CAPÍTULO 40: Hormonas gonadales y sus inhibidores

■ OVARIO (ESTRÓGENOS, PROGESTÁGENOS Y OTRAS HORMONAS OVÁRICAS, ANTICONCEPTIVOS ORALES, INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS, E INDUCTORES DE OVULACIÓN)

El ovario tiene importantes funciones de gametogénesis que se integran con su actividad hormonal. En la mujer, la gónada es relativamente estable durante la niñez, periodo de rápido crecimiento y maduración. En la pubertad, el ovario inicia un periodo de 30 a 40 años de función cíclica llamado ciclo menstrual debido a los episodios regulares de sangrado que son su manifestación más notoria. Después deja de responder a las gonadotropinas secretadas por la hipófisis anterior y desaparece el sangrado habitual, una cesación que se denomina menopausia.

El mecanismo que activa el inicio de la función ovárica en el momento de la pubertad parece ser de origen neural, ya que una gónada inmadura se puede estimular por gonadotropinas ya presentes en la hipófisis y porque esta glándula es la encargada de la respuesta a la hormona liberadora de gonadotropinas hipotalámicas de administración exógena. Los centros de maduración en el cerebro pueden interrumpir un efecto inhibitorio relacionado con la niñez sobre las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo y posibilitar la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) en pulsos con la amplitud apropiada, lo que estimula la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) y luteinizante (LH, luteinizing hormone) (cap. 37). Al principio se secretan pequeñas cantidades de las dos hormonas durante la noche y las cantidades limitadas de estrógenos ováricos secretados en respuesta inician el desarrollo mamario. Con posterioridad se secretan FSH y LH durante el día y la noche, lo que produce secreción de cantidades mayores de estrógenos, lo cual incrementa el crecimiento mamario, modifica la distribución de la grasa y favorece la aparición de un brote de crecimiento que culmina con el cierre de las epífisis de los huesos largos. Los cambios en la función ovárica en la pubertad se llaman gonadarquia.

Alrededor de un año después de la gonadarquia se producen suficientes estrógenos para inducir cambios endometriales y hemorragia periódica. Después de los primeros ciclos irregulares, que pueden ser anovulatorios, se establece la función cíclica.

Al inicio de cada ciclo inicia la proliferación de un número variable de folículos (folículos vesiculares), que contienen un oocito, en respuesta a FSH. Después de cinco a seis días, el folículo llamado dominante empieza a desarrollarse con mayor rapidez. Las capas de células de la teca externa y granulosa interna de este folículo se multiplican, sintetizan y secretan estrógenos a una tasa creciente bajo la influencia de LH. Los estrógenos parecen inhibir la secreción de FSH y pueden conducir a la regresión de los folículos menos maduros y más pequeños. El folículo ovárico dominante maduro consta de un oocito rodeado por un antro lleno de líquido, revestido por células de la granulosa y la teca. La secreción de estrógenos alcanza su máximo apenas antes de la mitad del ciclo y entonces las células de la granulosa empiezan a secretar progesterona. Dichos cambios estimulan la secreción súbita de LH y FSH que precede a la ovulación y la precipita. Cuando un folículo se rompe, se libera el oocito hacia la cavidad abdominal cerca de la abertura de la trompa de Falopio.

Después de los sucesos ya descritos, la cavidad del folículo roto se llena de sangre (cuerpo hemorrágico) y las células de la teca y granulosa luteinizadas proliferan y sustituyen a la sangre para formar el cuerpo amarillo. Las células de esta estructura producen estrógenos y progesterona por el resto del ciclo o durante más tiempo si se presenta un embarazo.

Si no hay gestación, el cuerpo amarillo empieza a degenerarse y cesa su producción hormonal, para convertirse al final en cuerpo blanco. El endometrio, que proliferó durante la fase folicular y desarrolló su función glandular durante la fase lútea, se descama en el proceso de la menstruación. Estos sucesos se resumen en la figura 40-1.

En condiciones normales, el ovario cesa su función gametógena y endocrina con el transcurso del tiempo. Este cambio se acompaña del término del sangrado menstrual (menopausia) y se presenta a una edad promedio de 52 años en Estados Unidos. Aunque el ovario deja de secretar estrógenos, existen concentraciones significativas de esas hormonas en muchas mujeres como resultado de la conversión de esteroides suprarrenales y ováricos, como la de androstenediona en estrona y estradiol, así como en el tejido adiposo y tal vez otros tejidos no endocrinos.

Trastornos de la función ovárica

Son frecuentes los trastornos de la función cíclica incluso en los años máximos de la reproducción. Muy pocos de ellos son producto de procesos inflamatorios o neoplásicos que influyen en las funciones de útero, ovario o hipófisis. Muchos de los trastornos menores que llevan a periodos de amenorrea o ciclos anovulatorios son autolimitados. A menudo se vinculan con estrés físico o emocional y reflejan alteraciones temporales en el centro de estrés del cerebro, que controla la secreción de la GnRH. Los ciclos anovulatorios también se vinculan con trastornos de alimentación (bulimia, anorexia nerviosa) y con el ejercicio intenso, por ejemplo distancias que se corren y nadan. Entre las causas orgánicas más frecuentes de trastornos ovulatorios persistentes figuran los prolactinomas hipofisarios y los síndromes y tumores caracterizados por exceso de producción de andrógenos ováricos o suprarrenales. La función ovárica normal puede modificarse por los andrógenos liberados por la corteza cerebral o tumores que surgen de ella. El ovario también da origen a neoplasias productoras de andrógenos, como los arrenoblastomas, así como tumores de células de la granulosa que producen estrógenos.

Un gran número de sustancias químicas comparten la actividad estrogénica. Además de diversos estrógenos derivados de fuentes animales, se han sintetizado otros estrógenos no esteroideos. Muchos fenoles son estrogénicos y dicha actividad se ha identificado en formas tan diversas de la vida como las que se encuentran en los sedimentos oceánicos. Los compuestos que simulan la actividad de los estrógenos (flavonoides) se encuentran en muchas plantas, incluidas la palma aserrada, frijoles de soya y otros alimentos. Los estudios han demostrado que una dieta rica en dichos productos vegetales puede producir ligeros efectos estrogénicos. Además, se ha encontrado que algunos compuestos usados en la fabricación de plásticos (bisfenoles, alquilfenoles, ftalatofenoles) son estrogénicos. Se ha propuesto que estos fármacos se vinculan con una mayor incidencia de cáncer mamario en varones y mujeres de países industrializados.

Estrógenos naturales

Los principales estrógenos producidos por las mujeres son estradiol (estradiol-17β, E₂), estrona (E₁) y estriol (E₃) (figura 40-2). El estradiol es el mayor producto de secreción del ovario. Aunque se libera cierta cantidad de estrona en el ovario, la mayor parte de ésta y del estriol se forma en el hígado a partir del estradiol y en los tejidos periféricos a partir de androstenediona y otros andrógenos (fig. 39-1). Como se señaló antes, durante la primera parte del ciclo menstrual se producen estrógenos en el folículo ovárico por células de la teca y granulosa. Después de la ovulación, las células de la teca y granulosa luteinizadas que constituyen el cuerpo amarillo sintetizan estrógenos, así como la progesterona, y la vía de biosíntesis es ligeramente diferente.

Durante el embarazo se sintetiza una gran cantidad de estrógenos en la unidad fetoplacentaria, constituida por la suprarrenal fetal que secreta precursores de andrógenos y la placenta, que los aromatiza para formar estrógenos. El estriol sintetizado por la unidad fetoplacentaria se libera hacia la circulación materna y se excreta en la orina. Se ha usado el análisis repetido de la excreción materna de estriol urinario para la valoración del bienestar fetal.

Una de las fuentes naturales de sustancias estrogénicas más prolíficas es el caballo semental que libera más de esas hormonas que la yegua o la mujer embarazada. Los estrógenos equinos, equilenina y equilina, y sus congéneres están insaturados en los anillos B y A y se excretan en grandes cantidades en la orina, de donde pueden recuperarse para su uso con fines medicinales.

En mujeres sanas, el estradiol se produce a un ritmo que varía durante el ciclo menstrual, con el resultado de concentraciones plasmáticas tan bajas como 50 pg/ml en la fase folicular temprana y hasta de 350 a 850 pg/ml en el momento de su secreción máxima preovulatoria (fig. 40-1).

Estrógenos sintéticos

Se han hecho diversas modificaciones químicas a los estrógenos naturales, cuyo más importante efecto ha sido aumentar su eficacia por vía oral. En la figura 40-3 se muestran algunas estructuras y aquellas de uso terapéutico se enumeran en el cuadro 40-1.

Además, se han sintetizado estrógenos esteroideos y se han utilizado en la clínica en diversos compuestos no esteroideos con actividad estrogénica e incluyen dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestril y clorotrianiseno (figura 40-3).

Farmacocinética

Cuando se libera a la circulación el estradiol se une con intensidad a la globulina α₂ (globulina transportadora de hormonas sexuales [SHBG]) y con menor afinidad a la albúmina. Los estrógenos unidos a proteínas se encuentran poco disponibles para su difusión a las células; la forma libre es la que posee actividad fisiológica. El estradiol se convierte en el hígado y otros tejidos en estrona y estriol (fig. 40-2) y sus derivados 2-hidroxilados y metabolitos conjugados (que son poco liposolubles para atravesar con rapidez la membrana celular) y se excretan en la bilis. El estrona y estriol tienen baja afinidad con el receptor de estrógenos. Sin embargo, los conjugados se pueden hidrolizar en el intestino hasta compuestos activos resorbibles. Los estrógenos también se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna.

Como se producen cantidades significativas de estrógenos y sus metabolitos activos en la bilis y se resorben en el intestino, la circulación enterohepática resultante asegura que los estrógenos de administración oral tengan una razón elevada de efectos hepáticos: periféricos. Como se señala a continuación, se cree que los efectos hepáticos son causa de algunas acciones indeseables, como incremento de la síntesis de factores de coagulación y la renina plasmática. Los efectos hepáticos de los estrógenos pueden disminuirse al mínimo por el uso de vías de administración que evitan la exposición hepática de primer paso, por ejemplo la vaginal, la transdérmica o por inyección.

Efectos fisiológicos

A. Mecanismo

Los estrógenos plasmáticos están unidos a SHBG en la sangre y el líquido intersticial, de donde se disocian para entrar a la célula y unirse al receptor. Dos genes codifican dos isoformas del receptor de estrógenos, α y β, que pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides, esteroles, ácido retinoico y hormonas tiroideas. Los receptores de estrógenos se encuentran de forma predominante en el núcleo unidos a proteínas de choque térmico, que los estabilizan (fig. 39-4).

La unión de la hormona a su receptor altera su conformación y la libera de las proteínas estabilizadoras (de modo predominante Hsp90). El complejo receptor-hormona forma homodímeros que se unen a una secuencia específica de nucleótidos llamada de elementos de la respuesta a estrógenos (ERE, estrogen response elements) en los promotores de varios genes y regulan su transcripción. Los ERE están constituidos por dos mitades dispuestas como un palíndromo, separado por un pequeño grupo de nucleótidos, llamado espaciador. La interacción de un dímero receptor con los ERE también incluye a varias proteínas nucleares, los correguladores, así como componentes del aparato de transcripción. El receptor puede también unirse a otros factores de transcripción para influir en sus efectos sobre los genes de respuesta.

Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, correguladores de receptores y factores de transcripción confieren especificidad de células a las acciones hormonales. Los efectos genómicos de los estrógenos se deben sobre todo a las proteínas sintetizadas por la traducción del RNA transcrito desde un gen de respuesta. Algunos de los efectos de los estrógenos son indirectos, mediados por las acciones autocrina y paracrina de los autacoides, como factores de crecimiento, lípidos, glucolípidos y citocinas producidos por las células efectoras en respuesta a los estrógenos.

Los efectos rápidos inducidos por los estrógenos, como la captación de Ca²⁺ por células de la granulosa y el aumento del riego sanguíneo, no requieren activación genética. Esto parece tener la mediación de efectos no genómicos del complejo habitual receptor de estrógenos-estrógenos que influye en varias vías de señalización intracelulares.

En fecha reciente se descubrió que todos los receptores de esteroides, con excepción de los receptores de mineralocorticoides, tienen unidades de palmitoilación que permiten la adición enzimática de palmitato y el incremento del número de receptores en áreas cercanas a las membranas plasmáticas. Dichos receptores pueden tener interacciones directas con diferentes proteínas relacionadas con la membrana o proteínas citoplásmicas y tener efectos sobre ellas, sin necesidad de entrar al núcleo e inducir acciones de transcripción.

B. Maduración femenina

Se requieren estrógenos para la maduración sexual y el crecimiento normales de la mujer. Éstos estimulan el desarrollo de vagina, útero y trompas de Falopio, así como las características sexuales secundarias, favorecen el desarrollo del estroma y el crecimiento de conductos en la mama y se encargan de la parte del crecimiento acelerada y el cierre de las epífisis de los huesos largos que ocurren en la pubertad. Contribuyen al crecimiento del vello axilar y púbico y alteran la distribución de la grasa corporal para producir el contorno corporal femenino habitual. En cantidades mayores también estimulan el desarrollo de pigmentación en la piel, más prominente en los pezones, aréolas y región genital.

C. Efectos endometriales

Además de sus efectos de crecimiento sobre el músculo uterino, los estrógenos tienen participación importante en el desarrollo del revestimiento endometrial. Cuando la producción de estrógenos se coordina de manera apropiada con la correspondiente de progesterona durante el ciclo menstrual normal humano tiene lugar el sangrado y la descamación periódica del revestimiento endometrial. La exposición continua a los estrógenos durante periodos prolongados produce hiperplasia del endometrio, que suele vincularse con hemorragia uterina anormal.

D. Efectos metabólicos y cardiovasculares

Los estrógenos tienen varios efectos metabólicos y cardiovasculares importantes. Al parecer participan en el mantenimiento de la estructura y función normales de la piel y los vasos sanguíneos en las mujeres. Los estrógenos también reducen la tasa de resorción del hueso al favorecer la apoptosis de osteoclastos y por antagonismo de los efectos osteoclastogénicos y proosteoclásticos de la hormona paratiroidea y la interleucina 6. Los estrógenos también estimulan la producción de leptina por el tejido adiposo y favorecen el incremento de las concentraciones de esa hormona, más en las mujeres que en los varones.

