CAPÍTULO 43: Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares

■ COMPUESTOS LACTÁMICOS β

PENICILINAS

Las penicilinas comparten características químicas, mecanismos de acción, farmacología y particularidades inmunitarias con las cefalosporinas, los monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de la lactamasa β. Todos son compuestos lactámicos β, llamados así por su anillo lactámico de cuatro elementos.

Aspectos químicos

Todas las penicilinas tienen la estructura básica que se muestra en la figura 43-1. Un anillo de tiazolidina (A) se une a un anillo lactámico β (B) que porta un grupo amino secundario (RNH–). Los radicales (R; los ejemplos se incluyen en la figura 43-2) pueden unirse al grupo amino. La integridad estructural del núcleo del ácido 6-aminopenicilánico (anillos A y B) es indispensable para la actividad biológica de estos compuestos. La hidrólisis del anillo lactámico β por las lactamasas β bacterianas tiene como producto el ácido peniciloico, que carece de actividad antibacteriana.

A. Clasificación

Los radicales en la fracción del ácido 6-aminopenicilánico determinan las propiedades farmacológicas y antibacterianas esenciales de las moléculas resultantes. Se pueden asignar las penicilinas a uno de tres grupos (véase más adelante). Dentro de cada uno de esos grupos se encuentran compuestos relativamente estables en la acidez gástrica y adecuados para su administración oral (p. ej., penicilina V, dicloxacilina y amoxicilina). Las cadenas laterales de algunos representantes de cada grupo se incluyen en la figura 43-2, con ciertas características distintivas.

1. Penicilinas (p. ej., penicilina G). Tienen la máxima actividad contra los microorganismos grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios no productores de lactamasa β. Sin embargo, poseen poca actividad contra los bacilos gramnegativos y son susceptibles de hidrólisis por las lactamasas β.

2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina). Estas penicilinas son resistentes a las lactamasas β de los estafilococos. Ejercen actividad contra estafilococos y estreptococos, pero no contra enterococos, bacterias anaerobias, cocos y bacilos gramnegativos.

3. Penicilinas de amplio espectro (ampicilina y penicilinas antiseudomonas). Estos fármacos conservan el espectro antibacteriano de la penicilina y tienen mejor actividad contra patógenos gramnegativos. Al igual que la penicilina, son relativamente susceptibles a la hidrólisis por lactamasas β.

B. Unidades y fórmulas de la penicilina

De manera original, la actividad de la penicilina G se definió en unidades. La penicilina G sódica cristalina contiene casi 1 600 unidades por mg (1 unidad = 0.6 μg; 1 millón de unidades de penicilina equivalen a 0.6 g). Las penicilinas semisintéticas se prescriben por peso, no por unidades. La concentración inhibitoria mínima (MIC, minimum inhibitory concentration) de cualquier penicilina (u otro antimicrobiano) se expresa casi siempre en μg/ml. La mayor parte de las penicilinas se formula como la sal de sodio o potasio de un ácido libre. La penicilina G potásica contiene casi 1.7 meq de K⁺ por millón de unidades de penicilina (2.8 meq/g). La nafcilina contiene 2.8 meq/g de Na⁺. Las sales procaínica y benzatínica de la penicilina G proveen fórmulas de depósito para inyección intramuscular. En forma cristalina seca, las sales de penicilina son estables a 4°C durante años. Las soluciones pierden su actividad con rapidez (p. ej., 24 h a 20°C) y deben prepararse poco antes de su administración.

Mecanismo de acción

Las penicilinas, como todos los antibióticos lactámicos β, inhiben la proliferación bacteriana por interferencia con la reacción de transpeptidación en la síntesis de la pared celular, una capa externa rígida exclusiva de las bacterias, que rodea por completo a la membrana citoplásmica (fig. 43-3), mantiene la forma e integridad de la célula e impide su lisis por una presión osmótica elevada. La pared celular está constituida por un complejo polímero de polisacáridos y polipéptidos con enlaces cruzados, el peptidoglucano (mureína o mucopéptido). El polisacárido contiene azúcares aminados alternantes, N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico (fig. 43-4). Un péptido de cinco aminoácidos está enlazado con el azúcar ácido N-acetilmurámico, que termina en D-alanil-D-alanina. La proteína de unión de penicilina (PBP, una enzima) retira la alanina terminal en el proceso de formación del enlace cruzado con un péptido cercano. Los enlaces cruzados confieren a la pared celular su rigidez estructural. Los antibióticos lactámicos β, análogos estructurales del sustrato de D-Ala-D-Ala natural, se unen de forma covalente al sitio activo de PBP, lo que inhibe la reacción de transpeptidación (fig. 43-5) y detiene la síntesis de peptidoglucanos, por lo que la célula muere. No se conoce por completo el mecanismo exacto de la muerte celular, pero participan las autolisinas y la alteración de la morfogénesis de la pared celular. Los antibióticos lactámicos β eliminan las células bacterianas sólo cuando se encuentran en proceso de crecimiento activo y síntesis de pared celular.

Resistencia

La resistencia a las penicilinas y otros lactámicos β se debe a uno de cuatro mecanismos generales: 1) inactivación de los antibióticos por la lactamasa β; 2) modificación de PBP (penicillin-binding protein); 3) alteración de la penetración del fármaco a la PBP, y 4) eflujo. La producción de lactamasa β es el mecanismo más frecuente de la resistencia. Se han identificado cientos de lactamasas β distintas. Algunas, como las producidas por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Escherichia coli, tienen una especificidad de sustrato relativamente estrecha, con preferencia por las penicilinas sobre las cefalosporinas. Otras lactamasas β, por ejemplo la lactamasa β AmpC, producida por Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter sp, y las lactamasas β de espectro ampliado (ESBL, extended-spectrum β-lactamases), hidrolizan tanto a las cefalosporinas como a las penicilinas. Los carbapenémicos son muy resistentes a la hidrólisis por penicilinasas y cefalosporinasas, pero se hidrolizan por la acción de la metalolactamasa β y las carbapenemasas.

Las PBP alteradas constituyen la base de la resistencia a la meticilina en los estafilococos y de la resistencia a la penicilina en los neumococos y los enterococos. Estos microorganismos resistentes producen PBP con poca afinidad de unión a los antibióticos lactámicos β y, en consecuencia, no se inhiben excepto a concentraciones relativamente altas del fármaco, a menudo inalcanzables en la clínica.

La resistencia por alteración de la penetración del antibiótico a las PBP ocurre sólo en patógenos gramnegativos, por la pared celular externa impermeable, de la cual carecen las bacterias grampositivas. Los antibióticos lactámicos β atraviesan la membrana externa y penetran en los microorganismos gramnegativos a través de conductos proteínicos de la membrana externa (porinas). La ausencia del conducto apropiado o la disminución de su producción pueden alterar en gran medida la penetración de los fármacos a la célula. Por lo general, la mala penetración sola no es suficiente para conferir resistencia, ya que al final penetra suficiente antibiótico a la célula para inhibir su proliferación. Sin embargo, esta barrera puede tornarse importante en presencia de una lactamasa β, incluso una relativamente inactiva, siempre que pueda hidrolizar al fármaco antes de que éste penetre en la célula. Los microorganismos gramnegativos también pueden producir una bomba de eliminación, que consta de componentes citoplásmicos y proteínas periplásmicas, que transportan de modo eficaz algunos antibióticos lactámicos β desde el periplasma, de retorno a través de la membrana externa.

