CAPÍTULO 44: Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas

Los fármacos descritos en este capítulo inhiben la síntesis proteínica de las bacterias porque se unen a los ribosomas e interfieren con su actividad. La mayor parte de estos fármacos son bacteriostáticos, pero unos cuantos son bactericidas contra ciertos microorganismos. Debido al abuso, es frecuente la resistencia a la tetraciclina y los macrólidos. Con excepción de la tigeciclina y las estreptograminas, estos antibióticos casi siempre se administran por vía oral.

■ TETRACICLINAS

Todas las tetraciclinas tienen la estructura básica que se muestra a continuación:

Las tetraciclinas son sustancias cristalinas anfotéricas con baja solubilidad, disponibles en la forma de clorhidratos, que son más so lubles. En solución son ácidas y, con excepción de la clortetraciclina, bastante estables. Las tetraciclinas quelan iones metálicos divalentes, lo que puede interferir con su absorción y actividad. Un nuevo análogo aprobado de la tetraciclina, la tigeciclina, es una glicilciclina, derivado semisintético de la minociclina.

Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana

Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que suprimen la síntesis de proteínas. Las tetraciclinas entran a los microorganismos en parte por difusión pasiva y en parte por un proceso de transporte activo dependiente de energía. Los organismos susceptibles concentran el fármaco en su interior. Una vez dentro de las células, las tetraciclinas se unen en forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, donde bloquean la unión de aminoacil-tRNA con el sitio receptor del complejo mRNA-ribosoma (fig. 44-1). Esto impide la adición de aminoácidos al péptido en crecimiento.

Las tetraciclinas tienen actividad contra muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidos ciertos anaerobios, rickettsias, clamidias y micoplasmas. La actividad antibacteriana de casi todas las tetraciclinas es similar, salvo porque las cepas resistentes a este fármaco pueden ser susceptibles a la doxiciclina, minociclina y tigeciclina, todas las cuales son malos sustratos para la bomba de expulsión que media la resistencia. Las diferencias en la eficacia clínica para los microorganismos susceptibles son menores y se atribuyen en buena medida a las características de absorción, distribución y excreción de los fármacos individuales.

Resistencia

Se han descrito tres mecanismos de resistencia a los análogos de las tetraciclinas: 1) alteración de la entrada o incremento de la salida por la bomba proteínica de transporte activo; 2) protección de ribosomas por la producción de proteínas que interfieren con la unión de tetraciclinas al ribosoma, y 3) inactivación enzimática. Los más importantes son la producción de una bomba de salida y la protección de ribosomas. Las especies gramnegativas que expresan la bomba de salida Tet(AE) son resistentes a las tetraciclinas más antiguas, doxiciclina y minociclina. No obstante, son susceptibles a la tigeciclina, que no es sustrato de estas bombas. De manera similar, la bomba de salida Tet(K) de los estafilococos confiere resistencia a la tetraciclina, pero no a la doxiciclina, minociclina o tigeciclina, ninguna de las cuales es sustrato de la bomba. La proteína de protección ribosómica Tet(M) expresada por los microorganismos grampositivos produce resistencia a la tetraciclina, doxiciclina y minociclina, pero no a la tigeciclina, por su radical t-butilglicilamida pesado que tiene efecto de obstrucción estérica en la unión de Tet(M) al ribosoma. La tigeciclina es un sustrato de las bombas de salida de fármacos múltiples, codificada de forma cromosómica, de especies de Proteus y Pseudomonas aeruginosa, lo que contribuye a su resistencia intrínseca a todas las tetraciclinas, incluida la tigeciclina.

Farmacocinética

Las tetraciclinas difieren en su absorción después de la administración oral y su eliminación. Luego de la ingestión, la absorción es de casi 30% para la clortetraciclina; 60 a 70% para tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina y metaciclina; y 95 a 100% para doxiciclina y minociclina. La tigeciclina se absorbe mal por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa. Una porción de la dosis de tetraciclina administrada por vía oral se mantiene en la luz del intestino, modifica la flora intestinal y se excreta en las heces. La absorción tiene lugar sobre todo en la porción superior del intestino delgado y se altera por la presencia de alimentos (excepto doxiciclina y minociclina que son tetraciclinas de segunda generación); cationes divalentes (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺) o Al³⁺; productos lácteos y antiácidos, que contienen cationes multivalentes; y el pH alcalino. Se cuenta con fórmulas en especial amortiguadas de tetraciclina para su administración intravenosa.

Las tetraciclinas se unen en 40 a 80% a las proteínas séricas. Las dosis orales de 500 mg cada 6 h de clorhidrato de tetraciclina u oxitetraciclina producen concentraciones sanguíneas máximas de 4 a 6 μg/ml. Las tetraciclinas que se inyectan por vía intravenosa aportan cifras un poco mayores, pero sólo de manera temporal. Se alcanzan concentraciones máximas de 2 a 4 μg/ml con una dosis de 200 mg de doxiciclina o minociclina. Las concentraciones séricas máximas en estado estable de la tigeciclina son 0.6 μg/ml con la dosis estándar. Las tetraciclinas se distribuyen de manera amplia en los tejidos y líquidos corporales, excepto en el líquido cefalorraquídeo, donde las concentraciones son de 10 a 25% de las correspondientes en suero. La minociclina alcanza cantidades muy altas en las lágrimas y la saliva, lo que la hace útil para la erradicación del estado de portador de meningococos. Las tetraciclinas cruzan la placenta para alcanzar al feto y también se excretan en la leche. Como resultado de la quelación con calcio, éstas se unen a los huesos y dientes en crecimientos y los dañan. La carbamazepina, la fenitoína, los barbitúricos y la ingestión crónica de alcohol pueden disminuir la semivida de la doxiciclina en 50% por inducción de enzimas hepáticas que degradan el fármaco.