Además de estimular la síntesis de enzimas y factores de crecimiento que ocasionan crecimiento y diferenciación del útero y mamas, los estrógenos modifican la producción y actividad de muchas otras proteínas corporales. Son en especial importantes las modificaciones metabólicas en el hígado, de tal manera que hay una mayor cifra circulante de proteínas como transcortina (globulina transportadora de corticoesteroides, CBG), globulina transportadora de tiroxina (TBG), SHBG, transferrina, renina y fibrinógeno. Esto genera concentraciones circulantes mayores de tiroxina, estrógenos, testosterona, hierro, cobre y otras sustancias.

Las alteraciones en la composición de los lípidos plasmáticos causadas por los estrógenos se caracterizan debido al aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), una ligera disminución de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminución de la concentración total de colesterol plasmático. La concentración de triglicéridos en plasma aumenta. Los estrógenos reducen la oxidación hepática de los lípidos del tejido adiposo con formación de cetonas e incrementan la síntesis de triglicéridos.

E. Efectos sobre la coagulación sanguínea

Los estrógenos aumentan la coagulabilidad de la sangre. Se han comunicado muchos cambios en los factores que influyen en la coagulación, como incremento de las concentraciones circulantes de los factores II, VII, IX y X y disminución de la antitrombina III, en parte como resultado de los efectos hepáticos antes mencionados. También se han observado aumento de las concentraciones de plasminógeno y reducción de la adhesividad plaquetaria (véase Anticoncepción hormonal, más adelante).

F. Otros efectos

Los estrógenos inducen la síntesis de receptores de progesterona, regulan la conducta del estro en los animales y pueden influir en la conducta y libido de los seres humanos. La administración de estrógenos estimula a los componentes centrales del sistema de estrés, incluidas la producción de la hormona liberadora de corticotropina y la actividad del sistema simpático, y favorece la aparición de un sentido de bienestar cuando se administra a mujeres con deficiencia de estrógenos. También facilitan el paso de líquido intravascular hacia el espacio extracelular con producción de edema. El decremento resultante del volumen plasmático causa una retención compensatoria de sodio y agua por el riñón. Los estrógenos también regulan el control de la función del músculo liso por el sistema nervioso simpático.

Usos clínicos^*

A. Hipogonadismo primario

Los estrógenos se han usado de modo amplio para el tratamiento de sustitución en pacientes con deficiencia de estas hormonas. Dicha deficiencia puede deberse a insuficiencia primaria del desarrollo de los ovarios, menopausia prematura, castración o menopausia.

El tratamiento del hipogonadismo primario suele iniciarse a los 11 a 13 años de edad para estimular el desarrollo de las características sexuales secundarias y la menstruación, favorecer el crecimiento corporal óptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las consecuencias psicológicas de la pubertad tardía y la deficiencia de estrógenos. El tratamiento pretende simular la fisiología de la pubertad. Se inicia con pequeñas dosis de estrógenos (0.3 mg de estrógenos conjugados o 5 a 10 μg de etinilestradiol) en los días 1 a 21 de cada mes con aumento lento hasta la dosis del adulto que después se mantiene hasta la edad de la menopausia (alrededor de los 51 años de edad). Se agrega un progestágeno después de la primera hemorragia uterina. Cuando concluye el crecimiento, el tratamiento crónico consta sobre todo de la administración de dosis de adulto tanto de estrógenos como de progestágenos, como se describe a continuación.

B. Tratamiento hormonal en la posmenopausia

Además de los signos y síntomas que siguen de forma estrecha a la cesación de la función ovárica normal, como la ausencia de periodos menstruales, los síntomas vasomotores, los trastornos del sueño y la atrofia genital, hay cambios de mayor duración que influyen en la salud y bienestar de las mujeres en la posmenopausia e incluyen una aceleración de la pérdida ósea que en las mujeres susceptibles puede ocasionar fracturas vertebrales, de cadera y muñeca; así como cambios de lípidos, que pueden contribuir a la aceleración de la enfermedad ateroesclerótica cardiovascular que se observa en la posmenopausia. Se han estudiado en extenso los efectos de los estrógenos sobre el hueso y se han identificado bien los correspondientes de la privación de hormonas. Sin embargo, se comprende con menor exactitud la participación de los estrógenos y progestágenos en la causa y prevención de enfermedades cardiovasculares, que causan 350 000 muertes por año, y el cáncer mamario que produce 35 000 muertes por año.

Cuando cesa la función ovulatoria normal y la concentración de estrógenos decrece después de la menopausia, la ooforectomía o la insuficiencia ovárica prematura, se advierte un incremento acelerado del colesterol plasmático y LDL, en tanto que la concentración de receptores de LDL decrece. Las concentraciones de HDL no se afectan mucho y aún son más elevadas que en varones. Las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad y triglicéridos presentan poca afectación. Los trastornos cardiovasculares contribuyen con la mayor parte de las muertes en este grupo etario; el riesgo de esos trastornos constituye una consideración mayor para decidir si está indicado o no el tratamiento de sustitución hormonal (HRT, hormonal “replacement” therapy, también llamado correctamente HT) e influye en la selección de las hormonas administradas. El tratamiento de sustitución de estrógenos tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos y las lipoproteínas circulantes y antes se creía que esto se acompañaba por una disminución del infarto miocárdico de casi 50% y de las apoplejías letales hasta de 40%. Sin embargo, estos hallazgos entraron en controversia en fecha reciente por los resultados de un estudio clínico del proyecto Women’s Health Initiative (WHI) que no mostró beneficio cardiovascular con el tratamiento de sustitución de estrógenos más progestágenos en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. En realidad, puede haber un pequeño aumento de los problemas cardiovasculares, así como de cáncer mamario en mujeres que reciben el tratamiento de sustitución. Resulta interesante que se observase un pequeño efecto protector contra el cáncer de colon. Aunque las pautas clínicas actuales no recomiendan un tratamiento sistemático hormonal de las mujeres en la posmenopausia, se ha cuestionado la validez del reporte WHI. En cualquier caso, no hay mayor riesgo de cáncer mamario si el tratamiento se administra poco después de la menopausia y durante los primeros siete años, en tanto que el riesgo cardiovascular depende del grado de ateroesclerosis al inicio del tratamiento. La administración transdérmica o vaginal de estrógenos puede vincularse con un menor riesgo cardiovascular porque evita la circulación hepática. Las mujeres con menopausia prematura deben recibir hormonoterapia.

En estudios recientes se observó un efecto protector del tratamiento de sustitución de estrógenos contra la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, un gran número de investigaciones no sustenta estos re sultados.

Los progestágenos antagonizan los efectos de los estrógenos sobre el colesterol de LDL y HDL en un grado variable. Sin embargo, un gran estudio clínico demostró que la adición de un progestágeno al tratamiento de sustitución con estrógenos no influye en el riesgo cardiovascular.

El tratamiento óptimo de la paciente en la posmenopausia requiere valoración cuidadosa de sus síntomas, así como la consideración de la edad y la presencia de enfermedad cardiovascular (o su riesgo), osteoporosis, cáncer mamario o endometrial. Al considerar los efectos de las hormonas gonadales sobre cada uno de esos trastornos puede definirse entonces la finalidad del tratamiento y valorar y discutir sus riesgos con la paciente.

Si las principales indicaciones para el tratamiento son los bochornos y los trastornos del sueño, se recomienda hacerlo con la dosis más baja de estrógenos requerida para el alivio de los síntomas. Puede requerirse tratamiento durante sólo un periodo limitado y se evita así el posible aumento del riesgo de cáncer mamario. En mujeres con antecedente de histerectomía se pueden administrar estrógenos sólo cinco días por semana o de manera continua, ya que no se necesitan los progestágenos para reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometriales. Los bochornos, diaforesis, insomnio y atrofia vaginal se alivian casi siempre con los estrógenos; muchas pacientes experimentan una sensación de bienestar y mejoría de la depresión del climaterio y mejoría de otros estados psicopatológicos.

Se ha estudiado de manera cuidadosa la participación de los estrógenos en la prevención y tratamiento de la osteoporosis (cap. 42). La cantidad de hueso presente en el cuerpo alcanza su máximo en adultos jóvenes activos durante el tercer decenio de la vida y empieza a declinar con rapidez mayor en la edad madura en varones y mujeres. El desarrollo de la osteoporosis también depende de la cantidad de hueso presente al inicio de este proceso, de la ingestión de vitamina D y calcio, y del grado de actividad física. El riesgo de osteoporosis es máximo en quienes fuman y son delgados, y los individuos de raza blanca e inactivos con ingestión baja de calcio y notables antecedentes familiares de osteoporosis. La depresión es también un factor de riesgo mayor para la aparición de osteoporosis en las mujeres.

Deben usarse estrógenos a la dosis más baja que alivie los síntomas. En mujeres que no se han sometido a histerectomía es muy conveniente prescribir estrógenos en los primeros 21 a 25 días de cada mes. La dosis recomendada es de 0.3 a 1.25 mg/día de estrógenos conjugados o 0.01 a 0.02 mg/día de etinilestradiol. Las dosis a la mitad de esos límites han mostrado máxima eficacia en la prevención del decremento de la densidad ósea que ocurre en la menopausia. Es importante iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible después de la menopausia para obtener su efecto máximo. En estas pacientes y otras que no toman estrógenos, los complementos de calcio, en dosis de 1 500 mg por día, son de utilidad.

Las pacientes con bajo riesgo de presentar osteoporosis que manifiestan sólo vaginitis atrófica leve se pueden tratar con preparados tópicos. La vía de aplicación vaginal también es útil para el tratamiento de los síntomas de vías urinarias en estas pacientes. Es importante percatarse de que si bien los estrógenos administrados localmente escapan al efecto del primer paso (por lo que se atenúan algunos efectos indeseables hepáticos), pueden absorberse por completo a la circulación y deben administrarse en forma cíclica.

Como se señala a continuación, la administración de estrógenos se vincula con un mayor riesgo de carcinoma endometrial. La administración de un progestágeno con los estrógenos impide la hiperplasia endometrial y reduce de manera notoria el riesgo de cáncer de endometrio. Cuando se administran estrógenos durante los primeros 25 días del mes y se agrega el progestágeno medroxiprogesterona (10 mg/día) durante los últimos 10 a 14 días, el riesgo es de sólo la mitad del correspondiente de mujeres que no reciben tratamiento de sustitución hormonal. Con este esquema algunas pacientes experimentan un retorno de los síntomas durante el periodo sin administración de estrógenos. En esas mujeres se pueden administrar los estrógenos en forma continua. Si el progestágeno produce sedación u otros efectos indeseables, se puede aminorar su dosis a 2.5 a 5 mg durante los últimos 10 días del ciclo, con un ligero incremento del riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial. Estos esquemas suelen acompañarse de hemorragia al final de cada ciclo. Algunas mujeres sufren migraña durante los últimos días del ciclo. El uso de un esquema continuo de estrógenos evita a menudo su aparición. Las pacientes que desean evitar el sangrado cíclico vinculado con el tratamiento secuencial también pueden considerar el tratamiento continuo. El tratamiento diario con 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 a 5 mg de medroxiprogesterona elimina la hemorragia cíclica, controla los síntomas vasomotores, previene la atrofia genital, mantiene la densidad ósea y muestra un perfil de lípidos favorable, con un pequeño decremento de las concentraciones de LDL y aumento de HDL. Estas mujeres tienen atrofia endometrial en la biopsia. Casi la mitad experimenta sangrado intermenstrual en los primeros meses del tratamiento. Casi 70 a 80% presenta amenorrea después de los primeros cuatro meses y la mayoría se mantiene así. La principal desventaja del tratamiento continuo es la necesidad de biopsia uterina si ocurre hemorragia después de los primeros meses.

Como se señaló antes, los estrógenos pueden administrarse por vía vaginal o transdérmica. Cuando se usan por esas vías se elude el efecto de primer paso por el hígado y por tanto decrece la razón de efectos en el hígado:efectos periféricos.

En pacientes en quienes está contraindicado el tratamiento de sustitución con estrógenos, como en las personas sensibles a los estrógenos, puede obtenerse el alivio de los síntomas vasomotores con el uso de clonidina.

C. Otros usos

Los estrógenos combinados con progestágenos se pueden emplear para suprimir la ovulación en pacientes con dismenorrea incoercible o cuando se utiliza la supresión de la función ovárica para el tratamiento del hirsutismo y la amenorrea por una secreción excesiva de andrógenos por el ovario. Bajo esas circunstancias se puede requerir una supresión mayor con anticonceptivos orales que contienen 50 μg de estrógenos o la combinación de una píldora de estrógenos a dosis baja con la supresión de GnRH.

Efectos adversos

Se han comunicado efectos adversos de intensidad variable con el uso terapéutico de los estrógenos. Muchos otros efectos comunicados en conjunción con los anticonceptivos hormonales se pueden relacionar con su contenido de estrógenos y se revisan más adelante.

A. Hemorragia uterina

La estrogenoterapia es una causa importante de hemorragia uterina en la posmenopausia. Por desgracia, la hemorragia transvaginal en esa etapa de la vida también puede ser efecto de carcinoma de endometrio. Para evitar confusión es conveniente tratar a las pacientes con la cantidad más baja de estrógenos posible. Deben administrarse en forma cíclica, de tal manera que si se presenta la hemorragia sea más probable durante el periodo de privación. Como se señaló antes, la hiperplasia endometrial puede prevenirse con la administración cíclica de estrógenos seguida de un progestágeno.

B. Cáncer

La relación de la estrogenoterapia con el cáncer es tema de investigación activa. Aunque no se han demostrado efectos adversos de la estrogenoterapia a corto plazo sobre la incidencia del cáncer mamario, puede ocurrir un pequeño aumento de la incidencia de ese tumor con el tratamiento prolongado. Si bien el factor de riesgo es pequeño (1.25), el efecto puede ser grande ya que ese tumor se presenta en 10% de las mujeres y la adición de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios indican que después de la ablación del cáncer mamario unilateral, las mujeres que reciben tamoxifeno (un agonista parcial de estrógenos, véase más adelante) muestran una reducción de 35% del cáncer mamario contralateral en compa ración con los testigos. Estos estudios también demuestran que el tamoxifeno es bien tolerado por la mayoría de pacientes, produce modificaciones similares a las de los estrógenos en las concentraciones de lípidos plasmáticos y estabiliza la pérdida de mineral óseo. Se hallan en curso estudios acerca de la posible eficacia del tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer mamario. Un estudio reciente demostró que el tratamiento de sustitución hormonal con estrógenos y progestágenos en la posmenopausia se vinculó con una mayor concentración y proliferación de células mamarias epiteliales que el tratamiento con estrógenos solos o la falta de administración. Más aún, con la combinación de estrógenos más progestágenos la proliferación mamaria se localizó en la unidad lobulillar de conductos terminales de la mama, que es el principal sitio de la aparición del cáncer en ese órgano. Se requieren estudios adicionales para valorar de manera concluyente el posible vínculo entre los progestágenos y el riesgo de cáncer mamario.

