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Un gran número de anticonceptivos orales que contienen estrógenos o progestágenos (o ambos) está hoy disponible para uso clínico (cuadro 40-3). Estos preparados varían en términos químicos y farmacológicos y tienen muchas propiedades en común, así como diferencias definidas importantes, para la correcta selección del compuesto óptimo.
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Se usan dos tipos de preparados para anticoncepción oral: 1) combinaciones de estrógenos y progestágenos, y 2) tratamiento continuo con progestágeno sin la administración concomitante de estrógenos. Los fármacos combinados se dividen de manera adicional en formas monofásicas (dosis constantes de ambos componentes durante el ciclo) y formas bifásicas y trifásicas (dosis de uno o ambos compuestos que cambian una o dos veces durante el ciclo). Los preparados para uso oral se absorben en forma adecuada y en preparados combinados la farmacocinética de alguno se modifica en grado significativo por el otro.
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Sólo se dispone de un preparado anticonceptivo de implante en la actualidad en Estados Unidos. El etonogestrel, también empleado en algunos anticonceptivos orales, está disponible en forma de implante subcutáneo, y se menciona en el cuadro 40-3. Se dispone de varios anticonceptivos hormonales como anillos vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyección intramuscular de grandes dosis de medroxiprogesterona también provee anticoncepción de larga duración.
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Efectos farmacológicos
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A. Mecanismo de acción
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Las combinaciones de estrógenos y progestágenos ejercen su efecto anticonceptivo sobre todo a través de la inhabilitación selectiva de la función hipofisaria que causa inhibición de la ovulación. Los compuestos combinados también producen cambios en el moco cervicouterino, el endometrio y la movilidad y secreción de las trompas de Falopio, que en conjunto reducen la posibilidad de concepción e implantación. El uso continuo de progestágenos solos no siempre inhibe la ovulación. Los otros factores mencionados tienen participación importante en la prevención del embarazo cuando se usan estos fármacos.
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B. Efectos en el ovario
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El uso crónico de compuestos combinados deprime la función ovárica. El desarrollo folicular es mínimo y están ausentes los cuerpos amarillos, folículos más grandes, edema del estroma y otras características morfológicas normalmente observadas en mujeres que ovulan. Los ovarios suelen tornarse más pequeños, incluso cuando están aumentados de volumen antes del tratamiento.
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La mayoría de las pacientes retorna a los patrones normales de menstruación cuando se suspenden los fármacos. Casi 75% ovula en el primer ciclo después del tratamiento y 97% para el tercero. Casi 2% de las pacientes mantiene la amenorrea durante periodos hasta de varios años después de interrumpir la administración de anticonceptivos.
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Los hallazgos histopatológicos en frotis vaginales varían de acuerdo con el preparado usado. Sin embargo, con casi todos los fármacos combinados se encuentra el índice de maduración baja por la presencia de compuestos progestacionales.
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C. Efectos en el útero
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Después del uso prolongado de anticonceptivos, el cuello puede mostrar alguna hipertrofia y formación de pólipos. También hay efectos importantes en el moco cervical que lo hacen más parecido al posovulatorio, es decir, más espeso y menos abundante.
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Los fármacos que contienen tanto estrógenos como progestágenos producen cambios morfológicos y bioquímicos adicionales del estroma endometrial bajo la influencia del progestágeno, que también estimula la secreción glandular durante la fase lútea. Los fármacos que contienen progestágenos “19-nor”, en particular aquellos con las cantidades más pequeñas de estrógenos, tienden a producir mayor atrofia glandular y, por lo general, menor pérdida sanguínea.
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D. Efectos en la mama
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Hay estimulación mamaria en casi todas las pacientes que reciben fármacos que contienen estrógenos. En general, se observa algún crecimiento. La administración de estrógenos y la combinación de estrógenos y progestágenos tiende a suprimir la lactancia. Cuando las dosis son pequeñas, los efectos sobre el amamantamiento no son notorios. Los estudios del transporte de los anticonceptivos orales a la leche materna sugieren que sólo pequeñas cantidades de esos compuestos alcanzan la leche materna y no se han considerado de importancia.
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E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
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1. Efectos sobre el sistema nervioso central. Los efectos de los anticonceptivos orales en el sistema nervioso central no se han estudiado bien en los seres humanos. En animales se han observado varios efectos de los estrógenos y la progesterona. Los estrógenos tienden a aumentar la excitabilidad cerebral, mientras que la progesterona la disminuye. También se cree que ocurre la acción termógena de la progesterona y algunos de los progestágenos sintéticos en el sistema nervioso central.
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Es muy difícil valorar algún efecto conductual o emocional de estos compuestos en los seres humanos. Si bien la incidencia de cambios pronunciados en el talante, el afecto y la conducta parece baja, los que se comunican con frecuencia son los cambios más leves y los estrógenos se emplean de modo exitoso en el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, depresión puerperal y la depresión climatérica.
