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ESTUDIO DE CASO
Una mujer caucásica de 35 años que recientemente tuvo resultado positivo para VIH y para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B es enviada para valoración. Se ha sentido bien en términos generales, pero manifiesta el antecedente del tabaquismo de 25 cajetillas al año. Toma de 3 a 4 cervezas por semana y no presenta alergias conocidas a medicamentos. Tiene el antecedente de uso de heroína y actualmente recibe metadona. La exploración física revela signos vitales normales y ninguna anomalía. Su cifra de leucocitos es de 5 800 células/mm3 con diferencial normal, la hemoglobina es de 11.8 g/100 ml, todas las pruebas de función hepática están dentro de los límites normales, el recuento de células CD4 es de 278 células/mm3, y la carga viral (RNA de VIH) es de 110 000 copias/ml. ¿Qué otras pruebas de laboratorio convendría ordenar? ¿Con qué medicamentos antirretrovirales iniciaría usted el tratamiento?
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Los virus son parásitos intracelulares obligados cuya replicación depende principalmente de los procesos sintéticos de la célula hospedadora. Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la célula o su salida, o tener actividad dentro de la célula hospedadora. Como corolario, los inhibidores no selectivos de la replicación del virus pueden interferir con la función de la célula hospedadora y causar efectos secundarios.
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Los avances en el tratamiento antiviral empezaron a principios del decenio de 1950, cuando la búsqueda de fármacos contra el cáncer generó varios nuevos compuestos capaces de inhibir la síntesis de DNA de los virus. Los dos antivirales de primera generación, 5-yododesoxiuridina y trifluorotimidina, tenían poca especificidad (inhibían el DNA de la célula hospedadora y del virus), lo que los hizo muy tóxicos para su uso sistémico. Sin embargo, ambos fármacos son eficaces cuando se utilizan en forma tópica para el tratamiento de la queratitis herpética.
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El conocimiento de los mecanismos de la replicación viral ha proporcionado información de los pasos críticos en el ciclo vital de esos microorganismos que pueden servir como blanco potencial del tratamiento antiviral. La investigación reciente se ha dirigido a la identificación de fármacos con mayor selectividad, más alta potencia, estabilidad in vivo y menos efectos tóxicos. Hoy se dispone de tratamiento contra los virus del herpes, de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), papiloma, influenza y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency virus). Los fármacos antivirales comparten la propiedad de ser virustáticos; son activos sólo contra los virus en replicación y no afectan a los latentes. Si bien, algunas infecciones requieren monoterapia durante periodos muy breves (p. ej. aciclovir para virosis por herpes simple), otros requieren tratamiento doble por periodos prolongados (interferón α/ribavirina para HCV), en tanto otros más requieren tratamiento farmacológico múltiple por periodos indefinidos (VIH). En las enfermedades crónicas, como la hepatitis viral y la infección por VIH, es crucial una inhibición potente de la replicación viral para limitar la extensión del daño sistémico.
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La replicación viral consta de varios pasos (fig. 49-1): 1) adhesión del virus a los receptores en la superficie de la célula hospedadora; 2) penetración del virus a través de la membrana de la célula hospedadora; 3) descubrimiento del ácido nucleico viral; 4) síntesis de proteínas reguladoras tempranas, p. ej., polimerasas de ácidos nucleicos; 5) síntesis de nuevo RNA o DNA viral; 6) síntesis de proteínas estructurales tardías; 7) ensamblaje (maduración) de las partículas virales, y 8) liberación desde la célula. Los antivirales pueden potencialmente actuar en cualquiera de esos pasos.
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■ FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES SIMPLE (HSV) Y LA VARICELA ZOSTER (VZV)
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Tres análogos de nucleótidos orales tienen autorización para el tratamiento de infecciones por HSV y de VZV: aciclovir, valaciclovir y famciclovir. Presentan mecanismos de acción similares e indicaciones parecidas para su uso clínico; todos son bien tolerados. El aciclovir ha sido el más estudiado; fue el primero en autorizarse y es el único de los tres disponible para uso intravenoso en Estados Unidos. Los estudios comparativos han demostrado eficacia similar de estos tres fármacos para el tratamiento de la infección por HSV, pero una leve superioridad del famciclovir y valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster.
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El aciclovir (fig. 49-2) es un derivado acíclico de la guanosina con actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi diez veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV. Tiene actividad in vitro contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.
