CAPÍTULO 41: Hormonas pancreáticas y fármacos antidiabéticos

■ COMPONENTE ENDOCRINO DEL PÁNCREAS

El componente endocrino del páncreas en el adulto humano incluye en promedio un millón de islotes de Langerhans, intercalados en toda la glándula. En el interior de los islotes se identifican, cuando menos, cuatro tipos de células hormonógenas (cuadro 41-1). Sus productos hormonales comprenden la insulina, que es la hormona anabólica y de almacenamiento del cuerpo; el polipéptido amiloide insular (IAPP, o amilina) que modula el apetito, el vaciamiento del estómago y la secreción de glucagon e insulina; el glucagon, hormona hiperglucémica que moviliza las reservas de glucógeno; la somatostatina, inhibidora universal de células secretoras; la gastrina, que estimula la secreción de ácido por el estómago; y el péptido pancreático, proteína pequeña que facilita los fenómenos digestivos por un mecanismo no esclarecido.

La diabetes mellitus se define como el incremento de la glucemia que surge por secreción nula o inadecuada de insulina por el páncreas, con o sin deficiencia de la acción de la hormona. Los cuadros patológicos en que se fundamenta el diagnóstico de la diabetes mellitus se dividen en cuatro categorías: diabetes tipo 1 dependiente de insulina; diabetes tipo 2, independiente de insulina; de tipo 3, otras variantes; y el tipo 4, diabetes mellitus gestacional (Comité de Expertos, 2003).

Diabetes mellitus tipo 1

El signo característico de la diabetes tipo 1 es la destrucción selectiva de células β (células B) y la deficiencia intensa o absoluta de insulina. Esta categoría de la enfermedad puede tener causas inmunitarias y causas idiopáticas. La forma primera (inmunitaria) es la más común en este tipo de diabetes. Casi todos los pacientes tienen menos de 30 años al momento de diagnosticar el trastorno, pero éste puede comenzar en cualquier edad. La diabetes tipo 1 se identifica en todos los grupos étnicos, si bien su incidencia máxima se observa en personas que provienen del norte de Europa y Cerdeña. La susceptibilidad comprende al parecer un vínculo genético multifactorial, pero sólo 10 a 15% de los pacientes tiene antecedentes familiares positivos.

En el caso de las personas con diabetes tipo 1 se necesita el tratamiento de sustitución con insulina para conservar la vida. Lainsulina farmacológica se aplica por inyección en el tejido subcutáneo y para ello se utiliza una jeringa o una bomba que continuamente introduce en goteo la hormona debajo de la piel. Interrumpir la sustitución de insulina puede ser letal y culminar en cetoacidosis diabética o la muerte. La cetoacidosis es resultado de la insuficiencia o ausencia de insulina y se debe a la liberación excesiva de ácidos grasos, con síntesis de cetoácidos en cifras tóxicas.

Diabetes mellitus tipo 2

Se caracteriza por la resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, en combinación con deficiencia relativa de la secreción de tal hormona. Una persona particular puede mostrar mayor resistencia a la hormona, o mayor deficiencia de células β, y sus anomalías pueden ser leves o intensas. En tales pacientes, la insulina se produce en las células β pero no es adecuada para superar la resistencia a ella, y de este modo aumenta la glucemia. La menor acción insulínica también afecta el metabolismo de grasas, con lo cual aumenta el flujo de ácidos grasos libres y las concentraciones de triglicéridos, y disminuyen de forma recíproca las de lipoproteína de alta densidad (HDL).

Es posible que las personas con diabetes tipo 2 no necesiten insulina para vivir, pero 30% o más de ellas se benefician de la administración de la hormona para controlar la hiperglucemia. Es posible que 10 a 20% de los individuos en quienes de modo inicial se estableció el diagnóstico de diabetes tipo 2 tengan en realidad una combinación de los tipos 1 y 2, o bien el tipo 1 con lenta evolución, la llamada diabetes autoinmunitaria latente de los adultos (LADA, latent autoimmune diabetes of adults), y al final necesitan insulinoterapia completa. Los sujetos con diabetes tipo 2 no terminan casi nunca por mostrar cetosis, pero algunas veces se desarrolla cetoacidosis como consecuencia de situaciones de sobrecarga fisiológica, como infecciones, o del empleo de fármacos que agravan la resistencia a la insulina, como los corticoesteroides. La deshidratación en diabéticos de tipo 2 no tratados y con control deficiente de su enfermedad puede culminar en un cuadro letal llamado coma hiperosmolar no cetósico; en él, la glucemia puede aumentar seis a 20 veces respecto de sus cifras normales y aparecen alteraciones del estado psíquico, o el individuo entra en inconciencia. En estos casos se necesita atención médica y rehidratación urgentes.

Diabetes mellitus tipo 3

Esta categoría se refiere a la diabetes en la cual la hiperglucemia proviene de otras causas específicas, como pancreatectomía, pancreatitis, enfermedades extrapancreáticas, farmacoterapia y otras más. Para una lista detallada conviene consultar la relación del Comité de Expertos de 2003.

Diabetes mellitus tipo 4

La diabetes gestacional (GDM) se define como cualquier anomalía de las concentraciones de glucosa que se detecta por primera vez durante el embarazo. Este cuadro se diagnostica en casi 7% de todos los embarazos en Estados Unidos. En la gestación, la placenta y las hormonas placentarias generan resistencia a la insulina, que es más notable e intensa en el último trimestre. Se ha sugerido que la valoración del riesgo de diabetes comience en la primera visita prenatal. Es importante la detección inmediata en mujeres con alto riesgo. Puede diferirse en las de bajo riesgo hasta las 24 a 28 semanas de gestación.

■ INSULINA

Aspectos químicos

La insulina es una proteína pequeña con peso molecular de 5 808 en seres humanos. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas (A y B) unidos por enlaces de disulfuro; en los aminoácidos de las cadenas se identifican diferencias de una especie animal a otra. La proinsulina, una proteína larga de una sola cadena, se “modifica” (procesa) dentro del aparato de Golgi de las células β y se almacena en gránulos, sitios en que se hidroliza en insulina y también un segmento conector residual llamado péptido C, que se forma por la eliminación de cuatro aminoácidos (fig. 41-1).

La insulina y el péptido C se secretan en cantidades equimolares en respuesta a todos los secretagogos de insulina. También se libera una cantidad pequeña de proinsulina no modificada o parcialmente hidrolizada y, a pesar de que pudiera tener una moderada acción hipoglucemiante, el péptido C no posee función fisiológica conocida. En el interior de las células β, los gránulos almacenan la insulina en forma de cristales, compuestos de dos átomos de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas del ser humano contiene hasta 8 mg de insulina, que representan en promedio 200 unidades biológicas. En un principio se definió la unidad con base en la actividad hipoglucemiante de la insulina en conejos. Al mejorar las técnicas de purificación se le ha definido con base en el peso y los estándares actuales de la insulina utilizada para fines cuantitativos señalan 28 unidades por miligramo.

Secreción de insulina

La hormona se libera en las células β del páncreas con un ritmo basal pequeño, y con una mayor velocidad después de que actúan diversos estímulos, en particular la glucosa. Se conocen otros estimulantes como diversos hidratos de carbono (p. ej., manosa), aminoácidos (en particular aminoácidos gluconeogénicos como leucina y arginina), hormonas como el polipéptido similar al glucagon 1 (GLP-1), polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), glucagon, colecistocinina, concentraciones elevadas de ácidos grasos y actividad simpática adrenérgica β. Los fármacos estimulantes son sulfonilureas, meglitinida y nateglinida, isoproterenol y acetilcolina. Las señales inhibidoras son hormonas como la misma insulina y la leptina, la actividad simpática adrenérgica α, la elevación prolongada de glucosa y las concentraciones reducidas de ácidos grasos. Los fármacos inhibidores comprenden al diazóxido, fenitoína, vinblastina y colquicina.

En la figura 41-2 se incluye un mecanismo de la liberación estimulada de insulina. Como puede observarse, la hiperglucemia origina un incremento de las concentraciones intracelulares de ATP, que “cierran” los conductos del potasio dependientes de ATP. La disminución de la salida de dicho ion despolariza la célula β y da lugar a la abertura de los conductos del calcio regulados por voltaje. El incremento de la concentración de calcio intracelular desencadena la secreción de la hormona. Parte del mecanismo mencionado opera en el caso de fármacos secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas y D-fenilalanina).

Degradación de insulina

El hígado y los riñones son los órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. En condiciones normales, el hígado capta 60% de la insulina liberada en la sangre por el páncreas, en virtud de su situación de órgano final del flujo sanguíneo portal, y los riñones eliminan 35 a 40% de la hormona endógena. Sin embargo, en diabéticos tratados con insulina, y que la reciben en inyecciones subcutáneas, la proporción se invierte e incluso 60% de la insulina exógena se elimina por vía renal y el hígado desdobla no más de 30 a 40%. La semivida de la insulina circulante es de 3 a 5 min.

Insulina circulante

En seres humanos sanos se identifica una cifra basal de 5 a 15 μU/ml (30 a 90 pmol/L) y hay un incremento máximo hasta 60 a 90 μU/ml (360 a 540 pmol/L) durante el consumo de alimentos.

Receptor de insulina

Una vez que la insulina llega a la circulación, se difunde en los tejidos en donde es fijada por receptores especializados que están en la membrana de casi todos ellos. Las respuestas biológicas estimuladas por los complejos de insulina-receptor se han identificado en tejidos “efectores” primarios como hígado, músculos y tejido adiposo. Los receptores fijan insulina con gran especificidad y afinidad, en límites picomolares. El receptor completo consiste en dos heterodímeros unidos con enlaces covalentes y cada uno contiene una subunidad α totalmente extracelular, que constituye el sitio de reconocimiento, y una subunidad β que abarca toda la membrana (fig. 41-3). La subunidad β contiene una tirosina cinasa. La fijación de una molécula de insulina a las subunidades α en la cara externa de la célula activa al receptor y, por cambios conformacionales acerca de forma estrecha las asas catalíticas de las subunidades β citoplásmicas contrarias, un fenómeno que facilita la fosforilación mutua de los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la tirosina cinasa dirigida a las proteínas citoplásmicas.

Las primeras proteínas por fosforilar mediante las tirosinas cinasas activadas en el receptor son las proteínas “acopladoras”, sustratos del receptor insulínico (IRS, insulin receptor substrates). Después de la fosforilación de tirosina en sus sitios críticos, las moléculas de IRS se fijan a otras cinasas y las activan (de forma predominante la fosfatidilinositol-3-cinasa) con lo que prosiguen las fosforilaciones. Como otra posibilidad, pueden unirse a una proteína adaptadora como la proteína 2 de fijación del receptor del factor de crecimiento, que “traduce” la señal insulínica a un factor que libera nucleótidos de guanina y que al final activa la proteína que fija GTP, la proteína ras y el sistema de proteína cinasa activado por mitógeno (MAPK). Las tirosinas cinasas particulares fosforiladas-IRS muestran especificidad de fijación por moléculas, con base en sus secuencias de cuatro a cinco aminoácidos o motivos que reconocen dominios de homología 2 Src específicos (SH2) en la otra proteína. Esta red de fosforilaciones dentro de la célula constituye el segundo mensaje insulínico y desencadena múltiples efectos, incluida la translocación de los transportadores de glucosa (en particular GLUT 4, cuadro 41-2) a la membrana celular, y como consecuencia aumenta la captación de dicho carbohidrato; hay un aumento de la actividad de la glucógeno sintasa y también una mayor formación de glucógeno; efectos múltiples en la síntesis de proteínas, lipólisis y lipogénesis y activación de los factores de transcripción que intensifican la síntesis de ADN, así como el crecimiento y la división celulares.

Algunos compuestos hormonales como los glucocorticoides disminuyen la afinidad de los receptores de insulina por la hormona; el exceso de hormona de crecimiento incrementa en escasa medida tal afinidad. La fosforilación aberrante de serina y treonina de las subunidades del receptor β o las moléculas de IRS puede ocasionar resistencia a la insulina y disminución del número de receptores funcionales.

