CAPÍTULO 45: Aminoglucósidos y espectinomicina

Los fármacos descritos en este capítulo son bactericidas inhibidores de la síntesis de proteínas y alteran la función ribosómica. Estos agentes tienen utilidad principalmente contra microorganismos gramnegativos aerobios.

■ AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos incluyen estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina y otros. Se utilizan con mayor frecuencia combinados con algún antibiótico lactámico β en las infecciones graves por bacterias gramnegativas, combinado con vancomicina o algún lactámico β contra endocarditis por grampositivos y para el tratamiento de la tuberculosis.

Propiedades generales de los aminoglucósidos

A. Propiedades físicas y químicas

Los aminoglucósidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidina (en la estreptomicina) o 2-desoxiestreptamina (en otros aminoglucósidos) a los que están unidos varios azúcares aminados mediante enlaces glucosídicos (figs. 45-1 y 45-2). Son hidrosolubles, estables en solución y más activos en un pH alcalino que ácido.

B. Mecanismo de acción

La forma de acción de la estreptomicina se ha estudiado en forma mucho más profunda que las de otros aminoglucósidos, aunque tal vez actúan de manera similar. Los aminoglucósidos son inhibidores irreversibles de la síntesis de proteína pero se desconoce el mecanismo preciso de su actividad bactericida. El paso inicial es la difusión pasiva a través de conductos de porina de la membrana externa (fig. 43-3). El fármaco se transporta después en forma activa a través de la membrana celular hacia el citoplasma por un proceso dependiente del oxígeno. El gradiente electroquímico transmembrana provee energía para dicho proceso y el transporte está acoplado con una bomba de protones. Las condiciones de pH extracelular bajo y anaeróbicas inhiben el transporte al hacer decrecer el gradiente. El transporte se puede estimular mediante fármacos activos sobre la pared celular, como la penicilina o vancomicina; ese refuerzo puede ser la base del sinergismo de estos últimos antibióticos con los aminoglucósidos.

Dentro de la célula los aminoglucósidos se unen a proteínas específicas de la subunidad 30S del ribosoma (S12 en el caso de la estreptomicina). Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas en al menos tres formas (fig. 45-3): 1) interferencia con el inicio complejo de la formación de péptidos; 2) lectura errónea del mRNA que causa la incorporación de aminoácidos incorrectos al péptido y da origen a una proteína no funcional o tóxica, y 3) disgregación de polisomas en monosomas no funcionales. Estas actividades ocurren casi en forma simultánea y el efecto global es irreversible y letal para el microorganismo.

C. Mecanismos de resistencia

Se han establecido tres mecanismos principales: 1) producción de una o varias enzimas transferasas que inactivan al aminoglucósido por adenilación, acetilación y fosforilación. Este es el tipo principal de resistencia que se encuentra en la clínica (las enzimas transferasas específicas se revisan más adelante). 2) Alteración de la entrada del aminoglucósido a la célula, lo que pudiese ser genotípico, por ejemplo, resultante de mutación o deleción del gen de una porina o las proteínas vinculadas al transporte y mantenimiento del gradiente electroquímico; o fenotípica, por ejemplo, resultante de condiciones de proliferación bajo las cuales el proceso del transporte dependiente del oxígeno, antes descrito, no es funcional. 3) Alteración o eliminación de la proteína del receptor en la subunidad ribosómica 30S como resultado de una mutación.

D. Farmacocinética y dosificación una vez al día

Los aminoglucósidos se absorben muy poco del tubo digestivo íntegro; casi la totalidad de una dosis oral se excreta en las heces después de su administración. Sin embargo, los fármacos pueden absorberse si hay úlcera. Después de la inyección intramuscular, los aminoglucósidos se absorben bien y alcanzan las concentraciones máximas en sangre en 30 a 90 min. Tales fármacos suelen administrarse por vía intravenosa en solución para pasar en 30 a 60 min. Después de una breve fase de distribución esta forma de administración alcanza concentraciones séricas idénticas a las de la inyección intramuscular. La semivida normal de los aminoglucósidos en suero es de dos a tres horas y aumenta a 24 a 48 horas en los pacientes con insuficiencia renal pronunciada. Los aminoglucósidos se eliminan en forma parcial e irregular por medio de hemodiálisis —por ejemplo, 40 a 60% para gentamicina— e incluso menos por diálisis peritoneal. Los aminoglucósidos son compuestos altamente polares que no penetran con facilidad en las células. Son excluidos en gran parte del sistema nervioso central y el ojo. Sin embargo, en presencia de inflamación activa su concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanza hasta 20% de la concentración plasmática y en la meningitis neonatal esta concentración es incluso mayor. Se necesita una inyección intratecal o intraventricular para alcanzar una concentración mayor en el líquido cefalorraquídeo. Incluso después de su administración parenteral, la concentración de aminoglucósidos no es alta en la mayoría de los tejidos con excepción de la corteza renal. La concentración en la mayoría de las secreciones también es moderada; en la bilis alcanza 30% de la concentración sanguínea. Con el tratamiento prolongado, su difusión hacia el líquido pleural o sinovial provoca una concentración de 50 a 90% de la del plasma.