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2. Efectos sobre la función endocrina. Se ha mencionado la inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Los estrógenos también alteran la estructura y función suprarrenales. Los estrógenos administrados por vía oral o dosis alta aumentan la concentración plasmática de la globulina α2 a la que se une el cortisol (globulina transportadora de corticoesteroides). Las concentraciones plasmáticas pueden ser de más del doble que las encontradas en individuos sin tratamiento y la excreción urinaria del cortisol libre está elevada.
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Estos preparados causan alteraciones en el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se ha observado que la actividad de renina plasmática aumenta y hay un incremento de la secreción de aldosterona.
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La concentración de globulina transportadora de tiroxina está aumentada, con el incremento subsiguiente de la de tiroxina plasmática total (T4) hasta las cifras que suelen observarse durante el embarazo. Puesto que hay más tiroxina unida a proteínas, la concentración de tiroxina libre en estas pacientes es normal. Los estrógenos también aumentan la concentración plasmática de SHBG y reducen las concentraciones plasmáticas de andrógenos libres por incremento de su unión. Las cantidades grandes de estrógenos pueden disminuir los andrógenos por supresión de gonadotropinas.
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3. Efectos en la sangre. Los fenómenos tromboembólicos graves que ocurren en mujeres que toman anticonceptivos orales dan origen a muchos estudios de los efectos de esos compuestos de la coagulación sanguínea. Aún no ha surgido una imagen clara de tales efectos. Los anticonceptivos orales no alteran de manera consistente los tiempos de hemorragia o coagulación. Los cambios que se han observado son similares a los comunicados durante el embarazo. Hay un aumento de los factores VII, VIII, IX y X y un decremento de la antitrombina III. Pueden requerirse cantidades crecientes de anticoagulantes cumarínicos para prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticonceptivos orales.
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Se observa un aumento del hierro sérico y la capacidad total de transporte de hierro, similar al comunicado en personas con hepatitis.
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No se han informado con alguna consistencia alteraciones significativas en los componentes celulares de la sangre. Se ha informado que varias pacientes presentaron anemia por deficiencia de ácido fólico.
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4. Efectos en el hígado. Estas hormonas tienen también efectos profundos en la función hepática. Algunos de ellos son nocivos y se considerarán más adelante en el apartado de efectos adversos. Los efectos sobre las proteínas séricas provienen de los correspondientes de los estrógenos sobre la síntesis de diversas globulinas α2 y el fibrinógeno. Las haptoglobinas séricas producidas en el hígado disminuyen más que aumentar por la acción de los estrógenos. Algunos de los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos tal vez sufran la influencia de los cambios del metabolismo hepático (véase más adelante).
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Ocurren también importantes alteraciones de la excreción y metabolismo hepático de los fármacos. Los estrógenos en las cantidades observadas durante el embarazo o usadas en anticonceptivos orales retrasan la depuración de la bromoftaleína y aminoran el flujo de bilis. El porcentaje de ácido fólico en los ácidos biliares aumenta, en tanto que el de ácido quenodesoxicólico decrece, cambios que pueden ser causa del incremento observado en la colelitiasis vinculada con el uso de estos fármacos.
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5. Efectos en el metabolismo de lípidos. Como se señaló antes, los estrógenos incrementan los triglicéridos séricos, así como el colesterol libre y el esterificado. Los fosfolípidos también aumentan, al igual que las concentraciones de HDL, mientras que las de LDL suelen descender. Si bien los efectos son notorios con dosis de 100 μg de mestranol o etinilestradiol, los correspondientes a 50 μg o menos tienen efectos mínimos. Los progestágenos (en particular los derivados de “19-nortestosterona”) tienden a antagonizar esos efectos de estos estrógenos. Los preparados que contienen pequeñas cantidades de estrógenos y un progestágeno pueden reducir levemente los triglicéridos y HDL.
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6. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. La administración de anticonceptivos orales produce modificaciones en el metabolismo de los carbohidratos, similares a las observadas durante el embarazo. Hay una disminución de la tasa de absorción de carbohidratos desde el tubo digestivo. La progesterona aumenta la concentración de insulina basal y la inducida por la ingestión de carbohidratos. Los preparados con progestágenos más potentes, como el norgestrel, pueden causar decremento progresivo de la tolerancia de carbohidratos durante varios años. Sin embargo, los cambios en la tolerancia de glucosa son reversibles al interrumpir la administración del compuesto.
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7. Efectos sobre el sistema cardiovascular. Estos fármacos provocan pequeños incrementos en el gasto cardiaco vinculados con mayor presión sanguínea sistólica y diastólica y aumento de la frecuencia cardiaca. La función retorna a lo normal cuando se interrumpe el tratamiento. Si bien la magnitud del cambio de la presión sanguínea es pequeño en la mayoría de las pacientes, es notorio en unas cuantas. Es importante que se vigile la presión sanguínea en cada paciente. Se ha reportado incremento de la presión sanguínea en unas cuantas mujeres tratadas con estrógenos solos en la posmenopausia.