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El aciclovir requiere tres pasos de fosforilación para su activación. Se convierte primero al derivado monofosfato por acción de la cinasa de timidina específica del virus y después, a compuestos difosfatados y trifosfatados por acción de las enzimas de la célula hospedadora (fig. 49-3). Puesto que requiere de la cinasa viral para la fosforilación inicial, el aciclovir se activa en forma selectiva, y su metabolismo activo se acumula sólo en las células infectadas. El trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral por dos mecanismos: competencia con desoxiGTP por la DNA polimerasa viral con unión resultante a la plantilla de DNA como un complejo irreversible y terminación de la cadena después de la incorporación del DNA viral.
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La biodisponibilidad del aciclovir oral es baja (15 a 20%) y no se afecta por la presencia de alimentos. Se cuenta con una presentación intravenosa. Las fórmulas tópicas producen concentraciones altas en lesiones herpéticas pero la concentración sistémica es indetectable por esa vía.
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El aciclovir se elimina principalmente por filtración glomerular y secreción tubular. Su semivida es de 2.5 a 3 h en pacientes con función renal normal y de 20 h en aquellos con anuria.
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El aciclovir se difunde fácilmente a casi todos los tejidos y líquidos corporales. La concentración en líquido cefalorraquídeo corresponde a 20 a 50% de la concentración sérica.
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El aciclovir oral tiene múltiples usos. En los primeros ataques de herpes genital el aciclovir oral abrevia la duración de los síntomas por casi dos días, el tiempo hasta la cicatrización de la lesión por cuatro días y la duración de la diseminación viral por siete días. En el herpes genital recurrente, la evolución se acorta de uno a dos días. El tratamiento de la primera crisis de herpes genital no altera la frecuencia o intensidad de los brotes recurrentes. La supresión a largo plazo con aciclovir oral en pacientes con frecuentes recurrencias de herpes genital disminuye la frecuencia de las recurrencias sintomáticas o la diseminación viral asintomática, lo que aminora la tasa de transmisión sexual. Sin embargo, los brotes pueden reiniciarse después de interrumpir la administración de aciclovir a dosis de supresión. El aciclovir oral es apenas de leve beneficio en el herpes labial recurrente. Por el contrario, el tratamiento con aciclovir disminuye significativamente el número total de lesiones, la duración de los síntomas y diseminación viral en pacientes con varicela (si se inicia en las 24 h que siguen a la aparición del exantema) o el herpes zoster cutáneo (si se inicia en las primeras 72 h). Sin embargo, como el VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, se requieren dosis mayores (cuadro 49-1). Cuando se administra en forma profiláctica a pacientes que recibieron trasplante de órganos, el aciclovir oral o intravenoso impide la reactivación de la infección por HSV. La evidencia de los estudios clínicos recientes sugiere que el uso diario de aciclovir (400 mg c/12 h) puede disminuir la carga viral de VIH-1 y el riesgo de progresión de la enfermedad relacionada con VIH en personas con doble infección por HSV-2 y VIH-1.
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El aciclovir intravenoso es el tratamiento ideal de la encefalitis por herpes simple, la infección neonatal por HSV y las infecciones graves por HSV o VZV (cuadro 49-1). En pacientes con inmunodepresión e infección por VZV el aciclovir intravenoso disminuye la incidencia de la diseminación cutánea y visceral.
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El aciclovir tópico es sustancialmente menos eficaz que el oral para la infección primaria por HSV. No es de beneficio para el tratamiento del herpes genital recurrente.
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La resistencia al aciclovir puede aparecer en HSV o VZV por modificación de la cinasa de timidina o la DNA polimerasa virales y se han comunicado infecciones clínicamente resistentes en hospedadores con inmunodepresión. Casi todos los virus aislados en la clínica son resistentes con base en la deficiente actividad de la cinasa de timidina y, por tanto, tiene resistencia cruzada con el valaciclovir, famciclovir y ganciclovir. Los fármacos como foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren activación por la cinasa de timidina viral y, por tanto, conservan su actividad contra las cepas más prevalentes resistentes al aciclovir (fig. 49-3).