Farmacocinética

La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere en gran medida en las diversas penicilinas, lo cual depende en parte de su estabilidad al ácido y la unión a proteínas. La absorción gastrointestinal de la nafcilina es variable, por lo que no es adecuada para su administración oral. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido y relativamente bien absorbidas, con alcance de concentraciones séricas en los límites de 4 a 8 μg/ml después de ingerirse los 500 mg de una dosis oral. La absorción de casi todas las penicilinas orales (excepto la amoxicilina) se altera por la presencia de alimentos y el fármaco debe administrarse al menos 1 a 2 h antes o después de una comida.

Es preferible la administración intravenosa de la penicilina G a la vía intramuscular por la irritación y dolor local que causa la inyección intramuscular de grandes dosis. Las concentraciones séricas son de 20 a 50 μg/ml 30 min después de una inyección intravenosa de 1 g de una penicilina (equivalente a casi 1.6 millones de unidades de penicilina G). Sólo una pequeña cantidad del fármaco total en el suero está presente en forma libre, cuya concentración depende de su unión a proteínas. Las penicilinas con elevada unión a proteínas (p. ej., nafcilina) alcanzan en general concentraciones de su forma libre más bajas en suero que las penicilinas con menor unión a proteínas (p. ej., penicilina G o ampicilina). La unión a proteínas se torna importante en la clínica cuando el porcentaje de dicha unión es de casi 95% o mayor. Las penicilinas se distribuyen de forma amplia en los líquidos y tejidos corporales con unas cuantas excepciones. Son moléculas polares, de tal manera que sus concentraciones intracelulares son bastante inferiores a las de los líquidos extracelulares.

Las penicilinas benzatínica y procaínica están formuladas para retrasar la absorción y suministrar como resultado concentraciones prolongadas en sangre y tejidos. Una sola inyección intramuscular de 1.2 millones de unidades de penicilina benzatínica mantiene concentraciones séricas mayores de 0.02 μg/ml durante 10 días, suficientes para tratar la infección por estreptococos hemolíticos β. Después de tres semanas, las concentraciones aún rebasan los 0.003 μg/ml, que son suficientes para prevenir la infección por estreptococos hemolíticos β. Una dosis de 600 000 unidades de penicilina procaínica proporciona concentraciones máximas de 1 a 2 μg/ml y concentraciones clínicamente útiles durante 12 a 24 h después de una sola inyección intramuscular.

Las concentraciones de penicilina en la mayor parte de los tejidos son equivalentes a las séricas. La penicilina también se excreta en el esputo y la leche a concentraciones de 3 a 15% de las correspondientes en suero. La penetración en el ojo, próstata y sistema nervioso central es mala. Sin embargo, en presencia de inflamación activa de las meninges, como en la meningitis bacteriana, se pueden alcanzar concentraciones de penicilina de 1 a 5 μg/ml con una dosis parenteral diaria de 18 a 24 millones de unidades. Tales concentraciones son suficientes para eliminar las cepas susceptibles de neumococos y meningococos.

La penicilina se excreta con rapidez por los riñones; pequeñas cantidades se eliminan por otras vías. Cerca de 10% de la excreción renal ocurre por filtración glomerular y 90% por secreción tubular. La semivida normal de la penicilina G es de casi 30 min; en la insuficiencia renal puede ser de 10 h. La ampicilina y las penicilinas de espectro ampliado se secretan con más lentitud que la penicilina G y tienen una semivida de 1 h. Para las penicilinas que se eliminan por los riñones, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal, con administración de casi 25 a 33% de la dosis normal si la cifra de depuración de creatinina es de 10 ml/min o menor (cuadro 43-1).

La nafcilina se elimina sobre todo por excreción biliar. La oxacilina, dicloxacilina y cloxacilina se pierden tanto por el riñón como por excreción biliar; no es necesario ajustar la dosis de estos fármacos en presencia de insuficiencia renal. La depuración de las penicilinas es menos eficaz en el recién nacido y, por tanto, las dosis ajustadas sólo para el peso producen mayores concentraciones sistémicas durante periodos más prolongados que en el adulto.

Usos clínicos

Con excepción de la amoxicilina oral, las penicilinas deben administrarse 1 a 2 h antes o después de una comida; no deben suministrarse con alimentos para reducir al mínimo la unión a las proteínas de éstos y la inactivación por el ácido gástrico. Las concentraciones sanguíneas de todas las penicilinas pueden elevarse con la administración simultánea de probenecid, 0.5 g (10 mg/kg en niños) cada 6 h por vía oral, que altera la secreción tubular renal de los ácidos débiles, como los compuestos lactámicos β. Las penicilinas nunca deben indicarse para infecciones virales y sólo deben prescribirse cuando exista la certeza o una sospecha razonable de infección con patógenos susceptibles.

A. Penicilina

La penicilina G es el fármaco ideal para tratar las infecciones causadas por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, neumococos susceptibles a la penicilina y estafilococos no productores de lactamasa β, Treponema pallidum y muchas otras espiroquetas, bacterias de los géneros Clostridium, Actinomyces y otros bacilos grampositivos y microorganismos anaerobios gramnegativos no productores de lactamasa β. Según sean el microorganismo, el sitio y la intensidad de la infección, las dosis eficaces varían entre 4 y 24 millones de unidades diarias de administración intravenosa divididas en cuatro a seis fracciones. La penicilina G a dosis alta también puede administrarse en solución intravenosa en forma continua.

La penicilina V, forma oral del antibiótico, está indicada sólo en infecciones menores dada su mala biodisponibilidad, la necesidad de dosificación cada 6 h y su estrecho espectro antibacteriano. La amoxicilina (véase más adelante) se usa a menudo en su lugar.

La penicilina G benzatínica y la procaínica para inyección intramuscular aportan concentraciones bajas pero prolongadas del fármaco. Una sola inyección intramuscular de penicilina benzatínica de 1.2 millones de unidades es eficaz para el tratamiento de la faringitis por estreptococos hemolíticos β; administrada por vía intramuscular una vez cada tres a cuatro semanas impide la reinfección. La penicilina G benzatínica, en dosis de 2.4 millones de unidades por vía intramuscular una vez por semana durante una a tres semanas, es eficaz para el tratamiento de la sífilis. La penicilina G procaína, antes un tratamiento básico para la neumonía neumocócica no complicada o la gonorrea, rara vez se usa hoy porque muchas cepas son resistentes a la penicilina.

B. Penicilinas resistentes a la lactamasa beta de estafilococos (meticilina, nafcilina e isoxazolilpenicilina)

Estas penicilinas semisintéticas están indicadas para infecciones por estafilococos productores de lactamasa β, aunque las cepas de estreptococos y neumococos susceptibles a la penicilina también lo son a estos fármacos. Listeria monocytogenes, los enterococos y las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina no son susceptibles a este grupo de antibióticos. En años recientes, el uso empírico de estos compuestos ha disminuido de manera sustancial por las crecientes tasas de resistencia a la meticilina entre los estafilococos. Sin embargo, para infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a la meticilina y resistentes a la penicilina, estos se consideran los fármacos de elección.

Una isoxazolilpenicilina como la oxacilina, la cloxacilina o la dicloxacilina, a dosis de 0.25 a 0.5 g por vía oral cada 4 a 6 h (15 a 25 mg/kg/día en niños) es adecuada para el tratamiento de infecciones estafilocócicas leves a moderadas localizadas. Todas son relativamente estables en ácido y tienen biodisponibilidad razonable. Sin embargo, los alimentos interfieren con su absorción y deben administrarse 1 h antes o después de las comidas.

