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Las hormonas adenohipofisarias se clasifican con base en su estructura y los tipos de receptores que activan. La hormona de crecimiento (GH) y la prolactina, hormonas proteínicas monocatenarias con homología notable, forman un grupo. Las dos hormonas activan a receptores de la superfamilia JAK/STAT (cap. 2). Tres hormonas hipofisarias, la hormona estimulante de la tiroides (TSH, tirotropina), la foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) y la luteinizante (LH, luteinizing hormone), son proteínas diméricas que activan a receptores acoplados a la proteína G (cap. 2). TSH, FSH y LH comparten una cadena α común. Sus cadenas β, a pesar de que guardan alguna semejanza entre sí, difieren en grado suficiente para conferir especificidad hacia receptores. Por último, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone), un péptido único separado de un precursor de mayor tamaño que también contiene al péptido endorfina β (cap. 31), comprende una tercera categoría. A semejanza de TSH, LH y FSH, actúan por medio de un receptor acoplado a proteína G. Una característica singular del receptor de la ACTH (también conocido como receptor de la melanocortina 2) es que se requiere una proteína transmembrana, la proteína accesoria del receptor de la melanocortina 2, para una señalización y tránsito normales.
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TSH, FSH, LH y ACTH comparten semejanzas en la regulación de su liberación desde la hipófisis. Cada una se encuentra bajo el control de un péptido hipotalámico distintivo que estimula su producción al actuar en los receptores acoplados a proteína G (cuadro 37-1). La hormona liberadora de tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone) regula la liberación de TSH, en tanto que la liberación de LH y FSH (conocidas con el nombre colectivo de gonadotropinas), se estimula por “pulsos” de la hormona liberadora de gonatropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone). La hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) estimula la liberación de ACTH. El signo regulador importante y final que comparten las cuatro hormonas estructuralmente similares es que ellas y sus factores de liberación hipotalámicos están sometidos a regulación inhibitoria por retroalimentación que ejercen las hormonas cuya producción controlan. Las dos hormonas tiroideas básicas que son tiroxina y triyodotironina inhiben la producción de TSH y TRH (cap. 38). La producción de gonadotropina y GnRH se suprime en las mujeres por la acción de los estrógenos y la progesterona, y en varones por la testosterona y otros andrógenos. El cortisol anula la producción de ACTH y CRH. La regulación por retroalimentación es decisiva en el control fisiológico de las funciones tiroidea, corticosuprarrenal y gonadal y también lo es en la selección de fármacos que modifican a tales sistemas.
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El control hormonal de GH y prolactina por el hipotálamo difiere del sistema regulador correspondiente a TSH, FSH, LH y ACTH. El hipotálamo secreta dos hormonas que regulan a la de crecimiento: la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH, growth hormone-releasing hormone) que estimula la producción de GH, en tanto que el péptido somatostatina (SST) inhibe la producción de dicha hormona. La hormona de crecimiento y su principal mediador periférico, el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I, insulin-like growth factor-I), también generan actividad de retroalimentación para suprimir la liberación de GH. La producción de prolactina se inhibe por acción de la dopamina, una catecolamina que actúa por medio de un subtipo D2 de receptores dopamínicos. El hipotálamo no produce una hormona que estimule de forma específica la secreción de prolactina, aunque la TRH puede inducir su liberación, en particular cuando las concentraciones de TRH son elevadas en casos de hipotiroidismo primario.
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Están disponibles todas las hormonas hipofisarias e hipotalámicas descritas para utilizar en seres humanos, pero sólo unas cuantas de ellas tienen importancia clínica. Ante la mayor facilidad de administración de hormonas de glándulas endocrinas “efectoras” o sus análogos sintéticos las hormonas hipotalámicas e hipofisarias afines (TRH, TSH, CRH, ACTH, GHRH), se emplean con poca frecuencia como tratamiento. Algunas de éstas, como la ACTH, se usan para estudios diagnósticos especializados. Estos compuestos se describen en los cuadros 37-2 y 37-3 y no se revisan con mayor detalle en este capítulo. A diferencia de ello, suelen utilizarse GH, SST, LH, FSH, GnRH y dopamina o análogos de las hormonas y se describen en los apartados siguientes.
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La hormona de crecimiento, una de las hormonas peptídicas producidas por la adenohipófisis, es necesaria en la niñez y la adolescencia para que el individuo alcance la talla normal del adulto, y posee efectos importantes en la vida posnatal sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos y sobre la masa corporal magra y la densidad ósea. Sus efectos promotores del crecimiento tienen la mediación predominante del IGF-I (también conocido como somatomedina C). Las personas con deficiencia congénita o adquirida de GH durante la niñez o la adolescencia no alcanzan la talla calculada del adulto y en ellas existe una mayor cantidad (desproporcionada) de grasa corporal y una menor masa muscular. Los adultos con deficiencia de GH muestran una masa magra corporal desproporcionadamente pequeña.
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Aspectos químicos y farmacocinética
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La hormona de crecimiento es un péptido de 191 aminoácidos con dos enlaces sulfhidrilo. Su estructura se asemeja en grado notable a la de la prolactina. Con anterioridad se aislaba la hormona de la hipófisis de cadáveres humanos con fines medicinales, aunque se advirtió que podía estar contaminada con priones que causan algunas veces la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Por dicha razón, ya no se le utiliza más. La somatropina, la forma recombinante de GH obtenida por bioingeniería, tiene una secuencia de 191 aminoácidos que es idéntica a la forma original predominante de la GH humana.
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B. Absorción, metabolismo y excreción
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La hormona endógena y circulante de crecimiento tiene una semivida de 20 a 25 min y es captada y eliminada de forma predominante por el hígado. La forma recombinante de GH humana (rhGH) se aplica por vía subcutánea seis a siete veces por semana. Se alcanzan las concentraciones máximas en cuestión de 2 a 4 h y las cantidades activas en sangre persisten unas 36 h en promedio.
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La hormona de crecimiento media sus efectos a través de receptores de superficie celulares de la superfamilia del receptor citocínico JAK/STAT. La hormona de crecimiento tiene dos sitios distintos de unión al receptor de la GH. La dimerización de los dos receptores de GH se estimula por una sola molécula de la hormona y desencadena una cascada de señales mediada por las tirosina cinasas de JAK y STAT vinculadas con el receptor (cap. 2). La hormona somatotrópica ejerce efectos complejos en el crecimiento, la composición corporal y el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Los efectos somatotrópicos son mediados por un incremento de la producción de IGF-I. Gran parte del IGF-I se produce en el hígado. La hormona también estimula la producción del IGF-I en hueso, cartílago, músculo, riñones y otros tejidos, en donde tiene acciones autocrinas o paracrinas. La hormona somatotrópica estimula el crecimiento longitudinal de huesos hasta que se cierran las epífisis, casi al finalizar la pubertad. En niños y adultos posee efectos anabólicos en el músculo y catabólicos en lipocitos, que hacen que el equilibrio de masa corporal se incline por un incremento de la masa muscular y disminución de la adiposidad central. Los efectos directos e indirectos de la hormona en el metabolismo de carbohidratos son mixtos, en parte porque la GH y el IGF-I ejercen efectos contrarios en la sensibilidad a la insulina. La hormona atenúa dicha sensibilidad, con lo cual surge una leve hiperinsulinemia de poca magnitud, mientras que el IGF-I tiene efectos similares a los de la insulina sobre el transporte de glucosa. En pacientes incapaces de responder a la GH a causa de resistencia grave a dicha hormona (causada por mutaciones de su receptor, mutaciones de los mecanismos de señalización posreceptor o anticuerpos contra la GH), la administración del IGF-I recombinante humano puede provocar hipoglucemia debido a sus efectos análogos a los de la insulina.
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A. Deficiencia de hormona de crecimiento
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La deficiencia de GH puede ser de origen genético, relacionarse con síndromes de defectos del desarrollo de la línea media (p. ej., displasia septoóptica) o adquirirse como resultado de daño traumático de la hipófisis o el hipotálamo (incluidos parto traumático o en presentación pélvica), tumores intracraneales, infecciones, radiación o procesos hemorrágicos o infiltrantes. Los recién nacidos con deficiencia aislada de GH tienen en general talla normal al nacer dado que el crecimiento prenatal no depende de dicha hormona. En contraste, el IGF-I es esencial para el crecimiento intrauterino y posnatal. Mediante mecanismos poco comprendidos, la expresión del IGF-I y el crecimiento posnatal se tornan dependientes de la GH durante el primer año de vida. En los niños, la deficiencia asume la forma de talla corta y frecuentemente con adiposidad leve. Otro signo temprano de la deficiencia hormonal es la hipoglucemia por la acción no contrarrestada de la insulina, a la cual son especialmente sensibles los niños de corta edad. Los criterios para diagnosticar deficiencia de GH incluyen por lo general 1) índice de crecimiento menor al estándar, y 2) respuesta subnormal en la concentración sérica de GH posterior a la administración de al menos dos estimulantes de su secreción. La prevalencia de producción deficiente de GH se aproxima a 1:5 000. El tratamiento con rhGH permite a muchos niños de talla corta por la deficiencia en cuestión alcanzar la talla normal del adulto.
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Con anterioridad se pensaba que los adultos con deficiencia de hormona de crecimiento no mostraban algún síndrome importante. Sin embargo, estudios más detallados sugieren que los sujetos con esta deficiencia suelen mostrar obesidad generalizada, menor masa muscular, astenia y reducción del gasto cardiaco. Los adultos con la deficiencia hormonal, y que han recibido la hormona, han presentado una “inversión” o corrección de muchas de las manifestaciones.
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B. Administración de hormona de crecimiento a niños con talla corta
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La mejoría máxima en el crecimiento se observa en individuos con deficiencia de GH, pero la administración de la hormona exógena ejerce algún efecto en la talla en niños de estatura baja, si proviene de factores distintos de la deficiencia de tal hormona. Se ha aprobado el uso de hormona de crecimiento en algunas anomalías (cuadro 37-4) y de forma experimental, o con fines diferentes a los aceptados por la norma, en otros más. El síndrome de Prader-Willi es un cuadro genético autosómico dominante que se acompaña de retraso del crecimiento, obesidad e intolerancia a los carbohidratos. En los niños con este síndrome y retraso del crecimiento, la administración de la hormona somatotrópica reduce la grasa corporal e incrementa la masa magra, el crecimiento lineal y el gasto de energía.