Efectos de la insulina en sus tejidos efectores

La insulina estimula el almacenamiento de grasa y glucosa (ambas son fuentes de energía) en las células efectoras especializadas (fig. 41-4) e influye en el crecimiento celular y las funciones metabólicas de tejidos de muy diversa índole (cuadro 41-3).

Características de los preparados disponibles de insulina

Los preparados de insulina en el comercio difieren en varias formas, entre ellas las divergencias en las técnicas de producción con DNA recombinante y secuencia de aminoácidos; o concentración, solubilidad, comienzo y duración de su acción biológica.

A. Tipos principales y duración de acción de los preparados de insulina

Se cuenta con cuatro tipos principales de insulinas inyectables: 1) de acción rápida, cuya acción comienza en muy breve plazo, aunque dura poco tiempo; 2) de acción breve, cuya acción comienza en forma rápida; 3) de acción intermedia, y 4) de larga acción, cuya actividad también comienza lentamente (fig. 41-5, cuadro 41-4). El preparado de insulinas inyectables de acciones rápida y breve es una solución clara con pH neutro y contiene pequeñas cantidades de zinc para mejorar su estabilidad y el tiempo que media hasta su fecha de caducidad. Las insulinas inyectables NPH de acción intermedia se han modificado para prolongar su acción y se expenden en la forma de suspensiones turbias con pH neutro, con protamina como amortiguador (insulina protamina neutra de Hagedorn [NPH]). Las insulinas glargina y detemir son productos transparentes y solubles de larga acción.

Con la insulinoterapia subcutánea se busca “simular” la secreción fisiológica de insulina y también la producción basal o nocturna basal, en ayuno y entre las comidas, y también la insulina en “bolo” o a la hora de las comidas. En términos técnicos, es imposible la reproducción exacta del perfil glucémico normal, por las limitaciones inherentes en la administración subcutánea de insulina. Los regímenes actuales utilizan casi siempre análogos de insulina porque poseen una acción más predecible. Con el tratamiento intensivo o el control estricto se intenta restaurar los perfiles de glucemia normal durante todo el día, y al mismo tiempo llevar al mínimo el riesgo de hipoglucemia.

Los regímenes intensivos en que se aplican múltiples inyecciones al día (MDI, multiple daily injections) utilizan análogos de larga acción para “cobertura” o protección basal o prolongada, y análogos de acción rápida para cubrir las necesidades que surgen con el consumo de alimentos. Estas últimas insulinas se aplican en dosis complementarias para corregir la hiperglucemia transitoria. El régimen más complejo incluye la aplicación de análogos de acción rápida, por un dispositivo de goteo continuo subcutáneo de la hormona. El tratamiento habitual comprende inyecciones de mezclas, en dosis fraccionadas, que comprenden insulinas de acciones rápida, breve e intermedia.

1. Insulina de acción rápida. Se cuenta en el comercio con tres análogos inyectables de acción rápida que son las insulinas lispro, aspartato y glulisina. Las insulinas de esta categoría permiten la reposición prandial más fisiológica de la hormona, dado que su comienzo de acción rápida y el punto máximo temprano de ella “se asemejan” en grado notable a la secreción normal de insulina endógena en la fase posprandial, en comparación con la insulina simple, y tienen el beneficio adicional de que la insulina puede aplicarse inmediatamente antes de la comida, sin menoscabo del control de la glucosa. Su acción rara vez dura más de 4 a 5 h y ello reduce el peligro de hipoglucemia posprandial tardía. Las insulinas inyectadas de acción rápida tienen la menor variabilidad en su absorción (5%, en promedio) de todos los productos comerciales (en comparación con 25% de la insulina simple y 25 a más de 50% para las presentaciones análogas de larga acción y la insulina intermedia, respectivamente). Son las hormonas preferidas para utilizar en aparatos de goteo continuo por vía subcutánea.

La insulina lispro, que es el primer análogo monomérico que se distribuyó en el mercado, se produce por la tecnología de bioingeniería, en la cual se han “invertido” en su posición dos aminoácidos cercanos a la terminación carboxilo de la cadena B: la prolina en posición B28 se ha cambiado a la B29, y la lisina en posición B29 se ha desplazado a B28 (fig. 41-1). La colocación “inversa” de estos dos aminoácidos no interfiere en absoluto en la fijación de la insulina lispro a su receptor, ni en su semivida en la circulación ni en su inmunogenicidad, que son similares a las de la insulina simple humana. Sin embargo, la ventaja del análogo es su diminuta propensión (a diferencia de la insulina humana) a “autoagregarse” en una estructura antiparalela y formar dímeros. Para prolongar la vida útil (caducidad) de la insulina en ampolletas, la variante lispro se estabiliza en hexámeros, con el empleo de cresol como conservador. Al inyectarlo en el tejido subcutáneo, el producto se disocia con rapidez en monómeros y se absorbe en un periodo corto, ya que su acción comienza en término de 5 a 15 min y su actividad máxima se alcanza incluso en término de una hora. El lapso que media hasta la acción máxima es relativamente constante, sea cual sea la dosis.

La insulina aspartato se elaboró tras la sustitución de la prolina de B28 por un ácido aspártico de carga negativa (fig. 41-1), modificación que redujo la interacción normal de los monómeros ProB28 y GlyB23 y con ello se impidió la “autoagregación” de la insulina. Su perfil de absorción y actividad es semejante al de la insulina lispro y más “reproducible” que el de la insulina simple, pero sus propiedades de fijación, actividad y características de mitogenicidad son similares a los de la insulina simple, además de la inmunogenicidad equivalente.

La insulina glulisina se elabora al sustituir una lisina por una asparagina en B3 y un ácido glutámico por lisina en B29.

Su absorción, acción y características inmunitarias son similares a las de otras insulinas inyectables de acción rápida. Después de dosis grandes en que interactúa esta forma de insulina con el receptor homónimo, hay diferencias en la activación en las fases siguientes de la vía de IRS-2 en relación con la insulina humana. No se ha dilucidado la importancia clínica de tales diferencias.

2. Insulina de acción breve. La insulina regular es una hormona cristalina, soluble, de acción breve, con zinc, elaborada en la actualidad por técnicas de ADN de bioingeniería para generar una molécula idéntica a la de la insulina humana. Su efecto se manifiesta en término de 30 min y alcanza su máximo entre 2 y 3 h después de la inyección subcutánea y por lo regular dura 5 a 8 h. En concentraciones grandes como las que se observan en el interior de la ampolla, las moléculas de insulina regular se “autodisponen” de manera antiparalela para formar dímeros que se estabilizan alrededor de los iones de zinc y así crear hexámeros de insulina. La naturaleza hexamérica de la insulina regular hace que su comienzo de acción se retrase y también sea más largo el lapso que media hasta alcanzar la acción máxima. Después de la inyección subcutánea, los hexámeros son demasiado grandes y voluminosos para transportarse a través del endotelio vascular y de ahí a la corriente sanguínea. Conforme se diluye el “depósito” de insulina por intervención del líquido intersticial que comienza a disminuir su concentración, los hexámeros se degradan en dímeros y por último en monómeros; lo anterior origina tres “velocidades” de absorción de la insulina inyectada; la fase monomérica final presenta la captación más rápida desde el sitio de inyección.

La consecuencia clínica es que al aplicar insulina regular a la hora de la comida, la glucosa sanguínea aumenta con mayor rapidez que la insulina y por tanto hay hiperglucemia posprandial temprana, con mayor riesgo de que surja hipoglucemia posprandial tardía. Por tal motivo, hay que inyectar la insulina regular 30 a 45 min (o más) antes de la comida, para reducir al mínimo tal “discordancia”. Al igual que las demás presentaciones antiguas de la hormona, la duración de acción, el lapso que media hasta el comienzo de su actividad y la intensidad de la acción máxima aumentan con el tamaño de la dosis. En clínica este es un punto muy importante porque la farmacocinética y la farmacodinámica de las dosis pequeñas de insulina regular y NPH difieren en grado extraordinario respecto de las observadas con dosis grandes. La absorción tardía, la duración de la acción que depende de la dosis y la variabilidad de la absorción (cercana a 25%) de la insulina regular humana casi siempre dan lugar a una “discordancia” de la disponibilidad de la hormona y el momento en que se le necesita, y por ello es cada vez menor su empleo.

Sin embargo, la insulina soluble ordinaria de acción breve es el único tipo que debe administrarse por vía intravenosa, ya que la dilución hace que la insulina hexamérica se disocie inmediatamente en sus monómeros. Es en particular útil para el tratamiento intravenoso, para corregir la cetoacidosis diabética y cuando las cantidades necesarias de insulina cambian con rapidez, como en el posoperatorio o durante infecciones agudas.

3. Insulinas de acciones intermedia y prolongada

a. Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica). La insulina NPH es un preparado de acción intermedia, cuya duración de absorción y comienzo de actividad son más largos, dado que combina cantidades apropiadas de la hormona y protamina, de tal modo que ninguna de las dos existe sola, es decir, se halla en la forma de complejos (“isofánica”). Después de la inyección subcutánea, enzimas hísticas proteolíticas degradan la protamina y con ello es factible la absorción de la hormona. La insulina NPH muestra un comienzo de acción de 2 a 5 h y su duración es de 4 a 12 h (fig. 41-5); por lo general se mezcla con las insulinas regular, lispro, aspartato o glulisina y se aplica dos a cuatro veces al día para la reposición insulínica. La dosis es la que regula el perfil de acción; en forma específica, dosis pequeñas tienen “picos” (puntos máximos) más tempranos y de menor altura y una duración más breve de acción, y lo contrario se observa en el caso de dosis grandes. La acción de NPH es en gran medida impredecible y su variabilidad de absorción es mayor de 50%. Cada vez es menor el empleo de NPH en seres humanos por su farmacocinética adversa, hecho que se combina con la disponibilidad de análogos insulínicos de larga acción cuya acción es más predecible y fisiológica.

b. Insulina glargina. Este tipo de insulina es un análogo soluble (es decir, existe una fase en que su concentración plasmática es estable o en “meseta”) de larga acción. Se buscó que este producto permitiera la reposición duplicable, cómoda y “continua”. La unión de dos moléculas de arginina al extremo carboxilo terminal de la cadena B y la sustitución de una glicina por asparagina en la posición A21 permitieron contar con un análogo soluble en solución ácida, pero que se precipita en el pH corporal más neutro, después de la inyección subcutánea. Las moléculas individuales de la hormona muestran disolución lenta desde el depósito cristalino y así se obtiene un nivel continuo pequeño de insulina circulante. El comienzo de acción de la insulina glargina es lento (1 a 1.5 h) y alcanza su efecto máximo después de 4 a 6 h. Dicha actividad máxima persiste durante 11 a 24 horas o más. Por lo general, la glargina se administra una vez al día, pero en algunos individuos que son muy sensibles o resistentes a la insulina obtienen más beneficios cuando la dosis se divide (cada 12 h). Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida (pH de 4.0), y por esta razón es indispensable no mezclar este tipo de insulina con otras formas de la hormona. Hay que utilizar jeringas separadas para reducir al mínimo el peligro de contaminación y pérdida de la eficacia. El perfil de absorción de la insulina glargina no depende al parecer del sitio anatómico de su inyección, y su uso ha originado menor inmunogenicidad que la insulina humana en estudios en animales. La interacción de la glargina con el receptor insulínico es semejante a la de la insulina nativa y no aumenta la actividad mitógena in vitro. Su fijación es seis a siete veces mayor que la de la insulina nativa al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), pero no se ha dilucidado la importancia clínica de dicho fenómeno.

c. Insulina detemir. Es el análogo insulínico de acción prolongada desarrollado en fecha más reciente. Se ha eliminado la treonina terminal de la posición B30 y se ha unido el ácido mirístico (cadena de ácidos grasos C-14) a la lisina B29 terminal. Tales modificaciones prolongan la disponibilidad del análogo inyectado, al intensificar la autoagregación en tejido subcutáneo y también la fijación reversible a albúmina. La insulina detemir produce el efecto más duplicable de todas las insulinas de acción intermedia y larga, y su empleo se ha vinculado con un número menor de casos de hipoglucemia, que lo observado con la insulina NPH. El comienzo de acción de la insulina detemir depende de la dosis y es de 1 a 2 h, y su duración excede las 12 h. Se aplica dos veces al día para que la cantidad “basal” de la hormona sea uniforme.

