CAPÍTULO 47: Antimicobacterianos

Las micobacterias presentan resistencia intrínseca a casi todos los antibióticos. Puesto que proliferan lentamente en comparación con otras bacterias, los antibióticos que son más activos contra aquellas de crecimiento rápido son relativamente ineficaces. Las micobacterias pueden también permanecer latentes y, por tanto, por completo resistentes a muchos fármacos o se pueden eliminar sólo en forma muy lenta. La pared celular de las micobacterias rica en lípidos es impermeable a muchos fármacos. Las micobacterias son microorganismos patógenos intracelulares y los que residen dentro del macrófago son inaccesibles a los fármacos que penetran mal en este tipo de células. Por último, las micobacterias se caracterizan por su capacidad para desarrollar resistencia. Se requieren combinaciones de dos o más fármacos para superar y prevenir la aparición de resistencia durante el tratamiento. La respuesta de las infecciones por micobacterias a los fármacos es lenta y el tratamiento debe administrarse durante meses a años, dependiendo de qué fármacos se usen. En este capítulo se describen los fármacos usados para tratar la tuberculosis, las infecciones por micobacterias atípicas y la lepra.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA TUBERCULOSIS

La isoniazida (INH, isoniazide), rifampicina (u otras rifamicinas), pirazinamida, etambutol y estreptomicina son los cinco fármacos de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (cuadro 47-1). La isoniazida y rifampicina son los dos más activos. Una combinación isoniazida-rifampicina administrada por 9 meses curará 95 a 98% de los casos de tuberculosis causados por cepas susceptibles. La adición de pirazinamida a la combinación de isoniazida-rifampicina por los primeros 2 meses permite disminuir la duración total del tratamiento a 6 meses sin pérdida de su eficacia (cuadro 47-2). En la práctica, el tratamiento se instituye con un régimen cuádruple a base de isoniazida, rifampicina y pirazinamida con etambutol o estreptomicina hasta establecer la sensibilidad de la cepa clínica. El etambutol o la estreptomicina no ayudan sustancialmente a la actividad global del esquema (es decir, no es posible disminuir más la duración del tratamiento si se usa cualquiera de esos fármacos), pero proveen cobertura adicional si el microorganismo aislado resulta resistente a la isoniazida, rifampicina, o a ambas. En Estados Unidos, la prevalencia de resistencia a la isoniazida en micobacterias aisladas en la clínica es de casi 10%. La prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (es decir, resistencia a múltiples fármacos) es de casi 3%.

ISONIAZIDA

La isoniazida es el fármaco más activo para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles. Es una molécula pequeña (MW 137) que es libremente soluble en agua. A continuación se muestra su similitud estructural con la piridoxina.

In vitro, la isoniazida inhibe casi todos los bacilos de la tuberculosis a una concentración de 0.2 μg/ml o menos y es bactericida para aquellos en proliferación activa. Es menos eficaz contra micobacterias atípicas. La isoniazida penetra a los macrófagos y tiene actividad contra microorganismos extracelulares e intracelulares.

Mecanismo de acción y base de la resistencia

La isoniazida inhibe la síntesis de los ácidos micólicos, que son componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias. La isoniazida es un profármaco activado por KatG, la catalasa-peroxidasa micobacteriana. La forma activada de la isoniazida forma un complejo covalente con una proteína transportadora de radicales acilo (AcpM, acyl carrier protein) y KasA, una sintetasa de proteínas portadoras de cetoacilos β, que bloquea la síntesis del ácido micólico y causa la muerte de la bacteria. La resistencia a la isoniazida se vincula con mutaciones que causan expresión excesiva de inhA, que codifica una reductasa de proteína transportadora de radicales acilo dependiente de NADH; la mutación o deleción del gen katG; las mutaciones de promotores que causan expresión excesiva de ahpC, un posible gen de virulencia involucrado en la protección de la célula contra el estrés oxidativo y las mutaciones en kasA. Las micobacterias que producen inhA en exceso muestran una baja tasa de resistencia a la isoniazida y presentan resistencia cruzada a la etionamida. Las mutantes de KatG expresan gran resistencia a la isoniazida y a menudo no presentan resistencia cruzada con la etionamida.

Las micobacterias mutadas con resistencia farmacológica por lo común están presentes en grupos de micobacterias susceptibles, con una frecuencia de casi un bacilo por cada 10⁶. Las lesiones tuberculosas a menudo contienen más de 10⁸ bacilos de la tuberculosis, por lo que se produce con facilidad selección de mutantes resistentes si la isoniazida u otro fármaco se administran en monoterapia. Es mucho más eficaz el uso de dos fármacos con diferente mecanismo de acción, en combinación. La probabilidad de que un bacilo sea inicialmente resistente a ambos fármacos es de aproximadamente 1 en 10⁶ × 10⁶, o 1 en 10¹², varios órdenes de magnitud mayor que el número de microorganismos infectantes. Así, deben siempre usarse al menos dos fármacos (o más, en ciertos casos) para tratar la tuberculosis activa con el fin de prevenir la aparición de resistencia durante el tratamiento.