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También se ha observado que el tratamiento con GH beneficia en grado notable la talla final de niñas con síndrome de Turner que muestra el cariotipo 45,X y variantes. En investigaciones en seres humanos el tratamiento con la hormona hace que la talla final de niñas con dicho síndrome aumente 10 a 15 cm. Las niñas tienen ovarios rudimentarios o no los tienen, y por esta razón es preciso combinar con gran prudencia la hormona con esteroides gonadales para obtener el efecto lineal máximo, como en el caso de la paciente del caso clínico. Otras anomalías de retraso del crecimiento pediátrico en las cuales el tratamiento con GH tiene aprobación de la FDA incluyen insuficiencia renal crónica antes de un trasplante y recién nacidos con talla baja para la edad gestacional, en quienes la estatura permanece más de 2 SD por debajo de la norma a los dos años de edad.
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El empleo aprobado aunque más controvertido de la hormona de crecimiento es el que corresponde a niños con talla baja idiopática (ISS, idiopathic short stature). Esta es una población heterogénea cuyos individuos tienen en común causas no identificables de talla baja. Con base en criterios clínicos, algunos especialistas han definido de manera arbitraria la ISS como talla al menos 2.25 SD por debajo de lo normal en niños de la misma edad y poca probabilidad de alcanzar en la vida adulta una estatura que sea menor de 2.25 SD por debajo de lo normal. En este grupo de niños, varios años de tratamiento con GH resultan en un incremento de estatura en la edad adulta de 4 a 7 cm (1.57 a 2.76 pulgadas) con un costo de 5 000 a 40 000 dólares por año. Asumen importancia aspectos complejos en los que intervienen la relación de costo-riesgo-beneficio en esta indicación de la hormona, ya que se ha calculado que en Estados Unidos 400 000 niños cumplen con los criterios diagnósticos de talla baja idiopática.
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El tratamiento de niños con talla baja debe realizarlo un especialista con experiencia en administración de hormona de crecimiento. La dosificación varía según sea la anomalía a tratar; los niños con deficiencia de GH son quienes en general responden mejor al tratamiento. Es importante observar con gran detenimiento a los niños en aspectos como la lentificación del ritmo de crecimiento que podría indicar la necesidad de incrementar la dosis o la posibilidad de fusión epifisaria o problemas intercurrentes como hipotiroidismo o desnutrición.
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Otros usos de la hormona de crecimiento
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La hormona de crecimiento actúa en innumerables órganos y sistemas y posee un efecto anabólico neto. También se ha aprobado su uso en diversos trastornos que se acompañan de catabolia profunda y en Estados Unidos se le acepta para tratar la consunción en personas con sida. En el año 2004 se admitió su empleo para tratar a individuos con síndrome de intestino corto que dependen de la nutrición parenteral total (TPN, total parenteral nutrition). Después de ablación o derivación intestinales, el resto del intestino funcional en muchas personas muestra adaptación extensa, que permite la absorción adecuada de nutrientes. Sin embargo, otros pacientes no se adaptan de manera adecuada y terminan por mostrar síndrome de malabsorción. En animales de experimentación se ha demostrado que la hormona incrementa el crecimiento intestinal y mejora sus funciones. Los resultados de administrarla en individuos con el síndrome de intestino corto y dependencia de nutrición parenteral han sido efímeros en los estudios clínicos publicados hasta la fecha. La hormona se administra junto con glutamina, que ejerce efectos tróficos en la mucosa intestinal.
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La hormona de crecimiento ha sido un componente muy difundido de programas contra el envejecimiento. Con el transcurso del tiempo y la vejez decrecen normalmente las concentraciones séricas de la hormona y los programas para evitar tal situación afirman que la inyección de GH o la administración de fármacos que al parecer intensifican su liberación son eficaces contra tal situación. En gran parte, estas afirmaciones no tienen fundamento. Es interesante saber que algunos estudios en ratones y el nematodo C. elegans han demostrado que los análogos de GH humana y IGF-I siempre acortan la duración de la vida y que las mutaciones con pérdida de función en la vía de señales de los análogos de GH y IGF-I prolongan la vida. Otro empleo de la hormona ha sido en deportistas para incrementar la masa muscular y el rendimiento en sus actividades. La hormona de crecimiento es uno de los fármacos prohibidos por el Comité Olímpico.
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La hormona de crecimiento produce efectos importantes en el metabolismo de lípidos y carbohidratos y en la masa corporal magra, pero al parecer es poco probable que sea una sustancia provechosa a partir de la cual se intente la síntesis de fármacos nuevos para tratar la obesidad. Sin embargo, están en investigación, como posibles sustancias para la obtención de fármacos contra la obesidad, sistemas hormonales y neuroendocrinos que regulan la secreción de hormona de crecimiento (véase el recuadro Tratamiento de la obesidad).
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En 1993, la FDA aprobó en Estados Unidos el empleo de hormona bovina de crecimiento obtenida por bioingeniería (recombinante) (rbGH) en vacas para mejorar la producción de leche. La leche y la carne de las vacas tratadas con dicha hormona (obtenida por bioingeniería) parecen ser inocuas, pero dichas reses muestran una mayor incidencia de mastitis que podría incrementar el uso de antibióticos y como consecuencia la presencia de mayores cantidades de residuos de ellos en lácteos y cárnicos.
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Tratamiento de la obesidad1
Se asegura que ha surgido una “epidemia de obesidad” en los países desarrollados, y tal afirmación se basa en estadísticas que indican que en Estados Unidos, por ejemplo, 30 a 40% de su población está por encima del peso óptimo y que el exceso ponderal (en particular la grasa abdominal) se relaciona a menudo con el síndrome metabólico e incremento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y diabetes. La conducta alimentaria es una expresión de fenómenos endocrinos, neurofisiológicos y psicológicos, y por ello la prevención y el tratamiento de la obesidad es un problema complejo. No es motivo de sorpresa que haya surgido gran interés científico y económico por desarrollar fármacos para combatir el problema.
La obesidad se define como el exceso de tejido adiposo, pero se la cuantifica por medio del índice de masa corporal (BMI, body mass index), calculada a partir de la fórmula: BMI = peso en kilogramos/(talla en metros)2. Con esta cifra se define un BMI normal como un índice que oscila entre 18.5 y 24.9; el sobrepeso, 25 y 29.9; la obesidad, de 30 y 39.9 y la obesidad mórbida (de riesgo muy grande) con BMI de 40 o más. Algunas personas muy musculosas pueden tener BMI mayor de 25 y no mostrar exceso de grasa; sin embargo, la escala de BMI casi siempre establece una correlación con el grado de obesidad y los riesgos.
Podría plantearse en forma sencilla que la causa de la obesidad es el consumo de productos energéticos (calorías de alimentos) que rebasa las necesidades de energía (el metabolismo en reposo más el ejercicio), pero la fisiología real del control ponderal es muy compleja y aún hay mucho por conocer de los aspectos fisiopatológicos de la obesidad. Muchas hormonas y mecanismos neuronales regulan la ingestión de alimentos (apetito, saciedad), su “modificación” o procesamiento (absorción, conversión en grasa, glucógeno y otros productos) y el resultado (termogénesis, trabajo muscular). Dado que un gran número de hormonas mitiga el apetito (cuadro 37-4.1 en la versión en línea de este libro) podría parecer que existe la posibilidad de innumerables “factores” que se pueden modificar con farmacoterapia reductora de peso, pero a pesar de investigaciones intensivas, no se cuenta con fármacos satisfactorios para conservar una pérdida ponderal mayor de 10% durante un año. Además, los aspectos sociales y psicológicos del consumo de alimentos son influencias poderosas que no dependen de los mecanismos de control fisiológico, o que dependen sólo en parte de ellos. A diferencia de lo comentado, con la cirugía bariátrica (disminución ponderal) se logra una pérdida sostenida de 10 a 40% de peso. Además, la cirugía de derivación gástrica (pero no el bandeo gástrico restrictivo simple) revierte con rapidez algunos procesos del síndrome metabólico incluso antes de experimentar pérdida de peso significativa. Sin embargo, incluso la pérdida de 5 a 10% del peso produce una disminución de la presión sanguínea y mejoría del control glucémico.
Hace unos 15 años, los anoréxicos más populares y satisfactorios eran agonistas de 5-HT2 no selectivos: fenfluramina y dexfenfluramina. En combinación con la fentermina tenían eficacia moderada; sin embargo, se observó que dichos compuestos inducían hipertensión pulmonar y defectos valvulares cardiacos y se retiraron del mercado.
Los fármacos que están desde hace algún tiempo en el mercado aún se distribuyen en algunos países e incluyen fenilpropanolamina, benzfetamina, anfetamina, metanfetamina, fentermina, dietilpropión, mazindol y fendimetrazina. Todos ellos se asemejan en su acción a los anfetamínicos y suprimen el apetito por mecanismos que operan en el sistema nervioso central; son útiles, en términos generales, sólo en las primeras semanas del tratamiento. Sus efectos tóxicos son notables e incluyen hipertensión (con peligro de hemorragia cerebral) y posibilidad de causar adicción.
En la actualidad, el orlistat es el único fármaco (distinto de las anfetaminas) aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la obesidad. El cuadro 37-5 muestra otros dos compuestos que se han estudiado a profundidad. Ensayos clínicos y reportes de fase 4 sugieren que la eficacia del orlistat es discreta para la duración del tratamiento (hasta un año) y es tal vez más seguro que los fármacos que simulan los efectos de las anfetaminas. Sin embargo, no produce una pérdida de peso mayor de 5 a 10%. La sibutramina se comercializó durante varios años pero se retiró del mercado debido a los signos de toxicidad cardiovascular. La lorcaserina se estudió a fondo en 2010 y se sometió a aprobación por la FDA, pero ésta le fue negada con base en consideraciones de seguridad y eficacia inadecuadas.
Dada la escasa eficacia de los fármacos incluidos en el cuadro 37-5, subsiste la investigación intensiva. (En el cuadro 37-5.1 de la versión en línea de este libro se incluyen algunos productos aprobados para otras indicaciones que atenúan el apetito y que podrían ser compuestos para la pérdida ponderal en lo futuro.) Dada la redundancia de los mecanismos fisiológicos para controlar el peso corporal, es probable que se necesite, para obtener buenos resultados, el uso concomitante de varios fármacos que actúen en diferentes moléculas.
