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ESTUDIO DE CASO
Una mujer de 33 años acude al médico y refiere fatiga, torpeza, aumento de peso, intolerancia al frío, sequedad de la piel y debilidad muscular en los últimos dos meses. Se siente tan cansada que necesita recurrir a algunas siestas durante el día para cumplir sus labores cotidianas. Indica que estas molestias son nuevas porque siempre había sentido calor en todo momento, su energía inagotable le producía incluso insomnio y sentía algunas veces que el corazón se le salía del pecho. También señala que le gustaría embarazarse en un futuro cercano. Sus antecedentes clínicos muestran tratamiento con yodo radiactivo (RAI) unos 12 meses antes, después de tomar metimazol y propranolol por un lapso breve. Se sometió a RAI por falta de apego al tratamiento y no acudía a las citas programadas. En la exploración física se observa que su presión arterial es de 130/89 mmHg y su pulso de 50 lpm. Pesa 61.8 kg, lo cual representa un incremento de 4.5 kg desde su último peso el año anterior. No se palpa la glándula tiroides y hay hiporreflexia. Las pruebas de laboratorio registran una concentración de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de 24.9 μUI/ml y la concentración de tiroxina libre de 8 pmol/L. En este caso es importante valorar los antecedentes de hipertiroidismo. Se identifican las opciones terapéuticas para controlar su estado tiroideo actual.
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FISIOLOGÍA DE LA TIROIDES
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La glándula tiroides normal secreta cantidades suficientes de hormonas: triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4, tiroxina), para normalizar el crecimiento y el desarrollo, la temperatura corporal y la energía de una persona. Estas hormonas contienen 59 y 65%, respectivamente, de yodo como parte esencial de la molécula. La calcitonina, que es la segunda hormona tiroidea en importancia, es indispensable para la regulación del metabolismo de calcio y sus características se describen en el capítulo 42.
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El consumo diario recomendado es de 150 μg de yoduro (I-)* (200 μg durante el embarazo).
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El yoduro, que se ingiere de los alimentos, agua o fármacos, se absorbe con rapidez y se incorpora al fondo común del líquido extracelular. La glándula tiroides “capta” de dicho fondo común 75 μg para síntesis de hormonas y el sobrante se excreta en la orina. Si aumenta el consumo de yoduro decrece la captación fraccionada de yodo por parte de la tiroides.
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Biosíntesis de hormonas tiroideas
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El yoduro, una vez captado por la tiroides, pasa por una serie de reacciones enzimáticas, que lo incorporan a la hormona tiroidea activa (fig. 38-1). La primera fase es el transporte del yoduro al interior de la glándula, por una proteína intrínseca de la membrana basal de la célula folicular, llamada cotransportador unidireccional de sodio-yoduro (NIS); dicha sustancia es inhibida por aniones como tiocianato (SCN-), pertecnetato (TcO4-) y perclorato (ClO4-). En la membrana de la célula apical, una segunda enzima transportadora de yoduro denominada pendrina controla el flujo de este compuesto por la membrana. La pendrina también está presente en la cóclea (oído interno) y, en caso de que sea deficiente o falte, sobrevienen sordera y bocio, una alteración hereditaria conocida como síndrome de Pendred. En la membrana de la célula apical, el yoduro es oxidado por acción de la peroxidasa tiroidea hasta la forma de yodo, y en esa forma produce yodación de los residuos de tirosina en la molécula de tiroglobulina para formar monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), proceso llamado organificación del yoduro. La peroxidasa tiroidea se bloquea de forma transitoria por concentraciones elevadas del yoduro intratiroideo y el bloqueo es más persistente por acción de los fármacos tioamídicos.
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Se combinan dos moléculas de DIT en la de tiroglobulina para formar L-tiroxina (T4). Se combinan también una molécula de MIT y otra de DIT para formar T3. Además de la tiroglobulina, pueden yodarse otras proteínas del interior de la glándula, pero tales yodoproteínas no poseen actividad hormonal. La tiroxina, T3, MIT y DIT se separan de la tiroglobulina por exocitosis y proteólisis a partir de ella, en el borde coloide apical. Dentro de la glándula se desyodan MIT y DIT y se utiliza de nueva cuenta el yodo. El proceso de proteólisis también se bloquea por grandes concentraciones de yoduro intratiroideo. La proporción de T4 a T3 en el interior de la tiroglobulina es de 5:1, en promedio, de tal forma que gran parte de la hormona liberada es tiroxina. Gran parte de T3 que circula en la sangre se forma a partir del metabolismo periférico de la tiroxina (fig. 38-2).