Para las infecciones estafilocócicas sistémicas graves, la oxacilina o nafcilina, 8 a 12 g/día, se administra en solución intravenosa intermitente de 1 a 2 g cada 4 a 6 h (50 a 100 mg/kg/día en niños).

C. Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas)

Estos fármacos tienen mayor actividad que la penicilina contra bacterias gramnegativas, por su mayor capacidad de penetrar su membrana externa. Al igual que la penicilina G, son inactivadas por muchas lactamasas β.

Las aminopenicilinas ampicilina y amoxicilina tienen espectros de actividad casi idénticos, pero la amoxicilina se absorbe mejor después de la administración oral. Una dosis de 250 a 500 mg de amoxicilina tres veces al día es equivalente a la misma cantidad de ampicilina administrada cuatro veces al día. La amoxicilina se administra por vía oral para tratar infecciones urinarias, sinusitis, otitis e infecciones de vías respiratorias inferiores. La ampicilina y la amoxicilina son los lactámicos β orales más activos contra los neumococos con MIC elevadas para penicilina, y son los antibióticos lactámicos β preferibles para tratar infecciones en las que se sospecha la participación de estas cepas. La ampicilina (pero no la amoxicilina) es efectiva para la shigelosis. Su empleo en la gastroenteritis por salmonela no complicada es causa de controversia porque puede prolongar el estado de portador.

La ampicilina en dosis de 4 a 12 g/día por vía intravenosa es útil en las infecciones graves por patógenos susceptibles, incluidos anaerobios, enterococos, L. monocytogenes y cepas negativas para lactamasa β de cocos y bacilos gramnegativos, como E. coli y Salmonella sp. Por lo general, las cepas no productoras de lactamasa β de H. influenzae son susceptibles, pero ahora existen cepas resistentes por PBP alteradas. Muchas especies gramnegativas producen lactamasas β y son resistentes, lo que impide el uso de la ampicilina para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias, meningitis y fiebre tifoidea. La ampicilina no tiene actividad contra Klebsiella sp, Enterobacter sp, P. aeruginosa, Citrobacter sp, Serratia marcescens, especies de Proteus positivas para indol y otros aerobios gramnegativos que se encuentran a menudo en infecciones intrahospitalarias. Estos organismos producen lactamasa β que desactiva la ampicilina.

La carbenicilina, la primera carboxipenicilina contra seudomonas, ya no se usa en Estados Unidos, dado que existen alternativas más activas y más tolerables. Una carboxipenicilina con actividad similar a la de la carbenicilina es la ticarcilina, menos activa que la ampicilina contra los enterococos. Las ureidopenicilinas, piperacilina, mezlocilina y azlocilina, también son activas contra determinados bacilos gramnegativos, como Klebsiella pneumoniae. Aunque no se tienen datos clínicos de apoyo de la superioridad del tratamiento combinado respecto del de un solo fármaco, debido a la propensión de P. aeruginosa a desarrollar resistencia durante el tratamiento, a menudo se emplea una penicilina contra Pseudomonas sp. en combinación con un aminoglucósido o una fluoroquinolona para las infecciones por dicho microorganismo fuera de las vías urinarias.

La ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y piperacilina también están disponibles en combinación con uno de varios antibióticos inhibidores de la lactamasa β: ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam. La adición de un inhibidor de lactamasa β amplía la actividad de esas penicilinas para incluir las cepas de S. aureus productoras de lactamasa β, así como algunas bacterias gramnegativas productoras de lactamasa β (véase la sección Inhibidores de la lactamasa β).

Reacciones adversas

Por lo general, las penicilinas se toleran bien y, por desgracia, esto alienta su uso innecesario e inadecuado. La mayor parte de los efectos adversos graves se debe a hipersensibilidad. Todas las penicilinas inducen sensibilidad y reacciones cruzadas. Los determinantes antigénicos son productos de la degradación de las penicilinas, en particular el ácido peniciloico, y productos de la hidrólisis alcalina unidos a proteínas del hospedador. Un antecedente de reacción a una penicilina no es confiable, pero 5 a 8% de las personas refieren tal antecedente, en tanto que sólo un pequeño número experimenta la reacción alérgica cuando recibe el antibiótico. Menos de 1% de las personas que antes recibieron penicilina sin incidentes sufre una reacción alérgica cuando se administra de nueva cuenta. Sin embargo, debido a la posibilidad de experimentar anafilaxia, la penicilina debe administrarse con cautela o sustituirse por otro fármaco, si la persona tiene antecedente de alergia grave a la penicilina. La incidencia de reacciones alérgicas en niños pequeños es insignificante.

Las reacciones alérgicas incluyen choque anafiláctico (muy raro, en 0.05% de quienes reciben el fármaco); las reacciones del tipo de enfermedad del suero (hoy en día poco frecuentes, entre las que se incluyen urticaria, fiebre, edema articular, edema angioneurótico, prurito intenso y alteraciones respiratorias, que se presentan de siete a 12 días después de la exposición); y diversos exantemas. Pueden ocurrir lesiones bucales, fiebre, nefritis intersticial (una reacción autoinmunitaria a un complejo de penicilina-proteína), eosinofilia, anemia hemolítica y otros trastornos hematológicos, así como vasculitis. La mayoría de los pacientes alérgicos a la penicilina se puede tratar con fármacos alternativos. Sin embargo, si es necesario (p. ej., tratamiento de endocarditis por enterococos o neurosífilis en un paciente con alergia grave a la penicilina), puede optarse por la desensibilización con dosis crecientes de penicilina.

En pacientes con insuficiencia renal, la penicilina a dosis altas puede causar convulsiones. La nafcilina se vincula con neutropenia; la oxacilina puede causar hepatitis y la meticilina produce nefritis intersticial (y por ese motivo ya no se usa). Las grandes dosis de penicilina administradas por vía oral pueden ocasionar molestias gastrointestinales, en particular náusea, vómito y diarrea. La ampicilina se ha vinculado con colitis seudomembranosa. Son posibles infecciones secundarias, como la candidosis vaginal. La ampicilina y la amoxicilina causan exantemas que no son de naturaleza alérgica. Con frecuencia se presentan cuando se prescriben las aminopenicilinas de manera inapropiada para una infección viral.

■ CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS

Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas lactamasas β bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Sin embargo, las cepas de E. coli y Klebsiella sp. que expresan lactamasas β de amplio espectro que hidrolizan a la mayor parte de las cefalosporinas representan una preocupación clínica cada vez mayor. Las cefalosporinas no son activas contra enterococos y L. monocytogenes.

Química

El núcleo de las cefalosporinas, ácido 7-aminocefalosporánico (fig. 43-6), tiene estrecha similitud con el ácido 6-aminopenicilánico (fig. 43-1). La actividad antimicrobiana intrínseca de las cefalosporinas naturales es baja, pero la unión de diversos grupos R₁ y R₂ ha originado cientos de compuestos potentes de baja toxicidad. Las cefalosporinas pueden clasificarse en cuatro grupos importantes o generaciones, según sea su principal espectro de actividad antimicrobiana.