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El aciclovir es en general bien tolerado. En ocasiones se han comunicado náusea, diarrea y cefalea. La inyección intravenosa en solución puede vincularse con efectos tóxicos reversibles de tipo renal (p. ej. nefropatía cristalina o nefritis intersticial) o neurológica (p. ej., temblores, delirio, convulsiones). Sin embargo, son poco frecuentes con la hidratación adecuada y evitación de velocidades rápidas de inyección. Las dosis altas de aciclovir causan daño cromosómico y atrofia testicular en ratas pero no ha habido datos de teratogenicidad, disminución de la producción de espermatozoides o alteraciones citogenéticas en los linfocitos de sangre periférica de pacientes que recibieron supresión diaria a largo plazo del herpes genital durante más de 10 años. Un estudio reciente no encontró evidencia de aumento en los defectos congénitos en 1 150 lactantes que estuvieron expuestos a aciclovir durante el primer trimestre de la gestación.
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El uso concomitante de agentes nefrotóxicos puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad. El probenecid y la cimetidina disminuyen la eliminación de aciclovir y aumentan la exposición. Pueden ocurrir somnolencia y letargo en pacientes que reciben zidovudina y aciclovir.
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El valaciclovir es el éster L-valilo del aciclovir (fig. 49-2). Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino, con el resultado de concentraciones séricas que son tres a cinco veces mayores que las alcanzadas con aciclovir oral y casi las que se obtienen con el aciclovir intravenoso. La biodisponibilidad oral es de 54 a 70% y las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi 50% de las séricas. La semivida de eliminación es de 2.5 a 3.3 h.
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Los usos aprobados del valaciclovir incluyen el tratamiento del herpes genital primario recurrente, la supresión del herpes genital recurrente frecuente, como tratamiento de un día del herpes bucolabial y para el tratamiento del herpes zoster (cuadro 49-1). La dosis de una vez al día de valaciclovir para supresión crónica en personas con herpes genital recurrente ha mostrado disminuir notoriamente el riesgo de transmisión sexual. En estudios comparativos con aciclovir para el tratamiento de pacientes con herpes zoster, las tasas de cicatrización cutánea fueron similares, pero el valaciclovir se vinculó con una duración más breve del dolor vinculado. También se demostró que las dosis más altas de valaciclovir (2 g c/6 h) son efectivas para prevenir la enfermedad por CMV después del trasplante orgánico, en comparación con el placebo.
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El valaciclovir es en general bien tolerado, aunque en ocasiones se presentan náusea, vómito y exantema. A dosis altas se han comunicado alucinaciones, confusión y convulsiones. Los pacientes con sida que recibieron dosis altas de valaciclovir en forma crónica (p. ej., 8 g/día) tuvieron una mayor incidencia de intolerancia gastrointestinal, así como de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico; esta dosis sí se vinculó con confusión y alucinaciones en pacientes de trasplante. En un estudio reciente no se encontró evidencia de aumento en los defectos congénitos en 181 lactantes que se expusieron a valaciclovir durante el primer trimestre de gestación.
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El famciclovir es el profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo de guanosina acíclico (fig. 49-2). Después de su administración oral, el famciclovir es rápidamente desacetilado y oxidado por metabolismo de primer paso hasta penciclovir. Es activo in vitro contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV y HBV. Como con el aciclovir, la activación por la fosforilación es catalizada por cinasa de timidina específica del virus en células infectadas, seguida por inhibición competitiva de la DNA polimerasa viral para bloquear la síntesis de DNA. A diferencia del aciclovir, no obstante, el penciclovir no causa terminación de la cadena. El trifosfato de penciclovir tiene menor afinidad por la DNA polimerasa viral que el trifosfato de aciclovir, pero alcanza concentraciones intracelulares más altas. Las mutantes clínicas más frecuentemente encontradas de HSV presentan deficiencia de la cinasa de timidina; tienen resistencia cruzada al aciclovir y el famciclovir.
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La biodisponibilidad de penciclovir por la administración oral de famciclovir es del 70%. La semivida intracelular del trifosfato de penciclovir es prolongada, de 7 a 20 h. El penciclovir se excreta principalmente en la orina.
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El famciclovir oral es eficaz para el tratamiento del herpes genital primario recurrente, para la supresión crónica diaria el herpes genital, para el tratamiento del herpes labial y del herpes zoster agudo (cuadro 49-1). El uso de famciclovir por un día acelera significativamente el tiempo hasta la cicatrización en el herpes genital recurrente y el herpes labial. La comparación de famciclovir con valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster en pacientes con buena respuesta inmunitaria mostró tasas similares de cicatrización cutánea y resolución del dolor; ambos fármacos abreviaron la duración del dolor vinculado con el herpes zoster en comparación con el aciclovir.