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Efectos tóxicos y contraindicaciones
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Por lo general, los niños toleran bien el tratamiento con GH. Los episodios adversos son relativamente raros e incluyen seudotumor cerebral; deslizamiento de la epífisis femoral proximal; progresión de escoliosis; edema; hiperglucemia, e incremento del riesgo de asfixia en pacientes muy obesos con síndrome de Prader-Willi y obstrucción de vías respiratorias superiores o apnea del sueño. Los individuos con síndrome de Turner muestran un riesgo mayor de otitis media durante la administración de GH. En niños con deficiencia de GH, la evaluación periódica del resto de las hormonas de la adenohipófisis puede revelar deficiencias simultáneas, las cuales también requieren tratamiento (p. ej., con hidrocortisona, levotiroxina u hormonas gonadales). En individuos que han recibido GH se han registrado casos de pancreatitis, ginecomastia y proliferación de nevos. Los adultos tienden a mostrar un número mayor de efectos adversos con dicho tratamiento. Por lo regular surgen edema periférico, mialgias y artralgias (en particular en manos y muñecas), pero experimentan remisión al disminuir la dosis. Algunas veces surge el síndrome del túnel carpiano. El tratamiento con GH incrementa la actividad de las isoformas del citocromo P450, lo cual puede reducir las concentraciones séricas de fármacos metabolizados por dicho sistema enzimático (cap. 4). No se ha identificado una mayor incidencia de cánceres en personas que reciben GH, pero este tratamiento está contraindicado en una persona con cáncer diagnosticado. En ocasiones raras surge retinopatía proliferativa. La administración de GH a personas en estado crítico incrementa al parecer la mortalidad.
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Un grupo pequeño de niños con retraso del crecimiento presenta deficiencia profunda del IGF-I que no mejora con la administración de hormona de crecimiento. Entre sus causas figuran mutaciones del receptor de la hormona y su vía de señalización, la aparición de anticuerpos neutralizantes contra ella y defectos del gen IGF-I.
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En el año 2005, la FDA aprobó dos formas de IGF-I humano obtenido por bioingeniería (rhIGF-I) para el tratamiento de deficiencia de IGF-I grave resistente a GH: mecasermina y rinfabato de mecasermina. El primer fármaco es rhIGF-I solo, mientras que el segundo es una combinación de rhIGF-I y una proteína 3 de unión a IGF-I recombinante humano (rhIGFBP-3). Esta última incrementa de manera significativa la semivida circulante del rhIGF-I. Por lo regular, la gran mayoría del IGF-I circulante está unido a IGFBP-3, el cual se produce sobre todo en el hígado bajo el control de la GH. En la actualidad, el rinfabato de mecasermina no se encuentra disponible en Estados Unidos. La mecasermina se aplica por vía subcutánea dos veces al día, con una dosis inicial recomendada de 0.04 a 0.08 mg/kg, dosis que se aumenta cada semana hasta llegar a un máximo de dos dosis diarias de 0.12 mg/kg.
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El efecto adverso más importante que surge con la mecasermina es la hipoglucemia. Para evitar este problema, las instrucciones del fabricante señalan consumir una comida o un bocadillo 20 min antes de administrar el fármaco o después de hacerlo. Algunas personas han mostrado hipertensión intracraneal e incremento asintomático de las enzimas hepáticas.
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ANTAGONISTAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
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La necesidad de contar con antagonistas de la hormona de crecimiento nace de la tendencia que tienen las células somatotrópicas (productoras de GH) en la adenohipófisis a formar tumores secretores. Los adenomas hipofisarios aparecen con mayor frecuencia en los adultos; en ellos, los adenomas que secretan GH originan acromegalia, que se caracteriza por crecimiento anormal del tejido cartilaginoso y óseo, y de muchos órganos, entre ellos piel, músculos, corazón, hígado y tubo digestivo. La acromegalia afecta en forma negativa el sistema locomotor, los músculos, los aparatos cardiovascular y respiratorio, y el metabolismo. Cuando surge un adenoma secretor de GH antes de que se cierren las epífisis de huesos largos, aparece una rara anomalía que es el gigantismo. Los adenomas pequeños que secretan GH pueden tratarse con antagonistas de esa hormona. Los análogos de somatostatina y los agonistas del receptor dopamínico aminoran la producción de la hormona somatotrópica, en tanto que el pegvisomant, un nuevo antagonista de su receptor, impide que la hormona de crecimiento active a dicha estructura. Los adenomas hipofisarios de mayor tamaño que generan cantidades mayores de hormona y que alteran las funciones visual y del sistema nervioso central al comprimir estructuras encefálicas o sitios contiguos, se tratan por medio de cirugía transesfenoidal o radiación.
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La somatostatina, un péptido de 14 aminoácidos (fig. 37-2), está presente en el hipotálamo, otras partes del sistema nervioso central, páncreas y otros sitios del tubo digestivo. Inhibe la liberación de GH, TSH, glucagon, insulina y gastrina.
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La somatostatina exógena se elimina con rapidez de la circulación y su semivida inicial es de 1 a 3 min. Los riñones intervienen al parecer en grado notable en su metabolismo y su excreción.
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La somatostatina tiene escasa utilidad terapéutica porque su acción es breve y genera también múltiples efectos en muchos sistemas secretorios. Se ha obtenido una serie de análogos de acción duradera de dicha hormona que conservan su actividad biológica. El análogo más utilizado es el octreótido (fig. 37-2), cuya potencia es 45 veces mayor que la de la somatostatina para inhibir la liberación de GH; su potencia es tan sólo del doble para atenuar la secreción de insulina. El efecto relativamente menor en las células β del páncreas, como se ha comentado, hace que rara vez surja hiperglucemia durante el tratamiento. La semivida de eliminación plasmática del octreótido es de unos 80 min, 30 veces más duradera en seres humanos que la de la somatostatina.
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La administración de 50 a 200 μg de octreótido cada 8 h mitiga los síntomas causados por diversos tumores secretores de hormona: acromegalia; síndrome carcinoide; gastrinoma; glucagonoma; nesidioblastosis; síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA, watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria) y la diarrea de origen diabético. La gammagrafía con receptor de somatostatina que utiliza el octreótido marcado con radionúclidos es útil para la localización de tumores neuroendocrinos que poseen receptores de somatostatina y permite prever la respuesta a la administración de octreótido. Este último también es útil para el control inmediato de la hemorragia proveniente de varices esofágicas.
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La suspensión inyectable de acetato de octreótido de larga acción es una presentación con microesferas de liberación lenta. Su uso se indica sólo después que un ciclo breve de administración de octreótido de acción más breve, y es eficaz y tolerado. Las inyecciones se repiten a intervalos de cuatro semanas, en dosis de 20 a 40 mg, con inyección alterna en la región de las nalgas.
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Entre los efectos adversos del octreótido están náusea, vómito, cólicos abdominales, flatulencia y esteatorrea con gran volumen de heces expulsadas. En 20 a 30% de los pacientes después de seis meses de uso se observan algunas veces “sedimento” biliar y cálculos vesiculares. Sin embargo, la incidencia anual de cálculos sintomáticos de ese tipo es de 1% en promedio. Los efectos en el corazón comprenden bradicardia sinusal (25%) y perturbaciones de la conducción (10%). El dolor en el sitio de la inyección es frecuente, en particular con la suspensión de larga acción. Durante el empleo de largo plazo del octreótido surge en ocasiones hipovitaminosis B12.
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En el año de 2007, la FDA aprobó en Estados Unidos, para tratar la acromegalia, el uso del lanreótido, otro análogo octapéptido de la somatostatina en una presentación de larga acción. El compuesto tiene al parecer efectos similares a los del octreótido para reducir las concentraciones de hormona de crecimiento y normalizar las concentraciones de IGF-I.
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Este compuesto es el antagonista del receptor de la hormona de crecimiento, que es útil para tratar la acromegalia. Es el derivado polietilenglicólico (PEG) de una GH mutante, B2036. De igual forma que la GH nativa, el pegvisomant tiene dos sitios de unión al receptor de la GH. Uno de ellos posee mayor afinidad por dicho receptor, mientras que en el otro ésta es menor. Dicha variación de receptividad permite el paso inicial (dimerización del receptor de la GH), pero bloquea los cambios conformacionales necesarios para la transducción de señales. El pegvisomant es un antagonista menos potente del receptor de GH, en comparación con B2036, pero la pegilación disminuye su eliminación y mejora su eficacia clínica global. Cuando se administró por vía subcutánea dicho compuesto a 160 sujetos con acromegalia todos los días durante 12 meses o más, las concentraciones séricas de IGF-I se redujeron dentro de límites normales en 97% de los pacientes; dos personas presentaron proliferación de los tumores hipofisarios secretores de GH y otras dos tuvieron incrementos de las concentraciones de las enzimas hepáticas.
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GONADOTROPINAS (HORMONA FOLICULOESTIMULANTE Y HORMONA LUTEINIZANTE) Y GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA
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Las gonadotropinas se producen por la acción de un tipo particular de célula hipofisaria que es la gonadotropa. Estas hormonas tienen funciones complementarias en los fenómenos de la reproducción. En las mujeres, la función principal de FSH es “dirigir” el desarrollo del folículo ovárico. Se necesitan FSH y LH para la esteroidogénesis de ovarios. En dichas glándulas, la LH estimula la producción de andrógenos por células de la teca en la fase folicular del ciclo menstrual, en tanto que la FSH estimula la conversión de andrógenos en estrógenos, por parte de las células de la granulosa. En la fase luteínica del ciclo menstrual, la producción de estrógenos y progesterona está más bien bajo el control de la LH, en primer lugar, y si la mujer se embaraza queda bajo el control de la gonadotropina coriónica humana (hCG). Esta última es una proteína placentaria casi idéntica a la hormona luteinizante y sus acciones tienen la mediación de los receptores de esta última (LH).
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En los varones, la FSH es la hormona reguladora básica de la espermatogénesis, mientras que la LH constituye el principal estímulo para la producción de testosterona por las células de Leydig. La FSH permite conservar las concentraciones locales de andrógenos en cifras altas, en la proximidad de los espermatozoides en desarrollo, al estimular la producción de una proteína que se une a andrógenos, por parte de las células de Sertoli. La FSH también estimula la conversión por estas últimas células de la testosterona en estrógenos.
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En el comercio se distribuyen varias formas de FSH, LH y hCG; se utilizan en situaciones de infecundidad para estimular la espermatogénesis en varones e inducir la ovulación en las mujeres. Su uso clínico más frecuente reside en la hiperestimulación controlada de la ovulación, que es el elemento básico de las técnicas de reproducción asistida como la fecundación in vitro (IVF, in vitro fertilization; véase adelante).