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN

Las cefalosporinas de primera generación incluyen cefazolina, cefadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefapirina y cefradina, fármacos muy activos contra cocos grampositivos, como neumococos, estreptococos y estafilococos. Las cefalosporinas usuales no son activas contra cepas de estafilococos resistentes a la meticilina; sin embargo, se han desarrollado nuevos compuestos que tienen actividad contra cepas resistentes a la meticilina (véase más adelante). A menudo, E. coli, K. pneumoniae y Proteus mirabilis son sensibles, pero la actividad contra P. aeruginosa, especies de Proteus positivas para el indol, Enterobacter sp, S. marcescens, Citrobacter sp. y Acinetobacter sp. es escasa. Los cocos anaerobios (p. ej., Peptococcus, Peptostreptococcus) suelen ser sensibles pero no Bacteroides fragilis.

Farmacocinética y dosificación

A. Oral

La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben en el intestino en un grado variable. Las concentraciones séricas son de 15 a 20 μg/ml después de dosis orales de 500 mg. La concentración urinaria suele ser muy alta, pero en casi todos los tejidos las concentraciones son variables y, en general, menores que las séricas. La cefalexina y la cefradina se administran por vía oral a dosis de 0.25 a 0.5 g cada 6 h (15 a 30 mg/kg/día) y el cefadroxilo a dosis de 0.5 a 1 g cada 12 h. La excreción principal es por filtración glomerular y secreción tubular hacia la orina. Los fármacos que bloquean la secreción tubular, como el probenecid, pueden incrementar en grado sustancial las concentraciones séricas. En pacientes con alteración de la función renal debe reducirse la dosis (cuadro 43-2).

B. Parenteral

La cefazolina es la única cefalosporina parenteral de primera generación que aún tiene uso general. Después de la administración en solución intravenosa de 1 g, la concentración máxima de cefazolina es de 90 a 120 μg/ml. La dosis intravenosa habitual de cefazolina para adultos es de 0.5 a 2 g por vía intravenosa cada 8 h. La cefazolina puede también administrarse por vía intramuscular. La excreción tiene lugar a través del riñón y deben efectuarse ajustes posológicos ante alteraciones de la función renal.

Usos clínicos

Los fármacos orales pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones de vías urinarias y las producidas por estafilococos o estreptococos, incluidos celulitis o abscesos de tejidos blandos. Sin embargo, no debe confiarse en las cefalosporinas orales ante infecciones sistémicas graves.

La cefazolina penetra bien en casi todos los tejidos. Es el fármaco ideal para la profilaxis quirúrgica. Puede ser una opción en infecciones en las que es el fármaco menos tóxico (p. ej., las causadas por E. coli o K. pneumoniae productoras de penicilinasa) y en personas con infecciones estafilocócicas o estreptocócicas y antecedente de alergia a la penicilina diferente a la hipersensibilidad inmediata. La cefazolina no penetra en el sistema nervioso central y no puede usarse para tratar las meningitis. Es una alternativa de la penicilina contra estafilococos en pacientes alérgicos.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Los miembros de las cefalosporinas de segunda generación incluyen cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefprozilo, loracarbef y ceforanida, y las cefamicinas con relación estructural, cefoxitina, cefmetazol y cefotetán, que tienen actividad contra anaerobios. Se trata de un grupo heterogéneo de fármacos con notorias diferencias individuales en actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, son activos contra microorganismos inhibidos por los fármacos de primera generación, pero además tienen una cobertura ampliada para gramnegativos. Las bacterias del género Klebsiella (incluidas las resistentes a la cefalotina) suelen ser sensibles. El cefamandol, cefuroxima, cefonicida, ceforanida y cefaclor son activos contra H. influenzae pero no contra Serratia o B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina, cefmetazol y cefotetán son activos contra B. fragilis y algunos géneros de Serratia, pero menos activos contra H. influenzae. Tal y como se observa con los fármacos de primera generación, ninguno es activo contra enterococos o P. aeruginosa. Las cefalosporinas de segunda generación pueden mostrar actividad in vitro contra Enterobacter sp, pero las mutantes resistentes que expresan de manera constitutiva una lactamasa β cromosómica que hidroliza sus compuestos (y las cefalosporinas de tercera generación) se seleccionan con facilidad y no deben utilizarse para tratar las infecciones por Enterobacter sp.

Farmacocinética y dosis

A. Oral

El cefaclor, cefuroxima acetilo, cefprozilo y loracarbef pueden administrarse por vía oral. La dosis habitual en adultos es de 10 a 15 mg/kg/día en dos a cuatro tomas divididas; los niños deben recibir 20 a 40 mg/kg/día hasta un máximo de 1 g/día. Excepto por la cefuroxima acetilo, estos fármacos carecen de actividad previsible contra neumococos no susceptibles a penicilina y deben usarse con cautela, si acaso se administran, para tratar las infecciones neumocócicas comprobadas o sospechadas. El cefaclor es más susceptible a la hidrólisis por la lactamasa β en comparación con otros fármacos y su utilidad disminuye de manera correspondiente.

B. Parenteral

Después de la administración de una solución intravenosa de 1 g, las concentraciones séricas son de 75 a 125 μg/ml con casi todas las cefalosporinas de segunda generación. La administración intramuscular es dolorosa y debe evitarse. Las dosis y sus intervalos varían de acuerdo con el compuesto específico (cuadro 43-2). Hay diferencias notorias en semivida, unión a proteínas e intervalo entre dosis. Todas se eliminan por el riñón y requieren ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal.

Usos clínicos

Las cefalosporinas de segunda generación orales son activas contra H. influenzae o Moraxella catarrhalis productores de lactamasa β y se han usado sobre todo para tratar sinusitis, otitis e infecciones de vías respiratorias bajas, en las cuales estos microorganismos tienen participación importante. Debido a su actividad contra anaerobios (incluidas muchas cepas de B. fragilis), pueden indicarse cefoxitina, cefotetán o cefmetazol para tratar las infecciones mixtas anaeróbicas, como peritonitis, diverticulitis y enfermedad pélvica inflamatoria. La cefuroxima se usa en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad porque tiene actividad contra H. influenzae o K. pneumoniae productores de lactamasa β y algunos neumococos no susceptibles a penicilina. Aunque la cefuroxima atraviesa la barrera hematoencefálica, es menos eficaz en el tratamiento de las meningitis que la ceftriaxona o la cefotaxima y no debe utilizarse.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN

Los fármacos de tercera generación incluyen cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, ceftibutén y moxalactam.

Actividad antimicrobiana

En comparación con los fármacos de segunda generación, estas fórmulas tienen mayor cobertura de gramnegativos y algunas pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Las cefalosporinas de tercera generación son activas contra Citrobacter, S. marcescens y Providencia spp (aunque puede desarrollarse resistencia durante el tratamiento de infecciones causadas por bacterias de estos géneros por selección de mutantes que producen de manera constitutiva cefalosporinasas). También son eficaces contra cepas de Haemophilus y Neisseria productoras de lactamasa β. La ceftazidima y la cefoperazona son los únicos dos fármacos con actividad útil contra P. aeruginosa. A semejanza de los fármacos de segunda generación, las cefalosporinas de tercera generación son hidrolizables por la lactamasa β AmpC producida de manera constitutiva y no tienen actividad confiable contra Enterobacter. Las bacterias de los géneros Serratia, Providencia y Citrobacter también producen una cefalosporinasa codificada de forma cromosómica, que puede conferir resistencia a las cefalosporinas de tercera generación cuando se expresa de manera constitutiva. La ceftizoxima y el moxalactam son activos contra B. fragilis. La cefixima, cefdinir, ceftibutén y cefpodoxima proxetilo son fármacos orales que poseen actividades similares, salvo porque la cefixima y el ceftibutén son mucho menos activos contra los neumococos y tienen escasa actividad contra S. aureus.