4. Mezclas de insulina. En el caso de las insulinas NPH de acción intermedia se necesita el transcurso de horas para obtener concentraciones terapéuticas adecuadas; por esta razón, su empleo en diabéticos obliga a recurrir a complementos de insulina rápida o de acción breve antes de las comidas. Por comodidad, se les mezcla con frecuencia en la misma jeringa antes de inyectarlas. Es posible mezclar inmediatamente las insulinas lispro, aspartato y glulisina (es decir, poco antes de inyectarlas) con insulina NPH, sin que disminuya su absorción rápida. Sin embargo, hasta la fecha los preparados premezclados han sido muy inestables. Para corregir tal situación se han creado insulinas intermedias, compuestas de complejos isofánicos de protamina con las insulinas lispro y aspartato. Estas hormonas intermedias se han denominado neutra protamínica lispro (“NPL”) y neutra protamínica aspartato (“NPA”), y su acción dura el mismo tiempo que el de la insulina NPH. Tienen la ventaja de que se las puede preparar en combinaciones premezcladas en NPL e insulina lispro, y también como NPA e insulina aspartato, y en ambos casos en investigaciones en seres humanos se ha demostrado su inocuidad y eficacia. En Estados Unidos, la FDA aprobó las presentaciones premezcladas a mitades (50%/50%) y en proporción 3:1 (75%/25%) de NPL/insulina lispro, y en proporción de 70%/30% de NPA/insulina aspartato. En otros países se cuenta con proporciones diversas. Las insulinas glargina y detemir deben aplicarse en inyecciones independientes.

No se las puede mezclar en forma inmediata o en preparados premezclados con cualquier otro tipo de insulina.

Todavía existen presentaciones premezcladas de NPH/regular al 70%/30%. Las limitaciones de estas preparaciones son las mismas que las de la insulina regular, es decir, un perfil farmacocinético y farmacodinámico sujeto a una dosis elevada y grandes variaciones en la absorción.

B. Producción de insulina

La producción masiva de insulina humana y sus análogos por técnicas de ADN obtenidas por bioingeniería se realiza al introducir el gen de proinsulina humana modificado o humano en Escherichia coli o levadura y tratar la proinsulina extraída para elaborar las moléculas de insulina o análogos de ésta.

C. Concentración

En Estados Unidos y Canadá se distribuyen todas las insulinas en concentración de 100 U/ml (U100). Se cuenta también con una dotación escasa de insulina humana regular U500, para casos ocasionales de resistencia grave a la hormona, en los que se necesitan dosis mayores de ellas.

Sistemas de administración de insulina

A. Vía de administración regular

La insulinoterapia habitual utiliza la inyección subcutánea con agujas y jeringas desechables.

B. Inyectores portátiles “cilíndricos”

Para facilitar las múltiples inyecciones subcutáneas de insulina, en particular durante el tratamiento intensivo con la hormona, se han elaborado inyectores portátiles cilíndricos (del tamaño de una pluma fuente o bolígrafo) que también contienen cartuchos de la hormona y agujas desechables.

También se cuenta con “cilindros” desechables, en el caso de presentaciones seleccionadas; incluyen las insulinas regular, lispro, aspartato, glulisina, glargina, detemir y mezclas de NPH con insulina regular, lispro o aspartato (cuadro 41-4). Hay una gran aceptación por parte de los pacientes porque elimina la necesidad de transportar jeringas y ampollas de insulina al sitio en que se trabaja y durante viajes.

C. Aparatos de goteo continuo subcutáneo de insulina (CSII, bombas de insulina)

Los aparatos de goteo continuo por vía subcutánea (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion devices) son bombas externas para la aplicación de la hormona. Tienen una bomba que el usuario programa y que expulsa dosis individualizadas de insulina “basal” y en bolo para reposición, y se basa en los resultados de la cuantificación de la glucemia por el propio paciente.

En condiciones normales se programa una velocidad basal para 24 h que se mantiene relativamente constante día a día, si bien es posible superponer una velocidad distinta de manera temporal para ajustarse a algún cambio en la necesidad de corto plazo. Por ejemplo, en algunos casos es necesario reducir el ritmo basal durante varias horas puesto que aumenta la sensibilidad a la insulina con la actividad extenuante.

Para corregir la glucemia elevada y satisfacer las necesidades de insulina durante los alimentos, según el contenido de hidratos de carbono de los alimentos y la actividad simultánea, se utilizan bolos. La cantidad de los bolos se programa de manera dinámica o bien seutilizan algoritmos preprogramados. Cuando los bolos se programan en forma dinámica, el usuario calcula la dosis con base en la cantidad de hidratos de carbono que consume y su glucemia actual. Otra opción consiste en programar en la bomba un algoritmo posológico del alimento o colación (gramos de carbohidratos que cubre una unidad de insulina) y la sensibilidad a la insulina o el factor de corrección de la glucemia (descenso de la glucemia en respuesta a una unidad de insulina). Si el usuario utiliza el contenido de hidratos de carbono del alimento y su glucemia actual, la bomba de insulina calcula la dosis ideal de insulina. Las bombas avanzadas tienen un programa de “insulina a bordo” que ajusta una dosis para corregir la glucemia elevada en caso de actividad residual de un bolo anterior.

La bomba tradicional, que contiene un reservorio de insulina, un circuito del programa, el tablero y la pantalla, es del tamaño aproximado de un radio localizador. Por lo general se instala en un cinturón o bolsillo y la insulina se administra a través de un catéter delgado de plástico que se conecta con el equipo de infusión subcutánea. El sitio preferido para colocar el equipo de infusión es el abdomen, pero también se utilizan los flancos y muslos. Es necesario cambiar tanto el reservorio de la insulina como los catéteres y el equipo de infusión mediante técnica estéril cada dos o tres días. En la actualidad, sólo existe una bomba que no necesita catéteres. En este modelo, la bomba se fija directamente al equipo de infusión. El equipo se programa a través de la unidad manual que se comunica en forma inalámbrica con la bomba. El CSII se considera el método más fisiológico para administrar insulina.

Se recomienda el uso continuo de estas bombas de infusión en los individuos que no pueden regular su glucemia por medio de inyecciones múltiples y cuando se necesita una regulación excelente de la glucemia, como sucede durante el embarazo. Para utilizar estas bombas en forma adecuada es necesario que el individuo sea responsable y comprometido. Las insulinas que se han aprobado para aplicarse con bomba y que se prefieren son el aspartato de insulina y las insulinas lispro y glulisina por sus atributos farmacocinéticos favorables que permiten regular la glucemia sin incrementar el riesgo de hipoglucemia.

Tratamiento con insulina

La clasificación actual de la diabetes mellitus permite identificar a un grupo de personas que prácticamente no secretan insulina y cuya supervivencia depende de la administración de la hormona exógena. Este grupo dependiente de insulina (tipo 1) abarca 5 a 10% de la población de diabéticos en Estados Unidos. Casi ninguno de los diabéticos de tipo 2 necesitan hormona exógena para sobrevivir, pero algunas veces requieren complementación exógena además de la secreción endógena, para obtener un estado óptimo.

Beneficio del control de la glucemia en la diabetes mellitus

El consenso de la American Diabetes Association señala que el tratamiento estándar en pacientes diabéticos incluye el control intensivo de la glucemia con capacitación amplia para el control por el propio paciente (véase el recuadro Beneficios del control estricto de la glucemia en la diabetes). Entre las excepciones figuran los sujetos con nefropatía avanzada y los ancianos, ya que en ellos los peligros de la hipoglucemia pueden rebasar el beneficio de un control normal o casi normal en los dos grupos. En niños menores de siete años, la extraordinaria susceptibilidad del encéfalo en desarrollo a sufrir lesión por hipoglucemia constituye una contraindicación de los intentos de control intensivo de la glucemia.

Regímenes de insulinoterapia

A. Insulinoterapia intensiva

Los regímenes intensivos con insulina se orientan a casi todos los pacientes con diabetes tipo 1 (la vinculada con una deficiencia profunda o incluso nula producción endógena de la hormona) y también a muchos pacientes con el tipo 2.

En términos generales, la necesidad diaria total en unidades de insulina es igual al peso de la persona en libras dividida entre cuatro o, en el caso de kilogramos, el peso del individuo multiplicado por 0.55. En promedio, la mitad de la dosis total diaria cubre las necesidades basales de la hormona y el resto abarca las necesidades durante comidas y bocadillos y las correcciones de la hiperglucemia; se trata de un cálculo aproximado y es necesario individualizarlo. Entre los ejemplos de cantidades menores necesarias figuran las de sujetos recién diagnosticados y los que tienen una producción constante de insulina endógena; diabetes de larga evolución con conservación de la sensibilidad a la insulina; insuficiencia renal grave y otras deficiencias endocrinas. En forma típica, las mayores cantidades necesarias de la hormona se observan en casos de obesidad, durante la adolescencia, en los últimos trimestres del embarazo y en personas con diabetes tipo 2.

En los regímenes intensivos se prescriben las dosis directas (bolos) para corregir la hiperglucemia y para cada comida o bocadillo con base en fórmulas. El individuo utiliza las fórmulas para calcular la dosis de insulina de acción rápida en bolo, al considerar la cantidad de carbohidratos que tiene la comida o bocadillo, la concentración actual de glucosa plasmática y la cifra “prefijada” por alcanzar. La fórmula para el bolo, es decir, la dosis directa de insulina correspondiente a la comida o al bocadillo, se expresa en proporción de insulina/carbohidrato, que incluye el número de gramos de carbohidrato que “cubrirá” o metabolizará una unidad de insulina de acción rápida. La fórmula para corregir la glucemia elevada se expresa en forma de descenso pronosticado de la glucosa plasmática (en mg/100 ml) después de una unidad de insulina de acción rápida. Deben considerarse las variaciones diurnas de la sensibilidad a la hormona al planear y ordenar ritmos basales y dosis directas de insulina (bolo) durante todo el día. Los aparatos de goteo continuo subcutáneo proveen la forma más compleja y fisiológica de reposición de insulina.

B. Insulinoterapia ordinaria

El tratamiento de este tipo se instituye casi siempre sólo en algunas personas con diabetes tipo 2 que en opinión del médico no se benefician del control intensivo de la glucosa. El régimen insulínico varía desde una inyección al día a varias de ellas en 24 h, y con el uso de insulina intermedia o de larga acción sola, o con insulinas de acción breve o rápida, o las formas premezcladas. Los regímenes de insulina ordinarios, también conocidos como regímenes de escala móvil, “fijan” habitualmente las dosis de insulina de acción intermedia o larga, pero modifican las de insulina de acción breve o rápida, con base en la glucemia antes de la inyección.

Utilización de insulina en circunstancias especiales

A. Cetoacidosis diabética

Es una urgencia médica letal causada por la reposición inadecuada o nula de insulina, que se observa en individuos con diabetes tipo 1 y de modo ocasional en los que tienen el tipo 2 de la enfermedad. En forma típica surge en sujetos con la diabetes tipo 1 recién diagnosticada o en aquellos que interrumpieron la reposición insulínica, y rara vez en individuos con diabetes tipo 2 que afrontaron situaciones de tensión extrema (además de su diabetes), como septicemia o pancreatitis o que recibían dosis grandes de corticoesteroides. Los signos y síntomas comprenden náusea, vómito, dolor abdominal, respiración lenta y profunda (de Kussmaul), cambios del estado psíquico, concentraciones más elevadas de cetonas y glucosa en sangre y orina, pH en sangre arterial menor de 7.3, y menor nivel de bicarbonato (<15 mmol/L).

