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ESTUDIO DE CASO
Una niña estadounidense de cinco años de edad presenta padecimiento actual con escalofrío intermitente, fiebre y diaforesis de una semana de evolución. Había regresado a casa dos semanas antes luego de salir de Estados Unidos por primera vez para visitar durante tres semanas a sus abuelos en Nigeria. Recibió todas las inmunizaciones infantiles estándar, pero ningún tratamiento adicional antes del viaje, ya que a menudo sus padres habían vuelto a Nigeria, su país de origen, sin sufrir problemas médicos. Tres días antes se atendió a la niña en un consultorio y se le diagnosticó un síndrome vírico. La exploración revela que la niña se encuentra letárgica, con una temperatura de 39.8°C y esplenomegalia. No tiene exantema ni linfadenopatía. Los estudios de laboratorio indican hematócrito de 29.8%, plaquetas de 45 000/mm3, creaümna de 2.5 mg/100 ml (220 μmol/L) y elevación leve de los valores de bilirrubina y transaminasas. Un frotis sanguíneo muestra formas anulares de Plasmodium falciparum con una parasitemia de 1.5%. ¿Qué tratamiento debe iniciarse?
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El paludismo es la parasitosis más importante de los seres humanos y provoca millones de casos cada año. Cuatro especies de plasmodio suelen producir el paludismo humano: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale. Una quinta especie, P. knowlesi, es patógena sobre todo en los monos, pero en fechas recientes se ha reconocido como causa de enfermedad en Asia, incluida la enfermedad grave, en seres humanos. Aunque todos los parásitos de este género pueden producir enfermedad importante, P. falciparum es la causa de la mayor parte de las complicaciones graves y decesos. La resistencia a los fármacos es un problema terapéutico de consideración, que es más notable en el paludismo por P. falciparum.
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CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO
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Un mosquito anófeles inocula a los esporozoítos de plasmodio para iniciar la infección humana (fig. 52-1). Los esporozoítos presentes en la circulación sanguínea invaden con rapidez a las células hepáticas y los esquizontes en los tejidos en etapa exoeritrocítica maduran en el hígado. Después, los merozoítos se liberan desde el hígado e invaden a los eritrocitos. Sólo los parásitos eritrocíticos producen enfermedad manifiesta. Los ciclos repetidos de infección pueden desencadenar infección de muchos eritrocitos y afección grave. Los gametocitos en etapa sexual también se desarrollan en los eritrocitos antes de ser ingeridos por los mosquitos, en los que se desarrollan para convertirse en esporozoítos infectantes.
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En la infección por P. falciparum y P. malariae ocurre sólo un ciclo de invasión de los hepatocitos con multiplicación y la infección hepática cesa en forma espontánea en menos de cuatro semanas. Por consiguiente, el tratamiento que elimina los parásitos eritrocíticos cura estas infecciones. En las infecciones por P. vivax y P. ovale, una etapa hepática inactiva, el hipnozoíto no es erradicado por la mayor parte de los fármacos y por tanto se presentan recaídas subsiguientes después del tratamiento dirigido contra los parásitos eritrocíticos. Es necesaria la erradicación de los parásitos eritrocítico y hepático para curar estas infecciones y por lo regular se requieren dos o más fármacos.
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CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS
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Se dispone de varias clases de fármacos antipalúdicos (cuadro 52-1 y fig. 52-2). Los fármacos que eliminan las formas hepáticas se denominan esquizonticidas hísticos; los que actúan sobre los parásitos eritrocíticos son los esquizonticidas sanguíneos; y los que destruyen las etapas sexuales e impiden la transmisión a los mosquitos son los gametocidas. Ninguno de los fármacos disponibles por separado puede lograr de manera fiable una cura radical, es decir, eliminar las etapas hepática y eritrocítica. Algunos compuestos disponibles son fármacos profilácticos, esto es, pueden prevenir la infección eritrocítica. Sin embargo, todos los compuestos quimioprofilácticos eficaces destruyen a los parásitos eritrocíticos antes que aumenten en cantidad suficiente para producir la enfermedad sintomática.
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QUIMIOPROFILAXIA Y TRATAMIENTO
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Al asesorar a los pacientes sobre la prevención del paludismo, es indispensable hacer hincapié en las medidas para prevenir las picaduras de mosquitos (p. ej., con repelentes de insectos, insecticidas y mallas para la cama), ya que los parásitos cada vez son más resistentes a múltiples fármacos y ningún esquema quimioprofiláctico es del todo protector. Las recomendaciones actuales de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) consisten en el empleo de cloroquina para la quimioprofilaxia en las pocas regiones infestadas por parásitos del paludismo que sólo son sensibles a la cloroquina (en especial en el Caribe y la parte occidental del Canal de Panamá en Centroamérica), mefloquina o la combinación de atovacuona y proguanilo en la mayor parte de las demás zonas palúdicas y doxiciclina en las zonas con muy elevada prevalencia de paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos (sobre todo las zonas de la frontera de Tailandia) (cuadro 52-2). Se deben verificar con regularidad las recomendaciones de los CDC (teléfono: 770-488-7788; Internet: http://www.cdc.gov/malaria), ya que éstas pueden modificarse en respuesta a los patrones de resistencia cambiante y la experiencia creciente con nuevos fármacos. En algunas circunstancias puede ser apropiado que los viajeros lleven consigo fármacos para el caso de presentar una enfermedad febril cuando no se disponga de atención médica. Los esquemas para el tratamiento por el propio paciente comprenden nuevos esquemas combinados a base de artemisinina (véase más adelante), que están ampliamente disponibles a nivel internacional (y, en el caso de la combinación de artemeter y lumefantrina,** en Estados Unidos); quinina; combinación de atovacuona con proguanilo y mefloquina. La mayoría de los expertos no recomienda la quimioprofilaxia terminal sistemática con primaquina para erradicar las etapas hepáticas inactivas de la infección por P. vivax y P. ovale después de los viajes, pero puede ser apropiado en algunas circunstancias, sobre todo para los viajeros con exposición extensa a estos parásitos.
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Se dispone de múltiples fármacos para tratar el paludismo disponibles en Estados Unidos (cuadro 52-3). Las infecciones no secundarias a P. falciparum y el paludismo por P. falciparum en zonas sin resistencia conocida deben tratarse con cloroquina. Para el paludismo por Plasmodium vivax en regiones donde se sospecha que es resistente a la cloroquina, incluidas Indonesia y Papúa Nueva Guinea, se utilizan otros tratamientos que son efectivos contra el paludismo por P. falciparum. El paludismo por P. vivax y P. ovale se trata con primaquina para erradicar las formas hepáticas. El paludismo por P. falciparum no complicado en la mayor parte de las regiones se trata con la combinación de atovacuona y proguanilo o quinina oral, pero las combinaciones a base de artemisinina cada vez se utilizan con más frecuencia en todo el mundo y ahora existe una combinación en Estados Unidos (artemeter y lumefantrina). Otros fármacos que son efectivos por lo general contra el paludismo por P. falciparum resistente son mefloquina y halofantrina, que tienen efectos secundarios preocupantes a dosis terapéuticas. El paludismo grave por P. falciparum se trata por vía intravenosa con artesunato, quinidina o quinina (en Estados Unidos no existe quinina intravenosa).
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La cloroquina ha sido el fármaco de elección para el tratamiento y la quimioprofilaxia del paludismo desde la década de 1940, pero su utilidad contra P. falciparum se ha visto gravemente alterada por la resistencia a los fármacos. Aún es el fármaco de elección en el tratamiento de la infección por P. falciparum sensible y de otros parásitos del paludismo en el ser humano.
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Química y farmacocinética
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La cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética (fig. 52-2) formulada como la sal de fosfato para uso oral. Se absorbe con rapidez y casi por completo en el tubo digestivo, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en casi 3 h y se distribuye con rapidez en los tejidos. Tiene un volumen de distribución manifiesto muy considerable de 100 a 1 000 L/kg y se libera de los tejidos y se metaboliza con lentitud. La cloroquina es excretada sobre todo en la orina y tiene una semivida inicial de tres a cinco días, pero una semivida de eliminación terminal mucho más prolongada de uno a dos meses.
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Acción antipalúdica y resistencia
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La cloroquina es un esquizonticida sanguíneo muy eficaz, cuando su efecto no está limitado por la resistencia. También tiene eficacia moderada contra los gametocitos de P. vivax, P. ovale y P. malariae, pero no contra los de P. falciparum. La cloroquina no tiene actividad contra los parásitos de la etapa hepática. Es probable que la cloroquina funcione al concentrarse en las vacuolas de alimento del parásito e impedir la biocristalización del producto de degradación de la hemoglobina, el hem, en hemozoína, y desencadenar así la acción tóxica sobre el parásito a causa de la acumulación de hem libre.
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La resistencia a la cloroquina en la actualidad es muy frecuente entre las cepas de P. falciparum e infrecuente pero creciente para P. vivax. En el caso de P. falciparum, las mutaciones en el transportador PfCRT se han correlacionado con la resistencia. La resistencia a la cloroquina puede invertirse con determinados fármacos, entre ellos verapamilo, desipramina y clorfeniramina, pero no se ha documentado la actividad clínica de los fármacos para anular la resistencia.
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Aplicaciones clínicas
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La cloroquina es el fármaco de elección en el tratamiento del paludismo no causado por P. falciparum y el ocasionado por P. falciparum sensible. La fiebre desaparece con rapidez (en 24 a 48 h) y elimina la parasitemia (en 48 a 72 h) producida por los parásitos sensibles. Todavía se utiliza para tratar el paludismo por P. falciparum en algunas zonas con resistencia generalizada, sobre todo en gran parte de África, a causa de su seguridad, bajo costo, propiedades antipiréticas y actividad parcial, pero no se recomienda el uso persistente de la cloroquina para este fin, sobre todo en los individuos no inmunizados. La cloroquina se ha reemplazado con otros fármacos, sobre todo formulaciones combinadas a base de artemisinina, como el tratamiento estándar para tratar el paludismo por P. falciparum en la mayoría de los países endémicos. La cloroquina no elimina las formas vivas inactivas de P. vivax o P. ovale y por tal motivo debe añadirse primaquina para la curación radical de la infección por estas especies.
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La cloroquina es el fármaco quimioprofiláctico preferido en las regiones palúdicas que no tienen paludismo por P. falciparum resistente. Para la erradicación de P. vivax y P. ovale es necesario un esquema a base de primaquina para despejar las etapas hepáticas.
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C. Absceso hepático amebiano
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La cloroquina alcanza elevadas concentraciones hepáticas y se puede utilizar para tratar los abscesos amebianos en los que es ineficaz el tratamiento inicial con metronidazol (véase más adelante).
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La cloroquina suele ser muy bien tolerada, aun con el empleo prolongado. El prurito es frecuente, sobre todo en africanos. Son infrecuentes la náusea, vómitos, dolor abdominal, cefalea, anorexia, malestar general, visión borrosa y urticaria. La dosificación después de las comidas puede reducir algunos efectos adversos. Las reacciones infrecuentes comprenden hemólisis en las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), alteraciones auditivas, confusión, psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, alopecia, blanqueamiento del pelo, hipotensión y cambios electrocardiográficos (ensanchamiento del complejo QRS y alteraciones de la onda T). La administración de dosis altas de cloroquina a largo plazo para tratar las enfermedades reumatológicas (cap. 36) puede ocasionar ototoxicidad irreversible, retinopatía, miopatía y neuropatía periférica. Estas alteraciones raras veces se presentan con la quimioprofilaxia estándar de dos dosis por semana, aun cuando se administre por periodos prolongados. Las inyecciones intramusculares de grandes dosis o la administración intravenosa rápida de clorhidrato de cloroquina pueden producir hipotensión grave y paro respiratorio y cardiaco. Es mejor evitar la administración parenteral de cloroquina, pero si no se dispone de otros fármacos para uso parenteral debe aplicarse en goteo lento.