Tradicionalmente los aminoglucósidos se administran en dos o tres dosis iguales por día en pacientes con una función renal normal. Sin embargo, en muchas situaciones clínicas es preferible administrar la dosis diaria completa en una sola inyección. Los aminoglucósidos presentan una aniquilación dependiente de la concentración; esto es, entre mayor sea la concentración del fármaco, mayor será el porcentaje de bacterias que éste aniquile y con mayor velocidad. También tienen un efecto posantibiótico significativo, de manera que la actividad antibacteriana persiste más allá del periodo durante el cual el fármaco está presente en cantidad mesurable. El efecto posantibiótico puede durar varias horas. Debido a ambas propiedades, una cantidad total de aminoglucósido puede tener mejor eficacia cuando se administra como dosis única grande que cuando se hace en varias dosis más pequeñas. Cuando se administran aminoglucósidos junto con un antibiótico activo en la pared celular (un β-lactámico o vancomicina), los aminoglucósidos muestran aniquilación sinérgica de ciertas bacterias. El efecto de los fármacos combinados es mayor que el anticipado para cada fármaco en forma individual, es decir, el efecto de aniquilación de la combinación es más que aditivo.

Los efectos adversos de los aminoglucósidos dependen tanto de la concentración como del tiempo. Es poco probable que ocurra toxicidad hasta que se alcanza cierto umbral de concentración, pero una vez alcanzado, el tiempo transcurrido se torna crítico. Dicho umbral no está definido de manera precisa, pero una concentración mínima mayor de 2 μg/ml puede indicar toxicidad. Cuando se trata con dosis importantes en términos clínicos, el tiempo total transcurrido por arriba de ese umbral es mayor con múltiples dosis más pequeñas de fármaco que con una sola dosis grande.

En varios estudios clínicos se ha demostrado que una sola dosis diaria de aminoglucósido es tan efectiva —y quizá menos nociva— como varias dosis pequeñas. Por tanto, muchas autoridades en la materia ahora recomiendan la administración de aminoglucósidos como dosis única diaria en muchas circunstancias clínicas. La eficacia de una sola dosis diaria de aminoglucósido en un esquema combinado para infecciones por enterococos y en la endocarditis estafilocócica aún no se define y todavía se recomienda la administración estándar de dosis bajas cada 8 h. En cambio, hay datos limitados que respaldan la dosificación una vez al día en la endocarditis estreptocócica. No se ha definido la participación de la dosis una vez al día en el embarazo y en el recién nacido.

La administración una vez al día tiene ventajas prácticas potenciales. Por ejemplo, tal vez sea innecesaria la cuantificación repetida de concentraciones séricas, a menos que se administre el aminoglucósido durante más de tres días. Es más sencillo administrar un fármaco una sola vez al día en lugar de tres veces al día. Una vez al día es más fácil para el tratamiento ambulatorio.