El tratamiento fundamental de la cetoacidosis diabética comprende la hidratación intravenosa e insulinoterapia intensivas y la conservación de las concentraciones de potasio y otros electrólitos. La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades de cada enfermo, y en tal situación son necesarios la revaloración y las modificaciones frecuentes del régimen terapéutico. Hay que prestar atención minuciosa a la hidratación y al estado de la función renal, concentraciones de sodio y potasio, rapidez de corrección de la glucemia y osmolalidad del plasma. La fluidoterapia comienza casi siempre con solución salina normal. Es necesario utilizar la insulina humana rápida para administración intravenosa, y su dosis inicial es de 0.1 UI/kg de peso/h, en promedio.

B. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar

El síndrome se diagnostica en individuos con diabetes tipo 2 y se caracteriza por hiperglucemia y deshidratación graves. Surge en situaciones anormales como la hidratación oral inadecuada, sobre todo en ancianos, otras enfermedades, uso de fármacos que causan hiperglucemia o producen deshidratación, como la fenitoína, corticoesteroides, diuréticos y bloqueadores β, y también con la diálisis peritoneal y hemodiálisis. El signo diagnóstico definitorio es el deterioro del estado psíquico e incluso convulsiones, glucemia mayor de 600 mg/100 ml y una osmolalidad sérica calculada superior a 320 mmol/L. Los individuos con síndrome hiperosmolar hiperglucémico no padecen acidosis a menos que coexista con cetoacidosis diabética.

El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglucémico se basa en la rehidratación, restauración de las concentraciones de glucosa y la homeostasia de electrólitos, todas intensivas; es importante que el personal vigile con toda minuciosidad la rapidez de corrección de las variables mencionadas. Se necesitan algunas veces dosis pequeñas de insulina.

Complicaciones de la insulinoterapia

A. Hipoglucemia

1. Mecanismos y diagnóstico. Las complicaciones más frecuentes de la insulinoterapia son las reacciones hipoglucémicas, que suelen ser consecuencia del consumo inadecuado de carbohidratos, ejercicio físico desacostumbrado o dosis demasiado grandes de insulina.

La aparición y la evolución rápidas de la hipoglucemia en personas con conciencia intacta originan signos simpáticos de hiperactividad del sistema autónomo, como taquicardia, palpitaciones, diaforesis y temblores, y parasimpáticos, como náusea y apetito; esta situación, sin tratamiento, puede evolucionar hasta la aparición de convulsiones y coma.

En personas expuestas a episodios frecuentes de hipoglucemia durante el control preciso de la glucemia son menos frecuentes o incluso no se manifiestan los signos “prodrómicos” de hipoglucemia, por parte del sistema autónomo; esta situación peligrosa y adquirida recibe el nombre de “falta de percepción de la hipoglucemia”. Si el paciente no muestra los signos prodrómicos de hipoglucemia quizá no aplique de forma oportuna las medidas correctoras. En el caso de la hipoglucemia persistente no tratada, pueden aparecer manifestaciones del exceso de insulina, como confusión, debilidad, conducta anómala, coma y convulsiones, y llegar a un punto en que sea imposible conseguir o deglutir con seguridad alimentos con glucosa. La “percepción” de la hipoglucemia puede restaurarse al evitar los episodios frecuentes de este problema. El diabético que recibe hipoglucemiantes debe portar un brazalete, un collar o una tarjeta en su bolso o cartera, con su identificación, y también alguna forma de glucosa de absorción rápida.

2. Tratamiento de la hipoglucemia. La administración de glucosa corrige todas las manifestaciones de la hipoglucemia. Para que la absorción sea más ágil debe administrarse azúcar o glucosa simples, de preferencia en forma líquida. Para resolver la hipoglucemia leve en una persona consciente y que puede deglutir se pueden administrar tabletas o gel de glucosa o cualquier bebida o alimento azucarado. Si la hipoglucemia más profunda provoca inconciencia o estupor, el tratamiento más indicado consiste en administrar 20 a 50 ml de solución glucosada al 50% por goteo intravenoso en un lapso de 2 a 3 min. Si es imposible instituir este tratamiento, la inyección subcutánea o intramuscular de 1 mg de glucagon puede restaurar la conciencia en término de 15 min y así permitir la ingestión de azúcar. Si el individuo está estuporoso y no se cuenta con glucagon, se pueden colocar entre los dientes y el carrillo (vestíbulo) cantidades pequeñas de miel de abeja o jarabe. Sin embargo, en términos generales, en los sujetos inconscientes no está indicada la administración de alimentos por la boca. Es preciso solicitar de inmediato los servicios médicos de urgencia en todos los episodios de inconsciencia profunda.

B. Inmunopatología de la insulinoterapia

En el curso de la insulinoterapia, los diabéticos pueden generar cuando menos cinco clases moleculares de anticuerpos contra la insulina: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM. Se han identificado dos tipos principales de trastornos inmunitarios en estos pacientes:

1. Alergia a la insulina. Esta alteración, que es de hipersensibilidad inmediata, es rara e incluye urticaria local o sistémica por la liberación de histamina de las células cebadas de tejidos, sensibilizadas por anticuerpos de tipo IgE contra insulina. En casos graves sobreviene la anafilaxia. La sensibilidad suele orientarse a las proteínas no insulínicas contaminantes, razón por la cual el uso de insulina humana y análogos de insulina ha reducido en grado extraordinario la incidencia de la alergia a la hormona, en particular las reacciones locales.

2. Resistencia inmunitaria a la insulina. En muchos individuos que reciben insulina surgen títulos pequeños de anticuerpos circulantes de tipo IgG contra la insulina, que neutralizan en grado insignificante su acción. En raras ocasiones, los títulos de estos anticuerpos culminan en resistencia a la hormona y pueden acompañarse de otros cuadros autoinmunitarios sistémicos como lupus eritematoso.

C. Lipodistrofia en los sitios de inyección

Algunas veces la inyección de insulina animal provoca atrofia del tejido graso subcutáneo en el sitio de la inyección. Gracias a las preparaciones de insulina humana y análoga de pH neutro, este tipo de complicación inmunológica ya casi no se observa. La inyección de estas preparaciones más modernas directamente en el área atrófica casi siempre restablece los contornos normales.

La hipertrofia de tejido graso subcutáneo es todavía un problema cuando se inyecta en repetidas ocasiones en el mismo sitio. No obstante, esto se corrige al evitar el sitio específico de la inyección o por medio de liposucción.

D. Riesgo aumentado de cáncer

Se ha publicado que el riesgo de padecer cáncer por resistencia insulínica e hiperinsulinemia en los individuos con resistencia insulínica, prediabetes y diabetes tipo 2 es mayor. El tratamiento con insulina y sulfonilureas, que incrementan la concentración de la insulina circulante, pero no con metformina, quizá exacerba este riesgo. Estas observaciones epidemiológicas son preliminares y no han modificado las normas de prescripción.

■ ANTIDIABÉTICOS ORALES

En la actualidad existen siete categorías de antidiabéticos orales en Estados Unidos para el tratamiento de las personas con diabetes tipo 2: secretagogos de insulina (sulfonilurea, meglitinidas, derivados de la D-fenilalanina), biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa α, tratamientos a base de incretina, análogos de la amilina y un fijador de ácidos biliares de unión. De tiempo atrás se ha contado con las sulfonilureas y las biguanidas y es el tratamiento acostumbrado y más indicado contra la diabetes tipo 2. Las meglitinidas y los derivados de la D-fenilalanina, clases nuevas de secretagogos de insulina de acción rápida, pueden sustituir a las sulfonilureas de acción breve. Los secretagogos incrementan la secreción de insulina de las células β. Las biguanidas atenúan la producción de glucosa por el hígado. Las tiazolidinedionas aminoran la resistencia a la insulina. Los tratamientos basados en incretina controlan las “oscilaciones” de la glucemia posprandial al incrementar la liberación de insulina y disminuir la de glucagon. El análogo amilina también reduce las concentraciones posprandiales de glucosa y el apetito. Los inhibidores de la glucosidasa α lentifican la digestión y la absorción de almidones y disacáridos. Aunque todavía es una conjetura, se presupone que el mecanismo por el cual el fijador de ácidos biliares reduce la glucemia es secundario al descenso de la producción hepática de glucosa.

Mecanismo de acción

La acción principal de las sulfonilureas es aumentar la liberación de insulina por el páncreas (cuadro 41-5). Se han planteado dos mecanismos más de acción, que son la disminución de las concentraciones de glucagon sérico y el cierre de los conductos del potasio en el tejido extrapancreático (su importancia se desconoce, pero quizá sea muy pequeña).

A. Liberación de insulina de células beta del páncreas

Las sulfonilureas se unen a un receptor de alta afinidad de 140 kDa de sulfonilurea (fig. 41-2) y que se vincula con un conducto del potasio sensible a ATP con rectificador interno en la célula β. La unión de una sulfonilurea inhibe la salida de iones de potasio por el conducto y ello produce despolarización; ésta abre un conducto del calcio regulado por voltaje y da lugar a la entrada de calcio y la liberación de la insulina preformada.

B. Disminución de las concentraciones séricas de glucagon

La administración a largo plazo de sulfonilureas a diabéticos de tipo 2 disminuye las concentraciones séricas de glucagon, lo cual puede contribuir al efecto hipoglucemiante de los fármacos. No se ha dilucidado el mecanismo del efecto supresor de las sulfonilureas en las concentraciones de glucagon, pero al parecer comprende la inhibición indirecta por mayor liberación de insulina y somatostatina, que inhiben la secreción de las células α.

Eficacia y seguridad de las sulfonilureas

En 1970, el University Group Diabetes Program (UGDP) señaló en Estados Unidos que el número de fallecimientos por enfermedades cardiovasculares en diabéticos que recibían tolbutamida era excesivo en comparación con el observado en otros pacientes tratados con insulina o que recibían placebo. Debido a deficiencias en el diseño, no se aceptaron las conclusiones de dicho estudio. En el Reino Unido, un protocolo llamado UKPDS no detectó algún efecto cardiovascular perjudicial del uso de las sulfonilureas, a largo plazo, y en una gran población de participantes.

Aún se utilizan de forma amplia las sulfonilureas y en Estados Unidos es posible obtener seis de ellas (cuadro 41-6). Por convención, se les ha dividido en fármacos de primera y segunda generaciones, pero difieren más bien en su potencia y efectos adversos. Los productos de la primera generación cada vez son más difíciles de conseguir y, a medida que se han tornado genéricos y más baratos los de la segunda generación, es probable que sean retirados del mercado los compuestos más antiguos.

SULFONILUREAS DE PRIMERA GENERACIÓN

La tolbutamida se absorbe y metaboliza con rapidez en el hígado. Su efecto es relativamente breve, con una semivida de eliminación de 4 a 5 h, y se administra mejor en fracciones. Dada su semivida breve, es la sulfonilurea más segura en diabéticos de edad avanzada. En raras ocasiones se ha señalado la aparición de hipoglucemia prolongada, más bien entre quienes reciben algunos fármacos que inhiben el metabolismo de la tolbutamida (como dicumarol, fenilbutazona y algunas sulfonamidas).

La clorpropamida tiene una semivida de 32 horas y se metaboliza con lentitud en el hígado hasta la formación de productos que conservan moderada actividad biológica. Hasta 20 a 30% del fármaco se excreta sin cambios por la orina. La clorpropamida también interactúa con los fármacos ya mencionados y que dependen del catabolismo oxidativo del hígado; en consecuencia, está contraindicada en sujetos con insuficiencia hepática o renal. Las dosis mayores de 500 mg al día agravan el peligro de ictericia. La dosis promedio de mantenimiento es de 250 mg al día ingeridos una sola vez por la mañana. En ancianos son más frecuentes las reacciones hipoglucémicas prolongadas y en ellos está contraindicado el uso de este fármaco. Otros efectos adversos comprenden hiperemia en diversas zonas después de la ingestión de bebidas alcohólicas en individuos con predisposición genética a tal signo e hiponatremia por dilución. En menos de 1% de los pacientes surgen efectos tóxicos en la sangre (leucopenia y trombocitopenia transitorias).

