CAPÍTULO 54: Quimioterapia del cáncer

El cáncer aún es la segunda causa de mortalidad por enfermedades en Estados Unidos y fue la causa de más de 500 000 defunciones en 2008. El cáncer es una enfermedad caracterizada por pérdida de los mecanismos de control normales que rigen la supervivencia, proliferación y diferenciación celulares. Las células que han experimentado transformación neoplásica suelen expresar antígenos de superficie celular que pueden ser de tipo fetal normal, pueden mostrar otros signos de inmadurez manifiesta y pueden causar alteraciones cromosómicas cualitativas o cuantitativas, lo que incluye diversas translocaciones y la aparición de secuencias génicas amplificadas. Hoy en día está bien documentado que una pequeña subpoblación de células, designadas como las células precursoras tumorales, residen dentro de una tumoración. Retienen la capacidad de experimentar ciclos repetidos de proliferación y de desplazarse a sitios distantes en el cuerpo y colonizar diversos órganos mediante el proceso denominado metástasis. Tales células precursoras tumorales pueden expresar una capacidad clonal (formadora de colonias) que se caracteriza por alteraciones cromosómicas que reflejan su inestabilidad genética, lo que desencadena la selección progresiva de subclonas que pueden sobrevivir con mayor facilidad en el medio multicelular del hospedador. Esta inestabilidad genética también les permite volverse resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia. Los procesos de invasión y metástasis, lo mismo que una serie de alteraciones metabólicas vinculadas con el cáncer, producen síntomas relacionados con el tumor y la muerte del paciente a menos que se pueda erradicar la neoplasia con tratamiento.

CAUSAS DE CÁNCER

La incidencia, la distribución geográfica y el comportamiento de tipos específicos de cáncer están relacionados con múltiples factores, los cuales son género sexual, edad, raza, predisposición genética y exposición a carcinógenos ambientales. De estos factores, la exposición ambiental es tal vez la más importante. Se ha documentado bien la exposición a la radiación ionizante como un factor de riesgo importante para diversas neoplasias malignas, entre ellas leucemias agudas, cáncer tiroideo, cáncer de mama, cáncer pulmonar y sarcoma de tejidos blandos, lo mismo que cáncer basocelular y escamoso de la piel. Los carcinógenos químicos (sobre todo los presentes en el humo del tabaco), al igual que los colorantes azoicos, aflatoxinas, asbesto, benceno y radón, están bien documentados como causa de una amplia gama de cánceres en seres humanos.

Se han implicado varios virus en la etiología de diversas neoplasias malignas humanas. Por ejemplo, los virus de las hepatitis B y C se vinculan con la aparición del cáncer hepatocelular; el VIH se relaciona con linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; el virus del papiloma humano tiene un nexo con el cáncer cervicouterino y cáncer de cabeza y cuello; y el virus de Epstein-Barr se vincula con cáncer nasofaríngeo. La expresión de la neoplasia provocada por el virus también puede depender de factores adicionales relacionados con el hospedador y el medio ambiente que modulan el proceso de transformación. Se conocen genes celulares que son homólogos de los genes transformadores de los retrovirus, una familia de los virus de RNA, y que inducen la transformación oncógena. Se ha demostrado que estos genes celulares de mamíferos, conocidos como oncogenes, codifican la síntesis de factores de crecimiento específicos y sus receptores correspondientes. Estos genes pueden estar amplificados (mayor número de copias de genes) o mutados, y ambos pueden desencadenar la sobreexpresión inespecífica en las células malignas. El oncogén bcl-2 puede ser un gen de prosupervivencia generalizado que inhibe de forma directa la apoptosis, una vía decisiva de la muerte celular programada.

Otra clase de genes, conocida como genes supresores de tumor, puede experimentar deleción o mutación, lo que da lugar al fenotipo neoplásico. El gen p53 es el gen supresor de tumor mejor documentado hasta el momento y el gen de tipo silvestre normal juega al parecer un papel importante en la supresión de la transformación neoplásica. Cabe hacer notar que p53 experimenta mutación hasta en 50% de todos los tumores sólidos humanos, incluidos los de hígado, mama, colon, pulmón, cuello uterino, vejiga, próstata y piel.

MODALIDADES TERAPÉUTICAS DEL CÁNCER

Con los métodos actuales de tratamiento, alrededor de un tercio de los pacientes se cura mediante las estrategias de tratamiento local, como cirugía o radioterapia, cuando el tumor está circunscrito al momento del diagnóstico. El diagnóstico temprano podría lograr mayores tasas de curación con el tratamiento local. En los casos restantes, las micrometástasis iniciales son una manifestación característica de estas neoplasias, lo que indica que se necesita un método sistemático con quimioterapia para el tratamiento eficaz del cáncer. En los pacientes con afección avanzada local, la quimioterapia suele combinarse con radioterapia para permitir la resección quirúrgica y el tratamiento combinado ha dado lugar a mejores resultados clínicos. En la actualidad pueden curarse casi 50% de los pacientes con diagnóstico inicial de cáncer. Por el contrario, la quimioterapia por sí sola puede curar a menos de 10% de los pacientes con cáncer cuando la tumoración se identifica en una etapa avanzada.

En la actualidad se utiliza la quimioterapia en tres contextos clínicos principales: 1) tratamiento primario de inducción para los casos de enfermedad avanzada o para las neoplasias malignas en las cuales no hay otros métodos de tratamiento eficaces; 2) tratamiento neoadyuvante para los pacientes que presentan enfermedad circunscrita, en quienes las formas de tratamiento local como cirugía o radiación, o ambas, son inadecuadas por sí solas; 3) tratamiento adyuvante a los métodos terapéuticos locales, los que comprenden cirugía o radioterapia, o ambas.

La quimioterapia primaria de inducción designa al tratamiento farmacológico que se administra en forma primaria en los sujetos que presentan cáncer avanzado para el cual no se dispone de tratamiento alternativo. Éste ha sido el principal método en el tratamiento de los individuos con enfermedad metastásica avanzada y en la mayor parte de los casos los objetivos terapéuticos son paliar los síntomas relacionados con el tumor, mejorar la calidad de vida y prolongar el tiempo transcurrido hasta el avance del tumor. Los estudios realizados en una amplia gama de tumores sólidos han demostrado que la quimioterapia en los pacientes con enfermedad avanzada confiere un beneficio para la supervivencia en comparación con los cuidados de apoyo y proporciona un fundamento apropiado para el inicio temprano del tratamiento farmacológico. Sin embargo, la quimioterapia del cáncer puede ser curativa en un pequeño subgrupo de personas que presentan enfermedad avanzada. En los adultos, estas neoplasias malignas curables son linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, leucemia mielógena aguda, cáncer de células germinativas y coriocarcinoma, en tanto que las neoplasias malignas curables en la edad pediátrica comprenden leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, tumor de Wilms y rabdomiosarcoma embrionario.

La quimioterapia neoadyuvante designa el empleo de quimioterapia en pacientes que presentan cáncer circunscrito para el cual se dispone de tratamientos locales alternativos, como el quirúrgico, pero para los que no son del todo eficaces. En la actualidad, el tratamiento neoadyuvante se administra muy a menudo para tratar cáncer anal, vesical, de mama, esofágico, laríngeo, pulmonar no microcítico localmente avanzado y sarcoma osteógeno. Para algunas de estas enfermedades, como el cáncer anal, gastroesofágico, laríngeo y pulmonar no microcítico, se obtienen ventajas clínicas óptimas cuando se administra quimioterapia con radioterapia sea en forma concomitante o sucesiva.

Una de las aplicaciones más importantes de la quimioterapia del cáncer es como complemento de las modalidades de tratamiento local como cirugía o radioterapia, la denominada quimioterapia adyuvante. El objetivo de la quimioterapia en esta situación es reducir la frecuencia de recidiva local y sistémica y mejorar la supervivencia global de los pacientes. En general, los sistemas de quimioterapia con actividad clínica contra la enfermedad avanzada pueden tener un potencial curativo tras la resección quirúrgica del tumor primario, siempre y cuando se administre la dosis y el esquema apropiados. La quimioterapia adyuvante es eficaz para prolongar la supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) y la supervivencia global (OS, overall survival) en los sujetos con cáncer de mama, colónico, gástrico, pulmonar no microcítico, tumor de Wilms, astrocitoma anaplásico y sarcoma osteógeno. Los individuos con melanoma maligno primario con riesgo elevado de recurrencia local o metástasis sistémica obtienen un beneficio clínico del tratamiento adyuvante con el compuesto biológico interferón α, aunque este tratamiento debe administrarse por un año para lograr eficacia clínica máxima. Por último, los antihormonales tamoxifeno, anastrozol y letrozol son eficaces en el tratamiento adyuvante de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial cuyos tumores expresan receptores de estrógenos (véanse detalles adicionales en el capítulo 40). Sin embargo, dado que estos fármacos son citostáticos más que citocidas, se deben administrar a largo plazo y la recomendación estándar es que la duración sea de cinco años.

IMPORTANCIA DE LA CINÉTICA DEL CICLO CELULAR Y EL EFECTO ANTINEOPLÁSICO

Los principios clave de la cinética del ciclo celular se establecieron de forma inicial tras utilizar como modelo experimental la leucemia murina L1210 (fig. 54-1). Sin embargo, el tratamiento farmacológico de las neoplasias malignas humanas exige una comprensión clara de las diferencias existentes entre las características de esta leucemia de roedor y las neoplasias malignas humanas, al igual que un conocimiento de las diferencias de la clase de crecimiento de los tejidos normales estudiados entre los ratones y los seres humanos. Por ejemplo, la L1210 es una leucemia de crecimiento rápido con un elevado porcentaje de células que sintetizan DNA, según se establece por la captación de timidina marcada (el índice de marcación). Dado que la leucemia L1210 tiene una fracción de crecimiento de 100% (es decir, todas sus células avanzan de manera activa a través del ciclo celular), su ciclo de vida es constante y previsible. Con base en el modelo murino L1210, los efectos citotóxicos de los fármacos antineoplásicos siguen la cinética de citólisis logarítmica. En consecuencia, se prevería que un determinado fármaco destruyera una fracción constante de células en lugar de un número constante.

Por consiguiente, si un determinado fármaco da lugar a una citólisis de tres logaritmos de células neoplásicas y reduce la densidad tumoral de 10¹⁰ a 10⁷ células, la misma dosis utilizada para una densidad tumoral de 10⁵ células reduce la tumoración tumoral a 10² células. Por lo tanto, la citólisis es proporcional, cualquiera que sea la densidad tumoral. Con este modelo se estableció la regla fundamental de la quimioterapia (la relación inversa invariable entre el número de células y la curabilidad) y esta relación es aplicable a otras neoplasias malignas hematológicas.

Aunque el crecimiento de las leucemias murinas estimula la cinética celular exponencial, los datos de modelos matemáticos indican que la mayoría de los tumores sólidos humanos no crece de manera exponencial. En conjunto, los datos experimentales en las neoplasias malignas sólidas del ser humano respaldan un modelo gompertziano de crecimiento y regresión del tumor. La distinción decisiva entre el crecimiento gompertziano y el exponencial señala que la fracción de crecimiento del tumor no es constante, sino que disminuye en forma exponencial con el tiempo (el crecimiento exponencial coincide con un retraso exponencial del crecimiento, por las limitaciones del riego sanguíneo y otros factores). La tasa de crecimiento alcanza su grado máximo cuando el tumor consigue casi un tercio de su tamaño máximo. En el modelo gompertziano, cuando se trata a un paciente con cáncer avanzado, la tumoración es más grande, su fracción de crecimiento es baja y por tanto la fracción de células destruidas es pequeña. Una característica importante del crecimiento gompertziano es que la respuesta a la quimioterapia en los tumores sensibles a fármacos depende, en gran medida, del punto de su curva de crecimiento específica en que se encuentre el tumor.