Muchos estudios muestran un mayor riesgo de carcinoma endometrial en pacientes que toman estrógenos solos, que parece variar con la dosis y duración del tratamiento: 15 veces mayor en pacientes que toman dosis grandes de estrógenos durante cinco años o más, a diferencia del incremento del riesgo de dos a cuatro veces en personas que reciben dosis menores durante periodos breves. No obstante, como se señaló antes, el uso concomitante de un progestágeno previene ese mayor riesgo y puede, en realidad, disminuir la incidencia de cáncer endometrial menos aun que la cifra de la población general.

Hay diversos informes de adenocarcinoma de vagina en mujeres jóvenes cuyas madres se trataron con grandes dosis de dietilestilbestrol en etapas tempranas de la gestación. Estos cánceres son más frecuentes en mujeres jóvenes (14 a 44 años de edad). La incidencia es menor de 1 por 1 000 mujeres expuestas, demasiado baja para establecer una relación de causa y efecto con certidumbre. Sin embargo, los riesgos para la infecundidad, embarazo ectópico y parto prematuro también aumentan. Hoy se reconoce que no hay indicación para el uso de dietilestilbestrol durante el embarazo y debe evitarse. No se sabe si otros estrógenos tienen un efecto similar o si los fenómenos observados son específicos del dietilestilbestrol, el cual debe emplearse sólo en el tratamiento del cáncer (p. ej., de próstata) o como anticonceptivo “del día siguiente” (véase más adelante).

C. Otros efectos

La náusea y la hipersensibilidad mamaria son comunes y pueden disminuirse al mínimo con el uso de la dosis eficaz más baja de estrógenos. También ocurre hiperpigmentación. La estrogenoterapia se vincula con un aumento de la frecuencia de migraña, así como colestasis, colecistopatías e hipertensión.

Contraindicaciones

No deben utilizarse estrógenos en pacientes con neoplasias dependientes de estas hormonas, como el carcinoma del endometrio, o en aquellas con carcinoma mamario o alto riesgo de éste. También deben evitarse en sujetos con hemorragia genital no diagnosticada, hepatopatía o antecedente de tromboembolia. Además, las mujeres con tabaquismo intensivo deben evitar el uso de estrógenos.

Presentaciones y dosis

En el cuadro 40-1 se presentan las dosis de uso frecuente de los preparados naturales y sintéticos. Aunque todos los estrógenos producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias varían, lo que también depende de la vía de administración. Como se señaló antes, el estradiol es el estrógeno endógeno más activo y tiene la más alta afinidad por el receptor de estrógenos. Sin embargo, sus metabolitos, estrona y estriol, tienen efectos uterinos débiles.

Para un grado determinado de supresión de gonadotropinas, los preparados de estrógenos orales tienen más efecto que los preparados transdérmicos sobre las concentraciones circulantes de CBG, SHBG y muchas otras proteínas hepáticas, incluido el angiotensinógeno. La vía de administración oral permite que concentraciones más altas de la hormona alcancen el hígado, lo que así incrementa la síntesis de dichas proteínas. Se han desarrollado preparados transdérmicos para evitar tal efecto. Cuando se administran por vía transdérmica, 50 a 100 μg de estradiol tienen efectos similares a los de 0.625 a 1.25 mg de estrógenos conjugados orales sobre la concentración de gonadotropinas, el endometrio y el epitelio vaginal. Más aún, los preparados de estrógenos transdérmicos no aumentan en grado significativo la concentración de renina, CBG y TBG, y no producen los cambios característicos en los lípidos séricos. Se dispone de preparados combinados orales que contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona para tratamiento de sustitución en la menopausia. Se cuenta con comprimidos que contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y 5 mg de acetato de medroxiprogesterona para usarse junto con los estrógenos conjugados en forma secuencial. Los estrógenos solos se toman en los días 1 a 14 y la combinación en los días 15 a 28.

Progestágenos naturales: progesterona

La progesterona es el progestágeno más importante en los seres humanos. Además de tener efectos hormonales importantes, son precursores de estrógenos, andrógenos y esteroides suprarrenocorticales. Se sintetizan en el ovario, testículos y glándulas suprarrenales a partir del colesterol circulante. También se sintetizan y se secretan grandes cantidades por la placenta durante el embarazo.

En el ovario, el cuerpo amarillo produce en particular la progesterona. Los varones normales parecen secretar 1 a 5 mg de progesterona diarios, lo que da origen a concentraciones plasmáticas de casi 0.03 μg/100 ml. La concentración es solo ligeramente mayor en la mujer durante la fase folicular del ciclo, cuando solo se secretan unos cuantos miligramos diarios de progesterona. Durante la fase lútea, las concentraciones plasmáticas alcanzan desde 0.5 μg/100 ml hasta más de 2 μg/100 ml (fig. 40-1). Las concentraciones plasmáticas de progesterona se elevan más y logran concentraciones máximas en el tercer trimestre del embarazo.

Progestágenos sintéticos

Se han sintetizado varios progestágenos. Algunos son activos cuando se administran por vía oral. No forman un grupo uniforme de compuestos y todos difirieron de la progesterona en uno o más aspectos. En el cuadro 40-2 se enumeran algunos de esos compuestos y sus efectos. En general, los compuestos de 21 carbonos (hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, megestrol y dimetisterona) son los de relación más estrecha desde el punto de vista farmacológico y químico con la progesterona. Se ha introducido un nuevo grupo de progestágenos sintéticos de tercera generación, sobre todo como componentes de los anticonceptivos orales. Estos compuestos “19-nor, 13-etilo” incluyen al desogestrel (fig. 40-4), el gestodeno y el norgestimato. Se asegura que tienen menor actividad androgénica que los progestágenos sintéticos más antiguos.

Farmacocinética

La progesterona se absorbe en forma rápida después de su administración por cualquier vía. Su semivida en el plasma es de casi 5 min y se almacenan pequeñas cantidades de manera temporal en la grasa corporal. Tiene un metabolismo casi completo en un paso a través del hígado y por ese motivo es bastante ineficaz cuando se administra por vía oral. Sin embargo, se han desarrollado preparados de progesterona micronizada de altas dosis que proveen un efecto progestacional adecuado.

En el hígado, la progesterona se degrada hasta pregnandiol, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina como glucurónido de pregnandiol. La cantidad de pregnandiol en la orina se ha usado como índice de la secreción de progesterona. Esta medida ha sido muy útil a pesar del hecho de que el porcentaje de progesterona secretada que se convierte en ese compuesto varía de un día a otro y de un individuo a otro. Además de la progesterona, también se encuentran 20α y 20β hidroxiprogesterona (20α y 20β-hidroxipregnen-3-ona), compuestos con casi 20% de la actividad progestacional de la progesterona en seres humanos y otras especies. Se sabe poco de su papel fisiológico, pero la 20α-hidroxiprogesterona se produce en grandes cantidades en algunas especies y puede ser de importancia biológica.

En el cuadro 40-2 se incluyen las vías de administración y duraciones de acción usuales de los progestágenos sintéticos. La mayor parte de estos fármacos se degrada de forma amplia hasta productos inactivos que se excretan sobre todo en la orina.

Efectos fisiológicos

A. Mecanismo

El mecanismo de acción de la progesterona, descrito antes con mayor detalle, es similar al de otras hormonas esteroideas. Los progestágenos entran a la célula y se unen a receptores de la progesterona distribuidos entre el núcleo y el citoplasma. El complejo ligando-receptor se une a un elemento de respuesta de progesterona (PRE) para activar la transcripción genética. El elemento de respuesta para la progesterona parece ser similar al elemento de respuesta de los corticoesteroides y la especificidad de la respuesta depende del receptor que esté presente en la célula, así como en otros correguladores de receptor específicos entre célula y la interacción con factores de transcripción. El complejo progesterona-receptor forma un dímero antes de unirse al DNA. Como el receptor de estrógenos, puede formar heterodímeros así como homodímeros entre dos isoformas: A y B. Estas isoformas se producen por división alterna del mismo gen.

B. Efectos de la progesterona

La progesterona tiene poco efecto sobre el metabolismo de proteínas. Estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y parece favorecer el depósito de grasa. Sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos son más notorios. La progesterona aumenta la concentración basal de insulina y la respuesta de ésta a la glucosa. Casi nunca hay cambio manifiesto en la tolerancia de carbohidratos. En el hígado, la progesterona favorece el almacenamiento de glucógeno, tal vez por facilitación del efecto de la insulina. La progesterona también favorece la cetogénesis.

La progesterona puede competir con la aldosterona por el receptor de mineralocorticoides del túbulo renal y causa un decremento de la resorción de Na⁺, lo que lleva a una mayor secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal (p. ej., en el embarazo). La progesterona aumenta la temperatura corporal en los seres humanos. No se conoce el mecanismo de ese efecto, pero se ha sugerido una modificación de los centros de regulación de la temperatura del hipotálamo. La progesterona también altera la función de los centros respiratorios. La respuesta ventilatoria al CO₂ aumenta por la progesterona, pero los progestágenos sintéticos con un grupo etinilo no tienen efectos respiratorios, lo que lleva a una disminución mensurable de la Pco₂ arterial y alveolar durante el embarazo y en la fase lútea del ciclo menstrual. La progesterona y los esteroides relacionados tienen también efectos depresivos e hipnóticos en el cerebro.

La progesterona se encarga del desarrollo alveololobulillar del aparato secretor en la mama. También participa en la secreción súbita preovulatoria de LH y causa la maduración y los cambios secretores del endometrio que se observan después de la ovulación (fig. 40-1).

La progesterona reduce las concentraciones plasmáticas de muchos aminoácidos y lleva a una mayor excreción urinaria de nitrógeno. Induce cambios en la estructura y función del retículo endoplásmico liso en animales de experimentación.

Otros efectos de la progesterona y sus análogos se incluyen más adelante en el apartado Anticoncepción hormonal.

C. Progestágenos sintéticos

Los análogos de progesterona de 21 carbonos antagonizan la retención de sodio inducida por la aldosterona (véase más adelante). Los compuestos restantes (compuestos “19-nortestosterona” de tercera generación) producen un cambio residual en el estroma endometrial, no mantienen el embarazo en animales de experimentación, son más eficaces inhibidores de gonadotropinas y pueden tener mínimos efectos estrogénicos y androgénicos o anabólicos (cuadro 40-2; fig. 40-4). Algunas veces se conocen como “andrógenos obstaculizados”. Los progestágenos sin actividad androgénica incluyen desogestrel, norgestimato y gestodeno. Los primeros dos de esos compuestos se usan en combinación con etinilestradiol para la anticoncepción oral (cuadro 40-3) en Estados Unidos. Los anticonceptivos orales que contienen el progestágeno acetato de ciproterona (también un antiandrógeno), en combinación con etinilestradiol, se utilizan con fines de investigación en Estados Unidos.

Usos clínicos

A. Aplicaciones terapéuticas

Las hormonas progestacionales se usan sobre todo para el tratamiento de sustitución (véase más adelante) y la anticoncepción hormonal (véase más adelante). Además, son útiles para predecir supresión ovárica a largo plazo con otros fines. Cuando se utilizan solos en grandes dosis parenterales (p. ej., acetato de medroxiprogesterona, 150 mg intramusculares cada 90 días), producen anovulación y amenorrea prolongadas. Este tratamiento se ha empleado en la dismenorrea, la endometriosis y los trastornos hemorrágicos cuando hay contraindicación de los estrógenos y para la anticoncepción. El principal problema con este esquema es el tiempo prolongado que se requiere en algunos individuos para el retorno de la función ovulatoria después del término del tratamiento. No debe utilizarse para pacientes que planean un embarazo en el futuro cercano. Esquemas similares alivian los bochornos en algunas mujeres en la menopausia y se pueden usar si está contraindicada la estrogenoterapia.

El acetato de medroxiprogesterona, 10 a 20 mg por vía oral dos veces por semana, o las dosis intramusculares de 100 mg/m² cada una a dos semanas evitan la menstruación, pero no detienen la maduración ósea acelerada en las niñas con pubertad precoz.

Los progestágenos no parecen ser de utilidad en el tratamiento del aborto habitual o la amenaza de aborto. Los informes iniciales de la utilidad de estos compuestos fueron producto de la aseveración no corroborada de que después de varios abortos, la posibilidad de aborto repetido era mayor de 90%. Cuando se administran progestágenos a pacientes con abortos previos se alcanza una tasa de rescate de 80%. Hoy se reconoce que pacientes similares abortan sólo 20% de las veces, incluso sin tratamiento. Por otro lado, la progesterona se administró de manera experimental para retrasar el trabajo de parto prematuro con resultados alentadores.

La progesterona y la medroxiprogesterona se han usado en el tratamiento de mujeres con dificultad para concebir y que muestran un incremento lento de la temperatura corporal basal. No hay pruebas convincentes de su eficacia.

Se han utilizado preparados de progesterona y medroxiprogesterona para tratar el síndrome premenstrual. En estudios controlados no se confirmó su eficacia, excepto cuando se usaron dosis suficientes para suprimir la ovulación.

B. Usos diagnósticos

La progesterona se puede usar como prueba de la secreción de estrógenos. La administración de progesterona, 150 mg/día, o medroxiprogesterona, 10 mg/día durante cinco a siete días, es seguida por hemorragia por privación en pacientes con amenorrea sólo cuando se ha estimulado el endometrio con estrógenos. Se puede administrar una combinación de estrógenos y progestágenos para probar la capacidad de respuesta del endometrio en personas con amenorrea.

Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos

Los estudios de compuestos progestacionales solos y en combinación con anticonceptivos orales indican que el componente progestágeno en estos fármacos puede elevar la presión sanguínea en algunas pacientes. Los progestágenos más androgénicos también reducen la concentración de HDL en las mujeres. (Véase Anticoncepción hormonal, más adelante.) Dos estudios recientes sugieren que el tratamiento de sustitución que combina estrógenos con progestágenos en mujeres posmenopáusicas puede aumentar en grado significativo el riesgo de cáncer mamario en comparación con el correspondiente de mujeres que toman estrógenos solos. Estos resultados requieren revisión cuidadosa y si se confirman llevarán a importantes cambios en el tratamiento de sustitución hormonal en la posmenopausia.

El ovario normal produce pequeñas cantidades de andrógenos, incluidos testosterona, androstenediona y dehidroepiandrosterona, de las que sólo la testosterona tiene un grado significativo de actividad biológica, si bien la androstenediona se puede convertir a testosterona o estrona en los tejidos periféricos. La mujer normal produce menos de 200 μg de testosterona en 24 h y casi 33% se forma quizás directamente en el ovario. No se ha establecido el significado fisiológico de esas pequeñas cantidades de andrógenos, pero puede ser en parte causa del crecimiento normal del cabello en la pubertad, la estimulación de la libido femenina y tal vez de efectos metabólicos. La producción de andrógenos por el ovario puede aumentar de manera notoria en algunos estados anormales, por lo general en relación con hirsutismo y amenorrea, como se señaló antes.

El ovario también produce inhibina y activina, péptidos constituidos por varias combinaciones de subunidades α y β y que se describen con mayor detalle más adelante. El dímero αβ (inhibina) inhabilita la secreción de FSH, en tanto que el dímero ββ (activina) aumenta la secreción de FSH. Los estudios en primates indican que la inhibina no tiene efecto directo sobre la esteroidogénesis ovárica, pero que la activina regula la respuesta a LH y FSH. Por ejemplo, el tratamiento simultáneo con activina y FSH humana incrementa la estimulación de la síntesis de progesterona por la FSH y la actividad de aromatasa en células de la granulosa. Cuando se combina con LH, la activina suprimió la respuesta de progesterona inducida por LH en un 50%, pero incrementó de manera notoria en la actividad basal y estimulada por LH de la aromatasa. La activina puede también actuar como factor de crecimiento en otros tejidos. No se conoce por completo la función de estos reguladores.

La relaxina es otro péptido que puede extraerse del ovario. Su estructura tridimensional tiene relación con la de péptidos promotores del crecimiento y es similar a la de la insulina. Aunque la secuencia de aminoácidos difiere de la de la insulina, esta hormona al igual que la insulina consta de dos cadenas unidas por un puente disulfuro, provenientes de una prohormona. Se encuentra en el ovario, placenta, útero y sangre. Se ha demostrado la síntesis de relaxina en células de la granulosa del cuerpo amarillo luteinizado y que aumenta la síntesis de glucógeno y la captación de agua por el miometrio y disminuye la contractilidad uterina. En algunas especies cambia las propiedades mecánicas del cuello uterino y los ligamentos pubianos para facilitar el parto.

En mujeres se ha cuantificado la concentración de relaxina por inmunoanálisis, con concentraciones máximas poco después de la secreción súbita de LH y durante la menstruación. No se ha establecido la utilidad fisiológica de este péptido.

Se han realizado estudios clínicos de relaxina en pacientes con dismenorrea. También se ha administrado la hormona a pacientes con trabajo de parto prematuro y durante el trabajo de parto prolongado. Cuando se aplica al cuello uterino de una mujer con embarazo de término facilita la dilatación y acorta el trabajo de parto.

El ovario produce otras sustancias no esteroideas como la hormona liberadora de corticotropina, folistatina y prostaglandinas, que tal vez tienen efectos paracrinos dentro del ovario.

Un gran número de anticonceptivos orales que contienen estrógenos o progestágenos (o ambos) está hoy disponible para uso clínico (cuadro 40-3). Estos preparados varían en términos químicos y farmacológicos y tienen muchas propiedades en común, así como diferencias definidas importantes, para la correcta selección del compuesto óptimo.

Se usan dos tipos de preparados para anticoncepción oral: 1) combinaciones de estrógenos y progestágenos, y 2) tratamiento continuo con progestágeno sin la administración concomitante de estrógenos. Los fármacos combinados se dividen de manera adicional en formas monofásicas (dosis constantes de ambos componentes durante el ciclo) y formas bifásicas y trifásicas (dosis de uno o ambos compuestos que cambian una o dos veces durante el ciclo). Los preparados para uso oral se absorben en forma adecuada y en preparados combinados la farmacocinética de alguno se modifica en grado significativo por el otro.

Sólo se dispone de un preparado anticonceptivo de implante en la actualidad en Estados Unidos. El etonogestrel, también empleado en algunos anticonceptivos orales, está disponible en forma de implante subcutáneo, y se menciona en el cuadro 40-3. Se dispone de varios anticonceptivos hormonales como anillos vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyección intramuscular de grandes dosis de medroxiprogesterona también provee anticoncepción de larga duración.

Efectos farmacológicos

A. Mecanismo de acción

Las combinaciones de estrógenos y progestágenos ejercen su efecto anticonceptivo sobre todo a través de la inhabilitación selectiva de la función hipofisaria que causa inhibición de la ovulación. Los compuestos combinados también producen cambios en el moco cervicouterino, el endometrio y la movilidad y secreción de las trompas de Falopio, que en conjunto reducen la posibilidad de concepción e implantación. El uso continuo de progestágenos solos no siempre inhibe la ovulación. Los otros factores mencionados tienen participación importante en la prevención del embarazo cuando se usan estos fármacos.

B. Efectos en el ovario

El uso crónico de compuestos combinados deprime la función ovárica. El desarrollo folicular es mínimo y están ausentes los cuerpos amarillos, folículos más grandes, edema del estroma y otras características morfológicas normalmente observadas en mujeres que ovulan. Los ovarios suelen tornarse más pequeños, incluso cuando están aumentados de volumen antes del tratamiento.

La mayoría de las pacientes retorna a los patrones normales de menstruación cuando se suspenden los fármacos. Casi 75% ovula en el primer ciclo después del tratamiento y 97% para el tercero. Casi 2% de las pacientes mantiene la amenorrea durante periodos hasta de varios años después de interrumpir la administración de anticonceptivos.

Los hallazgos histopatológicos en frotis vaginales varían de acuerdo con el preparado usado. Sin embargo, con casi todos los fármacos combinados se encuentra el índice de maduración baja por la presencia de compuestos progestacionales.

C. Efectos en el útero

Después del uso prolongado de anticonceptivos, el cuello puede mostrar alguna hipertrofia y formación de pólipos. También hay efectos importantes en el moco cervical que lo hacen más parecido al posovulatorio, es decir, más espeso y menos abundante.

Los fármacos que contienen tanto estrógenos como progestágenos producen cambios morfológicos y bioquímicos adicionales del estroma endometrial bajo la influencia del progestágeno, que también estimula la secreción glandular durante la fase lútea. Los fármacos que contienen progestágenos “19-nor”, en particular aquellos con las cantidades más pequeñas de estrógenos, tienden a producir mayor atrofia glandular y, por lo general, menor pérdida sanguínea.

D. Efectos en la mama

Hay estimulación mamaria en casi todas las pacientes que reciben fármacos que contienen estrógenos. En general, se observa algún crecimiento. La administración de estrógenos y la combinación de estrógenos y progestágenos tiende a suprimir la lactancia. Cuando las dosis son pequeñas, los efectos sobre el amamantamiento no son notorios. Los estudios del transporte de los anticonceptivos orales a la leche materna sugieren que sólo pequeñas cantidades de esos compuestos alcanzan la leche materna y no se han considerado de importancia.

E. Otros efectos de los anticonceptivos orales

1. Efectos sobre el sistema nervioso central. Los efectos de los anticonceptivos orales en el sistema nervioso central no se han estudiado bien en los seres humanos. En animales se han observado varios efectos de los estrógenos y la progesterona. Los estrógenos tienden a aumentar la excitabilidad cerebral, mientras que la progesterona la disminuye. También se cree que ocurre la acción termógena de la progesterona y algunos de los progestágenos sintéticos en el sistema nervioso central.

Es muy difícil valorar algún efecto conductual o emocional de estos compuestos en los seres humanos. Si bien la incidencia de cambios pronunciados en el talante, el afecto y la conducta parece baja, los que se comunican con frecuencia son los cambios más leves y los estrógenos se emplean de modo exitoso en el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, depresión puerperal y la depresión climatérica.

2. Efectos sobre la función endocrina. Se ha mencionado la inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Los estrógenos también alteran la estructura y función suprarrenales. Los estrógenos administrados por vía oral o dosis alta aumentan la concentración plasmática de la globulina α₂ a la que se une el cortisol (globulina transportadora de corticoesteroides). Las concentraciones plasmáticas pueden ser de más del doble que las encontradas en individuos sin tratamiento y la excreción urinaria del cortisol libre está elevada.

Estos preparados causan alteraciones en el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se ha observado que la actividad de renina plasmática aumenta y hay un incremento de la secreción de aldosterona.

La concentración de globulina transportadora de tiroxina está aumentada, con el incremento subsiguiente de la de tiroxina plasmática total (T₄) hasta las cifras que suelen observarse durante el embarazo. Puesto que hay más tiroxina unida a proteínas, la concentración de tiroxina libre en estas pacientes es normal. Los estrógenos también aumentan la concentración plasmática de SHBG y reducen las concentraciones plasmáticas de andrógenos libres por incremento de su unión. Las cantidades grandes de estrógenos pueden disminuir los andrógenos por supresión de gonadotropinas.

3. Efectos en la sangre. Los fenómenos tromboembólicos graves que ocurren en mujeres que toman anticonceptivos orales dan origen a muchos estudios de los efectos de esos compuestos de la coagulación sanguínea. Aún no ha surgido una imagen clara de tales efectos. Los anticonceptivos orales no alteran de manera consistente los tiempos de hemorragia o coagulación. Los cambios que se han observado son similares a los comunicados durante el embarazo. Hay un aumento de los factores VII, VIII, IX y X y un decremento de la antitrombina III. Pueden requerirse cantidades crecientes de anticoagulantes cumarínicos para prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticonceptivos orales.

Se observa un aumento del hierro sérico y la capacidad total de transporte de hierro, similar al comunicado en personas con hepatitis.

No se han informado con alguna consistencia alteraciones significativas en los componentes celulares de la sangre. Se ha informado que varias pacientes presentaron anemia por deficiencia de ácido fólico.

4. Efectos en el hígado. Estas hormonas tienen también efectos profundos en la función hepática. Algunos de ellos son nocivos y se considerarán más adelante en el apartado de efectos adversos. Los efectos sobre las proteínas séricas provienen de los correspondientes de los estrógenos sobre la síntesis de diversas globulinas α₂ y el fibrinógeno. Las haptoglobinas séricas producidas en el hígado disminuyen más que aumentar por la acción de los estrógenos. Algunos de los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos tal vez sufran la influencia de los cambios del metabolismo hepático (véase más adelante).

Ocurren también importantes alteraciones de la excreción y metabolismo hepático de los fármacos. Los estrógenos en las cantidades observadas durante el embarazo o usadas en anticonceptivos orales retrasan la depuración de la bromoftaleína y aminoran el flujo de bilis. El porcentaje de ácido fólico en los ácidos biliares aumenta, en tanto que el de ácido quenodesoxicólico decrece, cambios que pueden ser causa del incremento observado en la colelitiasis vinculada con el uso de estos fármacos.

5. Efectos en el metabolismo de lípidos. Como se señaló antes, los estrógenos incrementan los triglicéridos séricos, así como el colesterol libre y el esterificado. Los fosfolípidos también aumentan, al igual que las concentraciones de HDL, mientras que las de LDL suelen descender. Si bien los efectos son notorios con dosis de 100 μg de mestranol o etinilestradiol, los correspondientes a 50 μg o menos tienen efectos mínimos. Los progestágenos (en particular los derivados de “19-nortestosterona”) tienden a antagonizar esos efectos de estos estrógenos. Los preparados que contienen pequeñas cantidades de estrógenos y un progestágeno pueden reducir levemente los triglicéridos y HDL.

6. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. La administración de anticonceptivos orales produce modificaciones en el metabolismo de los carbohidratos, similares a las observadas durante el embarazo. Hay una disminución de la tasa de absorción de carbohidratos desde el tubo digestivo. La progesterona aumenta la concentración de insulina basal y la inducida por la ingestión de carbohidratos. Los preparados con progestágenos más potentes, como el norgestrel, pueden causar decremento progresivo de la tolerancia de carbohidratos durante varios años. Sin embargo, los cambios en la tolerancia de glucosa son reversibles al interrumpir la administración del compuesto.

7. Efectos sobre el sistema cardiovascular. Estos fármacos provocan pequeños incrementos en el gasto cardiaco vinculados con mayor presión sanguínea sistólica y diastólica y aumento de la frecuencia cardiaca. La función retorna a lo normal cuando se interrumpe el tratamiento. Si bien la magnitud del cambio de la presión sanguínea es pequeño en la mayoría de las pacientes, es notorio en unas cuantas. Es importante que se vigile la presión sanguínea en cada paciente. Se ha reportado incremento de la presión sanguínea en unas cuantas mujeres tratadas con estrógenos solos en la posmenopausia.

8. Efectos en la piel. Se ha observado que los anticonceptivos orales aumentan la pigmentación cutánea (melasma), efecto que parece mayor en mujeres de tez oscura por exposición a la luz ultravioleta. Algunos de los progestágenos similares a andrógenos pueden incrementar la producción de sebo y causar acné en algunas mujeres. Sin embargo, puesto que se suprimen los andrógenos ováricos, muchas pacientes notan disminución de la producción de cebo, acné y el pelo terminal. Los preparados anticonceptivos orales secuenciales, así como los estrógenos solos, reducen a menudo la producción de sebo.

Usos clínicos

El uso más importante de los estrógenos y progestágenos combinados es el de la anticoncepción oral. Se dispone de un gran número de preparados para este propósito específico, algunos de los cuales se incluyen en el cuadro 40-3. Tienen un empaque especial para facilitar su administración. En general, son muy eficaces. Cuando se toman de acuerdo a las instrucciones el riesgo de concepción es en extremo bajo. Se calcula la tasa de embarazos con fármacos combinados de 0.5 a uno por 100 mujeres-años en cuanto a riesgo. Se ha observado fracaso anticonceptivo en algunas pacientes cuando se pasan por alto una o más dosis, se usa de forma concomitante fenitoína (que puede aumentar el catabolismo de los compuestos), o si se toman antibióticos que alteran el ciclo enterohepático de los metabolitos.