Las tetraciclinas se excretan sobre todo en la bilis y la orina. Las concentraciones biliares rebasan 10 veces a las séricas. Una parte del fármaco eliminado en la bilis se resorbe en el intestino (circulación enterohepática), lo que puede contribuir al mantenimiento de la concentración sérica. La excreción de 10 a 50% de varias tetraciclinas se lleva a cabo en la orina, en particular por filtración glomerular; 10 a 40% del fármaco se excreta en las heces. La doxiciclina y la tigeciclina, a diferencia de otras tetraciclinas, se eliminan por mecanismos no renales, no se acumulan en forma significativa y no es necesario el ajuste posológico en la insuficiencia renal.

Las tetraciclinas se clasifican como de acción breve (clortetraciclina, tetraciclina, oxitetraciclina), acción intermedia (demeclociclina y metaciclina) o acción prolongada (doxiciclina y minociclina) con base en sus semividas séricas de 6 a 8, 12 y 16 a 18 h, respectivamente. La tigeciclina tiene una semivida de 36 h. La absorción casi completa y la excreción lenta de la doxiciclina y minociclina permiten la administración una vez al día para ciertas indicaciones, pero por su absorción estos dos fármacos casi siempre se administran dos veces al día.

Usos clínicos

El fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones por rickettsias es una tetraciclina. Las tetraciclinas también son alternativas excelentes para las infecciones por Mycoplasma pneumoniae, clamidias y algunas espiroquetas. Se administran en esquemas combinados para tratar la enfermedad ulceropéptica gástrica y duodenal y la causada por Helicobacter pylori. Se pueden utilizar en diversas infecciones por bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidas especies de vibriones, cuando el microorganismo no es resistente. En el cólera, las tetraciclinas detienen con rapidez la descamación de vibriones, pero se ha observado resistencia al fármaco durante las epidemias. Las tetraciclinas aún son eficaces en la mayor parte de las infecciones por clamidias, incluidas las de transmisión sexual. Las tetraciclinas no se recomiendan ya para el tratamiento de la enfermedad gonocócica debido a resistencia. Una tetraciclina, combinada con otros antibióticos, está indicada para la peste, tularemia y brucelosis. En ocasiones, las tetraciclinas se prescriben en el tratamiento o profilaxis de infecciones por protozoarios, como las causadas por Plasmodium falciparum (cap. 52). Otros usos incluyen el tratamiento del acné, las exacerbaciones de bronquitis, neumonía extrahospitalaria, enfermedad de Lyme, fiebre recurrente, leptospirosis y algunas infecciones micobacterianas diferentes de la tuberculosis (p. ej., por Mycobacterium marinum). Las tetraciclinas se utilizaron antes para diversas infecciones frecuentes, entre ellas gastroenteritis bacteriana e infecciones de vías urinarias. Sin embargo, muchas cepas de bacterias que causan estas infecciones hoy son resistentes y otros compuestos han sustituido en gran parte a las tetraciclinas.

La minociclina, a dosis de 200 mg por vía oral diarios durante cinco días, puede erradicar el estado de portador de meningococos, pero a causa de sus efectos secundarios y resistencia de muchas cepas de meningococos se prefiere la rifampicina. La demeclociclina inhibe la acción de la hormona antidiurética en el túbulo renal y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética o péptidos similares por ciertos tumores (cap. 15).

La tigeciclina, la primera glicilciclina en autorizarse para la práctica clínica, tiene varias características singulares que ameritan el estudio por separado de las tetraciclinas antiguas. Muchas cepas de microorganismos resistentes a la tetraciclina son susceptibles a la tigeciclina porque los determinantes comunes de resistencia no tienen actividad contra ella. Su espectro es muy amplio. Son susceptibles los estafilococos negativos a la coagulasa y Staphylococcus aureus, incluidas las cepas resistentes a la meticilina, las de resistencia intermedia a la vancomicina y las resistentes a ésta; los estreptococos son compuestos susceptibles y resistentes a la penicilina; los enterococos, incluidas las cepas resistentes a la vancomicina; los bacilos grampositivos; las especies de Enterobacteriaceae; las cepas resistentes a fármacos múltiples de Acinetobacter sp; los anaerobios grampositivos y gramnegativos; las rickettsias, especies de clamidias y Legionella pneumophila; y las micobacterias de crecimiento rápido. No obstante, las especies de Proteus y P. aeruginosa son intrínsecamente resistentes.

La tigeciclina, formulada sólo para administración intravenosa, se aplica con una dosis de carga de 100 mg; y después 50 mg cada 12 h. Como sucede con todas las tetraciclinas, tiene una excelente penetración hística e intracelular; por consiguiente, el volumen de distribución es muy grande y las concentraciones séricas máximas son bajas. La eliminación es en particular biliar y no se requiere ajuste posológico para pacientes con insuficiencia renal. Además de los efectos de clase de las tetraciclinas, el principal efecto adverso de la tigeciclina es la náusea, que se presenta hasta en 33% de los pacientes y, en ocasiones, el vómito. Por lo general, tales efectos no interfieren con la interrupción del fármaco.