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El famciclovir oral es en general bien tolerado, aunque pueden ocurrir cefalea, diarrea y náusea. Como con el aciclovir, se ha demostrado toxicidad testicular en animales que reciben dosis repetidas. Sin embargo, los hombres tratados con famciclovir a diario (250 mg cada 12 h) durante 18 semanas no presentaron cambios en la morfología o movilidad de los espermatozoides. En un estudio reciente no se obtuvo evidencia de aumento en los defectos congénitos en 32 lactantes expuestos a famciclovir durante el primer trimestre de la gestación. La incidencia de adenocarcinoma mamario aumentó en ratas hembra que recibieron famciclovir por dos años.
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El análogo de guanosina, penciclovir, metabolito activo del famciclovir, se encuentra disponible para uso tópico. La crema de penciclovir (al 1%) es eficaz para el tratamiento del herpes labial recurrente o genitales (cuadro 49-1). Cuando se aplica en la hora que sigue al inicio de los síntomas prodrómicos y se continúa cada 2 h, mientras el paciente está despierto, por cuatro días, abrevió el tiempo promedio hasta la cicatrización en 17 h en comparación con placebo. Los efectos adversos son raros, aunque ocurren reacciones en el sitio de aplicación en casi 1% de los casos.
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El docosanol es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV, lo que impide la entrada del virus a las células y su replicación subsiguiente. El docosanol tópico en crema al 10% se encuentra disponible sin prescripción; ocurren reacciones en el sitio de aplicación en casi 2% de los casos. Cuando se aplica en las 12 h que siguen al inicio de los síntomas prodrómicos, cinco veces al día, abrevió el tiempo de cicatrización promedio en 18 h en comparación con placebo en pacientes con herpes orolabial recurrente.
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La trifluridina (trifluorotimidina) es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2, CMV, virus de la variolovacuna y algunos adenovirus. Se fosforila intracelularmente por enzimas de la célula hospedadora y entonces compite con el trifosfato de timidina por su incorporación a la DNA polimerasa (fig. 49-3). La incorporación de trifosfato de trifluridina al DNA viral y del hospedador impide su uso sistémico. La aplicación de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2. La aplicación cutánea de solución de trifluridina sola o en combinación con interferón α ha tenido éxito en el tratamiento de las infecciones por HSV resistentes al aciclovir.
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FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN
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El valomaciclovir es un inhibidor de la DNA polimerasa viral; se encuentra en evaluación clínica para el tratamiento de pacientes con infección aguda por VZV (herpes zoster) e infección aguda por EBV (mononucleosis infecciosa).
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■ FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS (CMV)
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Las infecciones por CMV ocurren principalmente en el contexto de la inmunodepresión avanzada y por lo general se deben a la reactivación de una infección latente. La diseminación de la infección produce enfermedad de órgano terminal, que incluye retinitis, colitis, esofagitis, afección del sistema nervioso central y neumonitis. Si bien, la incidencia de pacientes infectados por VIH ha disminuido notoriamente con el advenimiento del tratamiento antirretroviral potente, la reactivación de la infección por CMV después del trasplante de órganos es aun prevalente en la clínica.
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La disponibilidad del valganciclovir oral y el implante de ganciclovir intraocular ha disminuido el uso del ganciclovir, foscarnet y cidofovir intravenosos para el tratamiento de la afección de órgano terminal por CMV (cuadro 49-2). El valganciclovir oral ha sustituido en gran parte al ganciclovir oral por el menor número de píldoras.
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El ganciclovir es un análogo acíclico de guanosina (fig. 49-2) que requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la DNA polimerasa viral. La fosforilación inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, cinasa de proteína específica del virus, en las células infectadas por CMV. El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa viral y causa terminación de la elongación viral del DNA (fig. 49-3). El ganciclovir tiene actividad in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8. Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir.
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El ganciclovir puede administrarse por vía intravenosa, oral o por implante intraocular. La biodisponibilidad del ganciclovir oral es mala. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es de casi 50% de la concentración sérica. La semivida de eliminación es de 4 h y la semivida intracelular se prolonga hasta 16 a 24 h. La depuración del fármaco es lineal con relación a la correspondiente de creatinina. El ganciclovir se elimina fácilmente por hemodiálisis.