La tolazamida es similar en potencia a la clorpropamida, pero su acción dura menos. Se absorbe con mayor lentitud que las demás sulfonilureas y su efecto en la glucosa sanguínea se manifiesta después de varias horas. Su semivida es de unas 7 h. El fármaco es metabolizado hasta que se forman algunos compuestos que aún poseen acciones hipoglucemiantes. Si se necesitan más de 500 mg/día hay que fraccionar la dosis y administrarla dos veces diarias.

SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Las sulfonilureas de la segunda generación se prescriben y utilizan con mayor frecuencia en Estados Unidos, en comparación con las de la primera generación, dado que son menores sus efectos adversos y las interacciones farmacológicas. Los compuestos potentes de esta categoría como glibenclamida, glipizida y glimepirida deben emplearse con gran cautela en personas con enfermedades cardiovasculares o en ancianos, y en otras cuya hipoglucemia puede ser en particular peligrosa.

La glibenclamida se metaboliza en el hígado hasta que se forman productos con pequeñísima actividad hipoglucemiante. La dosis inicial usual es de 2.5 mg/día o menos, y la dosis promedio de mantenimiento es de 5 a 10 mg/día en una sola toma por la mañana; no se recomiendan dosis de mantenimiento mayores de 20 mg/día. En el comercio se obtiene una presentación de glibenclamida “micronizada” y se distingue porque los comprimidos tienen diversos tamaños. Sin embargo, siempre hay alguna duda en cuanto a su equivalencia con presentaciones no micronizadas y en Estados Unidos la FDA recomienda la vigilancia cuidadosa para ajustes posológicos cuando se cambie de la glibenclamida corriente a otras sulfonilureas.

Salvo por la posibilidad de causar hipoglucemia, la glibenclamida genera pocos efectos adversos. Se han señalado casos ocasionales de hiperemia cutánea con la ingestión de etanol y el fármaco incrementa levemente la eliminación de agua libre. La glibenclamida está contraindicada en caso de disfunción hepática y en individuos con insuficiencia renal.

La glipizida tiene la semivida más breve (2 a 4 h) entre los otros potentes compuestos. El fármaco, para lograr el efecto de disminución máxima de la hiperglucemia posprandial, debe ingerirse 30 min antes del desayuno, porque si se le ingiere con los alimentos se retrasa su absorción. La dosis inicial recomendada es de 5 mg/día, incluso hasta 15 mg/día en una sola toma. Cuando se necesitan dosis diarias mayores es necesario fraccionarlas y administrarlas antes de las comidas. El fabricante recomienda que la dosis diaria total máxima sea de 40 mg/día, aunque algunos estudios indican que el efecto terapéutico máximo se alcanza con 15 a 20 mg del fármaco. Con la presentación de liberación extendida, la acción dura 24 h después de una sola dosis matutina (máximo, 20 mg/día). Sin embargo, dicha presentación al parecer “sacrificó” su menor propensión a producir hipoglucemia profunda, en comparación con la glibenclamida de acción más larga, sin tener ventajas terapéuticas demostrables en comparación con esta última. Se le puede obtener dentro de los fármacos genéricos.

Las presentaciones ordinarias de la glipizida, en virtud de su semivida más breve, tiene menor capacidad que la glibenclamida para provocar hipoglucemia profunda. Como mínimo, 90% de la glipizida se metaboliza en el hígado hasta la formación de productos inactivos y la proporción restante de 10% se excreta en su forma original por la orina. Por tal razón, la administración de dicho fármaco está contraindicada en individuos con insuficiencia hepática o renal notable, dado que se expondrían a un gran peligro de hipoglucemia.

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de la glimepirida, una sola vez al día como fármaco único o en combinación con insulina. Con ella se reconoce un efecto hipoglucemiante con la dosis más pequeña, en comparación con todas las demás sulfonilureas. Una sola dosis diaria de 1 mg es eficaz y la dosis máxima diaria recomendada es de 8 mg. El fármaco tiene un efecto que dura largo tiempo y su semivida es de 5 h, y permite administrarlo una vez al día, situación que mejora la colaboración del enfermo. Se metaboliza por completo en el hígado hasta formar metabolitos con actividad débil o nula.

La repaglinida es el primer miembro del grupo de los secretagogos de insulina de la meglitinida (cuadro 41-7). Dichos fármacos modulan la liberación de insulina por las células β al regular la salida de potasio a través de los conductos de este ion, según se mencionó ya. En cuanto a los sitios moleculares de acción hay superposición con las sulfonilureas, ya que las meglitinidas poseen dos sitios de fijación en común con las sulfonilureas y un solo sitio propio de unión.

La repaglinida tiene un comienzo de acción muy rápido y su concentración y efecto máximo se manifiestan, en promedio, 1 h después de su ingestión, pero su acción dura 4 a 7 h. En el hígado la CYP3A4 la elimina, con una semivida plasmática de 1 h. Este fármaco, en virtud de su rápido comienzo de acción, está indicado para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial. Es importante ingerirla justo antes de cada comida en dosis de 0.25 a 4 mg (máximo, 16 mg al día). La hipoglucemia constituye un peligro si se retrasa el consumo de la comida o no se realiza, o si los alimentos contienen cantidades o tipos inadecuados de carbohidratos. El fármaco debe utilizarse con precaución en personas con insuficiencia hepática o renal. En Estados Unidos se ha aprobado su uso como fármaco único o en combinación con biguanidas. No posee átomos de azufre en su estructura y por ello puede administrarse en diabéticos de tipo 2 que muestran alergia al azufre o a alguna sulfonilurea.

La nateglinida, un derivado de la D-fenilalanina, es el último secretagogo de insulina disponible para uso en seres humanos. Estimula una liberación muy rápida y transitoria de insulina desde las células β, al cerrar los conductos del potasio sensibles a ATP. También restaura de modo parcial la liberación inicial de insulina en reacción a una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa; esto puede constituir una ventaja notable del fármaco, ya que la diabetes tipo 2 se acompaña de pérdida de esta respuesta inicial a la insulina. La restauración de una secreción más normal de insulina puede suprimir la liberación de glucagon al principio de una comida y así reducir la producción endógena o hepática de glucosa. La nateglinida puede ser de especial utilidad en el tratamiento de personas con hiperglucemia posprandial aislada, pero ejerce efecto mínimo en las concentraciones de glucosa nocturnas o del ayuno. El compuesto es eficaz solo o en combinación con fármacos ingeribles no secretagogos (como la metformina). A diferencia de otros secretagogos de insulina, no se necesitan ajustes posológicos.

La nateglinida debe ingerirse poco antes de las comidas. Se absorbe en 20 min después de su administración oral y tarda 1 h para lograr su concentración máxima y la metaboliza el hígado a través de CYP2C9 y CYP3A4 con una semivida aproximada de 1 h. La duración global de su acción es menor de 4 h. La nateglinida amplifica la respuesta secretora de insulina a una carga de glucosa, pero su efecto es notablemente menor en caso de normoglucemia. La incidencia de hipoglucemia con dicho fármaco quizá sea la menor entre todos los secretagogos y tiene la ventaja de ser inocua en personas con disminución notable de la función renal.

A continuación se muestra la estructura de la metformina. En Estados Unidos se retiró la fenformina del mercado (una biguanida antigua) porque estaba vinculada con acidosis láctica y no había pruebas corroboradas de beneficio a largo plazo con su empleo.

Mecanismos de acción

Al parecer no existe una explicación plena del mecanismo de acción de las biguanidas, pero su efecto primario consiste en disminuir la producción de glucosa por el hígado, por medio de activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Entre sus posibles mecanismos menores de acción se encuentran la disminución de la gluconeogénesis por el riñón, lentificación de la absorción de glucosa en el tubo digestivo, mayor conversión de glucosa en ácido láctico por acción de enterocitos, estimulación directa de la glucólisis en tejidos, mayor extracción de glucosa desde la sangre y disminución de las concentraciones de glucagon en plasma. La acción hipoglucemiante de las biguanidas no depende de las células β funcionales del páncreas. Los individuos con diabetes tipo 2 tienen una frecuencia muchísimo menor de hiperglucemia con el ayuno y también menor hiperglucemia posprandial después del consumo de las biguanidas; sin embargo, prácticamente se desconocen los casos de hipoglucemia durante el consumo de una biguanida. Por esta razón, tales fármacos han recibido el nombre apropiado de “euglucémicos”.

Metabolismo y excreción

La metformina tiene una semivida de 1.5 a 3 h, no se fija a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza; se excreta por los riñones en la forma del compuesto activo. Como consecuencia del bloqueo de la gluconeogénesis por parte del fármaco, puede entorpecer y disminuir el metabolismo del ácido láctico por el hígado. En personas con insuficiencia renal se acumulan las biguanidas y con ello agravan el peligro de causar acidosis láctica, que al parecer es una complicación que depende de la dosis.

Uso clínico

Las biguanidas se han recomendado como tratamiento de primera línea contra la diabetes tipo 2. La metformina es un fármaco ahorrador de insulina, no incrementa el peso ni desencadena hipoglucemia, razones por las cuales brinda ventajas netas respecto de la insulina o las sulfonilureas para tratar la hiperglucemia en estas personas. El estudio UKPDS señaló que la metformina reducía el peligro de afección macrovascular y también microvascular, situación contraria a lo que se observa con otros tratamientos, que sólo modifican la morbilidad microvascular. Las biguanidas también están indicadas para utilizarse en combinación con secretagogos de insulina o con las tiazolidinedionas en la diabetes tipo 2, cuando ya no es adecuado un solo antidiabético oral. La metformina también es útil para evitar la diabetes tipo 2; el Diabetes Prevention Program es un estudio clínico de referencia, que concluyó que este fármaco era eficaz para evitar la aparición de diabetes tipo 2 en obesos de edad mediana con disminución de la tolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayuno. Es un dato interesante que el fármaco no evita la diabetes en prediabéticos de mayor edad y más delgados.

La dosis de metformina varía de 500 mg a un máximo de 2.55 g al día y se recomienda usar la mínima eficaz. El hecho de que las anomalías primarias sean la hiperglucemia en ayuno o la de tipo posprandial influye en que se comience la administración de la metformina en una sola dosis diaria a la hora de acostarse o antes de una comida. El plan común en caso de hiperglucemia en ayuno consiste en comenzar con un solo comprimido de 500 mg a la hora de acostarse durante una semana o más. Si el paciente lo tolera sin molestias gastrointestinales y si persiste la hiperglucemia se agrega un segundo comprimido de 500 mg en la cena. Si se necesitan mayores dosis se añade un tercer comprimido igual, que debe ingerirse en el desayuno o la comida del mediodía, o bien se utiliza otro de mayor cantidad (850 mg) dos veces o incluso tres veces al día (la dosis máxima recomendada), si es necesario. En estos casos, la dosis debe dividirse porque la ingestión de más de 1 000 mg una sola vez puede desencadenar intensos efectos adversos en el tubo digestivo.

Los estudios epidemiológicos sugieren que la metformina reduce de manera notable el riesgo de padecer ciertos cánceres. Esta información es todavía preliminar y su mecanismo probable de acción es un descenso de la insulina (que también funciona como factor de crecimiento), además de ciertos efectos celulares directos que tienen la mediación de AMPK.