La tigeciclina tiene la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la infección de la piel y sus anexos, infecciones intraabdominales y neumonía adquirida en la comunidad. Como las concentraciones del fármaco activo en la orina son relativamente bajas, dicho fármaco tal vez no sea eficaz para tratar infecciones de vías urinarias y no tiene indicación para ese uso. La tigeciclina es una buena adición al grupo de los antimicrobianos por su actividad contra una amplia variedad de microorganismos patógenos nosocomiales resistentes a fármacos múltiples (p. ej., S. aureus resistente a meticilina, bacterias gramnegativas productoras de lactamasa β de amplio espectro y especies de Acinetobacter). Sin embargo, se desconoce su eficacia clínica en las infecciones con microorganismos resistentes a múltiples fármacos, en comparación con otros fármacos.

A. Dosis oral

La dosis oral de las tetraciclinas de excreción rápida, equivalente a la del clorhidrato de tetraciclina, es de 0.25 a 0.5 g cada 6 h para adultos y 20 a 40 mg/kg/día para niños (de ocho años y mayores). Para las infecciones sistémicas graves está indicada la dosis más alta, al menos durante los primeros días. La dosis diaria de demeclociclina y metaciclina es de 600 mg, la de doxiciclina de 100 mg una o dos veces al día, y la de minociclina de 100 mg cada 12 h. La doxiciclina es la tetraciclina oral de elección porque puede administrarse dos veces al día y su absorción no se altera en forma significativa con los alimentos. Todas las tetraciclinas quelan a los metales y no deben administrarse por vía oral junto con leche, antiácidos o sulfato ferroso. Con la finalidad de evitar su acumulación en huesos o dientes en crecimiento, no están indicadas en mujeres embarazadas y niños menores de ocho años.

B. Dosificación parenteral

Se dispone de varias tetraciclinas para inyección intravenosa a dosis de 0.1 a 0.5 g cada 6 a 12 h (similares a las orales), pero la doxiciclina es el fármaco usual que se prefiere a dosis de 100 mg cada 12 a 24 h. No se recomienda su inyección intramuscular porque produce dolor e inflamación en el sitio de aplicación.

Reacciones adversas

Las reacciones de hipersensibilidad a las tetraciclinas (fiebre por fármacos, exantemas) son raras. La mayor parte de los efectos adversos se debe a toxicidad directa del fármaco o alteraciones de la flora microbiana.

A. Efectos adversos gastrointestinales

La náusea, vómito y diarrea son los motivos más frecuentes de interrupción de las tetraciclinas. Estos efectos se atribuyen a la irritación local directa del tubo digestivo. Por lo general, la náusea, anorexia y diarrea se controlan con la administración del fármaco con los alimentos o carboximetilcelulosa, disminución de la dosis o su interrupción.

Las tetraciclinas alteran la flora gastrointestinal normal, suprimen a los patógenos coliformes susceptibles y posibilitan el crecimiento excesivo de Pseudomonas, Proteus, estafilococos, coliformes resistentes, clostridios y Candida. Esto puede causar trastornos funcionales intestinales, prurito anal, candidosis vaginal o bucal, o colitis relacionada con Clostridium difficile.

B. Estructuras óseas y dientes

Las tetraciclinas se unen con facilidad al calcio depositado en el hueso de reciente formación o los dientes de los niños pequeños. Cuando se administran durante el embarazo pueden acumularse en los dientes fetales y causar fluorescencia, cambios de color y displasia del esmalte veteado de dientes; también se pueden depositar en el hueso provocando osteítis, donde producen deformidad o inhibición del crecimiento. Debido a tales efectos, en general se evitan durante el embarazo. Si se administran estos fármacos durante periodos prolongados a niños menores de ocho años pueden aparecer resultados similares.

C. Otros efectos tóxicos

Las tetraciclinas pueden alterar la función hepática, en especial durante el embarazo, en pacientes con insuficiencia hepática previa y cuando se administran en dosis altas por vía intravenosa. Se ha comunicado necrosis hepática con dosis diarias de 4 g o más por vía intravenosa.

Se han atribuido la acidosis tubular renal y otras lesiones del riñón que producen retención de nitrógeno a la administración de preparados de tetraciclina caducados (síndrome de Fanconi). Las tetraciclinas que se administran junto con diuréticos pueden ocasionar retención de nitrógeno. Aquellas diferentes de la doxiciclina se pueden acumular hasta concentraciones tóxicas en pacientes con alteración de la función renal.

La inyección intravenosa puede causar trombosis venosa. La inyección intramuscular produce irritación local dolorosa y debe evitarse.

Las tetraciclinas administradas por vía sistémica, en especial la demeclociclina, pueden inducir sensibilidad a la luz ultravioleta o solar, en particular en personas de piel clara.

Se han observado mareo, vértigo, náusea y vómito, sobre todo con la doxiciclina a dosis mayores de 100 mg; con dosis de 200 a 400 mg/día de minociclina, 35 a 70% de los pacientes presentan dichas reacciones.

