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ESTUDIO DE CASO
Una mujer de origen hispanoamericano de 56 años de edad acude con su médico por fatiga, sed intensa, micción frecuente e intolerancia al ejercicio con disnea, cuadro que ha persistido varios meses. No acude con regularidad a las citas para consulta y no tiene otros antecedentes de importancia para el padecimiento actual. Entre los antecedentes familiares destacan datos importantes de obesidad, diabetes, hipertensión arterial y arteriopatía coronaria por parte de ambos padres y sus hermanos. No consume ningún fármaco. Cinco de sus seis hijos pesaron al nacer más de 4 kg. En la exploración física se observa que el índice de masa corporal (BMI) es de 34, su presión arterial es de 150/90 mmHg y tiene signos de neuropatía periférica leve. Los resultados de pruebas de laboratorio indican que su glucemia es de 261 mg/100 ml (con muestra obtenida al azar); el dato anterior se confirma por la glucemia de 192 mg/100 ml con la mujer en ayuno; los estudios de lípidos con la persona en ayuno indican que el colesterol total es de 264 mg/100 ml, triglicéridos de 255 mg/100 ml, lipoproteínas de alta densidad de 43 mg/100 ml y lipoproteínas de baja densidad de 170 mg/100 ml. ¿Qué tipo de diabetes tiene la paciente? ¿Qué valoraciones deben realizarse? ¿En qué forma debe tratarse la diabetes?
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■ COMPONENTE ENDOCRINO DEL PÁNCREAS
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El componente endocrino del páncreas en el adulto humano incluye en promedio un millón de islotes de Langerhans, intercalados en toda la glándula. En el interior de los islotes se identifican, cuando menos, cuatro tipos de células hormonógenas (cuadro 41-1). Sus productos hormonales comprenden la insulina, que es la hormona anabólica y de almacenamiento del cuerpo; el polipéptido amiloide insular (IAPP, o amilina) que modula el apetito, el vaciamiento del estómago y la secreción de glucagon e insulina; el glucagon, hormona hiperglucémica que moviliza las reservas de glucógeno; la somatostatina, inhibidora universal de células secretoras; la gastrina, que estimula la secreción de ácido por el estómago; y el péptido pancreático, proteína pequeña que facilita los fenómenos digestivos por un mecanismo no esclarecido.
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La diabetes mellitus se define como el incremento de la glucemia que surge por secreción nula o inadecuada de insulina por el páncreas, con o sin deficiencia de la acción de la hormona. Los cuadros patológicos en que se fundamenta el diagnóstico de la diabetes mellitus se dividen en cuatro categorías: diabetes tipo 1 dependiente de insulina; diabetes tipo 2, independiente de insulina; de tipo 3, otras variantes; y el tipo 4, diabetes mellitus gestacional (Comité de Expertos, 2003).
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Diabetes mellitus tipo 1
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El signo característico de la diabetes tipo 1 es la destrucción selectiva de células β (células B) y la deficiencia intensa o absoluta de insulina. Esta categoría de la enfermedad puede tener causas inmunitarias y causas idiopáticas. La forma primera (inmunitaria) es la más común en este tipo de diabetes. Casi todos los pacientes tienen menos de 30 años al momento de diagnosticar el trastorno, pero éste puede comenzar en cualquier edad. La diabetes tipo 1 se identifica en todos los grupos étnicos, si bien su incidencia máxima se observa en personas que provienen del norte de Europa y Cerdeña. La susceptibilidad comprende al parecer un vínculo genético multifactorial, pero sólo 10 a 15% de los pacientes tiene antecedentes familiares positivos.
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En el caso de las personas con diabetes tipo 1 se necesita el tratamiento de sustitución con insulina para conservar la vida. Lainsulina farmacológica se aplica por inyección en el tejido subcutáneo y para ello se utiliza una jeringa o una bomba que continuamente introduce en goteo la hormona debajo de la piel. Interrumpir la sustitución de insulina puede ser letal y culminar en cetoacidosis diabética o la muerte. La cetoacidosis es resultado de la insuficiencia o ausencia de insulina y se debe a la liberación excesiva de ácidos grasos, con síntesis de cetoácidos en cifras tóxicas.
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Diabetes mellitus tipo 2
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Se caracteriza por la resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, en combinación con deficiencia relativa de la secreción de tal hormona. Una persona particular puede mostrar mayor resistencia a la hormona, o mayor deficiencia de células β, y sus anomalías pueden ser leves o intensas. En tales pacientes, la insulina se produce en las células β pero no es adecuada para superar la resistencia a ella, y de este modo aumenta la glucemia. La menor acción insulínica también afecta el metabolismo de grasas, con lo cual aumenta el flujo de ácidos grasos libres y las concentraciones de triglicéridos, y disminuyen de forma recíproca las de lipoproteína de alta densidad (HDL).
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Es posible que las personas con diabetes tipo 2 no necesiten insulina para vivir, pero 30% o más de ellas se benefician de la administración de la hormona para controlar la hiperglucemia. Es posible que 10 a 20% de los individuos en quienes de modo inicial se estableció el diagnóstico de diabetes tipo 2 tengan en realidad una combinación de los tipos 1 y 2, o bien el tipo 1 con lenta evolución, la llamada diabetes autoinmunitaria latente de los adultos (LADA, latent autoimmune diabetes of adults), y al final necesitan insulinoterapia completa. Los sujetos con diabetes tipo 2 no terminan casi nunca por mostrar cetosis, pero algunas veces se desarrolla cetoacidosis como consecuencia de situaciones de sobrecarga fisiológica, como infecciones, o del empleo de fármacos que agravan la resistencia a la insulina, como los corticoesteroides. La deshidratación en diabéticos de tipo 2 no tratados y con control deficiente de su enfermedad puede culminar en un cuadro letal llamado coma hiperosmolar no cetósico; en él, la glucemia puede aumentar seis a 20 veces respecto de sus cifras normales y aparecen alteraciones del estado psíquico, o el individuo entra en inconciencia. En estos casos se necesita atención médica y rehidratación urgentes.
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Diabetes mellitus tipo 3
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Esta categoría se refiere a la diabetes en la cual la hiperglucemia proviene de otras causas específicas, como pancreatectomía, pancreatitis, enfermedades extrapancreáticas, farmacoterapia y otras más. Para una lista detallada conviene consultar la relación del Comité de Expertos de 2003.