Los progestágenos y estrógenos también son útiles en el tratamiento de la endometriosis. Cuando el principal síntoma es una dismenorrea grave, la supresión de la ovulación con estrógenos solos puede ser seguida por periodos indoloros. Sin embargo, en la mayoría de pacientes este método terapéutico es inadecuado. La administración a corto plazo a dosis grandes de progestágeno o combinaciones de éstos con estrógenos impide el desprendimiento periódico del tejido endometrial y en algunos casos produce fibrosis endometrial e impide la reactivación de los implantes durante periodos prolongados.

Como es válido con casi todos los preparados hormonales, muchos de los efectos indeseados son acciones fisiológicas o farmacológicas que son objetables sólo porque no son pertinentes para la situación para la que se usan. Por lo tanto, debe seleccionarse el producto que contiene la cantidad eficaz más pequeña de hormonas.

Efectos adversos

La incidencia de toxicidad conocida grave vinculada con el uso de estos fármacos es baja, bastante menor que los riesgos vinculados con el embarazo. Hay varios cambios reversibles en el metabolismo intermedio. Los efectos adversos menores son frecuentes pero en su mayor parte son leves y transitorios. Los problemas que continúan pueden responder a simples cambios en la fórmula de las píldoras. Aunque no suele ser necesario interrumpir el compuesto por esos motivos, hasta 33% de las pacientes que inicia anticoncepción oral suspende su uso por motivos diferentes al deseo de embarazo.

A. Efectos adversos leves

1. Náusea, mastalgia, hemorragia por privación y edema tienen relación con la cantidad de estrógenos en el preparado empleado. Esos efectos pueden aliviarse a menudo por un cambio a un preparado que contenga cantidades más pequeñas de estrógenos o fármacos que contienen progestágenos con efectos más androgénicos.

2. Deben tomarse en cuenta los cambios en las proteínas séricas y otros efectos sobre la función endocrina (véase antes) cuando se valora la función tiroidea, suprarrenal o hipofisaria. Se cree que los aumentos de la tasa de eritrosedimentación se deben al incremento de las concentraciones de fibrinógeno.

3. La cefalea es leve y a menudo transitoria. Sin embargo, la migraña suele empeorar y se ha reportado que tiene relación con una mayor frecuencia de accidentes vasculares cerebrales. Cuando esto ocurre o cuando la migraña tiene su inicio durante el tratamiento con estos fármacos, se debe suspender su administración.

4. Algunas veces no se presenta la hemorragia por privación, más a menudo con los preparados combinados, y puede causar confusión con respecto a un embarazo. Si esto constituye un problema para la paciente, se puede intentar el uso de un preparado diferente u otros métodos de anticoncepción.

B. Efectos adversos moderados

Cualquiera de las siguientes circunstancias puede exigir la suspensión de la administración de los anticonceptivos orales.

1. La hemorragia intermenstrual es el problema más frecuente con el uso de progestágenos solos para anticoncepción. Se presenta hasta en 25% de las pacientes. Ocurre más a menudo en aquellas que toman preparados de dosis baja respecto de las que toman píldoras combinadas con concentraciones más altas de progestágenos y estrógenos. Los anticonceptivos orales bifásicos y trifásicos (cuadro 40-3) disminuyen la hemorragia intermenstrual sin aumentar el contenido total de hormonas.

2. El aumento de peso es más frecuente con los fármacos combinados que contienen progestágenos similares a los andrógenos. Por lo general, puede controlarse por un cambio a preparados con menos efecto progestágeno o por dieta.

3. Puede ocurrir un aumento de la pigmentación cutánea, en especial en mujeres de piel oscura. Tiende a incrementarse con el tiempo, con incidencia de casi 5% al final del primer año y casi 40% después de ocho años. Se cree que se exacerba por la deficiencia de vitamina B. A menudo es reversible al suspender el fármaco pero puede desaparecer de forma muy lenta.

4. El acné tal vez se exacerbe por fármacos que contienen progestágenos similares a andrógenos (cuadro 40-2), en tanto que aquellos que contienen cantidades mayores de estrógenos suelen producir mejoría notoria.

5. El hirsutismo puede agravarse por el uso de los derivados de “19-nortestosterona” y se prefieren las combinaciones que contienen progestágeno no androgénico para las pacientes afectadas.

6. Se ha comunicado dilatación ureteral, semejante a la observada en el embarazo, y la bacteriuria es más frecuente.

7. Las infecciones vaginales son más frecuentes y difíciles de tratar en pacientes que reciben anticonceptivos orales.

8. Ocurre amenorrea en algunas mujeres. Después de cesar la administración de anticonceptivos orales, 95% de aquellas con historial menstrual normal inician periodos normales, y todas excepto unas cuantas reinician ciclos normales durante los siguientes meses. Sin embargo, algunas pacientes se mantienen con amenorrea durante varios años. Muchas de ellas también presentan galactorrea. Aquellas que han tenido irregularidades menstruales antes de tomar anticonceptivos orales son en particular susceptibles a la amenorrea prolongada cuando se interrumpe la administración de dichos fármacos. Deben cuantificarse las concentraciones de prolactina en ellas, ya que pueden presentar prolactinomas.

C. Efectos adversos graves

1. Trastornos vasculares. La tromboembolia fue uno de los primeros efectos graves no previstos y ha sido el estudiado de modo más amplio.

a. Enfermedad venosa tromboembólica. La enfermedad tromboembólica superficial o profunda en mujeres que no toman anticonceptivos orales se presenta en 1 por 1 000 mujeres-años. La incidencia global de esos trastornos en pacientes que toman anticonceptivos orales de dosis bajas es de casi el triple. El riesgo de este trastorno aumenta durante el primer mes de uso de anticonceptivos y se mantiene constante durante varios años o más. El riesgo retorna a lo normal en un mes cuando se interrumpe el uso. El riesgo de trombosis venosa o embolia pulmonar se eleva en mujeres con trastornos predisponentes, como estasis, alteración de factores de coagulación y de antitrombina III, aumento de las concentraciones de homocisteína o lesiones. Los trastornos genéticos, incluidas las mutaciones en los genes que dirigen la producción de la proteína C (factor V de Leiden), la proteína S, el cofactor hepático II y otros, incrementan de manera notoria el riesgo de tromboembolia venosa. La incidencia de esos trastornos es muy baja para su detección eficaz por los métodos actuales, pero las crisis previas o el antecedente familiar pueden ser útiles para identificar a aquellas pacientes con mayor riesgo.

La incidencia de tromboembolia venosa parece relacionada con los estrógenos, pero no con los progestágenos de los anticonceptivos orales y no tiene vínculo con la edad, paridad, obesidad leve o tabaquismo de cigarrillos. La disminución del flujo sanguíneo venoso, la proliferación endotelial en venas y arterias y el aumento de la coagulabilidad sanguínea resultante de cambios en la función plaquetaria y los sistemas fibrinolíticos contribuyen a la mayor incidencia de trombosis. El principal inhibidor plasmático de trombina, la antitrombina III, desciende en grado sustancial durante el uso de anticonceptivos orales. Este cambio ocurre en el primer mes del tratamiento y dura en tanto éste persiste, con reversión en un mes a continuación.

b. Infarto miocárdico. El uso de anticonceptivos orales se vincula con un riesgo ligeramente mayor de infarto miocárdico en mujeres obesas, con antecedente de preeclampsia o hipertensión, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. Hay un riesgo mucho mayor en mujeres que fuman. El riesgo atribuible a los anticonceptivos orales en mujeres de 30 a 40 años de edad que no fuman es de casi cuatro casos por 100 000 usuarias por año, en comparación con 185 casos por 100 000 en mujeres de 40 a 44 años que fuman intensamente. Se cree que el vínculo con el infarto miocárdico implica la aceleración de la aterogénesis debida a disminución de la tolerancia de la glucosa, concentraciones menores de HDL, aumento de LDL y una mayor agregación plaquetaria. Además, la facilitación del espasmo arterial coronario puede tener participación en algunas de esas pacientes. El componente progestacional de los anticonceptivos orales decrece a concentración de HDL, en proporción con la actividad androgénica del progestágeno. Por lo tanto, el efecto neto depende de la composición específica de la píldora usada y la susceptibilidad de la paciente a los efectos particulares. Estudios recientes sugieren que el riesgo de infarto no aumenta en usuarias previas que han interrumpido el consumo de anticonceptivos orales.

c. Enfermedad vascular cerebral. El riesgo de apoplejía se concentra en mujeres mayores de 35 años. Aumenta en las consumidoras actuales de anticonceptivos orales, pero no en las usuarias previas. Sin embargo, se ha observado que las hemorragias subaracnoideas se incrementan tanto en consumidoras actuales como en las previas y con el tiempo. El riesgo de apoplejía trombótica o hemorrágica atribuible a los anticonceptivos orales (con base en preparados más antiguos de mayor dosis) se ha calculado de casi 37 casos por 100 000 usuarias por año.

En resumen, los datos disponibles indican que los anticonceptivos orales elevan el riesgo de varios trastornos cardiovasculares a todas las edades y en fumadoras y no. Sin embargo, ese riesgo parece concentrarse en mujeres de 35 años o mayores que fuman intensamente. Es claro que estos factores de riesgo deben ponderarse en cada paciente individual para quien se considera el uso de anticonceptivos orales. Algunos expertos han sugerido la detección sistemática de coagulopatías antes de iniciar la anticoncepción oral.

2. Trastornos gastrointestinales. Se han comunicado muchos casos de ictericia colestásica en pacientes que toman fármacos que contienen progestágenos. Las diferencias en la incidencia de estos trastornos de una población a otra sugieren la participación de factores genéticos. La ictericia causada por estos compuestos es similar a la producida por otros esteroides con sustitución 17-alquilo. Se observa con máxima frecuencia en los primeros tres ciclos y es en particular común en mujeres con antecedentes de ictericia colestásica durante el embarazo. La ictericia y el prurito desaparecen una a ocho semanas después de discontinuar el fármaco.

También se ha advertido que estos compuestos elevan la incidencia de enfermedad sintomática de la vesícula biliar, incluidas la colecistitis y la colangitis. Esto es tal vez resultado de alteraciones que causan ictericia y los cambios de ácidos biliares antes descritos.

Al parecer, la incidencia de adenomas hepáticos también aumenta en mujeres que toman anticonceptivos orales. Asimismo, se ha comunicado enfermedad isquémica intestinal secundaria a trombosis de las arterias y venas mesentéricas superior e inferior y el tronco celiaco en mujeres que consumen estos fármacos.

3. Depresión. Ocurre depresión de suficiente intensidad para requerir la cesación del tratamiento en casi 6% de las pacientes tratadas con algunos preparados.

4. Cáncer. Se ha estudiado de forma amplia la aparición de tumores malignos en mujeres que toman anticonceptivos orales. Está claro que estos compuestos reducen el riesgo de cáncer endometrial y ovárico. El riesgo de toda la vida de cáncer mamario en la población total no parece afectarse por el uso de anticonceptivos orales. Algunos estudios han mostrado un mayor riesgo en mujeres de menor edad y es posible que los tumores que se presentan en ellas se hagan clínicamente aparentes antes. La relación del riesgo de cáncer cervicouterino con el uso de anticonceptivos orales es aún motivo de controversia. En varios estudios recientes se vincula el consumo de anticonceptivos orales por mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un mayor riesgo de cáncer cervicouterino.

5. Otras. Además de los efectos antes descritos, se han comunicado otras reacciones adversas por las que no se ha establecido una relación de causa. Incluyen alopecia, eritema multiforme, eritema nudoso y otros trastornos cutáneos.

Contraindicaciones y precauciones

Estos fármacos están contraindicados en pacientes con tromboflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardiovasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desconoce la causa. Convendría evitarlos en pacientes con tumores conocidos de la mama o que se sospechan u otras neoplasias dependientes de estrógenos. Puesto que estos preparados han causado agravamiento de trastornos previos, deben evitarse o usarse con precaución en pacientes con hepatopatía, asma, eccema, migraña, diabetes, hipertensión, neuritis óptica, neuritis retrobulbar o trastornos convulsivos.

Los anticonceptivos orales pueden producir edema y por ese motivo deben utilizarse con gran precaución en individuos con insuficiencia cardiaca o en quienes el edema es desde otros puntos de vista indeseable o peligroso.

Los estrógenos pueden incrementar el ritmo de crecimiento de los fibromas y, por lo tanto, en mujeres con este trastorno se utilizan fármacos con las cantidades más bajas de estrógenos y los progestágenos con mayor actividad androgénica. El uso de progestágenos solos para anticoncepción podría ser en especial útil en tales pacientes (véase más adelante).

Estos fármacos están contraindicados en adolescentes en quienes no ha concluido el cierre de las epífisis.

Las mujeres que usan anticonceptivos orales deben conocer una interacción importante que ocurre con los antimicrobianos. Dado que la flora gastrointestinal aumenta el ciclo enterohepático y la biodisponibilidad de los estrógenos, los antimicrobianos que interfieren con esos microorganismos pueden atenuar la eficacia de los anticonceptivos orales. Además, la administración simultánea de inductores potentes de enzimas microsomales hepáticas del metabolismo, como la rifampicina, pueden incrementar el catabolismo hepático de estrógenos y progestágenos y disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Anticoncepción con progestágeno único

Las pequeñas dosis de progestágenos administradas por vía oral o por implantación subcutánea pueden usarse para anticoncepción. Son en particular útiles en personas en quienes es indeseable la administración de estrógenos. Son casi tan eficaces como los dispositivos intrauterinos o las píldoras combinadas que contienen 20 a 30 μg de etinilestradiol. Existe una elevada incidencia de hemorragia anormal.

También puede lograrse la anticoncepción eficaz por inyección de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA, depot medroxyprogesterone acetate) cada tres meses. Después de una dosis de 150 mg, se inhibe la ovulación durante al menos 14 semanas. Casi todas las usuarias experimentan manchado impredecible y hemorragia, en particular durante el primer año de uso. El goteo y la hemorragia disminuyen con el tiempo y la amenorrea es frecuente. Este preparado no es deseable en mujeres que planean un embarazo poco después de interrumpir el tratamiento, ya que la supresión de la ovulación puede persistir algunas veces hasta 18 meses después de la última inyección. El uso de DMPA a largo plazo disminuye la hemorragia menstrual y se vincula con un menor riesgo de cáncer endometrial. La supresión de la secreción de estrógenos endógenos puede relacionarse con una disminución reversible de la densidad ósea y los cambios en los lípidos plasmáticos se vinculan con un mayor riesgo de ateroesclerosis.