Farmacocinética y dosis

La inyección intravenosa en solución de 1 g de cefalosporinas parenterales produce concentraciones séricas de 60 a 140 μg/ml. Las cefalosporinas de tercera generación penetran bien en los líquidos y tejidos corporales, y con excepción de la cefoperazona y todas las demás cefalosporinas orales, alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo suficientes para inhibir a los patógenos más susceptibles.

La semivida de estos fármacos y los intervalos de administración necesarios son muy variables. La ceftriaxona (semivida de 7 a 8 h) puede inyectarse una vez cada 24 h en dosis de 15 a 50 mg/kg al día. Una sola dosis diaria de 1 g es suficiente para la mayor parte de las infecciones graves; se recomiendan 2 g cada 12 h para el tratamiento de la meningitis. La cefoperazona (semivida de 2 h) puede infundirse cada 8 a 12 h en dosis de 25 a 100 mg/kg al día. Los fármacos restantes del grupo (semivida de 1 a 1.7 h) pueden infundirse cada 6 a 8 h en dosis de 2 a 12 g/día, según sea la gravedad de la infección. La cefixima puede administrarse por vía oral (200 mg cada 12 h o 400 mg cada 24 h) para infecciones de vías urinarias y como dosis única de 400 mg para uretritis y cervicitis gonocócicas no complicadas. La dosis de la cefpodoxima proxetilo para el adulto o el cefditorén pivoxilo es de 200 a 400 mg cada 12 h; para el ceftibutén es de 400 mg una vez al día; y para el cefdinir de 300 mg cada 12 h. La excreción principal de la cefoperazona y la ceftriaxona es por vías biliares y no se requiere ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal. Las otras se eliminan por el riñón y, por lo tanto, requieren ajuste de la dosis en casos de insuficiencia renal.

Usos clínicos

Las cefalosporinas de tercera generación se utilizan para tratar una amplia variedad de infecciones graves causadas por microorganismos que son resistentes a casi todos los demás fármacos. Sin embargo, las cepas que expresan lactamasas β de espectro ampliado no son susceptibles. Deben evitarse las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de las infecciones por Enterobacter, incluso si el microorganismo aislado en clínica parece susceptible in vitro, a causa de la aparición de resistencia. La ceftriaxona y la cefotaxima tienen aprobación de uso para el tratamiento de las meningitis, incluidas las secundarias a neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos gramnegativos entéricos susceptibles, pero no por L. monocytogenes. La ceftriaxona y la cefotaxima son las cefalosporinas con mayor actividad contra cepas de neumococos no susceptibles a la penicilina y se recomiendan para el tratamiento empírico de infecciones graves que pueden causar estas cepas. Es probable que la meningitis secundaria a cepas de neumococos con MIC para penicilina >1 μg/ml no responda, ni siquiera a estos fármacos; se recomienda la adición de vancomicina. Otras indicaciones potenciales incluyen tratamiento empírico de septicemia por causa desconocida en pacientes inmunocompetentes o inmunosuprimidos, y el tratamiento de infecciones para las cuales una cefalosporina es el fármaco menos tóxico disponible. En pacientes inmunosuprimidos febriles con neutropenia se emplea a menudo la ceftazidima combinada con otros antibióticos.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN

La cefepima es un ejemplo de las llamadas cefalosporinas de cuarta generación. Es más resistente a la hidrólisis por lactamasas β cromosómicas (p. ej., aquellas producidas por Enterobacter). Sin embargo, al igual que los compuestos de tercera generación, se pueden hidrolizar por lactamasas β de espectro ampliado. La cefepima tiene buena actividad contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus y S. pneumoniae. Es muy eficaz contra Haemophilus y Neisseria sp. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo, se elimina por vía renal y tiene una semivida de 2 h, con propiedades farmacocinéticas muy similares a las de la ceftazidima. Sin embargo, a diferencia de la ceftazidima, la cefepima posee actividad adecuada contra cepas de estreptococos no susceptibles a penicilina y es útil en el tratamiento de las infecciones por Enterobacter.

Cefalosporinas con actividad contra estafilococos resistentes a la meticilina

Existen antibióticos lactámicos β con actividad contra estafilococos resistentes a la meticilina en desarrollo. La ceftarolina fosamilo, profármaco del metabolito activo ceftarolina, es el primero de estos compuestos que se aprueba en Estados Unidos. La ceftarolina tiene mayor capacidad de unión con la proteína 2a para unión con penicilina, que media la resistencia a la meticilina en los estafilococos, lo que produce actividad bactericida contra estas cepas. Tiene cierta actividad contra enterococos y un amplio espectro de gramnegativos, aunque no contra cepas productoras de lactamasa β de amplio espectro. Puesto que la experiencia clínica con este y otros fármacos experimentales similares es limitada, todavía no se define su función en el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS

A. Alergia

Las cefalosporinas son sensibilizantes y pueden suscitar diversas reacciones de hipersensibilidad que son idénticas a las de las penicilinas, incluidos anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis, granulocitopenia y anemia hemolítica. Sin embargo, el núcleo químico de las cefalosporinas se diferencia en grado suficiente del de las penicilinas, de tal modo que algunos individuos con antecedentes de alergia a la penicilina pueden tolerar las cefalosporinas. La frecuencia de alergenicidad cruzada entre los dos grupos de fármacos es incierta, pero tal vez sea de 5 a 10%. La alergenicidad cruzada parece más frecuente con las penicilinas y las cefalosporinas de las primeras generaciones respecto de las de últimas generaciones. Sin embargo, los pacientes con antecedente de anafilaxia por penicilinas no deben recibir cefalosporinas.

B. Toxicidad

La irritación local puede causar dolor después de la inyección intramuscular y tromboflebitis luego de la inyección intravenosa. La toxicidad renal, incluidas nefritis intersticiales y necrosis tubular, está demostrada con varias cefalosporinas y fue la causa del retiro de la cefaloridina del uso clínico.

Las cefalosporinas que contienen un grupo metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetán y cefoperazona) pueden causar hipoprotrombinemia y trastornos hemorrágicos. La administración oral de vitamina K₁, 10 mg dos veces a la semana, puede prevenir este problema. Los fármacos con el anillo metiltiotetrazol también pueden causar reacciones tipo disulfiram; por consiguiente, deben evitarse el alcohol y los compuestos que lo contengan.

■ OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS β

MONOBACTÁMICOS

Los monobactámicos son fármacos con un anillo lactámico β monocíclico (fig. 43-1). Su espectro de actividad se limita a bacilos aeróbicos gramnegativos (incluida P. aeruginosa). A diferencia de otros antibióticos lactámicos β, no tienen actividad contra bacterias grampositivas o microorganismos anaerobios. El aztreonam es el único monobactámico disponible en Estados Unidos. Tiene similitudes estructurales con la ceftazidima; por lo tanto, su espectro contra microorganismos gramnegativos es similar al de las cefalosporinas de tercera generación. Es estable ante muchas lactamasas β, con notorias excepciones que incluyen a la lactamasa β AmpC y las de espectro ampliado. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo. El aztreonam se administra por vía intravenosa a dosis de 1 a 2 g cada 8 h, lo que aporta concentraciones séricas máximas de 100 μg/ml, su semivida es de 1 a 2 h y se prolonga bastante en presencia de insuficiencia renal.