Farmacocinética

La isoniazida se absorbe con facilidad en el tubo digestivo. Una dosis de 300 mg por vía oral (5 mg/kg en niños) permite alcanzar concentraciones plasmáticas de 3 a 5 μg/ml en 1 o 2 horas. La isoniazida se difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales. Las concentraciones en el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo varían entre 20 y 100% de las concentraciones séricas simultáneas.

El metabolismo de la isoniazida, en especial la acetilación por la N-acetiltransferasa hepática, está determinada genéticamente (véase cap. 4). La concentración plasmática promedio de la isoniazida en pacientes con acetilación rápida es de casi 33 a 50% de la correspondiente en aquellos con acetilación lenta y la semivida es de menos de 1 y 3 h, respectivamente. La eliminación más rápida de la isoniazida por acetilación rápida no suele tener consecuencias terapéuticas cuando se administran dosis apropiadas a diario, pero pueden ocurrir concentraciones subterapéuticas si el fármaco se administra como dosis una vez por semana o si hay absorción deficiente.

Los metabolitos de isoniazida y una pequeña cantidad de fármaco sin cambios se excretan sobre todo a través de la orina. La dosis no necesita ajustarse en presencia de insuficiencia renal. El ajuste de dosis no está bien definido en pacientes con insuficiencia hepática grave (la isoniazida está contraindicada si es la causa de la hepatitis) y debe guiarse por las concentraciones séricas si se está considerando reducir las dosis.

Aplicaciones clínicas

La dosis usual de isoniazida es de 5 mg/kg/día; en el adulto típico se administra una dosis de 300 mg una vez al día. Se pueden usar hasta 10 mg/kg/día para infecciones graves o si hay absorción deficiente. Una dosis de 15 mg/kg/día, o 900 mg, se puede usar en un esquema de dos veces por semana en combinación con un segundo fármaco contra la tuberculosis (p. ej., rifampicina, 600 mg). Se recomienda la piridoxina, 25-50 mg/día para aquellos pacientes con trastornos que predisponen a la neuropatía, un efecto adverso de la isoniazida, la cual suele administrarse por vía oral, pero se puede dar por vía parenteral a la misma dosis.

La isoniazida como único fármaco también está indicada para el tratamiento de la tuberculosis latente. La dosis es de 300 mg/día (5 mg/kg/día) o 900 mg dos veces por semana durante 9 meses.

Reacciones adversas

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas con la isoniazida tienen relación con la dosis y duración de su administración.

A. Reacciones inmunitarias

En ocasiones se observan exantemas y fiebre. Se han informado casos de lupus eritematoso sistémico farmacógeno.

B. Toxicidad directa

La hepatitis inducida por isoniazida es el efecto tóxico mayor más frecuente de la isoniazida, diferente de los pequeños aumentos en aminotransferasas hepáticas (hasta tres o cuatro veces lo normal), que no requieren el cese de fármaco y que se observan en 10 a 20% de los pacientes, que por lo general cursan asintomáticos. Se presenta hepatitis clínica, con pérdida de apetito, náusea, vómito, ictericia y dolor del cuadrante superior derecho abdominal, en 1% de quienes reciben isoniazida y puede ser letal, en particular si el fármaco no se interrumpe con rapidez. Hay pruebas histopatológicas de daño hepatocelular y necrosis. El riesgo de hepatitis depende de la edad. Se presenta rara vez antes de los 20 años, en 0.3% entre 21 y 35 años de edad, 1.2% entre 36 y 50 años y 2.3% en individuos de 50 años o más. El riesgo de hepatitis es mayor en los alcohólicos y quizá durante el embarazo y el puerperio. La aparición de hepatitis por isoniazida contraindica el uso del fármaco.

Se observa neuropatía periférica en 10 a 20% de los pacientes que reciben dosis mayores de 5 mg/kg/día, pero ocurre rara vez con la dosis estándar de 300 mg del adulto. Es más probable que ocurra neuropatía periférica en pacientes acetiladores lentos y aquellos con trastornos predisponentes, como desnutrición, alcoholismo, diabetes, sida, y uremia. La neuropatía se debe a una deficiencia relativa de piridoxina. La isoniazida promueve la excreción de piridoxina y su toxicidad es fácil de revertir con la administración de piridoxina a dosis tan bajas como 10 mg/día. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central, que son menos frecuentes, comprenden pérdida de la memoria, psicosis y convulsiones. Estos efectos también responden a la piridoxina.

Otras reacciones adicionales diversas incluyen anomalías hematológicas, anemia por deficiencia de piridoxina, acúfenos y molestias gastrointestinales. La isoniazida puede disminuir el metabolismo de la fenitoína, lo que aumenta su concentración sanguínea y su toxicidad.