El método de implante de progestágenos hace uso de la inserción subcutánea de cápsulas que contienen etonogestrel y liberan 20 a 33% del esteroide presente en los fármacos orales, son en extremo eficaces y duran dos a cuatro años. Las bajas concentraciones de hormonas tienen poco efecto sobre las lipoproteínas y el metabolismo de carbohidratos o la presión sanguínea. Sus desventajas incluyen la necesidad de inserción y retiro quirúrgicos de las cápsulas y alguna hemorragia irregular más bien que menstruaciones predecibles. En un pequeño número de pacientes se observó hipertensión intracraneal en relación con un tipo previo de implante con norgestrel; aquellas que experimentan cefalea o trastornos visuales deben ser objeto de revisión en busca de papiledema.

La anticoncepción con progestágenos es útil en personas con hepatopatía, hipertensión, psicosis o retardo mental, así como aquellas con antecedente de tromboembolia. Los efectos secundarios incluyen cefalea, mareo, distensión abdominal y aumento de peso de 1 a 2 kg, así como una disminución reversible de la tolerancia de glucosa.

Anticonceptivos poscoitales

Se puede prevenir el embarazo después del coito con la administración de un estrógeno solo, un progestágeno solo, o una combinación (anticoncepción “del día siguiente”). Cuando el tratamiento se inicia en las primeras 72 h es eficaz en 99% de los casos. En el cuadro 40-4 se muestran algunos esquemas eficaces. Las hormonas se administran a menudo junto con antieméticos, ya que 40% de las pacientes presenta náusea o vómito. Otros efectos adversos incluyen cefalea, mareo, hipersensibilidad mamaria, y cólicos abdominales, así como calambres de las piernas.

La mifepristona, un antagonista de progesterona y receptores de glucocorticoides, tiene un efecto luteolítico y es eficaz como anticonceptivo poscoital. Cuando se combina con una prostaglandina también es eficaz como abortivo.

Efectos beneficiosos de los anticonceptivos orales

Se ha tornado aparente que la disminución de la dosis de los constituyentes de los anticonceptivos orales ha reducido de manera notoria los efectos adversos leves e intensos, lo que provee un método relativamente seguro y conveniente de anticoncepción para muchas mujeres jóvenes. También se ha mostrado que el tratamiento con anticonceptivos orales tiene vínculo con muchos beneficios no relacionados con la anticoncepción que incluyen un menor riesgo de quistes ováricos, cáncer ovárico y endometrial, así como de enfermedad mamaria benigna. Hay una menor incidencia de embarazo ectópico. La deficiencia de hierro y la artritis reumatoide son menos frecuentes y con su uso pueden mejorar los síntomas premenstruales, la dismenorrea, endometriosis, acné e hirsutismo.

■ INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE ESTRÓGENOS Y PROGESTERONA

TAMOXIFENO Y AGONISTAS PARCIALES DE ESTRÓGENOS RELACIONADOS

El tamoxifeno, un inhibidor agonista parcial competitivo del estradiol en el receptor de estrógenos (fig. 40-5), fue el primer regulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM, selective estrogen receptor modulator) que se introdujo al mercado. Se usa de manera amplia en el tratamiento paliativo del cáncer mamario de mujeres posmenopáusicas y tiene aprobación para la quimioprevención en aquellas de alto riesgo (cap. 54). Es un fármaco no esteroideo (véase la estructura a continuación) y se administra por vía oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en unas cuantas horas. El tamoxifeno tiene una semivida inicial de siete a 14 h en la circulación y se excreta de modo predominante a través del hígado. Se usa a dosis de 10 a 20 mg cada 12 h. Se presentan bochornos, náusea y vómito en 25% de las pacientes y se observan muchos otros efectos menores. Los estudios de pacientes tratadas con tamoxifeno como adyuvante para el cáncer mamario temprano han mostrado un decremento de 35% de la afección contralateral. Sin embargo, el tratamiento adyuvante ampliado más allá de cinco años en pacientes con cáncer mamario no ha mostrado mejoría adicional en los resultados. El toremifeno es un compuesto similar en términos estructurales, con propiedades, indicaciones y efectos tóxicos muy parecidos.

También se ha comunicado la prevención de la pérdida esperada de la densidad ósea de la columna lumbar y los cambios de lípidos plasmáticos consistentes con una disminución del riesgo de ateroesclerosis en pacientes tratadas con tamoxifeno después de la menopausia espontánea o quirúrgica. Si embargo, esta actividad agonista también afecta al útero y puede incrementar el riesgo de cáncer endometrial.

El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de estrógenos (SERM) en algunos tejidos efectores, aunque no en todos. Tiene efectos similares sobre lípidos y hueso, pero no parece estimular al endometrio o las mamas. Aunque sujeto a un efecto elevado de primer paso, el raloxifeno tiene un volumen muy grande de distribución y una semivida prolongada (>24 h) por lo que puede tomarse una vez al día. El raloxifeno ha sido aprobado en Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis en la posmenopausia y la profilaxia del cáncer mamario en mujeres con factores de riesgo.

El clomifeno es un agonista parcial más antiguo, un estrógeno débil que también actúa como inhibidor competitivo de los estrógenos endógenos (fig. 40-5). Se ha encontrado utilidad de su uso como compuesto de inducción de ovulación (véase más adelante).

MIFEPRISTONA

La mifepristona es un “19-noresteroide” que se une de forma intensa al receptor de progesterona e inhibe su actividad. El fármaco tiene propiedades luteolíticas en 80% de las mujeres cuando se administra en el periodo lúteo medio. Se desconoce el mecanismo de ese efecto pero puede constituir la base de la utilización de la mifepristona como anticonceptivo (no como abortivo). Sin embargo, puesto que el compuesto tiene una semivida prolongada, las dosis grandes pueden prolongar la fase folicular del ciclo subsiguiente y dificultar su uso continuo para ese propósito. Una sola dosis de 600 mg constituye un anticonceptivo poscoital de urgencia eficaz, aunque podría causar ovulación tardía en el siguiente ciclo. Como se señaló en el capítulo 39, el fármaco también se une al receptor de glucocorticoides y actúa como antagonista. Estudios clínicos limitados sugieren que la mifepristona u otros análogos con propiedades similares pueden ser útiles para el tratamiento de la endometriosis, síndrome de Cushing, cáncer mamario y tal vez otras neoplasias, como los meningiomas, que contienen receptores de glucocorticoides y progesterona.

El principal uso de la mifepristona ha sido hasta ahora el de interrumpir embarazos tempranos. Las dosis de 400 a 600 mg/día por cuatro días u 800 mg/día durante dos días interrumpieron de manera exitosa el embarazo en más de 85% de las mujeres estudiadas. El principal efecto adverso fue hemorragia prolongada, que en la mayor parte de los casos no requirió tratamiento. La combinación de una sola dosis oral de 600 mg de mifepristona y un pesario vaginal con 1 mg de prostaglandina E₁ o misoprostol oral ha mostrado interrumpir de modo eficaz el embarazo en más del 95% de las pacientes tratadas durante las primeras siete semanas siguientes a la concepción. Los efectos adversos de los fármacos incluyeron vómito, diarrea y dolor abdominal o pélvico. Hasta 5% de las pacientes presenta hemorragia vaginal que requiere intervención. En virtud de estos efectos adversos, sólo los médicos administran la mifepristona en centros de planeación familiar. Nota: en un muy pequeño número de casos, el uso de un comprimido vaginal como dosis de prostaglandina se ha vinculado con septicemia, por lo que se recomienda que ambos fármacos se administren por vía oral en todas las pacientes.

El ZK98734 (lilopristona) es un potente inhibidor experimental de la progesterona y abortivo a dosis de 25 mg cada 12 h. A semejanza de la mifepristona, también parece tener actividad antiglucocorticoide.

DANAZOL

El danazol, un derivado isoxazólico de etisterona (17-α-etiniltestosterona), con actividades progestacional, androgénica y glucocorticoide débiles, se utiliza para suprimir la función ovárica. El danazol impide la secreción súbita de LH y FSH a mitad del ciclo y puede prevenir el aumento compensatorio de ambas después de la castración en animales, pero no disminuye de manera significativa o suprime las concentraciones de LH o FSH basales en mujeres sanas (fig. 40-5). El danazol se une a receptores de andrógenos, progesterona y glucocorticoides y puede translocar el receptor de andrógenos hacia el núcleo para iniciar la síntesis de RNA específico de andrógenos. No se une a los receptores de estrógenos intracelulares pero sí a las globulinas transportadoras de hormonas sexuales y corticoesteroides. Inhibe al P450scc (la enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol), la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la P450c17 (hidroxilasa-17α), la P450c11 (hidroxilasa-11β) y la P450c21 (hidroxilasa-21β). Sin embargo, no inhibe a la aromatasa, enzima requerida para la síntesis de estrógenos. Aumenta la depuración promedio de progesterona, tal vez por competencia con la hormona por unión a proteínas, y puede tener efectos similares sobre otras hormonas esteroideas activas. La etisterona, un metabolito importante del danazol, tiene efectos progestacionales y androgénicos leves.

El danazol se degrada con lentitud en los seres humanos, con una semivida mayor de 15 h, lo que produce concentraciones circulantes estables cuando se administra cada 12 h. Se concentra en grado notable en el hígado, las suprarrenales y los riñones y se excreta tanto en heces como en orina.

El danazol se ha empleado como inhibidor de la función gonadal y se ha observado su máxima utilidad en el tratamiento de la endometriosis. Para ese propósito se puede administrar a dosis de 600 mg/día. La dosis se reduce hasta 400 mg/día después de un mes y a 200 mg/día en dos meses. Casi 85% de las pacientes muestra mejoría notoria en tres a 12 meses.

También se ha empleado danazol en el tratamiento de la enfermedad fibroquística mamaria y los trastornos hematológicos o alérgicos que incluyen hemofilia, enfermedad de Christmas, púrpura trombocitopénica idiopática y edema angioneurótico.

Los principales efectos adversos son aumento de peso, edema, disminución de las dimensiones de las mamas, acné y piel grasa, aumento del crecimiento piloso, voz grave, cefalea, bochornos, cambios de la libido, y calambres musculares. Aunque los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez se requiere suspender el fármaco. En ocasiones, por su actividad glucocorticoide inherente, el danazol puede causar supresión suprarrenal.

Debe utilizarse el danazol con gran precaución en personas con disfunción hepática, ya que se ha informado daño hepatocelular leve a moderado en algunas pacientes, según lo evidencian algunos cambios enzimáticos. También está contraindicado durante el embarazo y el amamantamiento y puede producir anomalías urogenitales en la descendencia.

OTROS INHIBIDORES

El anastrozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromatasa (la enzima requerida para la síntesis de estrógenos, figuras 40-2 y 40-5), es eficaz en algunas mujeres cuyos tumores mamarios se han vuelto resistentes al tamoxifeno (cap. 54). El letrozol es similar. El exemestano, una molécula esteroidea, es un inhibidor irreversible de la aromatasa. Como el anastrozol y el letrozol, tiene aprobación de uso en mujeres con cáncer mamario avanzado (cap. 54).

Otros inhibidores de aromatasa se hallan bajo investigación en estudios clínicos en pacientes con cáncer mamario. El fadrozol es un inhibidor oral no esteroideo (triazólico) de la actividad de la aromatasa. Estos compuestos parecen tan eficaces como el tamoxifeno. Además de su uso en el cáncer mamario, los inhibidores de la aromatasa se han empleado con éxito como adyuvantes de antagonistas de andrógenos en el tratamiento de la pubertad precoz y como tratamiento primario en el síndrome de exceso de aromatasa.

El fulvestrant es un antagonista puro del receptor de estrógenos que ha sido algo más eficaz que aquellos con efectos agonistas parciales en algunos pacientes que se han vuelto resistentes al tamoxifeno. El ICI 164,384 es un antagonista más reciente; inhibe la dimerización del receptor de estrógenos ocupado e interfiere con su unión al DNA. También se ha usado de forma experimental en pacientes con cáncer mamario que se volvieron resistentes al tamoxifeno.

El GnRH y sus análogos (nafarelina, buserelina, etc.) se han vuelto importantes tanto para la estimulación como para la inhibición de la función ovárica. Se revisan en el capítulo 37.

CLOMIFENO

El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrógenos, tiene estrecha relación con el estrógeno clorotrianiseno (fig. 40-3). Este compuesto se absorbe bien cuando se toma por vía oral. Tiene una semivida de cinco a siete días y se excreta sobre todo en la orina. Presenta unión significativa a proteínas y notable circulación enterohepática y se distribuye en los tejidos adiposos.

Efectos farmacológicos

A. Mecanismo de acción

El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estrógenos. Los efectos de agonista estrogénico se demuestran mejor en animales con insuficiencia gonadal notoria. También se ha demostrado que el clomifeno inhibe de modo eficaz la acción de estrógenos más fuertes. En seres humanos lleva a un aumento de la secreción de gonadotropinas y estrógenos por inhabilitación del efecto de retroalimentación negativa del estradiol sobre las gonadotropinas (fig. 40-5).

B. Efectos

La importancia farmacológica de este compuesto yace en su capacidad de estimular la ovulación en mujeres con oligomenorrea o amenorrea y disfunción ovulatoria. La mayoría de las pacientes sufre el síndrome de ovarios poliquísticos, un trastorno frecuente que afecta a casi 7% de aquellas en edad reproductiva. El síndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovárico dependiente de gonadotropinas, vinculado con anovulación e infecundidad. El trastorno suele acompañarse de hiperandrogenismo suprarrenal. Es probable que el clomifeno bloquee la influencia inhibitoria por retroalimentación de los estrógenos sobre el hipotálamo, lo que causa una supresión súbita de gonadotropinas que lleva a la ovulación.

Uso clínico

El clomifeno se utiliza en el tratamiento de trastornos de ovulación en pacientes que desean embarazarse. Por lo general se induce una sola ovulación por un ciclo único de tratamiento y debe tratarse a la paciente en forma repetida hasta que se logre el embarazo, ya que la función ovulatoria normal no suele reiniciarse. El compuesto carece de utilidad en personas con insuficiencia ovárica o hipofisaria.