■ MACRÓLIDOS

Los macrólidos constituyen un grupo de compuestos muy relacionados, caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona (casi siempre constituido por 14 a 16 átomos) al que se unen desoxiazúcares. El fármaco prototipo, la eritromicina, formado por dos moléculas de azúcar unidas al anillo de 14 átomos de lactona, se obtuvo en 1952 a partir de Streptomyces erythreus. La claritromicina y la azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina.

ERITROMICINA

Aspectos químicos

La estructura general de la eritromicina se muestra con el anillo macrólido y los azúcares desosamina y cladinosa. Es poco soluble en agua (0.1%), pero se disuelve con facilidad en solventes orgánicos. En solución es muy estable a 4°C, pero pierde actividad con rapidez a 20°C y en presencia de pH ácido. Las eritromicinas suelen expenderse como ésteres y sales diversos.

Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana

La actividad antibacteriana de la eritromicina y otros macrólidos puede ser inhibidora o bactericida, sobre todo en concentraciones altas, para los microorganismos susceptibles. La actividad se intensifica con un pH alcalino. La inhibición de la síntesis de proteína se produce por unión con el RNA ribosómico 50S. El sitio de unión se halla próximo al centro de la peptidiltransferasa y la elongación de la cadena peptídica (es decir, transpeptidación) se evita por el bloqueo del túnel de salida del polipéptido. Como resultado, el peptidil-tRNA se disocia del ribosoma. La eritromicina también inhibe la formación de la subunidad ribosómica 50S (fig. 44-1).

La eritromicina tiene actividad contra cepas susceptibles de patógenos grampositivos, en especial neumococos, estreptococos, estafilococos y corinebacterias. También son susceptibles Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, H. pylori, Listeria monocytogenes y ciertas micobacterias (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum). Son susceptibles los microorganismos gramnegativos como Neisseria sp, Bordetella pertussis, Bartonella henselae y Bartonella quintana, así como algunas especies de rickettsias, Treponema pallidum y especies de Campylobacter. Haemophilus influenzae es un poco menos susceptible.

La resistencia a la eritromicina suele codificarse por plásmidos. Se han identificado tres mecanismos: 1) disminución de la permeabilidad de la membrana celular o salida activa; 2) producción de esterasas que hidrolizan los macrólidos (por especies de Enterobacteriaceae), y 3) modificación del sitio de unión ribosómico (la llamada protección ribosómica) por mutación cromosómica o una metilasa constitutiva o inducible por macrólidos. La salida y la producción de metilasa corresponden en gran cantidad a los principales mecanismos de resistencia en los microorganismos grampositivos. La resistencia cruzada es completa entre la eritromicina y los otros macrólidos. La producción constitutiva de metilasa también confiere resistencia a compuestos no relacionados desde el punto de vista estructural, pero similares en términos mecánicos, como clindamicina y estreptogramina B (la llamada resistencia a macrólido-lincosamida-estreptogramina o MLS-de tipo B), que comparten el mismo sitio de unión ribosómica. Como los no macrólidos son malos inductores de la metilasa, las cepas que excretan una metilasa inducible parecen susceptibles in vitro. Sin embargo, se pueden seleccionar las mutantes constitutivas, que son resistentes, y aparecer durante el tratamiento con clindamicina.

Farmacocinética

La eritromicina base es destruida por el ácido gástrico y debe administrarse con cubierta entérica. Los alimentos interfieren con la absorción. Los estearatos y ésteres son bastante acidorresistentes y se absorben un poco mejor. La sal laurílica del éster propionilo de la eritromicina (estolato de eritromicina) es el preparado oral con mejor absorción. Una dosis oral de 2 g/día produce concentraciones de casi 2 μg/ml de eritromicina base sérica y su éster. Sin embargo, sólo la base tiene actividad microbiológica y su concentración tiende a ser similar, cualquiera que sea la fórmula. Una dosis intravenosa de 500 mg de lactobionato de eritromicina produce concentraciones séricas de 10 μg/ml 1 h después de su administración. La semivida sérica por lo regular es de casi 1.5 h y 5 h en pacientes con anuria. No es necesario el ajuste para la insuficiencia renal. La eritromicina no se elimina por diálisis. Se excretan grandes cantidades de una dosis administrada en la bilis y se pierden en las heces, y sólo 5% se elimina en la orina. El fármaco absorbido se distribuye en forma amplia, excepto en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. La eritromicina es captada por leucocitos polimorfonucleares y macrófagos; atraviesa la placenta y llega al feto.

Usos clínicos

La eritromicina es un fármaco de elección en las infecciones por corinebacterias (difteria, sepsis por corinebacterias, eritrasma); en infecciones respiratorias, neonatales, oculares o genitales causadas por clamidia; y en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad porque su espectro de actividad incluye al neumococo, M. pneumoniae y L. pneumophila. La eritromicina también es útil como sustituto de la penicilina en personas alérgicas a ésta y que tienen infecciones por estafilococos (si se asume que la cepa es susceptible), estreptococos o neumococos. El surgimiento de la resistencia a la eritromicina en cepas de estreptococos del grupo A y neumococos (en particular neumococos no susceptibles a la penicilina) ha convertido a los macrólidos en una alternativa menos atractiva como fármacos de primera línea en la faringitis, infecciones de la piel y tejido blando y neumonía. La eritromicina se recomienda para la profilaxis contra la endocarditis durante procedimientos odontológicos en individuos con cardiopatía valvular, si bien la clindamicina, que se tolera mejor, la ha sustituido en gran parte. Aunque el estolato de eritromicina es la sal mejor absorbida, implica el máximo riesgo de precipitar reacciones adversas. Por lo tanto, tal vez se prefieran las sales de estearato o succinato.