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Aspectos bioquímicos y farmacocinética
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Las tres hormonas (FSH, LH y hCG) son heterodímeros que comparten una cadena α idéntica, además de otra cadena β peculiar que confiere especificidad de receptor. Las cadenas β de hCG y LH son casi idénticas y por ello es posible utilizar indistintamente cualquiera de las dos hormonas. Todos los preparados de gonadotropina se administran por inyección subcutánea o intramuscular, por lo regular de forma diaria. La semivida varía con cada presentación y con la vía de inyección, y es de 10 a 40 h.
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El primer producto gonadotropínico en el comercio se extrajo de la orina de posmenopáusicas, que contiene una sustancia con propiedades similares a las de la FSH (pero con 4% de la potencia de la FSH) y otra con características semejantes a las de la LH. Dicho extracto purificado de FSH y LH tiene el nombre de menotropinas o gonadotropina menopáusica humana (hMG, human menopausal gonadotropins).
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B. Hormona foliculoestimulante
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Se cuenta con tres formas de la hormona foliculoestimulante purificada (FSH). La urofolitropina, conocida como uFSH, es un preparado purificado de FSH humana extraído de la orina de mujeres posmenopáusicas. De ella se ha eliminado prácticamente toda la actividad de la hormona luteinizante por una forma de cromatografía de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos contra hCG. Se dispone también de dos formas obtenidas por bioingeniería (rFSH) que son las folitropinas α y β. Las secuencias de aminoácidos de los dos productos son idénticas a las de la FSH humana. La diferencia que muestran entre sí y respecto de la urofolitropina reside en la composición de las cadenas laterales de carbohidratos. Los preparados de rFSH tienen una semivida más breve que los obtenidos de la orina humana, pero estimulan la secreción de estrógenos con la misma eficiencia (como mínimo), y en algunas investigaciones incluso con mayor eficiencia. Los preparados de rFSH son muchísimo más costosos.
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C. Hormona luteinizante
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En el año 2004 se introdujo en Estados Unidos la lutropina α, que es la forma de LH recombinante humana. Después de inyección subcutánea tiene una semivida aproximada de 10 h. Se ha aprobado sólo para utilizar en combinación con la folitropina α para estimular el desarrollo folicular en mujeres infecundas con notable deficiencia de LH. No se ha aprobado su uso junto con otros preparados de FSH ni para simular el incremento endógeno de LH que se necesita para completar el desarrollo folicular y desencadenar la ovulación.
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D. Gonadotropina coriónica humana
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La placenta humana produce la hCG y se excreta en la orina, líquido del que se le puede extraer y purificar. Es una glucoproteína con una cadena α de 92 aminoácidos casi idéntica a la de FSH, LH y TSH, y una cadena β de 145 aminoácidos que se asemeja a la de LH, excepto por la presencia de una secuencia terminal carboxilo de 30 aminoácidos que no tiene LH. La coriogonadotropina α (rhCG) es una forma de hCG obtenida por bioingeniería. Dicha coriogonadotropina, por su mayor consistencia en cuanto a actividad biológica, es envasada y dosificada con base en su peso y las unidades de actividad, y estas últimas se utilizan en el envasado y medición de todas las demás gonadotropinas, incluida la rFSH. El preparado de hCG purificado y obtenido de la orina humana se administra por inyección intramuscular, en tanto que la rhCG se aplica por inyección subcutánea.
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Las gonadotropinas y la hCG ejercen sus efectos por medio de receptores acoplados a la proteína G. La LH y la FSH producen efectos complejos en los tejidos del aparato reproductor de ambos sexos. En las mujeres, los efectos cambian en el transcurso del ciclo menstrual como consecuencia de una relación compleja entre los efectos que dependen de la concentración (de las gonadotropinas), y la interacción entre LH, FSH y esteroides gonadales, y la influencia de otras hormonas ováricas. Para el desarrollo folicular, la ovulación y el embarazo normales se necesita un “esquema” coordinado de secreción de FSH y LH durante el ciclo menstrual (fig. 40-1).
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Durante las primeras ocho semanas del embarazo, el cuerpo amarillo del ovario produce la progesterona y estrógenos necesarios para que se conserve el producto de la concepción. En los primeros días después de la ovulación, el cuerpo amarillo es “mantenido” por la hormona luteinizante de la madre. Sin embargo, conforme disminuyen las concentraciones de dicha hormona provenientes de la mujer en reacción al incremento de las concentraciones de progesterona y estrógenos, el cuerpo amarillo continúa sus funciones sólo si la participación de LH materna se sustituye por hCG producida por el embrión y su placenta nueva.
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A. Inducción de la ovulación
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Las gonadotropinas se usan para inducir la ovulación en mujeres cuyo cuadro anovulatorio es consecuencia de hipogonadismo hipogonadotrópico, síndrome de ovario poliquístico, obesidad y otras causas. Ante el elevado costo de tales compuestos y la necesidad de vigilancia minuciosa durante su administración, las gonadotropinas se reservan casi siempre para mujeres anovulatorias que no reaccionan o no mejoran con otras formas menos complejas de tratamiento (como clomifeno; cap. 40). Las gonadotropinas también se utilizan para la hiperestimulación ovárica controlada, en técnicas de reproducción asistida. Diversos protocolos las utilizan para los dos objetivos mencionados (inducción de la ovulación e hiperestimulación controlada), si bien están siempre en elaboración nuevos protocolos para mejorar los buenos resultados y disminuir los dos riesgos primarios de la inducción ovulatoria, que son los embarazos múltiples y el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, ovarian hyper-stimulation syndrome; véase más adelante).
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A pesar de algunas diferencias en detalles, todos estos protocolos se basan en los fenómenos complejos que sustentan al ciclo menstrual normal. A semejanza de un ciclo menstrual, se expone la inducción de la ovulación en relación con el ciclo que comienza en el primer día de sangrado menstrual (fig. 37-3). Poco después del primer día (por lo general al tercer día) se comienzan a aplicar todos los días inyecciones con uno de los preparados de FSH (hMG, urofolitropina) y se continúan durante siete a 12 días. En mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico, el desarrollo folicular obliga a administrar una combinación de FSH y LH porque ellas no producen la concentración basal de hormona luteinizante necesaria para la producción adecuada de estrógenos por el ovario y el desarrollo folicular normal. La dosis y duración de la administración de FSH se basan en la respuesta cuantificada por la concentración de estradiol sérico y la valoración ecográfica del desarrollo del folículo en el ovario, y el espesor del endometrio. Cuando se utilizan las gonadotropinas exógenas para estimular el desarrollo folicular existe el peligro de un incremento endógeno prematuro de LH, por el entorno hormonal en que suceden cambios rápidos. Para evitar tal situación casi siempre se administran las gonadotropinas junto con un fármaco que bloquee los efectos de GnRH endógena, sea la administración continua de un agonista de GnRH que reduzca el número de receptores de GnRH o un antagonista del receptor de GnRH (véase más adelante y figura 37-3).
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Una vez que se ha obtenido la maduración adecuada del folículo se interrumpe el uso de las inyecciones del agonista de FSH y GnRH o del antagonista de GnRH; en el día siguiente se administran por vía intramuscular 5 000 a 10 000 UI de hCG para inducir la maduración folicular final y, en los protocolos de inducción de la ovulación, la liberación del óvulo. Después de administrar hCG se emprende la inseminación (en el caso de inducción de la ovulación) y de recuperación del ovocito (en las técnicas de reproducción asistida). El uso de agonistas o antagonistas de GnRH durante la fase folicular de inducción de la ovulación suprime la producción endógena de LH; por esa razón es importante contar con un apoyo hormonal exógeno en la fase luteínica. En investigaciones en mujeres, la progesterona exógena, la hCG o una combinación de ambas han tenido eficacia para lograr el apoyo luteínico apropiado. Sin embargo, es preferible la progesterona para dicho apoyo porque la hCG conlleva un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (véase más adelante).
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B. Infecundidad del varón
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Muchos de los signos y síntomas de hipogonadismo en varones (retraso de la pubertad, persistencia de las características sexuales prepuberales incluso después de la pubertad) pueden tratarse en forma adecuada con andrógenos exógenos; sin embargo, en el caso de varones infecundos con hipogonadismo se necesita la actividad de LH y FSH. Durante muchos años las medidas habituales han incluido un tratamiento inicial de ocho a 12 semanas con inyecciones de 1 000 a 2 500 UI de hCG varias veces por semana. Después de la fase inicial, se inyecta una dosis de 75 a 150 unidades de hMG tres veces por semana. En sujetos con hipogonadismo hipogonadotrópico se necesita un promedio de cuatro a seis meses con el tratamiento anterior para que aparezcan espermatozoides en el líquido seminal. En fecha reciente, al contar el clínico con urofolitropina, rFSH y rLH, se han creado otros protocolos. Un progreso que ha sido beneficioso de manera indirecta en el tratamiento de la infecundidad masculina con gonadotropinas es la inyección intracitoplásmica de un espermatozoide (ICSI, intracytoplasmic sperm injection), con lo cual se inyecta directamente un solo espermatozoide en un ovocito maduro que se ha recuperado después de hiperestimulación ovárica controlada. Con el advenimiento de la ICSI disminuye de forma considerable el número mínimo de espermatozoides necesarios para el embarazo.
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La gonadotropina coriónica está aprobada para el tratamiento de la criptorquidia prepuberal. Los individuos en etapa anterior a la pubertad, en general entre cuatro y nueve años de edad, se trataban con inyecciones intramusculares de hCG durante dos a seis semanas. Sin embargo, este uso clínico se desaprobó debido a que en el largo plazo la eficacia del tratamiento hormonal de criptorquidia (~20%) es mucho menor que la del tratamiento quirúrgico (>95%) y por sospecha de que el tratamiento con hCG durante la niñez temprana tiene un efecto negativo sobre las células germinales e incrementa el riesgo de pubertad precoz.
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En Estados Unidos, los productos que contienen gonadotropina coriónica tienen una advertencia contra su uso para perder peso. El uso de hCG junto con la restricción calórica intensa para perder peso se popularizó luego de una publicación en la década de 1950 según la cual la hCG movilizaba de manera selectiva depósitos de grasa corporal. Esta práctica continúa en la actualidad a pesar de la evidencia científica publicada en años posteriores, basada en ensayos que incluyen a grupos expuestos a placebo como testigos, que indican que la hCG no proporciona ningún beneficio en la pérdida de peso, además del relacionado con la restricción de la ingestión calórica por sí sola.
