CAPÍTULO 51: Aplicaciones clínicas de los antimicrobianos

El desarrollo de los fármacos antimicrobianos representa uno de los avances terapéuticos más importantes, tanto para el control o la curación de las infecciones graves como para la prevención y el tratamiento de las complicaciones infecciosas de otras modalidades terapéuticas, como la quimioterapia del cáncer, la inmunodepresión o el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, se dispone de pruebas abrumadoras que indican que en Estados Unidos los antimicrobianos se prescriben de forma excesiva a los pacientes ambulatorios; además, la disponibilidad de fármacos antimicrobianos sin prescripción en muchos países en vías de desarrollo, que ha propiciado el desarrollo de resistencia, ya ha limitado bastante las opciones terapéuticas para el tratamiento de infecciones potencialmente letales. Por lo tanto, el médico debe determinar primero si está justificada la antibioticoterapia en un determinado paciente. Las preguntas específicas que deben formularse son las siguientes:

1. ¿Está indicado un antimicrobiano de acuerdo con las manifestaciones clínicas? ¿O es prudente esperar hasta que éstas se presenten?

2. ¿Se han obtenido muestras clínicas apropiadas para establecer un diagnóstico microbiológico?

3. ¿Cuáles son los probables agentes etiológicos de la enfermedad?

4. ¿Qué medidas deben tomarse para proteger a los individuos expuestos al caso índice para prevenir los casos secundarios y qué medidas deben adoptarse para prevenir una exposición adicional?

5. ¿Hay pruebas clínicas (p. ej., derivadas de estudios clínicos) de que el tratamiento antimicrobiano confiere un beneficio clínico al paciente?

Una vez que se ha identificado una causa específica a partir de los análisis microbiológicos, se deben considerar las siguientes preguntas adicionales:

1. Si se identificó un microorganismo patógeno específico, ¿se puede sustituir el fármaco empírico inicial con un antimicrobiano de espectro más reducido?

2. ¿Se necesita un antimicrobiano o una combinación de varios?

3. ¿Cuáles son la dosis óptima, la vía de administración y la duración del tratamiento?

4. ¿Qué pruebas específicas (p. ej., pruebas de susceptibilidad) deben realizarse para identificar a los pacientes que no responden al tratamiento?

5. ¿Qué medidas auxiliares pueden ponerse en práctica para erradicar la infección? Por ejemplo, ¿es factible el tratamiento quirúrgico para la resección de tejido desvitalizado o retirar cuerpos extraños (o el drenaje de un absceso) en el cual los antimicrobianos no pueden penetrar? ¿Es posible disminuir la dosis del tratamiento inmunodepresor en pacientes sometidos a trasplante de órganos? ¿Se puede reducir la morbimortalidad por la infección al disminuir la respuesta inmunitaria del hospedador a la infección (p. ej., mediante el empleo de corticoesteroides para tratar la neumonía grave por Pneumocystis jiroveci o la meningitis por Streptococcus pneumoniae)?

■ TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO EMPÍRICO

A menudo se utilizan los fármacos antimicrobianos antes de conocer el microorganismo patógeno causante de una enfermedad específica o la susceptibilidad a un antimicrobiano específico. A este empleo de los antimicrobianos se le denomina tratamiento empírico (o presuntivo) y se basa en la experiencia en una entidad clínica concreta. La justificación habitual para el tratamiento empírico es la esperanza de que la intervención inicial mejore el desenlace; en el mejor de los casos, esto se ha establecido mediante estudios clínicos prospectivos doble ciego y comparados con un grupo que recibe placebo. Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento de los episodios febriles en los individuos neutropénicos con cáncer que reciben antibioticoterapia empírica tiene ventajas impresionantes con respecto a la morbimortalidad sin tratamiento, aun cuando sólo se conozca con precisión la bacteria específica causante de la fiebre en una minoría de tales episodios.

Por último, hay muchas entidades clínicas, como determinados episodios de neumonía extrahospitalaria, en las cuales es difícil identificar un microorganismo patógeno específico. En tales casos, la respuesta clínica al tratamiento empírico puede ser una clave importante con respecto al probable microorganismo patógeno.

Muchas veces, los signos y síntomas de infección disminuyen a consecuencia del tratamiento empírico mientras se dispone de los resultados de los análisis microbiológicos que establecen un diagnóstico microbiológico específico. Al momento en que se identifica el microorganismo patógeno que interviene en la enfermedad, se modifica de forma óptima el tratamiento empírico con un tratamiento definitivo, el cual suele ser de actividad más reducida y se administra durante un periodo apropiado con base en los resultados de los estudios clínicos o la experiencia cuando no se dispone de datos de estudios clínicos.

Estrategias para el tratamiento empírico

El inicio del tratamiento empírico debe seguir un método específico y sistemático.

