácticamente con cualquier modalidad se ha acompañado de un menor riesgo de trastornos coronarios agudos; por tal causa, es razonable suponer que la disminución de LDL por acción de la ezetimiba tendrá una trascendencia similar. Se necesitan más estudios sobre ese punto.

Aspectos químicos y farmacocinética

La ezetimiba se absorbe con facilidad y se conjuga en los intestinos con un glucurónido activo hasta alcanzar concentraciones máximas en sangre, en término de 12 a 14 h. Se incorpora a la circulación enterohepática y su semivida es de 22 h. En promedio, 80% del fármaco se excreta en las heces. Las concentraciones plasmáticas aumentan en grado sustancial cuando se administra con fibratos y disminuyen si se usa de manera simultánea con colestiramina. Otras resinas también pueden disminuir su absorción. No se producen interacciones significativas con la warfarina o la digoxina.

Mecanismo de acción

La ezetimiba es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles. El sitio en que actúa el fármaco es al parecer la proteína de transporte, NPC1L1; es eficaz incluso si no hay colesterol de alimentos porque inhibe la resorción del colesterol excretado en la bilis.

Usos terapéuticos y dosificación

El efecto de la ezetimiba en la absorción de colesterol es constante en límites posológicos de 5 a 20 mg/día. Por tal razón, se administra una sola dosis diaria de 10 mg. La disminución promedio del colesterol de LDL con ezetimiba sola en personas con hipercolesterolemia primaria es de casi 18%, con incrementos mínimos en el colesterol de HDL. También es eficaz en personas con fitosterolemia. El fármaco muestra efecto sinérgico con los inhibidores de la reductasa y produce disminuciones incluso de 25% de la concentración de colesterol de LDL, más allá de la que se alcanza con el inhibidor de reductasa solo.

Efectos tóxicos

En apariencia, la ezetimiba no es sustrato de las enzimas del citocromo P450. Hasta la fecha, los datos señalan una pequeña incidencia del trastorno reversible de la función hepática, con un incremento de poca monta de la incidencia mencionada cuando se administra junto con un inhibidor de la reductasa. De modo ocasional se ha notificado la aparición de miositis.

La proteína de transporte de ésteres colesterilo (CETP, cholesteryl ester transfer protein) se halla bajo investigación activa. El primer fármaco de esta clase, torcetrapib, suscitó gran interés porque eleva en grado considerable las HDL y reduce las LDL. Sin embargo, se retiró de los estudios clínicos al aumentar los episodios cardiovasculares y las muertes en el grupo que recibió tratamiento. Otros análogos que están en estudios clínicos actuales son el anacetrapib y el dalcetrapib.

El tratamiento con combinaciones de fármacos es útil: 1) cuando aumentan de forma considerable las concentraciones de VLDL durante el tratamiento de la hipercolesterolemia con una resina; 2) cuando están elevadas de modo inicial las concentraciones de LDL y VLDL; 3) cuando no se normalizan las concentraciones de LDL o VLDL con un solo fármaco, o 4) cuando una cifra elevada de Lp(a) o una deficiencia de HDL coexisten con otras hiperlipidemias. Es importante utilizar la menor dosis efectiva combinada y el paciente debe vigilarse en forma estrecha en busca de efectos secundarios.

DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO Y RESINAS DE UNIÓN A ÁCIDOS BILIARES

Esta combinación es útil algunas veces en individuos con hiperlipidemia combinada familiar que no toleran la niacina ni las estatinas. Sin embargo, puede agravar el peligro de colelitiasis.

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA Y RESINAS DE UNIÓN A ÁCIDOS BILIARES

Esta combinación sinérgica es útil en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar, pero no controla las concentraciones de VLDL en algunos sujetos con hiperlipoproteinemia combinada familiar. Las estatinas deben administrarse, como mínimo, 1 h antes o 2 h después de consumir la resina para asegurar su absorción.

NIACINA Y RESINAS DE UNIÓN A ÁCIDOS BILIARES

La combinación controla de modo eficaz las concentraciones de VLDL durante el tratamiento con resinas en la hiperlipoproteinemia combinada familiar u otros trastornos con incremento de las concentraciones de VLDL y LDL. Cuando se elevan de forma inicial las concentraciones de ambas lipoproteínas, pueden bastar dosis de niacina incluso de 1 a 3 g/día, en combinación con una resina. La combinación de niacina y resina es eficaz para tratar la hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Los fármacos pueden administrarse juntos porque la niacina no se une a las resinas. En el caso de las concentraciones de LDL en personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota se necesitan dosis diarias hasta de 6 g de niacina, con 24 a 30 g de resina.

NIACINA E INHIBIDORES DE LA REDUCTASA

Este esquema es más eficaz que cualquiera de los dos fármacos solos en el tratamiento de la hipercolesterolemia. La experiencia indica que es una combinación eficaz y práctica para tratar la hiperlipoproteinemia combinada familiar.

INHIBIDORES DE LA REDUCTASA Y EZETIMIBA

Esta combinación es altamente sinérgica para tratar la hipercolesterolemia primaria y tiene alguna utilidad en el tratamiento de sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota que poseen aún moderada función de receptores.

INHIBIDORES DE LA REDUCTASA Y FENOFIBRATO

El fenofibrato tiene al parecer una acción que complementa a la de algunas estatinas en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia combinada familiar y otros cuadros en los que existen incrementos de las concentraciones de LDL y VLDL. La combinación de fenofibrato con rosuvastatina es en particular eficaz. Otras estatinas pueden interactuar de modo desfavorable por sus efectos en el metabolismo del citocromo P450.

COMBINACIÓN DE RESINAS, EZETIMIBA, NIACINA E INHIBIDORES DE LA REDUCTASA

Estos fármacos actúan en forma complementaria para normalizar el colesterol en individuos con trastornos graves con aumento de LDL. Los efectos logrados son sostenidos y escasas las acciones tóxicas de cada compuesto. Las dosis eficaces de los fármacos individuales pueden ser menores respecto de cuando se usan solos; por ejemplo, 1 a 2 g de niacina pueden incrementar en grado sustancial los efectos de los demás fármacos.