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Contraindicaciones y precauciones
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La cloroquina está contraindicada en los pacientes con psoriasis o porfiria, en quienes puede desencadenar crisis agudas de dichas enfermedades. En general, no debe utilizarse en pacientes con alteraciones retinianas o de campo visual o con miopatía. Se debe utilizar cloroquina con precaución en los sujetos con un antecedente de enfermedades hepáticas o de trastornos neurológicos o hematológicos. El antidiarreico caolina y los antiácidos que contienen calcio y magnesio interfieren en la absorción de la cloroquina y no deben administrarse de modo simultáneo con el fármaco. La cloroquina se considera segura durante el embarazo y en los niños pequeños.
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La amodiaquina se relaciona de forma estrecha con la cloroquina, y es probable que comparta mecanismos de acción y resistencia con este fármaco. La amodiaquina se ha utilizado ampliamente para tratar el paludismo en virtud de su bajo costo, toxicidad limitada y, en algunas zonas, por su eficacia contra las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Los informes de efectos tóxicos de la amodiaquina, como agranulocitosis, anemia aplásica y hepatotoxicidad, han limitado el empleo del fármaco en los últimos años. Sin embargo, la revaloración reciente ha demostrado que son infrecuentes los efectos tóxicos importantes de la amodiaquina y que puede utilizarse como reemplazo de la cloroquina en zonas con elevadas tasas de resistencia pero con recursos limitados. La aplicación actual más importante de la amodiaquina es en politerapia. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que la combinación de amodiaquina y artesunato es el tratamiento recomendado para el paludismo por P. falciparum en zonas con resistencia a otros fármacos (cuadro 52-4). En la actualidad, esta combinación se comercializa como un solo comprimido y en muchos países africanos es el tratamiento de primera opción para el paludismo por P. falciparum no complicado. Otra combinación, la amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina, es todavía eficaz para tratar el paludismo por P. falciparum en muchas zonas con cierta resistencia a los fármacos individuales y la OMS recomienda esta combinación como una alternativa temporal cuando no se dispone de compuestos que contengan artemisinina. Es mejor evitar la quimioprofilaxia con amodiaquina por sus mayores efectos tóxicos manifiestos con su uso a largo plazo.
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La piperaquina es una bisquinolina que se empleó de manera extensa para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina en China en el decenio de 1970 hasta el de 1980, pero se dejó de utilizar una vez que la resistencia se generalizó. En tiempos recientes se ha combinado la piperaquina con la dihidroartemisinina en comprimidos de formulación combinada que han demostrado una excelente eficacia y seguridad para el tratamiento del paludismo por P. falciparum, sin resistencia evidente al fármaco. La piperaquina tiene una semivida más prolongada (de casi 28 días) que la amodiaquina (casi 14 días), la mefloquina (casi 14 días) o la lumefantrina (casi cuatro días), lo que da lugar a un periodo más prolongado de profilaxis después del tratamiento temporal con dihidroartemisinina-piperaquina respecto de otras combinaciones importantes que incluyen artemisinina; esta característica ofrecería muchas ventajas en zonas de gran transmisión. La dihidroartemisinina con piperaquina es, en la actualidad, el tratamiento de primera opción para el paludismo no complicado en Vietnam.
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ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS
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La artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona de sesquiterpeno (fig. 52-2), el componente activo de un citofármaco que se ha utilizado como antipirético en China por más de 2 000 años. La artemisinina es insoluble y sólo se puede utilizar por vía oral. Se han sintetizado análogos para aumentar la solubilidad y mejorar la eficacia antipalúdica. Los más importantes de estos análogos son artesunato (hidrosoluble, útil para la administración oral, intravenosa, intramuscular y rectal), artemeter (liposoluble, útil para la administración oral, intramuscular y rectal) y dihidroartemisinina (hidrosoluble, útil para la administración oral).
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Química y farmacocinética
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La artemisinina y sus análogos se absorben con rapidez y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en un lapso de 1 a 2 h y semividas de 1 a 3 h después de la administración oral. La artemisinina, el artesunato y el artemeter se metabolizan con rapidez al metabolito activo dihidroartemisinina. Las concentraciones del fármaco parecen disminuir después de varios días de tratamiento.
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Acción antipalúdica y resistencia
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En la actualidad, las artemisininas se comercializan de forma amplia en todo el mundo. Sin embargo, hoy en día no se recomienda la monoterapia con artemisinina para tratar el paludismo no complicado. Más bien, se recomiendan los tratamientos combinados a base de artemisinina para mejorar la eficacia y evitar la selección de parásitos resistentes a la artemisinina. La combinación oral de arremeter y lumefantrina recibió aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en el año 2009 y se puede considerar la primera línea de tratamiento en Estados Unidos para el paludismo por P. falciparum no complicado, aunque este fármaco no se vende en muchos sitios. Se podía obtener el artesunato intravenoso en 2007 a través de los CDC; el empleo del compuesto puede iniciarse mediante el contacto con los CDC, que aprobará el fármaco para las indicaciones apropiadas (paludismo por P. falciparum con signos de enfermedad grave o incapacidad para tomar fármacos por vía oral) de las reservas almacenadas en diversas partes de Estados Unidos.
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La artemisinina y sus análogos son esquizonticidas sanguíneos de acción muy rápida contra todos los parásitos palúdicos. Las artemisininas no tienen ningún efecto sobre las etapas hepáticas. La actividad antipalúdica de las artemisininas puede deberse a la producción de radicales libres que sigue al desdoblamiento del puente de endoperóxido de artemisinina catalizado por hierro en la vacuola alimenticia del parásito o la inhibición de una ATP-asa de calcio del parásito. La resistencia a la artemisinina aún no es un problema importante, pero en fechas recientes se han descrito cepas de P. falciparum con una disminución de la susceptibilidad in vitro al artemeter. Además, las tasas crecientes de ineficacia del tratamiento y los incrementos de los tiempos de eliminación del parásito después del empleo del artesunato o artesunato-mefloquina en algunos lugares de Camboya pueden ser signos iniciales de una disminución problemática en la eficacia del artesunato.
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Aplicaciones clínicas
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El tratamiento combinado a base de artemisinina es en la actualidad la norma de tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado en casi todas las zonas endémicas de paludismo por P. falciparum. Estos esquemas se desarrollaron en virtud de que las semividas plasmáticas breves de la artemisinina daban lugar a tasas de recaída inaceptablemente elevadas después del tratamiento con ciclos breves, las cuales se contrarrestaban con la inclusión de fármacos de acción más prolongada. El tratamiento combinado también ayuda a proteger contra la selección de la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, con la terminación de la dosis después de tres días, los componentes de la artemisinina se eliminan con rapidez de manera que es un problema la selección de la resistencia a los fármacos afines.
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La OMS recién recomendó cinco combinaciones a base de artemisinina para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado (cuadro 52-4). Una de éstas, artesunato-sulfadoxina-pirimetamina, no se recomienda en todas las zonas por los grados inaceptables de resistencia a sulfadoxina-pirimetamina, pero es el tratamiento de primera opción en algunos países de Asia, Sudamérica y el norte de África. Los otros cuatro esquemas recomendados se comercializan en la actualidad como formulaciones combinadas, aunque son variables las normas de fabricación. El artesunato-mefloquina es muy eficaz en el sureste de Asia, donde es frecuente la resistencia a muchos antipalúdicos; es el tratamiento de primera opción en algunos países del sureste de Asia y Sudamérica. Este esquema es menos práctico para otras regiones, sobre todo África, en virtud del costo relativamente elevado y la tolerabilidad deficiente. Hoy en día, la combinación de artesunato-amodiaquina o artemeter-lumefantrina constituyen el tratamiento estándar para el paludismo por P. falciparum no complicado en la mayoría de los países de África y en algunas naciones endémicas adicionales en otros continentes. La dihidroartemisinina-piperaquina es un régimen más reciente que ha demostrado gran eficacia; constituye la primera línea de tratamiento del paludismo por P. falciparum en Vietnam.
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En la actualidad se encuentra bajo investigación la eficacia y seguridad relativa de las formulaciones combinadas que contienen artemisinina. En general, los principales esquemas son muy eficaces, seguros y bien tolerados y representan la nueva norma asistencial para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum.
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Las artemisininas también han demostrado una notable eficacia para tratar el paludismo por P. falciparum complicado. Los estudios clínicos extensos aleatorizados y los metaanálisis han demostrado que el artemeter intramuscular tiene una eficacia equivalente a la de la quinina y que el artesunato intravenoso es superior a la quinina intravenosa por lo que respecta a tiempo de eliminación del parásito y, lo que es más importante, en la supervivencia del paciente. El artesunato intravenoso también tiene un mejor perfil de efectos secundarios que la quinina o la quinidina por vía intravenosa. Por consiguiente, el artesunato intravenoso probablemente reemplazará a la quinina como la norma asistencial para el tratamiento del paludismo grave por P. falciparum, aunque todavía no se comercializa de manera extensa en la mayor parte de las regiones. El artesunato y el artemeter también han sido eficaces en el tratamiento del paludismo grave cuando se administra por vía rectal y ofrecen una modalidad terapéutica valiosa cuando no se dispone de tratamiento parenteral.
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Efectos adversos y precauciones
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En general, las artemisininas son muy bien toleradas. Los efectos adversos comunicados más a menudo son náusea, vómito, diarrea y mareo y éstos pueden deberse muchas veces al paludismo subyacente, más que a los fármacos. Los efectos tóxicos importantes e infrecuentes son neutropenia, anemia, hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y reacciones alérgicas. Se han observado efectos neurotóxicos irreversibles en animales, pero después de dosis mucho más elevadas que las suministradas para tratar el paludismo. Las artemisininas han sido embriotóxicas en estudios realizados en animales, pero las tasas de anomalías congénitas, mortinatos y abortos no fueron más elevadas en comparación con el grupo testigo en mujeres que recibieron artemisininas durante el embarazo. Con base en esta información y en el riesgo considerable del paludismo durante el embarazo, la OMS recomienda las formulaciones combinadas a base de artemisinina para el tratamiento del paludismo por P. falciparum, no complicado, durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo, artesunato o quinina por vía intravenosa para el tratamiento del paludismo grave durante el primer trimestre y artesunato intravenoso para el tratamiento del paludismo grave durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo.
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La quinina y la quinidina son todavía los fármacos de primera opción en el paludismo por P. falciparum, sobre todo en la enfermedad grave, aunque los efectos tóxicos pueden ser una complicación del tratamiento. La resistencia a la quinina es infrecuente pero es posible que esté en aumento.