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8. Efectos en la piel. Se ha observado que los anticonceptivos orales aumentan la pigmentación cutánea (melasma), efecto que parece mayor en mujeres de tez oscura por exposición a la luz ultravioleta. Algunos de los progestágenos similares a andrógenos pueden incrementar la producción de sebo y causar acné en algunas mujeres. Sin embargo, puesto que se suprimen los andrógenos ováricos, muchas pacientes notan disminución de la producción de cebo, acné y el pelo terminal. Los preparados anticonceptivos orales secuenciales, así como los estrógenos solos, reducen a menudo la producción de sebo.
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El uso más importante de los estrógenos y progestágenos combinados es el de la anticoncepción oral. Se dispone de un gran número de preparados para este propósito específico, algunos de los cuales se incluyen en el cuadro 40-3. Tienen un empaque especial para facilitar su administración. En general, son muy eficaces. Cuando se toman de acuerdo a las instrucciones el riesgo de concepción es en extremo bajo. Se calcula la tasa de embarazos con fármacos combinados de 0.5 a uno por 100 mujeres-años en cuanto a riesgo. Se ha observado fracaso anticonceptivo en algunas pacientes cuando se pasan por alto una o más dosis, se usa de forma concomitante fenitoína (que puede aumentar el catabolismo de los compuestos), o si se toman antibióticos que alteran el ciclo enterohepático de los metabolitos.
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Los progestágenos y estrógenos también son útiles en el tratamiento de la endometriosis. Cuando el principal síntoma es una dismenorrea grave, la supresión de la ovulación con estrógenos solos puede ser seguida por periodos indoloros. Sin embargo, en la mayoría de pacientes este método terapéutico es inadecuado. La administración a corto plazo a dosis grandes de progestágeno o combinaciones de éstos con estrógenos impide el desprendimiento periódico del tejido endometrial y en algunos casos produce fibrosis endometrial e impide la reactivación de los implantes durante periodos prolongados.
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Como es válido con casi todos los preparados hormonales, muchos de los efectos indeseados son acciones fisiológicas o farmacológicas que son objetables sólo porque no son pertinentes para la situación para la que se usan. Por lo tanto, debe seleccionarse el producto que contiene la cantidad eficaz más pequeña de hormonas.
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La incidencia de toxicidad conocida grave vinculada con el uso de estos fármacos es baja, bastante menor que los riesgos vinculados con el embarazo. Hay varios cambios reversibles en el metabolismo intermedio. Los efectos adversos menores son frecuentes pero en su mayor parte son leves y transitorios. Los problemas que continúan pueden responder a simples cambios en la fórmula de las píldoras. Aunque no suele ser necesario interrumpir el compuesto por esos motivos, hasta 33% de las pacientes que inicia anticoncepción oral suspende su uso por motivos diferentes al deseo de embarazo.
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A. Efectos adversos leves
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Náusea, mastalgia, hemorragia por privación y edema tienen relación con la cantidad de estrógenos en el preparado empleado. Esos efectos pueden aliviarse a menudo por un cambio a un preparado que contenga cantidades más pequeñas de estrógenos o fármacos que contienen progestágenos con efectos más androgénicos.
Deben tomarse en cuenta los cambios en las proteínas séricas y otros efectos sobre la función endocrina (véase antes) cuando se valora la función tiroidea, suprarrenal o hipofisaria. Se cree que los aumentos de la tasa de eritrosedimentación se deben al incremento de las concentraciones de fibrinógeno.
La cefalea es leve y a menudo transitoria. Sin embargo, la migraña suele empeorar y se ha reportado que tiene relación con una mayor frecuencia de accidentes vasculares cerebrales. Cuando esto ocurre o cuando la migraña tiene su inicio durante el tratamiento con estos fármacos, se debe suspender su administración.
Algunas veces no se presenta la hemorragia por privación, más a menudo con los preparados combinados, y puede causar confusión con respecto a un embarazo. Si esto constituye un problema para la paciente, se puede intentar el uso de un preparado diferente u otros métodos de anticoncepción.
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B. Efectos adversos moderados
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Cualquiera de las siguientes circunstancias puede exigir la suspensión de la administración de los anticonceptivos orales.
La hemorragia intermenstrual es el problema más frecuente con el uso de progestágenos solos para anticoncepción. Se presenta hasta en 25% de las pacientes. Ocurre más a menudo en aquellas que toman preparados de dosis baja respecto de las que toman píldoras combinadas con concentraciones más altas de progestágenos y estrógenos. Los anticonceptivos orales bifásicos y trifásicos (cuadro 40-3) disminuyen la hemorragia intermenstrual sin aumentar el contenido total de hormonas.