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Diabetes mellitus tipo 4
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La diabetes gestacional (GDM) se define como cualquier anomalía de las concentraciones de glucosa que se detecta por primera vez durante el embarazo. Este cuadro se diagnostica en casi 7% de todos los embarazos en Estados Unidos. En la gestación, la placenta y las hormonas placentarias generan resistencia a la insulina, que es más notable e intensa en el último trimestre. Se ha sugerido que la valoración del riesgo de diabetes comience en la primera visita prenatal. Es importante la detección inmediata en mujeres con alto riesgo. Puede diferirse en las de bajo riesgo hasta las 24 a 28 semanas de gestación.
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La insulina es una proteína pequeña con peso molecular de 5 808 en seres humanos. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas (A y B) unidos por enlaces de disulfuro; en los aminoácidos de las cadenas se identifican diferencias de una especie animal a otra. La proinsulina, una proteína larga de una sola cadena, se “modifica” (procesa) dentro del aparato de Golgi de las células β y se almacena en gránulos, sitios en que se hidroliza en insulina y también un segmento conector residual llamado péptido C, que se forma por la eliminación de cuatro aminoácidos (fig. 41-1).
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La insulina y el péptido C se secretan en cantidades equimolares en respuesta a todos los secretagogos de insulina. También se libera una cantidad pequeña de proinsulina no modificada o parcialmente hidrolizada y, a pesar de que pudiera tener una moderada acción hipoglucemiante, el péptido C no posee función fisiológica conocida. En el interior de las células β, los gránulos almacenan la insulina en forma de cristales, compuestos de dos átomos de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas del ser humano contiene hasta 8 mg de insulina, que representan en promedio 200 unidades biológicas. En un principio se definió la unidad con base en la actividad hipoglucemiante de la insulina en conejos. Al mejorar las técnicas de purificación se le ha definido con base en el peso y los estándares actuales de la insulina utilizada para fines cuantitativos señalan 28 unidades por miligramo.
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Secreción de insulina
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La hormona se libera en las células β del páncreas con un ritmo basal pequeño, y con una mayor velocidad después de que actúan diversos estímulos, en particular la glucosa. Se conocen otros estimulantes como diversos hidratos de carbono (p. ej., manosa), aminoácidos (en particular aminoácidos gluconeogénicos como leucina y arginina), hormonas como el polipéptido similar al glucagon 1 (GLP-1), polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), glucagon, colecistocinina, concentraciones elevadas de ácidos grasos y actividad simpática adrenérgica β. Los fármacos estimulantes son sulfonilureas, meglitinida y nateglinida, isoproterenol y acetilcolina. Las señales inhibidoras son hormonas como la misma insulina y la leptina, la actividad simpática adrenérgica α, la elevación prolongada de glucosa y las concentraciones reducidas de ácidos grasos. Los fármacos inhibidores comprenden al diazóxido, fenitoína, vinblastina y colquicina.
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En la figura 41-2 se incluye un mecanismo de la liberación estimulada de insulina. Como puede observarse, la hiperglucemia origina un incremento de las concentraciones intracelulares de ATP, que “cierran” los conductos del potasio dependientes de ATP. La disminución de la salida de dicho ion despolariza la célula β y da lugar a la abertura de los conductos del calcio regulados por voltaje. El incremento de la concentración de calcio intracelular desencadena la secreción de la hormona. Parte del mecanismo mencionado opera en el caso de fármacos secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas y D-fenilalanina).
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Degradación de insulina
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El hígado y los riñones son los órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. En condiciones normales, el hígado capta 60% de la insulina liberada en la sangre por el páncreas, en virtud de su situación de órgano final del flujo sanguíneo portal, y los riñones eliminan 35 a 40% de la hormona endógena. Sin embargo, en diabéticos tratados con insulina, y que la reciben en inyecciones subcutáneas, la proporción se invierte e incluso 60% de la insulina exógena se elimina por vía renal y el hígado desdobla no más de 30 a 40%. La semivida de la insulina circulante es de 3 a 5 min.
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En seres humanos sanos se identifica una cifra basal de 5 a 15 μU/ml (30 a 90 pmol/L) y hay un incremento máximo hasta 60 a 90 μU/ml (360 a 540 pmol/L) durante el consumo de alimentos.
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Una vez que la insulina llega a la circulación, se difunde en los tejidos en donde es fijada por receptores especializados que están en la membrana de casi todos ellos. Las respuestas biológicas estimuladas por los complejos de insulina-receptor se han identificado en tejidos “efectores” primarios como hígado, músculos y tejido adiposo. Los receptores fijan insulina con gran especificidad y afinidad, en límites picomolares. El receptor completo consiste en dos heterodímeros unidos con enlaces covalentes y cada uno contiene una subunidad α totalmente extracelular, que constituye el sitio de reconocimiento, y una subunidad β que abarca toda la membrana (fig. 41-3). La subunidad β contiene una tirosina cinasa. La fijación de una molécula de insulina a las subunidades α en la cara externa de la célula activa al receptor y, por cambios conformacionales acerca de forma estrecha las asas catalíticas de las subunidades β citoplásmicas contrarias, un fenómeno que facilita la fosforilación mutua de los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la tirosina cinasa dirigida a las proteínas citoplásmicas.
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Las primeras proteínas por fosforilar mediante las tirosinas cinasas activadas en el receptor son las proteínas “acopladoras”, sustratos del receptor insulínico (IRS, insulin receptor substrates). Después de la fosforilación de tirosina en sus sitios críticos, las moléculas de IRS se fijan a otras cinasas y las activan (de forma predominante la fosfatidilinositol-3-cinasa) con lo que prosiguen las fosforilaciones. Como otra posibilidad, pueden unirse a una proteína adaptadora como la proteína 2 de fijación del receptor del factor de crecimiento, que “traduce” la señal insulínica a un factor que libera nucleótidos de guanina y que al final activa la proteína que fija GTP, la proteína ras y el sistema de proteína cinasa activado por mitógeno (MAPK). Las tirosinas cinasas particulares fosforiladas-IRS muestran especificidad de fijación por moléculas, con base en sus secuencias de cuatro a cinco aminoácidos o motivos que reconocen dominios de homología 2 Src específicos (SH2) en la otra proteína. Esta red de fosforilaciones dentro de la célula constituye el segundo mensaje insulínico y desencadena múltiples efectos, incluida la translocación de los transportadores de glucosa (en particular GLUT 4, cuadro 41-2) a la membrana celular, y como consecuencia aumenta la captación de dicho carbohidrato; hay un aumento de la actividad de la glucógeno sintasa y también una mayor formación de glucógeno; efectos múltiples en la síntesis de proteínas, lipólisis y lipogénesis y activación de los factores de transcripción que intensifican la síntesis de ADN, así como el crecimiento y la división celulares.