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Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa el avance de la retinitis por CMV en pacientes con sida. El tratamiento doble con foscarnet y ganciclovir ha mostrado más eficacia para retrasar el avance de la retinitis que cualquiera de los fármacos administrado solo (véase Foscarnet), si bien los efectos adversos son variables. El ganciclovir intravenoso se usa también para tratar la colitis por CMV, esofagitis y neumonitis (esta última es tratada a menudo con ganciclovir en combinación con inmunoglobulina contra citomegalovirus por vía intravenosa) en pacientes con inmunodepresión. El ganciclovir intravenoso, seguido por famciclovir o aciclovir orales a dosis altas disminuye el riesgo de infección por CMV en receptores de trasplante. El famciclovir oral está indicado para la prevención de la enfermedad de órgano terminal por CMV en pacientes con sida y como tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV después del de inducción. Aunque menos eficaz que el ganciclovir intravenoso, conlleva menor riesgo de mielosupresión y de complicaciones relacionadas con el catéter. El riesgo de sarcoma de Kaposi disminuye en pacientes con sida que reciben ganciclovir a largo plazo, supuestamente por su actividad in vitro contra HHV-8.
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El ganciclovir también se puede administrar por vía intraocular para tratar la retinitis por CMV ya sea por inyección intravítrea directa o por implante intraocular. Se ha demostrado que el implante retrasa el avance de la retinitis en un mayor grado que el ganciclovir sistémico y requiere sustitución quirúrgica a intervalos de cinco a ocho meses. Se recomienda el tratamiento concomitante con un agente sistémico contra CMV para prevenir la afección de órgano terminal en otros sitios por el virus.
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La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración de uso. La mutación más frecuente, en UL97, produce disminución de la concentración de la forma trifosforilada (activa) del ganciclovir. La mutación menos frecuente de UL54 en la DNA polimerasa causa cifras más altas de resistencia y resistencia cruzada potencial con cidofovir y foscarnet. Se recomiendan las pruebas de susceptibilidad a los antivirales en pacientes con sospecha de resistencia clínica, así como la sustitución por tratamientos alternativos y la disminución concomitante del tratamiento de inmunodepresión, de ser posible. Puede también considerarse la adición de globulina hiperinmune contra CMV.
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El efecto adverso más frecuente del tratamiento con ganciclovir sistémico, en particular después de su administración intravenosa, es la mielosupresión. La mielosupresión puede ser aditiva en pacientes que reciben zidovudina, azatioprina o micofenolato mofetilo en forma concomitante. Otros efectos adversos potenciales son náusea, diarrea, fiebre, exantema, cefalea, insomnio y neuropatía periférica. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central (confusión, convulsiones, trastornos psiquiátricos) y la hepatotoxicidad han sido motivo de reportes aislados. El ganciclovir es mutágeno en células de mamífero y carcinógeno nefrotóxico a dosis altas en animales, y causa detención de la espermatogénesis; no se conoce el significado clínico de estos datos preclínicos.
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La concentración de ganciclovir puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente probenecid o trimetoprim. El uso concomitante de ganciclovir con didanosina puede causar aumento de la concentración de esta última.
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El valganciclovir es un profármaco éster L-valilo de ganciclovir que corresponde a una mezcla de dos diastereoisómeros (fig. 49-2). Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las enterasas de la pared intestinal y en el hígado.
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El valganciclovir es bien absorbido y degradado con rapidez en la pared intestinal y el hígado hasta ganciclovir; no se han detectado otros metabolitos. La biodisponibilidad del valganciclovir oral es de 60%; se recomienda tomar el fármaco con alimentos. La AUC0-24h resultante del valganciclovir (900 mg una vez al día) es similar a la administración consecutiva intravenosa de 5 mg/kg una vez al día de ganciclovir y casi 1.65% veces la del ganciclovir oral. La principal vía de eliminación es renal, a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La concentración plasmática de valganciclovir disminuye casi 50% por hemodiálisis.
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El valganciclovir está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con sida y para la prevención de la infección por CMV en aquellos de alto riesgo con trasplante renal, cardiaco y de riñón-páncreas. Los efectos adversos, las interacciones farmacológicas y los patrones de resistencia son los mismos que se vinculan con el ganciclovir.
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El foscarnet (ácido fosfonofórmico) es un análogo del pirofosfato inorgánico (fig. 49-2) que inhibe a la DNA polimerasa viral, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación. El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos. Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2.