Los aminoglucósidos se eliminan por vía renal y su excreción es directamente proporcional a la eliminación de creatinina. Para evitar su acumulación y una concentración nociva, por lo general se evita el uso de una sola dosis al día cuando existe insuficiencia renal. También es importante vigilar si la función renal cambia rápidamente, como sucede con una lesión renal aguda, para evitar una sobredosis o una dosis insuficiente. Si se evitan estas dificultades, la administración del aminoglucósido una sola vez al día es segura y efectiva. Si la eliminación de creatinina es >60 ml/min se recomienda administrar una sola dosis diaria de 5 a 7 mg/kg de gentamicina o tobramicina (15 mg/kg para amikacina). Para los pacientes con una eliminación de creatinina <60 ml/min se recomienda administrar la dosis tradicional descrita más adelante. Con la administración una sola vez al día no es necesario verificar la concentración sérica en forma sistemática sino hasta el segundo o tercer día de tratamiento, dependiendo de la estabilidad de la función renal y la duración anticipada del tratamiento. Tampoco es necesario verificar la concentración máxima puesto que será elevada. El objetivo es administrar la cantidad de fármaco necesaria para obtener una concentración menor de 1 μg/ml entre 18 y 24 horas después de su administración. De esta manera transcurre el tiempo suficiente para que se elimine el fármaco antes de la siguiente dosis. La concentración mínima adecuada se establece con precisión midiendo la concentración sérica en muestras obtenidas entre 2 y 12 horas después de la última dosis y ajustando la dosis según la eliminación real del fármaco o midiendo la concentración en una muestra obtenida 8 horas después de la dosis. Si la concentración a las 8 horas es 1.5 a 6 μg/ml, la concentración mínima ideal se obtendrá a las 18 horas.

Con la posología tradicional es importante realizar ajustes para prevenir la acumulación del fármaco y sus efectos secundarios en los pacientes con insuficiencia renal. Ya sea que la dosis del fármaco se conserve constante alargando el intervalo entre dosis o bien el intervalo permanece constante y la dosis se reduce. Se han estructurado nomogramas y fórmulas que relacionan las concentraciones de creatinina sérica con los ajustes en los esquemas de tratamiento. Como la eliminación de los aminoglucósidos es directamente proporcional a la de creatinina, un método de determinación de su dosis es el cálculo de la eliminación de esta última utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault que se describe en el capítulo 60. Para un esquema usual de dosificación de dos o tres veces al día, deben determinarse las concentraciones séricas máximas a partir de una muestra sanguínea obtenida de 30 a 60 min después de una dosis y la concentración mínima en una muestra obtenida apenas antes de la siguiente dosis. La dosis de gentamicina y tobramicina se ajusta para mantener una concentración máxima de 5 a 10 μg/ml y una concentración mínima menor de 2 μg/ml (<1 μg/ml es ideal).

E. Efectos adversos

Todos los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos. La ototoxicidad y nefrotoxicidad son más probables cuando el tratamiento se continúa durante más de cinco días, a dosis mayores, en individuos de edad avanzada y en el contexto de la insuficiencia renal. Su uso concomitante con diuréticos de asa (p. ej., furosemida, ácido etacrínico) u otros agentes antimicrobianos nefrotóxicos (p. ej., vancomicina más anfotericina) puede potenciar la nefrotoxicidad y debe evitarse en lo posible. La ototoxicidad se puede manifestar como daño auditivo que produce acúfenos y pérdida de la audición de alta frecuencia inicialmente, o como daño vestibular, evidenciado por la presencia de vértigo, ataxia y pérdida del equilibrio. La nefrotoxicidad causa concentraciones crecientes de creatinina sérica o disminución de su eliminación, aunque el índice más temprano es un aumento de la concentración mínima de aminoglucósidos séricos. La neomicina, kanamicina y amikacina son los agentes más ototóxicos. La estreptomicina y la gentamicina son los más tóxicos para el vestíbulo. La neomicina, tobramicina y gentamicina son los más nefrotóxicos.

A dosis muy altas, los aminoglucósidos pueden producir un efecto similar al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa parálisis respiratoria. La parálisis suele ser reversible con la administración de gluconato de calcio (de inyección rápida) o neostigmina. Rara vez ocurre hipersensibilidad.

F. Usos clínicos

Los aminoglucósidos se utilizan principalmente contra bacterias intestinales gramnegativas, en especial cuando los microorganismos aislados pueden ser resistentes a fármacos y si hay sospecha de septicemia. Casi siempre se utilizan en combinación con un antibiótico lactámico β para ampliar su cobertura y abarcar microorganismos patógenos grampositivos potenciales y sacar ventajas del sinergismo entre esas dos clases de fármacos. También se utilizan combinaciones de penicilina y aminoglucósidos para lograr actividad bactericida en el tratamiento de la endocarditis enterocócica y acortar la duración del tratamiento contra Streptococcus viridans y en algunos pacientes con endocarditis por estafilococo. La elección del aminoglucósido y dosis dependen del tipo de infección y susceptibilidad del microorganismo aislado.