RIFAMPICINA

La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina, producto antibiótico de Streptomyces mediterranei, activo in vitro contra cocos grampositivos y gramnegativos, algunas bacterias intestinales, micobacterias y clamidias. Se inhiben con menos de 1 μg/ml los microorganismos susceptibles. Existen mutantes resistentes en todas las poblaciones microbianas a razón de 1 en 10⁶ microorganismos y se seleccionan rápidamente si se utiliza sólo rifampicina, principalmente en el paciente con una infección activa. No exhiben resistencia cruzada con otros tipos de antibióticos, pero sí con otros derivados de la rifampicina como rifabutina o rifapentina.

Mecanismos de acción, resistencia y farmacocinética

La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa de RNA dependiente del DNA bacteriano y, por tanto, inhibe la síntesis del RNA. Ocurre resistencia por cualquiera de varias posibles mutaciones puntuales en rpoB, el gen para la subunidad β de la polimerasa de RNA. Esas mutaciones causan una menor unión de la rifampicina a la polimerasa de RNA. La polimerasa de RNA humana no se une a la rifampicina y no es inhibida por ella. La rifampicina es bactericida para micobacterias. Con facilidad penetra casi todos los tejidos y células fagocíticas. Puede eliminar microorganismos poco accesibles a muchos otros fármacos, como los intracelulares y los que son secuestrados en abscesos y cavidades pulmonares.

La rifampicina es bien absorbida después de su administración oral y se excreta sobre todo a través del hígado y la bilis. Después, presenta recirculación enterohepática, con la mayor parte excretada como metabolito desacilado en heces y una pequeña cantidad en la orina. No es necesario el ajuste de la dosis ante la insuficiencia renal o hepática. Se alcanzan concentraciones séricas de 5 a 7 μg/ml con las dosis usuales. La rifampicina se distribuye ampliamente en los líquidos y tejidos corporales, tiene unión relativamente alta a las proteínas y se alcanzan concentraciones adecuadas en líquido cefalorraquídeo sólo en presencia de inflamación meníngea.

Aplicaciones clínicas

A. Infecciones por micobacterias

La rifampicina, por lo general 600 mg/día (10 mg/kg/día) por vía oral debe administrarse con isoniazida u otros fármacos antituberculosos a pacientes con tuberculosis activa para prevenir la aparición de micobacterias resistentes. En algunos tratamientos a corto plazo, se administran 600 mg de rifampicina dos veces por semana. La rifampicina a dosis de 600 mg diarios o dos veces por semana durante 6 meses también es eficaz en combinación con otros fármacos en algunas infecciones por micobacterias atípicas y en la lepra. Otra opción en lugar de isoniazida para los pacientes con tuberculosis latente que no pueden recibir isoniazida o que tuvieron contacto con un caso de tuberculosis activa causada por una cepa resistente a la isoniazida pero sensible a la rifampicina, son 600 mg diarios de rifampicina durante cuatro meses como fármaco único.

B. Otras indicaciones

La rifampicina tiene otras aplicaciones en las infecciones bacterianas. Una dosis oral de 600 mg cada 12 horas durante dos días puede eliminar el estado de portador de meningococos. La rifampicina, 20 mg/kg/día durante 4 días se utiliza como profilaxis en contactos de niños con enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b. Se usa la rifampicina combinada con un segundo antibiótico para erradicar el estado de portador de estafilococos. El tratamiento combinado con rifampicina también está indicado para las infecciones graves por estafilococos, como la osteomielitis y endocarditis en pacientes con válvulas protésicas.

Reacciones adversas

La rifampicina confiere una coloración naranja inocua a la orina, sudor y lágrimas (los lentes de contacto blandos suelen teñirse de manera permanente). Sus efectos adversos ocasionales comprenden eritemas, trombocitopenia y nefritis. La rifampicina también causa en ocasiones ictericia colestásica y hepatitis y a menudo provoca proteinuria de cadena ligera. Si se administra más esporádicamente que dos veces por semana, provoca un síndrome gripal caracterizado por fiebre, calosfríos, mialgias, anemia y trombocitopenia. Su administración se ha vinculado con necrosis tubular aguda. La rifampicina induce fuertemente la mayor parte de las isoformas de citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), que incrementan la eliminación de muchos otros fármacos como metadona, anticoagulantes, ciclosporina, algunos anticonvulsivos, inhibidores de la proteasa, algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, anticonceptivos y muchos otros (véanse los capítulos 4 y 66). Su administración con rifampicina provoca una concentración sérica mucho menor de estos fármacos.

ETAMBUTOL

Es un compuesto sintético hidrosoluble, termoestable, dextroisómero de la estructura que se muestra a continuación y se surte como la sal dihidrocloruro.

Mecanismo de acción y aplicaciones clínicas

Las cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias se inhiben in vitro con el etambutol, a dosis 1 a 5 μg/ml, que limita a las arabinosil transferasas de las micobacterias que son codificadas por el operón embCAB. Las arabinosil transferasas participan en la reacción de polimerización del arabinoglucano, un componente esencial de la pared celular de las micobacterias. La resistencia al etambutol se debe a mutaciones que causan expresión excesiva de productos del gen emb o dentro del gen estructural embB.

