CAPÍTULO 49: Fármacos antivirales

Los virus son parásitos intracelulares obligados cuya replicación depende principalmente de los procesos sintéticos de la célula hospedadora. Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la célula o su salida, o tener actividad dentro de la célula hospedadora. Como corolario, los inhibidores no selectivos de la replicación del virus pueden interferir con la función de la célula hospedadora y causar efectos secundarios.

Los avances en el tratamiento antiviral empezaron a principios del decenio de 1950, cuando la búsqueda de fármacos contra el cáncer generó varios nuevos compuestos capaces de inhibir la síntesis de DNA de los virus. Los dos antivirales de primera generación, 5-yododesoxiuridina y trifluorotimidina, tenían poca especificidad (inhibían el DNA de la célula hospedadora y del virus), lo que los hizo muy tóxicos para su uso sistémico. Sin embargo, ambos fármacos son eficaces cuando se utilizan en forma tópica para el tratamiento de la queratitis herpética.

El conocimiento de los mecanismos de la replicación viral ha proporcionado información de los pasos críticos en el ciclo vital de esos microorganismos que pueden servir como blanco potencial del tratamiento antiviral. La investigación reciente se ha dirigido a la identificación de fármacos con mayor selectividad, más alta potencia, estabilidad in vivo y menos efectos tóxicos. Hoy se dispone de tratamiento contra los virus del herpes, de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), papiloma, influenza y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency virus). Los fármacos antivirales comparten la propiedad de ser virustáticos; son activos sólo contra los virus en replicación y no afectan a los latentes. Si bien, algunas infecciones requieren monoterapia durante periodos muy breves (p. ej. aciclovir para virosis por herpes simple), otros requieren tratamiento doble por periodos prolongados (interferón α/ribavirina para HCV), en tanto otros más requieren tratamiento farmacológico múltiple por periodos indefinidos (VIH). En las enfermedades crónicas, como la hepatitis viral y la infección por VIH, es crucial una inhibición potente de la replicación viral para limitar la extensión del daño sistémico.

La replicación viral consta de varios pasos (fig. 49-1): 1) adhesión del virus a los receptores en la superficie de la célula hospedadora; 2) penetración del virus a través de la membrana de la célula hospedadora; 3) descubrimiento del ácido nucleico viral; 4) síntesis de proteínas reguladoras tempranas, p. ej., polimerasas de ácidos nucleicos; 5) síntesis de nuevo RNA o DNA viral; 6) síntesis de proteínas estructurales tardías; 7) ensamblaje (maduración) de las partículas virales, y 8) liberación desde la célula. Los antivirales pueden potencialmente actuar en cualquiera de esos pasos.

■ FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES SIMPLE (HSV) Y LA VARICELA ZOSTER (VZV)

Tres análogos de nucleótidos orales tienen autorización para el tratamiento de infecciones por HSV y de VZV: aciclovir, valaciclovir y famciclovir. Presentan mecanismos de acción similares e indicaciones parecidas para su uso clínico; todos son bien tolerados. El aciclovir ha sido el más estudiado; fue el primero en autorizarse y es el único de los tres disponible para uso intravenoso en Estados Unidos. Los estudios comparativos han demostrado eficacia similar de estos tres fármacos para el tratamiento de la infección por HSV, pero una leve superioridad del famciclovir y valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster.

ACICLOVIR

El aciclovir (fig. 49-2) es un derivado acíclico de la guanosina con actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi diez veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV. Tiene actividad in vitro contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.

El aciclovir requiere tres pasos de fosforilación para su activación. Se convierte primero al derivado monofosfato por acción de la cinasa de timidina específica del virus y después, a compuestos difosfatados y trifosfatados por acción de las enzimas de la célula hospedadora (fig. 49-3). Puesto que requiere de la cinasa viral para la fosforilación inicial, el aciclovir se activa en forma selectiva, y su metabolismo activo se acumula sólo en las células infectadas. El trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral por dos mecanismos: competencia con desoxiGTP por la DNA polimerasa viral con unión resultante a la plantilla de DNA como un complejo irreversible y terminación de la cadena después de la incorporación del DNA viral.

La biodisponibilidad del aciclovir oral es baja (15 a 20%) y no se afecta por la presencia de alimentos. Se cuenta con una presentación intravenosa. Las fórmulas tópicas producen concentraciones altas en lesiones herpéticas pero la concentración sistémica es indetectable por esa vía.

El aciclovir se elimina principalmente por filtración glomerular y secreción tubular. Su semivida es de 2.5 a 3 h en pacientes con función renal normal y de 20 h en aquellos con anuria.

El aciclovir se difunde fácilmente a casi todos los tejidos y líquidos corporales. La concentración en líquido cefalorraquídeo corresponde a 20 a 50% de la concentración sérica.

El aciclovir oral tiene múltiples usos. En los primeros ataques de herpes genital el aciclovir oral abrevia la duración de los síntomas por casi dos días, el tiempo hasta la cicatrización de la lesión por cuatro días y la duración de la diseminación viral por siete días. En el herpes genital recurrente, la evolución se acorta de uno a dos días. El tratamiento de la primera crisis de herpes genital no altera la frecuencia o intensidad de los brotes recurrentes. La supresión a largo plazo con aciclovir oral en pacientes con frecuentes recurrencias de herpes genital disminuye la frecuencia de las recurrencias sintomáticas o la diseminación viral asintomática, lo que aminora la tasa de transmisión sexual. Sin embargo, los brotes pueden reiniciarse después de interrumpir la administración de aciclovir a dosis de supresión. El aciclovir oral es apenas de leve beneficio en el herpes labial recurrente. Por el contrario, el tratamiento con aciclovir disminuye significativamente el número total de lesiones, la duración de los síntomas y diseminación viral en pacientes con varicela (si se inicia en las 24 h que siguen a la aparición del exantema) o el herpes zoster cutáneo (si se inicia en las primeras 72 h). Sin embargo, como el VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, se requieren dosis mayores (cuadro 49-1). Cuando se administra en forma profiláctica a pacientes que recibieron trasplante de órganos, el aciclovir oral o intravenoso impide la reactivación de la infección por HSV. La evidencia de los estudios clínicos recientes sugiere que el uso diario de aciclovir (400 mg c/12 h) puede disminuir la carga viral de VIH-1 y el riesgo de progresión de la enfermedad relacionada con VIH en personas con doble infección por HSV-2 y VIH-1.

El aciclovir intravenoso es el tratamiento ideal de la encefalitis por herpes simple, la infección neonatal por HSV y las infecciones graves por HSV o VZV (cuadro 49-1). En pacientes con inmunodepresión e infección por VZV el aciclovir intravenoso disminuye la incidencia de la diseminación cutánea y visceral.

El aciclovir tópico es sustancialmente menos eficaz que el oral para la infección primaria por HSV. No es de beneficio para el tratamiento del herpes genital recurrente.

La resistencia al aciclovir puede aparecer en HSV o VZV por modificación de la cinasa de timidina o la DNA polimerasa virales y se han comunicado infecciones clínicamente resistentes en hospedadores con inmunodepresión. Casi todos los virus aislados en la clínica son resistentes con base en la deficiente actividad de la cinasa de timidina y, por tanto, tiene resistencia cruzada con el valaciclovir, famciclovir y ganciclovir. Los fármacos como foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren activación por la cinasa de timidina viral y, por tanto, conservan su actividad contra las cepas más prevalentes resistentes al aciclovir (fig. 49-3).

El aciclovir es en general bien tolerado. En ocasiones se han comunicado náusea, diarrea y cefalea. La inyección intravenosa en solución puede vincularse con efectos tóxicos reversibles de tipo renal (p. ej. nefropatía cristalina o nefritis intersticial) o neurológica (p. ej., temblores, delirio, convulsiones). Sin embargo, son poco frecuentes con la hidratación adecuada y evitación de velocidades rápidas de inyección. Las dosis altas de aciclovir causan daño cromosómico y atrofia testicular en ratas pero no ha habido datos de teratogenicidad, disminución de la producción de espermatozoides o alteraciones citogenéticas en los linfocitos de sangre periférica de pacientes que recibieron supresión diaria a largo plazo del herpes genital durante más de 10 años. Un estudio reciente no encontró evidencia de aumento en los defectos congénitos en 1 150 lactantes que estuvieron expuestos a aciclovir durante el primer trimestre de la gestación.

El uso concomitante de agentes nefrotóxicos puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad. El probenecid y la cimetidina disminuyen la eliminación de aciclovir y aumentan la exposición. Pueden ocurrir somnolencia y letargo en pacientes que reciben zidovudina y aciclovir.

VALACICLOVIR

El valaciclovir es el éster L-valilo del aciclovir (fig. 49-2). Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino, con el resultado de concentraciones séricas que son tres a cinco veces mayores que las alcanzadas con aciclovir oral y casi las que se obtienen con el aciclovir intravenoso. La biodisponibilidad oral es de 54 a 70% y las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi 50% de las séricas. La semivida de eliminación es de 2.5 a 3.3 h.

Los usos aprobados del valaciclovir incluyen el tratamiento del herpes genital primario recurrente, la supresión del herpes genital recurrente frecuente, como tratamiento de un día del herpes bucolabial y para el tratamiento del herpes zoster (cuadro 49-1). La dosis de una vez al día de valaciclovir para supresión crónica en personas con herpes genital recurrente ha mostrado disminuir notoriamente el riesgo de transmisión sexual. En estudios comparativos con aciclovir para el tratamiento de pacientes con herpes zoster, las tasas de cicatrización cutánea fueron similares, pero el valaciclovir se vinculó con una duración más breve del dolor vinculado. También se demostró que las dosis más altas de valaciclovir (2 g c/6 h) son efectivas para prevenir la enfermedad por CMV después del trasplante orgánico, en comparación con el placebo.

El valaciclovir es en general bien tolerado, aunque en ocasiones se presentan náusea, vómito y exantema. A dosis altas se han comunicado alucinaciones, confusión y convulsiones. Los pacientes con sida que recibieron dosis altas de valaciclovir en forma crónica (p. ej., 8 g/día) tuvieron una mayor incidencia de intolerancia gastrointestinal, así como de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico; esta dosis sí se vinculó con confusión y alucinaciones en pacientes de trasplante. En un estudio reciente no se encontró evidencia de aumento en los defectos congénitos en 181 lactantes que se expusieron a valaciclovir durante el primer trimestre de gestación.

FAMCICLOVIR

El famciclovir es el profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo de guanosina acíclico (fig. 49-2). Después de su administración oral, el famciclovir es rápidamente desacetilado y oxidado por metabolismo de primer paso hasta penciclovir. Es activo in vitro contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV y HBV. Como con el aciclovir, la activación por la fosforilación es catalizada por cinasa de timidina específica del virus en células infectadas, seguida por inhibición competitiva de la DNA polimerasa viral para bloquear la síntesis de DNA. A diferencia del aciclovir, no obstante, el penciclovir no causa terminación de la cadena. El trifosfato de penciclovir tiene menor afinidad por la DNA polimerasa viral que el trifosfato de aciclovir, pero alcanza concentraciones intracelulares más altas. Las mutantes clínicas más frecuentemente encontradas de HSV presentan deficiencia de la cinasa de timidina; tienen resistencia cruzada al aciclovir y el famciclovir.

La biodisponibilidad de penciclovir por la administración oral de famciclovir es del 70%. La semivida intracelular del trifosfato de penciclovir es prolongada, de 7 a 20 h. El penciclovir se excreta principalmente en la orina.

El famciclovir oral es eficaz para el tratamiento del herpes genital primario recurrente, para la supresión crónica diaria el herpes genital, para el tratamiento del herpes labial y del herpes zoster agudo (cuadro 49-1). El uso de famciclovir por un día acelera significativamente el tiempo hasta la cicatrización en el herpes genital recurrente y el herpes labial. La comparación de famciclovir con valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster en pacientes con buena respuesta inmunitaria mostró tasas similares de cicatrización cutánea y resolución del dolor; ambos fármacos abreviaron la duración del dolor vinculado con el herpes zoster en comparación con el aciclovir.

El famciclovir oral es en general bien tolerado, aunque pueden ocurrir cefalea, diarrea y náusea. Como con el aciclovir, se ha demostrado toxicidad testicular en animales que reciben dosis repetidas. Sin embargo, los hombres tratados con famciclovir a diario (250 mg cada 12 h) durante 18 semanas no presentaron cambios en la morfología o movilidad de los espermatozoides. En un estudio reciente no se obtuvo evidencia de aumento en los defectos congénitos en 32 lactantes expuestos a famciclovir durante el primer trimestre de la gestación. La incidencia de adenocarcinoma mamario aumentó en ratas hembra que recibieron famciclovir por dos años.

PENCICLOVIR

El análogo de guanosina, penciclovir, metabolito activo del famciclovir, se encuentra disponible para uso tópico. La crema de penciclovir (al 1%) es eficaz para el tratamiento del herpes labial recurrente o genitales (cuadro 49-1). Cuando se aplica en la hora que sigue al inicio de los síntomas prodrómicos y se continúa cada 2 h, mientras el paciente está despierto, por cuatro días, abrevió el tiempo promedio hasta la cicatrización en 17 h en comparación con placebo. Los efectos adversos son raros, aunque ocurren reacciones en el sitio de aplicación en casi 1% de los casos.

DOCOSANOL

El docosanol es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV, lo que impide la entrada del virus a las células y su replicación subsiguiente. El docosanol tópico en crema al 10% se encuentra disponible sin prescripción; ocurren reacciones en el sitio de aplicación en casi 2% de los casos. Cuando se aplica en las 12 h que siguen al inicio de los síntomas prodrómicos, cinco veces al día, abrevió el tiempo de cicatrización promedio en 18 h en comparación con placebo en pacientes con herpes orolabial recurrente.

TRIFLURIDINA

La trifluridina (trifluorotimidina) es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2, CMV, virus de la variolovacuna y algunos adenovirus. Se fosforila intracelularmente por enzimas de la célula hospedadora y entonces compite con el trifosfato de timidina por su incorporación a la DNA polimerasa (fig. 49-3). La incorporación de trifosfato de trifluridina al DNA viral y del hospedador impide su uso sistémico. La aplicación de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2. La aplicación cutánea de solución de trifluridina sola o en combinación con interferón α ha tenido éxito en el tratamiento de las infecciones por HSV resistentes al aciclovir.

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

El valomaciclovir es un inhibidor de la DNA polimerasa viral; se encuentra en evaluación clínica para el tratamiento de pacientes con infección aguda por VZV (herpes zoster) e infección aguda por EBV (mononucleosis infecciosa).

■ FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS (CMV)

Las infecciones por CMV ocurren principalmente en el contexto de la inmunodepresión avanzada y por lo general se deben a la reactivación de una infección latente. La diseminación de la infección produce enfermedad de órgano terminal, que incluye retinitis, colitis, esofagitis, afección del sistema nervioso central y neumonitis. Si bien, la incidencia de pacientes infectados por VIH ha disminuido notoriamente con el advenimiento del tratamiento antirretroviral potente, la reactivación de la infección por CMV después del trasplante de órganos es aun prevalente en la clínica.