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Efectos tóxicos y contraindicaciones
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En mujeres tratadas con gonadotropinas y hCG las dos complicaciones más graves son el síndrome de hiperestimulación ovárica y los embarazos múltiples. La estimulación excesiva del ovario durante la inducción de la ovulación suele culminar en ovariomegalia no complicada que cede de modo espontáneo. El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación más grave que se observa en 0.5 a 4% de las pacientes tratadas. Se caracteriza por ovariomegalia, ascitis, hidrotórax e hipovolemia que culmina algunas veces en estado de choque. Se observan en ocasiones hemoperitoneo (por rotura de un quiste ovárico), fiebre y tromboembolia arterial.
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Cuando se utilizan la inducción de la ovulación y las técnicas de reproducción asistida, aumenta en grado notable la probabilidad de que surja un embarazo múltiple. En la inducción se calcula que es de 15 a 20% el riesgo de embarazo múltiple, en tanto que el porcentaje de esta complicación en la población general se aproxima a 1%. El embarazo múltiple representa un mayor peligro de complicaciones, como diabetes gestacional, preeclampsia y parto prematuro. En el caso de los métodos de fecundación in vitro, el riesgo de embarazo múltiple depende más bien del número de embriones transferidos a la mujer. Una tendencia clara en años recientes ha sido transferir un menor número de embriones.
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Otros efectos adversos de la administración de gonadotropinas son cefalea, depresión, edema, pubertad temprana y, en raras ocasiones, la aparición de anticuerpos contra hCG. En varones tratados con gonadotropinas, el riesgo de ginecomastia guarda relación directa con el nivel de testosterona producida en respuesta al tratamiento. Se ha señalado un vínculo entre el cáncer ovárico, la infecundidad y el uso de fármacos para lograr la fecundidad. Sin embargo, no se sabe si los fármacos de este tipo tienen una relación causal con el cáncer.
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HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Y SUS ANÁLOGOS
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La hormona liberadora de gonadotropina se secreta en neuronas del hipotálamo. Se transporta por el plexo venoso portal entre dicha zona y la adenohipófisis, sitio en que se une a receptores acoplados a proteína G en la membrana plasmática de las células gonadotrópicas. La secreción pulsátil de GnRH es necesaria para estimular a la célula gonadotropa y así hacer que produzca y libere LH y FSH.
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La administración sostenida y no pulsátil de GnRH o análogos de ésta inhibe la liberación de FSH y LH por la hipófisis en mujeres y varones, y ello causa hipogonadismo. Los agonistas de GnRH se utilizan para la supresión gonadal en varones con cáncer de próstata. También se usan en mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida o que tienen un problema ginecológico en el cual se obtienen beneficios con la supresión ovárica.
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Aspectos químicos y farmacocinética
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La GnRH es un decapéptido que se identifica en todos los mamíferos. La gonadorelina es la sal de acetato de la GnRH humana sintética. Entre los análogos sintéticos figuran goserelina, histrelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina. Dichos análogos tienen aminoácidos D en posición 6, pero todas, salvo la nafarelina, muestran sustitución de la glicina en la posición 10 por etilamida. Las dos modificaciones las tornan más potentes y con acción más duradera que la GnRH original y la gonadorelina.
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La gonadorelina se administra por vías intravenosa o subcutánea. Los análogos de GnRH se administran por vía subcutánea, intramuscular o nebulización nasal (nafarelina) o en la forma de implante subcutáneo. La semivida de la gonadorelina intravenosa es de 4 min y la de los análogos subcutáneo e intranasal de unas 3 h. La duración del uso clínico de agonistas de GnRH varía de días para la inducción de la ovulación a años para el tratamiento de metástasis del cáncer prostático. Por tales razones se han elaborado preparados cuya acción dura horas (para administración diaria) hasta otras que duran uno, cuatro, seis o 12 meses (formas de depósito).
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Las acciones fisiológicas de GnRH muestran relaciones complejas de dosis-respuesta que cambian de modo impresionante desde el periodo fetal hasta el final de la pubertad; lo anterior no debe causar sorpresa, dada la participación compleja que desempeña la GnRH en la reproducción normal, en particular en el caso de la mujer. Se produce liberación pulsátil de GnRH y es la que estimula la producción de LH y FSH durante el periodo fetal y neonatal. Más adelante, desde los dos años de vida hasta el comienzo de la pubertad, disminuye y desaparece la secreción de GnRH y de forma simultánea la hipófisis muestra mínima sensibilidad a tal hormona. Poco antes de la pubertad se produce un incremento de la frecuencia y amplitud de la liberación de GnRH y después, al comenzar la fase señalada, aumenta la sensibilidad de la hipófisis a GnRH y ello se debe en parte al efecto de concentraciones cada vez mayores de esteroides gonadales. En las mujeres es necesario que transcurran meses o un año después del comienzo de la pubertad para que el sistema hipotalámico-hipofisario produzca un incremento de la concentración de LH y aparezca la ovulación. Al final de la pubertad, dicho sistema está por completo establecido y los ciclos menstruales se suceden a intervalos relativamente constantes. La amplitud y la frecuencia de los pulsos de GnRH varían en una sucesión regular a través del ciclo menstrual, y las máximas amplitudes se observan durante la fase luteínica, y la mayor frecuencia a finales de la fase folicular. Las menores frecuencias de pulsos estimulan la secreción de FSH, en tanto que las mayores frecuencias se inclinan por la secreción de LH. Los esteroides gonadales y también las hormonas peptídicas activina e inhibina ejercen efectos moduladores complejos en la respuesta gonadotropínica a GnRH.
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En la farmacoterapia con GnRH y análogos, la administración intravenosa pulsátil de gonadorelina cada 1 a 4 h estimula la secreción de FSH y LH. La administración continua de dicha hormona o sus análogos de acción más larga generan una respuesta bifásica. En los primeros siete a 10 días surge un efecto agonista que hace que se incrementen las concentraciones de hormonas gonadales en varones y mujeres; la fase inicial se conoce algunas veces como exacerbación. Después de ese periodo, la presencia ininterrumpida de GnRH ocasiona una acción inhibidora que se manifiesta por disminución de la concentración de gonadotropinas y esteroides gonadales. La acción inhibidora proviene de una combinación de regulación a la baja de receptores, y cambios en las vías de señalización activadas por GnRH.
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En ocasiones se utilizan los agonistas de GnRH para estimular la producción de gonadotropina. Se usan más a menudo para suprimir la liberación de dicha hormona.
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1. Infecundidad de la mujer. En la época actual en que es posible contar con facilidad con gonadotropinas y también con las técnicas de reproducción asistida, pocas veces se recurre a la administración pulsátil de GnRH para combatir la infecundidad. Existe menor posibilidad que la GnRH pulsátil, en comparación con las gonado tropinas, produzca un embarazo múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica, pero entre los obstáculos para usar GnRH pulsátil figuran la incomodidad y los costos del uso continuo de una bomba intravenosa, y la dificultad para obtener GnRH original (gonadorelina). Cuando se utiliza esta estrategia, con una bomba portátil, programable, accionada por batería, y por medio de tubos intravenosos, se administra gonadorelina en pulsos cada 90 min.
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La gonadorelina o un análogo del agonista de GnRH se emplean para desencadenar el incremento de LH y la ovulación en mujeres con infecundidad programadas para inducción de la ovulación con gonadotropinas. Por lo regular, en dicha situación se ha utilizado hCG para precipitar la ovulación. Sin embargo, hay algunos datos de que existe una menor posibilidad de que la gonadorelina o un agonista de GnRH, en comparación con hCG, produzcan la liberación de múltiples óvulos y, como consecuencia, una menor posibilidad de causar el síndrome de hiperestimulación ovárica.
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2. Infecundidad del varón. Es posible utilizar la gonadorelina en pulsos contra la infecundidad en varones con hipogonadismo hipogonadotrópico hipotalámico. Con una bomba portátil se introduce por la vena gonadorelina cada 90 min. Es importante medir en forma regular las concentraciones de testosterona en suero y analizar el semen. Se necesitan como mínimo tres a seis meses de administración pulsátil antes de identificar un número considerable de espermatozoides. Como se describió con anterioridad, el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico es más común con hCG y hMG o sus equivalentes recombinantes.
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3. Diagnóstico de reactividad de LH. La GnRH puede ser útil para dilucidar si el retardo de la pubertad en adolescentes hipogonadotrópicos proviene del retraso constitucional o de hipogonadismo hipogonadotrópico. La respuesta observable en la hormona luteinizante (pero no en la hormona foliculoestimulante) a una sola dosis de GnRH permite diferenciar entre los dos cuadros comentados. Las concentraciones séricas de LH se miden antes de la administración intravenosa o subcutánea (bolo) de GnRH y en diversas fechas después de realizada. Es normal el incremento sérico de LH con un “pico” que rebase las 15.6 mUI/ml y sugiere que pronto surgirá la pubertad. La respuesta disminuida de LH indica hipogonadismo hipogonadotrópico por alguna enfermedad de hipófisis o hipotálamo, pero no descarta el retraso “constitucional” de la adolescencia.
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B. Supresión de la producción de gonadotropina
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1. Hiperestimulación ovárica controlada. En esta técnica, en la que se obtienen múltiples ovocitos maduros para la reproducción asistida, como la fecundación in vitro, es de máxima importancia suprimir un incremento endógeno de hormona luteinizante que pudiera desencadenar de forma prematura la ovulación. Tal supresión se obtiene más a menudo por medio de la inyección subcutánea diaria de leuprolida o las aplicaciones nasales diarias de nafarelina. En el caso de la leuprolida, el tratamiento por lo regular se instituye con 1.0 mg al día durante unos 10 días hasta que la mujer menstrúa. En ese punto se reduce la dosis a 0.5 mg al día hasta que se administra hCG (fig. 37-3). En el caso de la nafarelina, la dosis inicial suele ser de 400 μg dos veces al día, que se disminuye a la mitad cuando la mujer menstrúa. En mujeres que casi no reaccionan al protocolo corriente, otros protocolos que utilicen ciclos más breves y dosis menores de agonistas de GnRH pueden mejorar la respuesta folicular a las gonadotropinas.