El etambutol se absorbe bien en el intestino. Después de la ingestión de 25 mg/kg se alcanza una concentración máxima sanguínea de 2 a 5 μg/ml en 2 a 4 horas. Casi 20% del fármaco se excreta sin cambios en las heces y 50% en la orina. El etambutol se acumula en presencia de insuficiencia renal y la dosis debe disminuirse a la mitad si la depuración de creatinina es menor de 10 ml/min. El etambutol atraviesa la barrera hematoencefálica sólo cuando las meninges están inflamadas. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son muy variables y van de 4 a 64% de las séricas en el contexto de la inflamación meníngea.

Como con los fármacos antituberculosos, la resistencia al etambutol surge con rapidez cuando el fármaco se usa solo. Por tanto, siempre se administra en combinación con otros fármacos antituberculosos.

El clorhidrato de etambutol, 15 a 25 mg/kg suele administrarse como dosis única diaria en combinación con isoniazida o rifampicina. Se recomienda la dosis más alta para el tratamiento de la meningitis tuberculosa. La dosis de etambutol es de 50 mg/kg cuando se usa un esquema de dos veces por semana.

Reacciones adversas

La hipersensibilidad al etambutol es rara. El evento adverso grave más frecuente es la neuritis retrobulbar, que produce pérdida de la agudeza visual y ceguera a los colores rojo y verde. Es más probable que ocurra el efecto adverso relacionado con la dosis de 25 mg/kg/día administrada por varios meses. Es muy rara la aparición de trastornos visuales con 15 mg/kg/día o menos. Es recomendable la realización de pruebas periódicas de agudeza visual si se usa el esquema de 25 mg/kg/día. El etambutol tiene contraindicación relativa en niños muy pequeños para permitir la valoración de la agudeza visual y la discriminación de los colores rojo y verde.

PIRAZINAMIDA

La pirazinamida (PZA, pyrazinamide) está relacionada con la nicotinamida. Es estable y ligeramente soluble en agua. Es inactiva a un pH neutro pero a un pH de 5.5 inhibe al bacilo tuberculoso a una concentración aproximada de 20 μg/ml. El fármaco es captado por los macrófagos y ejerce su actividad contra las micobacterias que residen en el ambiente ácido de los lisosomas.

Mecanismo de acción y aplicaciones clínicas

La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico, su forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana que es codificada por pncA. Se desconoce su destinatario farmacológico específico, pero el ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y sus funciones de transporte. El efector y el mecanismo de acción del fármaco se desconocen. La resistencia puede deberse a una alteración de la pirazinamida o mutaciones en pncA que alteran su conversión a la forma activa.

Se alcanzan concentraciones séricas de 30 a 50 μg/ml de 1 a 2 h después de la administración oral con dosis de 25 mg/kg/día. La pirazinamida es bien absorbida en el tubo digestivo y se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, incluidas las meninges inflamadas. Su semivida es de 8 a 11 h. El compuesto original es degradado en el hígado, pero sus metabolitos se eliminan por vía renal; por tanto, la pirazinamida debe administrarse a dosis de 25 a 35 mg/kg tres veces por semana (no a diario) en pacientes en programa de hemodiálisis y aquellos cuya depuración de creatinina es menor de 30 ml/min. En pacientes con función renal normal se usa una dosis de 40 a 50 mg/kg en esquema de dos o tres veces por semana.

La pirazinamida es un fármaco importante de primera línea usado en combinación con isoniazida y rifampicina en esquemas de corta duración (esto es, 6 meses), como agente “esterilizante” activo contra microorganismos intracelulares residuales que pudiesen causar recaídas. El bacilo de la tuberculosis desarrolla resistencia a la pirazinamida con bastante facilidad, pero no hay resistencia cruzada con la isoniazida u otros fármacos antimicrobianos.

Reacciones adversas

Los principales efectos adversos de la pirazinamida incluyen hepatotoxicidad (en 1 a 5% de los pacientes), náusea, vómito, fiebre por fármacos e hiperuricemia. Esta última se presenta de manera uniforme y no es motivo para interrumpir el tratamiento. La hiperuricemia puede causar artritis gotosa aguda.

ESTREPTOMICINA

En el capítulo 45 se revisan el mecanismo de acción y otras características farmacológicas de la estreptomicina. La dosis usual en el adulto es de 1 g/día (15 mg/kg/día). Si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min o el paciente es objeto de hemodiálisis, la dosis es de 15 mg/kg dos o tres veces por semana. La estreptomicina, a razón de 1 a 10 μg/ml, inhibe in vitro a casi todos los bacilos de la tuberculosis. Las micobacterias que no causan tuberculosis, diferentes del complejo de Mycobacterium avium (MAC) y Mycobacterium kansasii, son resistentes. Los grandes grupos de bacilos de la tuberculosis contienen algunos mutantes resistentes a la estreptomicina. Puede esperarse en promedio que 1 en 10⁸ bacilos de la tuberculosis sea resistente a la estreptomicina a dosis de 10 a 100 μg/ml. La resistencia se debe a una mutación puntiforme en el gen rpsL que codifica la proteína ribosómica S12 o el gen rrs que codifica el rRNA 16S ribosómico, que altera el sitio de unión del ribosoma.