A. Formulación de un diagnóstico clínico de infección microbiana

Al utilizar todos los datos disponibles, el médico debe determinar si hay datos anatómicos de infección (p. ej., neumonía, celulitis, sinusitis, etc.).

B. Obtención de muestras para análisis de laboratorio

El análisis de muestras teñidas, seguido de estudio microscópico o análisis simple de una muestra no centrifugada de orina para buscar leucocitos y bacterias, puede suministrar datos importantes sobre la causa en un periodo breve. Los cultivos de algunas muestras (sangre, esputo, orina, líquido cefalorraquídeo y heces) y los métodos que no comprenden cultivo (análisis de antígeno, reacción en cadena de la polimerasa y análisis serológico) también pueden confirmar agentes etiológicos específicos.

C. Formulación de un diagnóstico microbiológico

La anamnesis, la exploración física y los resultados de los análisis de laboratorio disponibles de inmediato (p. ej., tinción de Gram de la orina o del esputo) pueden proporcionar una información muy específica, como en el caso de un hombre joven con uretritis y un frotis con tinción de Gram de secreción del meato uretral que demuestra diplococos gramnegativos intracelulares: el microorganismo patógeno más probable es Neisseria gonorrhoeae. No obstante, el médico debe tener presente que un número considerable de pacientes con uretritis gonocócica tiene tinciones de Gram que no proporcionan información con respecto al microorganismo y que un número elevado de sujetos con uretritis gonocócica alberga infecciones por clamidias concomitantes que no se demuestran en un frotis con tinción de Gram.

D. Determinación de la necesidad de tratamiento empírico

Iniciar o no el tratamiento empírico es una decisión clínica importante basada en parte en la experiencia y en parte en los datos derivados de los estudios clínicos. El tratamiento empírico está indicado cuando hay un riesgo notorio de morbilidad grave si no se instituye el tratamiento hasta que se detecte un microorganismo patógeno específico mediante los análisis de laboratorio clínicos.

En otros contextos, el tratamiento empírico puede estar indicado por razones de salud pública, más que para el mejor pronóstico demostrado del tratamiento en un paciente específico. Por ejemplo, la uretritis en un hombre joven sexualmente activo suele exigir tratamiento de N. gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis aunque no esté confirmado este microorganismo al momento del diagnóstico. Está justificado el tratamiento empírico dado que el riesgo elevado de la falta de cumplimiento de las consultas de seguimiento por parte de este grupo de pacientes puede llevar a la transmisión adicional de estas bacterias patógenas venéreas.

E. Inicio del tratamiento

La selección del tratamiento empírico puede basarse en el diagnóstico microbiológico o en un diagnóstico clínico cuando no se dispone de datos microbiológicos. Si no se cuenta con información microbiológica, el espectro antimicrobiano de los fármacos seleccionados por necesidad puede ser más amplio y es preciso considerar los microorganismos patógenos más probables causantes de la enfermedad del paciente.

Selección del antimicrobiano

La selección entre varios fármacos depende de factores relacionados con el hospedador que comprenden lo siguiente: 1) estados patológicos concomitantes (p. ej., sida, neutropenia por el empleo de quimioterapia citotóxica; trasplante de órganos, hepatopatía o nefropatía crónica grave) o el empleo de fármacos inmunodepresores; 2) efectos adversos previos de los fármacos; 3) alteraciones en la eliminación del compuesto (puede estar predeterminado en forma genética, pero es más frecuente que esté relacionado con alteraciones de la función renal o hepática a consecuencia de la enfermedad subyacente); 4) la edad del paciente; 5) estado gestacional, y 6) exposición epidemiológica (p. ej., exposición a un familiar o mascota enfermos, hospitalización reciente, viajes recientes, exposición laboral o nueva pareja sexual).

Los factores farmacológicos comprenden 1) la farmacocinética de la absorción, distribución y eliminación; 2) la capacidad del fármaco para distribuirse en el lugar de la infección; 3) los efectos tóxicos potenciales del fármaco, y 4) interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con otros fármacos.

El conocimiento de la susceptibilidad de un microorganismo a un fármaco específico en un hospital o un medio extrahospitalario es importante para seleccionar el tratamiento empírico. Las diferencias farmacocinéticas entre los fármacos con espectros de actividad antimicrobiana similares puede aprovecharse para reducir la frecuencia de la dosis (p. ej., la ceftriaxona puede administrarse con comodidad cada 24 h). Por último, cada vez debe prestarse más atención al costo del tratamiento antimicrobiano, sobre todo cuando se dispone de múltiples fármacos con eficacia y efectos tóxicos equiparables para una infección específica. Sustituir un antibiótico intravenoso por uno oral para la administración prolongada puede ser muy rentable.

En los cuadros 51-1 y 51-2 se proporcionan guías breves sobre el tratamiento empírico basado en el diagnóstico microbiano presuntivo y el ciclo de infección.

■ TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DE LAS INFECCIONES DE CAUSA CONOCIDA

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DEL CULTIVO

Las muestras para cultivo obtenidas y procesadas en forma apropiada producen a menudo información fiable sobre la causa de la infección. La falta de un diagnóstico microbiológico confirmado puede deberse a lo siguiente:

1. Error de muestra; por ejemplo, obtención de los cultivos después de administrar antimicrobianos, o bien la contaminación de las muestras enviadas para cultivo.

2. Microorganismos no cultivables o de crecimiento lento (Histoplasma capsulatum, especies de Bartonella o Brucella), en los cuales los cultivos suelen desecharse antes del crecimiento suficiente para la detección.

3. Solicitud de cultivos bacterianos cuando la infección se debe a otros microorganismos.

4. No reconocer la necesidad de utilizar medios o técnicas de aislamiento especiales (p. ej., agar con extracto de levadura y carbón activado para aislamiento de Legionella, sistema de cultivo de tejido en frasco de anaquel para el aislamiento rápido de citomegalovirus).

Aun en el contexto de una enfermedad infecciosa típica para la cual se han establecido técnicas de aislamiento por decenios (p. ej., neumonía neumocócica, tuberculosis pulmonar, faringitis estreptocócica), la sensibilidad de la técnica de cultivo puede ser inadecuada para identificar todos los casos de la enfermedad.

GUÍA PARA EL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DE LAS INFECCIONES ESTABLECIDAS

Pruebas de susceptibilidad

Las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos de bacterias patógenas in vitro tienen gran utilidad para confirmar la sensibilidad, en condiciones ideales a un antimicrobiano no tóxico de espectro reducido. Las pruebas miden la concentración del fármaco necesaria para inhibir el crecimiento del microorganismo (concentración inhibitoria mínima [MIC, minimal inhibitory concentration]) o para destruir el microorganismo (concentración bactericida mínima [MBC, minimal bactericidal concentration]). Los resultados de estas pruebas pueden entonces correlacionarse con las concentraciones conocidas del fármaco en diversos compartimientos del cuerpo. Sólo se miden de manera sistemática las MIC en la mayor parte de las infecciones, en tanto que en las infecciones en las que se necesita el tratamiento bactericida para la erradicación (p. ej., meningitis, endocarditis, septicemia en el hospedador con granulocitopenia), a veces son útiles las mediciones de la MBC.

Métodos de análisis especializados

A. Análisis de lactamasa beta

En algunas bacterias (p. ej., bacterias del género Haemophilus), los patrones de susceptibilidad de las cepas son similares, excepto para la producción de la lactamasa β. En esos casos, las pruebas de susceptibilidad amplia pueden no ser necesarias y pueden sustituirse con una prueba directa para lactamasa β mediante un sustrato cromógeno lactámico β (disco de nitrocefina).

B. Estudios de sinergia

Los estudios de sinergia son pruebas in vitro que tratan de medir las interacciones farmacológicas sinérgicas, aditivas, indistintas o antagonistas. En general, estas pruebas no se han estandarizado ni correlacionado bien con el resultado clínico. (Véase más detalles en la sección Combinaciones de fármacos antimicrobianos.)

VIGILANCIA DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA: DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

La respuesta terapéutica puede vigilarse mediante análisis microbiológicos o por los signos clínicos. Los cultivos de muestras obtenidas de sitios infectados deben volverse al final estériles o demostrar erradicación del microorganismo patógeno y son útiles para establecer la recidiva o las recaídas. Los cultivos de seguimiento también son útiles para detectar superinfecciones o la aparición de resistencia. Las manifestaciones clínicas generales de la infección (malestar, fiebre, leucocitosis) deben desaparecer y los signos clínicos mejorar (p. ej., con la desaparición de los infiltrados radiográficos o la disminución de la hipoxemia en la neumonía).

La duración del tratamiento definitivo necesaria para la curación depende del microorganismo patógeno, el lugar de la infección y los factores relacionados con el hospedador (los pacientes inmunodeprimidos necesitan por lo general periodos de tratamiento más prolongados). Se dispone de datos precisos sobre la duración del tratamiento para algunas infecciones (p. ej., faringitis estreptocócica, sífilis, gonorrea, tuberculosis y meningitis criptocócica). En muchas otras situaciones, la duración del tratamiento se determina en forma empírica. En las infecciones recidivantes (p. ej., sinusitis, infecciones urinarias), a menudo se necesitan periodos de tratamiento antimicrobiano más prolongados o intervención quirúrgica).

Ineficacia clínica del tratamiento antimicrobiano

Cuando el paciente tiene una respuesta clínica o microbiológica inadecuada al tratamiento antimicrobiano seleccionado mediante las pruebas de susceptibilidad in vitro, es preciso realizar análisis sistemáticos para determinar la causa de la ineficacia. Los errores en las pruebas de susceptibilidad son infrecuentes, pero deben confirmarse los resultados originales mediante las pruebas repetidas. La dosis y la absorción de los fármacos deben analizarse y ponerse a prueba directamente con mediciones en suero, recuento de las pastillas o tratamiento bajo observación directa.