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Transporte de hormonas tiroideas
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T4 y T3 se ligan en el plasma en forma reversible a proteínas, en particular la globulina transportadora de tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin). Sólo 0.04% del total de T4 y 0.4% de T3 existen en forma libre. Muchos estados fisiológicos y patológicos y fármacos alteran el transporte de T4, T3 y productos tiroideos. Sin embargo, las concentraciones reales de hormona libre son todavía normales por lo general, lo cual refleja control por retroalimentación.
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Metabolismo periférico de hormonas tiroideas
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La vía principal del metabolismo periférico de la tiroxina es la desyodación. Tal fenómeno en el caso de T4 se produce por monodesyodación del anillo externo, con lo cual se obtiene 3, 5, 3′-triyodotironina (T3), que es tres a cuatro veces más potente que T4. De manera alternativa, la desyodación puede ocurrir en el anillo interno y en este caso se produce 3,3′,5′-triyodotironina (T3 inversa o rT3), metabólicamente inactiva (fig. 38-2). Fármacos como la amiodarona, los medios yodados de contraste, los bloqueadores β y los corticoesteroides, y también enfermedades graves o inanición, inhiben la 5′-desyodinasa necesaria para la conversión de T4 en T3, con lo cual las concentraciones de T3 disminuyen y las de rT3 aumentan en el suero. La farmacocinética de las hormonas tiroideas se describe en el cuadro 38-1. Las concentraciones séricas bajas de T3 y rT3 en sujetos normales provienen de la gran eliminación metabólica de los dos compuestos.
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Valoración de la función tiroidea
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En el cuadro 38-2 se incluyen las pruebas utilizadas para valorar la función de la tiroides.
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A. Relaciones entre tiroides e hipófisis
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En el capítulo 37 se expone el control de la función tiroidea por mecanismos de retroalimentación tiroides-hipófisis. En resumen, las células hipotalámicas secretan hormona liberadora de tirotropina (TRH) (fig. 38-3). La hormona hipotalámica se libera en los capilares del sistema porta venoso de la hipófisis y, en esta última, tal sustancia estimula la síntesis y la liberación de tirotropina (hormona estimulante de la tiroides, TSH). A su vez, esta última hormona estimula un mecanismo mediado por la adenililciclasa en las células de la tiroides para incrementar la síntesis y la liberación de T4 y T3, las cuales actúan por un mecanismo de retroalimentación negativo en la hipófisis, para bloquear la acción de TRH, y en el hipotálamo, para inhibir la síntesis y la secreción de la hormona estimulante de la tiroides. Otras hormonas o fármacos también pueden alterar la liberación de TRH o TSH.
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B. Autorregulación de la tiroides
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La glándula tiroides también regula la captación de yoduro y la síntesis de hormonas tiroideas por mecanismos intratiroideos, independientes de TSH. Éstos dependen más bien de la concentración de yodo en la sangre. Grandes dosis de este halógeno inhiben su organificación en yoduro (bloqueo de Wolff-Chaikoff, fig. 38-1). En algunos cuadros patológicos (como la tiroiditis de Hashimoto), lo anterior anula la síntesis de hormona tiroidea y puede ocasionar hipotiroidismo. La pérdida del bloqueo de Wolff-Chaikoff en personas susceptibles (como en el caso del bocio multinodular) puede causar hipertiroidismo.
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C. Estimuladores anormales de la tiroides
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En la enfermedad de Graves (véase más adelante), los linfocitos secretan un anticuerpo estimulante del receptor de TSH (TSH-R Ab [stim]), conocido también como inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI); ésta se une al receptor de TSH y estimula a la glándula, en la misma forma como lo hace la TSH, por sí misma. Sin embargo, el efecto dura mucho más tiempo que el que produce TSH. Los receptores de esta última hormona también se identifican en fibrocitos orbitarios, que pueden ser estimulados por las concentraciones elevadas de TSH-R Ab [stim] y pueden causar oftalmopatía.
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■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS
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En la figura 38-2 se incluyen las fórmulas estructurales de la tiroxina y la triyodotironina, así como la de triyodotironina inversa (rT3). Las moléculas naturales mencionadas son isómeros levógiros (L). El isómero dextrógiro sintético (D) de la tiroxina, la dextrotiroxina, posee alrededor de 4% de la actividad biológica del isómero levógiro, como lo demuestra su menor capacidad de suprimir la secreción de TSH y corregir el hipotiroidismo.