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Algunos compuestos hormonales como los glucocorticoides disminuyen la afinidad de los receptores de insulina por la hormona; el exceso de hormona de crecimiento incrementa en escasa medida tal afinidad. La fosforilación aberrante de serina y treonina de las subunidades del receptor β o las moléculas de IRS puede ocasionar resistencia a la insulina y disminución del número de receptores funcionales.
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Efectos de la insulina en sus tejidos efectores
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La insulina estimula el almacenamiento de grasa y glucosa (ambas son fuentes de energía) en las células efectoras especializadas (fig. 41-4) e influye en el crecimiento celular y las funciones metabólicas de tejidos de muy diversa índole (cuadro 41-3).
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Características de los preparados disponibles de insulina
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Los preparados de insulina en el comercio difieren en varias formas, entre ellas las divergencias en las técnicas de producción con DNA recombinante y secuencia de aminoácidos; o concentración, solubilidad, comienzo y duración de su acción biológica.
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A. Tipos principales y duración de acción de los preparados de insulina
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Se cuenta con cuatro tipos principales de insulinas inyectables: 1) de acción rápida, cuya acción comienza en muy breve plazo, aunque dura poco tiempo; 2) de acción breve, cuya acción comienza en forma rápida; 3) de acción intermedia, y 4) de larga acción, cuya actividad también comienza lentamente (fig. 41-5, cuadro 41-4). El preparado de insulinas inyectables de acciones rápida y breve es una solución clara con pH neutro y contiene pequeñas cantidades de zinc para mejorar su estabilidad y el tiempo que media hasta su fecha de caducidad. Las insulinas inyectables NPH de acción intermedia se han modificado para prolongar su acción y se expenden en la forma de suspensiones turbias con pH neutro, con protamina como amortiguador (insulina protamina neutra de Hagedorn [NPH]). Las insulinas glargina y detemir son productos transparentes y solubles de larga acción.
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Con la insulinoterapia subcutánea se busca “simular” la secreción fisiológica de insulina y también la producción basal o nocturna basal, en ayuno y entre las comidas, y también la insulina en “bolo” o a la hora de las comidas. En términos técnicos, es imposible la reproducción exacta del perfil glucémico normal, por las limitaciones inherentes en la administración subcutánea de insulina. Los regímenes actuales utilizan casi siempre análogos de insulina porque poseen una acción más predecible. Con el tratamiento intensivo o el control estricto se intenta restaurar los perfiles de glucemia normal durante todo el día, y al mismo tiempo llevar al mínimo el riesgo de hipoglucemia.
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Los regímenes intensivos en que se aplican múltiples inyecciones al día (MDI, multiple daily injections) utilizan análogos de larga acción para “cobertura” o protección basal o prolongada, y análogos de acción rápida para cubrir las necesidades que surgen con el consumo de alimentos. Estas últimas insulinas se aplican en dosis complementarias para corregir la hiperglucemia transitoria. El régimen más complejo incluye la aplicación de análogos de acción rápida, por un dispositivo de goteo continuo subcutáneo de la hormona. El tratamiento habitual comprende inyecciones de mezclas, en dosis fraccionadas, que comprenden insulinas de acciones rápida, breve e intermedia.
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1. Insulina de acción rápida. Se cuenta en el comercio con tres análogos inyectables de acción rápida que son las insulinas lispro, aspartato y glulisina. Las insulinas de esta categoría permiten la reposición prandial más fisiológica de la hormona, dado que su comienzo de acción rápida y el punto máximo temprano de ella “se asemejan” en grado notable a la secreción normal de insulina endógena en la fase posprandial, en comparación con la insulina simple, y tienen el beneficio adicional de que la insulina puede aplicarse inmediatamente antes de la comida, sin menoscabo del control de la glucosa. Su acción rara vez dura más de 4 a 5 h y ello reduce el peligro de hipoglucemia posprandial tardía. Las insulinas inyectadas de acción rápida tienen la menor variabilidad en su absorción (5%, en promedio) de todos los productos comerciales (en comparación con 25% de la insulina simple y 25 a más de 50% para las presentaciones análogas de larga acción y la insulina intermedia, respectivamente). Son las hormonas preferidas para utilizar en aparatos de goteo continuo por vía subcutánea.
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La insulina lispro, que es el primer análogo monomérico que se distribuyó en el mercado, se produce por la tecnología de bioingeniería, en la cual se han “invertido” en su posición dos aminoácidos cercanos a la terminación carboxilo de la cadena B: la prolina en posición B28 se ha cambiado a la B29, y la lisina en posición B29 se ha desplazado a B28 (fig. 41-1). La colocación “inversa” de estos dos aminoácidos no interfiere en absoluto en la fijación de la insulina lispro a su receptor, ni en su semivida en la circulación ni en su inmunogenicidad, que son similares a las de la insulina simple humana. Sin embargo, la ventaja del análogo es su diminuta propensión (a diferencia de la insulina humana) a “autoagregarse” en una estructura antiparalela y formar dímeros. Para prolongar la vida útil (caducidad) de la insulina en ampolletas, la variante lispro se estabiliza en hexámeros, con el empleo de cresol como conservador. Al inyectarlo en el tejido subcutáneo, el producto se disocia con rapidez en monómeros y se absorbe en un periodo corto, ya que su acción comienza en término de 5 a 15 min y su actividad máxima se alcanza incluso en término de una hora. El lapso que media hasta la acción máxima es relativamente constante, sea cual sea la dosis.
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La insulina aspartato se elaboró tras la sustitución de la prolina de B28 por un ácido aspártico de carga negativa (fig. 41-1), modificación que redujo la interacción normal de los monómeros ProB28 y GlyB23 y con ello se impidió la “autoagregación” de la insulina. Su perfil de absorción y actividad es semejante al de la insulina lispro y más “reproducible” que el de la insulina simple, pero sus propiedades de fijación, actividad y características de mitogenicidad son similares a los de la insulina simple, además de la inmunogenicidad equivalente.