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El foscarnet se encuentra disponible como presentación intravenosa únicamente, su biodisponibilidad oral deficiente y su intolerancia gastrointestinal impiden su uso oral. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son de 43 a 67% de las correspondientes séricas en estado estable. Si bien la semivida plasmática es de 3 a 7 h, hasta 30% del foscarnet puede depositarse en el hueso, con una semivida de varios meses, cuyas repercusiones clínicas se desconocen. La depuración del foscarnet es sobre todo renal y directamente proporcional en la depuración de creatinina. Las concentraciones séricas del fármaco disminuyen casi 50% por hemodiálisis.
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El foscarnet es eficaz en el tratamiento de la retinitis por CMV, colitis, esofagitis y las infecciones por HSV, así como la infección por VZV resistentes al aciclovir. La dosis de foscarnet debe titularse de acuerdo con la depuración de creatinina calculada del paciente antes de cada administración en solución. El uso de una bomba de inyección para controlar la velocidad de administración es importante a fin de evitar los efectos tóxicos y se requieren grandes volúmenes de soluciones por la escasa solubilidad del producto. La combinación de ganciclovir y foscarnet es sinérgica in vitro contra CMV y ha demostrado superioridad a cualquier fármaco sólo para retrasar el avance de la retinitis; sin embargo, los efectos secundarios también se incrementan cuando se administran estos fármacos en forma simultánea. Como con el ganciclovir, se ha observado una disminución en la incidencia de sarcoma de Kaposi en pacientes que recibieron foscarnet a largo plazo.
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El foscarnet se ha administrado por vía intravítrea para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con sida, pero los datos acerca de su eficacia y seguridad son incompletos.
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La resistencia al foscarnet en HSV y CMV aislados se debe a mutaciones puntuales en el gen del DNA polimerasa y suele relacionarse con la exposición prolongada o repetida al fármaco. También se han descrito mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa del VIH-1. Aunque los CMV aislados resistentes al foscarnet por lo general presentan resistencia cruzada al ganciclovir, la actividad del foscarnet suele mantenerse contra CMV aislados resistentes a ganciclovir y cidofovir.
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Los efectos adversos potenciales de foscarnet incluyen alteración renal, hipocalcemia o hipercalcemia, hipofosfatemia o hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. La administración previa de solución salina ayuda a prevenir la nefrotoxicidad, al igual que evitar la administración simultánea de fármacos con potencial nefrotóxico (p. ej., anfotericina B, pentamidina, aminoglucósidos). El riesgo de hipocalcemia importante causada por quelación de cationes divalentes aumenta con el uso concomitante de pentamidina. Las ulceraciones genitales vinculadas con el tratamiento con foscarnet pueden deberse a cifras altas del fármaco ionizado en la orina. Se han comunicado náusea, vómito, anemia, elevación de enzimas hepáticas y fatiga; el riesgo de anemia puede ser aditivo en pacientes que reciben zidovudina en forma concomitante. Los efectos tóxicos en el sistema nervioso central incluyen cefalea, alucinaciones y convulsiones; estas últimas pueden aumentar con el uso concomitante de imipenemo. El foscarnet causó daño cromosómico en estudios preclínicos.
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El cidofovir (fig. 49-2) es un análogo acíclico del nucleótido, citosina, con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y virus del papiloma humano. A diferencia del ganciclovir, la fosforilación del cidofovir a la forma difosfato activa es independiente de las enzimas virales (fig. 49-3); por ello, se mantiene la actividad contra cepas de CMV o HSV con deficiencia o alteración de la cinasa de timidina. El difosfato de cidofovir actúa como inhibidor potente y sustrato alternativo de la DNA polimerasa viral, que inhibe por competencia la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA viral. Las cepas aisladas resistentes al cidofovir tienden a presentar resistencia cruzada con el ganciclovir pero conservan la susceptibilidad al foscarnet.
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La semivida terminal del cidofovir es de casi 2.6 h, pero su metabolito activo, difosfato de cidofovir, tiene una semivida intracelular prolongada de 17 a 65 h, lo que permite usar dosis menos frecuentes. Un metabolito separado, la fosfocolina de cidofovir, tiene una semivida de al menos 87 h y puede servir como reservorio intracelular del fármaco activo. La penetración del líquido cefalorraquídeo es mala. La eliminación ocurre por secreción tubular renal activa. Se ha demostrado que la hemodiálisis de flujo alto disminuye las concentraciones séricas del cidofovir en casi 75%.