Cuando se administra clomifeno a dosis de 100 mg/día por cinco días, se observa un aumento de LH y FSH plasmáticas después de varios días. En pacientes que ovulan, el aumento inicial es seguido por un segundo incremento de la concentración de gonadotropinas, apenas antes de la ovulación.

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes en las pacientes tratadas con este fármaco son bochornos, similares a los experimentados por las mujeres menopáusicas. Tienden a ser leves y desaparecen cuando se interrumpe la administración del fármaco. Se han publicado informes ocasionales de síntomas oculares por intensificación y visión con halos, por lo general de corta duración. Se han comunicado algunas veces cefalea, estreñimiento, reacciones cutáneas alérgicas y pérdida reversible del pelo.

El uso eficaz del clomifeno se vincula con alguna estimulación de los ovarios y, por lo general, con crecimiento de las gónadas. El grado de crecimiento tiende a ser mayor y su incidencia más alta en pacientes con ovarios aumentados de volumen al inicio del tratamiento.

También se han comunicado diversos síntomas adicionales, como náusea y vómito, aumento de la tensión nerviosa, depresión, fatiga, dolor mamario, aumento de peso, polaquiuria y menstruación abundante. Sin embargo, parecen resultar de los cambios hormonales vinculados con el ciclo menstrual ovulatorio, más que por el fármaco. La incidencia de embarazo múltiple es de casi 10%. El clomifeno no ha mostrado efectos adversos cuando mujeres embarazadas lo toman en forma inadvertida.

Contraindicaciones y precauciones

Conviene tener precauciones especiales en mujeres con aumento de volumen de los ovarios, ya que parecen ser más sensibles al fármaco y deben recibir dosis más pequeñas. Cualquier paciente que se queje de síntomas abdominales debe ser objeto de exploración cuidadosa. El crecimiento ovárico máximo ocurre después de concluir el ciclo de cinco días y se puede demostrar que muchas tienen un aumento palpable del tamaño ovárico para el séptimo a décimo días. El tratamiento con clomifeno durante más de un año se puede vincular con un mayor riesgo de cáncer ovárico de baja malignidad; sin embargo, las pruebas para ese efecto no son concluyentes.

Deben tenerse también precauciones especiales en pacientes que presentan síntomas visuales vinculados con tratamiento con clomifeno, ya que pueden hacer más peligrosas algunas actividades, como conducir un automóvil.

Además del clomifeno, se han administrado otros compuestos hormonales y no hormonales en el tratamiento de trastornos anovulatorios, los cuales se revisan en el capítulo 37.

■ TESTÍCULO (ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES ANABÓLICOS, ANTIANDRÓGENOS Y ANTICONCEPCIÓN MASCULINA)

El testículo, al igual que el ovario, tiene funciones gametógenas y endocrinas. El inicio de la función gametógena del testículo es controlado en gran parte por la secreción de FSH por la hipófisis. También se requieren concentraciones locales altas de testosterona para continuar la producción de espermatozoides en los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli en los túbulos seminíferos pueden ser la fuente del estradiol producido en los testículos, por aromatización de la testosterona sintetizada de forma local. Bajo la estimulación por LH, las células intersticiales o de Leydig que se encuentran en los espacios entre los túbulos seminíferos producen testosterona.

Las células de Sertoli en el testículo sintetizan y secretan varias proteínas activas que incluyen al factor inhibidor de los conductos de Müller, inhibina y activina. Como en el ovario, la inhibina y la activina parecen ser productos de tres genes que originan una subunidad α común y dos subunidades β, A y B. La activina está formada por dos subunidades β (β_Aβ_B. Hay dos inhibinas (A y B) que contienen la subunidad α y una de las subunidades β. La activina estimula la secreción de FSH por la hipófisis y es de estructura similar al factor de transformación de crecimiento β, que también aumenta la FSH. Las inhibinas, junto con la testosterona y la dihidrotestosterona, participan en la inhibición de la secreción hipofisaria de FSH por retroalimentación.

En los seres humanos el andrógeno más importante que secretan los testículos es la testosterona. Las vías de síntesis de testosterona en los testículos son similares a las antes descritas para la glándula suprarrenal y el ovario (figs. 39-1 y 40-2).

En los varones se producen casi 8 mg de testosterona al día. Casi 95% se sintetiza en las células de Leydig y sólo 5% en las suprarrenales. Los testículos también secretan pequeñas cantidades de otro andrógeno potente, la dihidrotestosterona, así como la androstenediona y dehidroepiandrosterona, que son andrógenos débiles. La pregnenolona y progesterona, así como sus derivados 17-hidroxilados, también se secretan en pequeñas cantidades. Las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones son de casi 0.6 μg/100 ml después de la pubertad y parecen declinar después de los 50 años. La testosterona también está presente en el plasma de las mujeres a concentraciones de casi 0.03 μg/100 ml y se deriva en partes casi iguales de los ovarios y las suprarrenales, así como de la conversión periférica de otras hormonas.

Casi 65% de la testosterona circulante está unida a la globulina transportadora de hormonas sexuales. La SHBG aumenta en el plasma por efecto de los estrógenos, por la hormona tiroidea, y en los pacientes con cirrosis hepática. Disminuye por acción de los andrógenos y la hormona de crecimiento y es menor en individuos con obesidad. Casi toda la testosterona restante se une a albúmina. Casi 2% se mantiene libre y disponible para entrar a las células y unirse a receptores intracelulares.

METABOLISMO

En muchos tejidos efectores la testosterona se convierte en dihidrotestosterona por la acción de la reductasa 5α. En esos tejidos, la dihidrotestosterona es el principal andrógeno activo. También ocurre la conversión de testosterona a estradiol por la aromatasa P450 en algunos tejidos, que incluyen el adiposo, hígado e hipotálamo, donde puede ser de importancia para regular la función gonadal.

La principal vía para la degradación de la testosterona en los seres humanos ocurre en el hígado, con la reducción del doble enlace y la cetona en el anillo A, como se observa en otros esteroides con una configuración Δ⁴-cetona en el anillo A. Esto lleva a la producción de sustancias inactivas, como la androsterona y la etiocolanolona, que después se conjugan y excretan en la orina.

La androstenediona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) también se producen en cantidades significativas en seres humanos, aunque sobre todo en la médula suprarrenal más que en los testículos, que contribuyen ligeramente al proceso de maduración normal que respalda los otros cambios puberales dependientes de andrógenos en el ser humano, en particular el desarrollo del vello púbico y axilar y la maduración ósea. Como se señaló en el capítulo 39, algunos estudios sugieren que DHEA y DHEAS pueden tener otros efectos metabólicos y en el sistema nervioso central y tal vez prolonguen la vida en los conejos. En los varones pueden mejorar la sensación de bienestar e inhibir la ateroesclerosis. En un estudio clínico controlado y con placebo en pacientes con lupus eritematoso sistémico, la DHEA mostró algún efecto beneficioso (véase Andrógenos suprarrenales, capítulo 39). Los andrógenos suprarrenales se metabolizan en gran medida en forma similar a la testosterona. Ambos esteroides, pero en particular la androstenediona, se pueden convertir en estrona en los tejidos periféricos, en cantidades muy pequeñas (1 a 5%). La enzima aromatasa P450 encargada de tal conversión también se encuentra en el cerebro y se cree que tiene una participación importante en el desarrollo.

Efectos fisiológicos

En el varón normal, la testosterona o su metabolito activo, la dihidrotestosterona 5α, se encarga de los múltiples cambios que ocurren en la pubertad. Además de las propiedades generales de promoción del crecimiento de los andrógenos sobre los tejidos corporales, estas hormonas se encargan del crecimiento del pene y el escroto. Los cambios en la piel incluyen la aparición de vello púbico, axilar y la barba. Las glándulas sebáceas se vuelven más activas y la piel tiende a hacerse más gruesa y grasa. La laringe crece y las cuerdas vocales se hacen más gruesas, lo que lleva a un tono de voz grave. Se estimula el crecimiento esquelético y se acelera el cierre de las epífisis. Otros efectos incluyen el crecimiento de la próstata y las vesículas seminales, oscurecimiento de la piel y una mayor circulación cutánea. Los andrógenos tienen una participación importante en la estimulación y mantenimiento de la función sexual en los varones. Los andrógenos aumentan la masa corporal magra y estimulan el crecimiento del vello corporal, así como la secreción de sebo. Los efectos metabólicos incluyen la reducción de las proteínas transportadoras de hormonas y aumento de la síntesis hepática de los factores de coagulación, triglicérido lipasa, antitripsina α₁, haptoglobina y ácido siálico. También estimulan la secreción renal de eritropoyetina y disminuyen las concentraciones de HDL.

Esteroides sintéticos con acción androgénica y anabólica

La testosterona cuando se administra por vía oral se absorbe con rapidez. Sin embargo, se convierte en gran parte en metabolitos inactivos y sólo alrededor de 16% de la dosis administrada está disponible en forma activa. La testosterona puede administrarse por vía parenteral, pero tiene un tiempo de absorción más prolongado y una mayor actividad en las formas de propionato, enantato, undecanoato o cipionato. Estos derivados se hidrolizan para liberar testosterona libre en el sitio de inyección. Los derivados de testosterona alquilados en la posición 17, como la metiltestosterona y la fluoximesterona, son activos cuando se administran por vía oral.

La testosterona y sus derivados se han empleado también por sus efectos anabólicos y en el tratamiento de la deficiencia de la hormona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos conocidos se pueden aislar en forma pura y cuantificar su peso, todavía se usan análisis biológicos en la investigación de nuevos compuestos. En algunos de estos estudios en animales, los efectos anabólicos del compuesto se miden por sus efectos tróficos en los músculos o puede disociarse la disminución de la excreción de nitrógeno de otros efectos de los andrógenos. Se han comercializado compuestos que tienen presumiblemente actividad anabólica vinculada con efectos androgénicos débiles. Por desgracia, esa disociación es menos notoria en seres humanos que en los animales de experimentación (cuadro 40-5) y todos son andrógenos potentes.

Efectos farmacológicos

A. Mecanismos de acción

Como otros esteroides, la testosterona actúa en el ámbito intracelular de células efectoras. En la piel, la próstata, las vesículas seminales y el epidídimo, se convierte en dihidrotestosterona 5α por acción de la reductasa 5α. En estos tejidos la dihidrotestosterona es el andrógeno predominante. La distribución de esta enzima en el feto es diferente y tiene implicaciones importantes para el desarrollo.

La testosterona y la dihidrotestosterona se unen al receptor de andrógenos intracelular e inician una serie de sucesos similares a los descritos antes para el estradiol y la progesterona, que llevan al crecimiento, la diferenciación y la síntesis de varias enzimas y otras proteínas funcionales.

B. Efectos

En el varón, los andrógenos dan origen al desarrollo de las características sexuales secundarias durante la pubertad (véase antes). En el varón adulto, las grandes dosis de testosterona o sus derivados cuando se administran solos suprimen la secreción de gonadotropinas y causan atrofia del tejido intersticial y los túbulos de los testículos. Puesto que se requieren dosis bastante grandes de andrógenos para suprimir la secreción de gonadotropinas, se ha postulado que la inhibina, en combinación con andrógenos, se encarga de controlar la secreción por retroalimentación. En mujeres, los andrógenos pueden producir cambios similares a los observados en el varón prepúber e incluyen crecimiento de vello facial y corporal, voz grave, crecimiento del clítoris, alopecia frontal y musculatura prominente. Los andrógenos naturales estimulan la producción de eritrocitos.

La administración de andrógenos reduce la excreción de nitrógeno en la orina, lo cual indica un aumento de la síntesis de proteínas o un decremento de la fragmentación de proteínas en el cuerpo. Este efecto es mucho más pronunciado en mujeres y niños que en varones normales.

Usos clínicos

A. Tratamiento de sustitución de andrógenos en varones

Se usan andrógenos para sustituir o aumentar su secreción endógena en varones con hipogonadismo (cuadro 40-6). Incluso en presencia de deficiencia hipofisaria, se usan andrógenos más que gonadotropinas, excepto cuando se quiere lograr la espermatogénesis normal. En pacientes con hipopituitarismo no se agregan andrógenos al tratamiento hasta la pubertad, momento en que se inician en forma gradual con dosis crecientes hasta alcanzar el brote de crecimiento y el desarrollo de las características sexuales secundarias. En esos pacientes, el tratamiento debe iniciarse con compuestos de acción prolongada, como el enantato o cipionato de testosterona a dosis de 50 mg intramusculares, de forma inicial cada cuatro semanas, después cada tres y por último cada dos semanas, con cada cambio realizado a intervalos de tres meses. La dosis después se duplica hasta 100 mg cada dos semanas hasta que concluye la maduración. Por último, se cambia a la dosis de reposición de adultos de 200 mg a intervalos de dos semanas.

El propionato de testosterona, si bien es potente, tiene una corta duración de acción y no es práctico para su uso a largo plazo. El undecanoato de testosterona se puede administrar por vía oral, con cantidades grandes del esteroide dos veces al día (p. ej., 40 mg/día); sin embargo, esto no se recomienda porque la administración oral de testosterona se ha vinculado con tumores hepáticos. La testosterona también puede administrarse por vía transdérmica; se dispone de parches o geles cutáneos para aplicación en el escroto u otras zonas de la piel. A menudo se requieren dos aplicaciones al día para el tratamiento de sustitución. Los comprimidos oblongos implantados y otros preparados de acción prolongada están en estudio. La aparición de policitemia o hipertensión puede requerir disminución de la dosis.

B. Trastornos ginecológicos

Los andrógenos se administran de modo ocasional en el tratamiento de ciertos trastornos ginecológicos, pero sus efectos indeseables en mujeres son tales que se deben usar con mucha precaución. Los andrógenos se han empleado para disminuir la ingurgitación mamaria durante el periodo puerperal, por lo general en combinación con estrógenos. El andrógeno débil danazol se usa para el tratamiento de la endometriosis (véase antes).

Los andrógenos se administran algunas veces en combinación con estrógenos para tratamiento de sustitución en el periodo posmenopáusico, en un intento para eliminar la hemorragia endometrial que puede ocurrir cuando se utilizan estrógenos solos y para aumentar la libido. Se han utilizado para la quimioterapia de tumores mamarios en mujeres premenopáusicas.

C. Uso como fármacos anabólicos proteínicos

Los andrógenos y los esteroides anabólicos se han usado en combinación con medidas dietéticas y ejercicio en un intento por revertir la pérdida de proteínas después de traumatismos, intervenciones quirúrgicas o inmovilización prolongada y en pacientes con enfermedades debilitantes.