ESTREPTOMICINA

La estreptomicina (fig. 45-1) se aisló de una cepa de Streptomyces griseus; su actividad antimicrobiana y mecanismos de resistencia es la usual de otros aminoglucósidos. Se observa resistencia en casi todas las especies de microorganismos, lo que limita de manera importante la utilidad actual de la estreptomicina, con las excepciones que se enlistan a continuación. La resistencia ribosómica a la estreptomicina se presenta rápidamente, lo que limita su uso como agente único.

Usos clínicos

A. Infecciones por micobacterias

La estreptomicina se usa principalmente como agente de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis. La dosis es de 0.5 a 1 g/día (7.5 a 15 mg/kg/día en niños), que se administra por vía intramuscular o intravenosa. Debe utilizarse sólo en combinación con otros agentes a fin de evitar la aparición de resistencia. En el capítulo 47 se muestra información adicional acerca del uso de la estreptomicina en infecciones por micobacterias.

B. Infecciones diferentes a la tuberculosis

En la peste, la tularemia y, en ocasiones, la brucelosis, se administra estreptomicina 1 g/día (15 mg/kg/día a niños) por vía intramuscular en combinación con una tetraciclina oral.

La penicilina más estreptomicina tiene eficacia en la endocarditis enterocócica y el tratamiento de la endocarditis por Streptococcus viridans durante dos semanas. La gentamicina sustituyó en gran parte a la estreptomicina para esas indicaciones. Sin embargo, la estreptomicina sigue siendo un fármaco útil para el tratamiento de las infecciones por enterococos, puesto que cerca de 15% de las cepas aisladas de enterococo que son resistentes a la gentamicina (y por lo tanto resistentes a la metilmicina, tobramicina y amikacina) serán sensibles a la estreptomicina.

Reacciones adversas

Pueden aparecer fiebre, exantemas y otras manifestaciones alérgicas como resultado de hipersensibilidad a la estreptomicina, lo que ocurre más a menudo con el contacto prolongado con el fármaco en pacientes que reciben un ciclo prolongado de tratamiento (p. ej., tuberculosis) o en el personal médico que administra el fármaco. En ocasiones la desensibilización es útil.

El dolor en el sitio de inyección es frecuente, pero por lo general no grave. El efecto tóxico más grave de la estreptomicina es la alteración de la función vestibular, con vértigo y pérdida del equilibrio. La frecuencia y gravedad de este trastorno están en proporción con la edad del paciente, concentración sanguínea del fármaco y duración de su administración. La disfunción vestibular puede ser consecutiva a unas cuantas semanas de concentraciones sanguíneas desusadamente altas (p. ej., en individuos con alteración de la función renal), o meses de concentraciones sanguíneas relativamente bajas. La toxicidad vestibular tiende a ser irreversible. La estreptomicina que se administra durante el embarazo puede causar sordera en el recién nacido y, por tanto, está relativamente contraindicada en mujeres gestantes.

GENTAMICINA

La gentamicina es un aminoglucósido (fig. 45-2) asilado de Micro-monospora purpurea, eficaz contra microorganismos grampositivos y gramnegativos y muchas de sus propiedades son similares a las de otros aminoglucósidos. La sisomicina es muy similar al componente C_1a de la gentamicina.

Actividad antibacteriana

El sulfato de gentamicina, 2 a 10 μg/ml inhibe in vitro muchas cepas de estafilococos, coliformes y otras bacterias gramnegativas. Es activo en forma aislada, pero también como acompañante sinérgico de los antibióticos β-lactámicos, contra Escherichia coli, Proteus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Stenotrophomonas y otros bacilos gramnegativos que son resistentes a muchos otros antibióticos. Como todos los aminoglucósidos, no tiene actividad contra microorganismos anaerobios.

Resistencia

Los estreptococos y enterococos son relativamente resistentes a la gentamicina por fracaso del fármaco para penetrar a su interior. Sin embargo, la gentamicina en combinación con vancomicina o una penicilina tiene un efecto bactericida potente y en parte se debe a la mayor captación de fármacos que ocurre con la inhibición de la síntesis de la pared celular. Durante la monoterapia, el estafilococo crea resistencia rápidamente a la gentamicina por la selección de cepas mutantes de permeabilidad. Es rara la resistencia ribosómica. Entre las bacterias gramnegativas, la resistencia tiene máxima presencia por enzimas modificantes de aminoglucósidos codificadas por plásmidos. Las bacterias gramnegativas resistentes a la gentamicina suelen ser susceptibles a la amikacina, que es mucho más resistente a la modificación de la actividad enzimática. La enzima enterocócica que modifica a la gentamicina es una enzima bifuncional que también inactiva a la amikacina, netilmicina y tobramicina, pero no a la estreptomicina; esta última es modificada por una enzima diferente, motivo por el que algunos enterococos resistentes a la gentamicina son susceptibles a la estreptomicina.