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La tiroxina se absorbe de modo predominante en el duodeno e íleon; su absorción se modifica por factores intraluminales como alimentos, fármacos, acidez del estómago y flora intestinal. La biodisponibilidad de los preparados actuales de L-tiroxina después de ingeridos es de 80%, en promedio (cuadro 38-1). A diferencia de ello, la absorción de T3 es casi completa (95%). La que corresponde a T4 y T3 no se modifica al parecer por el hipotiroidismo leve, pero puede ser deficiente en el mixedema grave con íleo adinámico. Los factores anteriores son importantes para cambiar de la presentación ingerible a la parenteral, y en este último caso se prefiere la vía intravenosa para las dos hormonas.
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En los sujetos con hipertiroidismo aumenta la eliminación metabólica de T4 y T3 y disminuye su semivida; la situación contraria se observa en personas con hipotiroidismo. Los fármacos que inducen la actividad de las enzimas microsómicas del hígado (como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenilhidantoína, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de proteasa de VIH) intensifican el metabolismo de T4 y T3 (cuadro 38-3). A pesar de tal cambio en la eliminación, se conserva la concentración normal de hormonas en sujetos eutiroideos, como resultado de la hiperfunción compensatoria de la tiroides. No obstante, los pacientes que reciben T4 como tratamiento de sustitución necesitan algunas veces dosis mayores, para conservar su eficacia clínica. Surge una compensación similar si se alteran las concentraciones de sus proteínas transportadoras. Si en el embarazo, por acción de estrógenos o anticonceptivos orales, aumenta la concentración de TBG, se modifican en el comienzo las concentraciones de hormona libre con incremento de la forma unida a proteínas y disminución de la rapidez de eliminación hasta que se restaure su concentración normal. De este modo se incrementa la concentración de la hormona total y unida, pero la de las hormonas libres y la eliminación en estado dinámico son aún normales. El fenómeno contrario se observa cuando disminuyen los sitios de fijación en tiroides.
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En la figura 38-4 se incluye un modelo de la acción de hormonas tiroideas y en él las formas libres de T4 y T3, disociadas de las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas, penetran en la célula por transporte activo. En el interior de ella T4 se convierte en T3 por la acción de la 5′-desyodinasa y T3 penetra en el núcleo en el cual se une a una proteína receptora específica de triyodotironina, miembro de la familia del oncogén c-erb (la familia en cuestión también incluye los receptores de hormonas esteroideas y los de vitaminas A y D). El receptor de T3 existe en dos formas, α y β. Las concentraciones diversas de las formas de receptor en tejidos diferentes podrían explicar las variaciones del efecto de T3 en tejidos del organismo.
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Muchos de los efectos de las hormonas tiroideas en los procesos metabólicos tienen al parecer la mediación de la activación de receptores en el núcleo, que estimulan la mayor producción de RNA y la síntesis de proteínas y con ello una mayor formación de Na+/K+-ATPasa; lo anterior es consistente con la observación de que la acción de las hormonas de esta glándula se manifiesta in vivo con un retraso de horas o días después de administrarse.
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En casi todos los tejidos hormonorreactivos se identifica un gran número de receptores de hormona tiroidea (hipófisis, hígado, riñones, corazón, músculo estriado, pulmones e intestino), en tanto que son escasos los sitios en los tejidos que no reaccionan a ella (bazo, testículos). En el encéfalo, que no posee una respuesta anabólica a T3, existe un número intermedio de receptores. Como dato consistente con su potencia biológica, la afinidad del sitio receptor por T4 es 10 veces menor, en promedio, que la que corresponde a T3. En algunas situaciones, se puede modificar el número de receptores en el núcleo, para conservar la homeostasia corporal. Por ejemplo, la inanición reduce el número de receptores de hormona T3 circulante y celulares.
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Efectos de las hormonas tiroideas
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Las hormonas tiroideas son las que inducen a nivel óptimo el crecimiento, el desarrollo, la función y la conservación de todos los tejidos corporales. Sus cantidades excesivas o inadecuadas originan signos y síntomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo, respectivamente (cuadro 38-4). T3 y T4 son en términos cualitativos semejantes y se les puede considerar como una sola hormona en la revisión que sigue.