El aumento de peso es más frecuente con los fármacos combinados que contienen progestágenos similares a los andrógenos. Por lo general, puede controlarse por un cambio a preparados con menos efecto progestágeno o por dieta.
Puede ocurrir un aumento de la pigmentación cutánea, en especial en mujeres de piel oscura. Tiende a incrementarse con el tiempo, con incidencia de casi 5% al final del primer año y casi 40% después de ocho años. Se cree que se exacerba por la deficiencia de vitamina B. A menudo es reversible al suspender el fármaco pero puede desaparecer de forma muy lenta.
El acné tal vez se exacerbe por fármacos que contienen progestágenos similares a andrógenos (cuadro 40-2), en tanto que aquellos que contienen cantidades mayores de estrógenos suelen producir mejoría notoria.
El hirsutismo puede agravarse por el uso de los derivados de “19-nortestosterona” y se prefieren las combinaciones que contienen progestágeno no androgénico para las pacientes afectadas.
Se ha comunicado dilatación ureteral, semejante a la observada en el embarazo, y la bacteriuria es más frecuente.
Las infecciones vaginales son más frecuentes y difíciles de tratar en pacientes que reciben anticonceptivos orales.
Ocurre amenorrea en algunas mujeres. Después de cesar la administración de anticonceptivos orales, 95% de aquellas con historial menstrual normal inician periodos normales, y todas excepto unas cuantas reinician ciclos normales durante los siguientes meses. Sin embargo, algunas pacientes se mantienen con amenorrea durante varios años. Muchas de ellas también presentan galactorrea. Aquellas que han tenido irregularidades menstruales antes de tomar anticonceptivos orales son en particular susceptibles a la amenorrea prolongada cuando se interrumpe la administración de dichos fármacos. Deben cuantificarse las concentraciones de prolactina en ellas, ya que pueden presentar prolactinomas.
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C. Efectos adversos graves
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1. Trastornos vasculares. La tromboembolia fue uno de los primeros efectos graves no previstos y ha sido el estudiado de modo más amplio.
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a. Enfermedad venosa tromboembólica. La enfermedad tromboembólica superficial o profunda en mujeres que no toman anticonceptivos orales se presenta en 1 por 1 000 mujeres-años. La incidencia global de esos trastornos en pacientes que toman anticonceptivos orales de dosis bajas es de casi el triple. El riesgo de este trastorno aumenta durante el primer mes de uso de anticonceptivos y se mantiene constante durante varios años o más. El riesgo retorna a lo normal en un mes cuando se interrumpe el uso. El riesgo de trombosis venosa o embolia pulmonar se eleva en mujeres con trastornos predisponentes, como estasis, alteración de factores de coagulación y de antitrombina III, aumento de las concentraciones de homocisteína o lesiones. Los trastornos genéticos, incluidas las mutaciones en los genes que dirigen la producción de la proteína C (factor V de Leiden), la proteína S, el cofactor hepático II y otros, incrementan de manera notoria el riesgo de tromboembolia venosa. La incidencia de esos trastornos es muy baja para su detección eficaz por los métodos actuales, pero las crisis previas o el antecedente familiar pueden ser útiles para identificar a aquellas pacientes con mayor riesgo.
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La incidencia de tromboembolia venosa parece relacionada con los estrógenos, pero no con los progestágenos de los anticonceptivos orales y no tiene vínculo con la edad, paridad, obesidad leve o tabaquismo de cigarrillos. La disminución del flujo sanguíneo venoso, la proliferación endotelial en venas y arterias y el aumento de la coagulabilidad sanguínea resultante de cambios en la función plaquetaria y los sistemas fibrinolíticos contribuyen a la mayor incidencia de trombosis. El principal inhibidor plasmático de trombina, la antitrombina III, desciende en grado sustancial durante el uso de anticonceptivos orales. Este cambio ocurre en el primer mes del tratamiento y dura en tanto éste persiste, con reversión en un mes a continuación.
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b. Infarto miocárdico. El uso de anticonceptivos orales se vincula con un riesgo ligeramente mayor de infarto miocárdico en mujeres obesas, con antecedente de preeclampsia o hipertensión, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. Hay un riesgo mucho mayor en mujeres que fuman. El riesgo atribuible a los anticonceptivos orales en mujeres de 30 a 40 años de edad que no fuman es de casi cuatro casos por 100 000 usuarias por año, en comparación con 185 casos por 100 000 en mujeres de 40 a 44 años que fuman intensamente. Se cree que el vínculo con el infarto miocárdico implica la aceleración de la aterogénesis debida a disminución de la tolerancia de la glucosa, concentraciones menores de HDL, aumento de LDL y una mayor agregación plaquetaria. Además, la facilitación del espasmo arterial coronario puede tener participación en algunas de esas pacientes. El componente progestacional de los anticonceptivos orales decrece a concentración de HDL, en proporción con la actividad androgénica del progestágeno. Por lo tanto, el efecto neto depende de la composición específica de la píldora usada y la susceptibilidad de la paciente a los efectos particulares. Estudios recientes sugieren que el riesgo de infarto no aumenta en usuarias previas que han interrumpido el consumo de anticonceptivos orales.