La información sobre la cinética celular y de población de las células cancerosas explica, en parte, la eficacia limitada de la mayoría de los fármacos antineoplásicos disponibles. En la figura 54-2 se presenta un resumen esquemático de la cinética del ciclo celular. Esta información es pertinente para el mecanismo de acción, las indicaciones y la posología de los fármacos específicos del ciclo celular (CCS, cell cycle—specific) y no específicos de ciclo celular (CCNS, cell cycle—nonspecific). En el cuadro 54-1 se resumen los fármacos que se clasifican en estas dos clases principales.

Importancia de las combinaciones farmacológicas

Con raras excepciones (p. ej., coriocarcinoma y linfoma de Burkitt), los fármacos individuales en dosis clínicamente tolerables no han podido curar el cáncer. En la década de 1960 y a principios de la de 1970 se concibieron esquemas de combinación de fármacos basados en las acciones bioquímicas conocidas de los fármacos antineoplásicos disponibles, más que en su eficacia clínica. La época de la quimioterapia combinada eficaz comenzó cuando se tuvieron diversos fármacos activos de diferentes clases para combinarlos en el tratamiento de las leucemias agudas y linfomas. Después de este éxito inicial en las neoplasias malignas hematológicas, la quimioterapia combinada se extendió al tratamiento de los tumores sólidos.

El empleo de la poliquimioterapia es importante por diversas razones. En primer lugar, proporciona una citólisis máxima en el intervalo de efectos tóxicos tolerados por el hospedador para cada fármaco siempre y cuando no se modifiquen las dosis. En segundo lugar, ofrece una gama más amplia de interacciones entre los fármacos y las células tumorales con diferentes alteraciones genéticas en una población de tumores heterogéneos. Por último, previene o lentifica la aparición subsiguiente de resistencia de las células a los fármacos. Los mismos principios son aplicables al tratamiento de varias infecciones crónicas, por ejemplo VIH y tuberculosis.

Determinados principios han guiado la selección de los fármacos en las combinaciones farmacológicas más eficaces y proporcionan un modelo para el desarrollo de nuevos programas de tratamiento farmacológico.

1. Eficacia: sólo se deben seleccionar para uso combinado los fármacos que tienen alguna eficacia contra el mismo tumor. Si se cuenta con ellos, se prefieren los fármacos que producen remisión completa en una proporción de los pacientes a los que producen sólo respuestas parciales.

2. Efectos secundarios: cuando se dispone de varios fármacos de una determinada clase y tienen la misma eficacia, se ha de seleccionar uno con base en los efectos tóxicos que no se superponen a los de otros fármacos de la combinación. Aunque tal selección da lugar a una gama de efectos adversos más amplia, reduce el riesgo de un efecto letal causado por las múltiples agresiones al mismo sistema por diferentes fármacos y permite llevar al máximo la intensidad de la dosis.

3. Esquemas óptimos: además, los fármacos se deben utilizar en su dosis y esquema óptimos y deben administrarse las combinaciones de fármacos a intervalos constantes. Dado que los intervalos prolongados entre los ciclos afectan de manera negativa la intensidad de la dosis, el intervalo sin tratamiento entre los ciclos debe ser el tiempo más breve que sea necesario para la recuperación del tejido sano más sensible, que suele ser la médula ósea.

4. Mecanismo de interacción: deben comprenderse con claridad los mecanismos bioquímicos, moleculares y farmacocinéticos de la interacción de fármacos individuales en una determinada combinación, para permitir el máximo efecto. La omisión de un fármaco de una combinación puede permitir la proliferación de una clona tumoral sensible a ese fármaco únicamente y resistente a los demás de la combinación.

5. Evitar cambios arbitrarios en las dosis: una reducción arbitraria de la dosis de un fármaco eficaz para añadir otros fármacos menos eficaces puede reducir la dosis del fármaco más eficaz por debajo del umbral de eficacia y destruir la capacidad de la combinación para curar la enfermedad en un determinado paciente.

Factores relacionados con la dosis

Uno de los principales factores que limitan la capacidad de la quimioterapia o la radioterapia para lograr la curación es el problema de la dosis eficaz. La curva de dosis-respuesta de los sistemas biológicos suele tener una forma sigmoidea, con un umbral, una fase lineal y una fase de meseta. Por lo que respecta a la quimioterapia, la selectividad terapéutica depende de la diferencia entre las curvas de dosis-respuesta de los tejidos normales y tumorales. En los modelos animales de experimentación, la pendiente de la curva de dosis-respuesta suele ser muy pronunciada en la fase lineal y una reducción de la dosis cuando el tumor se encuentra en la fase lineal de la curva de dosis-respuesta casi siempre produce una pérdida de la capacidad para curar con efectividad el tumor antes de observar una reducción de la actividad antitumoral. Aunque aún se observan remisiones completas con reducciones posológicas de un mínimo de 20%, las células tumorales residuales pueden no eliminarse del todo y posibilitar con el tiempo una recaída. Dado que los fármacos antineoplásicos se acompañan de efectos tóxicos, suele ser atractivo para los médicos evitar los efectos tóxicos agudos con la simple reducción de la dosis o aumento del intervalo entre cada ciclo de tratamiento. Sin embargo, tales modificaciones empíricas de las dosis representan una causa importante de ineficacia del tratamiento en los pacientes con tumores sensibles a los fármacos.

Se ha documentado una relación positiva entre la intensidad de la dosis y la eficacia clínica para varios tumores sólidos, incluidas las neoplasias malignas de ovario, mama, pulmón y colon, lo mismo que las neoplasias malignas hematológicas, lo que comprende a los linfomas. En la actualidad se cuenta con tres métodos principales para la administración de quimioterapia en dosis intensas. El primer método es el aumento gradual de la dosis mediante el cual se incrementan las dosis de los compuestos antineoplásicos. La segunda medida consiste en administrar fármacos antineoplásicos mediante la reducción del intervalo entre los ciclos de tratamiento, en tanto que el tercer método implica la programación secuencial de fármacos individuales o de esquemas combinados. Cada una de estas conductas se aplica en la actualidad a una amplia variedad de cánceres sólidos, incluidos el mamario, colorrectal y pulmonar no microcítico, y en general estos regímenes con dosis intensas tienen resultados clínicos mucho mejores.

RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS

Un aspecto fundamental de la quimioterapia del cáncer es la aparición de la resistencia celular a los fármacos. Algunos tipos de tumores, por ejemplo el melanoma maligno, el adenocarcinoma renal y el cáncer cerebral, manifiestan una resistencia primaria (falta de respuesta en la primera exposición) a los fármacos disponibles en la actualidad. Goldie y Coleman propusieron por primera vez la presencia de resistencia inherente al fármaco a principios de la década de 1980 y se creyó que se debía a la inestabilidad genética relacionada con el desarrollo de la mayor parte de los cánceres. Por ejemplo, las mutaciones en el gen supresor del tumor p53 son causa de al menos 50% de todos los tumores en seres humanos. Los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la pérdida de la función de p53 da lugar a resistencia a la radioterapia y también a la resistencia a una amplia gama de fármacos antineoplásicos. Los defectos en la familia enzimática de reparación desigual, que están muy vinculados con la aparición del cáncer colorrectal familiar y esporádico, originan la resistencia a los fármacos antineoplásicos no afines, los cuales comprenden fluoropirimidinas, tiopurinas y cisplatino y carboplatino. A diferencia de la resistencia primaria, la resistencia adquirida se adquiere en respuesta a la exposición a un determinado fármaco antineoplásico. En condiciones experimentales, la resistencia a los fármacos puede ser muy específica para un solo fármaco y suele basarse en un cambio específico del aparato genético de una determinada célula tumoral con amplificación o expresión acentuada de uno o más genes. En otros casos ocurre un fenotipo resistente a múltiples fármacos, vinculado con una mayor expresión del gen MDR1, que codifica una glucoproteína transportadora presente en la superficie celular (glucoproteína P; cap. 1). Esta forma de resistencia a los fármacos desencadena una mayor salida del fármaco y una menor acumulación intracelular de una amplia gama de antineoplásicos sin afinidad estructural, entre ellos las antraciclinas, los alcaloides de la vinca, taxanos, camptotecinas, epipodofilotoxinas e incluso los inhibidores de moléculas pequeñas, como el imatinib.

■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS PARA EL CÁNCER

Los principales compuestos alquilantes de utilidad clínica (fig. 54-3) poseen una estructura que contiene una fracción bis(cloroetil)-amina, etilenimina o nitrosourea y se clasifican en varios grupos diferentes. Entre las bis(cloroetil)aminas, las más útiles son ciclofosfamida, mecloroetamina, melfalán y clorambucilo. La ifosfamida se relaciona de forma estrecha con la ciclofosfamida, pero tiene un espectro de actividad y efectos tóxicos un poco diferentes. La tiotepa y el busulfán se utilizan para tratar el cáncer de mama y el ovárico y la leucemia mieloide crónica, respectivamente. Las principales nitrosoureas son carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU).

Mecanismo de acción

El grupo de los fármacos alquilantes ejerce sus efectos citotóxicos mediante la transferencia de sus grupos alquilo a diversos componentes celulares. La alquilación del DNA nuclear representa tal vez la principal interacción que da lugar a la citólisis. Sin embargo, estos fármacos también reaccionan químicamente con grupos sulfhidrilo, amino, hidroxilo, carboxilo y fosfato de otros nucleófilos celulares. El mecanismo de acción general de estos fármacos implica el procesamiento cíclico intramolecular para formar un ion de etilenimonio que puede transferir de manera directa, o a través de la formación de un ion de carbonio, un grupo alquilo al componente celular (fig. 54-4). Además de la alquilación, ocurre un mecanismo secundario en las nitrosoureas que implica una carbamoilación de los residuos de lisina de las proteínas a través de la formación de isocianatos.

El principal sitio de alquilación en el DNA es la posición N7 de la guanina; sin embargo, otras bases también se alquilan en menor grado, como N1 y N3 de la adenina, N3 de la citosina y O6 de la guanina, lo mismo que los átomos de fosfato y proteínas relacionadas con el DNA. Estas interacciones pueden presentarse en una o en dos cadenas de DNA a través de los enlaces cruzados, ya que la mayoría de los principales compuestos alquilantes son bifuncionales, con dos grupos reactivos. La alquilación de la guanina puede producir una codificación errónea a través del apareamiento anormal de las bases con timina o una despurinación por la escisión de residuos de guanina. Este último efecto da lugar a la rotura de la cadena de DNA a través de la escisión del esqueleto de glúcido-fosfato de DNA. Los enlaces cruzados de DNA tienen al parecer primordial importancia para la acción citotóxica de los fármacos alquilantes y las células en fase de replicación son muy susceptibles a estos fármacos. Por consiguiente, aunque los fármacos alquilantes no son específicos del ciclo celular, las células son muy susceptibles a la alquilación en las fases G₁ tardía y S del ciclo celular.

Resistencia

El mecanismo de la resistencia adquirida a los fármacos alquilantes puede indicar una mayor capacidad para reparar las lesiones del DNA, una disminución del transporte del fármaco alquilante hacia las células y una mayor expresión o actividad de glutatión y proteínas relacionadas con el glutatión, que son necesarias para conjugar el fármaco alquilante, o una mayor actividad de la glutatión S-transferasa que cataliza la conjugación.

Efectos adversos

Los efectos adversos que suelen acompañar a los fármacos alquilantes dependen casi siempre de la dosis y se presentan sobre todo en tejidos de crecimiento rápido como la médula ósea, el sistema digestivo y el sistema reproductor. La náusea y el vómito pueden ser un problema importante con varios de estos fármacos. Además, tienen efectos vesicantes directos y pueden lesionar a los tejidos en el sitio de administración y producir también efectos tóxicos generales. Como grupo, los fármacos alquilantes producen efectos carcinógenos y representan un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias, sobre todo leucemia mielógena aguda.