La estreptomicina penetra poco en las células y es activa principalmente contra bacilos de la tuberculosis extracelulares. La estreptomicina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones terapéuticas en presencia de meninges inflamadas.

Uso clínico en la tuberculosis

Se utiliza sulfato de estreptomicina cuando se necesita un fármaco inyectable en el tratamiento de las infecciones que son resistentes a otros fármacos. La dosis usual es de 15 mg/kg/día por vía intramuscular o intravenosa a diario en adultos (20 a 40 mg/kg/día, sin rebasar 1 a 1.5 g en niños) durante varias semanas, seguidos por 1 a 1.5 g dos o tres veces por semana durante varios meses. Se alcanzan concentraciones séricas de casi 40 μg/ml en 30 a 60 min después de la inyección de una dosis de 15 mg/kg intramuscular. Otros fármacos siempre se dan en combinación para prevenir la aparición de resistencia.

Reacciones adversas

La estreptomicina es ototóxica y nefrotóxica. Los efectos adversos más frecuentes son vértigo y disminución de la audición y pueden ser permanentes. La toxicidad está vinculada con la dosis y el riesgo aumenta en los ancianos. Como con los aminoglucósidos, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal (cap. 45). La toxicidad puede disminuirse limitando el tratamiento a no más de seis meses, siempre que sea posible.

FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA TUBERCULOSIS

Los fármacos enumerados más adelante sólo se contemplan: 1) en caso de resistencia a los fármacos de primera línea; 2) en caso de que fracase la respuesta clínica al tratamiento convencional, y 3) en caso de una reacción secundaria farmacológica muy grave que limite el tratamiento. Se recomienda contar con la guía de un especialista para resolver los efectos secundarios de estos fármacos de segunda línea. Para muchos de los medicamentos enumerados a continuación todavía no se establece la dosis, el surgimiento de resistencia y los efectos secundarios a largo plazo.

Etionamida

La etionamida tiene relación química con la isoniazida y también bloquea la síntesis de ácidos micólicos. Es ligeramente hidrosoluble y está disponible sólo en forma oral. Su metabolismo ocurre en el hígado.

La etionamida, a razón de 2.5 μg/ml o menos, inhibe in vitro a casi todos los bacilos de la tuberculosis. Algunas otras micobacterias se inhiben también con 10 μg/ml de etionamida. Las concentraciones séricas y en tejidos son de casi 20 μg/ml y se alcanzan con una dosis de 1 g/día. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son equivalentes a las séricas.

La etionamida se administra a una dosis inicial de 250 mg una vez al día, que se aumenta en 250 mg hasta alcanzar la recomendada de 1 g/día (o 15 mg/kg/día), si es posible. La dosis de 1 g/día, aunque teóricamente deseable, es mal tolerada a causa de la irritación gástrica intensa y los síntomas neurológicos que suelen presentarse, y a menudo se debe establecer una dosis de 500 a 750 mg diaria total. Además, la etionamida es hepatotóxica. Los síntomas neurológicos se pueden aliviar con la administración de piridoxina.

La resistencia a la etionamida como único fármaco aparece con rapidez in vitro e in vivo. Puede haber una resistencia cruzada de bajo grado entre isoniazida y etionamida.

Capreomicina

La capreomicina es un antibiótico peptídico inhibidor de la síntesis de proteínas producido por Streptomyces capreolus. La inyección diaria de 1 g intramuscular produce concentraciones séricas de 10 μg/ml o mayores. Tales concentraciones in vitro inhiben a muchas micobacterias, incluidas las cepas de M. tuberculosis multirresistentes.

La capreomicina (15 mg/kg/día) es un importante agente inyectable para el tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos. Las cepas de M. tuberculosis que son resistentes a la estreptomicina o la amikacina, suelen ser susceptibles a la capreomicina. La resistencia a la capreomicina, cuando se presenta, puede deberse a una mutación de rrs.

La capreomicina es nefrotóxica y ototóxica. Se presentan acúfenos, sordera y trastornos vestibulares. La inyección causa dolor local significativo y tal vez se presenten abscesos estériles.

La dosificación de la capreomicina es igual a la de estreptomicina. Su toxicidad disminuye si se administra 1 g dos o tres veces por semana después de que se ha alcanzado una respuesta inicial con el esquema de dosificación diaria.

Cicloserina

La cicloserina es un inhibidor de la síntesis de la pared celular y se revisa en el capítulo 43. La concentración de 15 a 20 μg/ml inhibe a muchas cepas de M. tuberculosis. La dosis de cicloserina en la tuberculosis es de 0.5 a 1 g/día en dos tomas divididas. La cicloserina se elimina por vía renal y su dosis debe disminuirse a la mitad si la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min.