La disponibilidad del valganciclovir oral y el implante de ganciclovir intraocular ha disminuido el uso del ganciclovir, foscarnet y cidofovir intravenosos para el tratamiento de la afección de órgano terminal por CMV (cuadro 49-2). El valganciclovir oral ha sustituido en gran parte al ganciclovir oral por el menor número de píldoras.

GANCICLOVIR

El ganciclovir es un análogo acíclico de guanosina (fig. 49-2) que requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la DNA polimerasa viral. La fosforilación inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, cinasa de proteína específica del virus, en las células infectadas por CMV. El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa viral y causa terminación de la elongación viral del DNA (fig. 49-3). El ganciclovir tiene actividad in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8. Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir.

El ganciclovir puede administrarse por vía intravenosa, oral o por implante intraocular. La biodisponibilidad del ganciclovir oral es mala. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es de casi 50% de la concentración sérica. La semivida de eliminación es de 4 h y la semivida intracelular se prolonga hasta 16 a 24 h. La depuración del fármaco es lineal con relación a la correspondiente de creatinina. El ganciclovir se elimina fácilmente por hemodiálisis.

Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa el avance de la retinitis por CMV en pacientes con sida. El tratamiento doble con foscarnet y ganciclovir ha mostrado más eficacia para retrasar el avance de la retinitis que cualquiera de los fármacos administrado solo (véase Foscarnet), si bien los efectos adversos son variables. El ganciclovir intravenoso se usa también para tratar la colitis por CMV, esofagitis y neumonitis (esta última es tratada a menudo con ganciclovir en combinación con inmunoglobulina contra citomegalovirus por vía intravenosa) en pacientes con inmunodepresión. El ganciclovir intravenoso, seguido por famciclovir o aciclovir orales a dosis altas disminuye el riesgo de infección por CMV en receptores de trasplante. El famciclovir oral está indicado para la prevención de la enfermedad de órgano terminal por CMV en pacientes con sida y como tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV después del de inducción. Aunque menos eficaz que el ganciclovir intravenoso, conlleva menor riesgo de mielosupresión y de complicaciones relacionadas con el catéter. El riesgo de sarcoma de Kaposi disminuye en pacientes con sida que reciben ganciclovir a largo plazo, supuestamente por su actividad in vitro contra HHV-8.

El ganciclovir también se puede administrar por vía intraocular para tratar la retinitis por CMV ya sea por inyección intravítrea directa o por implante intraocular. Se ha demostrado que el implante retrasa el avance de la retinitis en un mayor grado que el ganciclovir sistémico y requiere sustitución quirúrgica a intervalos de cinco a ocho meses. Se recomienda el tratamiento concomitante con un agente sistémico contra CMV para prevenir la afección de órgano terminal en otros sitios por el virus.

La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración de uso. La mutación más frecuente, en UL97, produce disminución de la concentración de la forma trifosforilada (activa) del ganciclovir. La mutación menos frecuente de UL54 en la DNA polimerasa causa cifras más altas de resistencia y resistencia cruzada potencial con cidofovir y foscarnet. Se recomiendan las pruebas de susceptibilidad a los antivirales en pacientes con sospecha de resistencia clínica, así como la sustitución por tratamientos alternativos y la disminución concomitante del tratamiento de inmunodepresión, de ser posible. Puede también considerarse la adición de globulina hiperinmune contra CMV.

El efecto adverso más frecuente del tratamiento con ganciclovir sistémico, en particular después de su administración intravenosa, es la mielosupresión. La mielosupresión puede ser aditiva en pacientes que reciben zidovudina, azatioprina o micofenolato mofetilo en forma concomitante. Otros efectos adversos potenciales son náusea, diarrea, fiebre, exantema, cefalea, insomnio y neuropatía periférica. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central (confusión, convulsiones, trastornos psiquiátricos) y la hepatotoxicidad han sido motivo de reportes aislados. El ganciclovir es mutágeno en células de mamífero y carcinógeno nefrotóxico a dosis altas en animales, y causa detención de la espermatogénesis; no se conoce el significado clínico de estos datos preclínicos.

La concentración de ganciclovir puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente probenecid o trimetoprim. El uso concomitante de ganciclovir con didanosina puede causar aumento de la concentración de esta última.

VALGANCICLOVIR

El valganciclovir es un profármaco éster L-valilo de ganciclovir que corresponde a una mezcla de dos diastereoisómeros (fig. 49-2). Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las enterasas de la pared intestinal y en el hígado.

El valganciclovir es bien absorbido y degradado con rapidez en la pared intestinal y el hígado hasta ganciclovir; no se han detectado otros metabolitos. La biodisponibilidad del valganciclovir oral es de 60%; se recomienda tomar el fármaco con alimentos. La AUC_0-24h resultante del valganciclovir (900 mg una vez al día) es similar a la administración consecutiva intravenosa de 5 mg/kg una vez al día de ganciclovir y casi 1.65% veces la del ganciclovir oral. La principal vía de eliminación es renal, a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La concentración plasmática de valganciclovir disminuye casi 50% por hemodiálisis.

El valganciclovir está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con sida y para la prevención de la infección por CMV en aquellos de alto riesgo con trasplante renal, cardiaco y de riñón-páncreas. Los efectos adversos, las interacciones farmacológicas y los patrones de resistencia son los mismos que se vinculan con el ganciclovir.

FOSCARNET

El foscarnet (ácido fosfonofórmico) es un análogo del pirofosfato inorgánico (fig. 49-2) que inhibe a la DNA polimerasa viral, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación. El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos. Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2.

El foscarnet se encuentra disponible como presentación intravenosa únicamente, su biodisponibilidad oral deficiente y su intolerancia gastrointestinal impiden su uso oral. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son de 43 a 67% de las correspondientes séricas en estado estable. Si bien la semivida plasmática es de 3 a 7 h, hasta 30% del foscarnet puede depositarse en el hueso, con una semivida de varios meses, cuyas repercusiones clínicas se desconocen. La depuración del foscarnet es sobre todo renal y directamente proporcional en la depuración de creatinina. Las concentraciones séricas del fármaco disminuyen casi 50% por hemodiálisis.

El foscarnet es eficaz en el tratamiento de la retinitis por CMV, colitis, esofagitis y las infecciones por HSV, así como la infección por VZV resistentes al aciclovir. La dosis de foscarnet debe titularse de acuerdo con la depuración de creatinina calculada del paciente antes de cada administración en solución. El uso de una bomba de inyección para controlar la velocidad de administración es importante a fin de evitar los efectos tóxicos y se requieren grandes volúmenes de soluciones por la escasa solubilidad del producto. La combinación de ganciclovir y foscarnet es sinérgica in vitro contra CMV y ha demostrado superioridad a cualquier fármaco sólo para retrasar el avance de la retinitis; sin embargo, los efectos secundarios también se incrementan cuando se administran estos fármacos en forma simultánea. Como con el ganciclovir, se ha observado una disminución en la incidencia de sarcoma de Kaposi en pacientes que recibieron foscarnet a largo plazo.

El foscarnet se ha administrado por vía intravítrea para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con sida, pero los datos acerca de su eficacia y seguridad son incompletos.

La resistencia al foscarnet en HSV y CMV aislados se debe a mutaciones puntuales en el gen del DNA polimerasa y suele relacionarse con la exposición prolongada o repetida al fármaco. También se han descrito mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa del VIH-1. Aunque los CMV aislados resistentes al foscarnet por lo general presentan resistencia cruzada al ganciclovir, la actividad del foscarnet suele mantenerse contra CMV aislados resistentes a ganciclovir y cidofovir.

Los efectos adversos potenciales de foscarnet incluyen alteración renal, hipocalcemia o hipercalcemia, hipofosfatemia o hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. La administración previa de solución salina ayuda a prevenir la nefrotoxicidad, al igual que evitar la administración simultánea de fármacos con potencial nefrotóxico (p. ej., anfotericina B, pentamidina, aminoglucósidos). El riesgo de hipocalcemia importante causada por quelación de cationes divalentes aumenta con el uso concomitante de pentamidina. Las ulceraciones genitales vinculadas con el tratamiento con foscarnet pueden deberse a cifras altas del fármaco ionizado en la orina. Se han comunicado náusea, vómito, anemia, elevación de enzimas hepáticas y fatiga; el riesgo de anemia puede ser aditivo en pacientes que reciben zidovudina en forma concomitante. Los efectos tóxicos en el sistema nervioso central incluyen cefalea, alucinaciones y convulsiones; estas últimas pueden aumentar con el uso concomitante de imipenemo. El foscarnet causó daño cromosómico en estudios preclínicos.

CIDOFOVIR

El cidofovir (fig. 49-2) es un análogo acíclico del nucleótido, citosina, con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y virus del papiloma humano. A diferencia del ganciclovir, la fosforilación del cidofovir a la forma difosfato activa es independiente de las enzimas virales (fig. 49-3); por ello, se mantiene la actividad contra cepas de CMV o HSV con deficiencia o alteración de la cinasa de timidina. El difosfato de cidofovir actúa como inhibidor potente y sustrato alternativo de la DNA polimerasa viral, que inhibe por competencia la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA viral. Las cepas aisladas resistentes al cidofovir tienden a presentar resistencia cruzada con el ganciclovir pero conservan la susceptibilidad al foscarnet.

La semivida terminal del cidofovir es de casi 2.6 h, pero su metabolito activo, difosfato de cidofovir, tiene una semivida intracelular prolongada de 17 a 65 h, lo que permite usar dosis menos frecuentes. Un metabolito separado, la fosfocolina de cidofovir, tiene una semivida de al menos 87 h y puede servir como reservorio intracelular del fármaco activo. La penetración del líquido cefalorraquídeo es mala. La eliminación ocurre por secreción tubular renal activa. Se ha demostrado que la hemodiálisis de flujo alto disminuye las concentraciones séricas del cidofovir en casi 75%.

El cidofovir intravenoso es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV y se usa en forma experimental para infecciones por adenovirus, virus del papiloma humano y poxvirus.

El cidofovir intravenoso debe administrarse con probenecid a dosis altas (2 g tres horas antes de la administración en solución y 1 g 2 y 8 h después), que bloquea la secreción tubular activa y disminuye la nefrotoxicidad. La dosis de cidofovir debe ajustarse para alteraciones en la depuración de creatinina calculada o para la presencia de proteína C en orina antes de cada administración en solución y se requiere hidratación adyuvante concomitante. El inicio del tratamiento con cidofovir está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal presente. La administración directa intravítrea del cidofovir no se recomienda por su toxicidad ocular.

El efecto adverso principal del cidofovir intravenoso es una nefrotoxicidad tubular proximal dependiente de la dosis, que puede disminuirse con hidratación previa con solución fisiológica. Pueden ocurrir proteinuria, azoemia, acidosis metabólica y síndrome de Fanconi. Debe evitarse la administración simultánea de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., anfotericina B, aminoglucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pentamidina, foscarnet). La administración previa de foscarnet puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Otros efectos adversos potenciales incluyen uveítis, hipotonía ocular y neutropenia (15 a 24%). El uso concomitante de probenecid puede causar otros efectos tóxicos o interacciones farmacológicas (cap. 36). El cidofovir es mutágeno, gonadotóxico y embriotóxico y causó adenocarcinomas mamarios en ratas.

■ FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

Han ocurrido avances sustanciales en el tratamiento con antirretrovirales desde la introducción del primero, la zidovudina, en 1987 (cuadro 49-3). El mayor conocimiento de la dinámica viral por el uso de pruebas de carga y resistencia ha aclarado que el tratamiento combinado con fármacos de máxima potencia disminuirá la replicación viral hasta el mínimo posible, así como la posibilidad de aparición de resistencia. Así, la administración de tratamiento antiretroviral muy activo, que por lo general incluye una combinación de tres o cuatro fármacos, se ha convertido en el estándar de atención. La susceptibilidad viral a fármacos específicos varía entre pacientes y puede cambiar con el tiempo, por la aparición de resistencia. Por tanto, tales combinaciones deberán escogerse con cuidado y ajustarse al individuo, así como los cambios de un esquema dado. Además de la potencia y susceptibilidad, la tolerancia, conveniencia y optimización del apego son factores importantes en la selección de fármacos para un paciente determinado.

El RNA genómico retroviral sirve como molde para la síntesis de una copia de DNA de doble cadena, el provirus (fig. 49-4). La síntesis del provirus es mediada por un DNA polimerasa dependiente del RNA codificado por el virus o “transcriptasa inversa”. El provirus se transloca al núcleo y se integra al DNA del hospedador. La transcripción de ese DNA integrado es regulada principalmente por la maquinaria de transcripción celular.

Actualmente se dispone de seis clases de fármacos antirretrovirales para su uso: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de la fusión, antagonistas del receptor CCR5 e inhibidores de la integrasa. Conforme se dispone de nuevos fármacos, ha disminuido el uso de varios de los más antiguos por su perfil de seguridad subóptimo o baja potencia antiviral. Es importante reconocer que la alta tasa de mutaciones del VIH-1 por ciclo de replicación produce un gran potencial de variación genotípica. Se ha comunicado resistencia genotípica para cada uno de los antirretrovirales actualmente en uso. El tratamiento que lentifica o detiene la replicación es crítico para disminuir el número de mutaciones acumulativas, al igual que el uso de combinaciones de fármacos con diferentes patrones de susceptibilidad.

La descripción de los fármacos antirretrovirales en este capítulo es específica para VIH-1. Hay que señalar que la susceptibilidad in vitro de VIH-2 a los NRTI es similar a la de VIH-1, aunque con una menor barrera genética a la resistencia. El VIH-2 tiene una resistencia innata a los NNRTI por la estructura distinta de sus sacos de unión de las transcriptasas reversas con los NNRTI; la enfuvirtida (véase más adelante) carece de actividad contra VIH-2. Los datos sobre la actividad de los fármacos PI y maraviroc contra VIH-2 son escasos y no concluyentes.

Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante (fig. 49-4). Cada fármaco requiere activación intracitoplásmica por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.

Las mutaciones de resistencia usuales incluyen M184V, L74V, D67N y M41L. La lamivudina o la emtricitabina tienden a la selección rápida de la mutación M184V en esquemas que no son por completo supresores. Aunque la mutación M184V confiere menor susceptibilidad a abacavir, didanosina y zalcitabina, su presencia puede restaurar la susceptibilidad fenotípica a la zidovudina. La mutación K65R se vincula con disminución de la susceptibilidad al tenofovir, abacavir, lamivudina y emtricitabina.

Todos los NRTI pueden vincularse con toxicidad mitocondrial, tal vez debida a inhibición de la polimerasa γ del DNA mitocondrial. Menos a menudo puede ocurrir acidosis láctica con esteatosis hepática, tal vez fatal. El tratamiento con NRTI debería suspenderse cuando se incrementan con rapidez las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica de causa desconocida. Los análogos de la timidina, zidovudina y estavudina, pueden vincularse en particular con la dislipidemia y la resistencia a la insulina. También, hay pruebas recientes que sugieren un mayor riesgo de infarto al miocárdico en pacientes que reciben abacavir o didanosina, lo que requiere mayor investigación.