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La insulina glulisina se elabora al sustituir una lisina por una asparagina en B3 y un ácido glutámico por lisina en B29.
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Su absorción, acción y características inmunitarias son similares a las de otras insulinas inyectables de acción rápida. Después de dosis grandes en que interactúa esta forma de insulina con el receptor homónimo, hay diferencias en la activación en las fases siguientes de la vía de IRS-2 en relación con la insulina humana. No se ha dilucidado la importancia clínica de tales diferencias.
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2. Insulina de acción breve. La insulina regular es una hormona cristalina, soluble, de acción breve, con zinc, elaborada en la actualidad por técnicas de ADN de bioingeniería para generar una molécula idéntica a la de la insulina humana. Su efecto se manifiesta en término de 30 min y alcanza su máximo entre 2 y 3 h después de la inyección subcutánea y por lo regular dura 5 a 8 h. En concentraciones grandes como las que se observan en el interior de la ampolla, las moléculas de insulina regular se “autodisponen” de manera antiparalela para formar dímeros que se estabilizan alrededor de los iones de zinc y así crear hexámeros de insulina. La naturaleza hexamérica de la insulina regular hace que su comienzo de acción se retrase y también sea más largo el lapso que media hasta alcanzar la acción máxima. Después de la inyección subcutánea, los hexámeros son demasiado grandes y voluminosos para transportarse a través del endotelio vascular y de ahí a la corriente sanguínea. Conforme se diluye el “depósito” de insulina por intervención del líquido intersticial que comienza a disminuir su concentración, los hexámeros se degradan en dímeros y por último en monómeros; lo anterior origina tres “velocidades” de absorción de la insulina inyectada; la fase monomérica final presenta la captación más rápida desde el sitio de inyección.
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La consecuencia clínica es que al aplicar insulina regular a la hora de la comida, la glucosa sanguínea aumenta con mayor rapidez que la insulina y por tanto hay hiperglucemia posprandial temprana, con mayor riesgo de que surja hipoglucemia posprandial tardía. Por tal motivo, hay que inyectar la insulina regular 30 a 45 min (o más) antes de la comida, para reducir al mínimo tal “discordancia”. Al igual que las demás presentaciones antiguas de la hormona, la duración de acción, el lapso que media hasta el comienzo de su actividad y la intensidad de la acción máxima aumentan con el tamaño de la dosis. En clínica este es un punto muy importante porque la farmacocinética y la farmacodinámica de las dosis pequeñas de insulina regular y NPH difieren en grado extraordinario respecto de las observadas con dosis grandes. La absorción tardía, la duración de la acción que depende de la dosis y la variabilidad de la absorción (cercana a 25%) de la insulina regular humana casi siempre dan lugar a una “discordancia” de la disponibilidad de la hormona y el momento en que se le necesita, y por ello es cada vez menor su empleo.
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Sin embargo, la insulina soluble ordinaria de acción breve es el único tipo que debe administrarse por vía intravenosa, ya que la dilución hace que la insulina hexamérica se disocie inmediatamente en sus monómeros. Es en particular útil para el tratamiento intravenoso, para corregir la cetoacidosis diabética y cuando las cantidades necesarias de insulina cambian con rapidez, como en el posoperatorio o durante infecciones agudas.
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3. Insulinas de acciones intermedia y prolongada
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a. Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica). La insulina NPH es un preparado de acción intermedia, cuya duración de absorción y comienzo de actividad son más largos, dado que combina cantidades apropiadas de la hormona y protamina, de tal modo que ninguna de las dos existe sola, es decir, se halla en la forma de complejos (“isofánica”). Después de la inyección subcutánea, enzimas hísticas proteolíticas degradan la protamina y con ello es factible la absorción de la hormona. La insulina NPH muestra un comienzo de acción de 2 a 5 h y su duración es de 4 a 12 h (fig. 41-5); por lo general se mezcla con las insulinas regular, lispro, aspartato o glulisina y se aplica dos a cuatro veces al día para la reposición insulínica. La dosis es la que regula el perfil de acción; en forma específica, dosis pequeñas tienen “picos” (puntos máximos) más tempranos y de menor altura y una duración más breve de acción, y lo contrario se observa en el caso de dosis grandes. La acción de NPH es en gran medida impredecible y su variabilidad de absorción es mayor de 50%. Cada vez es menor el empleo de NPH en seres humanos por su farmacocinética adversa, hecho que se combina con la disponibilidad de análogos insulínicos de larga acción cuya acción es más predecible y fisiológica.
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b. Insulina glargina. Este tipo de insulina es un análogo soluble (es decir, existe una fase en que su concentración plasmática es estable o en “meseta”) de larga acción. Se buscó que este producto permitiera la reposición duplicable, cómoda y “continua”. La unión de dos moléculas de arginina al extremo carboxilo terminal de la cadena B y la sustitución de una glicina por asparagina en la posición A21 permitieron contar con un análogo soluble en solución ácida, pero que se precipita en el pH corporal más neutro, después de la inyección subcutánea. Las moléculas individuales de la hormona muestran disolución lenta desde el depósito cristalino y así se obtiene un nivel continuo pequeño de insulina circulante. El comienzo de acción de la insulina glargina es lento (1 a 1.5 h) y alcanza su efecto máximo después de 4 a 6 h. Dicha actividad máxima persiste durante 11 a 24 horas o más. Por lo general, la glargina se administra una vez al día, pero en algunos individuos que son muy sensibles o resistentes a la insulina obtienen más beneficios cuando la dosis se divide (cada 12 h). Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida (pH de 4.0), y por esta razón es indispensable no mezclar este tipo de insulina con otras formas de la hormona. Hay que utilizar jeringas separadas para reducir al mínimo el peligro de contaminación y pérdida de la eficacia. El perfil de absorción de la insulina glargina no depende al parecer del sitio anatómico de su inyección, y su uso ha originado menor inmunogenicidad que la insulina humana en estudios en animales. La interacción de la glargina con el receptor insulínico es semejante a la de la insulina nativa y no aumenta la actividad mitógena in vitro. Su fijación es seis a siete veces mayor que la de la insulina nativa al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), pero no se ha dilucidado la importancia clínica de dicho fenómeno.