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2. Endometriosis. La endometriosis es un síndrome de dolor abdominal cíclico en premenopáusicas que proviene de la presencia de tejido similar al de endometrio sensible a estrógenos, fuera del útero. El dolor que causa dicho cuadro suele desaparecer al abolir la exposición a los cambios cíclicos en la concentración de estrógenos y progesterona, que son parte normal del ciclo menstrual. La supresión ovárica inducida por el tratamiento ininterrumpido con un agonista de GnRH aminora en grado considerable las concentraciones de estrógenos y progesterona e impide los cambios cíclicos. El tratamiento recomendado con dicho agonista se limita a seis meses porque la supresión ovárica después de ese lapso puede hacer que se reduzca la densidad de los huesos. Para tal indicación se ha aprobado el uso de leuprolida, goserelina y nafarelina. Los dos primeros fármacos se administran en preparados de depósito, que generan una actividad de agonista de GnRH continua durante uno a tres meses. La nafarelina se administra dos veces al día en nebulización nasal en una dosis de 0.2 mg por nebulización.
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3. Leiomiomas uterinos (fibromas). Esta alteración incluye masas fibrosas benignas sensibles a estrógenos en el útero, que pueden ocasionar menorragia y también anemia, y dolor pélvico concomitante. La administración de un agonista de GnRH durante tres a seis meses disminuye el volumen del fibroma y, si se combina con hierro complementario, mejora la anemia. Se han aprobado para tal indicación leuprolida, goserelina y nafarelina. Las dosis y las vías de administración son semejantes a las descritas en el tratamiento de la endometriosis.
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4. Cáncer de próstata. La administración de antiandrógenos es el tratamiento primario contra el cáncer de próstata. Dicho tratamiento, en combinación con un agonista continuo de GnRH y un antagonista de receptor de andrógenos como la flutamida (cap. 40), tiene la misma eficacia que la castración quirúrgica para reducir las concentraciones y los efectos de la testosterona sérica. Para tal indicación se ha aprobado el uso de leuprolida, goserelina, histrelina y triptorelina. La presentación preferida es la forma de depósito de larga acción con la que se logra actividad terapéutica durante uno, tres, cuatro, seis y 12 meses. En los primeros siete a 10 días de administrar un análogo de GnRH, las concentraciones séricas de testosterona aumentan por la acción agonista del fármaco; ello puede desencadenar dolor en personas con metástasis en huesos y proliferación tumoral, y síntomas neurológicos en sujetos con metástasis en vértebras. La situación también puede empeorar de forma temporal los síntomas de obstrucción de vías urinarias. Por lo regular se evitan tales exacerbaciones tumorales con la administración concomitante de bicalutamida o alguno de los otros antagonistas de receptores de andrógenos (cap. 40). En término de unas dos semanas, las concentraciones de testosterona en suero disminuyen y llegan a límites de hipogonadismo.
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5. Pubertad temprana de origen central. La administración continua de un agonista de GnRH está indicada para tratar la pubertad temprana de origen central (aparición de las características sexuales secundarias antes de los siete a ocho años en niñas o de los nueve años en niños). Antes de considerar el tratamiento con un agonista de la GnRH, debe confirmarse el trastorno al demostrar una respuesta gonadotrópica puberal a la GnRH o a una “dosis de prueba” de uno de sus análogos. El tratamiento se indica casi siempre en pacientes cuya estatura final estaría comprometida de manera significativa sin las medidas terapéuticas (como lo evidenciaría una edad ósea muy avanzada) o en individuos en quienes el desarrollo de las características sexuales secundarias puberales o la menstruación causan estrés emocional notable. Aunque las más de las veces la pubertad precoz central es idiopática, es importante descartar anomalías del sistema nervioso central con una MRI del área hipotalámica-hipofisaria.
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El tratamiento más frecuente consiste en una inyección mensual intramuscular de depósito de acetato de leuprolida o la aplicación de un implante anual de acetato de histrelina. También hay disponibles regímenes de administración diaria de agonistas de la GnRH por vía subcutánea o dosis múltiples mediante aerosoles intranasales. El tratamiento con el agonista de GnRH casi siempre se continúa hasta los 11 años en mujeres y los 12 años en varones.
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6. Otros usos clínicos. Otros usos de la supresión gonadal lograda con la administración continua de un agonista de GnRH comprenden cáncer mamario y ovárico avanzado; adelgazamiento del endometrio como preparación para una técnica de ablación de esta capa en mujeres con hemorragia disfuncional del útero; y tratamiento de la amenorrea e infecundidad en mujeres con ovarios poliquísticos. Normas de práctica clínica de reciente publicación recomiendan la administración continua de agonistas de la GnRH en adolescentes transexuales en pubertad temprana para bloquear los cambios endógenos antes de administrar tratamiento posterior con hormonas gonadales para propósitos de cambio de sexo.
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La gonadorelina puede ocasionar cefalea, obnubilación breve, náusea e hiperemia cutánea. Muchas veces con la inyección subcutánea se produce inflamación local. Después de la administración subcutánea por largo tiempo se ha observado una dermatitis generalizada por hipersensibilidad. Entre las reacciones agudas raras por hipersensibilidad figuran el broncoespasmo y la anafilaxia. Después de la administración de GnRH a una persona con un tumor hipofisario que secretaba gonadotropinas se observó apoplejía hipofisaria y ceguera repentinas.
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El tratamiento ininterrumpido de mujeres con el análogo de GnRH (leuprolida, nafarelina y goserelina) induce los síntomas típicos de la menopausia, como bochornos, hiperhidrosis y cefalea. También aparecen en ocasiones depresión, disminución del deseo sexual (libido), dolor generalizado, sequedad vaginal y atrofia mamaria. En término de los dos primeros meses de tratamiento pueden surgir quistes ováricos que muestran resolución después de unas seis semanas adicionales; sin embargo, éstos pueden persistir y obligar a interrumpir el tratamiento. Con el empleo prolongado pueden observarse disminución de la densidad ósea y osteoporosis; en consecuencia, es necesario solicitar como medio de vigilancia la densitometría ósea antes de repetir ciclos de tratamiento. Con base en el cuadro patológico tratado con el agonista, quizá sea factible mitigar los signos y síntomas del estado hipoestrogénico sin perder eficacia clínica, al agregar como refuerzo una dosis pequeña de progestágenos sola, o en combinación con una dosis pequeña de estrógenos. Entre las contraindicaciones para el uso de los agonistas de GnRH en mujeres deben mencionarse el embarazo y el amamantamiento.
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Los efectos adversos en varones tratados en forma continua con un agonista de GnRH incluyen bochornos y diaforesis excesiva, edema, ginecomastia, disminución de la libido, decremento del hematócrito, menor densidad ósea, astenia y reacciones en el sitio de la inyección. Por lo regular, la administración del análogo de GnRH en niños se tolera de forma satisfactoria. Sin embargo, en las primeras semanas de tratamiento puede exacerbarse de modo temporal la pubertad temprana. La aplicación nasal de nafarelina en nebulización puede causar o agravar la sinusitis.
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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GnRH
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Están disponibles para empleo en seres humanos tres decapéptidos sintéticos que actúan como antagonistas competitivos en los receptores de GnRH. El ganirelix, el cetrorelix y el degarelix inhiben la secreción de FSH y LH por un mecanismo que depende de la dosis. Se ha aprobado el uso de ganirelix y cetrorelix para controlar técnicas de hiperestimulación ovárica, en tanto que se ha aprobado el uso del degarelix para varones con cáncer prostático avanzado.
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El ganirelix y el cetrorelix se absorben con rapidez después de aplicación subcutánea. La administración diaria de 0.25 mg conserva el antagonismo de GnRH. Como otra posibilidad, una sola dosis de 3.0 mg de cetrorelix suprime la secreción de LH durante 96 h. El tratamiento con degarelix se inicia con 240 mg administrados en dos inyecciones subcutáneas. La dosis de mantenimiento consiste en la inyección de 80 mg por la misma vía cada 28 días.
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A. Supresión de la producción de gonadotropina
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Se ha aprobado el uso de antagonistas de GnRH para evitar el incremento de la concentración de hormona luteinizante durante la hiperestimulación ovárica controlada. Representan algunas ventajas en comparación con el tratamiento continuo con un agonista de GnRH. Los antagonistas de dicha hormona generan un efecto antagonista inmediato y por tal razón se puede diferir su uso hasta los días sexto a octavo del ciclo de fecundación in vitro (fig. 37-3) y con ello es más breve la duración de su administración. Al parecer, también tienen un efecto negativo menor en la respuesta ovárica a la estimulación por gonadotropina, lo cual permite una disminución de la duración total y de las dosis de la gonadotropina. Por último, los antagonistas de GnRH suponen un menor peligro de causar el síndrome de hiperestimulación ovárica que algunas veces culmina en la cancelación del ciclo. Por otra parte, ante el hecho de que sus efectos antagónicos muestren una reversión más rápida después de interrumpir el uso del fármaco, es de máxima importancia observar de forma estricta el régimen terapéutico. Los antagonistas causan una supresión más completa de la secreción de gonadotropinas que los agonistas. Suscita preocupación que la supresión de hormona luteinizante pueda inhibir la esteroidogénesis del ovario en grado tal que entorpezca el desarrollo folicular cuando se utiliza la forma de bioingeniería o purificada de FSH durante la fase folicular de un ciclo de fecundación in vitro. Los estudios en mujeres han informado un índice un poco menor de embarazo en ciclos de fecundación in vitro en los que se utilizó un antagonista de GnRH, en comparación con los ciclos en los que se usó el agonista de esa hormona.
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B. Cáncer avanzado de próstata
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El degarelix está aprobado para el tratamiento del cáncer prostático sintomático avanzado. Este antagonista de la GnRH reduce las concentraciones de gonadotropinas y andrógenos en menos tiempo que los agonistas de GnRH y evita la elevación de la testosterona que éstos inducen.
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El ganirelix y el cetrorelix, si se utilizan en casos de hiperestimulación ovárica controlada, se toleran de modo satisfactorio. Sus efectos adversos más frecuentes son náusea y cefalea. El tratamiento con degarelix ha provocado reacciones en el sitio de inyección e incremento de las enzimas hepáticas en varones con cáncer de próstata. Tal y como el tratamiento continuo con agonistas de la GnRH, este fármaco provoca signos y síntomas de privación de andrógenos, incluidos sofocamientos y ganancia de peso.