Es necesario revisar los datos clínicos para establecer si la función inmunitaria del paciente es adecuada y, si no lo es, lo que puede hacerse para maximizarla. Por ejemplo, ¿hay cantidades adecuadas de granulocitos; existen infección por VIH, desnutrición o alguna neoplasia maligna subyacente? Asimismo, se ha de tener en cuenta la pres encia de abscesos o cuerpos extraños. Por último, se deben repetir el cultivo y las pruebas de susceptibilidad para determinar si ha ocur rido una superinfección con otro microorganismo o si el microorganismo patógeno original ha desarrollado resistencia a fármacos.

FARMACODINÁMICA ANTIMICROBIANA

La evolución temporal de la concentración del fármaco tiene relación estrecha con el efecto antimicrobiano en el lugar de la infección y con cualquier efecto tóxico. Los factores farmacodinámicos comprenden pruebas de susceptibilidad a microorganismos patógenos, actividad bactericida o bacteriostática de los fármacos, sinergia farmacológica, antagonismo y efectos posantibiótico. Junto con la información farmacocinética, los aspectos farmacodinámicos permiten seleccionar la dosificación antimicrobiana óptima.

Actividad bacteriostática o bactericida

Los antibacterianos pueden clasificarse como bacteriostáticos o bactericidas (cuadro 51-3). En los casos de los fármacos que son en particular bacteriostáticos, las concentraciones inhibitorias son mucho más bajas que las bactericidas. En general, los fármacos que poseen actividad sobre la pared celular son bactericidas, en tanto que los que inhiben la síntesis de proteínas son bacteriostáticos.

La clasificación de los antibacterianos como bactericidas o bacteriostáticos tiene sus limitaciones. Algunos fármacos que se consideran bacteriostáticos pueden ser bactericidas contra algunos microorganismos. Por otra parte, los enterococos son inhibidos pero no destruidos por la vancomicina, penicilina o ampicilina, cuando se utilizan como fármacos individuales.

Los bacteriostáticos y los bactericidas son equivalentes para tratar la mayor parte de las enfermedades infecciosas en los hospedadores con buena respuesta inmunitaria. Los compuestos bactericidas deben seleccionarse mejor que los bacteriostáticos en circunstancias en las que se alteran las defensas locales o generales del hospedador. Se necesitan fármacos bactericidas para tratar la endocarditis y otras infecciones endovasculares, meningitis e infecciones en los pacientes neutropénicos con cáncer.

Los antimicrobianos bactericidas pueden dividirse en dos grupos: los que muestran efecto bactericida dependiente de la concentración (p. ej., aminoglucósidos y quinolonas) y los que ejercen efectos bactericidas dependientes de tiempo (p. ej., lactámicos β y vancomicina). En el caso de los fármacos cuya acción bactericida depende de la concentración, la velocidad y la magnitud del efecto bactericida aumentan conforme se incrementan las concentraciones del compuesto. El efecto bactericida dependiente de la concentración es uno de los factores farmacodinámicos que intervienen en la eficacia de la dosis de los aminoglucósidos una vez al día.

En lo que respecta a los fármacos cuya acción bactericida depende del tiempo, la actividad bactericida continúa mientras las concentraciones séricas sean mayores que la MBC. Las concentraciones farmacológicas de los antimicrobianos con actividad bactericida dependiente del tiempo que carecen de un efecto posantibiótico deben mantenerse por arriba de las MIC durante todo el intervalo entre las dosis.

Efecto posantibiótico

La supresión persistente de la proliferación bacteriana después de la exposición limitada a un fármaco antimicrobiano se conoce como el efecto posantibiótico (PAE, postantibiotic effect). El PAE puede expresarse en términos matemáticos de la manera siguiente:

PAE = T – C

donde T es el tiempo necesario para que el recuento de microorganismos viables en el cultivo de prueba (in vitro) aumente 10 tantos por arriba del recuento observado inmediatamente antes de retirar el fármaco y C es el tiempo necesario para que el recuento en un cultivo no tratado aumente 10 tantos por arriba del recuento observado inmediatamente después de terminar el mismo procedimiento utilizado en el cultivo de prueba. El PAE refleja el tiempo necesario para que las bacterias restablezcan el crecimiento logarítmico.

Los mecanismos propuestos son: 1) recuperación lenta después de la lesión no letal y reversible de las estructuras celulares; 2) persistencia del fármaco en un sitio de fijación o dentro del espacio periplásmico, y 3) la necesidad de sintetizar nuevas enzimas antes de poder reanudar el crecimiento. La mayoría de los antimicrobianos posee un PAE in vitro considerable (≥1.5 h) contra cocos grampositivos susceptibles (cuadro 51-4). Los antimicrobianos con PAE grandes contra bacilos gramnegativos susceptibles están limitados a los carbapenémicos y a los fármacos que inhiben la síntesis de proteínas o de DNA.