La ciclofosfamida es uno de los compuestos alquilantes más comunes. Una de las ventajas potenciales de este compuesto se relaciona con su elevada biodisponibilidad después de la administración oral. En consecuencia, puede administrarse por vía oral e intravenosa con la misma eficacia clínica. Es inactiva en su forma original y debe activarse a formas citotóxicas por la acción de las enzimas microsómicas hepáticas (fig. 54-5). El sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 convierte a la ciclofosfamida en 4-hidroxiciclofosfamida, que se encuentra en equilibrio con la aldofosfamida. Estos metabolitos activos se distribuyen tanto en el tumor como en el tejido normal, donde ocurre el desdoblamiento no enzimático de la aldofosfamida en la forma citotóxica (mostaza de fosforamida y acroleína). El hígado parece estar protegido por la formación enzimática de los metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida y carboxifosfamida.

En el cuadro 54-2 se enumeran los principales efectos tóxicos de los fármacos alquilantes individuales y se describen más adelante.

NITROSOUREAS

Estos fármacos no muestran en apariencia resistencia cruzada con otros compuestos alquilantes; todos deben experimentar biotransformación, la cual se produce mediante la descomposición no enzimática, a metabolitos con actividades tanto alquilantes como carbamoilantes. Las nitrosoureas son muy liposolubles y pueden cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que resultan eficaces para tratar los tumores cerebrales. Si bien la mayor parte de las alquilaciones que producen las nitrosoureas ocurre en la posición N7 de la guanina en el DNA, la alquilación crítica que causa la citotoxicidad se presenta en la posición O6 de la guanina, lo cual crea enlaces cruzados G-C en el DNA. Después de la administración oral de lomustina, las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos aparecen al cabo de 1 a 4 h; las concentraciones en el sistema nervioso central alcanzan 30 a 40% de la actividad presente en el plasma. La excreción urinaria constituye al parecer la principal vía de eliminación por el organismo. Es interesante una nitrosourea natural que contiene un carbohidrato, la estreptozocina, porque sus efectos tóxicos sobre la médula ósea son mínimos. Este fármaco tiene actividad en el tratamiento del carcinoma pancreático de células secretoras de insulina.

FÁRMACOS ALQUILANTES NO CONVENCIONALES

Existen otros compuestos que tienen mecanismos de acción que implican la alquilación del DNA como su mecanismo de citotoxicidad. Estos fármacos son la procarbazina, dacarbazina y bendamustina. En el cuadro 54-2 se enumera su actividad clínica y los efectos tóxicos relacionados.

Procarbazina

La procarbazina es un derivado de la metilhidrazina que se administra por vía oral y que suele utilizarse en esquemas combinados para el linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin y los tumores cerebrales.

No está bien dilucidado el mecanismo de acción preciso de la procarbazina. Sin embargo, el fármaco inhibe al DNA, al RNA y la biosíntesis de proteínas, prolonga la interfaz y produce roturas cromosómicas. El metabolismo oxidativo de este fármaco por las enzimas microsómicas genera azoprocarbazina y H₂O₂, lo que puede ser la causa de la escisión de la cadena de DNA. Se forman otros metabolitos diversos del fármaco que pueden ser citotóxicos. Un metabolito es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa (MAO, monoamine oxidase) y pueden presentarse reacciones adversas cuando se administra procarbazina con otros inhibidores de la MAO, al igual que con fármacos simpaticomiméticos, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, depresores del sistema nervioso central, antidiabéticos, alcohol y alimentos que contienen tiramina.

La procarbazina supone un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias como la leucemia aguda y se considera que su potencial carcinógeno es mayor que el de casi todas las demás sustancias alquilantes.

Dacarbazina

La dacarbazina es un compuesto sintético que funciona como un fármaco alquilante tras la activación metabólica en el hígado por la N-desmetilación oxidativa al derivado monometílico. Este metabolito se descompone de modo espontáneo en diazometano, que genera un ion de metilcarbonio en el cual parece radicar la citotoxicidad. La dacarbazina se administra por vía parenteral y se utiliza en el tratamiento del melanoma maligno, linfoma de Hodgkin, sarcomas de tejidos blandos y del neuroblastoma. Por lo que respecta a sus efectos adversos, el principal efecto tóxico que limita la dosis es la mielosupresión, pero en algunos casos puede haber vómito y náusea intensos. Este fármaco es un potente vesicante y se debe tener mucho cuidado para evitar la extravasación.

Bendamustina

La bendamustina es un fármaco alquilante bifuncional que consta de un anillo de benzimidazol de purina y una fracción de mostaza nitrogenada. Tal y como ocurre con otros compuestos alquilantes, forma enlaces cruzados con el DNA y ello produce roturas monocatenarias y bicatenarias y tiene como resultado la inhibición de la síntesis y función del DNA. Esta molécula también inhibe los puntos de verificación de la mitosis e induce alteraciones mitóticas graves que ocasionan la muerte celular. Hay que señalar que la resistencia cruzada entre la bendamustina y otros compuestos alquilantes sólo es parcial, lo que proporciona el fundamento de su actividad clínica, a pesar del desarrollo de resistencia a otros fármacos alquilantes. Este fármaco está aprobado para utilizarse en los pacientes con leucemia linfocítica crónica y también se ha observado actividad en el linfoma de Hodgkin y en los no hodgkinianos, el mieloma múltiple y el cáncer de mama. Los principales efectos tóxicos que limitan la dosis son mielosupresión y náusea y vómito leves. Pocas veces se presentan reacciones de hipersensibilidad a la administración intravenosa, exantemas y otras reacciones cutáneas.

ANÁLOGOS DEL PLATINO

En la actualidad se utilizan en la práctica tres análogos del platino: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. El cisplatino (cis-diaminedi-cloroplatino [II]) es un complejo de metales inorgánicos que se descubrió a través de la observación fortuita de que los complejos de platino neutrales inhibían la división y desencadenaban el crecimiento filamentoso de Escherichia coli. Después se sintetizaron varios análogos del platino. Aunque no se ha esclarecido el mecanismo de acción preciso de los análogos del platino, se considera que ejercen sus efectos citotóxicos de la misma forma que los fármacos alquilantes. Por consiguiente, destruyen células tumorales en todas las etapas del ciclo celular y se unen al DNA mediante la formación de enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios, lo que da origen a la inhibición de la síntesis y función del DNA. El principal sitio de unión es la posición N7 de la guanina, pero también puede ocurrir la interacción covalente con la posición N3 de la adenina y la posición O6 de la citosina. Se ha demostrado que los análogos del platino, además de dirigirse al DNA, también se unen a las proteínas citoplásmicas y nucleares, lo cual también puede contribuir a sus efectos citotóxicos y antitumorales. Los complejos de platino hacen sinergia al parecer con otros fármacos antineoplásicos, como los compuestos alquilantes, las fluoropirimidinas y los taxanos.

El cisplatino tiene una actividad antineoplásica notoria en una amplia gama de tumores sólidos, entre ellos los cánceres pulmonar no microcítico y microcítico, los cánceres esofágico, gástrico, colangiocarcinoma, de cabeza y cuello, neoplasias malignas genitourinarias, en particular los cánceres testicular, ovárico y vesical. Cuando se utiliza en esquemas combinados, el tratamiento a base de cisplatino ha logrado la curación del cáncer testicular no seminomatoso. El cisplatino y otros análogos del platino se eliminan en gran medida por los riñones y en la orina. En consecuencia, es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

El carboplatino es un análogo del platino de segunda generación cuyo mecanismo de acción citotóxico, mecanismos de resistencia y farmacología clínica son idénticos a los descritos para el cisplatino. Tal y como se observa con el cisplatino, el carboplatino tiene actividad de amplio espectro contra una amplia gama de tumores sólidos. Sin embargo, a diferencia del cisplatino, produce nefrotoxicidad y efectos tóxicos gastrointestinales significativamente menores. Su principal efecto tóxico que limita la dosis es la mielosupresión. Por lo tanto, se ha utilizado de forma amplia en esquemas para trasplantes con el propósito de tratar las neoplasias hematológicas malignas resistentes al tratamiento. Asimismo, puesto que no es necesaria la hidratación intravenosa enérgica para el tratamiento con carboplatino, éste se considera un fármaco más fácil de administrar y por tanto ha reemplazado en gran parte al cisplatino en diversos esquemas de poliquimioterapia.

El oxaliplatino es un análogo del diaminociclohexano platino de tercera generación. Su mecanismo de acción y farmacología clínica son idénticos a los del cisplatino y el carboplatino. Sin embargo, los tumores que son resistentes al cisplatino o al carboplatino con base en la reparación de defectos de DNA no tienen resistencia cruzada con el oxaliplatino y este fenómeno explica la actividad de este compuesto de platino en el cáncer colorrectal. De manera inicial, el oxaliplatino recibió autorización para utilizarse como tratamiento de segunda opción en combinación con fluoropirimidina 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, el denominado esquema FOLFOX, para el cáncer colorrectal metastásico. El régimen FOLFOX se aprobó después (2005) como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. En la actualidad, la quimioterapia basada en oxaliplatino también está aprobada como tratamiento adyuvante del cáncer colónico en etapas II y III de alto riesgo. Se ha observado actividad clínica en otros cánceres gastrointestinales, como el pancreático, gastroesofágico y hepatocelular. En cuanto al perfil de efectos colaterales, la neurotoxicidad es el principal efecto tóxico limitante y se manifiesta por neuropatía sensitiva periférica. Existen dos formas de neurotoxicidad, una aguda que a menudo se desencadena y agrava por la exposición al frío, y una forma crónica que depende de la dosis. Aunque esta forma crónica es dependiente de la dosis acumulativa del fármaco, tiende a ser reversible, en contraste con la neurotoxicidad producida por el cisplatino.

En el cuadro 54-2 se enumeran los principales efectos tóxicos de cada uno de los análogos del platino.

El desarrollo de fármacos con acciones sobre el metabolismo intermedio de las células en fase de proliferación ha sido importante desde los puntos de vista conceptual y clínico. Aunque aún no se han descubierto las propiedades bioquímicas singulares para todas las células neoplásicas, existe una serie de diferencias cuantitativas en el metabolismo entre las células cancerosas y las normales que hacen que las primeras sean más sensibles a los antimetabolitos. Muchos de estos fármacos se han desarrollado y sintetizado con base en el conocimiento de los procesos celulares críticos que intervienen en la biosíntesis de DNA.

En el cuadro 54-3 se presentan los antimetabolitos individuales y su espectro clínico y efectos tóxicos respectivos. A continuación se describen los principales fármacos.

ANTIFOLATOS

Metotrexato

El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que se une con gran afinidad al sitio catalítico activo de la reductasa de dihidrofolato (DHFR, dihydrofolate reductase). Esto resulta en inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato (THF), el cual sirve de transportador de un carbono clave para los procesos enzimáticos que intervienen en la síntesis de novo del timidilato, nucleótidos de purina y los aminoácidos serina y metionina. De esta manera, la inhibición de estos diversos procesos metabólicos interfiere en la formación de DNA, RNA y proteínas celulares clave (fig. 33-3). La formación intracelular de metabolitos de poliglutamato, con la adición hasta de cinco a siete residuos de glutamato, tiene importancia crítica para la acción terapéutica del MTX y este proceso es catalizado por la enzima folilpoliglutamato sintasa (FPGS, folylpolyglutamate synthase). Los poliglutamatos de MTX son retenidos en forma selectiva dentro de las células cancerosas y despliegan mayores efectos inhibidores de las enzimas que participan en la biosíntesis de novo del nucleótido de purina y timidilato, lo que los convierte en determinantes importantes de la acción citotóxica del MTX.