ABACAVIR

El abacavir es un análogo de guanosina (fig. 49-2) bien absorbido después de su administración oral (83%) y que no se afecta por la presencia de alimentos. Su semivida sérica es de 1.5 h. El fármaco presenta glucuronidación y carboxilación hepáticas. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi 33% respecto de las plasmáticas.

El abacavir a menudo se administra en forma simultánea con lamivudina y se dispone de una presentación combinada. El abacavir también está disponible en una combinación de dosis fijas con lamivudina y zidovudina.

La resistencia de alto grado al abacavir parece requerir al menos dos o tres mutaciones concomitantes y, por tanto, tiende a presentarse con lentitud.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, ocasionalmente letales, en más del 8% de los pacientes que reciben abacavir y puede ser más grave si se acompaña con la dosis diaria. Los síntomas, que por lo general se presentan en las primeras seis semanas de tratamiento incluyen, fiebre, malestar general, náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal. Pueden también presentarse síntomas respiratorios como disnea, faringitis y tos, y ocurre exantema en casi 50% de los pacientes. Las anomalías de laboratorio, como una elevación leve de las aminotransferasas séricas o de la concentración de la cinasa de creatina pueden ocurrir, pero son inespecíficas. Aunque este síndrome tiende a resolverse rápidamente con la discontinuación del medicamento, un nuevo reto con abacavir produce retorno de los síntomas en horas y puede ser letal. Se recomiendan las pruebas del alelo HLA-B5701 antes de iniciar el tratamiento con abacavir para identificar a los pacientes con mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad vinculada. Aunque el valor predictivo positivo de esta prueba es de sólo 50%, tiene un valor predictivo negativo cercano al 100%.

Otros eventos adversos potenciales son exantema, fiebre, náusea, vómito, diarrea, cefalea, disnea, fatiga y pancreatitis (rara).

El abacavir debería usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo cardiacos, por un posible aumento de los eventos miocárdicos. Como el abacavir puede reducir la concentración de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse para detectar signos de abstinencia opioide y tal vez necesiten una dosis más alta de metadona.

DIDANOSINA

La didanosina (ddI) es un análogo sintético de la desoxiadenosina (fig. 49-2). Su biodisponibilidad oral es de casi 40%; la dosificación con el estómago vacío es óptima, pero se requieren fórmulas amortiguadas para evitar la inactivación por el ácido gástrico (cuadro 49-3). Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son de casi 20% de las concentraciones séricas. La semivida en suero es de 1.5 h, pero la semivida intracelular del compuesto activo es de hasta 20 a 40 h. El fármaco se elimina por metabolismo celular y excreción renal.

El principal efecto secundario relacionado con el tratamiento con didanosina es la pancreatitis dependiente de la dosis. Otros factores de riesgo de la pancreatitis (p. ej., abuso de alcohol, hipertrigliceridemia) constituyen contraindicaciones relativas y otros fármacos con potencial de causar pancreatitis, incluidos zalcitabina, estavudina e hidroxiurea, deberían evitarse (cuadro 49-3). El riesgo de neuropatía sensitiva periférica distal, otro efecto tóxico potencial, aumenta con el uso concomitante de estavudina, isoniazida, vincristina o ribavirina. Otros efectos adversos publicados incluyen diarrea (sobre todo con la formulación amortiguada), hepatitis, ulceración esofágica, miocardiopatía, toxicidad del sistema nervioso central (cefalea, irritabilidad, insomnio) e hipertrigliceridemia. Es posible que la hiperuricemia que había permanecido asintomática desencadene ataques de gota en personas susceptibles; el uso concurrente de alopurinol puede elevar la concentración de didanosina. Los informes de cambios retinianos y neuritis óptica en pacientes que reciben didanosina, en especial adultos tratados con dosis altas y niños, obligan a realizar exámenes periódicos de la retina. Parece que la lipoatrofia es más frecuente en personas que reciben didanosina u otros análogos de la timidina. Como el abacavir, la didanosina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo cardiacos.

El amortiguador en los comprimidos y el polvo de didanosina interfiere con la absorción de indinavir, delavirdina, atazanavir, dapsona, itraconazol y fluoroquinolona; por tanto, su administración debe tener un lapso de separación. Las concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra en forma simultánea con tenofovir o ganciclovir, y disminuyen por el uso de atazanavir, delavirdina, ritonavir, tipranavir y metadona (cuadro 49-4).

EMTRICITABINA

La emtricitabina (FTC) es un análogo fluorado de la lamivudina, con una semivida intracelular prolongada (>24 h), que permite su dosificación una vez al día (fig. 49-2). La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de 93% y no se afecta por los alimentos, pero la penetración al líquido cefalorraquídeo es baja. Su eliminación ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. La semivida sérica es de casi 10 h.

La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o hepática, y aquellos que usan metronidazol o disulfiram. También, a causa de su actividad in vitro contra el HBV, los pacientes con coinfección por VIH y HBV deben vigilarse estrechamente si se interrumpe el tratamiento con emtricitabina, por la posibilidad de un cuadro de hepatitis.

La emtricitabina a menudo se administra junto con tenofovir y existe una formulación con dosis fijas para administración una vez al día, tanto solos como con efavirenz. En un estudio reciente controlado con placebo, el uso de emtricitabina y tenofovir fue efectivo como profilaxis previa a la exposición, redujo el contagio de VIH entre los varones que mantienen relaciones homosexuales.

Al igual que con la lamivudina, la mutación M184V/I se vincula con frecuencia máxima con el uso de emtricitabina y puede surgir rápidamente en pacientes que reciben esquemas de HAART que no son por completo supresores. Por sus mecanismos de acción y perfiles de resistencia similares, no se recomienda la combinación de lamivudina y emtricitabina.

Los efectos adversos más frecuentes que se observan en pacientes que reciben emtricitabina son cefalea, diarrea, náusea y astenia. Además, puede observarse hiperpigmentación en las palmas de las manos, las plantas de los pies, o ambas (casi 3%), en particular en individuos de raza negra (hasta 13 %). No hay interacciones farmacológicas motivo de informe a la fecha.

LAMIVUDINA

La lamivudina (3TC) es un análogo de citosina (fig. 49-2) con actividad in vitro contra VIH-1 que es sinérgico con diversos análogos de nucleósido antirretrovirales, incluidos zidovudina y estavudina, contra cepas de VIH-1 sensibles y resistentes a la zidovudina. Como la emtricitabina, la lamivudina tiene actividad contra HBV; por lo tanto, la suspensión en pacientes infectados con VIH y HBV puede desencadenar una reactivación de la hepatitis.

La biodisponibilidad oral rebasa 80% y no es dependiente de alimentos. En niños, la razón promedio de líquido cefalorraquídeo: plasma de lamivudina es de 0.2 y la semivida sérica es de 2.5 h, en tanto, la semivida intracelular del compuesto trifosfatado es de 11 a 14 h. La mayor parte de la lamivudina se elimina sin cambios en la orina.

A menudo, la lamivudina se administra junto con abacavir, y existe una formulación combinada en dosis fijas para administración una vez al día. La lamivudina también está disponible en una combinación de dosis fijas con zidovudina, ya sean solas o combinadas con abacavir.

El tratamiento con lamivudina produce con rapidez selección de mutaciones M184V en esquemas que no son por completo supresores.

Los efectos adversos potenciales son cefalea, mareo, insomnio, fatiga y malestar gastrointestinal, si bien, por lo general son leves. La biodisponibilidad de la lamivudina aumenta cuando se administra en forma simultánea con trimetoprim-sulfametoxazol. La lamivudina y la zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular una de otra; por tanto, debe evitarse su uso simultáneo, en la medida de lo posible. Se ha demostrado la seguridad a corto plazo de la lamivudina para la madre y el lactante.

ESTAVUDINA

El análogo de timidina, estavudina (d4T) (fig. 49-2), tiene elevada biodisponibilidad oral (86%) que no es dependiente de alimentos. Su semivida en suero es de 1.1 h, la semivida intracelular es 3.0 a 3.5 h, y la concentración promedio en líquido cefalorraquídeo de 55% de la correspondiente en plasma. La excreción ocurre por secreción tubular activa y filtración glomerular.

El principal efecto secundario limitante de la dosis es una neuropatía sensorial periférica. La incidencia de neuropatía puede aumentar cuando se administra estavudina junto con otros fármacos inductores de neuropatía, como didanosina, zalcitabina, vincristina, isoniazida o ribavirina, o en pacientes con inmunodepresión avanzada. Los síntomas por lo general se resuelven por completo al interrumpir la administración de estavudina; en tales casos, se puede reiniciar con precaución una dosis menor. Otros efectos adversos potenciales son pancreatitis, artralgias y elevación de las aminotransferasas séricas. La acidosis láctica con esteatosis hepática, así como lipoatrofia, parece ocurrir más a menudo en pacientes que reciben estavudina que en aquellos a los que se administran otros NRTI. La administración simultánea de estavudina y didanosina puede aumentar la incidencia de acidosis láctica y pancreatitis, por lo que debe evitarse su uso simultáneo. Esta combinación se ha señalado en varias muertes de mujeres embarazadas infectadas por VIH. Un raro efecto adverso es una debilidad neuromuscular ascendente rápidamente progresiva. Puesto que la zidovudina puede disminuir la fosforilación de la estavudina no deben utilizarse en combinación con estos fármacos. No hay pruebas de teratogenicidad humana en quienes toman estavudina.

TENOFOVIR

El tenofovir es un fosfonato de nucleósido acíclico (nucleótido) de la adenosina (fig. 49-2). A semejanza de los análogos de nucleótido, el tenofovir inhibe de manera competitiva la transcriptasa inversa del VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación al DNA. Sin embargo, sólo se requieren dos fosforilaciones intracelulares en lugar de tres para la inhibición activa de la síntesis de DNA. El tenofovir también está aprobado para el tratamiento de pacientes con infección por HBV.

El disoproxilfumarato de tenofovir es un profármaco hidrosoluble del tenofovir, que es el fármaco activo. Su biodisponibilidad oral en pacientes en ayuno es de casi 25% y aumenta a 39% después de una comida rica en grasas. Sus semividas séricas (12-17 h) e intracelular, ambas son muy largas, permiten la dosificación una vez al día. La eliminación ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa.

El tenofovir a menudo se administra junto con emtricitabina y se cuenta con una formulación combinada en dosis fijas, ya sea sola o con efavirenz. Un estudio reciente controlado con placebo encontró que el uso de emtricitabina y tenofovir era efectivo como profilaxis previa a la exposición, redujo el contagio con VIH entre los varones que mantenían relaciones homosexuales. En otro estudio controlado con placebo, el uso de tenofovir al 1% experimental en gel como microbicida vaginal redujo de manera efectiva la incidencia de contagio heterosexual de VIH.

La principal mutación relacionada con resistencia al tenofovir es K65R.

Las molestias gastrointestinales (p. ej., náusea, diarrea, vómito, flatulencia) son los efectos colaterales más frecuentes, pero rara vez ameritan suspensión del tratamiento. Como el tenofovir se formula con lactosa, estos efectos ocurren más a menudo en personas intolerantes a la lactosa. Otros efectos adversos potenciales incluyen cefalea y astenia. La tubulopatía renal proximal vinculada con el tenofovir causa pérdida excesiva de fosfato y calcio renales y defectos de la 1-hidroxilación de la vitamina D, y en estudios preclínicos de varias especies de animales se han demostrado efectos tóxicos sobre hueso (p. ej., osteomalacia). Debe considerarse la vigilancia de la densidad mineral ósea por el uso prolongado en aquellas personas con factores de riesgo u osteoporosis conocida, así como en niños. La disminución de la función renal con el paso del tiempo, así como casos de insuficiencia renal aguda del síndrome de Fanconi, han sido motivo de informe en pacientes que reciben tenofovir solo o en combinación con emtricitabina. Por ese motivo, el tenofovir debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de disfunción renal. El tenofovir puede competir con otros fármacos que se secretan activamente por los riñones, como cidofovir, aciclovir y ganciclovir. El uso concurrente de atazanavir o lopinavir/ritonavir puede elevar la concentración sérica de tenofovir (cuadro 49-4).

El tenofovir se relaciona con disminución del crecimiento fetal y de la porosidad ósea fetal en monos. Hay paso placentario significativo en seres humanos.

ZALCITABINA

La zalcitabina (ddC) es un análogo de citosina con elevada biodisponibilidad oral (87%) y una semivida sérica de 1 a 2 h (fig. 49-2). Su semivida intracelular es de 2.6 h requiere la dosificación cada 8 h, lo que limita su utilidad. Las concentraciones plasmáticas disminuyen en 25 a 39% cuando se administra el fármaco con alimentos o antiácidos. Se excreta por vía renal. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son de casi 20% de las correspondientes en plasma.

Aunque se han descrito diversas mutaciones vinculadas con resistencia in vitro a la zalcitabina, la resistencia fenotípica parece rara.

El tratamiento con zalcitabina se vincula con neuropatía periférica dependiente de la dosis, que puede ser limitante del tratamiento en 10 a 20% de los pacientes, pero parece lentamente reversible si se le interrumpe con rapidez. El potencial de causar neuropatía periférica constituye una contraindicación relativa del uso con otros fármacos que pudiesen causar neuropatía, incluidos estavudina, didanosina, isoniazida, vincristina y ribavirina. La disminución de la depuración de creatinina o el uso simultáneo con nefrotoxinas potenciales (p. ej., anfotericina B, foscarnet y aminoglucósidos) pueden aumentar el riesgo de neuropatía por zalcitabina, al igual que una inmunodepresión más avanzada. Otro efecto secundario de importancia consiste de ulceraciones bucales y esofágicas. Ocurre pancreatitis menos frecuentemente que con la administración de didanosina pero su administración simultánea con otros fármacos que causan pancreatitis puede aumentar la frecuencia de ese efecto adverso. Pueden presentarse cefalea, náusea, exantema y artralgias, pero tienden a ser leves o resolverse durante el tratamiento. La zalcitabina causa linfomas del timo en roedores, así como hidrocefalia a dosis altas; no se ha definido su importancia clínica. El área bajo la curva (AUC) de la zalcitabina aumenta cuando se administra en forma simultánea con probenecid o cimetidina, y su biodisponibilidad disminuye con el uso concomitante de antiácidos o metoclopramida. La lamivudina inhibe la fosforilación de la zalcitabina in vitro, lo que potencialmente interfiere con su eficacia.

ZIDOVUDINA

La zidovudina (AZT, azidothymidine) es un análogo de la desoxitimidina (fig. 49-2) con buena absorción (63%) y distribución a casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, cuya concentración de la sustancia es de 60 a 65% de la correspondiente en suero. Aunque su semivida sérica es en promedio de 1.1 h, la semivida intracelular del compuesto fosforilado es de 3 a 4 h, lo que permite su dosificación dos veces al día. La zidovudina se elimina principalmente por excreción renal después la glucuronidación en el hígado.