La dosis oral de eritromicina base, estearato o estolato, es de 0.25 a 0.5 g cada 6 h (para niños, 40 mg/kg/día). La dosis del etilsuccinato de eritromicina es de 0.4 a 0.6 g cada 6 h. La eritromicina base oral (1 g) se combina algunas veces con neomicina oral o kanamicina para la preparación preoperatoria del colon. La dosis intravenosa del gluceptato o lactobionato de eritromicina es de 0.5 a 1 g cada 6 h para adultos y 20 a 40 mg/kg/día para niños. Se recomienda la dosis más alta para el tratamiento de neumonía por L. pneumophila.

Reacciones adversas

Son frecuentes la anorexia, náusea, vómito y diarrea. La intolerancia gastrointestinal, que se debe a una estimulación directa de la movilidad del intestino, es el motivo más frecuente de interrupción de la eritromicina y su reemplazo por otro antibiótico.

Las eritromicinas, en particular el estolato, pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, alteración de la función hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La mayoría de los pacientes se recupera, pero la hepatitis recurre si se continúa el fármaco. Otras reacciones alérgicas incluyen fiebre, eosinofilia y exantemas.

Los metabolitos de la eritromicina inhiben a las enzimas del citocromo P450, por lo que se incrementan las concentraciones séricas de muchos fármacos, incluidos teofilina, warfarina, ciclosporina y metilprednisolona. La eritromicina aumenta la concentración sérica de la digoxina oral por incremento de su biodisponibilidad.

CLARITROMICINA

La claritromicina se deriva de la eritromicina por adición de un grupo metilo y tiene mejor estabilidad de ácido y absorción oral, en comparación con la eritromicina. Su mecanismo de acción es el mismo. La claritromicina y la eritromicina son similares en cuanto a su actividad antibacteriana, salvo porque la primera ejerce mayor actividad contra el complejo Mycobacterium avium (cap. 47). La claritromicina también tiene actividad contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii y H. influenzae. Los estreptococos y estafilococos resistentes a la eritromicina también son resistentes a la claritromicina.

Una dosis de 500 mg de claritromicina produce concentraciones séricas de 2 a 3 μg/ml. La semivida más prolongada de la claritromicina (6 h), en comparación con la de la eritromicina, permite su dosificación cada 12 h. La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 h o 1 000 mg de la fórmula de liberación prolongada una vez al día. La claritromicina penetra bien en casi todos los tejidos, con concentraciones iguales o mayores a las séricas.

La claritromicina se degrada en el hígado. Su principal metabolito es la 14-hidroxiclaritromicina que también posee actividad antibacteriana. Una porción del fármaco activo y su metabolito principal se eliminan en la orina y se recomienda la disminución de la dosis (p. ej., una dosis de carga de 500 mg y después 250 mg una o dos veces al día) en pacientes con eliminación de creatinina menor de 30 ml/min. La claritromicina tiene interacciones farmacológicas similares a las descritas para la eritromicina.

Las ventajas de la claritromicina en comparación con la eritromicina son la menor incidencia de intolerancia gastrointestinal y la dosificación menos frecuente.

AZITROMICINA

La azitromicina, un compuesto macrólido con un anillo de lactona de 15 átomos, se deriva de la eritromicina por la adición de un nitrógeno metilado en el anillo de lactona. Su espectro de actividad, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas son similares a los de la claritromicina. La azitromicina es activa contra el complejo M. avium y T. gondii; es un poco menos activa que la eritromicina y la claritromicina contra los estafilococos y estreptococos, y ligeramente más activa contra H. influenzae; tiene actividad elevada contra especies de Chlamydia.

La azitromicina difiere de la eritromicina y la claritromicina sobre todo por sus propiedades farmacocinéticas. Una dosis de 500 mg de azitromicina produce concentraciones séricas relativamente bajas, de casi 0.4 μg/ml; no obstante, penetra muy bien en casi todos los tejidos (excepto el líquido cefalorraquídeo) y células fagocíticas, con concentraciones hísticas que rebasan a las séricas por 10 a 100 veces. El fármaco se libera con lentitud desde los tejidos (semivida hística de dos a cuatro días) para dar lugar a una semivida de eliminación de casi tres días. Estas propiedades exclusivas permiten la dosificación una vez al día y por consecuencia la disminución en la duración del tratamiento en muchos casos. Por ejemplo, una sola dosis de 1 g de azitromicina es tan eficaz como un ciclo de siete días de doxiciclina para la cervicitis y la uretritis por especies de Chlamydia. La neumonía extrahospitalaria se puede tratar con azitromicina administrada con una dosis de carga de 500 mg, seguida por una sola dosis diaria de 250 mg en los siguientes cuatro días.