Usos clínicos

A. Administración intramuscular o intravenosa

La gentamicina se utiliza principalmente en infecciones graves (p. ej., septicemia y neumonía) por bacterias gramnegativas que probablemente son resistentes a otros fármacos, especialmente P. aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia marcescens, Proteus sp, Acinetobacter sp y Klebsiella sp.

Normalmente se usa en combinación con un segundo agente, porque un aminoglucósido aislado tal vez no sea eficaz para las infecciones fuera de las vías urinarias. Por ejemplo, la gentamicina no debe usarse como agente único para tratar las infecciones estafilocócicas, porque aparece resistencia rápidamente. Los aminoglucósidos no deben utilizarse como tratamiento de un solo agente de la neumonía, porque la penetración al tejido pulmonar infectado es mala y las condiciones locales de pH y presión de oxígeno bajos contribuyen a su mala actividad. Por lo general se administran entre 5 y 6 mg/kg/día de gentamicina por vía intravenosa en tres dosis iguales, pero su administración una sola vez al día es igual de efectiva contra ciertos microorganismos y menos tóxica (véase antes).

La gentamicina, combinada con algún antibiótico activo en la pared celular, también está indicado en el tratamiento de la endocarditis por bacterias grampositivas (estreptococos, estafilococos y enterococos). La aniquilación sinérgica lograda con este tratamiento combinado alcanza la actividad bactericida necesaria para curar o acortar la duración del tratamiento. Las dosis de gentamicina utilizadas como sinergia contra las bacterias grampositivas son menores que las tradicionales. Típicamente se administra una dosis de 3 mg/kg/día dividida en tres dosis. La concentración máxima debe ser de unos 3 μg/ml y la mínima <1 μg/ml. No existe suficiente información que favorezca la administración de 3 mg/kg en forma de dosis única diaria en el tratamiento de la endocarditis estreptocócica.

B. Administración tópica y ocular

Se han utilizado cremas, pomadas y soluciones con 0.1 a 0.3% de sulfato de gentamicina para el tratamiento de quemaduras, heridas o lesiones cutáneas infectadas y para prevenir las infecciones de los catéteres intravenosos. La eficacia de las preparaciones tópicas para estas indicaciones se desconoce. Los exudados purulentos inactivan la gentamicina tópica en parte. Se pueden inyectar 10 mg bajo la conjuntiva para el tratamiento de las infecciones oculares.

C. Administración intratecal

La meningitis causada por bacterias gramnegativas se ha tratado por inyección intratecal de sulfato de gentamicina, 1 a 10 mg/día. Sin embargo, la gentamicina intratecal o intraventricular no aportó beneficios en recién nacidos con meningitis. La forma intraventricular fue tóxica, lo que hizo surgir preguntas acerca de la utilidad de esa forma de terapéutica. Además, la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación para meningitis por gramnegativos ha hecho a este tratamiento obsoleto en la mayoría de los casos.

Reacciones adversas

La nefrotoxicidad suele ser reversible y leve. Se presenta en 5 a 25% de los pacientes que reciben gentamicina por más de tres a cinco días. Tal toxicidad requiere, cuando menos, un ajuste del esquema de dosificación, y debe dar lugar a la consideración de la necesidad del fármaco, en particular si hay alternativas menos tóxicas. Es indis pensable la cuantificación de la concentración sérica de gentamicina. La ototoxicidad, que tiende a ser irreversible, se manifiesta sobre todo como disfunción vestibular. También puede ocurrir pérdida de la audición. La incidencia de ototoxicidad está determinada en parte de manera genética: se ha vinculado con mutaciones puntiformes en el DNA mitocondrial, y se presenta en 1 a 5% de los pacientes que reciben gentamicina durante más de cinco días. Las reacciones de hipersensibilidad a la gentamicina son poco comunes.