La zidovudina está disponible como formulación combinada en dosis fijas con lamivudina, ya sean solas o con abacavir.

La zidovudina fue el primer fármaco antirretroviral con aprobación de uso y se ha estudiado bien. El fármaco ha mostrado disminuir la tasa de avance de la enfermedad clínica y prolongar la supervivencia de los individuos infectados por VIH. También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la demencia y la trombocitopenia vinculadas con la infección por VIH. Se demostró durante el embarazo (cuadro 49-5) que un esquema de zidovudina oral con inicio entre las semanas 14 y 34 de gestación, su administración intravenosa en el trabajo de parto y en la forma farmacéutica de jarabe al recién nacido desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad, disminuyen hasta en 23% la tasa de transmisión vertical (madre a recién nacido) de VIH.

En general se observa resistencia notable a la zidovudina en cepas con tres o más de las cinco mutaciones más frecuentes: M41L, D67N, K70R, T215F y K219Q. Sin embargo, la aparición de ciertas mutaciones que confieren disminución de la susceptibilidad a un fármaco (p. ej., L74V para didanosina y M184V para lamivudina) puede aumentar la susceptibilidad a la zidovudina en cepas antes resistentes. La eliminación de la exposición a la zidovudina puede permitir la reversión de cepas de VIH-1 resistentes aisladas hacia el fenotipo natural susceptible.

El efecto adverso más frecuente de la zidovudina es la mielosupresión, que causa anemia macrocítica (1 a 4%) o neutropenia (2 a 8%). Pueden ocurrir intolerancia gastrointestinal, cefalea e insomnio, pero tienden a resolverse durante el tratamiento. Al parecer, la lipoatrofia es más frecuente en pacientes que toman zidovudina u otros análogos de la timidina. Los efectos tóxicos menos frecuentes incluyen trombocitopenia, hiperpigmentación de las uñas y miopatía. Las dosis altas pueden causar ansiedad, confusión y temblor. La zidovudina produce neoplasias vaginales en ratones; sin embargo, no se han comunicado casos humanos de neoplasias genitales a la fecha. Se ha demostrado la seguridad a corto plazo para madre y lactante.

Pueden presentarse concentraciones séricas aumentadas de zidovudina con la administración simultánea de probenecid, fenitoína, metadona, fluconazol, atovacuona, ácido valproico y lamivudina, ya sea por inhibición del metabolismo de primer paso o disminución de la depuración. La zidovudina puede disminuir la concentración de fenitoína. Los efectos tóxicos hematológicos tal vez se incrementen durante la administración simultánea de otros fármacos mielosupresores como ganciclovir, ribavirina y fármacos citotóxicos. Deben evitarse los esquemas combinados que contienen zidovudina y estavudina, por el antagonismo in vitro.

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1 (fig. 49-4), lo que produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa. El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, aunque diferente. A diferencia de los fármacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad.

Se recomienda el análisis genotípico inicial, antes de iniciar el tratamiento con NNRTI, ya que las tasas de resistencia primaria varían entre 2 y 8%. La resistencia a los NNRTI se desarrolla pronto con la monoterapia y puede ser resultado de una sola mutación. Las mutaciones K103N y Y181C confieren resistencia a toda la clase de NNRTI, excepto por el fármaco más reciente, etravirina. Otras mutaciones (p. ej., L100I, Y188C, G190A) pueden conferir resistencia cruzada a la clase de NNRTI. Sin embargo, no hay resistencia cruzada entre NNRTI y NRTI; de hecho, algunos virus resistentes a los nucleósidos muestran gran susceptibilidad a NNRTI.

Como clase, los fármacos NNRTI tienden a vincularse con grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema, este último, infrecuentemente grave (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson). Una limitación adicional al uso de fármacos NNRTI como componentes de HAART es su metabolismo por el sistema CYP450 que lleva interacciones farmacológicas potenciales innumerables (cuadros 49-3 y 49-4). Todos los fármacos NNRTI son sustratos de la CYP3A4 y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibidores (delavirdina) o inductores e inhibidores mixtos (efavirenz, etravirina). Dado el gran número de fármacos que no se usan para VIH y se metabolizan también por esta vía (cap. 4), deben esperarse y buscarse interacciones farmacológicas; a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas.

DELAVIRDINA

La delavirdina tiene una biodisponibilidad oral de casi 85%, pero disminuye por los antiácidos o los antagonistas H₂. Se une ampliamente (casi 98%) a las proteínas plasmáticas y tiene concentraciones correspondientemente bajas en el líquido cefalorraquídeo. Su semivida sérica es de casi 6 h.

Ocurre exantema en casi 38% de los pacientes que reciben delavirdina; por lo general se presenta entre la primera y tercera semanas de tratamiento y no impide su readministración. Sin embargo, rara vez se han comunicado exantemas graves, como el eritema multiforme o el síndrome de Stevens-Johnson. Otros posibles efectos adversos son cefalea, fatiga, náusea, diarrea y aumento de la concentración de aminotransferasas séricas. La delavirdina ha mostrado teratogenicidad en ratas como causa de defectos del tabique ventricular y otras malformaciones a dosis no diferentes de las alcanzadas en los seres humanos. Por tanto, debe evitarse el embarazo cuando se toma delavirdina.

La delavirdina es degradada ampliamente hasta metabolitos inactivos por la CYP3A y la CYP2D6 y también inhibe a CYP3A4 y 2C9. Por tanto, hay numerosas interacciones farmacológicas potenciales a considerar (cuadros 49-3 y 49-4). No se recomienda el uso simultáneo de delavirdina con fosamprenavir y rifabutina por la disminución de las cifras de delavirdina. Otros fármacos que alteran la concentración de delavirdina incluyen didanosina, lopinavir, nelfinavir y ritonavir. La administración concomitante de delavirdina con indinavir o saquinavir prolonga la semivida de eliminación de estos inhibidores de la proteasa, lo que permite administrarlos dos veces al día, en lugar de tres.

EFAVIRENZ

Se puede administrar efavirenz una vez al día por su semivida prolongada (40 a 55 h). Se absorbe moderadamente bien después de su administración oral (45%). Puesto que los efectos secundarios pueden aumentar por la mayor biodisponibilidad después de una comida rica en grasas, el efavirenz debe tomarse con el estómago vacío. El fármaco se degrada principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 hasta metabolitos hidroxilados inactivos; el resto se elimina en las heces como fármaco sin cambios. Tiene elevada unión a albúmina (casi 99%), y la cifra en el líquido cefalorraquídeo va de 0.3 a 1.2% de la correspondiente en plasma.

Los principales efectos adversos del efavirenz involucran al sistema nervioso central. Mareo, somnolencia, insomnio y cefalea tienden a disminuir con la continuación del tratamiento; puede también ser útil la dosificación al acostarse. Se han observado trastornos psiquiátricos como depresión, manía y psicosis, y pueden requerir la suspensión del fármaco. También se ha comunicado exantema en etapas tempranas del tratamiento y hasta en 28% de los pacientes, que suele ser de intensidad leve a moderada y por lo general se resuelve pese a la continuación del tratamiento. Rara vez, el exantema ha sido grave o ha puesto en riesgo la vida. Otras reacciones adversas potenciales son náusea, vómito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas hepáticas y un incremento del colesterol sérico total de 10 a 20%. Ocurrieron tasas altas de anomalías fetales en monas preñadas expuestas al efavirenz a dosis casi equivalentes a la humana; se han comunicado varios casos de anomalías congénitas en seres humanos. Por tanto, el efavirenz debe evitarse en las embarazadas, en particular durante el primer trimestre.

Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz induce su propio metabolismo e interactúa con el de muchos otros fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). Como el efavirenz puede reducir las concentraciones de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse en busca de signos de abstinencia opioide; es posible que requieren una dosis más alta de metadona.

ETRAVIRINA

En 2008, la etravirina fue aprobada en Estados Unidos para uso en pacientes con infección por VIH en quienes ya se había utilizado este tratamiento. La etravirina puede ser eficaz contra cepas de VIH que han desarrollado resistencia a los NNRTI de primera generación, dependiendo del número de mutaciones presentes. Aunque la etravirina cuenta con una mayor barrera genética a la resistencia que los otros NNRTI, las mutaciones seleccionadas por la etravirina suelen vincularse con resistencia a efavirenz, nevirapina y delavirdina.

Los efectos sintomáticos adversos más frecuentes de la etravirina son exantema, náusea y diarrea. El exantema suele ser leve y por lo general se resuelve después de una o dos semanas sin interrumpir la administración del tratamiento. Rara vez el exantema es grave o pone en riesgo la vida. Las anomalías de laboratorio incluyen aumento del colesterol sérico, triglicéridos, glucosa y transaminasas hepáticas. El aumento de transaminasas es más frecuente en pacientes con coinfección por HBV o HCV.

La etravirina es un sustrato así como inductor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19; tiene muchas interacciones farmacológicas de importancia terapéutica (cuadros 49-3 y 49-4). Algunas de las interacciones son difíciles de predecir. Por ejemplo, la etravirina puede disminuir la concentración de itraconazol y cetoconazol, pero aumenta la de voriconazol.

NEVIRAPINA

La biodisponibilidad oral de la nevirapina es excelente (más de 90%) y no depende de los alimentos. El fármaco es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en el líquido cefalorraquídeo que son 45% de las correspondientes en plasma. Su semivida sérica es de 25 a 30 h. Se degrada ampliamente por la isoforma CYP3A hasta metabolitos hidroxilados, y después se excreta principalmente en la orina.

Una sola dosis de nevirapina (200 mg) es eficaz para la prevención de la transmisión de VIH de madre a recién nacido cuando se administra a mujeres al inicio de trabajo de parto y seguida por una dosis oral de 2 mg/kg al recién nacido en los tres días que siguen al parto. No hay datos en teratogenicidad en los seres humanos. Sin embargo, se ha demostrado resistencia después de la dosis única.

El exantema, por lo general una erupción maculopapular, que respeta las palmas de las manos y las plantas de los pies, se presenta hasta en 20% de los pacientes, por lo general, en las primeras cuatro a seis semanas del tratamiento. Aunque suele ser leve y autolimitado, el exantema es limitante de la dosis en casi 7% de los pacientes. Las mujeres parecen tener una mayor incidencia de exantema. Se recomienda el aumento gradual de la dosis durante 14 días cuando se inicia el tratamiento para disminuir su incidencia. Los exantemas graves y que ponen en riesgo la vida han sido motivo de informes aislados, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. El tratamiento con nevirapina debe suspenderse de inmediato en pacientes con exantema grave y en los que tienen síntomas constitucionales; como la dermatosis puede acompañar a la hepatotoxicidad, es preciso valorar las pruebas de función hepática. La toxicidad sintomática del hígado puede presentarse hasta en 4% de los pacientes y son más frecuentes en aquellos con cifras más altas de CD4 antes del tratamiento (más de 250 células/mm³ en mujeres y más de 400 células/mm³ en varones), en las mujeres y en aquellos con coinfección por HBV o HCV. Rara vez puede ocurrir una hepatitis fulminante que pone en riesgo la vida, por lo general en las primeras 18 semanas de tratamiento. Otros efectos adversos vinculados con el tratamiento con nevirapina son fiebre, náusea, cefalea y somnolencia.

La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo por la CYP3A, que da como resultado la disminución de las cifras de amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz y metadona. Los fármacos que inducen al sistema CYP3A, como rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan, pueden disminuir las cifras de nevirapina, en tanto que aquellos que inhiben la actividad de CYP3A, como fluconazol, cetoconazol y claritromicina, pueden aumentar las concentraciones de nevirapina. Como la nevirapina puede reducir la concentración de metadona, los pacientes que reciben estos dos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse para detectar signos de abstinencia opioide, a veces necesitan una dosis más alta de metadona.

Durante las etapas tardías del ciclo de crecimiento de VIH los productos del gen gag y gag-pol se traducen en poliproteínas y éstas se convierten en partículas de gemación inmaduras. La proteasa se encarga de fragmentar esas moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales finales del centro del virión maduro. Al prevenir la fragmentación después de la traducción de la poliproteína Gag-Pol, los inhibidores de proteasa (PI) impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infectantes (fig. 49-4). Sin embargo, a diferencia de los NRTI, no requieren activación intracelular.

Son bastante comunes con estos fármacos las alteraciones genotípicas específicas que confieren resistencia fenotípica, lo que contraindica la monoterapia. Algunas de las mutaciones más frecuentes que confieren resistencia amplia a PI son sustituciones de los codones 10, 46, 54, 82, 84 y 90; el número de mutaciones puede predecir el grado de resistencia fenotípica. La sustitución I50L que surge durante el tratamiento con atazanavir se ha vinculado con mayor susceptibilidad a otros PI. El darunavir y el tipranavir parecen mejorar su actividad viral en pacientes portadores de VIH-1 resistentes a PI.

Se ha observado un síndrome de redistribución y acumulación de la grasa corporal que causa obesidad central, crecimiento dorsocervical graso (giba de búfalo), consunción periférica y facial, crecimiento mamario y aspecto cushingoide en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. Esas anomalías pueden vincularse particularmente con el uso de PI, si bien, el atazanavir, de uso recientemente autorizado, parece una excepción (ver más adelante). Se han observado también aumento de la concentración de triglicéridos y LDL junto con hiperglucemia y resistencia a la insulina. La causa aún se desconoce.

El que los fármacos PI se vinculen con pérdida ósea y osteoporosis después de su uso a largo plazo es motivo de controversia y se encuentra bajo investigación activa. Los PI se relacionan con aumento en la incidencia de hemorragia activa en pacientes con hemofilia A o B; hay informes de un aumento en el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir con ritonavir.

En fecha reciente se encontró que el uso concurrente de saquinavir y ritonavir se relaciona con prolongación del intervalo QT y PR; está contraindicado. La prolongación de QT puede causar taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, que pone en peligro la vida.

Todos los PI antirretrovirales son fragmentados ampliamente por la CYP3A4, de los que el ritonavir tiene el efecto inhibitorio más pronunciado y el saquinavir, el mínimo. Algunos fármacos PI como el amprenavir y ritonavir también son inductores de isoformas específicas de CYP. Como resultado, hay un potencial enorme para interacciones farmacológicas con otros fármacos antirretrovirales y otros medicamentos de uso frecuente (cuadros 49-3 y 49-4). Deben consultarse recursos expertos sobre interacciones farmacológicas, ya que a menudo es necesario ajustar la dosis y algunas combinaciones están contraindicadas. Es digno de mención que las potentes propiedades inhibidoras de CYP3A4 del ritonavir se hayan usado para sacar ventaja clínica al “reforzar” las concentraciones de otros fármacos PI cuando se administra en combinación, actuando así como estimulante de la farmacocinética más que fármaco antirretroviral. El refuerzo del ritonavir aumenta la exposición al fármaco, lo que prolonga su semivida y permite una disminución de la frecuencia de su administración, además, aumenta las barreras genéticas a la resistencia.