Los efectos tóxicos más graves son neuropatía periférica y disfunción del sistema nervioso central, incluida depresión y reacciones psicóticas. Con la cicloserina debe administrarse piridoxina, 150 mg/día, porque mejora la toxicidad neurológica. Los efectos adversos, que son más frecuentes durante las primeras dos semanas de tratamiento, se presentan en 25% o más de los pacientes, en especial a dosis altas. Los efectos adversos pueden disminuirse al mínimo por vigilancia de la concentración sérica máxima, que se alcanza 2 a 4 h después de la dosificación. Los límites recomendados son 20 a 40 μg/ml de concentración máxima.

Ácido aminosalicílico (PAS)

El ácido aminosalicílico es un antagonista de la síntesis de folato con actividad casi exclusiva contra M. tuberculosis. Estructuralmente es similar al ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoic acid) y a las sulfonamidas (cap. 46).

Los bacilos de la tuberculosis suelen inhibirse in vitro con 1 a 5 μg/ml de ácido aminosalicílico, fármaco que se absorbe con facilidad en el tubo digestivo. Las concentraciones séricas son de 50 μg/ml o mayores después de administrarse 4 g por vía oral. Las dosis son de 8 a 12 g/día por vía oral en adultos y 300 mg/kg/día en niños. El fármaco tiene amplia distribución en los tejidos y líquidos corporales, excepto el líquido cefalorraquídeo. El ácido aminosalicílico se excreta con rapidez en la orina, en parte como ácido aminosalicílico activo y en parte como el compuesto acetilado y otros productos metabólicos. Se alcanzan concentraciones muy altas de este ácido en la orina, lo que puede producir cristaluria.

El ácido aminosalicílico se utiliza poco puesto que se toleran mejor otros fármacos orales. Los síntomas gastrointestinales son frecuentes y pueden disminuir por la administración del fármaco con las comidas y junto con antiácidos. Pueden ocurrir úlcera péptica y hemorragia. Las reacciones de hipersensibilidad manifiestas por fiebre, dolor articular, exantemas, hepatoesplenomegalia, hepatitis, adenopatía y granulocitopenia, a menudo se presentan después de 3 a 8 semanas de tratamiento con ácido aminosalicílico, lo que hace necesario interrumpirlo en forma temporal o permanente.

Kanamicina y amikacina

Los antibióticos aminoglucósidos se revisan en el capítulo 45. La kanamicina se ha utilizado para el tratamiento de la tuberculosis por cepas resistentes a la estreptomicina, pero la disponibilidad de alternativas menos tóxicas (p. ej., capreomicina y amikacina) la han hecho obsoleta.

La utilidad de la amikacina en el tratamiento de la tuberculosis ha aumentado con la incidencia y prevalencia crecientes de tuberculosis resistente a múltiples fármacos. La prevalencia de cepas resistentes a la amikacina es baja (menos de 5%) y casi todas las cepas multirresistentes siguen siendo susceptibles a la amikacina. Las concentraciones de 1 μg/ml o menos inhiben a M. tuberculosis. La amikacina también es activa contra micobacterias atípicas. No hay resistencia cruzada entre estreptomicina y amikacina, pero la resistencia a la kanamicina a menudo indica también resistencia a la amikacina. Se alcanzan concentraciones séricas de 30 a 50 μg/ml en 30 a 60 min después de la administración de 15 mg/kg por vía intravenosa. La amikacina está indicada en el tratamiento de la tuberculosis que se sospecha o se sabe causada por cepas resistentes a estreptomicina o multirresistentes. Para el tratamiento de enfermos con resistencia a fármacos, debe usarse la amikacina en combinación con al menos uno, y preferentemente dos o tres fármacos diferentes, a los que el microorganismo aislado sea susceptible. La dosis recomendada es igual que la de estreptomicina.

Fluoroquinolonas

Además de su actividad contra muchas bacterias grampositivas y gramnegativas (que se revisan en el capítulo 46), ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina a concentraciones menores de 2 μg/ml, inhiben cepas de M. tuberculosis. También son activas contra micobacterias atípicas. Con base en el peso, la moxifloxacina tiene la máxima actividad in vitro contra M. tuberculosis. La levofloxacina tiende a ser ligeramente más activa que la ciprofloxacina contra M. tuberculosis, en tanto que la ciprofloxacina es ligeramente más activa contra micobacterias atípicas.

Las fluoroquinolonas son una adición importante a los fármacos disponibles para tratar la tuberculosis, en especial cepas resistentes a fármacos de primera línea. La resistencia, que puede resultar de cualquiera de varias mutaciones puntuales aisladas en la subunidad A de girasa, aparece con rapidez si se usa una fluoroquinolona como único fármaco; por ello, deben usarse en combinación con dos o más fármacos activos diferentes. La dosis estándar de ciprofloxacina es de 750 mg por vía oral cada 12 horas. La de levofloxacina es de 500 a 750 mg una vez al día y la de moxifloxacina, de 400 mg una vez al día.