Efectos tóxicos

Los principales efectos tóxicos con la metformina son de tipo gastrointestinal (anorexia, náusea, vómito, molestias abdominales y diarrea) y se observan hasta en 20% de los pacientes. Dependen de la dosis, se manifiestan por lo regular al comenzar el tratamiento y suelen ser transitorios. Sin embargo, algunas veces hay que interrumpir el uso del compuesto en 3 a 5% de los pacientes por diarrea persistente. Al parecer decrece la absorción de vitamina B₁₂ durante el tratamiento a largo plazo con metformina y el fabricante insta a que cada año se realice una medición sistemática de las concentraciones séricas de dicha vitamina y también de parámetros eritrocíticos para identificar la necesidad de aplicar la vitamina en inyección. En caso de no haber hipoxia ni insuficiencia renal o hepática, la acidosis láctica es menos frecuente con la metformina respecto de la administración de la fenformina.

Las biguanidas están contraindicadas en individuos con nefropatía, alcoholismo, hepatopatías o cuadros que predisponen a la anoxia (p. ej., disfunción cardiopulmonar crónica), dado que inducen un riesgo mayor de acidosis láctica.

Estos fármacos atenúan la resistencia a la insulina, son ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated gamma), que son parte de la superfamilia de receptores nucleares de esteroides y hormonas tiroideas. Dichos receptores (PPAR) se identifican en músculos, grasa e hígado; los receptores γ modulan la expresión de genes que intervienen en el metabolismo de lípidos y glucosa, transducción de señales de insulina y diferenciación de adipocitos y otros tejidos. Las tiazolidinedionas identificadas no muestran efectos clínicos idénticos y la obtención de nuevos productos se orientará a definir los efectos de PPAR y diseñar ligandos con acción selectiva (a semejanza de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos) (cap. 40).

Las tiazolidinedionas, además de actuar de forma preferencial en adipocitos, miocitos y hepatocitos, tienen efectos significativos en el endotelio vascular, el sistema inmunitario, ovarios y células tumorales. Algunas de estas respuestas pueden ser independientes de la vía de PPAR-γ. Los efectos oncógenos de las tiazolidinedionas son complejos y quizá tumorigénicos y antitumorigénicos.

En diabéticos, un sitio importante de acción de las tiazolidinedionas es el tejido adiposo y en él estimulan la captación y utilización de glucosa y modulan la síntesis de hormonas lipídicas o citocinas y otras proteínas que intervienen en la regulación de energía. Estos antidiabéticos también regulan la apoptosis y la diferenciación de adipocitos. En estudios en animales se han corroborado otros efectos diversos, pero se desconoce si es posible aplicarlos en los tejidos humanos.

En la actualidad se cuenta con dos tiazolidinedionas, que son la pioglitazona y la rosiglitazona (cuadro 41-8). Las diferencias en sus cadenas laterales se traducen en discrepancias en su acción metabólica, metabolismo, perfil de metabolitos y efectos adversos. La troglitazona, uno de los compuestos originales, se retiró del mercado por los efectos tóxicos en hígado que al parecer dependían de su cadena lateral.

La pioglitazona posee actividad de tipo PPAR-α y también PPAR-γ. Su absorción se realiza en término de 2 h tras su consumo; a pesar de que la presencia de alimentos en el estómago puede retrasar su captación, ello no afecta su biodisponibilidad total. Su absorción disminuye con el uso concomitante de fijadores de ácidos biliares. La pioglitazona se metaboliza por CYP2C8 y CYP3A4 hasta formar metabolitos activos. La biodisponibilidad de muchos otros fármacos que también son degradados por estas enzimas se modifica con la pioglitazona, incluidos los anticonceptivos orales con estrógenos; se aconseja que las mujeres utilicen otros métodos anticonceptivos. La pioglitazona se administra una vez al día; la dosis inicial habitual es de 15 a 30 mg/día y la dosis máxima es de 45 mg/día. La pioglitazona reduce los triglicéridos en forma más pronunciada que la rosiglitazona, quizá por sus características fijadoras de PPAR-α. Se ha aprobado como monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilureas e insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Al parecer, el riesgo de cáncer vesical aumenta en forma acumulativa con las dosis elevadas.

La rosiglitazona se absorbe con rapidez y se fija a las proteínas. Se metaboliza en el hígado hasta formar metabolitos con acción mínima, en particular por medio de CYP2C8 y en menor grado a través de CYP2C9. Se administra una o dos veces al día; la dosis habitual total es de 2 a 8 mg. La rosiglitazona comparte los efectos secundarios frecuentes de las tiazolidinedionas, pero al parecer implica un riesgo cardiovascular mayor que el de la pioglitazona. La administración simultánea de nitratos e insulina aumenta tal vez el riesgo de infarto del miocardio y está contraindicado; los bloqueadores del sistema renina-angiotensina muestran un riesgo similar, pero no se han prohibido en forma específica. En vista de sus efectos secundarios, la FDA limita la rosiglitazona para los pacientes que ya han recibido este tratamiento y para aquellos cuya glucemia no se puede regular con otros antidiabéticos y que, después de haber consultado con su médico, no desean recibir pioglitazona ni ningún fármaco que la contenga. Para estas poblaciones tan limitadas, la rosiglitazona se ha aprobado para la diabetes tipo 2 como monoterapia, en combinación con alguna biguanida o sulfonilurea o en combinación cuádruple con una biguanida, sulfonilurea e insulina.

Las tiazolidinedionas se consideran euglucemiantes y efectivas en 70% de los nuevos usuarios. La respuesta global es similar a la de las sulfonilureas y biguanidas en forma de monoterapia. Las personas que muestran ineficacia secundaria con otros fármacos ingeribles pueden beneficiarse con la adición de una tiazolidinediona (no la sustitución). En su mecanismo de acción interviene la regulación génica y por ello esta categoría de fármacos tiene un comienzo de acción lento y también es lenta la desaparición de su actividad, en el transcurso de semanas o incluso meses. La combinación con sulfonilureas e insulina pueden ocasionar hipoglucemia y obligar a ajustar las dosis.

Un efecto adverso común de todos los fármacos de esta categoría es la retención de líquidos, que asume la forma de anemia leve y edema periférico, en particular cuando se utiliza en combinación con insulina o sus secretagogos. Ambos tipos de fármacos agravan el peligro de insuficiencia cardiaca. Muchos pacientes muestran incremento ponderal vinculado con la dosis (en promedio, 1 a 3 kg), que puede depender del líquido acumulado. En raras ocasiones se ha señalado que aparece edema maculoso o empeoramiento del existente con el tratamiento. Se han descrito reducción de la densidad mineral ósea y una mayor frecuencia de fracturas atípicas de los huesos de las extremidades en las mujeres con ambos compuestos, al parecer por una menor formación de osteoblastos. Se hallan en curso estudios para establecer si en los varones se incrementa el riesgo de desmineralización y fracturas. La administración por largo tiempo se acompaña de disminución de las concentraciones de triglicéridos y aumento moderado de lipoproteínas de alta (HDL) y baja densidad (LDL). Los compuestos mencionados no deben utilizarse durante el embarazo o en presencia de hepatopatía grave (ALT >2.5 veces el límite superior de lo normal), o con la coexistencia de insuficiencia cardiaca. En Estados Unidos, la FDA, ante los efectos hepatotóxicos observados con la troglitazona, fármaco que retiró del mercado, todavía exige que se practiquen en forma seriada pruebas de función hepática antes de administrar tiazolidinedionas y en forma periódica. Hasta la fecha no se ha identificado un vínculo con los efectos tóxicos mencionados al suministrar rosiglitazona o pioglitazona. Las mujeres en fase anovulatoria pueden reanudar la ovulación y hay que orientarlas en relación con el mayor peligro de embarazos.

Las tiazolidinedionas son beneficiosas en la prevención de la diabetes tipo 2. El estudio de prevención de diabetes identificó una disminución de 75% de la incidencia de esta enfermedad cuando se administró troglitazona en personas en la fase prediabética. Otra investigación señaló que la administración de dicho fármaco reducía en grado significativo la recidiva de diabetes mellitus en mujeres de extracción latina, de alto riesgo, con el antecedente de diabetes gestacional.

Si bien estos fármacos son muy efectivos, su aceptación y aplicación en el futuro probablemente decrezcan por sus efectos secundarios, como aumento de peso, insuficiencia cardiaca congestiva, desmineralización y mayor frecuencia de fracturas óseas en las mujeres, además de posible deterioro (rosiglitazona) de la función cardiovascular y un riesgo oncógeno desconocido.

La acarbosa y el miglitol son inhibidores competitivos de las glucosidasas α intestinales y disminuyen las oscilaciones y variaciones posprandiales de glucosa al retrasar la digestión y la absorción de almidones y disacáridos (cuadro 41-9). Sólo los monosacáridos como la glucosa y la fructosa pueden transportarse fuera de la luz intestinal y de ahí a la corriente sanguínea. Es importante la degradación de almidones complejos, oligosacáridos y disacáridos hasta la forma de monosacáridos individuales antes de que se absorban en el duodeno y porción superior del yeyuno. Esta digestión la facilitan las enzimas intestinales, entre ellas la amilasa α pancreática y las glucosidasas α que se encuentran en el borde en “cepillo” de los enterocitos. El miglitol difiere en términos estructurales de la acarbosa y es seis veces más potente que ésta para inhibir a la sacarosa. La afinidad de fijación de los dos compuestos es diferente, pero la acarbosa y el miglitol ejercen su acción en las glucosidasas α: sacarosa, maltasa, glucoamilasa y dextranasa. El miglitol solo ejerce su efecto en la isomaltasa y en las glucosidasas β, que desdoblan los enlaces β de carbohidratos como la lactosa. La acarbosa sola tiene escaso efecto sobre la amilasa α. La consecuencia de la inhibición enzimática es reducir al mínimo la digestión en la zona alta de las vías intestinales, y diferir la digestión (y, en consecuencia, la absorción) de almidones y disacáridos hasta llegar a la porción distal del intestino delgado y así disminuir las diferencias posprandiales en la glucemia, hasta 45 a 60 mg/100 ml, y con ello ahorrar insulina.

El uso de estos fármacos en monoterapia se acompaña de un pequeño descenso (0.5 a 1%) de las concentraciones de hemoglobina glucosilada y otro de 20 a 25 mg/100 ml de las concentraciones de glucosa en ayuno. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado su uso para personas con diabetes tipo 2 como fármacos únicos y también en combinación con sulfonilureas, ya que el efecto glucémico es aditivo. Las dosis de acarbosa y miglitol son de 25 a 100 mg poco antes de ingerir la primera porción de cada comida; el tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y se ajusta e incrementa con lentitud; con cada comida debe ingerirse una cantidad similar de almidón y disacáridos.

Entre los efectos adversos notables sobresalen flatulencia, diarrea y dolor abdominal, resultado de la presencia de carbohidratos no digeridos en el colon que se fermentan hasta la forma de ácidos grasos de cadena corta y con ello liberación de gases. Dichos efectos tienden a disminuir con el uso constante, dado que la exposición de carbohidratos a largo plazo induce la expresión de glucosidasa α en el yeyuno e íleon, incrementa la absorción de glucosa en la porción distal del intestino delgado y lleva al mínimo el paso de los carbohidratos al interior del colon. El consumo de un solo fármaco o la combinación con otro como la biguanida no genera problemas, pero si se utiliza junto con una sulfonilurea puede surgir hipoglucemia, que es necesario tratarla con glucosa y no con sacarosa, dado que hay bloqueo de la degradación de esta última. Estos fármacos están contraindicados en individuos con enteropatía inflamatoria o cualquier trastorno intestinal que pueda empeorar por la flatulencia y la distensión. El miglitol y la acarbosa se excretan por los riñones y por ello es mejor no utilizarlos en sujetos con insuficiencia renal. La acarbosa se ha vinculado con un incremento reversible de las cifras de enzimas hepáticas y es necesario utilizarla con cautela en caso de alguna hepatopatía.