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La prolactina es una hormona peptídica de 198 aminoácidos producida en la adenohipófisis. Su estructura se asemeja a la de la hormona de crecimiento. La prolactina es la principal hormona en la lactancia. La producción de leche se estimula por la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecuadas de estrógenos, progestágenos, corticoesteroides e insulina. La deficiencia de prolactina que se observa en estados raros de hipopituitarismo se manifiesta por la incapacidad de generar leche o por algún defecto de la fase luteínica. En casos raros de destrucción del hipotálamo pueden elevarse las concentraciones de prolactina como consecuencia del menor transporte de dopamina (hormona que inhibe la prolactina) a la hipófisis. Sin embargo, con mayor frecuencia aumenta la concentración de prolactina como efecto de adenomas que la secretan. La hiperprolactinemia da origen a un síndrome de amenorrea y galactorrea en mujeres y pérdida del apetito sexual e infecundidad en varones. En el caso de grandes tumores (macroadenomas), puede acompañarse de síntomas propios de una tumoración hipofisaria, como cambios visuales por la compresión de los nervios ópticos. El hipogonadismo y la infecundidad que se observan con la hiperprolactinemia son resultado de la inhibición de la liberación de GnRH.
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No se cuenta con un preparado de prolactina para utilizar en personas con deficiencia de la hormona. En casos de hiperprolactinemia sintomática se puede inhibir la secreción de la hormona con el uso de agonistas de dopamina que actúan en la hipófisis para anular la liberación de prolactina.
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Los adenomas que secretan prolactina en exceso casi siempre conservan la sensibilidad para ser inhibidos por la dopamina, tal y como ocurre en la hipófisis normal. La bromocriptina y la cabergolina son derivados del cornezuelo del centeno (caps. 16 y 28), con una gran afinidad por los receptores D2 dopamínicos. La quinagolida, fármaco aprobado en Europa, es un compuesto que no proviene del cornezuelo, pero que posee una gran afinidad similar por el receptor D2. En el capítulo 16 se incluyen la estructura química y las características farmacocinéticas de los alcaloides del cornezuelo.
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Los agonistas de la dopamina suprimen la liberación de prolactina con enorme eficacia en sujetos con hiperprolactinemia. La liberación de hormona de crecimiento disminuye en personas con acromegalia, pero no con tanta eficacia. La bromocriptina también se utiliza en la enfermedad de Parkinson para mejorar la función motora y reducir las dosis necesarias de levodopa (cap. 28). Sin embargo, se ha señalado que los agonistas de D2 que no se obtienen del cornezuelo y que se utilizan en la enfermedad de Parkinson (pramipexol y ropinirol; cap. 28) interfieren en la lactancia, pero no se ha aprobado su uso en casos de hiperprolactinemia.
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Todos los agonistas dopaminérgicos en el comercio son activos como preparados ingeribles y todos se eliminan al metabolizarse. También se los absorbe a nivel sistémico después de la colocación de tabletas vaginales. La cabergolina, con una semivida de unas 65 h, es la que tiene la duración de acción más larga. La quinagolida posee una semivida de unas 20 h, en tanto que la correspondiente a la bromocriptina es de unas 7 h. Después de la aplicación vaginal, las concentraciones séricas alcanzan un máximo con mayor lentitud.
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A. Hiperprolactinemia
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El tratamiento médico corriente contra la hiperprolactinemia implica el uso de un agonista dopaminérgico. Los fármacos de este tipo “disminuyen el volumen” de los tumores hipofisarios que secretan prolactina, aminoran las concentraciones circulantes de la hormona y restauran la ovulación en casi 70% de las mujeres con microadenomas y en 30% de las que tienen macroadenomas (fig. 37-4). La administración de cabergolina se comienza con 0.25 mg dos veces por semana, sea por la vía oral o por la vaginal. La dosis se puede aumentar de modo gradual, de acuerdo con las cifras de prolactina medida en suero, hasta un máximo de 1 mg dos veces por semana. Por lo regular, la bromocriptina se ingiere todos los días después de la cena, en una dosis inicial de 1.25 mg, que se aumenta según se tolere. Muchas personas necesitan 2.5 a 7.5 mg al día. Fuera de Estados Unidos se distribuyen las presentaciones ingeribles de larga acción de bromocriptina e intramusculares.
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B. Lactancia fisiológica
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Con anterioridad se utilizaron agonistas dopaminérgicos para evitar la ingurgitación mamaria si la mujer no amamantaba a su hijo. Ya no se usa con tal finalidad por sus efectos tóxicos (véase Efectos tóxicos y contraindicaciones).
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Para tratar la acromegalia es posible recurrir a un agonista dopaminérgico solo o en combinación con cirugía de hipófisis, radioterapia o administración de octreótido. Las dosis necesarias son mayores que las empleadas para combatir la hiperprolactinemia. Por ejemplo, las personas con acromegalia necesitan 20 a 30 mg de bromocriptina al día y rara vez mejoran de forma adecuada con ese solo fármaco, salvo que el tumor hipofisario secrete prolactina y también hormona de crecimiento.
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Efectos tóxicos y contraindicaciones
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Los agonistas dopaminérgicos pueden provocar náusea, cefalea, obnubilación transitoria, hipotensión ortostática y fatiga. Algunas veces surgen manifestaciones psiquiátricas incluso en dosis menores y se necesita el transcurso de meses para su resolución. En contadas ocasiones aparece eritromelalgia. Los preparados obtenidos del cornezuelo, en dosis altas, pueden causar vasoespasmo digital periférico inducido por frío. Si las dosis altas se usan por largo tiempo, se han observado infiltrados en pulmones. La cabergolina origina al parecer náusea con menor frecuencia que la bromocriptina. La aplicación vaginal también mitiga la náusea, pero puede producir irritación local.
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La administración de un agonista dopaminérgico en las primeras semanas del embarazo no se acompaña de un mayor peligro de aborto espontáneo ni de malformaciones congénitas. Se ha acumulado gran experiencia con la inocuidad de la bromocriptina en los comienzos del embarazo, y también hay cada vez más pruebas de que la cabergolina es inocua en mujeres con macroadenomas, que son indicación para continuar con el empleo de un agonista dopaminérgico durante la gestación. En mujeres con adenomas hipofisarios pequeños se interrumpe la administración del agonista dopaminérgico una vez que la mujer concibe, ya que durante la gestación rara vez aumentan de tamaño o proliferan los microadenomas. Las personas con adenomas muy grandes necesitan vigilancia para valorar la evolución del tumor, y a menudo requieren un agonista dopaminérgico en todo el embarazo. Se han notificado pocos casos de apoplejía o trombosis coronaria en puérperas que ingieren bromocriptina para suprimir la producción de leche en el puerperio.
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■ HORMONAS DE LA NEUROHIPÓFISIS
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Las dos hormonas de esta zona de la hipófisis, la vasopresina y la oxitocina, se sintetizan en el pericarion neuronal del hipotálamo y se desplazan en los axones hasta la neurohipófisis, sitio en que se almacenan para después liberarse a la circulación. Cada una tiene usos clínicos limitados, aunque importantes.
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La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la neurohipófisis y participa en las primeras fases del parto y la expulsión, y facilita la expulsión de leche en mujeres que amamantan. En la segunda mitad del embarazo, el músculo liso uterino muestra una mayor expresión de los receptores de oxitocina y se torna cada vez más sensible a la acción estimulante de la hormona endógena. Las concentraciones farmacológicas de oxitocina estimulan con intensidad la contracción del útero.
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Aspectos químicos y farmacocinética
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La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos con un enlace disulfuro intrapéptido (fig. 37-5). Su secuencia de aminoácidos difiere de la observada con la vasopresina, en las posiciones 3 y 8.
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B. Absorción, metabolismo y excreción
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La oxitocina se administra por vía intravenosa para iniciar e intensificar el parto. También se aplica por vía intramuscular para controlar la hemorragia puerperal. No se une a las proteínas plasmáticas, se elimina por los riñones y el hígado y su semivida circulante es de 5 min.
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La oxitocina actúa por medio de receptores acoplados a la proteína G y el sistema de segundo mensajero de fosfoinositida-calcio, para contraer el músculo liso uterino. La hormona también estimula la eliminación de prostaglandinas y leucotrienos que intensifican la contracción de dicha víscera. En pequeñas dosis aumenta la frecuencia y la fuerza de las contracciones uterinas y en dosis altas produce contracción sostenida.
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La oxitocina también contrae las células mioepiteliales que rodean a los alvéolos mamarios y con ello se produce expulsión de leche. No ocurriría la lactancia normal sin la contracción inducida por la oxitocina. En concentraciones grandes, la hormona posee actividad antidiurética y presora débil, por activación de los receptores de vasopresina.
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La oxitocina se utiliza para inducir el parto en situaciones en las que se necesita la expulsión vaginal temprana, como en el caso de problemas de Rh, diabetes materna, preeclampsia o rotura prematura de membranas. También se emplea para intensificar el parto anormal, prolongado o detenido. La oxitocina tiene algunos usos en el puerperio inmediato, entre ellos cohibir la hemorragia uterina después de parto vaginal o extracción por cesárea. En ocasiones se utiliza en abortos del segundo trimestre.
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Antes de la expulsión del recién nacido, la oxitocina se administra casi siempre por vía intravenosa con una bomba de goteo, con vigilancia adecuada del feto y la madre. Para la inducción del parto, el goteo inicial de 0.5 a 2 mU/min se aumenta cada 30 a 60 min, hasta que se establece un perfil de contracciones fisiológicas. El ritmo máximo de goteo es de 20 mU/min. Para impedir la hemorragia uterina puerperal se agregan 10 a 40 unidades a un litro de solución glucosada al 5% y el ritmo de goteo se ajusta para controlar la atonía uterina. Otra posibilidad consiste en administrar 10 unidades de la hormona por vía intramuscular después de la expulsión de la placenta.
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En el periodo anterior al parto, la oxitocina induce contracciones uterinas que disminuyen de modo transitorio el flujo sanguíneo a través de la placenta, y de ella al feto. Las pruebas de estimulación con oxitocina cuantifican la respuesta del latido fetal al goteo estandarizado de oxitocina, y así se obtienen datos de la reserva circulatoria de la placenta. La respuesta anormal, que se manifiesta por desaceleraciones tardías de la frecuencia cardiaca del feto, indica hipoxia del producto y puede justificar la práctica inmediata de cesárea.