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c. Insulina detemir. Es el análogo insulínico de acción prolongada desarrollado en fecha más reciente. Se ha eliminado la treonina terminal de la posición B30 y se ha unido el ácido mirístico (cadena de ácidos grasos C-14) a la lisina B29 terminal. Tales modificaciones prolongan la disponibilidad del análogo inyectado, al intensificar la autoagregación en tejido subcutáneo y también la fijación reversible a albúmina. La insulina detemir produce el efecto más duplicable de todas las insulinas de acción intermedia y larga, y su empleo se ha vinculado con un número menor de casos de hipoglucemia, que lo observado con la insulina NPH. El comienzo de acción de la insulina detemir depende de la dosis y es de 1 a 2 h, y su duración excede las 12 h. Se aplica dos veces al día para que la cantidad “basal” de la hormona sea uniforme.
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4. Mezclas de insulina. En el caso de las insulinas NPH de acción intermedia se necesita el transcurso de horas para obtener concentraciones terapéuticas adecuadas; por esta razón, su empleo en diabéticos obliga a recurrir a complementos de insulina rápida o de acción breve antes de las comidas. Por comodidad, se les mezcla con frecuencia en la misma jeringa antes de inyectarlas. Es posible mezclar inmediatamente las insulinas lispro, aspartato y glulisina (es decir, poco antes de inyectarlas) con insulina NPH, sin que disminuya su absorción rápida. Sin embargo, hasta la fecha los preparados premezclados han sido muy inestables. Para corregir tal situación se han creado insulinas intermedias, compuestas de complejos isofánicos de protamina con las insulinas lispro y aspartato. Estas hormonas intermedias se han denominado neutra protamínica lispro (“NPL”) y neutra protamínica aspartato (“NPA”), y su acción dura el mismo tiempo que el de la insulina NPH. Tienen la ventaja de que se las puede preparar en combinaciones premezcladas en NPL e insulina lispro, y también como NPA e insulina aspartato, y en ambos casos en investigaciones en seres humanos se ha demostrado su inocuidad y eficacia. En Estados Unidos, la FDA aprobó las presentaciones premezcladas a mitades (50%/50%) y en proporción 3:1 (75%/25%) de NPL/insulina lispro, y en proporción de 70%/30% de NPA/insulina aspartato. En otros países se cuenta con proporciones diversas. Las insulinas glargina y detemir deben aplicarse en inyecciones independientes.
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No se las puede mezclar en forma inmediata o en preparados premezclados con cualquier otro tipo de insulina.
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Todavía existen presentaciones premezcladas de NPH/regular al 70%/30%. Las limitaciones de estas preparaciones son las mismas que las de la insulina regular, es decir, un perfil farmacocinético y farmacodinámico sujeto a una dosis elevada y grandes variaciones en la absorción.
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B. Producción de insulina
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La producción masiva de insulina humana y sus análogos por técnicas de ADN obtenidas por bioingeniería se realiza al introducir el gen de proinsulina humana modificado o humano en Escherichia coli o levadura y tratar la proinsulina extraída para elaborar las moléculas de insulina o análogos de ésta.
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En Estados Unidos y Canadá se distribuyen todas las insulinas en concentración de 100 U/ml (U100). Se cuenta también con una dotación escasa de insulina humana regular U500, para casos ocasionales de resistencia grave a la hormona, en los que se necesitan dosis mayores de ellas.
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Sistemas de administración de insulina
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A. Vía de administración regular
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La insulinoterapia habitual utiliza la inyección subcutánea con agujas y jeringas desechables.
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B. Inyectores portátiles “cilíndricos”
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Para facilitar las múltiples inyecciones subcutáneas de insulina, en particular durante el tratamiento intensivo con la hormona, se han elaborado inyectores portátiles cilíndricos (del tamaño de una pluma fuente o bolígrafo) que también contienen cartuchos de la hormona y agujas desechables.
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También se cuenta con “cilindros” desechables, en el caso de presentaciones seleccionadas; incluyen las insulinas regular, lispro, aspartato, glulisina, glargina, detemir y mezclas de NPH con insulina regular, lispro o aspartato (cuadro 41-4). Hay una gran aceptación por parte de los pacientes porque elimina la necesidad de transportar jeringas y ampollas de insulina al sitio en que se trabaja y durante viajes.
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C. Aparatos de goteo continuo subcutáneo de insulina (CSII, bombas de insulina)
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Los aparatos de goteo continuo por vía subcutánea (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion devices) son bombas externas para la aplicación de la hormona. Tienen una bomba que el usuario programa y que expulsa dosis individualizadas de insulina “basal” y en bolo para reposición, y se basa en los resultados de la cuantificación de la glucemia por el propio paciente.
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En condiciones normales se programa una velocidad basal para 24 h que se mantiene relativamente constante día a día, si bien es posible superponer una velocidad distinta de manera temporal para ajustarse a algún cambio en la necesidad de corto plazo. Por ejemplo, en algunos casos es necesario reducir el ritmo basal durante varias horas puesto que aumenta la sensibilidad a la insulina con la actividad extenuante.
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Para corregir la glucemia elevada y satisfacer las necesidades de insulina durante los alimentos, según el contenido de hidratos de carbono de los alimentos y la actividad simultánea, se utilizan bolos. La cantidad de los bolos se programa de manera dinámica o bien seutilizan algoritmos preprogramados. Cuando los bolos se programan en forma dinámica, el usuario calcula la dosis con base en la cantidad de hidratos de carbono que consume y su glucemia actual. Otra opción consiste en programar en la bomba un algoritmo posológico del alimento o colación (gramos de carbohidratos que cubre una unidad de insulina) y la sensibilidad a la insulina o el factor de corrección de la glucemia (descenso de la glucemia en respuesta a una unidad de insulina). Si el usuario utiliza el contenido de hidratos de carbono del alimento y su glucemia actual, la bomba de insulina calcula la dosis ideal de insulina. Las bombas avanzadas tienen un programa de “insulina a bordo” que ajusta una dosis para corregir la glucemia elevada en caso de actividad residual de un bolo anterior.
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La bomba tradicional, que contiene un reservorio de insulina, un circuito del programa, el tablero y la pantalla, es del tamaño aproximado de un radio localizador. Por lo general se instala en un cinturón o bolsillo y la insulina se administra a través de un catéter delgado de plástico que se conecta con el equipo de infusión subcutánea. El sitio preferido para colocar el equipo de infusión es el abdomen, pero también se utilizan los flancos y muslos. Es necesario cambiar tanto el reservorio de la insulina como los catéteres y el equipo de infusión mediante técnica estéril cada dos o tres días. En la actualidad, sólo existe una bomba que no necesita catéteres. En este modelo, la bomba se fija directamente al equipo de infusión. El equipo se programa a través de la unidad manual que se comunica en forma inalámbrica con la bomba. El CSII se considera el método más fisiológico para administrar insulina.