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c. Enfermedad vascular cerebral. El riesgo de apoplejía se concentra en mujeres mayores de 35 años. Aumenta en las consumidoras actuales de anticonceptivos orales, pero no en las usuarias previas. Sin embargo, se ha observado que las hemorragias subaracnoideas se incrementan tanto en consumidoras actuales como en las previas y con el tiempo. El riesgo de apoplejía trombótica o hemorrágica atribuible a los anticonceptivos orales (con base en preparados más antiguos de mayor dosis) se ha calculado de casi 37 casos por 100 000 usuarias por año.
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En resumen, los datos disponibles indican que los anticonceptivos orales elevan el riesgo de varios trastornos cardiovasculares a todas las edades y en fumadoras y no. Sin embargo, ese riesgo parece concentrarse en mujeres de 35 años o mayores que fuman intensamente. Es claro que estos factores de riesgo deben ponderarse en cada paciente individual para quien se considera el uso de anticonceptivos orales. Algunos expertos han sugerido la detección sistemática de coagulopatías antes de iniciar la anticoncepción oral.
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2. Trastornos gastrointestinales. Se han comunicado muchos casos de ictericia colestásica en pacientes que toman fármacos que contienen progestágenos. Las diferencias en la incidencia de estos trastornos de una población a otra sugieren la participación de factores genéticos. La ictericia causada por estos compuestos es similar a la producida por otros esteroides con sustitución 17-alquilo. Se observa con máxima frecuencia en los primeros tres ciclos y es en particular común en mujeres con antecedentes de ictericia colestásica durante el embarazo. La ictericia y el prurito desaparecen una a ocho semanas después de discontinuar el fármaco.
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También se ha advertido que estos compuestos elevan la incidencia de enfermedad sintomática de la vesícula biliar, incluidas la colecistitis y la colangitis. Esto es tal vez resultado de alteraciones que causan ictericia y los cambios de ácidos biliares antes descritos.
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Al parecer, la incidencia de adenomas hepáticos también aumenta en mujeres que toman anticonceptivos orales. Asimismo, se ha comunicado enfermedad isquémica intestinal secundaria a trombosis de las arterias y venas mesentéricas superior e inferior y el tronco celiaco en mujeres que consumen estos fármacos.
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3. Depresión. Ocurre depresión de suficiente intensidad para requerir la cesación del tratamiento en casi 6% de las pacientes tratadas con algunos preparados.
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4. Cáncer. Se ha estudiado de forma amplia la aparición de tumores malignos en mujeres que toman anticonceptivos orales. Está claro que estos compuestos reducen el riesgo de cáncer endometrial y ovárico. El riesgo de toda la vida de cáncer mamario en la población total no parece afectarse por el uso de anticonceptivos orales. Algunos estudios han mostrado un mayor riesgo en mujeres de menor edad y es posible que los tumores que se presentan en ellas se hagan clínicamente aparentes antes. La relación del riesgo de cáncer cervicouterino con el uso de anticonceptivos orales es aún motivo de controversia. En varios estudios recientes se vincula el consumo de anticonceptivos orales por mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un mayor riesgo de cáncer cervicouterino.
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5. Otras. Además de los efectos antes descritos, se han comunicado otras reacciones adversas por las que no se ha establecido una relación de causa. Incluyen alopecia, eritema multiforme, eritema nudoso y otros trastornos cutáneos.
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Contraindicaciones y precauciones
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Estos fármacos están contraindicados en pacientes con tromboflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardiovasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desconoce la causa. Convendría evitarlos en pacientes con tumores conocidos de la mama o que se sospechan u otras neoplasias dependientes de estrógenos. Puesto que estos preparados han causado agravamiento de trastornos previos, deben evitarse o usarse con precaución en pacientes con hepatopatía, asma, eccema, migraña, diabetes, hipertensión, neuritis óptica, neuritis retrobulbar o trastornos convulsivos.
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Los anticonceptivos orales pueden producir edema y por ese motivo deben utilizarse con gran precaución en individuos con insuficiencia cardiaca o en quienes el edema es desde otros puntos de vista indeseable o peligroso.
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Los estrógenos pueden incrementar el ritmo de crecimiento de los fibromas y, por lo tanto, en mujeres con este trastorno se utilizan fármacos con las cantidades más bajas de estrógenos y los progestágenos con mayor actividad androgénica. El uso de progestágenos solos para anticoncepción podría ser en especial útil en tales pacientes (véase más adelante).