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La hormona tiroidea es de importancia decisiva para el desarrollo y el funcionamiento de tejidos nervioso, esquelético y de órganos de la reproducción. Sus efectos dependen de la síntesis proteínica y también de la potenciación de la secreción y acción de la hormona del crecimiento. La privación de hormona tiroidea en los comienzos de la vida causa retraso mental y enanismo irreversibles, signos típicos del cretinismo congénito.
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Los efectos en el crecimiento y la termogénesis se acompañan de una influencia integral en el metabolismo de fármacos y en el de carbohidratos, grasas, proteínas y vitaminas. Muchos de los cambios comentados dependen de la actividad de otras hormonas o son modificados por ellas. Por el contrario, el estado tiroideo influye en la secreción y degradación de las demás hormonas, como catecolaminas, cortisol, estrógenos, testosterona e insulina.
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Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroidea se asemejan a las que afectan al sistema nervioso simpático (en particular el aparato cardiovascular), a pesar de que no aumenten las concentraciones de catecolaminas. Los cambios en la actividad de adenililciclasa estimulados por catecolaminas, como se reflejan en cAMP, se observan con las modificaciones de la actividad tiroidea. Entre las explicaciones posibles figuran el incremento del número de receptores β o la mayor amplificación de la señal del receptor mencionado. Entre los demás síntomas clínicos que semejan la actividad excesiva de la adrenalina (todos aliviados de forma parcial por antagonistas de receptores adrenérgicos) deben mencionarse la falta de oclusión y la retracción palpebrales, temblores, hiperhidrosis, ansiedad y nerviosismo. El conjunto contrario de efectos se observa en el hipotiroidismo (cuadro 38-4).
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Para las presentaciones disponibles, véase el apartado Preparaciones disponibles al final de este capítulo. Los compuestos pueden ser sintéticos (levotiroxina, liotironina, liotrix) o de origen animal (tiroides desecada).
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Las hormonas tiroideas no son eficaces e incluso pueden ser nocivas en el tratamiento de la obesidad, menorragias o depresión, si sus concentraciones son normales. En un estudio con grupo testigo no se confirmaron los señalamientos ocasionales de un efecto beneficioso de T3 administrada junto con antidepresivos.
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La levotiroxina sintética es el compuesto más indicado para el tratamiento de sustitución y también para supresión, por su estabilidad, uniformidad en su contenido, bajo costo, falta de proteínas alergénicas, medición fácil de las concentraciones séricas en el laboratorio y semivida larga (siete días), lo cual permite su administración una vez al día. Además, en el interior de la célula T4 es convertida en T3 y la administración de tiroxina genera ambas hormonas. Los preparados genéricos de levotiroxina poseen eficacia similar y su rentabilidad es mayor que los productos patentados.
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La liotironina (T3) tiene una potencia tres o cuatro veces mayor que la de la levotiroxina, pero no se recomienda su uso en el tratamiento de sustitución por su semivida más breve (24 h), que obliga a administrarla varias veces al día; su costo más elevado; y la mayor dificultad de vigilar en forma seriada la adecuación de su reposición por los métodos de laboratorio habituales. Además, es mejor no usarla en individuos con cardiopatías, en virtud de su mayor actividad hormonal y el riesgo aumentado de efectos tóxicos en el corazón. Es mejor utilizar T3 para la supresión a corto plazo de TSH. No es necesaria la ingestión de T3 y por tanto nunca se necesita una mezcla más costosa de tiroxina y liotironina (liotrix) en lugar de la levotiroxina.
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No se justifica utilizar tiroides desecada, en vez de algún preparado sintético, dado que entre sus factores desventajosos están la antigenicidad de proteínas, la inestabilidad del producto, las concentraciones variables de hormona en ella y la dificultad para la vigilancia por métodos de laboratorio, todo lo cual rebasa con mucho la ventaja de su menor costo. En algunos extractos tiroideos y el liotrix las cantidades elevadas de T3 pueden precipitar incrementos significativos de sus concentraciones y con ello de sus efectos tóxicos. Las dosis equieficaces son 100 mg de tiroides desecada, 100 μg de levotiroxina y 37.5 μg de liotironina.
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El periodo que media hasta la caducidad de los preparados hormonales sintéticos es de unos dos años, en particular si se les almacena en recipientes oscuros para reducir al mínimo la desyodación espontánea. Se desconoce con exactitud la semivida de la tiroides desecada, pero se conserva mejor su potencia en un medio seco.