ATAZANAVIR

El atazanavir es un PI azapeptídico con un perfil de farmacocinética que permite la dosificación una vez al día. Debe tomarse con una comida ligera para aumentar su biodisponibilidad. El atazanavir requiere un medio ácido para su absorción y muestra solubilidad en agua dependiente del pH; por tanto, se recomienda su separación de la ingestión de fármacos reductores de ácido por al menos 12 h. El atazanavir puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal. La semivida plasmática es 6 a 7 h, que aumenta hasta casi 11 h cuando se administra en forma simultánea con ritonavir. La vía de eliminación primaria es biliar; el atazanavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

La resistencia a atazanavir se relaciona con varias mutaciones conocidas contra PI, además de la sustitución nueva I50L. Aunque algunas mutaciones que confieren resistencia a atazanavir se relacionan in vitro con menor susceptibilidad a otros PI, la mutación I50L se acompaña de mayor susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que reciben atazanavir son diarrea y náusea; también pueden ocurrir vómito, dolor abdominal, cefalea, neuropatía periférica y exantema. Como con el indinavir, se puede presentar hiperbilirrubinemia con ictericia manifiesta en aproximadamente 10% de pacientes, por la inhibición de la enzima de glucuronización UGT1A1. También se ha observado aumento de enzimas hepáticas, por lo general en pacientes con infección concomitante subyacente por HBV o HCV. En fecha reciente se describió la relación entre nefrolitiasis y uso de atazanavir. En contraste con otros PI, el atazanavir no parece causar dislipidemia, redistribución de la grasa o síndrome metabólico. El atazanavir produce prolongación del intervalo electrocardiográfico PR, que por lo general carece de trascendencia, pero puede exacerbarse por otros agentes causales, como los antagonistas del conducto de calcio y puede causar bloqueo AV. La prolongación de QT es otro efecto electrocardiográfico potencial de atazanavir, pero rara vez tiene trascendencia clínica.

Como inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9, el potencial de interacciones farmacológicas es importante con el atazanavir (cuadros 49-3 y 49-4). El AUC de atazanavir disminuye 76% cuando se combina con omeprazol; así, debe evitarse esa combinación. Además, la administración simultánea de atazanavir con otros fármacos que inhiben UGT1A1, al igual que indinavir e irinotecán, está contraindicada por su mayor toxicidad. El tenofovir y efavirenz no deben administrarse en forma simultánea con atazanavir, a menos que se agregue ritonavir para impulsar las concentraciones.

DARUNAVIR

El darunavir tiene autorización como PI para su administración simultánea con ritonavir. En un principio estaba autorizado sólo para pacientes con experiencia terapéutica, por lo que hay menos experiencia clínica en pacientes que no habían recibido tratamiento antes. El darunavir puede administrarse una vez al día en pacientes sin tratamientos previos.

Los efectos adversos sintomáticos del darunavir incluyen diarrea, náusea, cefalea y exantema. Las anomalías de laboratorio abarcan dislipidemia (aunque tal vez menos frecuente que con otros esquemas de PI estimulados) y aumento en las concentraciones de amilasa y transaminasas hepáticas. Se han reportado efectos tóxicos hepáticos (lo que incluye hepatitis grave) en algunos pacientes que toman darunavir; el riesgo de hepatotoxicidad puede ser mayor para personas con HBV, HCV, u otra enfermedad hepática crónica.

El darunavir contiene una fracción sulfonamida y debe usarse con precaución en pacientes con alergia a las sulfonamidas.

El darunavir inhibe al sistema enzimático CYP3A y es degradado por él, lo que confiere muchas interacciones farmacológicas posibles (cuadros 49-3 y 49-4). Además, la administración simultánea de ritonavir tiene un potente efecto inhibidor de CYP3A y CYP2D6, e induce otros sistemas enzimáticos hepáticos.

FOSAMPRENAVIR

El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir que se hidroliza rápidamente por enzimas en el epitelio intestinal. Por el número significativamente menor de píldoras al día, el fosamprenavir ha sustituido al amprenavir en los adultos. El fosamprenavir se administra más a menudo en combinación con ritonavir a dosis baja.

El amprenavir se absorbe rápidamente del tubo digestivo y se puede tomar su profármaco con o sin alimentos. Sin embargo, las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción y por ello deben evitarse. La semivida plasmática es relativamente prolongada (7 a 11 h). El amprenavir se degrada en el hígado por la CYP3A4 y debe usarse con precaución en el contexto de la insuficiencia hepática.

Los efectos adversos con mayor frecuencia del fosamprenavir son cefalea, náusea, diarrea, parestesias peribucales, depresión y exantema. Hasta 3% de los pacientes puede experimentar un exantema (incluido el síndrome de Stevens-Johnson) lo suficientemente grave para indicar la interrupción del fármaco.

El amprenavir es tanto inductor como inhibidor de CYP3A4 y está contraindicado en presencia de numerosos fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). La solución oral, que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños pequeños, embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y quienes usan metronidazol o disulfiram. Tampoco deben administrarse en forma simultánea las soluciones orales de amprenavir y ritonavir porque el propilenglicol en una y el etanol en la otra pueden competir por la misma vía metabólica, lo que lleva a la acumulación de uno de ellos. La solución oral también contiene vitamina E a dosis varias veces mayores que la recomendada al día, por lo que deben evitarse los complementos de vitamina E. El amprenavir está contraindicado en pacientes con antecedente de alergia a las sulfas. No deben coadministrarse lopinavir y ritonavir con amprenavir debido a la disminución de la exposición a amprenavir y el aumento de la de lopinavir. Una mayor dosis de amprenavir se recomienda cuando se administra en forma simultánea con efavirenz (con o sin ritonavir agregado para incrementar la concentración).

INDINAVIR

El indinavir requiere un ambiente ácido para su solubilidad óptima y, por tanto, debe consumirse con el estómago vacío o con una comida pequeña con bajo contenido en grasas y proteínas para su absorción máxima (60 a 65%). La semivida sérica es de 1.5 a 2 h, la unión a proteínas es de casi 60% y el fármaco tiene una alta penetración en el líquido cefalorraquídeo (hasta 76% de la concentración sérica correspondiente). Su excreción es principalmente fecal. En individuos con insuficiencia hepática se observa aumento del AUC de 60% y de la semivida de hasta 2.8 h, lo que requiere disminución de la dosis.

Los efectos adversos más comunes del indinavir son hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis por cristalización del fármaco. La nefrolitiasis puede presentarse días después del inicio del tratamiento, con una incidencia calculada de casi 10%. El consumo de al menos 1.5 litros de agua al día es importante para mantener una hidratación adecuada. También se han comunicado trombocitopenia, elevación de las concentraciones de aminotransferasas séricas, náusea, diarrea, insomnio, faringe seca, piel seca e hiperbilirrubinemia indirecta. La resistencia a la insulina puede ser más frecuente con el indinavir que con los otros PI, con afección de 3 a 5% de los pacientes. También ha habido casos raros de anemia hemolítica aguda. En ratas, las dosis altas de indinavir se vinculan con la aparición de adenomas tiroideos.

Puesto que el indinavir es un inhibidor de CYP3A4, pueden ocurrir interacciones farmacológicas numerosas y complejas (cuadros 49-3 y 49-4). La combinación con ritonavir (efecto de refuerzo) permite una dosificación de dos veces al día en lugar de tres y elimina la restricción de alimentos vinculada con el uso de indinavir. Sin embargo, hay potencial de aumento de la nefrolitiasis con esta combinación en comparación con el indinavir solo; así, se recomienda una ingestión abundante de líquidos (1.5 a 2 litros/día).

LOPINAVIR

El lopinavir se presenta actualmente junto con ritonavir, fórmula que inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la CYP3A y, por tanto, produce un aumento de la exposición al fármaco. Además del mejor apego terapéutico del paciente por la disminución del número de píldoras, en general, la combinación de lopinavir/ritonavir es bien tolerada.

El lopinavir debe tomarse con alimentos para aumentar su biodisponibilidad. El fármaco presenta unión intensa a proteínas (98 a 99%) y su promedio de vida es de 5 a 6 h. El lopinavir sufre metabolismo amplio por acción de CYP3A, que es inhibida por el ritonavir. Las concentraciones séricas de lopinavir pueden aumentar en pacientes con alteración hepática.

Los efectos adversos más frecuentes del uso de lopinavir son diarrea, dolor abdominal, náusea, vómito y astenia. Son frecuentes las elevaciones de colesterol y triglicéridos séricos. Las interacciones farmacológicas potenciales son notables (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir cuando se administran en forma simultánea con efavirenz o nevirapina, que inducen el metabolismo del lopinavir. Debe evitarse el uso concomitante de fosamprenavir por la alteración de la exposición a lopinavir con cifras menores de amprenavir. También está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina por el mayor riesgo de hepatotoxicidad. Puesto que la solución oral contiene alcohol, está contraindicado el uso concomitante de disulfiram y metronidazol. No hay pruebas de teratogenicidad humana de lopinavir/ritonavir; se ha demostrado la seguridad a corto plazo en embarazadas para la madre y el feto.

NELFINAVIR

El nelfinavir tiene absorción importante sin ayuno (70 a 80%), presenta degradación por la CYP3A y se excreta principalmente en las heces. Su semivida plasmática en seres humanos es de 3.5 a 5 h y el fármaco está unido en más de 98% a proteínas.

Los efectos adversos más frecuentes vinculados con nelfinavir son diarrea y flatulencia. La diarrea suele responder a medicamentos antidiarreicos pero puede ser limitante de la dosis. El nelfinavir es un inhibidor del sistema CYP3A y pueden ocurrir múltiples interacciones farmacológicas (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una mayor dosis de nelfinavir cuando se administra en forma simultánea con rifabutina (con una menor dosis de rifabutina), en tanto se sugiere un decremento de la dosis de saquinavir cuando se usa con nelfinavir en forma concomitante. Debe evitarse la administración simultánea con el efavirenz por la disminución de la concentración de nelfinavir. El nelfinavir tiene un perfil de seguridad y farmacocinética favorable para embarazadas en comparación con otros PI (cuadro 49-5); no hay datos de teratogenicidad en seres humanos.

RITONAVIR

El ritonavir tiene alta biodisponibilidad (casi 75%), que aumenta con los alimentos. Se une en 98% a proteínas y tiene una semivida sérica de 3 a 5 h. Ocurre degradación a un metabolito activo a través de las isoformas CYP3A y CYP2D6; la excreción es principalmente en las heces. Se recomienda precaución cuando se administra el fármaco a personas con alteración de la función hepática.

Los efectos adversos potenciales del ritonavir, en particular cuando se administra a dosis completa, son trastornos gastrointestinales, parestesias (peribucales o periféricas), aumento de la cifra de aminotransferasas séricas, disgeusia, cefalea y aumento de la cinasa de creatinina sérica. Por lo general se presentan náusea, vómito, diarrea o dolor abdominal durante las primeras semanas del tratamiento pero pueden disminuir con el paso del tiempo o si el fármaco se toma con alimentos. Se recomienda el aumento de dosis durante una a dos semanas para disminuir los efectos secundarios limitantes de la dosis. Se han inducido adenomas hepáticos y carcinomas en ratones macho que reciben ritonavir; no se observaron efectos similares a la fecha en seres humanos.

El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A4, lo que origina muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Sin embargo, esa característica se ha usado para mayor ventaja cuando se administra el ritonavir a dosis bajas (100 a 200 mg dos veces al día) en combinación con cualquiera de los otros PI, porque el aumento de la concentración sérica de estos últimos permite una dosificación menor o menos frecuente (o ambas cosas) con mayor tolerabilidad así como el potencial de mayor eficacia contra virus resistentes. Deberán vigilarse las concentraciones de digoxina y teofilina cuando se administran en forma simultánea con ritonavir, porque posiblemente aumenten su concentración. El uso concomitante de saquinavir y ritonavir está contraindicado porque eleva el riesgo de prolongación de QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y de PR. Hay experiencia limitada con el ritonavir a dosis plenas durante el embarazo a la fecha; sin embargo, parece que el ritonavir a dosis baja como “reforzador” es bien tolerado por la madre y el hijo.

SAQUINAVIR

En su fórmula original en cápsula de gel duro, el saquinavir oral tiene mala biodisponibilidad (sólo alrededor de 4% después de los alimentos). Sin embargo, la modificación de la fórmula de saquinavir para dosificación una vez al día en combinación con ritonavir a dosis baja ha mejorado la eficacia antiviral y disminuido los efectos adversos gastrointestinales.

El saquinavir debe tomarse en las 2 h que siguen a una comida grasosa para aumentar su absorción. El saquinavir se une a proteínas en un 97% y su semivida sérica es de casi 2 h. El saquinavir tiene un gran volumen de distribución, pero su penetración al líquido cefalorraquídeo es mínima. La excreción es principalmente en las heces. Los efectos secundarios comunicados incluyen malestar gastrointestinal (náusea, diarrea, malestar abdominal, dispepsia) y rinitis. Cuando se administra en combinación con ritonavir a dosis baja parece haber menos dislipidemia o efectos secundarios gastrointestinales que con algunos otros esquemas de PI con refuerzo. Sin embargo, apenas ahora se reconoce que el uso concurrente de saquinavir y ritonavir conlleva un mayor riesgo de prolongación de los intervalos QT (con taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y PR.

El saquinavir sufre metabolismo amplio de primer paso por la CYP3A4 y funciona como inhibidor y sustrato de CYP3A4; por tanto, hay muchas interacciones farmacológicas potenciales (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda una dosis menor de saquinavir coadministrado con nelfinavir. El aumento de la cifra de saquinavir cuando se administra en forma simultánea con omeprazol requiere vigilancia estrecha de los efectos secundarios. Las concentraciones de digoxina pueden aumentar si se administra en forma simultánea con saquinavir y, por tanto, deben vigilarse. También se deben hacer pruebas de función hepática si se administra en forma simultánea saquinavir con delavirdina o rifampicina. No hay pruebas de teratogenicidad de saquinavir en seres humanos; se cuenta con datos de seguridad a corto plazo para madre e hijo.

TIPRANAVIR

El tipranavir es un nuevo PI indicado para pacientes infectados con VIH-1 y tratamiento previo que tienen cepas resistentes a otros PI. Se usa combinado con ritonavir para alcanzar concentraciones séricas efectivas y no está aprobado para pacientes sin experiencia terapéutica.

Su biodisponibilidad es mala, pero aumenta cuando se toma con una comida rica en grasa. El fármaco es fragmentado por el sistema microsómico hepático, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática. El tipranavir contiene una fracción sulfonamida y no debe administrarse a pacientes con alergia conocida a las sulfas.