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Química y farmacocinética
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La quinina se deriva del tronco del árbol de la chinchona, un remedio tradicional para las fiebres intermitentes en Sudamérica. El alcaloide quinina se purificó de la corteza en 1820 y desde entonces se ha utilizado en el tratamiento y prevención del paludismo. La quinidina, el estereoisómero dextrorrotatorio de la quinina, tiene por lo menos la misma eficacia que la quinina parenteral en el tratamiento del paludismo por P. falciparum grave. Después de la administración oral, la quinina se absorbe con rapidez, alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1 a 3 h y tiene una distribución amplia en los tejidos. El empleo de una dosis de carga en el paludismo grave permite alcanzar concentraciones máximas al cabo de algunas horas. La farmacocinética de la quinina varía en las poblaciones. Los individuos con paludismo presentan concentraciones plasmáticas más elevadas del fármaco que los testigos sanos, pero no aumentan los efectos tóxicos, al parecer por el incremento de la unión a las proteínas. La semivida de la quinina también es más prolongada en personas con paludismo grave (18 h) que en testigos sanos (11 h). La quinidina tiene una semivida más breve que la quinina, en especial a consecuencia de una disminución de la unión de proteína. La quinina se metaboliza sobre todo en el hígado y se excreta en la orina.
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Acción antipalúdica y resistencia
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La quinina es un esquizonticida muy eficaz, de acción rápida, contra las cuatro especies de los parásitos del paludismo humano. El fármaco es gametocida contra P. vivax y P. ovale pero no contra P. falciparum. Carece de actividad contra los parásitos en etapa hepática. Se desconoce el mecanismo de acción de la quinina.
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La resistencia creciente in vitro de los parásitos de diversas zonas indica que la resistencia a la quinina será un problema cada vez mayor. La resistencia a la quinina ya es frecuente en algunas zonas del sudeste de Asia, sobre todo regiones de la frontera de Tailandia, donde el fármaco puede no ser eficaz si se utiliza solo para tratar el paludismo por P. falciparum. Sin embargo, la quinina todavía proporciona por lo menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría de los pacientes.
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Aplicaciones clínicas
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A. Tratamiento parenteral del paludismo grave por P. falciparum
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Por muchos años, el dihidrocloruro de quinina o el gluconato de quinidina han sido el tratamiento de elección para el paludismo grave por P. falciparum, aunque el artesunato intravenoso en la actualidad constituye una alternativa para esta indicación. Se puede administrar quinina con lentitud por vía intravenosa o, en una solución diluida, por vía intramuscular, pero los preparados parenterales de este fármaco no se comercializan en Estados Unidos. La quinidina ha sido el tratamiento estándar en este país para el tratamiento parenteral del paludismo grave por P. falciparum. El compuesto puede administrarse en dosis fraccionadas o por goteo intravenoso continuo; se debe comenzar con una dosis de carga para alcanzar con rapidez las concentraciones plasmáticas eficaces. A causa de sus efectos cardiotóxicos y la imprevisibilidad relativa de su farmacocinética, se debe administrar quinidina intravenosa con vigilancia cardiaca. El tratamiento debe cambiarse a un fármaco oral eficaz tan pronto como el paciente haya mejorado y puede tolerar los fármacos por la vía oral.
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B. Tratamiento oral del paludismo por P. falciparum
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El sulfato de quinina es el tratamiento apropiado de primera opción para el paludismo por P. falciparum no complicado, excepto cuando la infección se transmitió en una zona que no tiene paludismo con resistencia documentada a la cloroquina. La quinina suele utilizarse con un segundo fármaco (muy a menudo doxiciclina o, en los niños, clindamicina) para reducir la duración del uso de la quinina (por lo general a tres días) y limitar su toxicidad. La quinina es menos eficaz que la cloroquina contra el paludismo humano por otros plasmodios y es más tóxica. Por lo tanto, no se utiliza para tratar las infecciones por estos parásitos.
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C. Quimioprofilaxia palúdica
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La quinina en general no se utiliza en la quimioprofilaxia por sus efectos tóxicos, aunque es eficaz en una dosis diaria de 325 mg.
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La quinina es el tratamiento de primera opción, en combinación con la clindamicina, para tratar la infección por Babesia microti u otras infecciones humanas por babesia.
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Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina suelen producir acúfenos, cefalea, náusea, mareo, rubefacción y alteraciones visuales, una gama de síntomas denominada cinconismo. Los síntomas leves de cinconismo no justifican la suspensión del tratamiento. Los síntomas más graves, a menudo después de un tratamiento prolongado, consisten en alteraciones visuales y auditivas más intensas (vómito, diarrea y dolor abdominal). Las reacciones de hipersensibilidad comprenden exantemas, urticaria, angioedema y broncoespasmo. Las alteraciones hematológicas consisten en hemólisis (sobre todo con deficiencia de G6PD), leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hipoglucemia a través de la estimulación de la liberación de insulina; esto representa un problema especial en las infecciones graves y en embarazadas, que tienen una mayor sensibilidad a la insulina. La quinina puede estimular las contracciones uterinas, sobre todo durante el tercer trimestre. Sin embargo, este efecto es leve y la quinina tanto como la quinidina son todavía los fármacos de elección para el paludismo por P. falciparum grave aun durante el embarazo. Las infusiones intravenosas de los fármacos pueden causar tromboflebitis.
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La hipotensión grave puede presentarse después de infusiones intravenosas de quinina o quinidina demasiado rápidas. Las alteraciones electrocardiográfias (prolongación del intervalo QT) son muy frecuentes con la quinidina intravenosa, pero las arritmias peligrosas son infrecuentes cuando el fármaco se administra en forma apropiada en un ámbito con vigilancia.
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El paludismo hemoglobinúrico es una enfermedad grave infrecuente que consiste en una hemólisis intensa y hemoglobinuria en algunos pacientes tratados de paludismo con quinina. Al parecer se debe a una reacción de hipersensibilidad al fármaco, aunque no se ha esclarecido su patogenia.
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Contraindicaciones y precauciones
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Se debe suspender la quinina (o la quinidina) si se presentan signos de cinconismo grave, hemólisis o hipersensibilidad. Se ha de evitar en lo posible en pacientes con problemas visuales o auditivos subyacentes. Se utiliza con gran precaución en personas con alteraciones cardiacas subyacentes. No se debe administrar quinina en forma concomitante con mefloquina y se emplea con precaución en los individuos con paludismo que han recibido antes quimioprofilaxia con mefloquina. La absorción puede antagonizarse con antiácidos que contienen aluminio. La quinina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de warfarina y digoxina. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal.
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La mefloquina es un tratamiento eficaz de muchas cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y contra parásitos de otros géneros. Aunque los efectos tóxicos constituyen un problema, la mefloquina es uno de los fármacos quimioprofilácticos recomendados para utilizar en la mayor parte de las regiones con paludismo endémico y con cepas resistentes a la cloroquina.
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Química y farmacocinética
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El clorhidrato de mefloquina es un 4-quinolinametanol sintético que químicamente está relacionado con la quinina. Sólo se puede administrar por vía oral porque causa irritación local intensa cuando se emplea por la vía parenteral. Se absorbe bien y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 18 horas. La mefloquina se une en gran medida a proteínas, tiene una distribución amplia en los tejidos y se elimina con lentitud, lo que permite un esquema de tratamiento de una sola dosis. La semivida de eliminación es de casi 20 días y posibilita una dosis semanal para la quimioprofilaxia. Con la dosis semanal se alcanzan las concentraciones de equilibrio dinámico del fármaco al cabo de algunas semanas; este intervalo puede abreviarse a cuatro días, de forma inicial con un esquema de tres dosis diarias consecutivas de 250 mg, aunque éste no es un procedimiento estándar. La mefloquina y los metabolitos ácidos del fármaco se excretan con lentitud, sobre todo en las heces. Se puede detectar el fármaco en la sangre por meses después de terminar el tratamiento.
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Acción antipalúdica y resistencia
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La mefloquina tiene una potente actividad esquizonticida en la sangre contra P. falciparum y P. vivax, pero no es activa contra las etapas hepáticas o de gametocitos. Se desconoce el mecanismo de acción de la mefloquina. Se ha comunicado la resistencia esporádica a la mefloquina en muchas regiones. En la actualidad, la resistencia al parecer es infrecuente excepto en regiones del sur de Asia con elevadas tasas de resistencia a múltiples fármacos (sobre todo en las zonas de la frontera de Tailandia). La resistencia a la mefloquina al parecer se relaciona con resistencia a la quinina y a la halofantrina, pero no a resistencia a la cloroquina.
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Aplicaciones clínicas
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La mefloquina es eficaz en la profilaxis contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum y tal vez contra todos los parásitos que causan paludismo en el ser humano. Por consiguiente, la mefloquina es uno de los fármacos recomendados por los CDC para la quimioprofilaxia en todas las zonas palúdicas excepto aquellas en las que no hay resistencia a la cloroquina (donde se prefiere la cloroquina) y algunas zonas rurales del sur de Asia con una elevada prevalencia de resistencia a la mefloquina. Tal y como se observa con la cloroquina, la erradicación de P. vivax y P. ovale exige un esquema de primaquina.
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La mefloquina es eficaz para tratar la mayor parte del paludismo por P. falciparum. El fármaco no es apropiado para tratar a los individuos con paludismo grave o complicado, ya que la quinina, la quinidina y las artemisininas tienen una acción más rápida y dado que la resistencia al fármaco es menos probable con estos compuestos. La combinación de artesunato más mefloquina demostró una excelente eficacia antipalúdica en regiones del sur de Asia con cierta resistencia a la mefloquina y este esquema en la actualidad es uno de los tratamientos combinados recomendados por la OMS para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum (cuadro 52-4). La combinación artesunato-mefloquina es el tratamiento de primera opción para el paludismo no complicado en varios países de Asia y Sudamérica.
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Las dosis semanales con mefloquina para la quimioprofilaxia pueden producir náusea, vómito, trastornos del sueño y de la conducta, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefalea, exantema y mareo. Se han mencionado con insistencia los efectos tóxicos neuropsiquiátricos; empero, pese a los informes anecdóticos frecuentes de convulsiones y psicosis, varios estudios con grupo testigo han revelado que la frecuencia de efectos adversos importantes por la mefloquina no es más elevada en comparación con otros esquemas de quimioprofilaxia antipalúdica empleados con frecuencia. Se han comunicado leucocitosis, trombocitopenia y elevaciones de las aminotransferasas.
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Estos últimos efectos adversos son más frecuentes con las dosis más altas que son necesarias para el tratamiento y pueden mitigarse mediante la administración del fármaco en dos dosis separadas a intervalos de 6 a 8 h. Los síntomas neuropsiquiátricos al parecer son casi 10 veces más frecuentes respecto de la dosis quimioprofiláctica y las frecuencias son muy variables, hasta de casi 50%. Se han comunicado efectos tóxicos neuropsiquiátricos graves (depresión, confusión, psicosis aguda o convulsiones) en menos de uno de cada 1 000 tratamientos, pero algunos expertos consideran que estos efectos tóxicos en realidad son más frecuentes. La mefloquina también puede modificar la conducción cardiaca y se han comunicado arritmias y bradicardia.
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Contraindicaciones y precauciones
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La mefloquina está contraindicada en pacientes con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos en la conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos afines. No se debe administrar de forma simultánea con la quinina, quinidina o halofantrina y es necesario tener precaución cuando se utiliza quinina o quinidina para tratar el paludismo después de la quimioprofilaxia con mefloquina. Los riesgos teóricos de la mefloquina deben ponderarse al considerar el riesgo de contraer el paludismo por P. falciparum. Los CDC ya no recomiendan evitar el uso de mefloquina en pacientes que reciben antagonistas de los receptores adrenérgicos β. Hoy en día, la mefloquina se considera segura en niños pequeños. Los datos disponibles indican que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aunque es limitada la experiencia en el primer trimestre. La recomendación antigua de evitar el uso de mefloquina en pacientes que necesitan destrezas motoras finas (p. ej., pilotos de aeronaves) es controversial. Debe suspenderse la quimioprofilaxia con mefloquina si sobrevienen síntomas neuropsiquiátricos importantes.