Linezolida

Este fármaco se revisa en el capítulo 44; a concentraciones de 4 a 8 μg/ml inhibe in vitro cepas de M. tuberculosis. Alcanza buenas concentraciones intracelulares y es activa en modelos murinos de tuberculosis. La linezolida se ha utilizado en combinación con otros fármacos de segunda y tercera líneas para tratar pacientes con tuberculosis causadas por cepas resistentes a múltiples fármacos. La conversión de cultivos de esputo a la negatividad se vinculó con el uso de linezolida en esos casos y algunos pacientes pudiesen haberse curado. Con los ciclos prolongados de tratamiento necesarios para la tuberculosis, se han comunicado efectos adversos significativos y en ocasiones limitantes del tratamiento, que incluyen supresión de médula ósea y neuropatía periférica y óptica irreversible. Una dosis de adulto de 600 mg administrada una vez al día (la mitad de la usada para el tratamiento de otras infecciones bacterianas) parece suficiente y quizás limite la aparición de esos efectos adversos. Si bien la linezolida puede en un momento dado ser un importante agente nuevo para el tratamiento de la tuberculosis, en este momento debe considerarse un fármaco de último recurso para la infección causada por cepas resistentes a múltiples fármacos que también lo son a varios otros fármacos de primera y segunda línea.

Rifabutina

La rifabutina se deriva de la rifamicina y está vinculada a la rifampicina. Posee actividad considerable contra M. tuberculosis, MAC y Mycobacterium fortuitum (véase más adelante). Su actividad es similar a la de la rifampicina y la resistencia cruzada con este fármaco es casi completa. Algunas cepas resistentes a la rifampicina parecen sensibles a la rifabutina in vitro, pero es poco probable obtener una respuesta clínica puesto que la base molecular de la resistencia, la mutación rpoB, es la misma. La rifabutina es tanto sustrato como inductor de las enzimas citocromo P450. Es un inductor menos potente, de manera que está indicada en lugar de la rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes con infección por el VIH que reciben antirretrovíricos con algún inhibidor de la proteasa o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (p. ej., efavirenz), fármacos que también son sustratos del citocromo P450.

La dosis típica de rifabutina es de 300 mg/día a menos que el paciente reciba un inhibidor de la proteasa, en cuyo caso la dosis se reduce a 150 mg/día. Cuando se utiliza efavirenz (también inductor del citocromo P450) la dosis recomendada de rifabutina es de 450 mg/día.

La rifabutina es eficaz en la prevención y el tratamiento de la infección diseminada por micobacterias atípicas en pacientes con sida y cifras menores de 50/μl de CD4. También es eficaz para el tratamiento preventivo de la tuberculosis, ya sea sola en un esquema de tres a cuatro meses, o con pirazinamida en un esquema de dos meses.

Rifapentina

La rifapentina es un análogo de la rifampicina. Es activa contra M. tuberculosis y MAC. Como todas las rifamicinas, se trata de un inhibidor de la polimerasa de RNA bacteriana con resistencia cruzada completa con la rifampicina. Al igual que la rifampicina, la rifapentina es un potente inductor de las enzimas del citocromo P450 y tiene el mismo perfil de interacción farmacológica. La toxicidad es similar a la de rifampicina. La rifapentina y su metabolito microbiológicamente activo, 25-desacetilrifapentina, tienen una semivida de eliminación de 13 h. La rifapentina a dosis de 600 mg (10 mg/kg) una vez por semana está indicada para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles a rifampicina sólo durante la fase de continuación (es decir, después de los primeros dos meses del tratamiento e igualmente después de la conversión de cultivos de esputo a la negatividad). La rifapentina no debe usarse para tratar pacientes infectados por VIH por su elevada tasa de recaídas por efecto de microorganismos resistentes a la rifampicina.

■ RIFAXIMINA

La rifaximina es un derivado de la rifampicina que no se absorbe del aparato digestivo. Ha sido aprobada por vía oral para la prevención de la encefalopatía hepática y el tratamiento de la diarrea del turista causada por cepas no invasoras de Escherichia coli en pacientes de 12 años de edad y más. También se ha utilizado, fuera de sus indicaciones habituales, para el síndrome del intestino irritable y la colitis por Clostridium difficile que no responde a otros fármacos.

■ FÁRMACOS ACTIVOS CONTRA LAS MICOBACTERIAS ATÍPICAS

Cerca de 10% de las infecciones micobacterianas atendidas en Estados Unidos son causadas por micobacterias no tuberculosas o “atípicas”. Estos microorganismos poseen características de laboratorio distintivas. Existen en el ambiente y por lo general no se transmiten de persona a persona. Como regla, esas micobacterias son menos susceptibles que M. tuberculosis a los fármacos antituberculosos. Por otro lado, los fármacos como eritromicina, sulfonamidas o tetraciclinas, que no son activos contra M. tuberculosis, pueden serlo para las infecciones causadas por cepas atípicas. La aparición de resistencia durante el tratamiento también es un problema con estas micobacterias y la infección activa debe tratarse con una combinación de fármacos. M. kansasii es susceptible a la rifampicina y etambutol, parcialmente resistente a isoniazida y por completo resistente a pirazinamida. Una combinación de tres fármacos, isoniazida, rifampicina y etambutol, constituye el tratamiento convencional de la infección por M. kansasii. En el cuadro 47-3 se incluyen unos cuantos microorganismos patógenos representativos junto con el cuadro clínico y los fármacos a los que suelen ser susceptibles.