Los efectos adversos más frecuentes del tipranavir son diarrea, náusea, vómito y dolor abdominal. Un exantema (urticariforme o maculopapular) es más común en mujeres y puede acompañarse de síntomas sistémicos o descamación. Se ha observado hepatotoxici dad, incluida la descompensación del hígado que pone en riesgo la vida, y es más frecuente en pacientes con infección crónica por HBV o HCV. Debe interrumpirse la administración de tipranavir en pacientes con aumento de las concentraciones de transaminasas séricas de más de 10 veces el límite superior normal o más de cinco veces el límite normal combinado con incremento de la bilirrubina sérica. Por el mayor riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir, debe evitarse el fármaco en pacientes con traumatismo cefálico o diátesis hemorrágica. Otros efectos adversos potenciales incluyen depresión, aumento del colesterol total, triglicéridos y amilasa, así como disminución del recuento de leucocitos.

El tipranavir inhibe al sistema CYP3A4 pero también lo induce. Cuando se utiliza en combinación con ritonavir, su efecto neto es de inhibición. El tipranavir también induce al transportador de la glucoproteína P y, por tanto, puede alterar la eliminación de muchos otros fármacos (cuadro 49-4). Debe evitarse la administración simultánea de tipranavir con fosamprenavir o saquinavir por la menor concentración sanguínea de estos últimos fármacos. El tipranavir/ritonavir también puede disminuir la concentración sérica de ácido valproico y omeprazol. Las concentraciones de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina pueden aumentar, lo que incrementa el riesgo de rabdomiólisis y miopatía. El tipranavir contiene una fracción sulfonamida y debe usarse con cautela en personas con alergia a ésta.

El proceso de entrada de VIH-1 a las células del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición. La adición viral a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gp160 (constituida por gp120 y gp41) de envoltura viral a su receptor celular CD4. Esa unión induce cambios conformacionales en la gp120 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4. La unión del receptor quimiocina induce cambios conformacionales adicionales en gp120 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta viral con la membrana de la célula del hospedador y más tarde, la penetración del núcleo viral al citoplasma celular.

ENFUVIRTIDA

La enfuvirtida es un péptico sintético de 36 aminoácidos, inhibidor de la fusión, que bloquea la entrada a la célula (fig. 49-4). La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de la glucoproteína de envoltura viral, evitando los cambios conformacionales requeridos para la fusión de las membranas viral y celular. La enfuvirtida debe administrarse por vía subcutánea. El metabolismo parece ser de hidrólisis proteolítica sin participación del sistema CYP450. Su semivida de eliminación es de 3.8 horas.

Puede ocurrir resistencia a la enfuvirtida como resultado de mutaciones en los codones de gp41; está en proceso de investigación la frecuencia e importancia de ese fenómeno. Sin embargo, la enfuvirtida carece de resistencia cruzada con las otras clases de fármacos antirretrovirales actualmente aprobados.

Los efectos adversos más frecuentes de la enfuvirtida son reacciones en el sitio de inyección, consistentes en nódulos eritematosos dolorosos. Aunque son frecuentes, casi siempre son de intensidad leve a moderada y rara vez obligan a la suspensión. Otros efectos colaterales sintomáticos incluyen insomnio, cefalea, mareo y náusea. Las reacciones de hipersensibilidad son raras, de gravedad variable y pueden recurrir cuando se repite la exposición al fármaco. La eosinofilia es la principal alteración en los parámetros de laboratorio durante el uso de enfuvirtida. En un estudio clínico prospectivo se observó una mayor tasa de neumonía bacteriana en pacientes que recibieron enfuvirtida. No se han identificado interacciones farmacológicas que pudiesen requerir la modificación de la dosis de otros fármacos antirretrovirales.

MARAVIROC

El maraviroc se une de manera específica y selectiva con la proteína del hospedador CCR5, uno de dos receptores para quimiocina necesarios para el ingreso de VIH a las células CD4+. El maraviroc está aprobado para adultos con infección por VIH-1 y CCR5-trópico (también conocido como R5) que experimentan fracaso virológico por resistencia a otros fármacos antirretrovirales. Los estudios han mostrado que 52 a 60% de los pacientes en quienes fracasaron al menos dos esquemas antivirales estaban infectados por R5VIH. Puesto que maraviroc es activo contra los VIH que usan el correceptor CCR5 exclusivamente y no contra las cepas de VIH con tropismo CXCR4, doble o mixto, deben hacerse pruebas de tropismo antes de iniciar el tratamiento con maraviroc. La experiencia clínica con el uso de maraviroc en pacientes sin tratamiento previo es limitada.

La absorción de maraviroc es rápida pero variable, con un tiempo de absorción máxima en general de 1 a 4 h después de su ingestión. Gran parte del fármaco (>75%) se excreta en las heces, en tanto casi 20% se excreta en la orina. La dosis recomendada de maraviroc varía según la función renal y el uso concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A. Este fármaco está contraindicado en personas con daño renal en etapa terminal que al mismo tiempo toman inhibidores o inductores de CYP3A, y se recomienda cautela cuando se utiliza en sujetos con daño hepático preexistente y en aquellos que también están infectados con HBV o HCV. Está demostrado que el maraviroc tiene penetración excelente en el líquido cervicovaginal, con concentraciones casi cuatro veces más altas que las plasmáticas.

La resistencia al maraviroc se vincula con una o más mutaciones del asa V3 de gp120. No parece haber resistencia cruzada con fármacos de alguna otra clase, incluido el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. Sin embargo, el fracaso virológico de los esquemas que contienen maraviroc pueden ser producto no sólo de la resistencia sino también de la aparición de virus no trópicos CCR5 (p. ej., virus trópicos CXCR4) o por cambio en el tropismo viral por el desarrollo de múltiples mutaciones en gp160.

El maraviroc es sustrato de CYP3A4 y, por tanto, requiere ajuste en presencia de fármacos que interactúan con esa enzima (cuadros 49-3 y 49-4). También es un sustrato de la glucoproteína P, que limita su concentración intracelular. La dosis de maraviroc debe disminuirse si se administra en forma simultánea con otros inhibidores fuertes de CYP3A (p. ej., delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina o cualquiera de los inhibidores de proteasa que no sean el tipranavir) y debe aumentarse si se administra en forma simultánea con inductores de CYP3A (p. ej., efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan).

Los efectos adversos potenciales incluyen tos, infecciones respiratorias superiores, hipotensión postural (sobre todo en presencia de insuficiencia renal), dolor muscular y articular, dolor abdominal, diarrea y trastorno del sueño. Debido a los informes de hepatotoxicidad que pueden ir precedidos por una reacción alérgica sistémica (o sea, exantema pruriginoso, eosinofilia o aumento de IgE), la suspensión de maraviroc debe considerarse pronto si aparece este conjunto de manifestaciones. Se han observado casos de isquemia e infarto miocárdico en pacientes que reciben maraviroc, por lo que se recomienda precaución en pacientes con riesgo cardiovascular alto.

Ha habido alguna preocupación de que el bloqueo del receptor CCR5 de la quimiocina, una proteína humana, pueda causar una disminución de la vigilancia inmunitaria, con riesgo mayor subsiguiente de aparición de cáncer (p. ej., linfomas) o infecciones. A la fecha, no obstante, no ha habido pruebas de un mayor riesgo de cáncer o infección en pacientes que reciben maraviroc.

RALTEGRAVIR

El raltegravir es un análogo de pirimidinona que se une a la integrasa, una enzima viral indispensable para la replicación de VIH-1 y VIH-2. Al hacerlo, inhibe el transporte de cadenas, el tercero y último paso de la integración del provirus, lo que impide la integración del DNA de VIH con transcripción inversa a los cromosomas de las células hospedadoras (fig. 49-4). Al principio estaba autorizado para el uso en adultos con experiencia terapéutica que estuvieran infectados con cepas de VIH-1 resistentes a muchos otros fármacos, pero ahora ya se aprobó para usarlo como tratamiento inicial también. Sin embargo, la experiencia clínica es limitada en pacientes sin tratamiento previo.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de raltegravir, pero no parece ser dependiente de los alimentos. El fármaco es degradado por glucuronización y no interactúa con el sistema del citocromo P450; por tanto, es de esperar que tenga menos interacciones farmacológicas que muchos de los otros fármacos antirretrovirales disponibles. Sin embargo, combinado con rifampicina es un potente inductor de UDP-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1 , UDP-glucuronosyl transferase 1A1), la dosis de raltegravir debe aumentarse de 400 mg c/12 h a 800 mg c/12 h. Puesto que los cationes polivalentes (p. ej., magnesio, hierro y calcio) pueden unirse a los inhibidores de la integrasa e interferir con su actividad contra ella, deben usarse con precaución los antiácidos y tomarse en forma separada del raltegravir.

Aunque han sido escasos los fracasos virológicos en los estudios clínicos de raltegravir a la fecha, la resistencia in vitro requiere una sola mutación puntual (p. ej., en los codones 148 o 155). La débil barrera genética a la resistencia recalca la importancia de los tratamientos combinados y el apego. No es de esperar que las mutaciones de la integrasa afecten la sensibilidad a otras clases de fármacos antirretrovirales.

Los efectos adversos potenciales del raltegravir incluyen diarrea, náusea, mareo y fatiga. Puede haber incrementos en la cinasa de creatina, con posible miopatía o rabdomiólisis; tiene un efecto mínimo en los lípidos séricos.

Continuamente se buscan nuevos tratamientos que exploten nuevos objetivos terapéuticos, que tengan actividad contra cepas resistentes, con menor incidencia de efectos adversos y que ofrezcan una dosificación conveniente. Los fármacos recién aprobados y los que están en etapas avanzadas del desarrollo clínico incluyen los NRTI: elvucitabina, racivir y apricitabina; el NNRTI rilpivirina; inhibidores de la entrada como los antagonistas del receptor para CCR5 vicriviroc y PRO 140, el inhibidor de fusión TNX-355 (ibalizumab); e inhibidores de la integrasa como elvitegravir. Además, hay nuevas clases de fármacos, como los inhibidores de la maduración (bevirimat) que están en investigación.

■ FÁRMACOS CONTRA LA HEPATITIS

Se dispone hoy de varios fármacos eficaces contra HBV y HCV (cuadro 49-6). El tratamiento actual es de supresión más que curativo y la alta prevalencia de estas infecciones en todo el mundo, con la morbilidad y mortalidad concomitantes, refleja la necesidad crítica de un mejor tratamiento.

INTERFERÓN α

Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen complejas acciones antivirales, inmunorreguladoras y antiproliferativas (cap. 55). El interferón α parece actuar por inducción de señales intracelulares posteriores a la unión a receptores de una membrana celular específica, con el resultado de una inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración y diseminación virales, así como una mayor expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos e incremento de la proliferación y supervivencia de las células T citotóxicas.

Los preparados inyectables de interferón α se encuentran disponibles para el tratamiento de infecciones por VIH y HCV (cuadro 49-6). El interferón α-2a y el interferón α-2b pueden administrarse por vía subcutánea e intramuscular en tanto el interferón alfacon-1 se administra por vía subcutánea. La semivida de eliminación es de 2 a 5 h para los interferones α-2a y 2b, dependiendo de la vía de administración. La semivida del interferón alfacon-1 en pacientes con infección crónica por HCV varía de 6 a 10 h. Los interferones α se filtran en el glomérulo y sufren degradación proteolítica rápida durante la resorción tubular, de modo que su detección en la circulación sistémica es mínima. El metabolismo hepático y la excreción biliar subsiguiente se consideran vías menores.

En un metaanálisis reciente de estudios clínicos de pacientes con infección crónica por HBV se mostró que el tratamiento con interferón α se vincula con una mayor incidencia de seroconversión para el antígeno e (HBeAg) de la hepatitis B y cifras indetectables de DNA de HBV que el placebo. La adición del fragmento pegilado produce incrementos adicionales en el porcentaje de pacientes con seroconversión de HBeAg (cercana a 30%) y una declinación de casi 4 copias en escala logarítmica/ml (99.99%) del DNA de HBV después de un año.

El uso de los interferones α-2a y α-2b pegilados (polietilenglicol complejo) como resultado de la depuración más lenta con semivida sustancialmente mayor y concentraciones más estables de los fármacos, permite una dosificación menos frecuente en pacientes con infección crónica por HCV. La eliminación renal contribuye con casi 30% de la depuración y ésta disminuye casi a la mitad en sujetos con alteración de la función renal, por lo que debe ajustarse la dosis.

Los efectos adversos usuales del interferón α incluyen un síndrome seudogripal (p. ej., cefalea, fiebre, calosfríos, mialgias y malestar general) que ocurre en las 6 h siguientes a la dosificación en más de 30% de los pacientes durante la primera semana del tratamiento y tiende a resolverse con su administración continua. Puede ocurrir aumento transitorio de enzimas hepáticas en las primeras ocho a doce semanas del tratamiento y parece ser más común en quienes responden. Los efectos adversos potenciales durante el tratamiento crónico incluyen nefrotoxicidad (trastornos de talante, depresión, somnolencia, confusión, convulsiones), mielosupresión, fatiga intensa, disminución de peso, exantema, tos, mialgias, alopecia, acúfenos, pérdida reversible de la audición, retinopatía, neumonitis y, tal vez, cardiotoxicidad. Puede ocurrir inducción de autoanticuerpos, que causan exacerbación o desenmascaran la enfermedad autoinmunitaria (en particular la tiroiditis). La molécula de polietilenglicol corresponde a un polímero no tóxico que se excreta fácilmente en la orina.

Las contraindicaciones del tratamiento con interferón α incluyen descompensación hepática, enfermedad autoinmunitaria y antecedente de arritmia cardiaca. Se recomienda precaución en el contexto de enfermedades psiquiátricas, epilepsia, enfermedad tiroidea, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal grave y citopenia. Los interferones α son abortivos en primates y no deben administrarse durante el embarazo. Las interacciones farmacológicas potenciales incluyen aumento de las concentraciones de teofilina y metadona. No se recomienda la administración simultánea con didanosina por el riesgo de insuficiencia hepática y la correspondiente con zidovudina pudiese exacerbar la citopenia.

Los propósitos del tratamiento del HBV crónica son mantener la supresión de la replicación viral, lo que hace más lento el avance de la enfermedad hepática (con retardo de la fibrosis e incluso reversión de la cirrosis), prevenir complicaciones (p. ej., cirrosis, insuficiencia hepática, carcinoma hepatocelular), y disminuir de la necesidad de trasplante hepático. Esto se traduce en supresión del DNA de HBV hasta cifras indetectables, seroconversión de HBeAg (o más rara vez, HBsAg) de positivo a negativo, y reducción en las concentraciones altas de transaminasas hepáticas. Estos objetivos se correlacionan con una mejoría en la enfermedad necroinflamatoria, menor riesgo de carcinoma hepatocelular y cirrosis, y menor necesidad de trasplante hepático. Todos los tratamientos actualmente autorizados alcanzan esas metas. Sin embargo, porque los tratamientos actuales suprimen la replicación de HBV más que erradicar el virus, las respuestas iniciales pueden no ser duraderas. El DNA circular cerrado con enlace covalente (ccc, covalently closed circular) se encuentra en su forma estable dentro de las células por periodos indefinidos, actúa como reservorio de HBV durante la vida de las células y da como resultado la capacidad de reactivación. Las recaídas son más frecuentes en pacientes coinfectados por HBV y el virus de la hepatitis D.