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El cidofovir intravenoso es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV y se usa en forma experimental para infecciones por adenovirus, virus del papiloma humano y poxvirus.
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El cidofovir intravenoso debe administrarse con probenecid a dosis altas (2 g tres horas antes de la administración en solución y 1 g 2 y 8 h después), que bloquea la secreción tubular activa y disminuye la nefrotoxicidad. La dosis de cidofovir debe ajustarse para alteraciones en la depuración de creatinina calculada o para la presencia de proteína C en orina antes de cada administración en solución y se requiere hidratación adyuvante concomitante. El inicio del tratamiento con cidofovir está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal presente. La administración directa intravítrea del cidofovir no se recomienda por su toxicidad ocular.
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El efecto adverso principal del cidofovir intravenoso es una nefrotoxicidad tubular proximal dependiente de la dosis, que puede disminuirse con hidratación previa con solución fisiológica. Pueden ocurrir proteinuria, azoemia, acidosis metabólica y síndrome de Fanconi. Debe evitarse la administración simultánea de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., anfotericina B, aminoglucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pentamidina, foscarnet). La administración previa de foscarnet puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Otros efectos adversos potenciales incluyen uveítis, hipotonía ocular y neutropenia (15 a 24%). El uso concomitante de probenecid puede causar otros efectos tóxicos o interacciones farmacológicas (cap. 36). El cidofovir es mutágeno, gonadotóxico y embriotóxico y causó adenocarcinomas mamarios en ratas.
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■ FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Han ocurrido avances sustanciales en el tratamiento con antirretrovirales desde la introducción del primero, la zidovudina, en 1987 (cuadro 49-3). El mayor conocimiento de la dinámica viral por el uso de pruebas de carga y resistencia ha aclarado que el tratamiento combinado con fármacos de máxima potencia disminuirá la replicación viral hasta el mínimo posible, así como la posibilidad de aparición de resistencia. Así, la administración de tratamiento antiretroviral muy activo, que por lo general incluye una combinación de tres o cuatro fármacos, se ha convertido en el estándar de atención. La susceptibilidad viral a fármacos específicos varía entre pacientes y puede cambiar con el tiempo, por la aparición de resistencia. Por tanto, tales combinaciones deberán escogerse con cuidado y ajustarse al individuo, así como los cambios de un esquema dado. Además de la potencia y susceptibilidad, la tolerancia, conveniencia y optimización del apego son factores importantes en la selección de fármacos para un paciente determinado.
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El RNA genómico retroviral sirve como molde para la síntesis de una copia de DNA de doble cadena, el provirus (fig. 49-4). La síntesis del provirus es mediada por un DNA polimerasa dependiente del RNA codificado por el virus o “transcriptasa inversa”. El provirus se transloca al núcleo y se integra al DNA del hospedador. La transcripción de ese DNA integrado es regulada principalmente por la maquinaria de transcripción celular.
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Actualmente se dispone de seis clases de fármacos antirretrovirales para su uso: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de la fusión, antagonistas del receptor CCR5 e inhibidores de la integrasa. Conforme se dispone de nuevos fármacos, ha disminuido el uso de varios de los más antiguos por su perfil de seguridad subóptimo o baja potencia antiviral. Es importante reconocer que la alta tasa de mutaciones del VIH-1 por ciclo de replicación produce un gran potencial de variación genotípica. Se ha comunicado resistencia genotípica para cada uno de los antirretrovirales actualmente en uso. El tratamiento que lentifica o detiene la replicación es crítico para disminuir el número de mutaciones acumulativas, al igual que el uso de combinaciones de fármacos con diferentes patrones de susceptibilidad.
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La descripción de los fármacos antirretrovirales en este capítulo es específica para VIH-1. Hay que señalar que la susceptibilidad in vitro de VIH-2 a los NRTI es similar a la de VIH-1, aunque con una menor barrera genética a la resistencia. El VIH-2 tiene una resistencia innata a los NNRTI por la estructura distinta de sus sacos de unión de las transcriptasas reversas con los NNRTI; la enfuvirtida (véase más adelante) carece de actividad contra VIH-2. Los datos sobre la actividad de los fármacos PI y maraviroc contra VIH-2 son escasos y no concluyentes.