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Se recomienda el uso continuo de estas bombas de infusión en los individuos que no pueden regular su glucemia por medio de inyecciones múltiples y cuando se necesita una regulación excelente de la glucemia, como sucede durante el embarazo. Para utilizar estas bombas en forma adecuada es necesario que el individuo sea responsable y comprometido. Las insulinas que se han aprobado para aplicarse con bomba y que se prefieren son el aspartato de insulina y las insulinas lispro y glulisina por sus atributos farmacocinéticos favorables que permiten regular la glucemia sin incrementar el riesgo de hipoglucemia.
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Tratamiento con insulina
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La clasificación actual de la diabetes mellitus permite identificar a un grupo de personas que prácticamente no secretan insulina y cuya supervivencia depende de la administración de la hormona exógena. Este grupo dependiente de insulina (tipo 1) abarca 5 a 10% de la población de diabéticos en Estados Unidos. Casi ninguno de los diabéticos de tipo 2 necesitan hormona exógena para sobrevivir, pero algunas veces requieren complementación exógena además de la secreción endógena, para obtener un estado óptimo.
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Beneficio del control de la glucemia en la diabetes mellitus
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El consenso de la American Diabetes Association señala que el tratamiento estándar en pacientes diabéticos incluye el control intensivo de la glucemia con capacitación amplia para el control por el propio paciente (véase el recuadro Beneficios del control estricto de la glucemia en la diabetes). Entre las excepciones figuran los sujetos con nefropatía avanzada y los ancianos, ya que en ellos los peligros de la hipoglucemia pueden rebasar el beneficio de un control normal o casi normal en los dos grupos. En niños menores de siete años, la extraordinaria susceptibilidad del encéfalo en desarrollo a sufrir lesión por hipoglucemia constituye una contraindicación de los intentos de control intensivo de la glucemia.
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Regímenes de insulinoterapia
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A. Insulinoterapia intensiva
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Los regímenes intensivos con insulina se orientan a casi todos los pacientes con diabetes tipo 1 (la vinculada con una deficiencia profunda o incluso nula producción endógena de la hormona) y también a muchos pacientes con el tipo 2.
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En términos generales, la necesidad diaria total en unidades de insulina es igual al peso de la persona en libras dividida entre cuatro o, en el caso de kilogramos, el peso del individuo multiplicado por 0.55. En promedio, la mitad de la dosis total diaria cubre las necesidades basales de la hormona y el resto abarca las necesidades durante comidas y bocadillos y las correcciones de la hiperglucemia; se trata de un cálculo aproximado y es necesario individualizarlo. Entre los ejemplos de cantidades menores necesarias figuran las de sujetos recién diagnosticados y los que tienen una producción constante de insulina endógena; diabetes de larga evolución con conservación de la sensibilidad a la insulina; insuficiencia renal grave y otras deficiencias endocrinas. En forma típica, las mayores cantidades necesarias de la hormona se observan en casos de obesidad, durante la adolescencia, en los últimos trimestres del embarazo y en personas con diabetes tipo 2.
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En los regímenes intensivos se prescriben las dosis directas (bolos) para corregir la hiperglucemia y para cada comida o bocadillo con base en fórmulas. El individuo utiliza las fórmulas para calcular la dosis de insulina de acción rápida en bolo, al considerar la cantidad de carbohidratos que tiene la comida o bocadillo, la concentración actual de glucosa plasmática y la cifra “prefijada” por alcanzar. La fórmula para el bolo, es decir, la dosis directa de insulina correspondiente a la comida o al bocadillo, se expresa en proporción de insulina/carbohidrato, que incluye el número de gramos de carbohidrato que “cubrirá” o metabolizará una unidad de insulina de acción rápida. La fórmula para corregir la glucemia elevada se expresa en forma de descenso pronosticado de la glucosa plasmática (en mg/100 ml) después de una unidad de insulina de acción rápida. Deben considerarse las variaciones diurnas de la sensibilidad a la hormona al planear y ordenar ritmos basales y dosis directas de insulina (bolo) durante todo el día. Los aparatos de goteo continuo subcutáneo proveen la forma más compleja y fisiológica de reposición de insulina.
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B. Insulinoterapia ordinaria
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El tratamiento de este tipo se instituye casi siempre sólo en algunas personas con diabetes tipo 2 que en opinión del médico no se benefician del control intensivo de la glucosa. El régimen insulínico varía desde una inyección al día a varias de ellas en 24 h, y con el uso de insulina intermedia o de larga acción sola, o con insulinas de acción breve o rápida, o las formas premezcladas. Los regímenes de insulina ordinarios, también conocidos como regímenes de escala móvil, “fijan” habitualmente las dosis de insulina de acción intermedia o larga, pero modifican las de insulina de acción breve o rápida, con base en la glucemia antes de la inyección.
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Utilización de insulina en circunstancias especiales
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A. Cetoacidosis diabética
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Es una urgencia médica letal causada por la reposición inadecuada o nula de insulina, que se observa en individuos con diabetes tipo 1 y de modo ocasional en los que tienen el tipo 2 de la enfermedad. En forma típica surge en sujetos con la diabetes tipo 1 recién diagnosticada o en aquellos que interrumpieron la reposición insulínica, y rara vez en individuos con diabetes tipo 2 que afrontaron situaciones de tensión extrema (además de su diabetes), como septicemia o pancreatitis o que recibían dosis grandes de corticoesteroides. Los signos y síntomas comprenden náusea, vómito, dolor abdominal, respiración lenta y profunda (de Kussmaul), cambios del estado psíquico, concentraciones más elevadas de cetonas y glucosa en sangre y orina, pH en sangre arterial menor de 7.3, y menor nivel de bicarbonato (<15 mmol/L).