Hasta el año 2010 se habían aprobado siete fármacos para el tratamiento de la infección crónica por HBV en Estados Unidos: cinco análogos de nucleósido/nucleótido orales (lamivudina, adefovir, dipivoxil, tenofovir, entecavir, telbivudina) y dos interferones inyectables (interferón α-2b, interferón α-2a pegilado) (cuadro 49-6). El uso del interferón se ha sustituido por interferón pegilado de acción prolongada, lo que permite su dosificación una vez a la semana, en lugar de la aplicación diaria o tres veces por semana. En general, los tratamientos con análogos de nucleósido/nucleótido tienen mejor tolerabilidad y producen una mejor tasa de respuesta que con los interferones (aunque más lenta); sin embargo, la respuesta puede ser menos sostenida después de interrumpir la administración del tratamiento con análogos de nucleósido/nucleótido y la aparición de resistencia puede ser problemática. Los análogos de nucleótidos son eficaces ante la resistencia a los nucleósidos, y viceversa. Además, se pueden usar fármacos orales en pacientes con hepatopatía descompensada y el tratamiento es crónico más que por periodos definidos, como con el interferón.

Varios fármacos contra la HBV tienen también actividad contra VIH e incluyen lamivudina, adefovir, dipivoxil y tenofovir. La emtricitabina, un NRTI antirretroviral, está en estudio clínico para el tratamiento de HBV combinado con tenofovir, que puede ser muy adecuado para personas infectadas con VIH y con HBV. Puesto que los fármacos NRTI pueden usarse en pacientes con coinfección por HBV y VIH, es importante señalar que pueden presentarse exacerbaciones agudas de la hepatitis al interrumpir la administración o interrumpir esos fármacos.

ADEFOVIR DIPIVOXILO

Aunque inicialmente desarrollado para el tratamiento de la infección por VIH, para lo cual no tuvo éxito, el adefovir dipivoxilo obtuvo aprobación a dosis menores y menos tóxicas para el tratamiento de la infección por HBV. El adefovir-dipivoxilo es el profármaco diéster del adefovir, un análogo de nucleótido de adenina acíclico fosfatado (fig. 49-2), que es fosforilado por la cinasas celulares a la forma activa de metabolito difosfato y después inhibe competitivamente a la DNA polimerasa de HBV para causar la terminación de la cadena después de su incorporación al DNA viral. El adefovir es activo in vitro contra una amplia variedad de virus de DNA y RNA, incluyendo HBV, VIH y los del herpes.

La biodisponibilidad oral del adefovir dipivoxilo es de casi 59% y no se afecta por las comidas; se hidroliza con rapidez y por completo hasta el compuesto original por las esterasas intestinales y sanguíneas. La unión a proteínas es baja (<5%). La semivida intracelular del difosfato es prolongada, va de 5 a 18 h en varias células, lo que hace factible su dosificación una vez al día. El adefovir se excreta por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa y requiere ajuste de dosis para la disfunción renal; sin embargo, se puede administrar a pacientes con hepatopatía descompensada.

De los fármacos orales, el adefovir puede ser más lento para suprimir las concentraciones de DNA de HBV y es el de menor probabilidad de inducir la seroconversión de HBeAg. Aunque es rara la aparición de resistencia durante el primer año de tratamiento, alcanza 30% al concluir el cuarto año. Las mutantes naturales rt233 de HBV resistentes al adefovir (primarias) recientemente se descubrieron. No hay resistencia cruzada entre adefovir y lamivudina.

El adefovir dipivoxilo es bien tolerado. Se ha observado nefrotoxicidad dependiente de la dosis en los estudios clínicos, manifiesta por aumento de la creatinina y disminución del fósforo séricos y es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal basal y aquellos que reciben dosis altas (60 mg/día). Otros efectos adversos potenciales son cefalea, diarrea, astenia y dolor abdominal. Como con otros fármacos NRTI, la acidosis láctica y la esteatosis hepática se consideran un riesgo por la disfunción mitocondrial. Hasta ahora no se han reconocido interacciones farmacológicas de trascendencia clínica. Sin embargo, la administración concomitante con fármacos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede elevar la concentración sérica de adefovir o del fármaco concomitante. El ácido piválico, un producto secundario del metabolismo del adefovir dipivoxil puede esterificar la carnitina libre y disminuir su concentración. Sin embargo, no se considera necesario administrar complementos de carnitina con las dosis bajas que se usan para tratar pacientes con infección por HBV (10 mg/día). El adefovir a dosis altas es embriotóxico para las ratas y según estudios preclínicos es genotóxico.

ENTECAVIR

El entecavir es un análogo de nucleósido de guanosina que se administra por vía oral (fig. 49-2) e inhibe de manera competitiva las tres funciones de la DNA polimerasa de HBV, que incluyen el cebado de bases, la transcripción inversa de la cadena negativa y la síntesis de la cadena positiva del DNA de HBV. La biodisponibilidad oral alcanza 100%, pero disminuye por la presencia de alimentos. Por tanto, el entecavir debe tomarse con el estómago vacío. La semivida intracelular del compuesto fosforilado activo es de 15 h. Se excreta por el riñón, mediante filtración glomerular y secreción tubular neta.

La comparación con lamivudina en pacientes con infección crónica por HBV demostró tasas similares de seroconversión de HBeAg pero con tasas significativamente mayores de supresión de DNA de HBV con entecavir, normalización de las concentraciones séricas de aminotransferasa de alanina y mejoría histopatológica en el hígado. El entecavir parece contar con un umbral más alto para la aparición de resistencia que la lamivudina. Aunque se ha documentado la selección de cepas aisladas resistentes con la mutación S202G durante el tratamiento, la resistencia clínica es rara (<1% a los cuatro años). Puede ocurrir menor susceptibilidad al entecavir en relación con la resistencia a la lamivudina.

El entecavir es bien tolerado. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia son cefalea, fatiga, mareo y náusea. Se han observado adenomas y carcinomas pulmonares en ratones, adenomas y carcinomas hepáticos en ratas y ratones, tumores vasculares en ratones y gliomas cerebrales y fibromas cutáneos en ratas con diversas exposiciones. La administración simultánea de entecavir con fármacos que disminuyen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar la concentración sérica del entecavir o el fármaco administrado en forma simultánea.

LAMIVUDINA

La farmacocinética de la lamivudina se describe antes en este capítulo (véase el apartado Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y nucleótidos). La semivida intracelular más prolongada en líneas celulares de HVB (17 a 19 h) que en aquellas infectadas por VIH (10.5 a 15.5 h) permite el uso de dosis menores y su administración menos frecuente. La lamivudina puede administrarse con seguridad a pacientes con hepatopatía descompensada.

La lamivudina inhibe a la DNA polimerasa de HBV y la transcriptasa inversa de VIH por competencia con el trifosfato de desoxicitidina por la incorporación al DNA viral, con el resultado de terminación de la cadena. La lamivudina alcanza un decremento de 3 a 4 en escala logarítmica de la replicación viral en la mayoría de pacientes y la supresión de DNA de HBV hasta cifras indetectables en casi 44% de ellos. Ocurre la seroconversión de HBeAg de positivo a negativo en casi 17% de los pacientes y dura hasta los tres años en casi 70% de quienes responden. La continuación del tratamiento durante cuatro a ocho meses después de la seroconversión puede mejorar la durabilidad de la respuesta, que en aquellos HBeAg-negativos es inicialmente alta pero menos duradera.

Aunque la lamivudina produce una supresión rápida y potente de los virus, el tratamiento crónico puede finalmente verse limitado por el surgimiento de HBV aislados resistentes a lamivudina (p. ej., L180M o M204I/V), que se calcula de 15 a 30% de pacientes al año y 70% a los cinco años de tratamiento. La resistencia se ha vinculado con crisis de hepatitis y hepatopatía progresiva. Puede ocurrir resistencia cruzada entre lamivudina y emtricitabina o entecavir; sin embargo, el adefovir conserva la actividad contra cepas de HBV resistentes a lamivudina.

A las dosis usadas para la infección por HBV la lamivudina tiene excelente perfil de seguridad. Se observa con poca frecuencia cefalea, náusea y mareo. La coinfección con VIH puede aumentar el riesgo de pancreatitis. No se han comunicado datos de toxicidad mitocondrial.

TELBIVUDINA

La telbivudina es un análogo de nucleósido de timidina con actividad contra la DNA polimerasa de HBV. Se fosforila por acción de las cinasas celulares hacia la forma activa de trifosfato, que tiene una semivida intracelular de 14 h. El compuesto fosforilado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa de HBV, lo que resulta en su incorporación al DNA viral y terminación de la cadena. No es activo contra VIH-1 in vitro.

La biodisponibilidad oral no se afecta por los alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es baja (3%) y la distribución amplia. La semivida sérica es de casi 15 h y su excreción es renal. No hay metabolitos o interacciones conocidos con el sistema CYP450 u otros fármacos.

En un estudio comparativo con lamivudina en pacientes con infección crónica por HBV, un número significativamente mayor de aquellos que recibieron telbivudina alcanzó el punto terminal combinado de supresión del DNA de HBV hasta menos de 5 copias/ml en escala logarítmica con seroconversión de HBeAg. La reducción promedio del DNA de HBV respecto de la cifra basal, el porcentaje de normalización de la ALT y la seroconversión de HBeAg fueron todos mayores en quienes recibieron telbivudina. Las biopsias hepáticas realizadas un año después mostraron menos cicatrización. Sin embargo, puede ocurrir aparición de resistencia, por lo general por mutación M204I hasta en 22% con tratamientos con duración que rebasa un año y pueden causar un rebote virológico.

Los efectos adversos en estudios clínicos fueron leves, incluyendo fatiga, cefalea, dolor abdominal, infecciones de vías respiratorias altas, aumento de la concentración de fosfocinasa de creatina, náusea y vómito. Hay informes de mialgia no complicada y miopatía, también de neuropatía periférica. Como con otros análogos de nucleósido, la acidosis láctica y la hepatomegalia grave con esteatosis pueden presentarse también durante el tratamiento como crisis de hepatitis después de su interrupción.

TENOFOVIR

El tenofovir, un análogo de nucleótido de adenosina en uso como fármaco antirretroviral, recientemente obtuvo autorización para el tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV. Las características del tenofovir se describen antes en este capítulo. El tenofovir mantiene la actividad contra virus aislados resistentes a entecavir y lamivudina, pero presenta actividad menor contra cepas resistentes a adefovir. Aunque similar en la estructura al adefovir-dipivoxilo, los estudios comparativos recientes mostraron una tasa significativamente mayor de respuesta completa, definida por cifras de DNA de HBV séricas menores de 400 copias/ml, así como mejoría histopatológica en pacientes con infección crónica por HBV que reciben tenofovir que en aquellos que reciben adefovir dipivoxilo. La aparición de resistencia parece ser sustancialmente menos frecuente durante el tratamiento con tenofovir que con adefovir.

FÁRMACOS DE INVESTIGACIÓN

Los compuestos en desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con infección de HBV incluyen los análogos de nucleósidos emtricitabina y clevudina, así como un regulador inmunitario, la timosina α-1, fármacos que facilitan la captación por el hígado con uso de la conjugación a ligandos y compuestos para interferencia del RNA.

A diferencia del tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV, el propósito primario en el tratamiento de pacientes con infección por HCV es la erradicación del virus. En estudios clínicos, el punto de valoración de eficacia primaria es por lo general el alcance de una respuesta viral sostenida (SVR, sustained viral response), definida como la ausencia de viremia detectable durante seis meses después de concluido el tratamiento. La SVR se vincula con mejoría en la histopatología hepática y disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular y, en ocasiones, también con regresión de la acidosis. Ocurre recaída tardía en menos de 5% de los pacientes que alcanzan la SVR.

En la hepatitis C aguda se calcula de 15 a 30% la tasa de eliminación del virus sin tratamiento. En un estudio (sin grupo testigo) el tratamiento de la infección aguda con interferón α-2b a dosis mayores que las usadas para la hepatitis C crónica produjo una tasa sostenida de eliminación viral de 95% a los seis meses. Por tanto, si las pruebas de RNA de HCV muestran viremia persistente 12 semanas después de la seroconversión inicial, se recomienda el tratamiento antiviral.

Se recomienda el tratamiento de los pacientes con infección crónica por HCV para aquellos con un mayor riesgo de avance a la cirrosis. Los parámetros para la selección son complejos. En quienes van a tratarse, sin embargo, el estándar terapéutico actual es con interferón α pegilado una vez por semana en combinación con ribavirina oral a diario. Los interferones α-2a y -2b pegilados han sustituido a sus contrapartes no modificadas de interferón α por su superior eficacia en combinación con ribavirina, independientemente del genotipo. También es claro que el tratamiento combinado con ribavirina oral es más eficaz que la monoterapia con interferón o ribavirina solos. Por tanto, la monoterapia con interferón α pegilado se recomienda sólo en pacientes que no pueden tolerar la ribavirina. Los factores vinculados con una respuesta favorable al tratamiento incluyen los genotipos 2 o 3 de HCV, ausencia de cirrosis en la biopsia hepática y bajas concentraciones de RNA de HCV antes del tratamiento.

RIBAVIRINA

La ribavirina es un análogo de guanosina que se fosforila por acción de las enzimas en el interior de la célula hospedadora. Aunque no se ha dilucidado por completo su mecanismo de acción, parece interferir con la síntesis de trifosfato de guanosina, inhibe la cubierta de RNA mensajero viral, así como a la polimerasa dependiente del RNA viral en ciertos virus. El trifosfato de ribavirina inhibe la replicación de una amplia variedad de virus DNA y RNA, incluyendo los de gripe A y B, paragripal, sincitial respiratorio, paramixovirus, HCV y VIH-1.

La biodisponibilidad oral absoluta de ribavirina es de 45-64%, la absorción aumenta con comidas ricas en grasas y disminuye con la administración simultánea de antiácidos. La unión a proteínas plasmáticas es mínima, el volumen de distribución es grande y la cifra en líquido cefalorraquídeo es de casi 70% de la correspondiente en plasma. La eliminación de ribavirina es principalmente en la orina; por tanto, su depuración disminuye en pacientes con depuraciones de creatinina menores de 30 ml/min.

Pueden ser más eficaces las dosis mayores de ribavirina (1 000 a 1 200 mg/día de acuerdo con el peso, más que 800 mg/día) o un tratamiento de mayor duración, o ambos, en quienes tienen una menor probabilidad de respuesta al tratamiento (p. ej., aquellos con los genotipos 1 o 4) o quienes han presentado recaídas. Esto debe sopesarse con una mayor probabilidad de efectos secundarios. Ocurre anemia hemolítica dependiente de la dosis en 10 a 20% de los pacientes. Otros efectos adversos potenciales son depresión, fatiga, irritabilidad, exantema, tos, insomnio, náusea y prurito. Las contraindicaciones al tratamiento con ribavirina incluyen anemia no corregida, insuficiencia renal en etapa terminal, enfermedad vascular isquémica y embarazo. La ribavirina es teratógena y embriotóxica en animales, así como mutágena en células de mamífero. Las pacientes expuestas al fármaco no deben embarazarse en los seis meses siguientes al tratamiento.