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La primaquina es el fármaco de elección para erradicar las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale y también se puede utilizar para la quimioprofilaxia contra todas los géneros de parásitos que causan paludismo.
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Química y farmacocinética
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El fosfato de primaquina es una 8-aminoquinolina sintética (fig. 52-2). El fármaco se absorbe bien por vía oral y alcanza concentra ciones plasmáticas máximas en un lapso de 1 a 2 h. La semivida plasmática es de 3 a 8 h. La primaquina tiene una amplia distribución en los tejidos, pero sólo una pequeña cantidad se fija en ellos. Se metaboliza y excreta con rapidez en la orina. Sus tres principales metabolitos tienen al parecer menos actividad antipalúdica pero mayor potencial para provocar hemólisis que el compuesto original.
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Acción antipalúdica y resistencia
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La primaquina es activa contra las etapas hepáticas de todos los parásitos palúdicos humanos. Es el único fármaco disponible activo durante las etapas de hipnozoíto latente de P. vivax y P. ovale. La primaquina también es gametocida contra las cuatro especies de paludismo humano. La primaquina tiene acción contra los parásitos de la etapa eritrocítica, pero esta actividad es demasiado débil para jugar un papel importante. Se desconoce el mecanismo de la acción antipalúdica.
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Algunas cepas de P. vivax en Nueva Guinea, en el sur de Asia, Centroamérica y Sudamérica, así como en otras regiones, son relativamente resistentes a la primaquina. Las formas hepáticas de estas cepas pueden no erradicarse mediante un tratamiento estándar simple con primaquina y pueden necesitar un tratamiento repetido. Dada la eficacia decreciente, en tiempos recientes la dosis estándar de primaquina para la curación radical de la infección por P. vivax se duplicó a 30 mg de base diariamente durante 14 días.
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Aplicaciones clínicas
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A. Tratamiento del paludismo agudo por P. vivax y P. ovale
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El tratamiento estándar de estas infecciones comprende cloroquina para erradicar las formas eritrocíticas y primaquina para erradicar los hipnozoítos hepáticos y evitar una recaída subsiguiente. La cloroquina se administra en forma aguda y el tratamiento con primaquina no se administra hasta que se conoce el estado de G6PD del paciente. Si las concentraciones de G6PD del paciente son normales, se administra un ciclo de primaquina de 14 días. La valoración rápida de la concentración de G6PD es útil, ya que la primaquina al parecer es más eficaz cuando se inicia antes de terminar la dosis con cloroquina.
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B. Profilaxis terminal de paludismo por P. vivax y P. ovale
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La quimioprofilaxia estándar no previene una recaída de paludismo por P. vivax o P. ovale, por cuanto las formas de hipnozoíto de estos parásitos no se erradican con las cloroquinas u otros fármacos disponibles. Para reducir en grado notable la probabilidad de recaídas, algunos expertos recomiendan el empleo de primaquina después de un viaje a una zona endémica.
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C. Quimioprofilaxia del paludismo
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Se ha estudiado la primaquina como un fármaco quimioprofiláctico de administración diaria. El tratamiento diario con 30 mg (0.5 mg/kg) de la sal base proporcionó grados satisfactorios de protección contra paludismo por P. falciparum y P. vivax. Sin embargo, los efectos tóxicos potenciales del uso a largo plazo son todavía un problema y en general la primaquina se recomienda para este fin sólo cuando no se pueden utilizar mefloquina o doxiciclina ni la combinación de atovacuona con proguanilo.
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Se puede utilizar una sola dosis de primaquina (45 mg de sal base) como una medida de control para volver a los gametocitos de P. falciparum no infectantes para los mosquitos. Este tratamiento no tiene utilidad clínica en el paciente pero interrumpe la transmisión.
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E. Infección por Pneumocystis jiroveci
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La combinación de clindamicina y primaquina constituye un esquema alternativo en el tratamiento de la neumocistosis, en particular la enfermedad leve a moderada. Este esquema ofrece una mejor tolerancia en comparación con trimetoprim-sulfametoxazol en dosis elevadas o pentamidina, aunque no está bien estudiada su eficacia contra la neumonía grave por Pneumocistis.
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Por lo general, la primaquina en las dosis recomendadas es bien tolerada. Pocas veces produce náusea, dolor epigástrico, cólicos abdominales y cefalea y estos síntomas son más frecuentes en dosis más elevadas respecto de cuando se toma el fármaco con el estómago vacío. Los efectos adversos más importantes pero infrecuentes son leucopenia, agranulocitosis, leucocitosis y arritmias cardiacas. Las dosis estándar de primaquina pueden causar hemólisis o metahemoglobinemia (manifestada por cianosis) sobre todo en personas con deficiencia de G6PD u otros defectos metabólicos hereditarios.
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Contraindicaciones y precauciones
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Se debe evitar la primaquina en los pacientes con un antecedente de granulocitopenia o metahemoglobinemia, en los que reciben fármacos potencialmente mielosupresores (p. ej., quinidina) y los que presentan trastornos que suelen incluir mielosupresión. Nunca se administra por vía parenteral porque puede provocar hipotensión intensa.
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Antes de prescribirse la primaquina deben realizarse análisis en los pacientes para determinar la deficiencia de G6PD. Cuando un paciente tiene deficiencia de G6PD, las medidas terapéuticas pueden consistir en no instituir el tratamiento y tratar las recaídas subsiguientes, si es que se presentan, con cloroquina; tratar a los enfermos con dosis estándar, con particular atención en su estado hematológico; o suministrar primaquina semanal (45 mg de base) durante ocho semanas. Los individuos con deficiencia de G6PD de ascendencia mediterránea y asiática tienen más probabilidades de presentar deficiencia grave, en tanto que aquellos de ascendencia africana por lo general tienen un defecto bioquímico más leve. Esta diferencia puede tomarse en cuenta al escoger una medida terapéutica. En cualquier caso, se debe suspender la primaquina cuando hay datos de hemólisis o anemia. Se debe evitar la primaquina durante el embarazo dado que el feto tiene una deficiencia relativa de G6PD y por tanto corre el riesgo de sufrir hemólisis.
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La atovacuona es una hidroxinaftoquinona (fig. 52-2) que se desarrolló de forma inicial como un fármaco antipalúdico; se recomienda para tratar y prevenir el paludismo en combinación con proguanilo. La atovacuona también fue aprobada por la FDA para tratar la neumonía por P. jiroveci leve a moderada.
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El fármaco se administra sólo por vía oral. Su biodisponibilidad es baja e irregular, pero su absorción aumenta con los alimentos grasosos. El fármaco se une en grado notable a las proteínas y tiene una semivida de dos o tres días. En su mayor parte se elimina sin cambio en las heces. La atovacuona tiene una acción contra los plasmodios que altera el transporte de electrones en las mitocondrias. Es activa contra los esquizontes de los tejidos y eritrocitos, al posibilitar la suspensión de la quimioprofilaxia sólo una semana después de terminar la exposición (en comparación con cuatro semanas para la mefloquina o la doxiciclina, que carece de actividad contra los esquizontes de los tejidos).
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El empleo inicial de la atovacuona para tratar el paludismo tuvo resultados desalentadores, con ineficacia frecuente, al parecer a causa de la selección de parásitos resistentes durante el tratamiento. Por lo contrario, la combinación fija de atovacuona (250 mg) y proguanilo (100 mg) es muy eficaz para el tratamiento y para la quimioprofilaxia del paludismo por P. falciparum y en la actualidad está aprobado para las dos indicaciones en Estados Unidos. Para la quimioprofilaxia se debe tomar diariamente la combinación de atovacuona y proguanilo (cuadro 52-2). Ofrece la ventaja con respecto a la mefloquina y la doxiciclina de que se necesitan periodos más breves de tratamiento antes y después del periodo con riesgo de transmisión del paludismo, pero es más costosa que otros fármacos. Debe tomarse con las comidas.
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La atovacuona es un tratamiento alternativo para la infección por P. jiroveci, aunque su eficacia es menor que la de trimetoprim-sulfametoxazol. La dosis estándar es de 750 mg tomada con los alimentos dos veces al día durante 21 días. Los efectos adversos consisten en fiebre, exantema, náusea, vómito, diarrea, cefalea e insomnio. En apariencia, los efectos adversos graves son mínimos, aunque aún es escasa la experiencia con el fármaco. La atovacuona también ha sido eficaz en pequeños números de pacientes inmunodeprimidos con toxoplasmosis que no responden a otros fármacos, si bien aún no se ha definido su utilidad en esta enfermedad.
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En general, la combinación de atovacuona con proguanilo es bien tolerada. Los efectos adversos consisten en dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea y exantema y son más frecuentes con la dosis más alta necesaria para el tratamiento. Se han comunicado elevaciones reversibles de las enzimas hepáticas. Se desconoce la seguridad de la atovacuona durante el embarazo. Las concentraciones plasmáticas de atovacuona disminuyen casi 50% con la administración simultánea de tetraciclina o rifampicina.
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INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATO
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Se utilizan los inhibidores de las enzimas que intervienen en el metabolismo del folato, por lo general en los esquemas combinados, en el tratamiento y la prevención del paludismo.
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Química y farmacocinética
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La pirimetamina es una 2,4-diaminopirimidina relacionada con trimetoprim (cap. 46). El proguanilo es un derivado de la biguanida (fig. 52-2). Los dos fármacos se absorben con lentitud pero en forma adecuada desde el tubo digestivo. La pirimetamina alcanza concentraciones plasmáticas máximas 2 a 6 h después de una dosis oral, se une a las proteínas plasmáticas y tiene una semivida de eliminación de casi 3.5 días. El proguanilo alcanza concentraciones plasmáticas máximas unas 5 h después de una dosis oral y tiene una semivida de eliminación de casi 16 h. Por lo tanto, se debe administrar proguanilo todos los días para la quimioprofilaxia, en tanto que se puede administrar pirimetamina una vez a la semana. La pirimetamina es metabolizada de forma amplia antes de la excreción. El proguanilo es un profármaco; sólo es activo su metabolito de triazina, cicloguanilo. La combinación fija de sulfadoxina (una sulfonamida), 500 mg por comprimido, y pirimetamina (25 mg por comprimido) se absorbe bien. Sus componentes muestran concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 2 a 8 h y se excretan sobre todo por los riñones. La semivida promedio de la sulfadoxina es de 170 h.
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Acción antipalúdica y resistencia
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La pirimetamina y el proguanilo tienen una acción lenta contra las formas eritrocíticas de cepas susceptibles de las cuatro especies palúdicas humanas. El proguanilo también tiene alguna actividad contra las formas hepáticas. Ninguno de los dos fármacos es adecuadamente gametocida o eficaz contra las etapas hepáticas persistentes de P. vivax o P. ovale. Las sulfonamidas y las sulfonas tienen débil actividad contra los esquizontes eritrocíticos y nula contra las etapas hepáticas o los gametocitos. No se usan solas como antipalúdicos pero son eficaces en combinación con otros fármacos.