La resistencia al MTX se ha atribuido a 1) una disminución del transporte de los fármacos a través del transportador de folato reducido a la proteína de receptor de folato, 2) una menor formación de poliglutamatos de MTX citotóxicos, 3) mayores concentraciones de la enzima DHFR a través de una amplificación génica y otros mecanismos genéticos y 4) alteración de la proteína DHFR con una menor afinidad por el MTX. Estudios recientes han indicado que la menor acumulación del fármaco por la activación de la proteína P170 transportadora de resistencia a múltiples fármacos también puede ocasionar resistencia al fármaco.

El MTX se administra por vía intravenosa, intratecal u oral. Sin embargo, la biodisponibilidad por la vía oral es saturable e irregular a dosis mayores de 25 mg/m². La excreción renal es la principal vía de eliminación y es mediada por filtración glomerular y secreción tubular. En consecuencia, es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo, debe tenerse cuidado cuando se utilice MTX junto con fármacos como ácido acetilsalicílico, penicilina, cefalosporinas y antiinflamatorios no esteroideos, ya que inhiben la excreción renal de MTX. Los efectos biológicos de MTX pueden abolirse mediante la administración del folato reducido leucovorín (5-formiltetrahidrofolato) o mediante el L-leucovorín, que es el enantiómero activo. El rescate con leucovorín se utiliza junto con el tratamiento con MTX en dosis elevadas para rescatar a las células normales de los efectos tóxicos excesivos y también se ha empleado en casos de sobredosis accidental del fármaco. En el cuadro 54-3 se enumeran los principales efectos adversos.

Pemetrexed

El pemetrexed es un antifolato del grupo de la pirrolopirimidina que tiene actividad en la fase S del ciclo celular. Al igual que en el caso del MTX, se transporta hacia la célula mediante el transportador de folato reducido y para su activación es necesaria la FPGS, con lo cual se generan formas de poliglutamato superiores. Aunque este fármaco se dirige a la DHFR y las enzimas que intervienen en la biosíntesis de novo de nucleótido de purina, su principal mecanismo de acción es la inhibición de la timidilato sintasa. En la actualidad, este antifolato se ha aprobado para utilizarse en combinación con el cisplatino en el tratamiento del mesotelioma, como fármaco único en el tratamiento de segunda opción del cáncer pulmonar no microcítico y en combinación con el cisplatino para el tratamiento de primera opción del cáncer pulmonar no microcítico. Al igual que con el MTX, el pemetrexed se excreta sobre todo en la orina y es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal. Los principales efectos adversos son mielosupresión, exantema, mucositis, diarrea, fatiga y síndrome de mano y pie. Cabe hacer notar que la administración complementaria de vitaminas con ácido fólico y vitamina B₁₂ reduce al parecer los efectos tóxicos relacionados con el pemetrexed y al mismo tiempo no interfiere en la eficacia clínica. El síndrome de la mano y pie se manifiesta por eritema doloroso y recidivante de las manos y los pies, y se ha demostrado que el tratamiento con dexametasona es eficaz para disminuir la frecuencia y la gravedad de estos efectos tóxicos.

Pralatrexato

El pralatexato es un análogo antifolato 10-desaza-aminopterina y, como en el caso del metotrexato, se transporta a la célula mediante el transportador de folato reducido (RFC) y necesita la activación mediante FPGS para que se generen las formas poliglutamato más altas. Sin embargo, esta molécula se diseñó para ser un sustrato más potente para la proteína RFC-1, además de un mejor sustrato para FPGS. Inhibe a la DHFR, a las enzimas participantes en la biosíntesis nueva de nucleótidos de purina y también a la timidilato sintasa. Aunque en un principio el pralatrexato se diseñó para el cáncer no microcítico, en la actualidad está aprobado para el tratamiento del linfoma de células T recidivante o resistente. Como sucede con los otros análogos antifolato, el pralatrexato se excreta sobre todo en la orina y es necesario modificar la dosis en caso de disfunción renal. Los principales efectos adversos incluyen mielosupresión, dermatosis, mucositis, diarrea y fatiga. La complementación vitamínica con ácido fólico y vitamina B₁₂ parece reducir los efectos tóxicos de este fármaco, pero no interfiere con su eficacia clínica.

FLUOROPIRIMIDINAS

5-fluorouracilo

El 5-fluorouracilo (5-FU) es inactivo en su forma original y debe activarse mediante una serie completa de reacciones enzimáticas para formar los metabolitos nucleótido de ribosil y desoxirribosil. Uno de estos metabolitos, el 5-fluoro-2′-desoxiuridina-5′-monofosfato (FdUMP), forma un complejo ternario en forma covalente con la enzima timidilato sintasa y el folato reducido 5,10-metilenetetrahidrofolato, una reacción decisiva para la síntesis de novo del timidilato. Esto produce la inhibición de la síntesis de DNA a través de la “muerte sin timina”. El 5-FU se convierte en 5-fluorouridina-5′-trifosfato (FUTP), el cual luego se incorpora en el RNA, donde interfiere en el procesamiento del RNA y la traducción de mRNA. El 5-FU también se transforma en 5-fluorodesoxiuridina-5′-trifosfato (FdUTP), el cual puede incorporarse en el DNA celular y producir la inhibición de la síntesis y la función del DNA. Por consiguiente, se considera que la citotoxicidad del 5-FU es consecuencia de los efectos combinados sobre las reacciones mediadas por DNA y RNA.

El 5-FU se administra por vía intravenosa y su actividad clínica depende en buena medida de su esquema de administración. Debido a su semivida en extremo corta, cercana a 10 a 15 min, casi siempre se favorecen los esquemas en infusión, en lugar de la administración en bolos. Hasta 80 a 85% de una dosis administrada de 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Cabe hacer notar que existe un síndrome farmacogenético en el que interviene la deficiencia parcial o completa de la enzima DPD y que se presenta hasta en 5% de todos los pacientes con cáncer; se han observado efectos tóxicos graves como mielosupresión, diarrea, náusea y vómito, al igual que neurotoxicidad.

El 5-FU es todavía el fármaco más utilizado para tratar el cáncer colorrectal, como tratamiento adyuvante y para la enfermedad avanzada. También tiene actividad contra una amplia variedad de tumores sólidos, entre ellos neoplasias malignas de mama, estómago, páncreas, esófago, hígado, cabeza y cuello y ano. Sus principales efectos tóxicos son mielosupresión, efectos secundarios en el tubo digestivo con mucositis y diarrea, efectos secundarios cutáneos manifestados con el síndrome de mano y pie y neurotoxicidad.

Capecitabina

La capecitabina es un profármaco carbamato de fluoropirimidina con una biodisponibilidad oral de 70 a 80%. Experimenta un metabolismo considerable en el hígado por la enzima carboxilesterasa para formar un producto intermedio, la 5′-desoxi-5-fluorocitidina, que se convierte en 5′-desoxi-5-fluorouridina por la enzima citidina desaminasa. Estos dos pasos iniciales se presentan en el hígado. Después, el metabolito 5′-desoxi-5-fluorouridina se hidroliza por la timidina fosforilasa a 5-FU directamente en el tumor. Se ha demostrado que la expresión de la timidina fosforilasa es mucho mayor en una amplia gama de tumores sólidos que en los tejidos normales correspondientes, sobre todo en el cáncer de mama y en el cáncer colorrectal.

Esta fluoropirimidina oral se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama metastásico como compuesto individual o en combinación con otros fármacos antineoplásicos, como docetaxel, paclitaxel, lapatinib, ixabepilona, y trastuzumab. También está autorizada para utilizarse en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon de etapas III y II de gran riesgo, lo mismo que para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico como monoterapia. En la actualidad se intenta combinar este fármaco con otros compuestos citotóxicos activos, entre otros, irinotecán y oxaliplatino. En Europa y Asia, el esquema a base de capecitabina/oxaliplatino (XELOX) ya está autorizado para el tratamiento de primera opción del cáncer colorrectal metastásico y este esquema se usa ahora de forma amplia en Estados Unidos. Los principales efectos tóxicos de la capecitabina son diarrea y el síndrome de mano y pie. Aunque también se observa mielosupresión, náusea, vómito y mucositis, la frecuencia es significativamente menor que la observada con el 5-FU intravenoso.

ANÁLOGOS DE LA DESOXICITIDINA

Citarabina

La citarabina (ara-C) es un antimetabolito específico de la fase S que es convertido por la desoxicitidina cinasa en 5′-mononucleótido (ara-CMP). El ara-CMP se metaboliza además para formar los metabolitos de difosfato y trifosfato y se piensa que el trifosfato de ara-CTP es el principal metabolito citotóxico. El ara-CTP inhibe en forma competitiva a la polimerasa-α de DNA y la polimerasa-β de DNA, de tal modo que produce el bloqueo de la síntesis y la reparación del DNA, respectivamente. Este metabolito también se incorpora en el RNA y DNA. La incorporación en el DNA da lugar a la interferencia en la elongación de la cadena y la ligadura defectuosa de los fragmentos de DNA recién sintetizados. La retención celular de ara-CTP se correlaciona al parecer con su letalidad contra las células malignas.

Después de la administración intravenosa, el fármaco se elimina con rapidez y la mayor parte de la dosis administrada se desamina a las formas inactivas. El equilibrio estequiométrico entre el grado de activación y el catabolismo de la citarabina es importante para determinar su citotoxicidad final.

La actividad clínica de este fármaco depende en alto grado del esquema y, dada su rápida degradación, debe administrarse en goteo continuo en un periodo de cinco a siete días. Su actividad está limitada de manera exclusiva a las neoplasias malignas hematológicas, incluidos la leucemia mielógena aguda y los linfomas no Hodgkin. Este fármaco no tiene absolutamente ninguna actividad contra los tumores sólidos. Los principales efectos adversos vinculados con el tratamiento con citarabina son mielosupresión, mucositis, náusea, vómito y neurotoxicidad cuando se administra un tratamiento en dosis elevadas.

Gemcitabina

La gemcitabina es un análogo de la desoxicitidina con flúor sustituido que al principio es fosforilado por la enzima desoxicitidina cinasa a la forma de monofosfato y luego por otras nucleósidos cinasas a las formas de nucleótido de difosfato y trifosfato. Se piensa que su efecto antineoplásico se debe a varios mecanismos: inhibición de la ribonucleótido reductasa por el difosfato de gemcitabina, que reduce la concentración de trifosfatos de desoxirribonucleósido para la síntesis de DNA; inhibición de la polimerasa α de DNA y la polimerasa β de DNA por el trifosfato de gemcitabina, de tal modo que se produce un bloqueo de la síntesis y reparación del DNA; e incorporación del trifosfato de gemcitabina en el DNA, lo que da lugar a la inhibición de la síntesis y la función del DNA. Tras la incorporación del trifosfato de gemcitabina, sólo se puede añadir un nucleótido más a la cadena de DNA en crecimiento, lo que produce la terminación de la cadena.

Este análogo de nucleósido se aprobó al principio para utilizarse en el cáncer pancreático avanzado, pero hoy en día se administra de forma amplia para tratar una extensa gama de neoplasias malignas, entre ellas los cánceres pulmonar no microcítico, vesical, ovárico, sarcoma de tejidos blandos y linfomas no Hodgkin. La mielosupresión manifestada por la neutropenia es el principal efecto tóxico que limita la dosis. Se presentan náusea y vómito en 70% de los pacientes y se ha observado un síndrome seudogripal. En casos raros se han comunicado síndromes de microangiopatía renal, que comprenden síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica.

ANTAGONISTAS DE LA PURINA

6-Tiopurinas

La 6-mercaptopurina (6-MP) fue el primero de los análogos de las tiopurinas que resultó eficaz en el tratamiento del cáncer. Este fármaco se emplea en particular para tratar la leucemia aguda infantil, mientras que un análogo relacionado de manera estrecha, la azatioprina, se usa como un fármaco inmunodepresor (cap. 55). Tal y como ocurre con otras tiopurinas, la 6-MP es inactiva en su forma original y debe metabolizarse por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) para formar el nucleótido de monofosfato ácido 6-tioinosínico, el cual a su vez inhibe varias enzimas de la síntesis de novo del nucleótido de purina (fig. 54-6). La forma monofosfatada se metaboliza con el tiempo a la forma trifosfatada, la cual luego puede incorporarse tanto en el RNA como en el DNA. También se forman concentraciones significativas de ácido tioguanílico y ribósido de 6-metilmercaptopurina (MMPR, 6-methylmercaptopurine ribotide) a partir de la 6-MP. Estos metabolitos pueden contribuir a su acción citotóxica.