El estudio STOP-NIDDM demostró que la administración de glucosidasa α en prediabéticos impedía de manera satisfactoria un número considerable de casos nuevos de la enfermedad de tipo 2 y auxiliaba en la restauración de la función de las células β, además de reducir la frecuencia de enfermedades cardiovasculares e hipertensión. La intervención con acarbosa también disminuía el número de problemas cardiovasculares agudos en sujetos con diabetes. La prevención de esta última y de enfermedades cardiovasculares puede ser una indicación adicional para estos fármacos.

Los inhibidores de la glucosidasa α pocas veces se prescriben y usan en Estados Unidos, en virtud de sus efectos adversos gastrointestinales intensos y un beneficio relativamente menor de tipo hipoglucemiante.

El clorhidrato de colesevelam se utilizó al principio como secuestrador de ácidos biliares y fármaco para reducir el colesterol, pero ahora ha recibido aprobación como antihiperglucemiante para los individuos con diabetes tipo 2 que reciben otros fármacos o no han logrado regular la glucemia con alimentación y ejercicio. Su mecanismo exacto de acción se desconoce, pero en apariencia comprende la interrupción de la circulación enterohepática y una menor activación del receptor farnesoide X (FXR). El FXR es un receptor nuclear con efectos múltiples sobre el metabolismo del colesterol, glucosa y ácidos biliares. Los ácidos biliares son ligandos naturales del FXR. Además, este fármaco dificulta la absorción de glucosa.

El colesevelam se administra en forma de píldora o suspensión oral a una dosis de 1 875 mg cada 12 h o 3 750 mg una vez al día. No se absorbe por vía sistémica ni tampoco se modifica y se elimina íntegro en las heces. En los estudios clínicos reduce la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cerca de 0.5% y el colesterol LDL alrededor de 15% o más. Sus efectos secundarios comprenden molestias digestivas (estreñimiento, indigestión, flatulencia). Dificulta la absorción de otros fármacos como las vitaminas liposolubles, glibenclamida, levotiroxina y anticonceptivos orales y no se debe utilizar en las personas con hipertrigliceridemia, antecedente de pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o trastornos esofágicos, gástricos o intestinales.

La pramlintida, un análogo sintético de la amilina, es un antihiperglucemiante inyectable que modula las concentraciones posprandiales de glucosa y en Estados Unidos se ha aprobado para utilizar en la fase preprandial en sujetos con diabetes de tipos 1 y 2. Se administra, además de la insulina, en individuos que no pueden alcanzar niveles ideales de glucemia posprandial. La pramlintida suprime la liberación de glucagon por mecanismos que no se han dilucidado, retrasa el vaciamiento gástrico y ejerce efectos anoréxicos mediados por el sistema nervioso central. Se absorbe con rapidez después de la administración subcutánea y sus concentraciones máximas se alcanzan en término de 20 min, pero su acción no dura más de 150 min. Es un fármaco metabolizado y excretado por los riñones, pero incluso con cifras bajas de depuración de creatinina no experimenta cambios notables en su biodisponibilidad. No se ha efectuado una valoración en pacientes sometidos a diálisis. La absorción más segura tiene lugar en el abdomen y el muslo, y la menos segura en el brazo.

La pramlintida debe inyectarse inmediatamente después de consumir una comida; las dosis varían de 15 a 60 μg en un plano subcutáneo en personas con diabetes tipo 1, y 60 a 120 μg por vía subcutánea en individuos con diabetes tipo 2. El tratamiento con este fármaco debe instituirse con la mínima dosis, que se ajusta en incrementos. Debido al riesgo de hipoglucemia, es necesario disminuir 50% o más las dosis de insulina coexistentes, de acciones rápida o breve, en la fase prandial. En ocasiones también deben disminuirse en individuos con diabetes tipo 2 las dosis concomitantes de algún secretagogo de insulina. La pramlintida debe inyectarla siempre el paciente, con una jeringa independiente, y no se puede mezclar con insulina. Los principales efectos adversos de este fármaco son hipoglucemia y síntomas gastrointestinales, como náusea, vómito y anorexia.

En la diabetes tipo 2, la liberación del polipéptido similar al glucagon decrece después de los alimentos, lo que genera una supresión insuficiente de glucagon y producción hepática excesiva de glucosa. En la actualidad existen en el comercio dos análogos sintéticos del polipéptido similar al glucagon, exenatida y liraglutida, que ayudan a restablecer la actividad de los GLP-1. Estos tratamientos poseen acciones múltiples, como potenciar la secreción de insulina mediada por glucosa, suprimir la liberación posprandial de glucagon por algún mecanismo aún desconocido y reducir el vaciamiento gástrico y la supresión central del apetito. Se presupone que la mayor secreción de insulina es secundaria en parte al aumento de la masa de células β. Esta última es efecto de una menor apoptosis de células β, mayor formación de células β, o ambas cosas.

La exenatida es un derivado del péptido exendina-4 del veneno del monstruo de Gila y fue la primera incretina utilizada para el tratamiento de la diabetes. Tiene una homología de 53% con el GLP-1 natural y una sustitución de glicina para reducir la degradación a través de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). La exenatida ha recibido aprobación como complemento inyectable de las personas con diabetes tipo 2 que reciben metformina o ésta más sulfonilureas que aún no logran regular la glucemia. La exenatida se absorbe de manera equivalente del brazo, abdomen o muslo, y alcanza su concentración máxima en unas 2 h, con una duración de acción hasta de 10 h. Se somete a filtración glomerular y es necesario ajustar la dosis sólo cuando la eliminación de creatinina es menor de 30 ml/min.

La exenatida se inyecta por vía subcutánea alrededor de 60 min antes de los alimentos; el tratamiento inicial es de 5 μg cada 12 h, con una dosis máxima de 10 μg cada 12 h. Cuando se agrega exenatida a un tratamiento previo con sulfonilurea, la dosis hipoglucemiante oral se reduce para evitar una hipoglucemia. Sus efectos secundarios principales son náusea (en cerca de 44% de los usuarios) y vómito y diarrea. La náusea disminuye con su empleo prolongado. La exenatida en forma de monoterapia y en tratamiento combinado reduce la HbA_1c de 0.2 a 1.2%. Algunos individuos manifiestan haber adelgazado entre 2 y 3 kg, al parecer por la náusea y sus efectos anorexígenos. Un efecto secundario grave que en algunos casos ha sido letal es la pancreatitis necrosante y hemorrágica. Con su uso prolongado se forman anticuerpos contra la exenatida, pero su importancia clínica se desconoce.

La liraglutida es un análogo sintético del GLP-1 de acción prolongada con homología de 97% para el GLP-1 natural, pero su semivida prolongada permite administrarlo una sola vez al día. Actúa de manera recíproca con el receptor de GLP-1, incrementa la insulina y reduce la liberación de glucagon.

La liraglutida está aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como tratamiento inyectable en los pacientes que no regulan bien la glucemia con alimentación y ejercicio y que además reciben tratamiento simultáneo con metformina, sulfonilureas o tiazolidine dionas. No se recomienda como tratamiento de primera línea ni para combinarlo con insulina. El tratamiento empieza con 0.6 mg y se ajusta con incrementos semanales de 0.6 mg conforme sea necesario y tolerado hasta lograr la glucemia ideal. Alcanza su concentración máxima en 8 a 12 h y su semivida de eliminación es de unas 13 h. El tratamiento con liraglutida reduce la HbA_1c entre 0.8 y 1.5%; los individuos pierden alrededor de 3.2 kg. La experiencia con liraglutida en los pacientes con deficiencia renal o hepática es limitada y debe utilizarse con cautela en estas poblaciones.

Sus efectos secundarios más frecuentes son cefalea, náusea y diarrea; también se observan formación de anticuerpos, urticaria y otras reacciones inmunitarias. Cuando se administra con sulfonilureas algunas veces provoca hipoglucemia, por lo que debe reducirse la dosis del hipoglucemiante oral. Otro efecto secundario grave es la pancreatitis; la liraglutida está contraindicada en las personas con antecedente de pancreatitis y debe interrumpirse de forma permanente si se desarrolla este trastorno. Los roedores que reciben liraglutida padecen tumores tiroideos de células C, por lo que la FDA incluyó la advertencia de que la liraglutida está contraindicada en los individuos con antecedentes personales o familiares de cáncer medular o neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

Aunque deben inyectarse, los ligandos de los receptores del GLP-1 han ganado aceptación puesto que regulan mejor la glucemia y producen anorexia y adelgazamiento en algunos sujetos. Sin embargo, algunas preocupaciones sobre su seguridad quizá dificulten su empleo en el futuro.

La sitagliptina, saxagliptina y linagliptina son inhibidores de la DPP-4, enzima que degrada a las hormonas incretinas. Estos fármacos aumentan la concentración circulante del GLP-1 natural y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), que al final reduce las fluctuaciones de glucosa posprandial al incrementar la secreción de insulina mediada por glucosa y reducir la concentración de glucagon. Se han aprobado como complemento de la alimentación y el ejercicio en el tratamiento de las personas con diabetes tipo 2 que no alcanzan la glucemia ideal.

La biodisponibilidad oral de la sitagliptina es mayor de 85%, alcanza su concentración máxima en las primeras 1 a 4 h y su semivida es cercana a 12 h. Se excreta sobre todo por la orina (87%), en parte por secreción tubular activa del fármaco. Su metabolismo hepático es limitado y mediado en buena medida por la isoforma del citocromo CYP3A4 y, en menor grado, por CYP2C8. Sus metabolitos tienen actividad insignificante. La dosis habitual es de 100 mg por vía oral una vez al día. La sitagliptina se ha estudiado como monoterapia y combinada con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. El tratamiento con sitagliptina provoca una reducción de 0.5 a 1.0% de la HbA_1c.

Sus efectos secundarios principales son nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, cefalea e hipoglucemia cuando se combina con secretagogos de insulina o insulina. Existen informes de pancreatitis aguda (letal y no letal) y reacciones alérgicas graves y de hipersensibilidad. La sitagliptina se suspende de inmediato en caso de pancreatitis o alguna reacción alérgica o bien de hipersensibilidad. En los pacientes con deficiencia renal, la dosis se reduce y en caso de administrar de modo simultáneo un secretagogo de insulina o insulina, la dosis se ajusta para evitar una hipoglucemia.

La saxagliptina se administra por vía oral a dosis de 2.5 a 5 mg diarios. Este fármaco alcanza su concentración máxima en las primeras 2 h (4 h para su metabolito activo). Se une muy poco con proteínas y sufre metabolismo hepático por medio de CYP3A4/5. Su metabolito principal es activo y se elimina por las vías renal y hepática. Su semivida plasmática terminal es de 2.5 h para la saxagliptina y 3.1 h para su metabolito activo. Se recomienda ajustar la dosis en las personas con deficiencia renal y uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/5, como ciertos antivíricos, antimicóticos y antibacterianos.

La saxagliptina ha recibido aprobación como monoterapia y se ha combinado con biguanidas, sulfonilureas y tiazolidinedionas. No se ha estudiado en combinación con insulina. Durante los estudios clínicos, la monoterapia y el tratamiento combinado con sitagliptina redujeron la HbA_1c entre 0.4 y 0.9%.

Algunos de sus efectos secundarios son mayor frecuencia de infecciones (de vías respiratorias superiores y vías urinarias), cefalea, edema periférico (cuando se combina con tiazolidinedionas), hipoglucemia (cuando se combina con una sulfonilurea) e hipersensibilidad (urticaria, edema facial). En algunos casos se debe reducir la dosis del secretagogo de insulina o la insulina que se administra de manera simultánea para evitar una hipoglucemia.

La linagliptina es el fármaco más reciente de esta clase y al parecer tiene propiedades similares a las de la sitagliptina y la saxagliptina. Se ha aprobado como monoterapia y en combinación con metformina, glimepirida y pioglitazona.