TOBRAMICINA

Este aminoglucósido (fig. 45-2) tiene un espectro antibacteriano similar al de la gentamicina. Si bien hay alguna resistencia cruzada a gentamicina y tobramicina, es impredecible en cepas individuales. Por tanto, se requieren pruebas separadas de susceptibilidad por laboratorio.

Las propiedades farmacocinéticas de la tobramicina son casi idénticas a las de la gentamicina. La dosis diaria de tobramicina es de 5 a 6 mg/kg por vía intramuscular o intravenosa, que suele dividirse en tres cantidades iguales y administrarse cada 8 h. En casos de insuficiencia renal es necesario vigilar las concentraciones sanguíneas a fin de administrar la dosificación apropiada.

La tobramicina tiene casi el mismo espectro antibacteriano que la gentamicina, con pocas excepciones. La gentamicina es ligeramente más activa contra S. marcescens, mientras que la tobramicina es un poco más activa contra P. aeruginosa. Enterococcus faecalis es sensible tanto a gentamicina como a tobramicina, pero E. faecium es resistente a la tobramicina. En los demás casos se puede usar en forma intercambiable gentamicina y tobramicina.

Como otros aminoglucósidos, la tobramicina es ototóxica y nefrotóxica. La nefrotoxicidad puede ser ligeramente menor que la de gentamicina, pero la diferencia carece de importancia clínica.

La tobramicina también se presenta en solución (300 mg en 5 ml) para inhalación en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias por Pseudomonas aeruginosa que complican la fibrosis quística. Se recomienda el fármaco a dosis de 300 mg, independientemente de la edad o el peso del paciente, para administración cada 12 h en ciclos repetidos de 28 días seguidos por 28 días sin medicamento. Las concentraciones séricas 1 h después de la inhalación son en promedio de 1 μg/ml; en consecuencia, rara vez ocurren nefrotoxicidad y ototoxicidad. Debe tenerse precaución cuando se administra tobramicina a pacientes con trastornos previos renales, vestibulares o de audición.

AMIKACINA

La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina, menos tóxico que la molécula original (fig. 45-2), resistente a muchas enzimas que inactivan a la gentamicina y tobramicina y, por tanto, que se puede usar contra algunos microorganismos resistentes a tales fármacos. Muchas bacterias gramnegativas, incluidas varias cepas de Proteus, Pseudomonas, Enterobacter y Serratia se inhiben con 1 a 20 μg/ml de amikacina in vitro. Después de la inyección de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/día) por vía intramuscular, las concentraciones máximas en suero son de 10 a 30 μg/ml.

Las cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes, incluidas las resistentes a la estreptomicina, suelen ser susceptibles a la amikacina. Las cepas resistentes a kanamicina tal vez presenten resistencia cruzada a la amikacina. La dosis de esta última para la tuberculosis es de 7.5 a 15 mg/kg/día como inyección de una vez al día o dos a tres veces por semana y siempre en combinación con otros fármacos a los que es susceptible el microorganismo aislado.

Como todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción auditiva del octavo par craneal). Deben vigilarse las concentraciones séricas; las concentraciones máximas para cada esquema de dosificación de cada 12 h son de 20 a 40 μg/ml y es conveniente mantener las cifras mínimas entre 4 y 8 μg/ml.

NETILMICINA

La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la tobramicina. Sin embargo, la adición de un grupo etilo a la posición 1-amino del anillo de 2-desoxiestreptamina (anillo II, fig. 45-2) protege de manera estérica a la molécula de netilmicina de la degradación enzimática en las posiciones 3-amino (anillo II) y 2-hidroxilo (anillo III). En consecuencia, la netilmicina puede ser activa contra algunas bacterias resistentes a gentamicina y tobramicina.

La dosis (5 a 7 mg/kg/día) y las vías de administración son las mismas que para la gentamicina. La netilmicina es intercambiable con gentamicina o tobramicina pero ya no se vende en Estados Unidos.

NEOMICINA Y KANAMICINA

La neomicina y la kanamicina tienen estrecha relación. La paromomicina también es miembro de este grupo y todas tienen propiedades similares.

Actividad antimicrobiana y resistencia

Los fármacos del grupo de la neomicina son activos contra bacterias grampositivas y gramnegativas, así como algunas micobacterias. P. aeruginosa y estreptococos casi siempre son resistentes. Los mecanismos de acción y resistencia antibacteriana son los mismos que los de otros aminoglucósidos. El uso amplio de estos fármacos en la preparación intestinal para cirugía electiva ha causado la selección de microorganismos resistentes y algunos brotes de enterocolitis nosocomial. La resistencia cruzada entre kanamicina y neomicina es completa.