El complejo por M. avium, que incluye a M. avium y M. intracellulare, es una causa importante y frecuente de enfermedad diseminada en etapas tardías del sida (cifras de CD4 <50/μl). El complejo de M. avium es mucho menos susceptible que M. tuberculosis a casi todos los fármacos antituberculosos. Se requieren combinaciones de agentes para suprimir la enfermedad. La azitromicina, 500 mg una vez al día, o la claritromicina, 500 mg cada 12 h más etambutol, 15 a 25 mg/kg/día, constituyen un esquema eficaz y bien tolerado de tratamiento de la enfermedad diseminada. Algunos autores recomiendan usar un tercer fármaco, como la ciprofloxacina, 750 mg cada 12 h, o rifabutina, 300 mg una vez al día. En el cuadro 47-3 se enumeran otros fármacos que pueden ser útiles. Los fármacos de elección para reducir la frecuencia de bacteriemia por MAC en los pacientes con sida y una cuenta de células CD4+ menor de 100/μl son la azitromicina y claritromicina. Se ha demostrado que una sola dosis diaria de 300 mg de rifabutina reduce la frecuencia de bacteriemia por MAC pero es menos efectiva que los macrólidos.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA

Mycobacterium leprae no se ha cultivado in vitro, pero en los modelos animales, como el cultivo en la carnosidad del pie de ratón, ha permitido estudiar fármacos en el laboratorio. A continuación se describirán únicamente los fármacos más utilizados en la clínica. Debido a informes crecientes de resistencia a la dapsona, se recomienda el tratamiento de la lepra con una combinación de los fármacos enumerados a continuación.

DAPSONA Y OTRAS SULFONAS

Varios fármacos estrechamente relacionados con las sulfonamidas se han usado con eficacia en el tratamiento a largo plazo de la lepra. El más ampliamente utilizado es la dapsona (diaminodifenilsulfona).

Como las sulfonamidas, inhibe la síntesis de folato. Puede surgir resistencia en grandes poblaciones de M. leprae, por ejemplo, en la lepra lepromatosa, si se usan dosis muy bajas. Por tanto, se recomienda la combinación de dapsona, rifampicina y clofazimina para el tratamiento inicial. La dapsona puede también usarse para prevenir y tratar la neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con sida.

Las sulfonas se absorben bien del intestino y se distribuyen ampliamente en los líquidos y tejidos corporales. Su semivida es de uno o dos días y tienden a retenerse en la piel, músculos, hígado y riñón. La piel con infección grave por M. leprae puede contener varias veces más fármaco que la piel normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino. La excreción en la orina es variable y se elimina en su mayor parte en forma acetilada. En la insuficiencia renal puede requerirse ajuste de la dosis. La dosis usual del adulto en la lepra es de 100 mg diarios. En niños, la dosis es proporcionalmente menor, dependiendo del peso.

La dapsona suele ser bien tolerada. Muchos pacientes presentan alguna hemólisis, en particular si tienen deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. La metahemoglobinemia es frecuente pero no suele ser un problema clínico. Ocurren intolerancia gastrointestinal, fiebre, prurito y varios exantemas. Durante el tratamiento de la lepra lepromatosa con dapsona suele aparecer el eritema nudoso de la lepra. A veces es difícil distinguir reacciones a la dapsona de las manifestaciones de la enfermedad subyacente. El eritema nudoso de la lepra puede ser suprimido por el uso de corticoesteroides o talidomida.

RIFAMPICINA

La rifampicina (véase descripción previa) a dosis de 600 mg diarios es altamente eficaz para tratar la lepra lepromatosa. Por el posible riesgo de aparición de M. leprae resistente a rifampicina, el fármaco se administra en combinación con dapsona u otro fármaco contra la lepra. Una sola dosis mensual de 600 mg puede brindar beneficios en el tratamiento combinado.

CLOFAZIMINA

La clofazimina es un colorante de tipo fenazina que se puede usar como alternativa de la dapsona. Se desconoce su mecanismo de acción, pero pudiese involucrar unión al DNA.

La absorción de clofazimina del intestino es variable y una parte importante del fármaco se excreta en las heces. La clofazimina se almacena ampliamente en tejidos reticuloendoteliales y en la piel, y sus cristales pueden observarse dentro de células fagocíticas reticuloendoteliales. Se libera lentamente de esos depósitos, de manera que su vida sérica puede ser hasta de 2 meses.

La clofazimina se administra para la lepra resistente a sulfonas o cuando los pacientes no las toleran. Una dosis frecuente es de 100 mg/día por vía oral. El efecto secundario más notorio es un cambio de coloración de la piel, que va de rojizo intenso a casi negruzco. Ocasionalmente ocurre intolerancia gastrointestinal.