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Beneficios del control estricto de la glucemia en la diabetes
Los datos de un estudio prospectivo aleatorizado de larga duración en el que participaron 1 441 pacientes con diabetes tipo 1 en 29 centros médicos, publicado en 1993, indicaron que la “casi normalización” de la glucemia permitió que se retardara el comienzo de la enfermedad y constituyó un elemento de lentificación importante en la evolución de las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes después de periodos de vigilancia incluso de 10 años (Diabetes Control and Complications Trial [DCCT] Research Group, 1993). En el grupo sometido a tratamiento intensivo se logró que la hemoglobina glucosilada media (HbA1c) fuera de 7.2% (normal <6%) y la glucemia media de 155 mg/100 ml, en tanto que en el grupo que recibió tratamiento habitual la hemoglobina glucosilada fue de 8.9%, con una glucemia promedio de 225 mg/100 ml. En el transcurso del estudio que duró siete años se consiguió una disminución de 60% del riesgo de retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía en el grupo con control estricto, en comparación con el grupo testigo estándar.
El estudio DCCT, además, introdujo el concepto de memoria glucémica que abarca los beneficios de largo plazo de cualquier periodo significativo de control de la glucemia. En la vigilancia que duró seis años, los grupos con tratamiento intensivo y los que recibieron el tratamiento convencional presentaron niveles similares de control glucémico y en ambos hubo evolución del espesor de las capas íntima/media de la carótida. Sin embargo, en la cohorte sometida a tratamiento intensivo hubo una evolución significativamente menor en el aumento de espesor de la íntima.
En Inglaterra, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) constituyó una gran investigación prospectiva aleatorizada para estudiar los efectos del control glucémico intensivo con tratamientos de varios tipos, y los efectos del control de la presión arterial en los diabéticos de tipo 2. En un lapso de 10 años se estudió a 3 867 personas con diabetes tipo 2 recién diagnosticada. Una fracción importante de dicha población mostró exceso de peso e hipertensión. Los pacientes se sometieron a dietoterapia sola o tratamiento intensivo con insulina, clorpropamida, glibenclamida o glipizida. La metformina constituye una opción para individuos con respuesta inadecuada a otros tratamientos. Se agregó como variable el control estricto de la tensión arterial y se usaron para ese fin un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador β o en algunos casos un antagonista del conducto del calcio, disponible para ese fin.
El control estricto o intensivo de la diabetes en el que hubo una disminución del nivel de HbA1c de 9.1 a 7% redujo el riesgo de complicaciones microvasculares en forma global, en comparación con el obtenido con el tratamiento habitual (en especial dietoterapia sola, con lo cual disminuyó la HbA1c a 7.9%). No surgieron complicaciones cardiovasculares con ningún tratamiento en particular; el tratamiento con la metformina sola atenuó el riesgo de enfermedad macrovascular (infarto del miocardio, apoplejía). El análisis epidemiológico del estudio sugirió que cada disminución de 1% de HbA1c logró reducir el riesgo de las complicaciones microvasculares en 37%, 21% de cualquier criterio de valoración de la diabetes y muerte vinculada con ella, y 14% de infarto del miocardio.
El control estricto de la hipertensión también produjo un efecto significativo sorprendente en las enfermedades microvasculares (y también en las secuelas de la hipertensión) en los diabéticos. El análisis epidemiológico de los resultados sugirió que por cada disminución de 10 mmHg de la presión sistólica alcanzada, se obtenía una disminución estimada del riesgo de 13%, en el caso de complicaciones microvasculares de diabetes y 12% en cualquier complicación propia de la enfermedad; 15% en el caso de muerte por diabetes; y 11% en el infarto del miocardio.
La vigilancia después del estudio indicó que cinco años después de que terminó el UKPDS, persistieron los beneficios del tratamiento intensivo en lo referente a los criterios de valoración de la diabetes, y la disminución del riesgo del infarto del miocardio adquirió relevancia estadística. No desaparecieron los beneficios de la administración de la metformina.
Los estudios anteriores indican que el control estricto de la glucemia es beneficioso en pacientes con los tipos 1 y 2 de diabetes.
En el estudio STOP-NIDDM se efectúa una vigilancia de 1 429 sujetos con disminución de la tolerancia en la glucosa que se asignaron al azar para recibir tratamiento con acarbosa o placebo durante tres años. Los datos obtenidos demostraron que la normalización de la glucemia en personas con una menor tolerancia a la glucosa redujo en grado significativo el riesgo cardiovascular. El grupo tratado con acarbosa mostró una disminución significativa de la aparición de los principales problemas cardiovasculares agudos e hipertensión. Los datos de un análisis de un subgrupo prospectivo en que los testigos recibieron placebo indicaron una disminución extraordinaria de la evolución del engrosamiento de las capas íntima/media.
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El tratamiento fundamental de la cetoacidosis diabética comprende la hidratación intravenosa e insulinoterapia intensivas y la conservación de las concentraciones de potasio y otros electrólitos. La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades de cada enfermo, y en tal situación son necesarios la revaloración y las modificaciones frecuentes del régimen terapéutico. Hay que prestar atención minuciosa a la hidratación y al estado de la función renal, concentraciones de sodio y potasio, rapidez de corrección de la glucemia y osmolalidad del plasma. La fluidoterapia comienza casi siempre con solución salina normal. Es necesario utilizar la insulina humana rápida para administración intravenosa, y su dosis inicial es de 0.1 UI/kg de peso/h, en promedio.
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B. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar
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El síndrome se diagnostica en individuos con diabetes tipo 2 y se caracteriza por hiperglucemia y deshidratación graves. Surge en situaciones anormales como la hidratación oral inadecuada, sobre todo en ancianos, otras enfermedades, uso de fármacos que causan hiperglucemia o producen deshidratación, como la fenitoína, corticoesteroides, diuréticos y bloqueadores β, y también con la diálisis peritoneal y hemodiálisis. El signo diagnóstico definitorio es el deterioro del estado psíquico e incluso convulsiones, glucemia mayor de 600 mg/100 ml y una osmolalidad sérica calculada superior a 320 mmol/L. Los individuos con síndrome hiperosmolar hiperglucémico no padecen acidosis a menos que coexista con cetoacidosis diabética.
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El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglucémico se basa en la rehidratación, restauración de las concentraciones de glucosa y la homeostasia de electrólitos, todas intensivas; es importante que el personal vigile con toda minuciosidad la rapidez de corrección de las variables mencionadas. Se necesitan algunas veces dosis pequeñas de insulina.
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Complicaciones de la insulinoterapia
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1. Mecanismos y diagnóstico. Las complicaciones más frecuentes de la insulinoterapia son las reacciones hipoglucémicas, que suelen ser consecuencia del consumo inadecuado de carbohidratos, ejercicio físico desacostumbrado o dosis demasiado grandes de insulina.