Los pacientes alérgicos a la penicilina toleran el aztreonam sin reacción. Durante la administración del aztreonam se observan exantemas e incrementos de las aminotransferasas séricas ocasionales, pero es infrecuente que cause toxicidad considerable. En pacientes con antecedentes de anafilaxia por penicilina se puede usar aztreonam para tratar las infecciones graves, como neumonía, meningitis y septicemia causadas por microorganismos patógenos gramnegativos susceptibles.

INHIBIDORES DE LA LACTAMASA β (ÁCIDO CLAVULÁNICO, SULBACTAM Y TAZOBACTAM)

Estas sustancias tienen similitud estructural con los lactámicos β (fig. 43-7), pero ejercen una muy débil acción antibacteriana. Son inhibidores potentes de muchas lactamasas β bacterianas, aunque no todas, y pueden proteger a las penicilinas hidrolizables de la inactivación por dichas enzimas. Los inhibidores de la lactamasa β tienen actividad máxima contra las lactamasas β de clase A de Ambler (en particular las lactamasas β de elemento de transposición codificado en plásmido [TEM]), como las producidas por estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli y K. pneumoniae. No son buenos inhibidores de las lactamasas β clase C, que casi siempre están codificadas en los cromosomas y son inducibles; son producidas por Enterobacter sp, Citrobacter sp, S. marcescens y P. aeruginosa, pero inhiben a las lactamasas β cromosómicas de B. fragilis y M. catarrhalis.

Los tres inhibidores difieren ligeramente en sus aspectos farmacológicos, estabilidad, potencia y actividad, pero esas diferencias suelen ser de escasa importancia terapéutica. Los inhibidores de la lactamasa β están disponibles sólo en combinaciones fijas con penicilinas específicas. El espectro antibacteriano de la combinación se determina por la penicilina acompañante, no por el inhibidor de la lactamasa β. (Las combinaciones fijas disponibles en Estados Unidos se enumeran en el apartado Preparaciones disponibles). Un inhibidor amplía el espectro de una penicilina siempre y cuando la inactividad de ésta se deba a la destrucción por la lactamasa β y que el inhibidor sea activo contra la lactamasa β que se produce. En consecuencia, la combinación de ampicilina-sulbactam es activa contra S. aureus y H. influenzae productores de lactamasa β, pero no contra Serratia que produce una lactamasa β que no es inhibida por el sulbactam. De igual manera, si una cepa de P. aeruginosa es resistente a la piperacilina, también lo es a la combinación piperacilina-tazobactam, ya que el tazobactam no inhibe a la lactamasa β cromosómica que produce P. aeruginosa.

Las indicaciones de combinaciones de penicilina-inhibidor de lactamasa β incluyen el tratamiento empírico de infecciones causadas por una amplia variedad de microorganismos patógenos potenciales en pacientes con inmunodepresión y con buena respuesta inmunitaria y el de infecciones mixtas por microorganismos aerobios y anaerobios, como las intraabdominales. Las dosis son las mismas administradas para los fármacos únicos, excepto que la recomendada de la piperacilina en la combinación piperacilina-tazobactam es de 3 a 4 g cada 6 h. Se hacen ajustes para la insuficiencia renal con base en el componente de penicilina.

CARBAPENÉMICOS

Los carbapenémicos tienen relación estructural con los antibióticos lactámicos β (fig. 43-1). El doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem tienen autorización de uso en Estados Unidos. El imipenem, el primer fármaco de esta clase, tiene un espectro amplio de actividad contra muchos bacilos gramnegativos, incluidos P. aeruginosa, patógenos grampositivos y anaerobios. Es resistente a la mayor parte de las lactamasas β, pero no a las carbapenemasas ni a las metalolactamasas β. Enterococcus faecium, cepas de estafilococos resistentes a meticilina, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia son resistentes. El imipenem es inactivado por las deshidropeptidasas en los túbulos renales, con el resultado de bajas concentraciones urinarias. En consecuencia, se administra junto con cilastatina, un inhibidor de la deshidropeptidasa renal, para su uso clínico. El doripenem y el meropenem son similares al imipenem, pero tienen una actividad ligeramente mayor contra microorganismos aerobios gramnegativos y un poco menor contra los grampositivos. No se degradan en proporción significativa por la deshidropeptidasa renal y no requieren un inhibidor. El ertapenem es menos activo comparado con los otros carbapenémicos contra P. aeruginosa y Acinetobacter y tampoco se degrada por la deshidropeptidasa renal.

Los carbapenémicos penetran bien tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo. Todos se depuran por vía renal y la dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La dosis habitual de imipenem es de 0.25 a 0.5 g cada 6 a 8 h por vía intravenosa (semivida de 1 h). La dosis regular del adulto del meropenem es de 0.5 a 1 g por vía intravenosa cada 8 h. La dosis usual del doripenem para el adulto es 0.5 g administrado en infusión durante 1 o 4 h cada 8 h. El ertapenem tiene la semivida más prolongada (4 h) y se administra a dosis única diaria de 1 g por vía intravenosa o intramuscular. El ertapenem intramuscular es irritante y, por ese motivo, el fármaco se presenta en un preparado con lidocaína al 1% para administración por esa vía.

Está indicado un carbapenémico para infecciones causadas por microorganismos susceptibles que son resistentes a otros fármacos disponibles (p. ej., P. aeruginosa) y para el tratamiento de infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. Los carbapenémicos tienen actividad contra muchas cepas de neumococos no susceptibles a la penicilina. Los carbapenémicos son muy activos en el tratamiento de infecciones por Enterobacter porque son resistentes a la destrucción con la lactamasa β producida por estas bacterias. La experiencia clínica sugiere que los carbapenémicos también son el tratamiento de elección para infecciones causadas por bacterias gramnegativas productoras de lactamasa β de amplio espectro. El ertapenem carece de actividad suficiente contra P. aeruginosa y no debe utilizarse para tratar infecciones causadas por este patógeno. El imipenem, meropenem o doripenem, con o sin un aminoglucósido, pueden ser efectivos en pacientes neutropénicos febriles.

Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos, que tienden a ser más comunes con imipenem, son náusea, vómito, diarrea, exantemas y reacciones en los sitios de administración en solución. Las concentraciones excesivas de imipenem en pacientes con insuficiencia renal pueden causar convulsiones. El meropenem, doripenem y ertapenem tienen mucha menos probabilidad de causar convulsiones que el imipenem. Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden también ser alérgicos a los carbapenémicos.

■ ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS

VANCOMICINA

La vancomicina es un antibiótico producido por Streptococcus orientalis y Amycolatopsis orientalis. Con la excepción de Flavobacterium, sólo tiene actividad contra bacterias grampositivas. La vancomicina es un glucopéptido con peso molecular de 1 500, hidrosoluble y bastante estable.

Mecanismos de acción y bases para la resistencia

La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular por unión firme al extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglucano de síntesis reciente (fig. 43-5). Esto inhibe a la transglucosilasa y evita la mayor elongación del peptidoglucano y sus enlaces cruzados. El peptidoglucano se debilita así y las células se hacen susceptibles a la lisis. La membrana celular también se daña, lo que contribuye a su efecto antibacteriano.