La 6-tioguanina (6-TG) también inhibe varias enzimas en la vía biosintética de novo del nucleótido de purina (fig. 54-6). Se producen diversas alteraciones metabólicas, como la inhibición de la interconversión de nucleótido de purina; la disminución de las concentraciones intracelulares de los nucleótidos de guanina, lo que lleva a la inhibición de la síntesis de glucoproteína; la interferencia en la formación de DNA y RNA; y la incorporación de los nucleótidos de tiopurina en el DNA y el RNA. La 6-TG ejerce una acción sinérgica cuando se utiliza junto con citarabina en el tratamiento de la leucemia aguda del adulto.

La 6-MP se convierte en un metabolito inactivo (ácido 6-tioúrico) por una reacción de oxidación catabolizada por la xantina oxidasa, en tanto que la 6-TG experimenta desaminación. Ésta es una especie importante porque a menudo se utiliza el análogo de purina alopurinol, un potente inhibidor de la xantina oxidasa, como una medida de apoyo en el tratamiento de las leucemias agudas para prevenir la aparición de la hiperuricemia que suele ocurrir con la citólisis tumoral. Dado que el alopurinol inhibe a la xantina oxidasa, el tratamiento simultáneo con alopurinol y 6-MP produciría mayores concentraciones de 6-MP, lo que desencadena efectos secundarios excesivos. En este contexto, se debe reducir en 50 a 75% la dosis de mercaptopurina. Por lo contrario, tal interacción no ocurre con la 6-TG, la cual se puede emplear en dosis completas con alopurinol.

Las tiopurinas también se metabolizan por la enzima metiltransferasa de tiopurina (TPMT, thiopurine methyltransferase), en la cual un grupo metilo se adhiere al anillo de tiopurina. Los pacientes que sufren un síndrome farmacogenético, en el que ocurre una eficiencia parcial o completa de esta enzima, tienen más riesgo de presentar efectos secundarios graves que se reflejan en la mielosupresión y las reacciones adversas gastrointestinales como mucositis y diarrea.

Fludarabina

El fosfato de fludarabina es desfosforilado con rapidez a 2-fluoro-arabinofuranosiladenosina y luego fosforilado en el interior de la célula por la desoxicitidina cinasa en trifosfato. El metabolito trifosfatado interfiere en los procesos de síntesis y reparación de DNA a través de la inhibición de la polimerasa α y β de DNA. La forma trifosfatada también puede incorporarse directamente en el DNA y ocasionar inhibición de la síntesis y la función de DNA. El metabolito difosfato de la fludarabina inhibe a la ribonucleótido reductasa, lo que desencadena la inhibición de trifosfatos de desoxirribonucleótido esenciales. Por último, la fludarabina induce la apoptosis en las células susceptibles a través de mecanismos aún no determinados. Este análogo de nucleótido de purina se utiliza sobre todo en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin de baja malignidad y en la leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia). Se administra por vía parenteral y hasta 25 a 30% del fármaco original se excreta en la orina. El principal efecto secundario que limita la dosis es la mielosupresión. Este compuesto es un potente inmunodepresor con efectos inhibidores sobre los linfocitos T CD4 y CD8. Los pacientes tienen más riesgo de infecciones oportunistas, entre ellas por hongos, herpes y neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP). Los pacientes deben recibir profilaxis contra PCP con trimetoprim-sulfametoxazol (tableta de doble potencia de sulfametoxazol), por lo menos tres veces por semana y esto debe continuarse hasta por un año después de suspender el tratamiento con fludarabina.

Cladribina

La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es un análogo de nucleósido de purina con una gran especificidad por las células linfoides. En su forma original es inactiva; se fosforila de modo inicial por la desoxicitidina cinasa a la forma monofosfatada y por último se metaboliza a la forma trifosfatada, la cual luego se incorpora en el DNA. El metabolito trifosfatado también interfiere en la síntesis de DNA y la reparación de DNA al inhibir a la polimerasa α de DNA y la polimerasa β de DNA, respectivamente. La cladribina está indicada para el tratamiento de la leucemia de células vellosas, con actividad en otras neoplasias malignas linfoides de baja malignidad, como el CLL y el linfoma de Hodgkin de grado bajo. En condiciones normales se administra en dosis única en goteo continuo por siete días; en estas condiciones, tiene efectos adversos muy controlables y el principal efecto secundario consiste en mielosupresión transitoria. Al igual que otros análogos de nucleósido de purina, ejerce efectos inmunodepresores y en los pacientes se observa una disminución de los linfocitos T CD4 y CD8, que persiste por más de un año.

ALCALOIDES DE LA VINCA

Vinblastina

La vinblastina es un alcaloide derivado de la planta Vinca rosea. Su mecanismo de acción implica la inhibición de la polimerización de la tubulina, lo que altera el ensamble de los microtúbulos, una parte importante del citoesqueleto y el huso mitótico. Este efecto inhibidor produce detención de la mitosis en la metafase, con lo que se interrumpe la división celular, y más tarde desencadena citólisis. La vinblastina y otros alcaloides de la vinca se metabolizan por el sistema P450 del fármaco y la mayor parte del fármaco se excreta en las heces a través del sistema biliar. Como tal, es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia hepática. En el cuadro 54-4 se enumeran los principales efectos adversos, los cuales consisten en náusea, vómito, supresión de la médula ósea y alopecia. Este fármaco también es un potente vesicante y se debe tener cuidado durante su administración. Tiene actividad clínica en el tratamiento de los linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos, en los cánceres de mama y de células germinativas.

Vincristina

La vincristina es un derivado alcaloide de la Vinca rosea y su estructura se relaciona de forma estrecha con la vinblastina. Su mecanismo de acción, mecanismo de resistencia y farmacología clínica son idénticos a los de la vinblastina. Pese a estas similitudes con la vinblastina, la vincristina tiene un espectro de actividad clínica y efectos adversos muy diferentes.

La vincristina se ha combinado de forma eficaz con la prednisona para inducir la remisión en la leucemia linfoblástica aguda en los niños. También es activa en varias neoplasias hematológicas malignas como los linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos y el mieloma múltiple, al igual que varios tumores pediátricos como rabdomiosarcoma, neuroblastoma, sarcoma de Ewing y tumor de Wilms.

El principal efecto secundario limitante de la dosis es la neurotoxicidad, que por lo general se expresa como neuropatía sensorial periférica, aunque se ha observado disfunción del sistema nervioso autónomo con hipotensión ortostática, retención urinaria, íleo paralítico o estreñimiento, parálisis de pares craneales, ataxia, convulsiones y coma. Aunque ocurre mielosupresión, por lo general es más leve y mucho menos significativa respecto de la vinblastina. El otro posible efecto adverso que puede presentarse es el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone).

Vinorelbina

La vinorelbina es un derivado semisintético de la vinblastina y su mecanismo de acción es idéntico al de la vinblastina y la vincristina, es decir, la inhibición de la mitosis celular en la fase M mediante la inhibición de la polimerización de la tubulina. Este fármaco tiene actividad en el cáncer pulmonar no microcítico, el cáncer de mama y el cáncer ovárico. La mielosupresión con neutropenia es el efecto secundario limitante de la dosis, pero otros efectos adversos consisten en náusea y vómito, elevaciones transitorias de las pruebas funcionales hepáticas, neurotoxicidad y SIADH.

TAXANOS Y FÁRMACOS RELACIONADOS

El paclitaxel es un éster de alcaloide derivado del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y también del tejo europeo Taxus baccata. El fármaco funciona como una sustancia tóxica para el huso mitótico a través de su fijación de gran afinidad a los microtúbulos con la intensificación de la polimerización de la tubulina. La estimulación del ensamble de los túbulos por el paclitaxel ocurre cuando no hay proteínas y trifosfato de guanosina vinculados con el microtúbulo y produce la inhibición de la mitosis y la división celular.

El paclitaxel tiene una actividad notable en una amplia gama de tumores sólidos, como de ovario, mama, pulmonar no microcítico y microcítico, cáncer de cabeza y cuello, esofágico, prostático y vesical, así como sarcoma de Kaposi relacionado con sida. Se metaboliza de forma amplia por el sistema P450 del hígado y casi 80% del fármaco se excreta en las heces a través de la vía hepatobiliar. Es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. En el cuadro 54-4 se enumeran los efectos secundarios principales que limitan la dosis. Se pueden observar reacciones de hipersensibilidad hasta en 5% de los pacientes, pero la frecuencia se reduce en grado significativo con la medicación previa con dexametasona, difenhidramina y un antagonista de los receptores H₂.

Una nueva formulación del paclitaxel unido a la albúmina se aprobó para utilizarse en el cáncer de mama metastásico. A diferencia del paclitaxel, esta formulación no se acompaña de reacciones de hipersensibilidad y no es necesaria la premedicación para evitar tales reacciones. Asimismo, este fármaco ha reducido en grado notorio los efectos mielosupresores en comparación con el paclitaxel y la neurotoxicidad que se produce al parecer es reversible con mayor facilidad que lo que suele observarse con el paclitaxel.

El docetaxel es un taxano semisintético derivado del tejo europeo. Su mecanismo de acción, metabolismo y eliminación son idénticos a los del paclitaxel. Está aprobado para utilizarse como tratamiento de segunda opción en el cáncer de mama avanzado y el cáncer pulmonar no microcítico y también posee una actividad considerable en el cáncer de cabeza y cuello, cánceres pulmonar microcítico, gástrico, ovárico avanzado resistente al tratamiento con platino y cáncer vesical. En el cuadro 54-4 se enumeran sus principales efectos secundarios.

El cabazitaxel es un taxano semisintético producido a partir de un precursor extraído del tejo. Su mecanismo de acción, metabolismo y eliminación son idénticos a los de los otros taxanos. Sin embargo, a diferencia de ellos, el cabazitaxel es un sustrato pobre para la bomba de salida para la glucoproteína P que confiere resistencia a múltiples fármacos, por lo que es útil en el tratamiento de tumores resistentes a varios fármacos. Está aprobado para usar en combinación con prednisona en el tratamiento de segunda línea del cáncer prostático metastásico resistente a hormonas, que antes se trataba con un régimen que contenía docetaxel. Sus principales efectos tóxicos incluyen mielosupresión, neurotoxicidad y reacciones alérgicas.

Aunque en términos estrictos no es un taxano, la ixabepilona es un análogo semisintético de la epotilona B que funciona como inhibidor de los microtúbulos y se une en forma directa con las subunidades de tubulina β en los microtúbulos, lo que impide la dinámica normal de los microtúbulos. Por lo tanto, tiene actividad en la fase M del ciclo celular. Por ahora, este fármaco está aprobado para el cáncer mamario metastásico en combinación con la fluoropirimidina oral capecitabina o en monoterapia. Cabe hacer notar que este fármaco aún tiene actividad en los tumores resistentes a fármacos que expresan en exceso mutaciones de glucoproteína P o tubulina. Los principales efectos adversos consisten en mielosupresión, reacciones de hipersensibilidad y neurotoxicidad que se manifiestan por neuropatía sensorial periférica.