Farmacocinética

Los fármacos del grupo de la neomicina se absorben mal en el tubo digestivo. Después de su administración oral se suprime o modifica la flora intestinal y el fármaco se excreta en las heces. La excreción de cualquier fármaco absorbido es principalmente a través de filtración glomerular en la orina.

Usos clínicos

La neomicina y la kanamicina se limitan ahora a los usos tópico y oral. La neomicina es muy tóxica para usarse por vía parenteral. Con el advenimiento de aminoglucósidos más potentes y menos tóxicos también se ha abandonado en gran parte la administración parenteral de kanamicina. En fecha reciente, la paromomicina mostró eficacia contra la leishmaniasis visceral cuando se administra por vía parenteral (cap. 52) y esa infección grave puede representar un nuevo uso importante del fármaco.

A. Administración tópica

Se usan soluciones con 1 a 5 mg/ml sobre superficies infectadas o por inyección articular, a la cavidad pleural, a los espacios hísticos o a los abscesos donde hay infección. La cantidad total de fármaco administrado en esta forma debe limitarse a 15 mg/kg/día, porque con dosis mayores se puede absorber lo suficiente para producir toxicidad sistémica. Es cuestionable si la aplicación tópica para infecciones activas agrega algún beneficio al tratamiento sistémico apropiado. Los ungüentos, a menudo formulados con la combinación de neomicina-polimixina-bacitracina se pueden aplicar a las lesiones cutáneas infectadas, o las narinas para la supresión de estafilococos, pero son en gran parte ineficaces.

B. Administración oral

En preparación para la cirugía electiva intestinal se administra 1 g de neomicina cada 6 a 8 h por uno a dos días, a menudo combinada con 1 g de base de eritromicina, lo que disminuye la flora intestinal aeróbica, con poco efecto sobre microorganismos anaerobios. En la encefalopatía hepática es posible suprimir la flora coliforme administrando 1 g cada 6 a 8 horas y reduciendo el consumo de proteínas, con lo que disminuye la producción de amoniaco. El uso de neomicina para la encefalopatía hepática ha sido sustituida en gran parte por lactulosa y otros fármacos que tienen menos efectos secundarios. El uso de paromomicina en el tratamiento de las infecciones por protozoarios se describe en el capítulo 52.

Reacciones adversas

Todos los miembros del grupo de la neomicina conllevan nefrotoxicidad y ototoxicidad significativas. La función auditiva se afecta más que la función vestibular. Ha ocurrido sordera, en especial en adultos con alteración de la función renal y elevación prolongada de las concentraciones del fármaco.

La absorción súbita de kanamicina administrada durante el posoperatorio en la cavidad peritoneal (3 a 5 g) ha causado un bloqueo neuromuscular y paro respiratorio similares a los producidos por el curare. El gluconato de calcio y la neostigmina pueden servir como antídotos.

Aunque no es frecuente la hipersensibilidad, la aplicación prolongada de ungüentos que contienen neomicina a la piel y los ojos ha causado reacciones alérgicas graves.

■ ESPECTINOMICINA

La espectinomicina es un aminociclitol antibiótico que tiene relación estructural con los aminoglucósidos. Carece de azúcares aminados y enlaces glucosídicos.

La espectinomicina es activa in vitro contra muchos microorganismos grampositivos y gramnegativos, pero se usa casi de manera exclusiva como tratamiento alternativo de la gonorrea resistente a algunos fármacos o en pacientes que la padecen y son alérgicos a la penicilina. La mayor parte de los gonococos aislados se inhibe con 6 μg/ml de espectinomicina. Hay cepas de gonococos resistentes a la espectinomicina, pero no hay resistencia cruzada con otros fármacos que se usan para tratar la gonorrea. La espectinomicina se absorbe rápidamente después de su inyección intramuscular. Se administra una dosis única de 40 mg/kg, hasta un máximo de 2 g. Ocurre dolor en el sitio de inyección y en ocasiones se presentan fiebre y náusea. Rara vez se han observado nefrotoxicidad y anemia. La espectinomicina ya no se vende en Estados Unidos pero sí en otros países.