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Efectos tóxicos y contraindicaciones
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Si se administra con precaución, la oxitocina rara vez induce efectos tóxicos graves. Estos últimos, si aparecen, se deben a la estimulación excesiva de las contracciones uterinas o la activación inadvertida de los receptores de vasopresina. La estimulación excesiva de las contracciones del útero antes de la expulsión del producto puede ocasionar sufrimiento fetal, desprendimiento prematuro de placenta o rotura de la víscera. Las complicaciones anteriores se detectan en forma temprana por medio del equipo de vigilancia fetal estándar. Las concentraciones grandes de oxitocina con activación de los receptores de vasopresina pueden producir retención excesiva de líquidos o intoxicación hídrica, lo cual culmina en hiponatremia, insuficiencia cardiaca, convulsiones y muerte. Las inyecciones de oxitocina (bolos) pueden causar hipotensión, y para evitarla es necesario administrarla por vía intravenosa en la forma de soluciones diluidas y con ritmo controlado.
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Las contraindicaciones para el uso de la oxitocina incluyen sufrimiento fetal, premadurez, presentación fetal anormal, desproporción cefalopélvica y otros cuadros que predisponen a la rotura del útero.
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El atosibán es un antagonista del receptor de oxitocina y su uso ha recibido aprobación fuera de Estados Unidos para tratar el parto prematuro (tocólisis). Es una forma modificada de la oxitocina que se administra por goteo intravenoso durante 2 a 48 h. En un pequeño número de investigaciones clínicas publicadas, tiene al parecer la misma eficacia que los tocolíticos agonistas de los receptores adrenérgicos β y genera menos efectos adversos. En 1998, la FDA de Estados Unidos decidió no aprobar el empleo del atosibán debido a dudas de su eficacia e inocuidad.
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VASOPRESINA (HORMONA ANTIDIURÉTICA, ADH)
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La vasopresina es una hormona peptídica liberada por la neurohipófisis en reacción a la tonicidad cada vez mayor del plasma o la disminución de la presión sanguínea. Tiene propiedades antidiuréticas y vasopresoras. La deficiencia de la hormona causa diabetes insípida (caps. 15 y 17).
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Aspectos químicos y farmacocinética
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La vasopresina es un nonapéptido con un anillo de seis aminoácidos y una cadena lateral de tres aminoácidos. El residuo en la posición 8 es la arginina en seres humanos y muchos otros mamíferos, excepto los cerdos y especies similares, cuya vasopresina contiene lisina en dicha posición (fig. 37-5). El acetato de desmopresina (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginina vasopresina) es un análogo sintético de larga acción de la vasopresina con mínima actividad y una razón de antidiuréticopresor 4 000 veces mayor que la de la vasopresina. La desmopresina muestra modificación en la posición 1 y contiene en la posición 8 un D-aminoácido.
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A semejanza de la vasopresina y la oxitocina, la desmopresina tiene una unión disulfuro entre las posiciones 1 y 6.
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B. Absorción, metabolismo y excreción
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La vasopresina se administra por inyección intravenosa o intramuscular. La semivida en la circulación es de unos 15 min y se metaboliza en los riñones y el hígado, al eliminar el puente de disulfuro y desdoblar el péptido.
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La desmopresina se puede administrar por vías intravenosa, subcutánea, intranasal u oral. La semivida en la circulación es de 1.5 a 2.5 h. La desmopresina nasal se distribuye en el comercio en una dosis unitaria para nebulización, en la que se expulsa 0.1 ml por nebulización; también se cuenta con un tubo nasal calibrado con el cual se puede administrar una dosis más precisa. La biodisponibilidad después de la aplicación nasal es de 3 a 4%, en tanto que la que corresponde a la desmopresina después de ingerida es menor de 1%.
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La vasopresina activa dos subtipos de receptores acoplados a proteína G (cap. 17). Los receptores V1 aparecen en células de músculo liso vascular y median la vasoconstricción mediante la unión a la proteína Gq. Los receptores V2 se identifican en células de túbulos renales y reducen la diuresis al intensificar la permeabilidad al agua y la resorción de ella en los túbulos colectores a través de Gs. Los receptores similares a V2 extrarrenales regulan la liberación del factor VIII de coagulación y el de von Willebrand.
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La vasopresina y la desmopresina son los fármacos indicados para tratar la diabetes insípida de origen hipofisario. La dosis de desmopre sina es de 10 a 40 μg (0.1 a 0.4 ml) en dos o tres fracciones en la forma de nebulización nasal o un comprimido ingerible, que aporta 0.1 a 0.2 mg dos a tres veces al día. La administración de la forma inyectable incluye 1 a 4 μg (0.25 a 1 ml) cada 12 a 24 h, según se necesite contra la poliuria, polidipsia o hipernatremia. La administración de desmopresina a la hora de acostarse sea por vía intranasal o ingerida mitiga la enuresis nocturna al disminuir la producción de orina en ese lapso. El goteo de vasopresina es eficaz en algunos casos de hemorragia de varices esofágicas y la que proviene de los divertículos del colon.
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La desmopresina se utiliza también para tratar la coagulopatía en la hemofilia A y en la enfermedad de von Willebrand (cap. 34).
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Efectos tóxicos y contraindicaciones
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En raras ocasiones surgen cefalea, náusea, cólicos abdominales, agitación y reacciones alérgicas. La dosis excesiva puede causar hiponatremia y convulsiones.
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La vasopresina (pero no la desmopresina) puede ocasionar vasoconstricción y debe utilizarse con precaución en personas con arteriopatía coronaria. La insuflación nasal de desmopresina puede ser menos eficaz si hay congestión de vías nasales.
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ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA
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Se encuentra en fase de investigación un grupo de antagonistas no peptídicos de receptores de vasopresina para usar en individuos con hiponatremia o insuficiencia cardiaca aguda, que a menudo se acompaña de mayores concentraciones de vasopresina. El conivaptán muestra gran afinidad por los receptores V1a y V2. El tolvaptán tiene afinidad 30 veces mayor por los receptores V2 que por los V1. En algunos estudios clínicos los dos compuestos aliviaron los síntomas y redujeron los signos objetivos de hiponatremia e insuficiencia cardiaca. En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso del conivaptán y tolvaptán para administración intravenosa en casos de hiponatremia. Están en fase de investigación contra tales cuadros otros antagonistas no selectivos no péptidos del receptor de vasopresina (cap. 15).
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PREPARACIONES DISPONIBLES

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO Lanreótido, acetato
Parenteral: 60, 90 y 120 mg en una jeringa “prellenada” de una sola aplicación para inyección SC
Mecasermina
Parenteral: 10 mg/ml para inyección SC
Octreótido, acetato
Parenteral: 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 mg/ml para inyección SC o IV
Parenteral de depósito: polvo con 10, 20 y 30 mg en frasco ámpula de una sola aplicación para reconstituir en inyección IM
Pegvisomant
Parenteral: polvo con 10, 15 o 20 mg en frasco ámpula de una sola aplicación para reconstituir en inyección SC
Somatotropina
Parenteral: numerosas dosis disponibles de 0.2 a 24 mg para reconstituir en inyección SC o IM
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LA GONADOTROPINA Cetrorelix, acetato
Parenteral: 0.25, 3.0 mg en frasco ámpula de una sola aplicación para inyección SC
Coriogonadotropina α (rhCG)
Parenteral: 250 μg en jeringa prellenada para una sola aplicación en inyección SC
Degarelix
Parenteral: polvo con 80 o 120 mg para reconstituir en inyección subcutánea
Folitropina α (rFSH)
Parenteral: polvo con 75, 450, 1 050 U en frasco ámpula de una sola dosis o 300, 450, 900 U en cartuchos prellenados con agujas para inyección SC
Folitropina β (rFSH)
Parenteral: 37.5, 150 U/ml en frasco ámpula de una sola dosis o 175, 350, 650 y 975 U en cartuchos para inyección SC
Ganirelix
Parenteral: solución con 500 μg/ml en jeringas prellenadas para inyección SC
Gonadorelina, clorhidrato (GnRH)
Parenteral: polvo con 100 o 500 μg para reconstituir en inyección SC o IV
Gonadotropina coriónica (hCG)
Parenteral: polvo con 10 000 U para reconstituir en inyección IM
Goserelina, acetato
Parenteral: 3.6 o 10.8 mg en jeringas prellenadas para implante SC
Histrelina, acetato
Parenteral: implante SC con 50 mg
Leuprolida, acetato
Parenteral: 5 mg/ml en frasco ámpula con múltiples dosis para inyección SC
Parenteral, sistema de administración polimérica de depósito: 7.5, 22.5, 30, 45 mg en un estuche de una sola dosis para inyección SC
Parenteral, suspensión de depósito de microesferas: 3.75, 7.5, 11.25, 15, 22.5 y 30 mg en estuche de una sola dosis para inyección IM
Lutropina α (rLH)
Parenteral: polvo con 75 U para inyección SC
Menotropinas (hMG)
Parenteral: polvo con 75 UI de FSH y 75 UI de LH para reconstituir en inyección SC o IM
Nafarelina, acetato
Nasal: 2 mg/ml
Triptorelina, pamoato
Parenteral: polvo con 3.75, 11.25 y 22.5 mg para reconstituir en inyección IM
Urofolitropina
Parenteral: polvo con 75 UI de FSH para reconstituir en inyección SC
ANTAGONISTAS DE PROLACTINA (AGONISTAS DE DOPAMINA) Bromocriptina, mesilato
Oral: comprimidos de 2.5 mg; cápsulas de 5 mg
Cabergolina
Oral: comprimidos de 0.5 mg
OXITOCINA Oxitocina
Parenteral: solución con 10 U/ml en inyección IV o IM
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA Conivaptán, clorhidrato
Parenteral: solución con 0.2 mg/ml en inyección IV
Desmopresina, acetato (DDAVP)
Nasal: solución con 0.1 o 1.5 mg/ml
Parenteral: solución con 4 μg/ml en inyección IV o SC
Oral: comprimidos de 0.1 o 0.2 mg
Tolvaptán
Oral: comprimidos de 15, 30 mg
Vasopresina
Parenteral: 20 UI/ml para administración IM, SC o nasal
OTROS Corticorrelina ovina, triflutato
Parenteral: polvo con 100 μg para reconstituir en inyección IV
Corticotropina
Parenteral: gel con 80 U/ml para administración IM o SC
Cosintropina
Parenteral: polvo con 0.25 mg para reconstituir o solución con 0.25 mg/ml en inyección IM o IV
Tirotropina α
Parenteral: polvo con 1.1 mg para reconstituir en inyección IM