EPIPODOFILOTOXINAS

El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina, que se extrae de la raíz del podófilo (Podophyllum peltatum). Las formulaciones intravenosas y orales del etopósido están aprobadas para uso clínico en Estados Unidos. La biodisponibilidad oral es de casi 50% y se necesita el doble de la dosis oral que la de la intravenosa. Hasta 30 a 50% del fármaco se excreta en la orina y es necesaria la reducción de la dosis en caso de insuficiencia renal. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la enzima del DNA topoisomerasa II. El etopósido tiene actividad clínica en el cáncer de células terminales, el cáncer pulmonar microcítico y no microcítico, linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos y cáncer gástrico. Además, es eficaz en los esquemas de dosis elevadas en pacientes sometidos a trasplante por cáncer de mama y en los linfomas. Las intoxicaciones principales se muestran en el cuadro 54-4.

CAMPTOTECINAS

Las camptotecinas son productos naturales derivados del árbol Camptotheca acuminata que originalmente se encuentra en China; inhiben la actividad de la topoisomerasa I, que es la enzima decisiva que interviene en la escisión y reenlace de las cadenas simples de DNA. La inhibición de esta enzima lesiona el DNA. El topotecán y el irinotecán son los dos compuestos de camptotecina empleados en la práctica en Estados Unidos. Aunque los dos inhiben el mismo blanco molecular, su espectro de actividad clínica es muy distinto. El topotecán se utiliza para tratar el cáncer ovárico avanzado como tratamiento de segunda opción tras la quimioterapia con platino. También se ha aprobado como fármaco de segunda opción en el cáncer pulmonar microcítico. La principal vía de eliminación es la excreción renal y se debe ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

El irinotecán es un profármaco que se convierte sobre todo en el hígado por la enzima carboxilesterasa en el metabolito SN-38, que tiene una potencia 1 000 veces mayor como inhibidor de la topoisomerasa I que el compuesto original. A diferencia del topotecán, irinotecán y SN-38 se eliminan en particular en la bilis y las heces y es necesario reducir sus dosis en pacientes con insuficiencia hepática. El irinotecán fue aprobado de manera original como monoterapia de segunda opción en los pacientes con cáncer colorrectal metastático en quienes ha fracasado el tratamiento con fluorouracilo. En la actualidad está aprobado como fármaco de primera opción cuando se utiliza en combinación con 5-FU y leucovorín. La mielosupresión y diarrea son los dos efectos adversos más frecuentes (cuadro 54-4). Se presentan dos formas de diarrea: una forma inicial que aparece en las primeras 24 h después de la administración y que se considera un efecto colinérgico tratado de modo eficaz con atropina, y una forma tardía que suele aparecer dos a 10 días después del tratamiento. La diarrea tardía puede ser grave y desencadenar un desequilibrio electrolítico notorio y deshidratación en algunos casos.

La detección sistemática de productos microbianos ha llevado al descubrimiento de diversos compuestos inhibidores del crecimiento que han tenido utilidad clínica en la quimioterapia del cáncer. Muchos de estos antibióticos se unen al DNA a través de la intercalación entre las bases específicas y bloquean la síntesis de RNA, DNA, o de ambos; asimismo, producen escisión de la cadena de DNA; e interfieren en la replicación celular. Todos los antibióticos antineoplásicos que en la actualidad se utilizan en la práctica son productos de diversas cepas del microbio del suelo Streptomyces. Éstos comprenden las antraciclinas, bleomicina y mitomicina.

ANTRACICLINAS

Los antibióticos derivados de la antraciclina, aislada de Streptomyces peucetius variedad caesius, figuran entre los fármacos antineoplásicos citotóxicos más utilizados. Más adelante se muestran las estructuras de dos compuestos relacionados, doxorrubicina y daunorrubicina. Otros análogos de la antraciclina se han comenzado a emplear en clínica, como la idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona. Las antraciclinas ejercen su acción citotóxica a través de cuatro mecanismos principales: 1) inhibición de la topoisomerasa II; 2) unión de gran afinidad al DNA a través de la intercalación con el bloqueo consecutivo de la síntesis de DNA y RNA y la escisión de la cadena de DNA; 3) generación de radicales libres de semiquinonas y radicales libres de oxígeno a través de un proceso reductivo dependiente del hierro y mediado por enzima, y 4) fijación a las membranas celulares para modificar la fluidez y el transporte de iones. Aunque aún no se han definido los mecanismos precisos mediante los cuales las antraciclinas ejercen sus efectos citotóxicos (y es posible que dependan del tipo específico del tumor), hoy en día está bien documentado que en la causa de la cardiotoxicidad vinculada con las antraciclinas participa el mecanismo de radicales libres (cuadro 54-4).

En la práctica clínica, las antraciclinas se administran por vía intravenosa. Se metabolizan en grado considerable en el hígado con reducción e hidrólisis de los radicales del anillo. El metabolito hidroxilado es un compuesto activo, en tanto que la aglicona es inactiva. Hasta 50% del fármaco se elimina en las heces por excreción biliar y es necesario reducir la dosis en caso de insuficiencia hepática. Aunque las antraciclinas suelen administrarse en un esquema de cada tres semanas, se ha demostrado que los esquemas alternativos como las infusiones continuas en dosis bajas cada semana o cada 72 a 96 h logran una eficacia clínica equivalente con menos efectos secundarios.

La doxorrubicina es uno de los antineoplásicos más importantes en la práctica y tiene una actividad clínica relevante en las neoplasias malignas de mama, endometrio, ovarios, testículos, tiroides, estómago, vejiga, hígado y pulmón; en los sarcomas de tejidos blandos; y en varias neoplasias malignas infantiles como el neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. También tiene actividad clínica en neoplasias malignas hematológicas, como leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple y linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos. Por lo general se utiliza en combinación con otros fármacos antineoplásicos (p. ej., ciclofosfamida, cisplatino y 5-FU) y la actividad clínica mejora con los esquemas combinados por contraposición al tratamiento con fármacos individuales.

La daunorrubicina fue el primer fármaco de esta clase en aislarse y todavía se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda. A diferencia de la doxorrubicina, su eficacia en los tumores sólidos es limitada.

La idarrubicina es un glucósido de antraciclina análogo semisintético de la daunorrubicina y se ha aprobado para utilizarse en combinación con citarabina para el tratamiento de inducción en la leucemia mieloide aguda. Cuando se combina con citarabina, la idarrubicina tiene al parecer más actividad que la daunorrubicina para producir remisiones completas y mejorar la supervivencia en los pacientes con leucemia mielógena aguda.

La epirrubicina es un análogo de la antraciclina cuyo mecanismo de acción y farmacología clínica son idénticos a los de todas las demás antraciclinas. Al principio se autorizó para utilizarse como componente del tratamiento adyuvante del cáncer de mama en etapa inicial con ganglios positivos, pero también se emplea para tratar el cáncer de mama metastásico y el cáncer gastroesofágico.

La mitoxantrona (dihidroxiantracenediona) es un compuesto antracénico cuya estructura se asemeja al anillo de la antraciclina. Se une al DNA para producir la rotura de la cadena e inhibe la síntesis de DNA y RNA. En la actualidad se utiliza para tratar el cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal y los linfomas no Hodgkin de baja malignidad. También se indica en el cáncer de mama y en las leucemias mieloides agudas tanto pediátricas como del adulto. La mielosupresión con leucopenia es un efecto secundario limitante de la dosis y también se presentan náusea y vómito leves, mucositis y alopecia. Aunque se considera que el fármaco es menos cardiotóxico que la doxorrubicina, se han comunicado efectos secundarios cardiacos agudos y crónicos. Se observa una pigmentación azul de las uñas de los dedos, la esclerótica y la orina uno a dos días después de la administración del fármaco.

El principal efecto secundario limitante de la dosis de todas las antraciclinas es la mielosupresión; la neutropenia aparece con más frecuencia que la trombocitopenia. En algunos casos, la mucositis es lo que limita la dosis. Se observan dos formas de cardiotoxicidad. La forma aguda ocurre en los primeros dos a tres días y se manifiesta por arritmias y alteraciones de la conducción, otros cambios electrocardiográficos, pericarditis y miocarditis. Esta forma suele ser transi toria y en la mayor parte de los casos es asintomática. La forma crónica produce una miocardiopatía dilatada, dependiente de la dosis, que se acompaña de insuficiencia cardiaca. La cardiotoxicidad crónica al parecer se debe a una mayor producción de radicales libres dentro del miocardio. Este efecto raras veces se presenta con dosis totales de doxorrubicina por debajo de 500 a 550 mg/m². El empleo de dosis semanales más bajas o la administración intravenosa en goteo continuo de doxorrubicina reduce en apariencia la frecuencia de efectos cardiacos tóxicos. Además, en la actualidad se ha aprobado el tratamiento con dexrazoxano (ICRF-187), un quelante de hierro, para prevenir o reducir la cardiotoxicidad provocada por la antraciclina en las mujeres con cáncer de mama metastásico que han recibido una dosis acumulada total de doxorrubicina de 300 mg/m². Las antraciclinas también producen una “reacción de recuerdo de la radiación”, consistente en eritema y descamación de la piel en los lugares de radioterapia previa.

MITOMICINA

La mitomicina (mitomicina C) es un antibiótico aislado de Streptomyces caespitosus. Experimenta activación metabólica a través de una reducción mediada por enzimas para generar un compuesto alquilante que forma enlaces cruzados con el DNA. Las células precursoras tumorales hipóxicas de los tumores sólidos existen en un medio que conduce a las reacciones de reducción y son más sensibles a las acciones citotóxicas de la mitomicina que las células normales y las células tumorales oxigenadas. Es activa en todas las fases del ciclo celular y es el mejor fármaco disponible para utilizarse en combinación con la radioterapia para atacar las células tumorales hipóxicas. Tiene utilidad clínica principal en el tratamiento del cáncer epidermoide del ano en combinación con 5-FU y radioterapia. Además, se utiliza en la quimioterapia combinada para el carcinoma epidermoide del cuello uterino y para los cánceres mamario, gástrico y pancreático. Una aplicación especial de la mitomicina ha sido el tratamiento intravesical del cáncer vesical superficial. Dado que no se absorbe prácticamente nada de este fármaco hacia la circulación general, los efectos secundarios sistémicos son escasos o nulos cuando se emplea para esta indicación.

En el cuadro 54-4 se describen los efectos secundarios frecuentes de la mitomicina. Se ha comunicado el síndrome hemolítico-urémico, manifestado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal, así como casos esporádicos de neumonitis intersticial.

BLEOMICINA

La bleomicina es un péptido pequeño que contiene una región fijadora de DNA y un dominio fijador de hierro en extremos opuestos de la molécula. Su mecanismo de acción consiste en unirse al DNA, lo que produce roturas monocatenarias y bicatenarias después de la formación de radicales libres, así como la inhibición de la biosíntesis de DNA. La fragmentación de DNA se debe a la oxidación de un complejo de DNA-bleomicina-Fe(II) y desencadena alteraciones cromosómicas. La bleomicina es un fármaco específico del ciclo celular que produce la acumulación de células en la fase G₂ del ciclo celular.

La bleomicina se administra para tratar linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos, tumor de células germinativas, cáncer de cabeza y cuello y cáncer epidermoide de la piel, cuello uterino y vulva. Una ventaja de este fármaco es que puede administrarse por las vías subcutánea, intramuscular o intravenosa. La eliminación principal de la bleomicina es la excreción renal; se recomienda modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Los efectos secundarios pulmonares limitan la dosis de la bleomicina que se manifiestan con neumonitis con tos, disnea, estertores inspiratorios secos en la exploración física e infiltrados en la radiografía torácica. La frecuencia de los efectos secundarios pulmonares aumenta en pacientes mayores de 70 años de edad, en los que reciben dosis acumuladas mayores de 400 unidades, en aquéllos con neumopatía subyacente y en los que han recibido radioterapia mediastínica o torácica previa. En muy pocos casos, los efectos secundarios pulmonares pueden ser letales. En el cuadro 54-4 se enumeran otros efectos secundarios.

La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado una gran cantidad de fármacos anticancerosos que no se ajustan a las categorías habituales; se listan en el cuadro 54-5.