D. Anemia

Con anterioridad se emplearon grandes dosis de andrógenos en el tratamiento de anemias resistentes al tratamiento, como la anemia aplásica, anemia de Fanconi, drepanocitosis, mielofibrosis y anemias hemolíticas. La eritropoyetina recombinante ha sustituido en gran parte a los andrógenos para ese propósito.

E. Osteoporosis

Los andrógenos y compuestos anabólicos se han empleado en el tratamiento de la osteoporosis, solos o junto con estrógenos. Con excepción del tratamiento de sustitución en el hipogonadismo, los bisfosfonatos han sustituido en gran proporción a los andrógenos para esta finalidad.

F. Uso como estimulantes del crecimiento

Estos compuestos se han administrado para estimular el crecimiento en niños con pubertad tardía. Si se utilizan los fármacos de manera cuidadosa, dichos niños tal vez alcanzan la talla esperada del adulto. Si el tratamiento es intensivo, el sujeto puede crecer con rapidez al principio, pero no logra la estatura final prevista por la aceleración del cierre de las epífisis que se presentan. Es difícil controlar este tipo de tratamiento de modo adecuado incluso con estudios radiográficos frecuentes de las epífisis, ya que la acción de las hormonas sobre los centros epifisarios puede continuar durante muchos meses después de suspender el tratamiento.

G. Abuso de esteroides anabólicos y andrógenos en el deporte

El consumo de esteroides anabólicos por deportistas ha recibido atención mundial. Muchos de ellos y sus entrenadores presuponen que los esteroides anabólicos, a dosis 10 a 200 veces mayores que la producción normal diaria, incrementan la fuerza y la agresividad y por tanto el desempeño competitivo. Tales efectos se han demostrado de manera inequívoca sólo en mujeres. Los efectos adversos de estos fármacos hacen desaconsejable su uso.

H. Envejecimiento

La producción de andrógenos decrece con la edad en varones y puede contribuir a la declinación de la masa muscular, la fuerza y la libido. Estudios preliminares de la reposición de andrógenos en varones que envejecen con concentraciones bajas de estos fármacos muestran un aumento de la masa corporal magra y el hematócrito y una disminución del recambio óseo. Se necesitan estudios de mayor duración para valorar la utilidad de este tratamiento.

Efectos adversos

Los efectos adversos de estos compuestos se deben en particular a su acción masculinizante y son más notorios en mujeres y niños prepúberes. En las pacientes, la administración de más de 200 a 300 mg de testosterona al mes suele vincularse con hirsutismo, acné, amenorrea, crecimiento del clítoris y voz grave. Estos efectos pueden presentarse incluso con dosis menores en algunas mujeres. Ciertos esteroides androgénicos ejercen una actividad progestacional y causan hemorragia endometrial al suspenderlos. Estas hormonas también alteran los lípidos séricos y pueden aumentar la susceptibilidad a la enfermedad aterosclerótica en las mujeres.

Excepto bajo las circunstancias más desusadas, no deben utilizarse andrógenos en lactantes. Estudios recientes en animales sugieren que la administración de andrógenos en etapas tempranas de la vida puede tener efectos profundos en la maduración de los centros del sistema nervioso central que regulan el desarrollo sexual, en particular en la mujer. La administración de estos fármacos a mujeres embarazadas puede causar masculinización o submasculinización de los genitales externos en los fetos femeninos y masculinos, respectivamente. Aunque los efectos antes mencionados pueden ser menos notorios con los anabólicos, se presentan.

La retención de sodio y el edema no son frecuentes, pero deben vigilarse de forma cuidadosa en los pacientes con enfermedad cardiaca y renal.

Casi todos los andrógenos sintéticos y sustancias anabólicas son esteroides con sustitución 17-alquilo. La administración de fármacos con esta estructura suele vincularse con datos de disfunción hepática, que se presentan por lo general en fase temprana durante el tratamiento y su grado es proporcional a la dosis. Las concentraciones de bilirrubina pueden elevarse hasta que se hace aparente la ictericia clínica. La ictericia colestásica es reversible con la cesación del tratamiento y no hay cambios permanentes. En varones de edad avanzada puede aparecer hiperplasia prostática, que causa retención urinaria.

El tratamiento de sustitución en varones puede ocasionar acné, apnea del sueño, eritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las dosis suprafisiológicas de andrógenos producen azoospermia y disminución del tamaño testicular y pueden requerir meses para la recuperación después del término del tratamiento. Los andrógenos alquilados en dosis altas pueden producir colestasis, peliosis e insuficiencia hepáticas. Reducen el colesterol de HDL plasmática y pueden aumentar el de LDL. También se han comunicado adenomas y carcinomas hepáticos. Los efectos conductuales incluyen dependencia psicológica, aumento de la agresividad y síntomas psicóticos.

Contraindicaciones y precauciones

El uso de esteroides androgénicos está contraindicado en mujeres embarazadas o aquellas que pueden embarazarse durante el tratamiento.

No deben administrarse andrógenos a varones con carcinoma de próstata o mama. Hasta que se conozcan mejor los efectos de estas hormonas sobre el sistema nervioso central en los niños en desarrollo, deben evitarse en lactantes y niños pequeños.

Se requiere precaución especial en la administración de estos fármacos a niños para producir el brote de crecimiento. En la mayoría es más apropiada la administración de somatotropina (cap. 37).

Debe tenerse cuidado en la administración de estos fármacos a pacientes con enfermedad renal o cardiaca predispuestos al edema. Si hay retención de sodio y agua, responden al tratamiento con diuréticos.

El tratamiento con metiltestosterona se vincula con creatinuria, pero no se conoce el significado de este hallazgo.

Precaución: se han comunicado varios casos de carcinoma hepatocelular en pacientes con anemia aplásica tratados con andrógenos anabólicos. Debe usarse en su lugar eritropoyetina y factores estimulantes de colonias (cap. 33).

SUPRESIÓN DE ANDRÓGENOS

El tratamiento del carcinoma prostático avanzado requiere a menudo orquiectomía o grandes dosis de estrógenos para atenuar los andrógenos endógenos disponibles. Los efectos psicológicos del primer tratamiento y la ginecomastia producida por el segundo hacen que estos métodos terapéuticos sean indeseables. Como se señaló en el capítulo 37, los análogos de GnRH, como goserelina, nafarelina, buserelina y acetato de leuprolida, producen supresión gonadal eficaz cuando las concentraciones sanguíneas son continuas más bien que pulsátiles (cap. 37 y fig. 40-6).

ANTIANDRÓGENOS

La utilidad potencial de los antiandrógenos en el tratamiento de pacientes que producen cantidades excesivas de testosterona ha llevado a la búsqueda de fármacos eficaces que pueden utilizarse para ese propósito. Varios métodos han tenido algún éxito, en especial la inhibición de la síntesis y el antagonismo de receptores.

Inhibidores de la síntesis de esteroides

El cetoconazol, usado sobre todo en el tratamiento de enfermedades micóticas, es un inhibidor de la síntesis de esteroides suprarrenales y gonadales, como se describe en el capítulo 39. No afecta a la aromatasa ovárica pero reduce la actividad de la aromatasa placentaria humana. In vitro, desplaza al estradiol y la dihidrotestosterona de la proteína transportadora de hormonas sexuales e in vivo aumenta la razón estradiol:testosterona en plasma por un mecanismo diferente. Sin embargo, no parece ser clínicamente útil en mujeres con aumento de andrógenos por la toxicidad vinculada con el uso prolongado de los 400 a 800 mg/día requeridos. El fármaco también se ha empleado de manera experimental para tratar el carcinoma prostático, pero los resultados no han sido alentadores. Los varones tratados con cetoconazol presentan a menudo ginecomastia reversible durante el tratamiento, lo cual podría deberse al aumento demostrado de la razón estradiol:testosterona.

Conversión de precursores de esteroides en andrógenos

Se han desarrollado varios compuestos que inhiben la 17-hidroxilación de progesterona o pregnenolona, lo que impide la acción de la enzima de corte de la cadena lateral y la transformación adicional de estos precursores de esteroides en andrógenos activos. Unos cuantos de estos compuestos se han estudiado en clínica, pero han sido muy tóxicos para su uso prolongado. Como se señaló en el capítulo 39, la abiratero na, un inhibidor de 17-hidroxilasa reciente, puede mostrar éxito clínico.

Puesto que la dihidrotestosterona, no la testosterona, parece ser el andrógeno esencial en la próstata, los efectos androgénicos en ésta y otros tejidos dependientes de la dihidrotestosterona similares se pueden atenuar con el uso de un inhibidor de la reductasa 5α (fig. 40-6). La finasterida, un inhibidor de esta enzima, tiene actividad por vía oral y causa disminución de las concentraciones de dihidrotestosterona, que se inicia en las 8 h siguientes a su administración y dura casi 24. Su semivida es de casi 8 h (más prolongada en individuos de mayor edad). De 40 a 50% de la dosis se degrada en el metabolismo; más de la mitad se excreta en las heces. La finasterida ha sido motivo de informe de eficacia moderada para disminuir el tamaño de la próstata en varones con hiperplasia prostática benigna y tiene aprobación para ese uso en Estados Unidos. La dosis es de 5 mg/día. La dutasterida es un esteroide derivado similar oral con un inicio lento de acción y una semivida mucho más prolongada que la finasterida. La dosis es de 0.5 mg/diarios. Estos fármacos no tienen aprobación de uso en mujeres o niños, aunque la finasterida se ha utilizado con éxito en el tratamiento del hirsutismo de mujeres y la alopecia temprana de patrón masculino en varones (1 mg/día).

Inhibidores de receptores

La ciproterona y su acetato son antiandrógenos eficaces que inhiben la acción de estas hormonas en el órgano efector. La forma acetato tiene un efecto progestacional notorio que suprime el reforzamiento por retroalimentación de LH y FSH que lleva a un efecto antiandrogénico más eficaz. Estos compuestos se han utilizado en mujeres para tratar el hirsutismo y en varones para disminuir el impulso sexual excesivo y se encuentran en investigación en otros trastornos en los que la reducción de los efectos androgénicos es útil. El acetato de ciproterona a dosis de 2 mg/día administrado en forma simultánea con estrógenos se utiliza en el tratamiento del hirsutismo en mujeres, con duplicación como píldora anticonceptiva; tiene un estado de fármaco huérfano en Estados Unidos.

La flutamida, una anilida sustituida, es un potente antiandrógeno que se ha usado en el tratamiento del carcinoma prostático. Aunque no es un esteroide, se comporta como un antagonista competitivo en el receptor de andrógenos. Se degrada con rapidez en los seres humanos. A menudo causa ginecomastia leve (tal vez por aumento de la producción testicular de estrógenos) y en ocasiones produce toxicidad hepática leve reversible. La administración de este compuesto provoca alguna mejoría en la mayoría de los individuos con carcinoma prostático que no ha tenido tratamiento endocrino previo. Estudios preliminares indican que la flutamida también es útil en el tratamiento del efecto de exceso de andrógenos en las mujeres.

La bicalutamida y la nilutamida son potentes antiandrógenos activos por vía oral que se pueden administrar como dosis única diaria y se usan en pacientes con carcinoma metastásico de la próstata. Los estudios en pacientes con carcinoma prostático indican que estos fármacos son bien tolerados. La bicalutamida se recomienda para uso en combinación con un análogo de GnRH (para disminuir la reactivación tumoral) y puede tener menos efectos secundarios gastrointestinales que la flutamida. Se requiere a dosis de 150 a 200 mg/día (cuando se utiliza sola) para disminuir la concentración del antígeno prostático específico hasta la cifra alcanzada con la castración, pero en combinación con un análogo de GnRH pueden ser suficientes 50 mg/día. La nilutamida tiene aprobación de uso después de la castración quirúrgica a dosis de 300 mg/día durante 30 días, seguidos por 150 mg/día.

La espironolactona, un inhibidor competitivo de la aldosterona (cap. 15), también compite con la dihidrotestosterona por los receptores androgénicos en tejidos efectores. Disminuye además la actividad de la 17α-hidroxilasa, lo que aminora la concentración plasmática de testosterona y androstenediona. Se utiliza a dosis de 50 a 200 mg/día en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y parece ser tan eficaz como la finasterida, flutamida o ciproterona en ese trastorno.

Aunque se han realizado muchos estudios, no se ha encontrado un anticonceptivo oral eficaz para varones. Por ejemplo, varios andrógenos, incluidas la testosterona y su enantato a dosis de 400 mg por vía oral, produjeron azoospermia en menos de la mitad de los varones tratados. Se observaron reacciones adversas menores, que incluyeron ginecomastia y acné. La testosterona en combinación con danazol fue bien tolerada, pero no más eficaz respecto de cuando se administró sola. Los andrógenos en combinación con un progestágeno, como el acetato de medroxiprogesterona, no fueron más eficaces. Sin embargo, los estudios preliminares indican que la administración intramuscular de 100 mg de enantato de testosterona por semana, junto con 500 mg de levonorgestrel al día por vía oral, puede producir azoospermia en 94% de los varones.

El acetato de ciproterona, un progestágeno y antiandrógeno muy potente también produce oligospermia; sin embargo, no confiere anticoncepción confiable.

En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los análogos antagonistas potentes de GnRH, han recibido atención creciente. Un antagonista de GnRH en combinación con testosterona ha mostrado producir azoospermia reversible en primates no humanos.

GOSIPOL

Se han realizado extensos estudios de este derivado de la semilla del algodón en China. El compuesto destruye elementos del epitelio seminífero, pero no altera de manera significativa la función endocrina del testículo.

En estudios efectuados en China, un gran número de varones se trató con 20 mg/día de gosipol o su acetato durante dos meses, seguido por dosis de mantenimiento de 60 mg/semana. Con este esquema, 99% de los varones presentó recuento de espermatozoides menores de 4 millones/ml. Los datos preliminares indican que es más probable que ocurra la recuperación (retorno de la cifra normal de espermatozoides) después de interrumpir el gosipol en varones cuyas concentraciones no descienden hasta cifras tan bajas y cuando la administración no continúa durante más de dos años. La hipopotasemia es el principal efecto adverso y puede llevar a una parálisis transitoria. Debido a la escasa eficacia y toxicidad significativa, el gosipol se ha abandonado como posible fármaco para la anticoncepción masculina.