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Estos fármacos están contraindicados en adolescentes en quienes no ha concluido el cierre de las epífisis.
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Las mujeres que usan anticonceptivos orales deben conocer una interacción importante que ocurre con los antimicrobianos. Dado que la flora gastrointestinal aumenta el ciclo enterohepático y la biodisponibilidad de los estrógenos, los antimicrobianos que interfieren con esos microorganismos pueden atenuar la eficacia de los anticonceptivos orales. Además, la administración simultánea de inductores potentes de enzimas microsomales hepáticas del metabolismo, como la rifampicina, pueden incrementar el catabolismo hepático de estrógenos y progestágenos y disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
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Anticoncepción con progestágeno único
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Las pequeñas dosis de progestágenos administradas por vía oral o por implantación subcutánea pueden usarse para anticoncepción. Son en particular útiles en personas en quienes es indeseable la administración de estrógenos. Son casi tan eficaces como los dispositivos intrauterinos o las píldoras combinadas que contienen 20 a 30 μg de etinilestradiol. Existe una elevada incidencia de hemorragia anormal.
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También puede lograrse la anticoncepción eficaz por inyección de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA, depot medroxyprogesterone acetate) cada tres meses. Después de una dosis de 150 mg, se inhibe la ovulación durante al menos 14 semanas. Casi todas las usuarias experimentan manchado impredecible y hemorragia, en particular durante el primer año de uso. El goteo y la hemorragia disminuyen con el tiempo y la amenorrea es frecuente. Este preparado no es deseable en mujeres que planean un embarazo poco después de interrumpir el tratamiento, ya que la supresión de la ovulación puede persistir algunas veces hasta 18 meses después de la última inyección. El uso de DMPA a largo plazo disminuye la hemorragia menstrual y se vincula con un menor riesgo de cáncer endometrial. La supresión de la secreción de estrógenos endógenos puede relacionarse con una disminución reversible de la densidad ósea y los cambios en los lípidos plasmáticos se vinculan con un mayor riesgo de ateroesclerosis.
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El método de implante de progestágenos hace uso de la inserción subcutánea de cápsulas que contienen etonogestrel y liberan 20 a 33% del esteroide presente en los fármacos orales, son en extremo eficaces y duran dos a cuatro años. Las bajas concentraciones de hormonas tienen poco efecto sobre las lipoproteínas y el metabolismo de carbohidratos o la presión sanguínea. Sus desventajas incluyen la necesidad de inserción y retiro quirúrgicos de las cápsulas y alguna hemorragia irregular más bien que menstruaciones predecibles. En un pequeño número de pacientes se observó hipertensión intracraneal en relación con un tipo previo de implante con norgestrel; aquellas que experimentan cefalea o trastornos visuales deben ser objeto de revisión en busca de papiledema.
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La anticoncepción con progestágenos es útil en personas con hepatopatía, hipertensión, psicosis o retardo mental, así como aquellas con antecedente de tromboembolia. Los efectos secundarios incluyen cefalea, mareo, distensión abdominal y aumento de peso de 1 a 2 kg, así como una disminución reversible de la tolerancia de glucosa.
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Anticonceptivos poscoitales
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Se puede prevenir el embarazo después del coito con la administración de un estrógeno solo, un progestágeno solo, o una combinación (anticoncepción “del día siguiente”). Cuando el tratamiento se inicia en las primeras 72 h es eficaz en 99% de los casos. En el cuadro 40-4 se muestran algunos esquemas eficaces. Las hormonas se administran a menudo junto con antieméticos, ya que 40% de las pacientes presenta náusea o vómito. Otros efectos adversos incluyen cefalea, mareo, hipersensibilidad mamaria, y cólicos abdominales, así como calambres de las piernas.
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La mifepristona, un antagonista de progesterona y receptores de glucocorticoides, tiene un efecto luteolítico y es eficaz como anticonceptivo poscoital. Cuando se combina con una prostaglandina también es eficaz como abortivo.
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Efectos beneficiosos de los anticonceptivos orales
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Se ha tornado aparente que la disminución de la dosis de los constituyentes de los anticonceptivos orales ha reducido de manera notoria los efectos adversos leves e intensos, lo que provee un método relativamente seguro y conveniente de anticoncepción para muchas mujeres jóvenes. También se ha mostrado que el tratamiento con anticonceptivos orales tiene vínculo con muchos beneficios no relacionados con la anticoncepción que incluyen un menor riesgo de quistes ováricos, cáncer ovárico y endometrial, así como de enfermedad mamaria benigna. Hay una menor incidencia de embarazo ectópico. La deficiencia de hierro y la artritis reumatoide son menos frecuentes y con su uso pueden mejorar los síntomas premenstruales, la dismenorrea, endometriosis, acné e hirsutismo.