La resistencia de los enterococos a la vancomicina se debe a la modificación del sitio de unión D-Ala-D-Ala del bloque de construcción, peptidoglucano, donde el D-Ala terminal se sustituye por D-lactato. Esto da lugar a la pérdida de un enlace de hidrógeno crítico que facilita la unión de alta afinidad de la vancomicina a su sitio de acción y la pérdida de actividad. Este mecanismo también está presente en cepas de S. aureus resistentes a la vancomicina (MIC ≥16 μg/ml), que adquirieron las determinantes de resistencia de los enterococos. Se desconoce el mecanismo subyacente de la menor susceptibilidad a la vancomicina de las cepas de S. aureus con susceptibilidad intermedia respecto de la vancomicina (MIC = 4 a 8 μg/ml). Sin embargo, dichas cepas tienen alteración del metabolismo de la pared celular, que da como resultado su engrosamiento con una cifra mayor de porciones D-Ala-D-Ala que sirven como sitios unión de extremo ciego para la vancomicina. Se secuestra la vancomicina en estos sitios falsos dentro de la pared celular y no puede alcanzar su sitio de acción.

Actividad antibacteriana

La vancomicina es bactericida para los grampositivos a concentraciones de 0.5 a 10 μg/ml. Casi todos los estafilococos patógenos, incluidos los que producen lactamasa β, y los resistentes a la nafcilina y meticilina, se eliminan con 2 μg/ml o menos. La vancomicina elimina los estafilococos en una forma relativamente lenta y sólo si las células se encuentran en división activa; la tasa es menor que la de las penicilinas in vitro e in vivo. La vancomicina presenta sinergismo in vitro con gentamicina y estreptomicina contra cepas de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis que no muestran alto grado de resistencia a los aminoglucósidos.

Farmacocinética

La vancomicina se absorbe poco en el intestino y se administra por vía oral sólo para el tratamiento de colitis por antibióticos causada por C. difficile. Las dosis parenterales deben administrarse por vía intravenosa. Una solución intravenosa de 1 g en 1 h produce concentraciones sanguíneas de 15 a 30 μg/ml durante 1 o 2 h. El fármaco se distribuye con amplitud en el cuerpo. Cuando hay inflamación meníngea se alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo de 7 a 30% de las concentraciones séricas simultáneas. Hasta 90% del fármaco se excreta por filtración glomerular y en presencia de insuficiencia renal puede ocurrir su acumulación notoria (cuadro 43-2). En pacientes con insuficiencia renal grave, la semivida de la vancomicina es de seis a 10 días. Una cantidad significativa (casi 50%) de vancomicina se elimina durante una hemodiálisis estándar, cuando se usa una membrana moderna de alto flujo.

Usos clínicos

Las indicaciones importantes para la vancomicina parenteral son infecciones sanguíneas y endocarditis causada por estafilococos resistentes a la meticilina. Sin embargo, la vancomicina no es tan efectiva como una penicilina antiestafilocócica para el tratamiento de infecciones graves como la endocarditis consecutiva a cepas susceptibles a la meticilina. La vancomicina combinada con gentamicina es un régimen alternativo para el tratamiento de la endocarditis enterocócica en un paciente con alergia grave a la penicilina. La vancomicina (combinada con cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina) también se recomienda para el tratamiento de la meningitis en la que se sospecha que la causa es una cepa de neumococo resistente a la penicilina (es decir, MIC de penicilina >1 μg/ml). La dosis recomendada en un paciente con función renal normal es 30 a 60 mg/kg al día dividida en dos o tres dosis. El régimen posológico habitual en adultos con función renal normal es 1 g cada 12 h (~30 mg/kg/día). Sin embargo, esta dosis no siempre alcanza las concentraciones mínimas recomendadas (15 a 20 μg/ml) para las infecciones graves. En caso de una infección grave (véase más adelante), debe administrarse una dosis inicial de 45 a 60 mg/kg al día, con ajuste posológico para alcanzar concentraciones mínimas de 15 a 20 μg/ml. La dosis en niños es de 40 mg/kg/día dividida en tres o cuatro dosis. La eliminación de vancomicina mantiene una proporción directa con la eliminación de creatinina, y la dosis se reduce de manera acorde en pacientes con insuficiencia renal. Para los adultos sin función renal puede ser suficiente con una dosis de 1 g administrada cada semana. Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, un régimen posológico regular es una dosis de impregnación de 1 g seguida por 500 mg después de cada sesión de diálisis. En las personas que reciben un curso terapéutico prolongado deben medirse las concentraciones séricas. Las concentraciones mínimas recomendadas son 10 a 15 μg/ml para infecciones leves a moderadas, como celulitis, y 15 a 20 μg/ml para infecciones más graves como endocarditis, meningitis y neumonía necrosante.

La vancomicina oral, 0.125 a 0.25 g cada 6 h, se usa para tratar la colitis por antibióticos causada por C. difficile. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina y la posible presión selectiva de la vancomicina oral para estos microorganismos, en los últimos 20 años se ha preferido el metronidazol como tratamiento inicial. No obstante, la recepción de vancomicina oral no parece ser un factor de riesgo significativo para contraer enterococos resistentes a la vancomicina. Además, datos clínicos recientes sugieren que la vancomicina se relaciona con mejor respuesta clínica que el metronidazol en los casos más graves de colitis por C. difficile. Por lo tanto, la vancomicina oral puede usarse como tratamiento de primera línea para los casos graves o cuando no hay respuesta al metronidazol.

Reacciones adversas

Se encuentran reacciones adversas en casi 10% de los casos y en su mayor parte son menores. La vancomicina es irritante para los tejidos y produce flebitis en el sitio de inyección. Pueden ocurrir escalofrío y fiebre. La ototoxicidad y nefrotoxicidad son raras con los preparados actuales. Sin embargo, la administración junto con otro fármaco ototóxico o nefrotóxico, como los aminoglucósidos, eleva el riesgo de dicha toxicidad. Se puede disminuir al mínimo la ototoxicidad con el mantenimiento de concentraciones séricas máximas por debajo de 60 μg/ml. Entre las reacciones más frecuentes se halla el llamado síndrome de “hombre rojo” o “cuello rojo”, rubor relacionado con la administración del fármaco en solución producido por la liberación de histamina. Casi siempre puede prevenirse si se prolonga el periodo de infusión a 1 a 2 h o si se administra antes un antihistamínico, como la difenhidramina.

TEICOPLANINA

Es un antibiótico glucopeptídico muy similar a la vancomicina en su mecanismo de acción y espectro antibacteriano. A diferencia de la vancomicina se puede administrar por vía intramuscular así como intravenosa. La teicoplanina tiene una semivida prolongada (45 a 70 h) que permite su dosificación una vez al día. Este fármaco está disponible en Europa pero no ha tenido aprobación de uso en Estados Unidos.

TELAVANCINA

La telavancina es un lipoglucopéptido semisintético derivado de la vancomicina, activo contra bacterias grampositivas, incluidas las cepas con menor susceptibilidad a la vancomicina. La telavancina tiene dos mecanismos de acción. Como la vancomicina, inhibe la síntesis de la pared celular mediante la unión con el extremo D-Ala-D-Ala del peptidoglucano en la pared celular en crecimiento. Además, altera el potencial de membrana de la célula bacteriana y aumenta la permeabilidad de la membrana. La semivida de la telavancina es cercana a 8 h, lo que permite la administración intravenosa una vez al día. La telavancina está aprobada para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en dosis de 10 mg/kg al día por vía IV. A diferencia de la vancomicina, no es necesario vigilar las concentraciones séricas de la telavancina. Este fármaco puede ser teratógeno, por lo que debe evitarse su empleo en mujeres embarazadas.