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La aparición y la evolución rápidas de la hipoglucemia en personas con conciencia intacta originan signos simpáticos de hiperactividad del sistema autónomo, como taquicardia, palpitaciones, diaforesis y temblores, y parasimpáticos, como náusea y apetito; esta situación, sin tratamiento, puede evolucionar hasta la aparición de convulsiones y coma.
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En personas expuestas a episodios frecuentes de hipoglucemia durante el control preciso de la glucemia son menos frecuentes o incluso no se manifiestan los signos “prodrómicos” de hipoglucemia, por parte del sistema autónomo; esta situación peligrosa y adquirida recibe el nombre de “falta de percepción de la hipoglucemia”. Si el paciente no muestra los signos prodrómicos de hipoglucemia quizá no aplique de forma oportuna las medidas correctoras. En el caso de la hipoglucemia persistente no tratada, pueden aparecer manifestaciones del exceso de insulina, como confusión, debilidad, conducta anómala, coma y convulsiones, y llegar a un punto en que sea imposible conseguir o deglutir con seguridad alimentos con glucosa. La “percepción” de la hipoglucemia puede restaurarse al evitar los episodios frecuentes de este problema. El diabético que recibe hipoglucemiantes debe portar un brazalete, un collar o una tarjeta en su bolso o cartera, con su identificación, y también alguna forma de glucosa de absorción rápida.
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2. Tratamiento de la hipoglucemia. La administración de glucosa corrige todas las manifestaciones de la hipoglucemia. Para que la absorción sea más ágil debe administrarse azúcar o glucosa simples, de preferencia en forma líquida. Para resolver la hipoglucemia leve en una persona consciente y que puede deglutir se pueden administrar tabletas o gel de glucosa o cualquier bebida o alimento azucarado. Si la hipoglucemia más profunda provoca inconciencia o estupor, el tratamiento más indicado consiste en administrar 20 a 50 ml de solución glucosada al 50% por goteo intravenoso en un lapso de 2 a 3 min. Si es imposible instituir este tratamiento, la inyección subcutánea o intramuscular de 1 mg de glucagon puede restaurar la conciencia en término de 15 min y así permitir la ingestión de azúcar. Si el individuo está estuporoso y no se cuenta con glucagon, se pueden colocar entre los dientes y el carrillo (vestíbulo) cantidades pequeñas de miel de abeja o jarabe. Sin embargo, en términos generales, en los sujetos inconscientes no está indicada la administración de alimentos por la boca. Es preciso solicitar de inmediato los servicios médicos de urgencia en todos los episodios de inconsciencia profunda.
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B. Inmunopatología de la insulinoterapia
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En el curso de la insulinoterapia, los diabéticos pueden generar cuando menos cinco clases moleculares de anticuerpos contra la insulina: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM. Se han identificado dos tipos principales de trastornos inmunitarios en estos pacientes:
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1. Alergia a la insulina. Esta alteración, que es de hipersensibilidad inmediata, es rara e incluye urticaria local o sistémica por la liberación de histamina de las células cebadas de tejidos, sensibilizadas por anticuerpos de tipo IgE contra insulina. En casos graves sobreviene la anafilaxia. La sensibilidad suele orientarse a las proteínas no insulínicas contaminantes, razón por la cual el uso de insulina humana y análogos de insulina ha reducido en grado extraordinario la incidencia de la alergia a la hormona, en particular las reacciones locales.
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2. Resistencia inmunitaria a la insulina. En muchos individuos que reciben insulina surgen títulos pequeños de anticuerpos circulantes de tipo IgG contra la insulina, que neutralizan en grado insignificante su acción. En raras ocasiones, los títulos de estos anticuerpos culminan en resistencia a la hormona y pueden acompañarse de otros cuadros autoinmunitarios sistémicos como lupus eritematoso.
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C. Lipodistrofia en los sitios de inyección
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Algunas veces la inyección de insulina animal provoca atrofia del tejido graso subcutáneo en el sitio de la inyección. Gracias a las preparaciones de insulina humana y análoga de pH neutro, este tipo de complicación inmunológica ya casi no se observa. La inyección de estas preparaciones más modernas directamente en el área atrófica casi siempre restablece los contornos normales.
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La hipertrofia de tejido graso subcutáneo es todavía un problema cuando se inyecta en repetidas ocasiones en el mismo sitio. No obstante, esto se corrige al evitar el sitio específico de la inyección o por medio de liposucción.
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D. Riesgo aumentado de cáncer
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Se ha publicado que el riesgo de padecer cáncer por resistencia insulínica e hiperinsulinemia en los individuos con resistencia insulínica, prediabetes y diabetes tipo 2 es mayor. El tratamiento con insulina y sulfonilureas, que incrementan la concentración de la insulina circulante, pero no con metformina, quizá exacerba este riesgo. Estas observaciones epidemiológicas son preliminares y no han modificado las normas de prescripción.
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En la actualidad existen siete categorías de antidiabéticos orales en Estados Unidos para el tratamiento de las personas con diabetes tipo 2: secretagogos de insulina (sulfonilurea, meglitinidas, derivados de la D-fenilalanina), biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa α, tratamientos a base de incretina, análogos de la amilina y un fijador de ácidos biliares de unión. De tiempo atrás se ha contado con las sulfonilureas y las biguanidas y es el tratamiento acostumbrado y más indicado contra la diabetes tipo 2. Las meglitinidas y los derivados de la D-fenilalanina, clases nuevas de secretagogos de insulina de acción rápida, pueden sustituir a las sulfonilureas de acción breve. Los secretagogos incrementan la secreción de insulina de las células β. Las biguanidas atenúan la producción de glucosa por el hígado. Las tiazolidinedionas aminoran la resistencia a la insulina. Los tratamientos basados en incretina controlan las “oscilaciones” de la glucemia posprandial al incrementar la liberación de insulina y disminuir la de glucagon. El análogo amilina también reduce las concentraciones posprandiales de glucosa y el apetito. Los inhibidores de la glucosidasa α lentifican la digestión y la absorción de almidones y disacáridos. Aunque todavía es una conjetura, se presupone que el mecanismo por el cual el fijador de ácidos biliares reduce la glucemia es secundario al descenso de la producción hepática de glucosa.