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■ INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE ESTRÓGENOS Y PROGESTERONA
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TAMOXIFENO Y AGONISTAS PARCIALES DE ESTRÓGENOS RELACIONADOS
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El tamoxifeno, un inhibidor agonista parcial competitivo del estradiol en el receptor de estrógenos (fig. 40-5), fue el primer regulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM, selective estrogen receptor modulator) que se introdujo al mercado. Se usa de manera amplia en el tratamiento paliativo del cáncer mamario de mujeres posmenopáusicas y tiene aprobación para la quimioprevención en aquellas de alto riesgo (cap. 54). Es un fármaco no esteroideo (véase la estructura a continuación) y se administra por vía oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en unas cuantas horas. El tamoxifeno tiene una semivida inicial de siete a 14 h en la circulación y se excreta de modo predominante a través del hígado. Se usa a dosis de 10 a 20 mg cada 12 h. Se presentan bochornos, náusea y vómito en 25% de las pacientes y se observan muchos otros efectos menores. Los estudios de pacientes tratadas con tamoxifeno como adyuvante para el cáncer mamario temprano han mostrado un decremento de 35% de la afección contralateral. Sin embargo, el tratamiento adyuvante ampliado más allá de cinco años en pacientes con cáncer mamario no ha mostrado mejoría adicional en los resultados. El toremifeno es un compuesto similar en términos estructurales, con propiedades, indicaciones y efectos tóxicos muy parecidos.
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También se ha comunicado la prevención de la pérdida esperada de la densidad ósea de la columna lumbar y los cambios de lípidos plasmáticos consistentes con una disminución del riesgo de ateroesclerosis en pacientes tratadas con tamoxifeno después de la menopausia espontánea o quirúrgica. Si embargo, esta actividad agonista también afecta al útero y puede incrementar el riesgo de cáncer endometrial.
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El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de estrógenos (SERM) en algunos tejidos efectores, aunque no en todos. Tiene efectos similares sobre lípidos y hueso, pero no parece estimular al endometrio o las mamas. Aunque sujeto a un efecto elevado de primer paso, el raloxifeno tiene un volumen muy grande de distribución y una semivida prolongada (>24 h) por lo que puede tomarse una vez al día. El raloxifeno ha sido aprobado en Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis en la posmenopausia y la profilaxia del cáncer mamario en mujeres con factores de riesgo.
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El clomifeno es un agonista parcial más antiguo, un estrógeno débil que también actúa como inhibidor competitivo de los estrógenos endógenos (fig. 40-5). Se ha encontrado utilidad de su uso como compuesto de inducción de ovulación (véase más adelante).
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La mifepristona es un “19-noresteroide” que se une de forma intensa al receptor de progesterona e inhibe su actividad. El fármaco tiene propiedades luteolíticas en 80% de las mujeres cuando se administra en el periodo lúteo medio. Se desconoce el mecanismo de ese efecto pero puede constituir la base de la utilización de la mifepristona como anticonceptivo (no como abortivo). Sin embargo, puesto que el compuesto tiene una semivida prolongada, las dosis grandes pueden prolongar la fase folicular del ciclo subsiguiente y dificultar su uso continuo para ese propósito. Una sola dosis de 600 mg constituye un anticonceptivo poscoital de urgencia eficaz, aunque podría causar ovulación tardía en el siguiente ciclo. Como se señaló en el capítulo 39, el fármaco también se une al receptor de glucocorticoides y actúa como antagonista. Estudios clínicos limitados sugieren que la mifepristona u otros análogos con propiedades similares pueden ser útiles para el tratamiento de la endometriosis, síndrome de Cushing, cáncer mamario y tal vez otras neoplasias, como los meningiomas, que contienen receptores de glucocorticoides y progesterona.
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El principal uso de la mifepristona ha sido hasta ahora el de interrumpir embarazos tempranos. Las dosis de 400 a 600 mg/día por cuatro días u 800 mg/día durante dos días interrumpieron de manera exitosa el embarazo en más de 85% de las mujeres estudiadas. El principal efecto adverso fue hemorragia prolongada, que en la mayor parte de los casos no requirió tratamiento. La combinación de una sola dosis oral de 600 mg de mifepristona y un pesario vaginal con 1 mg de prostaglandina E1 o misoprostol oral ha mostrado interrumpir de modo eficaz el embarazo en más del 95% de las pacientes tratadas durante las primeras siete semanas siguientes a la concepción. Los efectos adversos de los fármacos incluyeron vómito, diarrea y dolor abdominal o pélvico. Hasta 5% de las pacientes presenta hemorragia vaginal que requiere intervención. En virtud de estos efectos adversos, sólo los médicos administran la mifepristona en centros de planeación familiar. Nota: en un muy pequeño número de casos, el uso de un comprimido vaginal como dosis de prostaglandina se ha vinculado con septicemia, por lo que se recomienda que ambos fármacos se administren por vía oral en todas las pacientes.