Los PAE in vivo suelen ser mucho más prolongados que los PAE in vitro. Se considera que esto se debe a la intensificación de la actividad leucocitaria después de la administración del antibiótico (PALE, postantibiotic leukocyte enhancement) y la exposición de las bacterias a concentraciones subinhibidoras de antibiótico. La eficacia de los esquemas con dosis de una vez al día se debe en parte al PAE. Los aminoglucósidos y las quinolonas poseen PAE dependientes de la concentración; por consiguiente, las dosis elevadas de aminoglucósidos administrados una vez al día producen una mayor actividad bactericida y tienen un PAE prolongado. Esta combinación de efectos farmacodinámicos permite concentraciones séricas de aminoglucósido que están por debajo de las MIC de los microorganismos elegidos como objetivo para permanecer eficaces por periodos prolongados.

CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS

Vía de administración

Muchos antimicrobianos tienen propiedades farmacocinéticas similares cuando se administran por vía oral o parenteral (es decir, tetraciclinas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas, cloranfenicol, metronidazol, clindamicina, rifampicina, linezolida y fluconazol). En la mayor parte de los casos, el tratamiento oral con estos fármacos tiene la misma eficacia, es menos costoso y produce menos complicaciones que el tratamiento parenteral.

La vía de administración intravenosa es la preferida en las siguientes situaciones: 1) pacientes en estado crítico; 2) enfermos con meningitis bacteriana o endocarditis; 3) individuos con náusea, vómito, gastrectomía o enfermedades que pueden alterar la absorción oral, y 4) cuando se administran antimicrobianos que no se absorben bien después de la administración oral.

Trastornos que modifican la farmacocinética antimicrobiana

Diversas enfermedades y estados fisiológicos modifican la farmacocinética de los antimicrobianos. Las alteraciones de la función renal o hepática atenúan la eliminación de los fármacos. En el cuadro 51-5 se enumeran los antimicrobianos que necesitan reducción de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Cuando no se reduce la dosis del antimicrobiano en estos enfermos, se pueden presentar efectos tóxicos. Por el contrario, los individuos con quemaduras, fibrosis quística o traumatismos pueden tener mayores necesidades de dosificación para algunos fármacos. La farmacocinética de los antimicrobianos también se altera en los ancianos, los recién nacidos y las mujeres embarazadas.

Concentraciones de los fármacos en los líquidos corporales

La mayoría de los antimicrobianos tiene una buena distribución en casi todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La penetración hacia el líquido cefalorraquídeo es una excepción. Casi ninguno penetra meninges no inflamadas en grado notable. Sin embargo, cuando hay meningitis, aumentan las concentraciones de muchos antimicrobianos en el líquido cefalorraquídeo (cuadro 51-6).

Vigilancia de las concentraciones séricas de los antimicrobianos

Está bien establecida la relación entre la dosis y el desenlace terapéutico con respecto a la mayoría de los antimicrobianos, por lo que es innecesaria la vigilancia de las concentraciones séricas de estos fármacos. Para justificar la vigilancia sistemática de las concentraciones séricas debe establecerse: 1) que existe una relación directa entre las concentraciones del fármaco y la eficacia o la toxicidad; 2) que hay una variabilidad sustantiva entre los pacientes en cuanto a las concentraciones séricas por dosis estándar; 3) que existe una pequeña diferencia entre las concentraciones séricas terapéuticas y tóxicas; 4) que la eficacia clínica o los efectos tóxicos del fármaco se retrasan o son difíciles de medir, y 5) que se dispone de un análisis preciso.

En la práctica se lleva a cabo la vigilancia de las concentraciones séricas de manera sistemática en pacientes que reciben aminoglucósidos. Pese a la falta de pruebas que respalden su utilidad o necesidad, también es muy generalizada la vigilancia de las concentraciones séricas de vancomicina. Se ha demostrado que la vigilancia de las concentraciones séricas de flucitosina reduce los efectos tóxicos cuando se ajustan las dosis para mantener las concentraciones máximas por debajo de 100 μg/ml.

■ TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS TÓXICOS DE LOS ANTIMICROBIANOS

Dado el gran número de antimicrobianos disponibles, por lo general se puede seleccionar una alternativa eficaz en los pacientes que presentan efectos tóxicos importantes de algún fármaco (cuadro 51-1). Sin embargo, para algunas infecciones no hay alternativas eficaces al fármaco de elección. Por ejemplo, en los pacientes con neurosífilis que tienen un antecedente de anafilaxia a la penicilina, es necesario llevar a cabo pruebas cutáneas y desensibilización a la penicilina. Es importante obtener un antecedente claro de alergia y otras reacciones adversas a los fármacos. Un paciente con una alergia documentada a un antimicrobiano debe portar una tarjeta con el nombre del fármaco y una descripción de la reacción. La reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas es menor de 10%. Las cefalosporinas pueden administrarse a los individuos con exantemas maculopapulares provocados por penicilinas, pero deben evitarse en el caso de un antecedente de reacciones de hipersensibilidad inmediata causadas por la penicilina. Por otra parte, el aztreonam no produce reacción cruzada con las penicilinas y puede administrarse en forma segura a quienes tienen un antecedente de anafilaxia secundaria a penicilinas. Para las reacciones leves se puede continuar el tratamiento con el empleo de fármacos complementarios o la reducción de la dosis.

Las reacciones adversas a los antimicrobianos se presentan con más frecuencia en varios grupos de personas, incluidos recién nacidos, pacientes geriátricos, individuos con insuficiencia renal y sujetos con sida. El ajuste posológico de los fármacos enumerados en el cuadro 51-5 es esencial para prevenir los efectos adversos en caso de insuficiencia renal. Además, están contraindicados diversos compuestos en los pacientes con alteraciones renales en virtud de las mayores tasas de efectos tóxicos importantes (cuadro 51-5). Véase en los capítulos previos la descripción de fármacos específicos.

La polifarmacia también predispone a las interacciones farmacológicas. Aunque se desconoce el mecanismo, los sujetos con sida tienen una frecuencia excesivamente elevada de efectos tóxicos de diversos fármacos, entre ellos clindamicina, aminopenicilina y sulfonamidas. Muchas de estas reacciones, que comprenden exantema y fiebre, pueden responder a la reducción de la dosis y al tratamiento con corticoesteroides y antihistamínicos. Se describen otros ejemplos en los capítulos previos y en el capítulo 66.

■ COMBINACIONES DE FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

FUNDAMENTACIÓN DE LA POLITERAPIA ANTIMICROBIANA

La mayor parte de las infecciones debe tratarse con un solo antimicrobiano. Aunque existen indicaciones para el tratamiento combinado, las combinaciones de antimicrobianos suelen utilizarse en forma excesiva en la práctica. El empleo innecesario de combinaciones de antimicrobianos aumenta la toxicidad, los costos y a veces produce una menor eficacia a consecuencia de las interacciones de antagonismo entre ambos fármacos. Se deben seleccionar combinaciones de antimicrobianos por uno o más de los siguientes motivos:

1. Para obtener un tratamiento empírico de amplio espectro en los pacientes con enfermedades graves.

2. Para tratar las infecciones polimicrobianas (como los abscesos intraabdominales, que suelen deberse a una combinación de microorganismos anaerobios y aerobios gramnegativos, así como enterococos). La combinación de antimicrobianos seleccionados debe abarcar a los microorganismos patógenos conocidos o sospechados más frecuentes, pero no es necesario que tengan actividad contra todos los patógenos posibles. La disponibilidad de antimicrobianos con excelente actividad polimicrobiana (p. ej., combinaciones de inhibidores de lactamasa β o carbapenémicos) puede disminuir la necesidad de politerapia en el contexto de infecciones polimicrobianas.

3. Disminuir el surgimiento de cepas resistentes. Se ha demostrado con claridad la utilidad de la politerapia en este contexto en enfermos de tuberculosis.

4. Disminuir la toxicidad relacionada con la dosis mediante el empleo de dosis reducidas de uno o más componentes del esquema farmacológico. El empleo de flucitosina en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptocócica en los pacientes no infectados por VIH permite reducir la dosis de anfotericina B y mitigar la nefrotoxicidad provocada por la anfotericina B.

5. Obtener una mayor inhibición o actividad bactericida. Este empleo de la politerapia antimicrobiana se describe en los párrafos siguientes.

SINERGIA Y ANTAGONISMO

Cuando los efectos inhibidores o bactericidas de dos o más antimicrobianos utilizados en forma conjunta son mayores en grado significativo que los esperados de sus efectos cuando se utilizan en forma individual, se dice que se experimenta sinergia. Ésta se caracteriza por una reducción de cuatro tantos o más de la MIC o la MBC de cada fármaco cuando se emplea en combinación, respecto de cuando se usa solo. El antagonismo ocurre cuando los efectos inhibidores o bactericidas combinados de dos o más fármacos antimicrobianos son mucho menores que los esperados cuando se utilizan en forma individual.