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El mecanismo de acción de la pirimetamina y el proguanilo inhiben en forma selectiva la dihidrofolato reductasa del plasmodio, una enzima decisiva en la vía para la síntesis de folato. Las sulfonamidas y las sulfonas inhiben otra enzima en la vía del folato, la dihidropteroato sintasa. Como se describió en el capítulo 46 y se muestra en la figura 46-2, las combinaciones de los inhibidores de estas dos enzimas proporcionan una actividad sinérgica.
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La resistencia a los antagonistas del folato y a las sulfonamidas son frecuentes para P. falciparum y menos comunes para P. vivax. La resistencia se debe sobre todo a mutaciones en la dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa, con números crecientes de mutaciones que desencadenan mayores grados de resistencia. En la actualidad, la resistencia limita en forma notable la eficacia de la sulfadoxina-pirimetamina para el tratamiento del paludismo en la mayor parte de las regiones, pero en África casi todos los parásitos muestran sólo resistencia moderada, de tal manera que los antifolatos ofrecen al parecer todavía una eficacia preventiva contra el paludismo. Dado que diferentes mutaciones pueden ser mediadoras de la resistencia a diferentes fármacos, no siempre se observa resistencia cruzada.
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Aplicaciones clínicas
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La quimioprofilaxia con antagonistas del folato individuales ya no se recomienda a consecuencia de la resistencia frecuente, pero se utilizan diversos fármacos en esquemas combinados. La combinación de cloroquina (500 mg cada semana) y proguanilo (200 mg al día) se utilizó con anterioridad en grado extenso, pero ya no se recomienda a causa de la resistencia creciente a los dos fármacos. La combinación de sulfadoxina y pirimetamina y otra combinación con pirimetamina y sulfona dapsona son eficaces contra los parásitos sensibles con la dosis semanal, pero ya no se recomiendan a causa de la resistencia y la toxicidad. Si se considera la protección de las poblaciones en las regiones endémicas, el trimetoprim-sulfametoxazol, una combinación antifolato que es más activa contra bacterias que contra parásitos del paludismo, cada vez se utiliza más como un tratamiento profiláctico diario en los pacientes infectados con VIH en los países en vía de desarrollo. Aunque se administra sobre todo para prevenir las infecciones oportunistas y bacterianas típicas de la infección por VIH, este esquema ofrece una eficacia preventiva parcial contra el paludismo en África.
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B. Tratamiento preventivo intermitente
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Una nueva conducta para el control del paludismo es el tratamiento preventivo intermitente, en el cual los pacientes con riesgo elevado reciben tratamiento intermitente del paludismo, sea cual fuere su estado de infección, de manera característica con la combinación de sulfadoxina y pirimetamina, que ofrece los beneficios de una dosis simple y actividad prolongada. Tras considerar los dos grupos de máximo riesgo para el paludismo grave en África, esta medida está mejor validada en mujeres embarazadas y cada vez se estudia más en niños pequeños. Los regímenes típicos comprenden dosis únicas de la combinación de sulfadoxina y pirimetamina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo y dosis mensuales cuando los niños acuden para su vacuna programada o, en las regiones con paludismo estacional, dosis mensuales durante la época de contagio. Sin embargo, no se han establecido los esquemas de dosis preventiva óptimos.
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C. Tratamiento del paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina
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La combinación de sulfadoxina y pirimetamina suele utilizarse para tratar el paludismo no complicado por P. falciparum y todavía en tiempos recientes constituía el tratamiento de primera opción para esta indicación en algunos países tropicales. Las ventajas de sulfadoxina-pirimetamina son su facilidad de administración (una sola dosis oral) y su bajo costo. Sin embargo, las tasas de resistencia cada vez son mayores y ya no se recomienda como tratamiento. En concreto, este fármaco no debe utilizarse en el paludismo grave, ya que tiene una acción más lenta que otros fármacos disponibles. La combinación de sulfadoxina y pirimetamina no es eficaz de manera fiable en el paludismo por P. vivax y no se ha estudiado de manera adecuada su utilidad contra P. ovale y P. malariae. Una nueva combinación de antifolato y sulfona, clorproguanilo-dapsona, se comercializaba aún en tiempos recientes en algunos países africanos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado y estaba en desarrollo la combinación de clorproguanilo-dapsona y artesunato. Sin embargo, este proyecto se suspendió en 2008 a consecuencia de las preocupaciones sobre los efectos tóxicos hematológicos que ocurrían en los pacientes con deficiencia de G6PD, y ya no se comercializa la clorproguanilo-dapsona.
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La pirimetamina en combinación con la sulfadiacina es el tratamiento de primera opción para la toxoplasmosis, lo que incluye la infección aguda, la infección congénita y la enfermedad en los pacientes con inmunodeficiencia. En los enfermos inmunodeprimidos es necesario el tratamiento en dosis altas seguido de tratamiento supresor crónico. Se incluye al ácido folínico para limitar la mielosupresión. La toxicidad por la combinación suele deberse sobre todo a la sulfadiacina. El reemplazo de sulfadiacina con clindamicina constituye un esquema alternativo eficaz.
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Pneumocystis jiroveci es la causa de la neumocistosis humana y en la actualidad se reconoce que es un hongo, pero este microorganismo se describe en este capítulo en virtud de que responde a los fármacos antiprotozoarios, no a los antimicóticos. (En la actualidad se reconoce que la especie relacionada P. carinii es la causa de infecciones en animales.) El tratamiento de primera opción de la neumocistosis es trimetoprim-sulfametoxazol (cap. 46). El tratamiento estándar comprende la dosis elevada intravenosa u oral (15 mg de trimetoprim y 75 mg de sulfametoxazol por día fraccionados en tres o cuatro dosis) durante 21 días. El tratamiento en dosis elevadas inflige efectos tóxicos graves, sobre todo en los pacientes con sida. Entre estos efectos tóxicos figuran náusea, vómito, fiebre, exantema, leucopenia, hiponatremia, elevación de las enzimas hepáticas, hiperazoemia, anemia y trombocitopenia. Efectos menos frecuentes son las reacciones cutáneas graves, los cambios en el estado mental, pancreatitis e hipocalcemia. El trimetoprim-sulfametoxazol también es el fármaco quimioprofiláctico estándar para la prevención de la infección por P. jiroveci en individuos inmunodeprimidos. La dosis es un comprimido de doble potencia una vez al día o tres veces por semana. El esquema de dosificación quimioprofiláctica es mucho mejor tolerado que el tratamiento de dosis altas en pacientes inmunodeprimidos, pero el exantema, fiebre, leucopenia o la hepatitis pueden exigir cambiar a otro fármaco.
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Efectos adversos y precauciones
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La mayoría de los pacientes tolera bien la pirimetamina y el proguanilo. Son infrecuentes los síntomas gastrointestinales, los exantemas y el prurito. Con el proguanilo se han descrito úlceras en la boca y alopecia. Ya no se recomienda la combinación de sulfadoxina y pirimetamina para la quimioprofilaxia a causa de las reacciones cutáneas infrecuentes pero graves, entre las que se incluyen eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones graves al parecer son mucho menos frecuentes tras el tratamiento con una sola dosis o intermitente y se ha justificado el empleo del fármaco por los riesgos inherentes al paludismo por P. falciparum.
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Los efectos adversos infrecuentes de una sola dosis de sulfadoxina-pirimetamina son los vinculados con otras sulfonamidas, efectos tóxicos hematológicos, digestivos, del sistema nervioso central, dermatológicos y renales, entre otros. Ya no se recomienda pirimetamina-dapsona para la quimioprofilaxia a causa de las tasas inaceptablemente elevadas de agranulocitosis. Se debe utilizar con precaución antagonistas del folato en caso de disfunción renal o hepática. Aunque la pirimetamina es teratógena en los animales, se ha utilizado con seguridad la combinación de sulfadoxina y pirimetamina durante el embarazo para tratamiento y como un esquema quimioprofiláctico intermitente para mejorar el resultado del embarazo. El proguanilo se considera seguro durante el embarazo. Se deben administrar en forma sistemática complementos de folato durante la gestación, pero en las mujeres que reciben tratamiento preventivo con sulfadoxina-pirimetamina, probablemente deben evitarse los complementos de folato en dosis altas (p. ej., 5 mg al día) porque limitan la eficacia preventiva. La dosis estándar recomendada de 0.4 a 0.6 mg al día tiene menos probabilidades de afectar a la eficacia protectora de sulfadoxina-pirimetamina.
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Diversos antibióticos, además de los antagonistas del folato y las sulfonamidas, tienen actividad antipalúdica moderada. Los antibióticos que son inhibidores de la síntesis de proteínas por las bacterias actúan al parecer contra los parásitos del paludismo al inhibir la síntesis de proteínas en un organelo procariotioide del plasmodio, el apicoplasto. No se debe utilizar ninguno de los antibióticos como fármaco individual en el tratamiento del paludismo dado que su acción es mucho más lenta que la de los antipalúdicos estándar.
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La tetraciclina y la doxiciclina (cap. 44) son activos contra los esquizontes eritrocíticos de todos los parásitos palúdicos humanos. No tienen actividad contra las etapas hepáticas. Se utiliza la doxiciclina en el tratamiento del paludismo por P. falciparum en conjunto con la quinina, lo que permite un ciclo de tratamiento más breve y mejor tolerado de ese fármaco. También se utiliza la doxiciclina para completar los esquemas de tratamiento después del tratamiento inicial del paludismo grave con quinina, quinidina o artesunato por vía intravenosa. En todos estos casos, se lleva a cabo un ciclo de tratamiento con doxiciclina durante una semana. La doxiciclina también se ha convertido en un fármaco quimioprofiláctico estándar, sobre todo para utilizarse en zonas del sureste de Asia que tienen elevadas tasas de resistencia a otros antipalúdicos, incluida la mefloquina. Los efectos adversos de la doxiciclina comprenden síntomas gastrointesti nales, vaginitis candidósica y fotosensibilidad. No se ha valorado de forma amplia su seguridad en la quimioprofilaxia a largo plazo.
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La clindamicina (cap. 44) tiene una actividad lenta contra los esquizontes eritrocíticos y se puede utilizar después del ciclo de tratamiento de quinina, quinidina o artesunato en pacientes en quienes no se recomienda la doxiciclina, como en los niños y en las mujeres embarazadas. La azitromicina (cap. 44) también tiene actividad antipalúdica y en la actualidad se estudia como un fármaco quimioprofiláctico alternativo. Se ha demostrado la actividad antipalúdica de las fluoroquinolonas, pero no ha sido óptima la eficacia para el tratamiento o la quimioprofilaxia del paludismo.
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Los antibióticos también son activos contra otros protozoarios. La tetraciclina y la eritromicina constituyen tratamientos alternativos de la amebosis intestinal. La clindamicina en combinación con otros fármacos es eficaz para la toxoplasmosis, neumocistosis y babesiosis. La espiramicina es un antibiótico macrólido que se utiliza para tratar la toxoplasmosis primaria adquirida durante el embarazo. El tratamiento reduce el riesgo de que se presente toxoplasmosis congénita.
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HALOFANTRINA Y LUMEFANTRINA
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El clorhidrato de halofantrina, un fenantreno-metanol, es eficaz contra las etapas eritrocíticas (pero no otras) de los cuatro parásitos que causan el paludismo humano. Su absorción por vía oral es variable y aumenta con los alimentos. Dados los problemas de los efectos tóxicos, no se debe tomar con las comidas. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo 16 h después de administrar el fármaco y la semivida es de casi cuatro días. Se excreta en particular en las heces. Se desconoce el mecanismo de acción de la halofantrina. El fármaco no se comercializa en Estados Unidos (aunque tiene aprobación de la FDA) y está ampliamente disponible en los países donde el paludismo es endémico.