La azitromicina se absorbe con rapidez y se tolera bien por vía oral; debe administrarse 1 h antes o 2 h después de las comidas. Los antiácidos de aluminio y magnesio no alteran la biodisponibilidad, pero retardan la absorción y disminuyen la concentración sérica máxima. Puesto que tiene un anillo de lactona de 15 miembros (no de 14), la azitromicina no inactiva a las enzimas del citocromo P450 y, por lo tanto, carece de las interacciones farmacológicas que ocurren con la eritromicina y la claritromicina.

CETÓLIDOS

Los cetólidos son macrólidos semisintéticos con anillos de 14 elementos que difieren de la eritromicina por la sustitución de un grupo 3 ceto en lugar del azúcar neutro, L-cladinosa. La telitromicina está aprobada para uso clínico. Tiene actividad in vitro contra Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma sp, L. pneumophila, Chlamydia sp, H. pylori, Neisseria gonorrhoeae, B. fragilis, T. gondii y ciertas micobacterias no tuberculosas. Muchas cepas resistentes a macrólidos son susceptibles a los cetólidos por la modificación estructural de esos compuestos que los hace malos sustratos para la resistencia mediada por la bomba de salida y que se unen a los ribosomas de algunas especies bacterianas con mayor actividad que los macrólidos.

La biodisponibilidad oral de la telitromicina es de 57% y la penetración hística intracelular es en general buena; se degrada en el hígado y se elimina por una combinación de vías de excreción biliar y urinaria. Se administra en dosis de 800 mg una vez al día, que da lugar a una concentración sérica máxima de casi 2 μg/ml. Es un inhibidor reversible del sistema enzimático CYP3A4 y puede prolongar ligeramente el intervalo QT_c. En Estados Unidos, la telitromicina está indicada en la actualidad para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. Otras infecciones respiratorias se han eliminado de sus indicaciones cuando se observó que el uso de la telitromicina puede causar hepatitis e insuficiencia hepática.

■ CLINDAMICINA

La clindamicina es un compuesto con un radical cloro derivado de la lincomicina, un antibiótico elaborado por Streptomyces lincolnensis.

Mecanismo de acción y actividad antibacteriana

La clindamicina, como la eritromicina, inhibe las síntesis de proteínas por interferencia con la formación del complejo de inicio y las reacciones de translocación de aminoacilos. El sitio de unión de la clindamicina es la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, idéntico al correspondiente para la eritromicina. La clindamicina en dosis de 0.5 a 5 μg/ml inhibe a los estreptococos, estafilococos y neumococos. Los enterococos y los microorganismos aerobios gramnegativos son resistentes. Las especies de Bacteroides y otros anaerobios grampositivos y gramnegativos son casi siempre sensibles. La resistencia a la clindamicina, que en general confiere resistencia cruzada a los macrólidos, se debe a 1) una mutación del sitio receptor del ribosoma; 2) la modificación del receptor por una metilasa de expresión constitutiva (véase antes la sección sobre resistencia a la eritromicina), y 3) inactivación enzimática de la clindamicina. Los microorganismos aerobios gramnegativos presentan resistencia intrínseca por la mala permeabilidad de su membrana externa.

Farmacocinética

La dosis oral de la clindamicina, 0.15 a 0.3 g cada 8 h (10 a 20 mg/kg/día en niños), aporta concentraciones séricas de 2 a 3 μg/ml. Cuando se administra por vía intravenosa, 600 mg de clindamicina cada 8 h llevan a concentraciones de 5 a 15 μg/ml; el fármaco tiene casi 90% de unión a proteínas. La clindamicina penetra bien en casi todos los tejidos, con excepción del cerebro y el líquido cefalorraquídeo. Penetra bien en los abscesos y es captada en forma activa por las células fagocíticas que la concentran. La clindamicina se degrada en el hígado y tanto el fármaco activo como sus metabolitos activos se excretan en la bilis y la orina. La semivida es de casi 2.5 h en individuos normales, y aumenta a 6 h en enfermos con anuria. No se requiere ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal.

Uso clínico

La clindamicina está indicada para el tratamiento de las infecciones de la piel y los tejidos blandos causadas por estreptococos y estafilococos. A menudo es activa contra las cepas de S. aureus extrahospitalarias resistentes a la meticilina, una causa cada vez más frecuente de infecciones de piel y tejidos blandos. La clindamicina también está indicada para el tratamiento de la infección por microorganismos anaerobios provocada por especies de Bacteroides y otras que suelen participar en infecciones mixtas. La clindamicina, algunas veces combinada con un aminoglucósido o cefalosporina, se usa en el tratamiento de heridas penetrantes del abdomen y el intestino; infecciones originadas en el aparato genital femenino, como aborto séptico, abscesos pélvicos o enfermedad pélvica inflamatoria; y abscesos pulmonares. En la actualidad, la clindamicina se recomienda en lugar de la eritromicina para la prevención de endocarditis en pacientes con cardiopatía valvular que se someten a ciertos procedimientos dentales y tienen alergia sustancial a la penicilina. La clindamicina más primaquina es una alternativa eficaz del trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía moderada a grave por Pneumocystis jiroveci en pacientes con sida. También se usa en combinación con pirimetamina en la toxoplasmosis del cerebro relacionada con el sida.

Efectos adversos

Los efectos adversos frecuentes son diarrea, náusea y exantemas. En ocasiones ocurren alteración de la función hepática (con o sin ictericia) y neutropenia. La administración de clindamicina es un factor de riesgo para diarrea y colitis por C. difficile.