Mecanismos de la acción sinérgica

Se ha establecido con claridad la necesidad de combinaciones sinérgicas de antimicrobianos para tratar la endocarditis enterocócica. La actividad bactericida es indispensable para el tratamiento óptimo de la endocarditis bacteriana. La penicilina o la ampicilina en combinación con gentamicina o estreptomicina son superiores a la monote rapia con una penicilina o vancomicina. Cuando se ponen a prueba por separado, las penicilinas y la vancomicina sólo tienen una actividad bacteriostática contra cepas de enterococos susceptibles. No obstante, si se combinan estos antimicrobianos con un aminoglucósido, se produce una actividad bactericida. La adición de gentamicina o estreptomicina a la penicilina permite reducir la duración del tratamiento en algunos pacientes con endocarditis por estreptococos viridans. Se cuenta con algunas pruebas indicativas de que las combinaciones sinérgicas de antimicrobianos son útiles en el tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos en pacientes neutropénicos con cáncer y febriles, lo mismo que en las infecciones multiorgánicas causadas por Pseudomonas aeruginosa.

Se ha demostrado que otras combinaciones de antimicrobianos sinérgicos son más eficaces que la monoterapia con componentes individuales. Se ha empleado con éxito trimetoprim-sulfametoxazol en el tratamiento de infecciones bacterianas y la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii).* Los inhibidores de la lactamasa β restablecen la actividad de los lactámicos β intrínsecamente activos, pero que sufren hidrólisis cuando se administran contra microorganismos como Staphylococcus aureus y Bacteroides fragilis. Se han documentado tres mecanismos principales de sinergia antimicrobiana:

1. Bloqueo de pasos sucesivos en una secuencia metabólica: trimetoprim-sulfametoxazol es el mejor ejemplo conocido de este mecanismo sinérgico (cap. 46). El bloqueo de dos pasos sucesivos en la vía del ácido fólico por trimetoprim-sulfametoxazol produce una inhibición mucho más completa del crecimiento de los microorganismos que la observada con cualquiera de los dos componentes por separado.

2. Inhibición de la inactivación enzimática: la inactivación enzimática de los antibióticos lactámicos β es un mecanismo importante de resistencia al antibiótico. La inhibición de la lactamasa β por los fármacos inhibidores de la lactamasa β (p. ej., sulbactam) produce sinergia.

3. Intensificación de la absorción del fármaco antimicrobiano: las penicilinas y otros fármacos con actividad en la pared celular pueden aumentar la captación de aminoglucósidos por diversas bacterias, entre las que se encuentran estafilococos, enterococos, estreptococos y P. aeruginosa. Se considera que los enterococos son intrínsecamente resistentes a los aminoglucósidos a consecuencia de las barreras en la permeabilidad. Asimismo, se presupone que la anfotericina B intensifica la captación de flucitosina por los hongos.

Mecanismos de la acción antagonista

Existen pocos ejemplos de relevancia clínica del antagonismo de antimicrobianos. El ejemplo más notable se comunicó en un estudio de pacientes con meningitis neumocócica. Los pacientes que se trataron con la combinación de penicilina y clortetraciclina tuvieron una tasa de mortalidad de 79% en comparación con una tasa de mortalidad de 21% en los que recibieron monoterapia con penicilina (lo que ilustra el primer mecanismo descrito más adelante).

El uso de una combinación de antimicrobianos antagonistas no impide otras interacciones tal vez beneficiosas. Por ejemplo, la rifampicina puede antagonizar la acción de las penicilinas antiestafilocócicas o la vancomicina contra los estafilococos. Sin embargo, los antimicrobianos antes mencionados pueden impedir el surgimiento de resistencia a la rifampicina.

Se han establecido dos mecanismos principales del antagonismo antimicrobiano:

1. Inhibición de la actividad bactericida por fármacos bacteriostáticos: los bacteriostáticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol pueden antagonizar la acción de los antimicrobianos con actividad bactericida sobre la pared celular porque estos últimos exigen que las bacterias se encuentren en crecimiento y división activos.

2. Inducción de la inactivación enzimática: algunos bacilos gramnegativos, entre ellos especies de Enterobacter, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Citrobacter freundii, poseen lactamasas β inducibles. Los antibióticos lactámicos β, como imipenem, cefoxitina y ampicilina, son potentes inductores de la producción de lactamasa β. Si un fármaco inductor se combina con un lactámico β intrínsecamente activo pero hidrolizable, como la piperacilina, puede experimentarse un antagonismo.

■ PROFILAXIS ANTIMICROBIANA

Los antimicrobianos son eficaces para prevenir las infecciones en muchos contextos. Se debe utilizar la profilaxis antimicrobiana en circunstancias en las cuales se ha demostrado eficacia y cuando los beneficios superan a los riesgos de la profilaxis. La profilaxis antimicrobiana puede dividirse en profilaxis quirúrgica y no quirúrgica.

Profilaxis quirúrgica

Las infecciones de las heridas quirúrgicas constituyen una categoría importante de infecciones intrahospitalarias. En Estados Unidos se calcula que las infecciones de las heridas quirúrgicas tienen un costo anual de 1 500 millones de dólares.