FÁRMACOS NUEVOS Y EN INVESTIGACIÓN

Entre los fármacos para el tratamiento de la infección por HCV, los que por ahora parecen más prometedores son los inhibidores de la proteasa HCV NS3 telaprevir y boceprevir. Es probable que estos compuestos muy potentes disminuyan la duración total del tratamiento, tal vez con mejor tolerabilidad que los regímenes actuales. Otra clase de fármacos alentadores es la de inhibidores de la polimerasa HCV NS5B, incluidos análogos de nucleósidos y no nucleósidos.

■ FÁRMACOS ANTIGRIPALES

Las cepas del virus de la gripe (influenza) se clasifican por sus proteínas centrales (p. ej., A, B o C), las especies de origen (p. ej., aviaria, porcina) y el sitio geográfico de su aislamiento. El virus de la gripe A, única cepa que causa pandemias, se clasifica en 16 subtipos H (hemaglutininas, hemagglutinin) y 9 N (neuraminidasa, neuraminidase), con base en sus proteínas de superficie. Si bien el virus de la gripe B suele infectar sólo a personas, los virus de la gripe A pueden infectar a diversos hospedadores animales. Los subtipos actuales de la gripe (influenza) A que circulan en las personas de todo el mundo incluyen H1N1, H1N2 y H3N2. Se conocen 15 subtipos que infectan a las aves, lo que provee un reservorio amplio. Si bien los subtipos de gripe aviar por lo general son muy específicos de especie, en raras ocasiones han cruzado las barreras de las especies para infectar a seres humanos y gatos. Los virus de los subtipos H5 y H7 (p. ej., H5N1, H7N7 y H7N3) pueden mutar rápidamente dentro de bandadas de aves de corral de una forma de baja patogenicidad a una de alta y recientemente se expandieron para causar enfermedades en aves y seres humanos. De particular preocupación es el virus H5N1, que causó la primera infección humana (incluida la enfermedad grave y la muerte) en 1997 y se ha hecho endémico en aves de corral del sureste de Asia desde el año 2003. Hasta ahora, la diseminación de una persona a otra del virus H5N1 ha sido rara, limitada e insostenida. Sin embargo, el surgimiento del virus de la influenza H1N1 2009 (antes llamada “gripe porcina”) en 2009 y 2010 produjo la primera pandemia de influenza (o sea, un brote mundial causado por un nuevo virus de la influenza) en más de 40 años.

Aunque los fármacos antivirales disponibles para la gripe tienen actividad contra el virus de la gripe A, muchas o la mayor parte de las cepas circulantes de H5N1 aviar, así como las cepas H1 y H3 que causan gripe estacional en Estados Unidos, son resistentes a amantadina y rimantadina. La resistencia al oseltamivir también ha aumentado de manera espectacular.

OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR

Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, análogos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie de virus de la gripe de las células infectadas a nuevas células del hospedador, lo que detiene la diseminación de la infección dentro del aparato respiratorio. Estos fármacos interactúan de manera competitiva y reversible con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa a concentraciones nanomolares bajas. La inhibición de la neuraminidasa viral produce aglomeración de los viriones de influenza recién liberados, entre sí y con la membrana de la célula infectada. A diferencia de amantadina y rimantadina, el oseltamivir y zanamivir tienen actividad contra los virus de la gripe A y B. La administración temprana es crucial porque la replicación del virus de la gripe alcanza su máximo a las 24 a 72 h que siguen al inicio de la enfermedad. Cuando se inicia un ciclo de tratamiento de cinco días en las 36 a 48 h que siguen al principio de los síntomas la duración de la enfermedad decrece de uno a dos días, en comparación con quienes reciben placebo. La gravedad disminuye y la incidencia de complicaciones secundarias en niños y adultos también. La profilaxis una vez al día tiene eficacia de 70 a 90% para prevenir la enfermedad después de la exposición. El oseltamivir es un fármaco aprobado por la FDA para pacientes de un año y mayores, en tanto que el zanamivir tiene aprobación para uso desde los siete años en adelante.

El oseltamivir es un profármaco de administración oral que se activa por la acción de esterasas hepáticas y se distribuye ampliamente en el cuerpo. La dosis es de 75 mg dos veces al día durante cinco días para el tratamiento y 75 mg una vez al día para la prevención: debe modificarse en pacientes con insuficiencia renal. La biodisponibilidad oral es de casi 80%, la unión a proteínas plasmáticas es baja y la concentración en el oído medio y el líquido de los senos paranasales es similar a la que se observa en el plasma. La semivida del oseltamivir es de 6 a 10 h y su excreción ocurre por filtración glomerular y secreción tubular en la orina. El probenecid disminuye la depuración renal del oseltamivir en un 50%. La concentración sérica de carboxilato de oseltamivir, el metabolito activo del oseltamivir, aumenta con la declinación de la función renal y, por tanto, debe ajustarse la dosis en tales pacientes. Los efectos adversos potenciales incluyen náusea, vómito y dolor abdominal, que se presentan en 5 a 10% de los pacientes en etapas tempranas del tratamiento pero tienden a resolverse en forma espontánea. El tomar oseltamivir con alimentos no interfiere con su absorción y puede disminuir la náusea y el vómito. También se han comunicado cefalea, fatiga y diarrea, y parecen ser más comunes con el uso profiláctico. Los exantemas son raros. Hay informes de fenómenos neuropsiquiátricos transitorios (lesión autoinflingida o delirio), sobre todo en adolescentes y adultos que viven en Japón.

El zanamivir se administra directamente al aparato respiratorio por inhalación. De 10 a 20% del compuesto activo alcanzan los pulmones y el resto se deposita en la bucofaringe. La concentración del fármaco en el aparato respiratorio se calcula de más de 1 000 veces la correspondiente de inhibición al 50% para la neuraminidasa y su semivida pulmonar es de 2.8 h. De cinco a 15% de la dosis total (10 mg cada 12 h durante cinco días para tratamiento y 10 mg diarios para prevención) se absorben y excretan en la orina con metabolismo mínimo. Los efectos adversos potenciales incluyen tos, broncoespasmo (en ocasiones grave), disminución reversible de la función pulmonar y malestar nasal y faríngeo transitorio. No se recomienda la administración de zanamivir a pacientes con enfermedad respiratoria subyacente.

La resistencia al oseltamivir puede vincularse con mutaciones puntuales en los genes de hemaglutinina o neuraminidasa virales (p. ej., la mutación H275Y). Las tasas de resistencia a oseltamivir entre los virus H1N1 han aumentado abruptamente y de manera notoria en todo el mundo con alcance de 97.4% en cepas estudiadas en Estados Unidos de 2008 a 2009. La resistencia a oseltamivir en los virus de la pandemia H1N1 y la resistencia a zanamivir de los virus H1N1 estacionales y pandémicos es rara. Todos los virus de influenza A (H3N2) y de influenza B fueron susceptibles a oseltamivir y zanamivir. Los virus de la influenza A de origen porcino (H1N1) casi siempre son susceptibles a oseltamivir y zanamivir.

AMANTADINA Y RIMANTADINA

La amantadina (clorhidrato de 1-aminoadamantano) y su derivado α metilo, rimantadina, son aminas tricíclicas de la familia del adamantano que bloquean el conducto iónico de protones M2 de la partícula viral e inhiben el descubrimiento del RNA viral dentro de las células infectadas del hospedador, lo que impide su replicación. Son activos sólo contra el virus de la gripe A. La rimantadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina in vitro. La amantadina es bien absorbida y se une en 67% a proteínas. Su semivida plasmática es de 12 a 18 h y varía de acuerdo con la depuración de creatinina del paciente. La rimantadina se une en casi 40% a proteínas y tiene una semivida de 24 a 36 h. Las cifras en las secreciones nasales y la saliva son cercanas a las séricas y las correspondientes en el líquido cefalorraquídeo son de 52 a 96% con respecto a las séricas; la concentración de rimantadina en el moco nasal es en promedio 50% mayor que la plasmática. La amantadina se excreta sin cambios en la orina, en tanto la rimantadina presenta metabolismo amplio por hidroxilación, conjugación y glucuronización antes de la excreción urinaria. Se requieren disminuciones de dosis para ambos fármacos en ancianos y pacientes con insuficiencia renal y de la amantadina en aquellos con insuficiencia hepática notoria.

En ausencia de resistencia tanto la amantadina como la rimantadina, a dosis de 100 mg dos veces al día o 200 mg diarios, protegen en 70 a 90% previniendo la enfermedad clínica cuando se inician antes de la exposición. Cuando se inician en uno o dos días después del inicio de la enfermedad, la duración de la fiebre y los síntomas sistémicos disminuye en uno a dos días.

El objetivo primario de ambos fármacos es la proteína M2 dentro de la membrana viral, e involucra tanto la especificidad viral por la gripe A como a un sitio susceptible a mutaciones resultante, que produce el desarrollo rápido de resistencia hasta en 50% de los individuos tratados. Los virus resistentes aislados con mutaciones puntuales únicos son genéticamente estables, conservan su patogenicidad, se pueden transmitir a contactos cercanos y puede haber diseminación viral crónica en pacientes con inmunodepresión. El incremento notorio en la prevalencia de resistencia a ambos fármacos en virus aislados en clínica durante el último decenio, el H1N1 de la gripe A, así como el H3N2, ha limitado la utilidad de estos fármacos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad. No ocurre resistencia cruzada a zanamivir y oseltamivir.

Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (náusea, anorexia) y del sistema nervioso central (nerviosismo, dificultad para concentrarse, insomnio, mareo); los efectos colaterales dependen de la dosis y disminuyen o desaparecen después de la primera semana de tratamiento, a pesar de continuar la administración del fármaco. Los efectos colaterales más graves (p. ej., cambios notorios en el comportamiento, delirio, alucinaciones, agitación y convulsiones) pueden deberse a la neurotransmisión alterada por dopamina (cap. 28); son menos frecuentes con rimantadina que con amantadina; se relacionan con concentraciones plasmáticas altas; son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, trastornos convulsivos o edad avanzada; y pueden aumentar con el uso concomitante de antihistamínicos, anticolinérgicos, hidroclorotiazida y trimetoprim-sulfametoxazol. Las manifestaciones clínicas de la actividad anticolinérgica tienden a presentarse con la sobredosis aguda de amantadina. Ambos fármacos son teratógenos en roedores y se han reportado defectos al nacimiento después de la exposición durante el embarazo.

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

El inhibidor de la neuraminidasa peramivir, un análogo del ciclopentano, tiene actividad contra los virus de la gripe A y B. El peramivir recibió una autorización temporal de la FDA para uso de emergencia por vía intravenosa en noviembre de 2009 debido a la pandemia de H1N1. El fármaco se comercializa en Corea del Sur, pero aún no está autorizado en Estados Unidos. Todavía no se cuenta con datos clínicos sobre la resistencia cruzada a oseltamivir y zanamivir. Los efectos colaterales publicados incluyen diarrea, náusea, vómito y neutropenia.

■ OTROS ANTIVIRALES

INTERFERONES

Se han estudiado los interferones para numerosas indicaciones clínicas. Además en las infecciones por HBV y HCV (véase Fármacos contra la hepatitis), se puede usar la inyección intralesional de interferón α-2b y α-n3 para tratar los condilomas acuminados (cap. 61).

RIBAVIRINA

Además de su administración oral para la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) en combinación con interferón α (véase Fármacos contra la hepatitis), se administra ribavirina en aerosol (20 mg/ml durante 12 a 18 h al día) a niños y lactantes con bronquiolitis grave o neumonía por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus) para disminuir la intensidad y duración de la enfermedad. La ribavirina en aerosol también se ha usado para tratar las infecciones por virus de la gripe A y B pero no ha alcanzado un uso amplio. La absorción sistémica es baja (<1%). La ribavirina en aerosol por lo general es bien tolerada pero puede causar irritación conjuntival o bronquial. Los trabajadores sanitarios deben protegerse contra la inhalación prolongada. El fármaco en aerosol puede precipitarse sobre las lentes de contacto.

La ribavirina intravenosa disminuye la mortalidad en pacientes con fiebre Lassa y otras fiebres hemorrágicas virales si se inicia tempranamente. Las concentraciones altas inhiben al virus del Nilo Occidental in vitro, pero se carece de datos clínicos. Se ha comunicado beneficio clínico en casos de neumonitis grave por sarampión y ciertas encefalitis, en tanto la inyección continua de ribavirina ha disminuido la diseminación de virus en varios pacientes con infección grave de vías respiratorias bajas por virus de gripe o paragripal. En estado estable, la concentración en el líquido cefalorraquídeo es de casi 70% de la correspondiente en plasma.

PALIVIZUMAB

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra un epítopo en el sitio del antígeno A de la proteína de superficie F de RSV. Tiene autorización para uso en la prevención de la infección por RSV en lactantes de alto riesgo y niños, como los prematuros y aquellos con displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita. En un estudio con grupo testigo con placebo que analizó el uso de inyecciones intramusculares una vez al mes (15 mg/kg) durante cinco meses a partir del inicio de la temporada de infección por RSV se mostró una disminución de 55% en el riesgo de hospitalizaciones por la enfermedad en pacientes así tratados como decremento en la necesidad de oxígeno complementario, la calificación de gravedad de la enfermedad y la necesidad de cuidados intensivos. Aunque se han aislado cepas resistentes en el laboratorio, hasta ahora no se han identificado virus resistentes aislados en la clínica. Los efectos adversos potenciales incluyen infecciones de vías respiratorias altas, fiebre, rinitis, exantema, diarrea, vómito, tos, otitis media y elevación de las aminotransferasas séricas.

Otros fármacos se encuentran en investigación para el tratamiento o profilaxis de pacientes con infección por virus sincicial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus), incluyendo al RNA de interferencia (RNAi) terapéutico ALN-RSV01, al anticuerpo monoclonal humanizado motavizumab y a la benzodiazepina RSV604.

IMIQUIMOD

El imiquimod es un modificador de la respuesta inmunitaria que mostró eficacia en el tratamiento tópico de las verrugas perianales y de genitales externos (p. ej., condiloma acuminado, capítulo 61). La crema al 5% se aplica tres veces por semana y se lava de seis a 10 h después. Las recurrencias parecen ser menos comunes que después de tratamientos de ablación. El imiquimod también es eficaz contra el molusco contagioso pero no está autorizado en Estados Unidos para estas indicaciones. Las reacciones cutáneas locales son el efecto secundario más frecuente; tienden a resolverse en semanas después de iniciar el tratamiento. Sin embargo, los cambios pigmentarios cutáneos pueden persistir. Se han comunicado en ocasiones efectos adversos sistémicos, como fatiga y el síndrome seudogripal.

http://www.aidsinfo.nih.gov

http://www.hiv-druginteractions.org

http://www.hivinsite.com

http://www.iasusa.org