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La halofantrina (tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 h, repetidas en una semana en los individuos no inmunizados) tiene una eficacia rápida contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum, pero su uso es limitado por la absorción irregular y los efectos cardiotóxicos. No se debe utilizar para la quimioprofilaxia. La halofantrina en general es bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son dolor abdominal, diarrea, vómito, tos, exantema, cefalea, prurito y elevación de las enzimas hepáticas. Más problemático es el hecho de que el fármaco altera la conducción cardiaca, con prolongación de los intervalos QT y PR relacionados con la dosis. Este efecto se observa con las dosis estándar y se agrava por el tratamiento previo con mefloquina. Se han comunicado casos infrecuentes de arritmias peligrosas y decesos. El fármaco está contraindicado en los pacientes con defectos de la conducción cardiaca o que han tomado mefloquina en fecha reciente. La halofantrina es embriotóxica en los animales y, por tanto, está contraindicada durante el embarazo.
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La lumefantrina, un alcohol arílico relacionado con la halofantrina, se comercializa sólo mediante una combinación de dosis fija con artemeter que en la actualidad es el tratamiento de primera opción para el paludismo no complicado por P. falciparum en muchos países. Además, el artemeter-lumefantrina se ha aprobado en muchos países no endémicos, incluido Estados Unidos. La semivida de la lumefantrina, cuando se utiliza en combinación, se aproxima a cuatro días. Las concentraciones de los fármacos pueden modificarse por las interacciones con otros, entre las que se incluyen las que afectan al metabolismo del sistema del citocromo CYP3A4, pero este aspecto no se ha estudiado bien. Tal y como ocurre con la halofantrina, la absorción oral es muy variable y mejora cuando el fármaco se toma con los alimentos. Puesto que la lumefantrina no produce los problemas de efectos tóxicos peligrosos de la halofantrina, se debe administrar lumefantrina-artemeter con alimentos grasosos para maximizar su eficacia antipalúdica. La combinación lumefantrina-artemeter es muy eficaz en el tratamiento del paludismo por P. falciparum cuando se administra dos veces al día durante tres días. Dicha combinación puede producir una prolongación menor del intervalo QT, pero al parecer no tiene importancia clínica y el fármaco no tiene el riesgo de las arritmias peligrosas que se observan con la halofantrina y quinidina. En realidad, la combinación lumefantrina-artemeter es muy bien tolerada. Los efectos adversos comunicados con más frecuencia en los estudios clínicos sobre el fármaco han sido alteraciones del tubo digestivo, cefalea, mareo, exantema y prurito, y en muchos casos estos efectos tóxicos pueden ser efecto del paludismo subyacente o de fármacos administrados en forma simultánea, más que de la lumefantrina-artemeter.
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La amebosis es la infección con Entamoeba histolytica, la cual puede causar infección intestinal asintomática, colitis leve a moderada, infección intestinal grave (disentería), ameboma, abscesos hepáticos y otras infecciones extraintestinales. La selección de los fármacos para la amebosis depende del cuadro clínico (cuadro 52-5).
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Tratamiento de formas específicas de amebosis
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A. Infección intestinal asintomática
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Por lo general, los portadores asintomáticos no se tratan en las zonas endémicas, pero en las zonas no endémicas se tratan con un amebicida luminal. Es innecesario un amebicida hístico. Los amebicidas luminales estándar son furoato de diloxanida, yodoquinol y paromomicina. Cada fármaco erradica el estado de portador en casi 80 a 90% de los pacientes con un solo ciclo de tratamiento. También es necesario el tratamiento con un amebicida luminal en el tratamiento de las otras formas de amebosis.
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El metronidazol más un amebicida luminal constituye el tratamiento de elección en la colitis amebiana y la disentería. Las tetraciclinas y la eritromicina son fármacos alternativos para la colitis moderada pero no son eficaces contra la afección extraintestinal. También se puede utilizar dehidroemetina o emetina, pero es mejor evitarlas a causa de sus efectos tóxicos.
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C. Infecciones extraintestinales
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El tratamiento de elección para las infecciones extraintestinales es el metronidazol más un amebicida luminal. Un ciclo de metronidazol de 10 días de duración cura más de 95% de los abscesos hepáticos no complicados. Para los casos infrecuentes, en los cuales no ha resultado eficaz el tratamiento inicial con metronidazol, debe tenerse en cuenta la aspiración del absceso y la adición de una cloroquina a un ciclo repetido de metronidazol. La dehidroemetina y la emetina son fármacos alternativos tóxicos.
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El metronidazol es un nitroimidazol (fig. 52-3) que constituye el fármaco de elección en el tratamiento de la amebosis extraluminal. Destruye los trofozoítos pero no los quistes de E. histolytica y erradica de forma eficaz las infecciones intestinales y de los tejidos extraintestinales. El tinidazol es un nitroimidazol afín que se comercializa en Estados Unidos desde 2004 y que tiene al parecer una actividad similar y menos efectos tóxicos que el metronidazol. Ofrece esquemas de dosificación más sencillos y puede utilizarse como sustitución para las indicaciones enumeradas más adelante.
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Farmacocinética y mecanismos de acción
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El metronidazol y el tinidazol por vía oral se absorben con rapidez y penetran en todos los tejidos por difusión simple. Las concentraciones intracelulares se acercan con rapidez a las concentraciones extracelulares. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un lapso de 1 a 3 h. La unión de los dos fármacos a proteínas es escasa (10 a 20%); la semivida del fármaco sin cambio dura 7.5 h para el metronidazol y 12 a 14 h para el tinidazol. El metronidazol y sus metabolitos se excretan sobre todo en la orina. La eliminación del metronidazol del plasma disminuye en los pacientes con disfunción hepática.
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El grupo nitro del metronidazol sufre reducción química en las bacterias anaerobias y los protozoarios sensibles. Los productos de reducción reactiva intervienen en apariencia en la actividad antimicrobiana. Se presupone que el mecanismo de acción del tinidazol es el mismo.
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Aplicaciones clínicas
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El metronidazol o el tinidazol son los fármacos de elección en el tratamiento de todas las infecciones hísticas por E. histolytica. Ninguno de los dos fármacos tiene eficacia fiable contra los parásitos luminales de tal manera que deben utilizarse con un amebicida luminal para garantizar la erradicación de la infección.
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El metronidazol es el tratamiento de elección en la giardiosis. La dosis para esta afección es mucho más baja (y, por tanto, se tolera mejor) en comparación con la amebosis. La eficacia después de un solo ciclo de tratamiento es de casi 90%. El tinidazol tiene por lo menos la misma eficacia.
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El metronidazol es el tratamiento de elección. Una sola dosis de 2 g es eficaz. Los microorganismos resistentes al metronidazol pueden dar lugar a tratamientos ineficaces. El tinidazol puede ser eficaz contra algunos de estos microorganismos resistentes.
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Efectos adversos y precauciones
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A menudo se presentan náusea, cefalea, xerostomía o un sabor metálico. Los efectos adversos infrecuentes son vómito, diarrea, insomnio, debilidad, mareo, moniliasis, exantema, disuria, orina oscura, poliuria, vértigo, parestesias y neutropenia. La administración del fármaco con las comidas reduce la irritación gastrointestinal. Son infrecuentes la pancreatitis y los efectos tóxicos graves sobre el sistema nervioso central (ataxia, encefalopatía y convulsiones). El metronidazol tiene un efecto similar al de disulfiram, de tal modo que pueden presentarse náusea y vómito si se ingieren bebidas alcohólicas durante el tratamiento. El fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central. La administración por goteo intravenoso raras veces ha causado convulsiones o neuropatía periférica. La dosis debe ajustarse en los pacientes con hepatopatía o nefropatía grave. El tinidazol tiene efectos adversos similares, aunque al parecer es un poco mejor tolerado que el metronidazol.
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Se ha comunicado que el metronidazol potencia el efecto anticoagulante de los cumarínicos. La difenilhidantoína y el fenobarbital pueden acelerar la eliminación del fármaco en tanto que la cimetidina puede disminuir el aclaramiento plasmático. Pueden presentarse efectos tóxicos del litio cuando este fármaco se emplea junto con el metronidazol.
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El metronidazol y sus metabolitos son mutágenos en las bacterias. La administración crónica de dosis altas produjo tumorogénesis en los ratones. Los datos sobre teratogenicidad no son uniformes.
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Por lo tanto, es mejor evitar el metronidazol en las mujeres embarazadas o en lactancia, aunque las alteraciones congénitas no se han vinculado con claridad con el empleo de este fármaco en seres humanos.
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El yodoquinol (diyodohidroxiquina) es una hidroxiquinolina halógena. Constituye un amebicida luminal eficaz que suele utilizarse con metronidazol para tratar las infecciones amebianas. Los datos farmacocinéticos son incompletos pero 90% del fármaco se retiene en el intestino y se elimina en las heces. El restante entra en la circulación, tiene una semivida de 11 a 14 h y se excreta en la orina en forma de glucurónidos.
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Se desconoce el mecanismo de acción del yodoquinol contra los trofozoítos. Es eficaz contra los microorganismos presentes en la luz intestinal, pero no contra los trofozoítos que se encuentran en la pared intestinal o en los tejidos extraintestinales.
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Los efectos adversos infrecuentes son diarrea (que por lo general cede después de varios días), anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal, cefalea, exantema y prurito. El fármaco puede aumentar la concentración de yodo sérico unido a proteínas, lo que produce una disminución de la captación medida de I131 que persiste por meses. Algunas hidroxiquinolinas halogenadas pueden producir neurotoxicidad grave cuando se utilizan en forma prolongada en dosis mayores que las recomendadas. No se sabe si el yodoquinol produce estos efectos en su dosificación recomendada y nunca debe superarse esta dosis.
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Se debe tomar yodoquinol con las comidas para limitar los efectos tóxicos gastrointestinales. Se debe utilizar con precaución en pacientes con neuropatía óptica, enfermedades renales o de la glándula tiroides o afección hepática no amebiana. Se suspende el fármaco si produce diarrea persistente o signos de toxicidad del yodo (dermatitis, urticaria, prurito y fiebre). Está contraindicado en sujetos con intolerancia al yodo.
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FUROATO DE DILOXANIDA
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El furoato de diloxanida es un derivado de dicloroacetamida. Es un amebicida luminal eficaz pero no tiene actividad contra los trofozoítos de los tejidos. En el intestino, el furoato de diloxanida se desdobla en diloxanida y ácido furoico; casi 90% de la diloxanida se absorbe con rapidez y luego se conjuga para formar glucuronido, el cual se excreta con prontitud en la orina. La diloxanida no absorbida es la sustancia antiamebiana activa. Se desconoce el mecanismo de acción del furoato de diloxanida.
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Muchos médicos consideran que el furoato de diloxanida es el fármaco de elección para las infecciones luminales asintomáticas. No se comercializa en Estados Unidos, pero puede obtenerse de algunas farmacias formuladoras. Se utiliza con un amebicida hístico, por lo general metronidazol, para tratar las infecciones intestinales y extraintestinales graves. El furoato de diloxanida no produce efectos adversos de importancia. Es frecuente la flatulencia, pero la náusea y los cólicos abdominales son infrecuentes, lo mismo que los exantemas. No se recomienda el fármaco durante el embarazo.