Los Criterios de clasificación de las heridas del National Research Council (NRC) han constituido la base para recomendar la profilaxis antimicrobiana. Los criterios del NRC constan de cuatro clases (véase el recuadro Criterios de clasificación de las heridas del National Research Council [NRC]).

El Study of the Efficacy of Nosocomial Infection Control (SENIC) identificó cuatro factores de riesgo independientes para las infecciones posoperatorias de las heridas quirúrgicas: las operaciones abdominales, operaciones que duraban más de 2 h, la clasificación de las heridas como contaminadas o sucias y por lo menos tres diagnósticos médicos. Los pacientes con un mínimo de dos factores de riesgo del SENIC que se someten a procedimientos quirúrgicos limpios tienen un mayor riesgo de presentar infecciones de heridas quirúrgicas y deben recibir profilaxis antimicrobiana.

Los procedimientos quirúrgicos que exigen el empleo de profilaxis antimicrobiana son las operaciones contaminadas y limpias-contaminadas, algunas operaciones en las cuales las infecciones posoperatorias pueden ser letales, como la cirugía cardiaca abierta, los procedimientos limpios que implican la implantación de materiales protésicos y cualquier procedimiento en un hospedador inmunodeprimido. La operación debe representar un riesgo significativo de infección posoperatoria en la herida o producir una contaminación bacteriana grave.

Los principios generales de la profilaxis quirúrgica antimicrobiana son los siguientes:

1. El antibiótico debe tener actividad contra microorganismos patógenos frecuentes de las heridas quirúrgicas; debe evitarse la protección innecesariamente amplia.

2. El antibiótico debe haber demostrado su eficacia en estudios clínicos.

3. El antibiótico debe alcanzar concentraciones mayores que las MIC de los microorganismos patógenos sospechados y estas concentraciones deben estar presentes en el momento de la incisión.

4. Se debe utilizar el esquema más breve que sea posible (en condiciones ideales una sola dosis) del antibiótico más eficaz y menos tóxico.

5. Se deben reservar los antibióticos de amplio espectro más nuevos para el tratamiento de las infecciones resistentes.

6. Si todos los demás factores son iguales, se debe utilizar el fármaco menos costoso.

La selección apropiada y la administración de la profilaxis antimicrobiana son de primordial importancia. En el cuadro 51-7 se muestran las indicaciones frecuentes para la profilaxis quirúrgica. La cefazolina es el fármaco profiláctico de elección para los procedimientos en la cabeza y el cuello, gastroduodenales, biliares, ginecológicos y en los procedimientos limpios. Deben tenerse en cuenta los patrones de infección de la herida local al seleccionar la profilaxis antimicrobiana. Puede necesitarse la selección de vancomicina en vez de cefazolina en hospitales con altas tasas de infecciones por S. aureus o S. epidermidis resistentes a la meticilina. El antibiótico debe estar presente en concentraciones adecuadas en el lugar del procedimiento antes de la incisión y durante todo el procedimiento; la dosis inicial depende del volumen de distribución, las concentraciones máximas, la eliminación, unión a proteínas y la biodisponibilidad. Los fármacos parenterales se administran en los 60 min anteriores a la incisión y, de preferencia, hasta el momento de la incisión. En la operación cesárea se administra el antibiótico después del pinzamiento del cordón umbilical. Si se emplean fármacos de acción breve como la cefoxitina, se repiten las dosis cuando el procedimiento tenga más de 3 a 4 h de duración. La profilaxis con una sola dosis es eficaz en la mayor parte de los procedimientos y produce menos efectos tóxicos y resistencia antimicrobiana.

La administración inadecuada de la profilaxis antimicrobiana da lugar a tasas excesivas de infección de la herida quirúrgica. Los errores frecuentes en la profilaxis con antibiótico son la selección del antibiótico erróneo, la administración de la primera dosis muy pronto o muy tarde, no repetir las dosis durante los procedimientos prolongados, la duración excesiva de la profilaxis y el empleo inadecuado de antibióticos de amplio espectro.

Profilaxis no quirúrgica

La profilaxis no quirúrgica consiste en la administración de antimicrobianos para prevenir la colonización o la infección asintomática, así como la administración de fármacos después de la colonización mediante microorganismos patógenos o la inoculación por éstos, pero antes de que aparezca la enfermedad. La profilaxis no quirúrgica está indicada en individuos que tienen un riesgo elevado de exposición temporal a algunos microorganismos virulentos y en pacientes que tienen un mayor riesgo de presentar infecciones a causa de la enfermedad subyacente (p. ej., hospedadores inmunodeprimidos). La profilaxis es muy eficaz cuando se dirige contra microorganismos que cabe esperar sean susceptibles a los antimicrobianos. En el cuadro 51-8 se enumeran las indicaciones frecuentes y los fármacos para la profilaxis no quirúrgica.