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El ZK98734 (lilopristona) es un potente inhibidor experimental de la progesterona y abortivo a dosis de 25 mg cada 12 h. A semejanza de la mifepristona, también parece tener actividad antiglucocorticoide.
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El danazol, un derivado isoxazólico de etisterona (17-α-etiniltestosterona), con actividades progestacional, androgénica y glucocorticoide débiles, se utiliza para suprimir la función ovárica. El danazol impide la secreción súbita de LH y FSH a mitad del ciclo y puede prevenir el aumento compensatorio de ambas después de la castración en animales, pero no disminuye de manera significativa o suprime las concentraciones de LH o FSH basales en mujeres sanas (fig. 40-5). El danazol se une a receptores de andrógenos, progesterona y glucocorticoides y puede translocar el receptor de andrógenos hacia el núcleo para iniciar la síntesis de RNA específico de andrógenos. No se une a los receptores de estrógenos intracelulares pero sí a las globulinas transportadoras de hormonas sexuales y corticoesteroides. Inhibe al P450scc (la enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol), la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la P450c17 (hidroxilasa-17α), la P450c11 (hidroxilasa-11β) y la P450c21 (hidroxilasa-21β). Sin embargo, no inhibe a la aromatasa, enzima requerida para la síntesis de estrógenos. Aumenta la depuración promedio de progesterona, tal vez por competencia con la hormona por unión a proteínas, y puede tener efectos similares sobre otras hormonas esteroideas activas. La etisterona, un metabolito importante del danazol, tiene efectos progestacionales y androgénicos leves.
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El danazol se degrada con lentitud en los seres humanos, con una semivida mayor de 15 h, lo que produce concentraciones circulantes estables cuando se administra cada 12 h. Se concentra en grado notable en el hígado, las suprarrenales y los riñones y se excreta tanto en heces como en orina.
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El danazol se ha empleado como inhibidor de la función gonadal y se ha observado su máxima utilidad en el tratamiento de la endometriosis. Para ese propósito se puede administrar a dosis de 600 mg/día. La dosis se reduce hasta 400 mg/día después de un mes y a 200 mg/día en dos meses. Casi 85% de las pacientes muestra mejoría notoria en tres a 12 meses.
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También se ha empleado danazol en el tratamiento de la enfermedad fibroquística mamaria y los trastornos hematológicos o alérgicos que incluyen hemofilia, enfermedad de Christmas, púrpura trombocitopénica idiopática y edema angioneurótico.
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Los principales efectos adversos son aumento de peso, edema, disminución de las dimensiones de las mamas, acné y piel grasa, aumento del crecimiento piloso, voz grave, cefalea, bochornos, cambios de la libido, y calambres musculares. Aunque los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez se requiere suspender el fármaco. En ocasiones, por su actividad glucocorticoide inherente, el danazol puede causar supresión suprarrenal.
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Debe utilizarse el danazol con gran precaución en personas con disfunción hepática, ya que se ha informado daño hepatocelular leve a moderado en algunas pacientes, según lo evidencian algunos cambios enzimáticos. También está contraindicado durante el embarazo y el amamantamiento y puede producir anomalías urogenitales en la descendencia.
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El anastrozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromatasa (la enzima requerida para la síntesis de estrógenos, figuras 40-2 y 40-5), es eficaz en algunas mujeres cuyos tumores mamarios se han vuelto resistentes al tamoxifeno (cap. 54). El letrozol es similar. El exemestano, una molécula esteroidea, es un inhibidor irreversible de la aromatasa. Como el anastrozol y el letrozol, tiene aprobación de uso en mujeres con cáncer mamario avanzado (cap. 54).
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Otros inhibidores de aromatasa se hallan bajo investigación en estudios clínicos en pacientes con cáncer mamario. El fadrozol es un inhibidor oral no esteroideo (triazólico) de la actividad de la aromatasa. Estos compuestos parecen tan eficaces como el tamoxifeno. Además de su uso en el cáncer mamario, los inhibidores de la aromatasa se han empleado con éxito como adyuvantes de antagonistas de andrógenos en el tratamiento de la pubertad precoz y como tratamiento primario en el síndrome de exceso de aromatasa.
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El fulvestrant es un antagonista puro del receptor de estrógenos que ha sido algo más eficaz que aquellos con efectos agonistas parciales en algunos pacientes que se han vuelto resistentes al tamoxifeno. El ICI 164,384 es un antagonista más reciente; inhibe la dimerización del receptor de estrógenos ocupado e interfiere con su unión al DNA. También se ha usado de forma experimental en pacientes con cáncer mamario que se volvieron resistentes al tamoxifeno.
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El GnRH y sus análogos (nafarelina, buserelina, etc.) se han vuelto importantes tanto para la estimulación como para la inhibición de la función ovárica. Se revisan en el capítulo 37.