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El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido (véase también el capítulo 45) que no se absorbe en grado considerable en el tubo digestivo. Se utiliza sólo como un amebicida luminal y no tiene ningún efecto contra las infecciones amebianas extraintestinales. La pequeña cantidad que se absorbe es excretada lentamente sin cambio, sobre todo mediante filtración glomerular. Sin embargo, el fármaco puede acumularse en caso de insuficiencia renal y contribuir a la nefrotoxicidad. La paromomicina es un amebicida luminal eficaz que al parecer tiene una eficacia similar y tal vez menos efectos tóxicos que otros fármacos; en un estudio reciente fue mejor que el furoato de diloxanida para aliviar las infecciones asintomáticas. Los efectos adversos consisten en molestias abdominales y diarrea esporádicas. En la actualidad se utiliza la paromomicina parenteral para tratar la leishmaniosis visceral y se describe por separado en el texto siguiente.
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EMETINA Y DEHIDROEMETINA
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La emetina es un alcaloide de la ipecacuana en tanto que la dehidroemetina es un análogo sintético; ambas son eficaces contra los trofozoítos de E. histolytica alojados en los tejidos, pero dados los problemas de efectos tóxicos importantes, su uso está limitado a las circunstancias raras en las cuales la amebosis grave exige un tratamiento eficaz y no se puede utilizar metronidazol. Se prefiere la dehidroemetina porque tiene menos efectos tóxicos. Los fármacos deben utilizarse durante el periodo mínimo necesario para aliviar los síntomas graves (por lo general tres a cinco días) y se deben administrar por vía subcutánea (de preferencia) o intramuscular en un ámbito vigilado. No se debe utilizar por vía intravenosa emetina ni dehidroemetina. Los efectos adversos, que en general son leves cuando se usa el fármaco por tres a cinco días, aumentan con el tiempo y consisten en dolor, hipersensibilidad y abscesos estériles en el sitio de la inyección; diarrea, náusea y vómito; debilidad muscular y molestias, así como cambios electrocardiográficos leves. Los efectos tóxicos importantes consisten en arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca e hipotensión. No se deben utilizar fármacos en los pacientes con cardiopatía o nefropatía, en niños pequeños o en embarazadas, a menos que sea absolutamente necesario.
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■ OTROS FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS
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En el cuadro 52-6 se enumeran los principales fármacos que se utilizan para tratar la tripanosomiosis africana y en el cuadro 52-7 los empleados para tratar las infecciones por otros protozoarios. Más adelante se describen los fármacos importantes que no se analizaron en otras partes de éste u otros capítulos.
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La pentamidina tiene actividad contra protozoarios tripanosomátides y contra P. jiroveci, pero sus efectos tóxicos son considerables.
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Química y farmacocinética
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La pentamidina es una diamidina aromática (fig. 52-3) formulada en una sal de isetionato. La pentamidina se administra sólo por vía parenteral. El fármaco abandona la circulación con rapidez y tiene una semivida inicial de casi 6 h, pero se une con avidez a los tejidos. Por consiguiente, la pentamidina se acumula y elimina con gran lentitud; tiene una semivida de eliminación de casi 12 días. Se puede detectar el fármaco en la orina seis o más semanas después del tratamiento. En el sistema nervioso central sólo aparecen cantidades mínimas de pentamidina, de manera que no es eficaz contra la tripanosomiosis africana que afecta al sistema nervioso central. La pentamidina también puede inhalarse como polvo nebulizado para prevenir la neumocistosis. La absorción en la circulación general después de la inhalación al parecer es mínima. Se desconoce el mecanismo de acción de la pentamidina.
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Aplicaciones clínicas
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La pentamidina es un tratamiento alternativo bien documentado para la infección pulmonar y extrapulmonar causada por P. jiroveci. El fármaco tiene una eficacia un poco menor y más efectos tóxicos que trimetoprim-sulfametoxazol. La dosis estándar es de 3 mg/kg/día por vía intravenosa por 21 días. Las reacciones adversas importantes son frecuentes y, con los esquemas múltiples disponibles en la actualidad para tratar la infección por P. jiroveci, es mejor limitar la pentamidina a los pacientes con enfermedad grave que no pueden tolerar otros fármacos o cuando éstos resultan ineficaces.
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La pentamidina también es un fármaco alternativo para la profilaxis primaria o secundaria contra la neumocistosis en los individuos inmunodeprimidos, incluidos los enfermos con sida avanzado. Para esta indicación, se administra la pentamidina mediante un aerosol inhalado (inhalación de 300 mg cada mes). El fármaco es bien tolerado en esta formulación. Su eficacia es muy satisfactoria pero raras veces menor que la de trimetoprim-sulfametoxazol de administración diaria. En virtud de su costo e ineficacia contra la infección no pulmonar, es mejor reservarla para los pacientes que no pueden tolerar la quimioprofilaxia oral con otros fármacos.
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B. Tripanosomiosis africana (enfermedad del sueño)
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La pentamidina se ha usado desde 1940 y es el fármaco de elección para tratar la etapa hemolinfática inicial de la enfermedad causada por Trypanosoma brucei gambiense (enfermedad del sueño de África Occidental). El fármaco es inferior a la suramina para tratar la enfermedad del sueño de África Oriental en las primeras etapas. No se debe utilizar la pentamidina para tratar la tripanosomiosis tardía con afectación del sistema nervioso central. Se ha descrito una serie de esquemas de dosificación, que por lo general proporcionan 2 a 4 mg/kg al día o en días alternos hasta un total de 10 a 15 dosis. También se ha empleado la pentamidina para la quimioprofilaxia contra la tripanosomiosis africana, en dosis de 4 mg/kg cada tres a seis meses.
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La pentamidina es una alternativa al estibogluconato sódico en el tratamiento de la leishmaniosis visceral y tiene una eficacia similar aunque se ha comunicado resistencia. El fármaco ha tenido éxito en algunos casos en los que ha resultado ineficaz el tratamiento con compuestos de antimonio. La dosis es de 2 a 4 mg/kg por vía intramuscular diariamente o cada tercer día hasta completar 15 dosis y puede ser necesario un segundo ciclo. La pentamidina también ha demostrado eficacia contra la leishmaniosis cutánea, pero no se utiliza en forma sistemática para este fin.
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Efectos adversos y precauciones
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La pentamidina es un fármaco muy tóxico y se presentan efectos adversos en casi un 50% de los pacientes que reciben 4 mg/kg/día. La administración intravenosa rápida puede dar lugar a hipotensión grave, taquicardia, mareo y disnea, de manera que debe administrarse con lentitud (en el transcurso de 2 h) y los pacientes deben estar en decúbito y vigilarse de forma estricta durante el tratamiento. La inyección intramuscular suele acompañarse de dolor en la zona de inyección y pueden presentarse abscesos estériles.
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Son frecuentes los efectos tóxicos pancreáticos. La hipoglucemia por liberación inadecuada de insulina suele aparecer cinco a siete días después de iniciado el tratamiento. Puede persistir durante días o varias semanas y puede ir seguida de hiperglucemia. También es frecuente la insuficiencia renal reversible. Otros efectos adversos consisten en exantema, sabor metálico, fiebre, síntomas gastrointestinales, pruebas funcionales hepáticas anormales, pancreatitis aguda, hipocalcemia, trombocitopenia, alucinaciones y arritmias cardiacas. La pentamidina inhalada en general se tolera bien pero puede causar tos, disnea y broncoespasmo.
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ESTIBOGLUCONATO SÓDICO
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Los compuestos de antimonio pentavalentes, incluido el estibogluconato sódico (pentostam, figura 52-3) y el antimoniato de meglumina, se consideran en general fármacos de primera opción para la leishmaniosis cutánea y visceral, excepto en algunas regiones de la India, donde ha disminuido bastante la eficacia de estos fármacos. Los compuestos se absorben y se distribuyen con rapidez después de la administración intravenosa (preferida) o intramuscular y se eliminan en dos fases, con una semivida inicial breve (alrededor de 2 h) y una semivida terminal mucho más prolongada (>24 h). El tratamiento se administra una vez al día en una dosis de 20 mg/kg/día por vía intravenosa o intramuscular durante 20 días en la leishmaniosis cutánea y 28 días en la leishmaniosis visceral y mucocutánea.
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Se desconoce el mecanismo de acción de los compuestos de antimonio. Es variable su eficacia contra diferentes especies, lo cual posiblemente se debe a los patrones locales de resistencia al fármaco. Las tasas de curación en general son muy satisfactorias, pero la resistencia al estibogluconato de sodio ha aumentado en algunas zonas endémicas, sobre todo en India donde suelen recomendarse otros fármacos (p. ej., anfotericina o miltefosina).
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Al principio se presentan escasos efectos adversos, pero la toxicidad del estibogluconato se incrementa con el tiempo. Son muy frecuentes los síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias y exantema. Las inyecciones intramusculares son muy dolorosas y producen abscesos estériles. Pueden presentarse cambios electrocardiográficos y con gran frecuencia cambios en la onda T y prolongación de QT. Estos cambios son casi siempre reversibles, pero el tratamiento constante puede originar arritmias peligrosas. Por consiguiente, se debe vigilar el electrocardiograma durante el tratamiento. Son infrecuentes la anemia hemolítica y los efectos hepáticos, renales y cardiacos de gravedad.
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La nitazoxanida es un profármaco de nitrotiazolil-salicilamida. En Estados Unidos se aprobó en fecha reciente la nitazoxanida para utilizarse contra la infección por Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum. Se absorbe con rapidez y se convierte en tizoxanida y conjugados de tizoxanida, los cuales después se excretan tanto en la orina como en las heces. El metabolito activo, tizoxanida, inhibe la vía del piruvato:ferredoxina oxidorreductasa. La nitazoxanida parece tener actividad contra cepas de protozoarios resistentes al metronidazol y es bien tolerada. A diferencia del metronidazol, la nitazoxanida y sus metabolitos están exentos de efectos mutágenos. Otros microorganismos que pueden ser susceptibles a la nitazoxanida son E. histolytica, Helicobacter pylori, Ascaris lumbricoides, varias tenias y Fasciola hepatica. La dosis recomendada en el adulto es 500 mg dos veces al día durante tres días.
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OTROS FÁRMACOS PARA LA TRIPANOSOMIOSIS Y LA LEISHMANIOSIS
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Los tratamientos disponibles para todas las formas de tripanosomiosis tienen deficiencias notorias en cuanto a eficacia, seguridad, o ambas. La disponibilidad de estos fármacos también representa un problema, ya que se abastecen en particular a través de donaciones o producción no lucrativa por los laboratorios farmacéuticos. Para la leishmaniosis visceral, tres nuevos fármacos promisorios son la anfotericina liposómica, la miltefosina y la paromomicina.
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La suramina es una naftilamina sulfatada que se introdujo en la década de 1920. Es el tratamiento de primera opción para la tripanosomiosis de África Oriental hemolinfática en etapa inicial (infección por T. brucei rhodesiense), pero como no penetra en el sistema nervioso central, no es eficaz contra la enfermedad avanzada. La suramina es menos eficaz que la pentamidina para la tripanosomiosis africana occidental en etapa inicial. Se desconoce el mecanismo de acción del fármaco. Se administra por vía intravenosa y se caracteriza por una farmacocinética compleja con unión muy intensa a proteínas. La suramina tiene una semivida inicial breve pero una semivida de eliminación terminal de casi 50 días. El fármaco es depurado con lentitud mediante excreción renal.