■ ESTREPTOGRAMINAS

Mecanismo de acción y actividad antibacteriana

La quinupristina-dalfopristina es una combinación de dos estreptograminas (quinupristina, una estreptogramina B, y dalfopristina, una estreptogramina A) en proporción 30:70. Las estreptograminas comparten el mismo sitio de unión ribosómica que los macrólidos y la clindamicina, por lo que inhiben la síntesis de proteínas de la misma forma. Son bactericidas muy rápidas para casi todos los microorganismos, excepto Enterococcus faecium, que se elimina con lentitud. La combinación quinupristina-dalfopristina es activa contra cocos grampositivos, incluidas las cepas de estreptococos resistentes a fármacos múltiples, las de S. pneumoniae resistentes a la penicilina, de estafilococos susceptibles y resistentes a la meticilina y de E. faecium, pero no Enterococcus faecalis. La resistencia se debe a la modificación del sitio de unión para quinupristina (resistencia tipo MLS-B), desactivación enzimática de la dalfopristina o salida del fármaco.

Farmacocinética

La quinupristina-dalfopristina se administra por vía intravenosa a dosis de 7.5 mg/kg cada 8 a 12 h. Las concentraciones máximas después de la administración en solución de 7.5 mg/kg durante 60 min son de 3 μg/ml para la quinupristina y 7 μg/ml para la dalfopristina, y ambas se degradan con rapidez, con semividas de 0.85 y 0.7 h, respectivamente. La eliminación se lleva a cabo sobre todo por vía fecal. No se requiere ajuste posológico para la insuficiencia renal, la diálisis peritoneal o la hemodiálisis. No obstante, los pacientes con insuficiencia hepática tal vez no toleren el fármaco a las dosis usuales, debido a la mayor superficie bajo la curva de concentración tanto de los fármacos originales como de sus metabolitos. Esto puede requerir una disminución de la dosis a 7.5 mg/kg cada 12 h o 5 mg/kg cada 8 h. La quinupristina y la dalfopristina inhiben de manera significativa a la CYP3A4 que degrada a la warfarina, el diazepam, el astemizol, la terfenadina, la cisaprida, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y la ciclosporina, entre otros. Tal vez sea necesario disminuir la dosis de la ciclosporina.

Aplicaciones clínicas y efectos adversos

La quinupristina-dalfopristina tiene aprobación de uso para el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos o cepas de E. faecium resistentes a la vancomicina, pero no las de E. faecalis, que son intrínsecamente resistentes, tal vez por un mecanismo de resistencia de salida. Las principales toxicidades son episodios relacionados con la inyección, como el dolor en el sitio de ésta y un síndrome de artralgias-mialgias.

■ CLORANFENICOL

El cloranfenicol cristalino es un compuesto neutro estable con la siguiente estructura:

Es soluble en alcohol pero poco soluble en agua. El succinato de cloranfenicol, que se usa para administración parenteral, es altamente hidrosoluble. Se hidroliza in vivo con producción de cloranfenicol libre.

Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana

El cloranfenicol es un potente inhibidor de la síntesis proteínica microbiana. Se une en forma reversible con la subunidad 50S del ribosoma bacteriano (fig. 44-1) e inhibe la formación del enlace peptídico (paso 2). El cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático de amplio espectro con actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, aeróbicas y anaeróbicas. Es activo también contra rickettsias, pero no contra clamidias. La mayor parte de las bacterias grampositivas se inhibe con concentraciones de 1 a 10 μg/ml y muchas bacterias gramnegativas se inhiben con concentraciones de 0.2 a 5 μg/ml. Son muy sensibles H. influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas de Bacteroides y para ellas el cloranfenicol puede ser bactericida.

La disminución de resistencia al cloranfenicol puede surgir a partir de grandes poblaciones de células susceptibles al fármaco por selección de mutantes que son menos permeables. La resistencia significativa desde el punto de vista clínico se debe a la producción de la acetiltransferasa del cloranfenicol, una enzima codificada por un plásmido que inactiva al fármaco.

Farmacocinética

La dosis usual de cloranfenicol es de 50 a 100 mg/kg/día. Después de su administración oral, el cloranfenicol cristalino se absorbe en forma rápida y completa. Una dosis oral de 1 g produce concentraciones séricas entre 10 y 15 μg/ml. El palmitato de cloranfenicol es un profármaco que se hidroliza en el intestino para producir cloranfenicol libre. La fórmula parenteral es un profármaco, el succinato de cloranfenicol, que se hidroliza para formar cloranfenicol libre y concentraciones séricas un poco menores que las alcanzadas con la forma administrada por vía oral. El cloranfenicol tiene alta distribución en casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluidos el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo, de tal modo que las concentraciones en el tejido cerebral pueden ser equivalentes a las séricas. Dicho fármaco penetra con facilidad en las membranas.

Gran parte del fármaco se inactiva por conjugación con ácido glucurónico (sobre todo en el hígado) o por reducción a arilaminas inactivas. El cloranfenicol activo (casi 10% de la dosis total administrada) y sus productos de degradación inactivos (casi 90% del total) se eliminan en la orina. Una pequeña cantidad de fármaco activo se excreta en la bilis y las heces. La dosis sistémica de cloranfenicol no necesita modificarse en presencia de insuficiencia renal, pero debe reducirse de manera notoria en la insuficiencia hepática. Los recién nacidos menores de una semana de edad y los lactantes prematuros eliminan con menor eficacia el cloranfenicol y debe disminuirse a 25 mg/kg/día la dosis.