Tratamiento combinado de la diabetes mellitus tipo 2

Uno de los problemas más difíciles en el tratamiento de la diabetes tipo 2 es la imposibilidad de conservar una respuesta satisfactoria al tratamiento, a largo plazo, por disminución progresiva de la masa de células β, reducción de la actividad física, deterioro de la masa corporal magra o incremento del depósito de grasa ectópica. Para obtener el control de la glucemia algunas veces es necesario usar múltiples fármacos. Salvo que exista alguna contraindicación, debe iniciarse el tratamiento con una biguanida. Cuando fracasa la monoterapia con metformina, se agrega un segundo fármaco o bien insulina. El fármaco de segunda línea puede ser un secretagogo de insulina, tiazolidinedionas, tratamiento con incretinas, un análogo de amilina o un inhibidor de la glucosidasa; de preferencia, se administran sulfonilureas o insulina debido a su costo, efectos secundarios y seguridad. La tercera línea de tratamiento incluye metformina, otros fármacos orales o una insulina no inyectable y metformina y aumento de la dosis de insulina. Como cuarta línea de tratamiento se recomienda incrementar la insulina, con o sin metformina o tiazolidinedionas.

A. Tratamiento combinado con agonistas de los receptores de GLP-1

El uso de exenatida y liraglutida se aprobó en individuos en quienes ha fallado el control de la glucemia con metformina, sulfonilureas, metformina y sulfonilureas o, en el caso de la liraglutida, metformina con sulfonilureas y tiazolidinedionas. La hipoglucemia constituye un peligro cuando se utilizan agonistas de los receptores de GLP-1 con un secretagogo de insulina o insulina. La dosis de estos últimos se debe reducir al principio del tratamiento y ajustarla con posterioridad.

B. Tratamiento combinado con inhibidores de DPP-4

La sitagliptina, saxagliptina y linagliptina están aprobadas para los individuos que no regulan la glucemia con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. La hipoglucemia constituye un peligro cuando se utilizan inhibidores de DPP-4 con algún secretagogo de insulina o insulina y es necesario ajustar la dosis de estos últimos para prevenir la hipoglucemia.

C. Combinación con pramlintida

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de este fármaco para administrarlo de manera conjunta a la hora de la comida en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con insulina, metformina o sulfonilurea, cuando es imposible alcanzar los puntos “prefijados” en la glucemia posprandial. La combinación permite una disminución notoria de las oscilaciones tempranas de la glucemia posprandial; para evitar la hipoglucemia es preciso reducir las dosis de insulina o sulfonilurea correspondientes a la hora de la comida.

D. Combinación con insulina

Se ha sugerido aplicar insulina a la hora de acostarse como un complemento de los antidiabéticos orales en sujetos con la enfermedad de tipo 2 y que no han reaccionado a las dosis máximas de productos ingeribles. Aunque no han recibido aprobación formal de la FDA, en la práctica ya se utilizan sulfonilureas, meglitinidas, derivados de la D-fenilalanina, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa α, agonistas de los receptores del GLP-1, inhibidores de DPP-4 y secuestradores de ácidos biliares combinados con insulina. Sin embargo, las normas prácticas de los comités nacionales e internacionales recomiendan evitar la polifarmacia, sobre todo con los fármacos más costosos y sugieren introducir lo más pronto posible la insulina cuando el individuo no regula la glucemia en forma adecuada.

En los pacientes que no regulan la glucemia con insulina al acostarse, como ya se describió, casi siempre es necesario sustituir por completo la insulina por medio de inyecciones diarias múltiples. Los secretagogos de insulina son redundantes cuando una persona recibe varias inyecciones diarias de insulina, pero los que tienen resistencia insulínica notoria mejoran con la adición de metformina. En este caso es importante vigilar la glucemia y reducir la dosis de insulina conforme sea necesario para evitar una hipoglucemia.

Tratamiento combinado en la diabetes mellitus tipo 1

Los secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas o derivados de la D-fenilalanina), tiazolidinedionas, metformina, inhibidores de la glucosidasa α, agonistas de los receptores del GLP-1, inhibidores de DPP-4 o secuestradores de ácidos biliares no se han aprobado para la diabetes mellitus tipo 1.

Tratamiento combinado con pramlintida

La pramlintida está aprobada para su administración con los alimentos en los individuos con diabetes tipo 1 y glucemia mal controlada después de las comidas pese a la insulinoterapia óptima. La adición de la pramlintida reduce en grado considerable las fluctuaciones posprandiales de glucosa, por lo que la dosis de insulina durante las comidas se reduce para evitar una hipoglucemia.

■ GLUCAGON

Aspectos químicos y metabolismo

El glucagon se sintetiza en las células α de los islotes pancreáticos de Langerhans (cuadro 41-1). Es un péptido (idéntico en todos los mamíferos), compuesto de una sola cadena de 29 aminoácidos con un peso molecular de 3 485. La proteólisis selectiva transforma una gran molécula precursora con peso aproximado de 18 000 en glucagon. Uno de los precursores intermedios consiste en un péptido de 69 aminoácidos llamado glicentina que contiene la secuencia de glucagon, interpuesta entre extensiones péptidas.

En el hígado y los riñones, el plasma y los sitios de receptores hísticos, se produce la degradación extensa del glucagon. Dada su rápida inactivación por el plasma, es necesario enfriar los tubos de ensayo y agregar inhibidores de enzimas proteolíticas cuando se reúnen muestras de sangre para inmunoanálisis del glucagon circulante. Su semivida en plasma oscila entre 3 y 6 min, similar al caso de la insulina.

“Glucagon intestinal”

Se ha detectado inmunorreactividad a la glicentina en las células del intestino delgado y también en células α del páncreas y en el líquido que secreta el páncreas perfundido. Las células intestinales secretan enteroglucagon, una familia de péptidos glucagonoides a la cual pertenece la glicentina, junto con los péptidos 1 y 2 glucagonoides (GLP-1 y GLP-2). A diferencia de las células α del páncreas, estas células intestinales no poseen las enzimas para transformar los precursores de glucagon en el glucagon verdadero, al separar la extensión de la terminación carboxilo de la molécula.

Péptido 1 glucagonoide (GLP-1)

No se ha esclarecido del todo la función de los miembros de la familia del enteroglucagon, aunque péptidos de menor tamaño se pueden fijar a receptores de dicha hormona en el hígado, en donde ejercen actividad parcial. Un derivado de la forma de 37 aminoácidos del GLP-1 que no posee los primeros seis aminoácidos (GLP-1[7-37]) es un estimulante potente de la síntesis y liberación de insulina y de la masa de células β. Además, inhibe la secreción de glucagon, lentifica el vaciamiento gástrico y posee un efecto anoréxico. Después de ingerir glucosa, el GLP-1 junto con otra hormona intestinal, GIP, comprenden incluso 70% de la secreción de insulina inducida. El GLP-1 representa la forma predominante de GLP en el intestino del ser humano y se le ha llamado insulinotropina. Se considera un compuesto terapéutico posible contra la diabetes tipo 2. Sin embargo, para obtener disminución sostenida de la hiperglucemia de ayuno y la posprandial en personas con diabetes tipo 2 se necesita el goteo subcutáneo ininterrumpido, razón por la cual es escasa su utilidad clínica. La exenatida y la liraglutida (véase antes) son análogos de los agonistas de los receptores del GLP-1 con semividas más prácticas.

Efectos farmacológicos del glucagon

A. Efectos metabólicos

Los primeros seis aminoácidos del extremo amino terminal de la molécula de glucagon se fijan en receptores específicos acoplados a proteínas G_s en los hepatocitos; lo anterior induce un incremento de cAMP, que facilita el desdoblamiento del glucógeno almacenado e incrementa la gluconeogénesis y cetogénesis. El resultado farmacológico inmediato del goteo del glucagon consiste en hacer que aumente la glucemia a expensas del glucógeno hepático almacenado. No se produce efecto alguno en el glucógeno del músculo estriado, tal vez porque no posee receptores de dicha hormona. Las cantidades farmacológicas de glucagon hacen que se liberen insulina de las células β pancreáticas normales, catecolaminas en casos de feocromocitoma y calcitonina de las células del carcinoma medular.

B. Efectos en el corazón

El glucagon posee potentes efectos inotrópicos y cronotrópicos en el corazón, mediados por el mecanismo de cAMP descrito. Por lo tanto, produce un efecto muy similar al de los agonistas de los receptores adrenérgicos β sin necesidad de receptores β funcionales.

C. Efectos en el músculo liso

Las dosis grandes de glucagon inducen relajación profunda del intestino. A diferencia de los efectos comentados del péptido, la acción en el intestino quizá provenga de mecanismos diferentes de la activación de la adenililciclasa.

Usos clínicos

A. Hipoglucemia grave

El empleo principal del glucagon es el tratamiento de urgencia de los estados de hipoglucemia grave en sujetos con diabetes tipo 1, en quienes la inconsciencia hace imposible administrar productos por la boca y en los que tampoco pueden suministrarse soluciones glucosadas por la vena. En la actualidad se dispone del glucagon obtenido por bioingeniería en ámpulas de 1 mg para empleo parenteral (estuche de urgencia con glucagon). También se han elaborado para tal objetivo el glucagon en nebulización nasal, aunque en Estados Unidos no ha recibido la aprobación de la FDA.

B. Diagnóstico endocrinológico

Algunos estudios utilizan el glucagon para diagnosticar la presencia de endocrinopatías. En personas con diabetes mellitus tipo 1, la prueba común de investigación de la reserva secretora de células β del páncreas utiliza 1 mg del glucagon en “bolo” intravenoso. Los pacientes tratados con insulina terminan por mostrar anticuerpos circulantes contra dicha hormona, que interfieren en las radioinmunovaloraciones de ésta; por esa razón se utilizan mediciones del péptido C que “reflejan” la secreción de las células β.

C. Sobredosis de antagonistas de receptores adrenérgicos beta

El glucagon es útil algunas veces para revertir los efectos que tiene en el corazón una sobredosis de bloqueadores β, dado que es capaz de incrementar la producción de cAMP en el corazón. Sin embargo, no es útil en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de seres humanos.

D. Estudios radiológicos del intestino

El glucagon se ha utilizado de forma amplia en estudios imagenológicos como complemento de la visualización radiográfica de los intestinos, ya que puede relajar dichos órganos.

Reacciones adversas

La administración del glucagon puede ocasionar náusea transitoria y vómito ocasional; las más de las veces son de poca intensidad y con el glucagon casi no hay reacciones adversas graves. No se debe utilizar en el paciente con feocromocitoma.

■ POLIPÉPTIDO DE AMILOIDE INSULAR (IAPP, AMILINA)

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos obtenido de forma original de los depósitos de amiloide insulares en material pancreático de sujetos con diabetes tipo 2 de larga evolución o con insulinoma. La producen las células β del páncreas, se condensa dentro de gránulos de las mismas células, en una concentración de 1 a 2% de la de la insulina, y se cosecreta con esta última por un mecanismo pulsátil y en reacción con estímulos secretores fisiológicos. En promedio, se libera una molécula de amilina por cada 10 moléculas de insulina. Circula en las formas glucosilada (activa) y no glucosilada (inactiva), en concentraciones fisiológicas que varían de 4 a 25 pmol/L y se excreta de modo predominante por los riñones. La amilina pertenece al parecer a la superfamilia de péptidos neurorreguladores, con una homología de 46% con el péptido propio del gen de calcitonina CGRP (cap. 17). El efecto fisiológico de la amilina podría ser modular la liberación de insulina al actuar como un elemento de retroalimentación negativo en la secreción de dicha hormona. En dosis farmacológicas, la amilina reduce la secreción del glucagon, lentifica el vaciamiento gástrico por un mecanismo vagal, y mitiga el apetito por mecanismos nerviosos centrales. Un análogo de la amilina, la pramlintida (véase el apartado anterior), difiere de la amilina por sustitución de la prolina en las posiciones 25, 28 y 29. Las modificaciones en cuestión solubilizan la pramlintida y hacen de ella un producto que no se “autoagrega”, idóneo para uso farmacológico.