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La suramina se administra después de una dosis de prueba intravenosa de 200 mg. Los esquemas que se han empleado consisten en 1 g en los días 1, 3, 7, 14 y 21 o 1 g cada semana durante cinco semanas. El tratamiento combinado que contiene pentamidina puede mejorar la eficacia. La suramina también se utiliza para la quimioprofilaxia contra la tripanosomiosis africana. Los efectos adversos son frecuentes. Algunas reacciones inmediatas son fatiga, náusea, vómito y, en raras ocasiones, convulsiones, choque y muerte. Las reacciones tardías consisten en fiebre, exantema, cefaleas, parestesias, neuropatías, alteraciones renales como proteinuria, diarrea crónica, anemia hemolítica y agranulocitosis.
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El melarsoprol es un arsenical trivalente que se ha comercializado desde 1949 y es el tratamiento de primera opción para la tripanosomiosis africana oriental avanzada del sistema nervioso central y de segunda opción (después de la eflornitina) para la tripanosomiosis africana occidental avanzada. Después de su administración intravenosa, se excreta con rapidez pero se acumulan cantidades del fármaco de relevancia clínica en el sistema nervioso central al cabo de cuatro días. Se administra melarsoprol en propilenglicol por goteo intravenoso lento en dosis de 3.6 mg/kg/día durante tres o cuatro días, con ciclos repetidos a intervalos semanales si es necesario. Un nuevo esquema de 2.2 mg/kg al día durante 10 días tuvo eficacia y efectos tóxicos similares a los observados con tres ciclos en 26 días. El melarsoprol es en extremo tóxico. El empleo de un fármaco con tales efectos tóxicos está justificado sólo por la gravedad de la tripanosomiosis avanzada y la falta de disponibilidad de alternativas. Los efectos adversos inmediatos consisten en fiebre, vómito, dolor abdominal y artralgias. El efecto tóxico más importante es la encefalopatía reactiva que suele aparecer en la primera semana de tratamiento (en 5 a 10% de los pacientes) y tal vez se deba a la destrucción de los tripanosomas en el sistema nervioso central. Las consecuencias frecuentes de la encefalopatía son edema cerebral, convulsiones, coma y muerte. Otros efectos tóxicos importantes son nefropatía y cardiopatía, al igual que reacciones de hipersensibilidad. Las tasas de ineficacia con melarsoprol han aumentado al parecer en tiempos recientes en algunas partes de África, lo que indica la posibilidad de resistencia al fármaco.
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La eflornitina (difluorometilornitina), un inhibidor de la ornitina descarboxilasa, es el único nuevo fármaco autorizado para tratar la tripanosomiosis africana en la última mitad del siglo XX. Hoy en día constituye el fármaco de primera opción para la tripanosomiosis africana occidental avanzada, pero no es eficaz para la enfermedad africana oriental. La eflornitina es menos tóxica que el melarsoprol pero no está disponible de manera amplia. El fármaco tenía una disponibilidad muy limitada hasta tiempos recientes, cuando se desarrolló para utilizarse como una crema depiladora tópica, lo que dio lugar a la donación del fármaco para el tratamiento de la tripanosomiosis. La eflornitina se administra por vía intravenosa y se alcanzan concentraciones adecuadas del fármaco en el sistema nervioso central. La semivida de eliminación dura casi 3 h. El régimen habitual es 100 mg/kg por vía intravenosa cada 6 h durante siete a 14 días (14 días fue un esquema mejor para la infección recién diagnosticada). La eflornitina tiene en apariencia la misma eficacia que el melarsoprol contra la infección avanzada por T. brucei gambiense, pero su eficacia contra T. brucei rhodesiense es limitada por la resistencia al fármaco. La toxicidad de la eflornitina es considerable, pero bastante menor que la del melarsoprol. Los efectos adversos consisten en diarrea, vómito, anemia, trombocitopenia, leucopenia y convulsiones. Estos efectos en general son reversibles. La mayor experiencia con la eflornitina y la mayor disponibilidad del compuesto en zonas endémicas puede dar lugar a que reemplace a la suramina, pentamidina y melarsoprol en el tratamiento de la infección por T. brucei gambiense.
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El nifurtimox, un nitrofurano, es el fármaco que más suele utilizarse para la tripanosomiosis americana (enfermedad de Chagas). El nifurtimox también se halla bajo estudio en el tratamiento de la tripanosomiosis africana, sobre todo en combinación con la eflornitina. El nifurtimox se absorbe bien después de la administración oral y se elimina con una semivida plasmática aproximada de 3 h. Se administra a una dosis de 8 a 10 mg/kg/día (fraccionados en tres a cuatro dosis) por vía oral por tres o cuatro meses en el tratamiento de la enfermedad de Chagas. El nifurtimox atenúa la gravedad en la enfermedad aguda y suele eliminar los parásitos detectables, pero a menudo es ineficaz para erradicar por completo la infección. Por consiguiente, no suele evitar la progresión a los síndromes digestivos y cardiacos que se vinculan con la infección crónica que son las consecuencias clínicas más importantes de la infección por Trypanosoma cruzi. La eficacia puede variar en diferentes partes de Sudamérica, quizá a causa de la resistencia al fármaco en algunas zonas. El nifurtimox no parece ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica. Son frecuentes los efectos tóxicos relacionados con el nifurtimox. Los efectos adversos consisten en náusea, vómito, dolor abdominal, fiebre, exantema, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones. Por lo general, estos efectos son reversibles pero a menudo dan origen a la cesación del tratamiento antes de terminar un ciclo estándar.
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El benznidazol es un nitroimidazol que se administra por vía oral y que parece tener una eficacia similar a la del nifurtimox en el tratamiento de la enfermedad de Chagas aguda. La disponibilidad del fármaco en la actualidad es limitada. Los efectos tóxicos importantes consisten en neuropatía periférica, exantema, síntomas gastrointestinales y mielosupresión.
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Este importante fármaco antimicótico (cap. 48) constituye un tratamiento alternativo para la leishmaniosis visceral, sobre todo en regiones de la India con resistencia intensa al estibogluconato sódico. La anfotericina liposómica ha demostrado una eficacia excelente en dosis de 3 mg/kg/día por vía intravenosa en los días 1 a 5, 14 y 21. La anfotericina no liposómica (1 mg/kg por vía intravenosa cada tercer día durante 30 días) es mucho menos costosa, también eficaz y se utiliza de manera extensa en la India. Se usa también la anfotericina para la leishmaniosis cutánea en algunas zonas. El empleo de la anfotericina, y sobre todo de los preparados liposómicos, es limitado en los países en vía de desarrollo por las dificultades para su administración, costo y efectos tóxicos.
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La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina que es el primer fármaco oral eficaz para la leishmaniosis visceral. En fecha reciente demostró eficacia excelente en el tratamiento de la leishmaniosis visceral en la India, donde se administra por vía oral (2.5 mg/kg/día con esquemas de dosificación variables) durante 28 días. Asimismo, en tiempos recientes se demostró que es eficaz en esquemas que incluyen una sola dosis de anfotericina liposómica seguida de miltefosina durante siete a 14 días. Un ciclo de 28 días de miltefosina (2.5 mg/kg/día) también fue eficaz para el tratamiento de la leishmaniosis cutánea del continente americano. Los vómitos y la diarrea son frecuentes pero por lo general breves. También se presentan elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas y nefrotoxicidad. Se debe evitar el fármaco durante el embarazo (o en mujeres que se embarazan en los primeros dos meses de tratamiento) a causa de sus efectos teratógenos. La miltefosina está autorizada para el tratamiento de la leishmaniosis visceral en la India y en algunos otros países y (tras considerar las limitaciones importantes de otros fármacos, como la administración parenteral, los efectos tóxicos y la resistencia) puede convertirse en el tratamiento de elección para esta enfermedad. La resistencia a la miltefosina sobreviene con rapidez in vitro. Para superar este problema, se encuentran en investigación diversas combinaciones de fármacos, como miltefosina con compuestos de antimonio, anfotericina o paromomicina.
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El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido que todavía en tiempos recientes se utilizaba en parasitología sólo para el tratamiento oral de las parasitosis intestinales (véase el texto previo). En tiempos recientes se ha desarrollado para el tratamiento de la leishmaniosis visceral. Un estudio clínico de fase 3 realizado en la India demostró una excelente eficacia en esta enfermedad, en una dosis intramuscular diaria de 11 mg/kg durante 21 días, con una tasa de curación de 95% y equivalencia con la anfotericina. El fármaco recibió autorización para el tratamiento de la leishmaniosis visceral en la India en 2006. Sin embargo, en un estudio clínico reciente se demostró que es poco eficaz en África, donde el índice de curación con paromomicina es mucho menor respecto del estibogluconato de sodio. En los estudios iniciales, la paromomicina fue bien tolerada, con aparición de dolor leve en el sitio de inyección, ototoxicidad infrecuente y elevaciones reversibles de las enzimas hepáticas y ninguna nefrotoxicidad. La paromomicina es mucho menos costosa que la anfotericina liposómica o que la miltefosina, los otros fármacos promisorios para la leishmaniosis visceral.
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PREPARACIONES DISPONIBLES
Albendazol
Oral: comprimidos de 200 mg
Artemeter-lumefantrina
Oral: comprimidos de 20 mg de artemeter/120 mg de lumefantrina
Artesunato*
Atovacuona
Oral: suspensión de 750 mg/5 ml
Atovacuona-proguanilo
Oral: comprimidos de 250 mg de atovacuona + 100 mg de proguanilo; comprimidos pediátricos de 62.5 mg de atovacuona + 25 mg de proguanilo
Clindamicina
Oral: cápsulas de 75, 150 y 300 mg; suspensión de 75 mg/5 ml
Parenteral: 150 mg/ml en solución inyectable
Cloroquina
Oral: comprimidos de 250 y 500 mg (equivalentes a 150 y 300 mg de base, respectivamente)
Parenteral: 50 mg/ml (equivalentes a 40 mg/ml de base) para inyección
Doxiciclina
Oral: cápsulas de 20, 50 y 100 mg; comprimidos de 50 y 100 mg; suspensión de 25 mg/5 ml; jarabe de 50 mg/5 ml
Parenteral: 100 y 200 mg en solución inyectable
Eflornitina
Parenteral: 200 mg/ml en solución inyectable
Estibogluconato de sodio*
Mefloquina
Oral: comprimidos de 250 mg
Melarsoprol*
Metronidazol
Oral: comprimidos de 250 y 500 mg; cápsulas de 375 mg; comprimidos de liberación prolongada de 750 mg
Parenteral: 5 mg/ml
Nifurtimox*
Nitazoxanida
Oral: comprimidos de 500 mg, polvo para solución oral de 100 mg/5 ml
Paromomicina
Oral: cápsulas de 250 mg
Pentamidina
Parenteral: 300 mg en polvo para inyección Aerosol: 300 mg en polvo
Primaquina
Oral: comprimidos de 26.3 mg (equivalentes a 15 mg de base)
Pirimetamina
Oral: comprimidos de 25 mg
Quinidina, gluconato
Parenteral: 80 mg/ml (equivalente a 50 mg/ml de base) en solución inyectable
Quinina
Oral: comprimidos de 260 mg; cápsulas de 200, 260 y 325 mg
Sulfadoxina y pirimetamina
Oral: comprimidos de 500 mg de sulfadoxina más 25 mg de pirimetamina
Suramina*
Tinidazol
Oral: comprimidos de 250 y 500 mg
Yodoquinol
Oral: comprimidos de 210 y 650 mg