Uso clínico

Debido a la posibilidad de toxicidad, la resistencia bacteriana y la disponibilidad de muchas otras alternativas efectivas, el cloranfenicol rara vez se usa en Estados Unidos. Puede considerarse en el tratamiento de infecciones graves por rickettsias, como el tifo y la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas. Es una alternativa a los lactámicos β para el tratamiento de la meningitis bacteriana en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves a la penicilina. La dosis es de 50 a 100 mg/kg al día dividida en cuatro tomas.

El cloranfenicol se usa en forma tópica para tratar las infecciones oculares, dado su amplio espectro y su penetración en tejidos oculares, así como en el humor acuoso. Es ineficaz para las infecciones por especies de Chlamydia.

Reacciones adversas

En ocasiones, los adultos desarrollan trastornos gastrointestinales que incluyen náusea, vómito y diarrea. Esto es raro en niños. Es posible la clamidiosis oral o vaginal como resultado de alteración de la flora microbiana normal.

El cloranfenicol en cantidades mayores de 50 mg/kg/día causa por lo general una supresión reversible de la producción de eritrocitos relacionada con la dosis, después de una a dos semanas. La anemia aplásica es una consecuencia poco común (1 en 24 000 a 40 000 ciclos de tratamiento) de la administración de cloranfenicol por cualquier vía, una reacción de idiosincrasia no relacionada con la dosis, aunque se presenta más a menudo con el uso prolongado. Tiende a ser irreversible y puede ser letal.

Los recién nacidos carecen de un mecanismo de conjugación eficaz con el ácido glucurónico para la degradación y desintoxicación del cloranfenicol. En consecuencia, cuando se administra a los lactantes a dosis mayores de 50 mg/kg/día, el fármaco puede acumularse y provocar el síndrome del niño gris, con vómito, flacidez, hipotermia, color grisáceo, choque y colapso. Para evitar este efecto tóxico, debe administrarse con precaución en lactantes y limitar su dosis a 50 mg/kg/día (o menos durante la primera semana de vida) en lactantes a término mayores de una semana de edad, y a 25 mg/kg/día en lactantes prematuros.

El cloranfenicol inhibe a las enzimas microsomales hepáticas que degradan a varios fármacos. Las semividas son prolongadas y las concentraciones séricas de fenitoína, tolbutamida, cloropropamida y warfarina aumentan. Como otros inhibidores bacteriostáticos de la síntesis de proteínas microbiana, el cloranfenicol puede antagonizar a los fármacos bactericidas, como las penicilinas o los aminoglucósidos.

■ OXAZOLIDINONAS

Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana

La linezolida es una de las oxazolidinonas, una nueva clase de antimicrobianos sintéticos. Tiene actividad contra bacterias grampositivas, como estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaeróbicos grampositivos y bacilos grampositivos, como corinebacterias, Nocardia sp y L. monocytogenes. Es en particular un fármaco bacteriostático, pero tiene acción bactericida contra estreptococos. También tiene actividad contra Mycobacterium tuberculosis.

La linezolida inhibe la síntesis de proteínas al evitar la formación del complejo ribosómico que la inicia. Un sitio de unión exclusivo, localizado en el RNA ribosómico 23S de la subunidad 50S, no tiene resistencia cruzada con otras clases de fármacos. La resistencia se debe a mutación del sitio de unión de la linezolida en el RNA ribosómico 23S.

Farmacocinética

La linezolida tiene biodisponibilidad de 100% después de su administración oral y una semivida de 4 a 6 h. Se degrada por el metabolismo oxidativo, que tiene como producto dos metabolitos inactivos. No es inductora o inhibidora de las enzimas del citocromo P450. Las concentraciones séricas máximas son en promedio de 18 μg/ml después de una dosis oral de 600 mg, que es la recomendada dos veces al día, ya sea por vía oral o intravenosa.

Usos clínicos

La linezolida está aprobada para infecciones por E. faecium resistente a vancomicina; neumonía intrahospitalaria; neumonía adquirida en la comunidad; e infecciones de piel y tejidos blandos complicadas y no complicadas causadas por bacterias grampositivas susceptibles. Los usos no oficiales incluyen el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos y las infecciones por Nocardia.

Efectos adversos

La toxicidad principal de la linezolida es hematológica; los efectos son reversibles y casi siempre leves. La trombocitopenia es la manifestación más frecuente (observada en casi 3% de los ciclos de tratamiento), en particular cuando el fármaco se administra por más de dos semanas. También pueden ocurrir anemia y neutropenia, más a menudo en pacientes con predisposición a la supresión de médula ósea o su presencia concomitante. Se han comunicado casos de neuropatía óptica y periférica así como de acidosis láctica con ciclos prolongados de linezolida. Estos efectos secundarios se relacionan al parecer con la inhibición de la síntesis de proteínas mitocondriales inducida por el fármaco. Existen informes de casos del síndrome por serotonina que se desarrolla cuando la linezolida se administra junto con fármacos serotoninérgicos, por lo general antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La FDA emitió una advertencia sobre el uso de este antibiótico con otros fármacos serotoninérgicos en el 2011.