DALBAVANCINA

La dalbavancina es un lipoglucopéptido semisintético derivado de la teicoplanina. La dalbavancina comparte el mismo mecanismo de acción que la vancomicina y teicoplanina, pero tiene mejor actividad contra muchas bacterias grampositivas, incluidos S. aureus resistente a la meticilina y S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina. No es activa contra la mayor parte de las cepas de enterococos resistentes a la vancomicina. La dalbavancina tiene una semivida extremadamente prolongada de seis a 11 días, que permite su administración intravenosa una vez por semana. El desarrollo de la dalbavancina se encuentra en proceso de estudios clínicos adicionales.

■ OTROS FÁRMACOS ACTIVOS EN LA PARED O LA MEMBRANA CELULARES

DAPTOMICINA

La daptomicina es un producto cíclico nuevo de fermentación de lipopéptidos de Streptomyces roseosporus (fig. 43-8). Se descubrióhace varios decenios, pero sólo en fecha reciente se desarrolló, dado que se ha hecho más aguda la necesidad de fármacos activos contra microorganismos resistentes. Su espectro de actividad es similar al de la vancomicina, salvo que es un bactericida más rápido in vitro y puede tener actividad contra cepas de enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina. No se comprende por completo el mecanismo de acción preciso, pero se sabe que se une con la membrana celular mediante la inserción dependiente de calcio de su cola lipídica. Esto causa despolarización de la membrana celular, con salida de potasio y muerte celular rápida (fig. 43-9). La daptomicina se elimina por vía renal. Las dosis aprobadas son 4 mg/kg/dosis para el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos, y de 6 mg/kg/dosis para la bacteriemia y endocarditis, una vez al día en pacientes con función renal normal y en días alternos si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min. Para las infecciones graves, muchos expertos recomiendan usar dosis de daptomicina mayores de 6 mg/kg/dosis. En estudios clínicos con poder para demostrar su efectividad, la daptomicina tuvo eficacia equivalente a la de la vancomicina. Puede causar miopatía y es preciso vigilar las concentraciones de fosfocinasa de creatina cada semana. El factor tensoactivo pulmonar antagoniza a la daptomicina, por lo que no debe emplearse en la neumonía. La daptomicina también puede ocasionar neumonitis alérgica en personas que reciben tratamiento prolongado (>2 semanas). Se han comunicado fracasos del tratamiento en relación con un aumento de la MIC de la daptomicina para microorganismos aislados en clínica durante el tratamiento. No se ha definido en este punto la relación entre un aumento de la MIC y el fracaso del tratamiento. La daptomicina es una alternativa eficaz de la vancomicina, pero su utilidad final aún no se dilucida.

FOSFOMICINA

La fosfomicina trometamol, una sal estable de fosfomicina (fosfonomicina) inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana en una etapa muy temprana (fig. 43-5). Es un análogo de fosfoenolpiruvato sin relación estructural con otro antimicrobiano. Inhibe a la enzima citoplásmica enolpiruvato transferasa por unión covalente con la porción cisteína del sitio activo y bloqueo de la adición de fosfoenolpiruvato a la UDP-N-acetilglucosamina. Esta reacción es el primer paso en la formación del ácido UDP-N-acetilmurámico, el precursor del ácido N-acetilmurámico, que se encuentra sólo en las paredes de las células bacterianas. El fármaco se transporta al interior de la célula bacteriana por los sistemas de transporte del glicerofosfato o glucosa-6-fosfato. La resistencia se debe a un transporte inadecuado del fármaco al interior de la célula.

La fosfomicina es activa contra microorganismos grampositivos y gramnegativos a concentraciones de ≥125 μg/ml. Deben realizarse pruebas de susceptibilidad en un medio de cultivo con complemento de glucosa 6-fosfato para disminuir al mínimo los índices de resistencia falsos positivos. Ocurre sinergismo in vitro cuando se combina la fosfomicina con antibióticos lactámicos β, aminoglucósidos o fluoroquinolonas.

La fosfomicina trometamol está disponible en fórmulas oral y parenteral, aunque sólo la presentación oral tiene aprobación de uso en Estados Unidos. La biodisponibilidad oral es de casi 40%. La concentración sérica máxima es de 10 μg/ml y 30 μg/ml después de dosis orales de 2 o 4 g, respectivamente. La semivida es de casi 4 h. El fármaco activo se excreta por el riñón con alcance de concentraciones urinarias que rebasan la MIC para casi todos los microorganismos patógenos de vías urinarias.

La fosfomicina tiene aprobación de uso en dosis única de 3 g para el tratamiento de infecciones no complicadas de las vías urinarias bajas en mujeres. El fármaco parece de uso seguro en el embarazo.

BACITRACINA

La bacitracina es una mezcla cíclica de péptidos obtenida por primera vez en 1943, a partir de la cepa Tracy de Bacillus subtilis. Tiene actividad contra microorganismos grampositivos. La bacitracina inhibe la formación de la pared celular por interferencia con la desfosforilación en el ciclo del transportador de lípidos, que transfiere subunidades de peptidoglucanos a la pared celular en crecimiento (fig. 43-5). No hay resistencia cruzada entre bacitracina y otros fármacos antimicrobianos.

La bacitracina es muy nefrotóxica cuando se administra por vía sistémica y se usa sólo por aplicación tópica (cap. 61). La bacitracina se absorbe mal. Las aplicaciones tópicas causan actividad antibacteriana local sin toxicidad sistémica. La bacitracina, 500 unidades/g en ungüento (a menudo combinada con polimixina o neomicina), está indicada para la supresión de la flora bacteriana mixta en lesiones superficiales de la piel, heridas quirúrgicas o mucosas. Las soluciones de bacitracina que contienen 100 a 200 unidades/ml de solución salina se pueden administrar para irrigación de articulaciones, heridas quirúrgicas o la cavidad pleural.

CICLOSERINA

La cicloserina es un antibiótico producido por Streptomyces orchidaceous, hidrosoluble y muy inestable a pH ácido. La cicloserina inhibe a muchos microorganismos grampositivos y gramnegativos, pero se usa casi de modo exclusivo para tratar la tuberculosis por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a los fármacos de primera línea. La cicloserina es un análogo estructural de la D-alanina e inhibe la incorporación de D-alanina al pentapéptido peptidoglucano por inhibición de la racemasa de alanina, que convierte la L-alanina en D-alanina, y la ligasa de D-alanil-D-alanina (fig. 43-5). Después de la ingestión de 0.25 g de cicloserina, las concentraciones séricas alcanzan 20 a 30 μg/ml, suficientes para inhibir muchas cepas de micobacterias y bacterias gramnegativas. El fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos. La mayor parte del fármaco se excreta en forma activa en la orina. La dosis para el tratamiento de la tuberculosis es de 0.5 a 1 g/día en dos o tres tomas divididas.

La cicloserina produce toxicidad del sistema nervioso central relacionada con la dosis, con cefalea, temblores, psicosis aguda y convulsiones. Si las dosis orales se mantienen por debajo de 0.75 g/día, tales efectos pueden evitarse casi siempre.