IMATINIB, DASATINIB Y NILOTINIB

El imatinib es un inhibidor del dominio de la tirosina cinasa de la oncoproteína Bcr-Abl e impide la fosforilación del sustrato de cinasa por el ATP. Se utiliza para tratar la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), un trastorno de los hemocitoblastos pluripotenciales que se caracteriza por translocación del cromosoma Filadelfia t(9:22). Esta translocación produce la proteína de fusión Bcr-Abl, el agente causal de la CML y se presenta hasta en 95% de los pacientes con esta enfermedad. Este fármaco también inhibe otras tirosinas cinasas del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR, platelet-derived growth factor receptor), el factor del citoblasto y c-kit.

El imatinib se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en el hígado, con eliminación de los metabolitos sobre todo en las heces a través de la excreción biliar. Este fármaco está aprobado para utilizarse como tratamiento de primera opción en la CML de fase crónica, la crisis blástica y como tratamiento de segunda opción para la CML de fase crónica que ha evolucionado antes del tratamiento con interferón α. El imatinib también es eficaz para tratar los tumores del estroma digestivo que expresan tirosina cinasa de c-kit. En el cuadro 54-5 se enumeran los principales efectos adversos.

El dasatinib es un inhibidor oral de varias tirosinas cinasas, entre ellas Bcr-Abl, Src, c-kit y PDGFR-α. Difiere del imatinib en que se une a las configuraciones activa e inactiva del dominio de cinasa de Abl y supera la resistencia del imatinib que se produce por mutaciones en la cinasa de Bcr-Abl. Está aprobado para utilizarse en la CML y en la leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) positiva para el cromosoma Filadelfia, con resistencia o intolerancia al tratamiento con imatinib.

El nilotinib es una molécula de fenilamino-pirimidina de segunda generación que inhibe las tirosinas cinasas de Bcr-Abl, c-kit y PDGFR-β. Tiene una mayor afinidad de fijación (hasta de 20 a 50 tantos) por la Abl cinasa en comparación con el imatinib y supera la resistencia del imatinib que se produce por mutaciones de Bcr-Abl. En un principio se aprobó para la fase crónica y la fase acelerada de la CML con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluía imatinib, y en fecha reciente se aprobó como tratamiento de primera línea para la CML en fase crónica.

El imatinib, dasatinib y nilotinib se metabolizan en el hígado, sobre todo por la enzima microsómica hepática CYP3A4. Una importante fracción de cada fármaco se elimina a través de la vía hepatobiliar. Es importante revisar la lista actual de los fármacos que consume el paciente, ya sean de prescripción o de venta sin receta porque estos compuestos pueden tener interacciones farmacológicas, sobre todo con los que también se metabolizan por el sistema del citocromo CYP3A4. Además, los pacientes deben evitar los productos derivados de la toronja y el empleo de la hierba de San Juan, ya que pueden alterar la actividad clínica de estos inhibidores de pequeñas moléculas (cap. 4).

INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

Cetuximab y panitumumab

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) pertenece a la familia erb-B de los receptores del factor de crecimiento y se sobreexpresa en diversos tumores sólidos, entre ellos cánceres colorrectal, de cabeza y cuello, pulmonar no microcítico y pancreático. La activación de la vía de señalización de EGFR produce la activación de varios fenómenos celulares clave que intervienen en el crecimiento y proliferación celular, la invasión, metástasis y la angiogénesis. Además, esta vía inhibe la actividad citotóxica de diversos fármacos antineoplásicos y de la radioterapia, tal vez a través de la supresión de mecanismos apoptóticos clave, por lo cual da lugar al desarrollo de resistencia celular al fármaco.

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el dominio extracelular del EGFR y en la actualidad está aprobado para utilizarse en combinación con el irinotecán para el cáncer de colon metastásico resistente al tratamiento o como monoterapia cuando se juzga que los pacientes son resistentes al tratamiento con irinotecán. Dado que el cetuximab es un isotipo de G₁, su actividad antitumoral puede ser mediada en parte por mecanismos mediados por factores inmunitarios. Cada vez hay más pruebas de que el cetuximab también puede combinarse de manera eficaz y segura con quimioterapia a base de irinotecán y oxaliplatino en el tratamiento de primera opción del cáncer colorrectal metastásico. Resulta notable que la eficacia del cetuximab se limite sólo a los pacientes cuyos tumores expresan KRAS de tipo natural. Los esquemas que combinan cetuximab con quimioterapia citotóxica pueden tener gran utilidad en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con afección circunscrita al hígado. Aunque este anticuerpo se autorizó de manera inicial para administrarse en un esquema semanal, los estudios de farmacocinética han demostrado que una dosificación cada dos semanas proporciona el mismo grado de actividad clínica que un esquema semanal. Este fármaco también está autorizado para utilizarse en combinación con radioterapia en los pacientes con cáncer local avanzado de cabeza y cuello. El cetuximab es bien tolerado y sus principales efectos adversos son exantema acneiforme, reacción de hipersensibilidad durante la administración intravenosa en goteo e hipomagnesemia.

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra el EGFR y actúa a través de la inhibición de la vía de señalización del EGFR. A diferencia del cetuximab, este anticuerpo es del isotipo G₂ y por tanto no sería de esperar que ejerciera ningún efecto mediado por factores inmunitarios. En la actualidad, el panitumumab está aprobado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente que ya se trató con todos los otros fármacos activos y, como en el caso del cetuximab, este anticuerpo sólo es efectivo en pacientes cuyos tumores expresan KRAS de tipo natural. Estudios clínicos recientes han mostrado que este anticuerpo se combina en forma efectiva y segura con la quimioterapia basada en oxaliplatino e irinotecán en el tratamiento de primera y segunda líneas del cáncer colorrectal metastásico. La dermatosis acneiforme y la hipomagnesemia son los dos principales efectos adversos relacionados con su empleo. Dado que es un anticuerpo del todo humano, rara vez se observan reacciones relacionadas con la infusión.

Gefitinib y erlotinib

El gefitinib y el erlotinib son inhibidores de pequeña molécula del dominio de la tirosina cinasa relacionados con el EGFR y los dos se utilizan en el tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico que es resistente a cuando menos un esquema de quimioterapia previo. Los pacientes que no son fumadores y que tienen un subtipo histológico broncoalveolar responden más a estos fármacos. Además, se ha empleado el erlotinib para utilizarse en combinación con la gemcitabina en el tratamiento del cáncer pancreático avanzado. Los dos fármacos se metabolizan en el hígado por el sistema enzimático del citocromo CYP3A4 y su eliminación es sobre todo hepática con excreción en las heces. Se debe tener precaución cuando se utilicen estos fármacos con otros que también se metabolizan en el sistema hepático del citocromo CYP3A4, como la difenilhidantoína y la warfarina, y debe evitarse el empleo de productos derivados de la toronja. Con la administración de estas moléculas pequeñas, los efectos adversos que se observan con más frecuencia son exantema acneiforme, diarrea, anorexia y fatiga (cuadro 54-5).

Bevacizumab, sorafenib, sunitinib y pazopanib

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) es uno de los factores de crecimiento angiógeno más importantes. El crecimiento de los tumores primarios y metastásicos exige una vasculatura intacta. Como resultado, la vía de señalización del VEGF representa un objetivo atractivo para la quimioterapia. Se han adoptado varios métodos para inhibir la señalización de VEGF; éstos consisten en la inhibición de las interacciones de VEGF con su receptor al dirigirlo hacia el ligando de VEGF con anticuerpos o receptores quiméricos solubles o mediante la inhibición directa de la actividad de la tirosina cinasa vinculada con el receptor de VEGF por inhibidores de moléculas pequeñas.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido a todas las formas de VEGF-A. Este anticuerpo se une a VEGF-A y evita que interactúe con los receptores de VEGF. El bevacizumab puede combinarse sin riesgo y de modo eficaz con quimioterapia con 5-FU, irinotecán y oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. El bevacizumab está autorizado por la FDA como tratamiento de primera opción del cáncer colorrectal metastásico en combinación con cualquier esquema que contenga fluoropirimidina intravenosa y en la actualidad también está aprobado en combinación con quimioterapia para los cánceres metastásicos pulmonar no microcítico y de mama. Una ventaja potencial de este anticuerpo es que no parece exacerbar los efectos secundarios que suelen observarse con la quimioterapia citotóxica. Los principales problemas de seguridad inherentes al bevacizumab son hipertensión, una mayor frecuencia de complicaciones tromboembólicas arteriales (isquemia cerebral transitoria, apoplejía, angina de pecho e infarto del miocardio), complicaciones en la cicatrización de las heridas, perforación del tubo digestivo y proteinuria.

El sorafenib es una molécula pequeña que inhibe a múltiples receptores de tirosina cinasa (RTK, receptor tyrosine kinases), sobre todo VEGF-R2 y VEGF-R3, factor de crecimiento derivado de las plaquetas β (PDGFR-β, platelet-derived growth factor-β) y la cinasa raf. Al principio fue aprobado para el tratamiento del adenocarcinoma renal avanzado y en fechas recientes recibió autorización para el tratamiento del cáncer hepatocelular avanzado.

El sunitinib es similar al sorafenib porque inhibe a múltiples RTK, aunque los tipos específicos son un poco diferentes. Éstos incluyen PDGFR-α y PDGFR-β, VEGFR-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 y c-kit. Está autorizado para el tratamiento del adenocarcinoma renal avanzado y para tratar los tumores del estroma digestivo (GIST, gastrointestinal stromal tumors) después de la evolución de la enfermedad o cuando hay intolerancia al imatinib.

El pazopanib es una pequeña molécula que inhibe a múltiples RTK, sobre todo VEGF-R2 y VEGF-R3, PDGFR-β y la cinasa raf. Este fármaco oral está aprobado para el tratamiento del cáncer de células renales avanzado. El sorafenib, el sunitinib y el pazopanib se metabolizan en el hígado por el sistema CYP3A4 y la eliminación es sobre todo hepática con excreción en las heces. Cada uno de estos fármacos tiene interacciones potenciales con fármacos que se metabolizan en el sistema del citocromo CYP3A4, en especial la warfarina. Además, los pacientes deben evitar productos derivados de la toronja y el empleo de la hierba de San Juan, ya que pueden alterar la actividad clínica de estos fármacos. Los efectos adversos más frecuentes que se observan con estos fármacos son hipertensión, complicaciones hemorrágicas y fatiga. Con respecto al sorafenib, se observa exantema y el síndrome de mano y pie hasta en 30 a 50% de los pacientes. En el caso del sunitinib, también hay un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca, la cual puede dar lugar en algunos casos a insuficiencia cardiaca congestiva.

ASPARAGINASA

La asparaginasa (L-asparagina amidohidrolasa) es una enzima que se utiliza para tratar la leucemia linfoblástica aguda (ALL) de la infancia. El fármaco se aísla y se purifica a partir de Escherichia coli o Erwinia chrysanthemi para uso clínico. Hidroliza la L-asparagina circulante para formar ácido aspártico y amoniaco. Dado que las células tumorales en la ALL carecen de asparagina sintetasa, necesitan una fuente exógena del aminoácido. Por consiguiente, el agotamiento de L-asparagina produce una inhibición eficaz de la síntesis de proteína. Por lo contrario, las células normales pueden sintetizar L-asparagina y en consecuencia son menos susceptibles a la acción citotóxica de la asparaginasa. El principal efecto adverso de este fármaco es una reacción de hipersensibilidad que se manifiesta por fiebre, escalofrío, náusea, vómito, exantemas y urticaria. Pueden presentarse casos graves con broncoespasmo, insuficiencia respiratoria e hipotensión. Otros efectos adversos son un mayor riesgo de trastornos de la coagulación y hemorragia a consecuencia de las alteraciones en diversos factores de la coagulación, pancreatitis y neurotoxicidad con letargo, confusión, alucinaciones y, en casos graves, coma.

■ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTINEOPLÁSICOS

Es importante un conocimiento exhaustivo de la cinética de la proliferación de la célula tumoral, así como una comprensión de la farmacología y los mecanismos de acción de los antineoplásicos para formular los esquemas óptimos de tratamiento en los pacientes con cáncer. La estrategia para formular esquemas medicamentosos también exige un conocimiento de las características específicas de tumores individuales. Por ejemplo, ¿la tasa de crecimiento es elevada? ¿Hay una elevada tasa de muerte celular espontánea? ¿Se encuentran la mayor parte de las células en la fase G₀? ¿El tumor está formado por una fracción importante de células madre hipóxicas? ¿Están sus contrapartes normales sujetas a control hormonal? Asimismo, es importante comprender la farmacología de fármacos específicos. ¿Son las células tumorales sensibles al fármaco? ¿Es el fármaco específico del ciclo celular? ¿Requiere el fármaco la activación en determinados tejidos normales como el hígado (ciclofosfamida) o se activa en el propio tejido del tumor (capecitabina)? El conocimiento de las alteraciones de la vía específica (p. ej., la vía del EGFR y la de KRAS) para la señalización intracelular puede resultar importante para la siguiente generación de fármacos antineoplásicos.

En el caso de algunos tipos de tumores, sobre todo los de los tejidos gonadales, es importante el conocimiento de la expresión del receptor. En los pacientes con cáncer de mama, es importante el análisis del tumor para la expresión de los receptores de estrógenos o progesterona como guía del tratamiento con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Además, el análisis del cáncer mamario para determinar su expresión del receptor para el factor de crecimiento HER-2/neu permite determinar si el anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER-2/neu trastuzumab sería un tratamiento apropiado. Por lo que respecta al cáncer de próstata, es importante la supresión química de la secreción de andrógeno con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. En el capítulo 40 se describe la farmacología básica de la hormonoterapia. En esta sección se revisa el empleo de fármacos citotóxicos y biológicos específicos para cada uno de los principales tipos de cáncer.

LEUCEMIA AGUDA

Leucemia de la infancia

La leucemia linfoblástica aguda (ALL) es la principal forma de leucemia en la infancia y es la forma más frecuente de cáncer en los niños. Los niños con esta enfermedad tienen un pronóstico relativamente desfavorable. Un subgrupo de pacientes con linfocitos neoplásicos que expresan características antigénicas de superficie de los linfocitos T tiene un pronóstico desfavorable (cap. 55). Una enzima citoplásmica expresada por los timocitos normales, la desoxicitidilo transferasa terminal (transferasa terminal) también se expresa en muchos casos de ALL. La ALL del linfocito T también expresa altas concentraciones de la enzima adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase). Esto fue el motivo del interés en el empleo del inhibidor de la ADA pentostatina (desoxicoformicina) para tratar tales casos de trastornos de linfocitos T. Hasta 1948, la mediana de supervivencia en la ALL era de tres meses. Con el advenimiento del metotrexato, aumentó bastante el tiempo de supervivencia. Más tarde se encontró que son activos contra esta enfermedad los corticoesteroides, 6-mercaptopurina, ciclofosfamida, vincristina, daunorrubicina y asparaginasa. En la actualidad se utiliza una combinación de vincristina y prednisona más otros fármacos para inducir la remisión. Más de 90% de los niños entra en remisión completa con este tratamiento, el cual implica efectos secundarios mínimos. Sin embargo, las células leucémicas presentes en la circulación sanguínea se desplazan a menudo a “santuarios” localizados en el cerebro y los testículos. Se ha demostrado con claridad la utilidad del tratamiento profiláctico con metotrexato intratecal para prevenir la leucemia en el sistema nervioso central (un mecanismo importante de las recaídas). Por lo tanto, debe considerarse el tratamiento intratecal con metotrexato como un componente estándar del esquema de inducción para los niños con ALL.

Leucemia del adulto

La leucemia mielógena aguda (AML, acute myelogenous leukemia) es la leucemia más frecuente en los adultos. El fármaco individual más activo en la AML es la citarabina; sin embargo, se utiliza mejor en combinación con una antraciclina, en cuyo caso ocurren remisiones completas en casi 70% de los pacientes. Si bien existen varias antraciclinas que pueden combinarse de forma efectiva con la citarabina, la idarrubicina es la preferida.

Los pacientes necesitan a menudo cuidados de apoyo intensivo durante el periodo de quimioterapia de inducción. Tales cuidados comprenden transfusiones de plaquetas para evitar la hemorragia, filgrastim, un factor estimulador de las colonias de granulocitos, para abreviar los periodos de neutropenia y los antibióticos para atacar las infecciones. Los pacientes más jóvenes (p. ej., menores de 55 años de edad) que se encuentran en remisión completa y disponen de un donador con HLA compatible son aptos para el alotrasplante de médula ósea. El procedimiento del trasplante va precedido de quimioterapia en dosis elevadas y la radioterapia de todo el cuerpo se acompaña de inmunodepresión. Este método puede curar hasta 35 a 40% de los pacientes elegibles. Los mayores de 60 años de edad responden en menor medida a la quimioterapia, sobre todo porque su tolerancia al tratamiento intensivo y su resistencia a la infección son más bajas.

Una vez que se logra la remisión de la AML, es necesaria la quimioterapia de consolidación para mantener una remisión duradera e inducir la curación.

LEUCEMIA MIELÓGENA CRÓNICA

La leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) se origina en un hemocitoblasto cromosómicamente anormal en el cual se observa, hasta en 90 a 95% de los casos, una translocación equilibrada entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 t(9:22). Esta translocación produce la expresión inespecífica de la oncoproteína de fusión Bcr-Abl con un peso molecular de 210 kDa. Los síntomas clínicos y la evolución están relacionados con el recuento de leucocitos y la rapidez de su elevación. Debe tratarse a la mayoría de los pacientes con cifras de leucocitos mayores de 50 000/μl. Los objetivos terapéuticos son reducir los granulocitos a las cifras normales, aumentar la concentración de hemoglobina hasta normalizarla y aliviar los síntomas relacionados con la enfermedad. El imatinib inhibidor de la tirosina cinasa se considera el tratamiento estándar de primera opción en pacientes sin tratamiento previo que tienen CML de fase crónica. Casi todos los pacientes tratados con imatinib muestran una respuesta hematológica completa y hasta 40 a 50% de los enfermos tiene una respuesta citogenética completa. Como se indicó antes, este fármaco por lo general es bien tolerado y se acompaña de efectos adversos relativamente leves. Al principio, el dasatinib y el nilotinib se aprobaron para pacientes intolerantes o resistentes al imatinib; los dos tienen actividad clínica, pero ahora también están indicados como tratamiento de primera línea en la fase crónica de la CML. Además de estos inhibidores de la tirosina cinasa, otras opciones terapéuticas incluyen interferón α, busulfán, otros compuestos alquilantes orales e hidroxiurea.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) en las etapas iniciales tienen un pronóstico relativamente satisfactorio y el tratamiento no ha modificado la evolución de la enfermedad. Sin embargo, está indicado el tratamiento cuando el padecimiento es de riesgo elevado o en presencia de síntomas relacionados con la enfermedad.

El clorambucilo y la ciclofosfamida son los dos fármacos alquilantes más utilizados para esta enfermedad. El clorambucilo a menudo se utiliza combinado con prednisona, aunque no hay pruebas claras de que la combinación logre mejores tasas de respuesta o supervivencia que el clorambucilo solo. En la mayor parte de los casos se combina la ciclofosfamida con vincristina y prednisona (COP) o también se puede administrar con estos mismos fármacos junto con la doxorrubicina (CHOP). La bendamustina es un fármaco alquilante aprobado en fechas recientes para utilizarse en esta enfermedad como monoterapia o bien en combinación con la prednisona. La fludarabina es un análogo de nucleósido de purina que también es eficaz para tratar la CLL. Este fármaco puede administrarse solo, combinado con la ciclofosfamida y con la mitoxantrona y dexametasona, o junto con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra CD20.

Los tratamientos con anticuerpos monoclonales dirigidos se han utilizado de forma amplia en la CLL, sobre todo en la enfermedad con recaídas o resistente al tratamiento. El rituximab es un anticuerpo contra CD20 que tiene una actividad clínica documentada en este contexto. Este anticuerpo quimérico mejora al parecer los efectos antitumorales de la quimioterapia citotóxica y también es eficaz cuando se ha presentado resistencia a la quimioterapia. El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52 y está aprobado para utilizarse en la CLL que es resistente al tratamiento con alquilantes o fludarabina. Se observan tasas de respuesta hasta de 30 a 35% y estabilización de la enfermedad en otro 30% de los pacientes.

LINFOMA DE HODGKIN

El tratamiento del linfoma de Hodgkin ha experimentado una espectacular evolución en los últimos 30 años. Este linfoma específico se reconoce en la actualidad de forma amplia como una neoplasia de linfocitos B en la cual hay un reordenamiento de los genes VH en las células malignas de Reed-Sternberg. Además, se ha identificado el genoma del virus de Epstein-Barr hasta en 80% de las muestras obtenidas del tumor.

Es necesaria la valoración completa de la estadificación para poder elaborar un plan terapéutico definitivo. En los pacientes con enfermedad en etapas I y IIA se ha observado un cambio importante en el método terapéutico. Al principio, estos enfermos se trataban con radioterapia de campo extendido. Sin embargo, dados los efectos tardíos de la radioterapia, que comprenden hipotiroidismo y un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias y arteriopatía coronaria, el tratamiento de modalidad combinada con un ciclo breve de poliquimioterapia y radioterapia del área afectada es hoy en día el método recomendado. El principal avance en los pacientes con linfoma de Hodgkin de etapas III avanzada y IV ha sido el desarrollo de la quimioterapia MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) en la década de 1960. Este esquema produjo al principio tasas de respuesta completa elevadas, del orden de 80 a 90% con curaciones hasta de 60% de los pacientes. En fechas más recientes, el esquema que contiene antraciclina denominado ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) ha sido más eficaz y menos tóxico que el MOPP, sobre todo por lo que respecta a la frecuencia de esterilidad y neoplasias malignas secundarias. En general, se administran cuatro ciclos de ABVD a los pacientes. Un esquema alternativo, denominado Stanford V, utiliza un ciclo de 12 semanas de quimioterapia combinada (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, vincristina, bleomicina, etopósido y prednisona), seguido de radioterapia del área afectada.

Con todos estos esquemas, cabe esperar que más de 80% de los pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado (etapas III y IV) sin tratamiento previo experimenten remisión completa, con desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad y los signos objetivos de la enfermedad. En general, casi 50 a 60% de los pacientes con linfoma de Hodgkin se cura de su enfermedad.

LINFOMAS NO HODGKIN

Los linfomas no Hodgkin constituyen una enfermedad heterogénea y las manifestaciones clínicas de subgrupos de linfomas no Hodgkin se vinculan con las características y la magnitud de la afección de la enfermedad. En general, los linfomas nodulares (o foliculares) tienen un pronóstico mucho mejor y una mediana de supervivencia hasta de siete años, en comparación con los linfomas difusos, que tienen una mediana de supervivencia de casi uno o dos años.

La quimioterapia combinada constituye la norma de tratamiento para los pacientes con linfoma no Hodgkin difuso. El esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) que contiene antraciclina se ha considerado como el mejor tratamiento inicial. Los estudios clínicos de fase III con asignación al azar han demostrado ahora que la combinación de CHOP con rituximab, el anticuerpo monoclonal contra CD20, produce mejores tasas de respuesta, supervivencia sin enfermedad y supervivencia global en comparación con la quimioterapia sola con el esquema CHOP.

Los linfomas foliculares nodulares son tumores de baja malignidad, de crecimiento relativamente lento, que tienden a presentarse en una etapa avanzada y que por lo general están circunscritos a ganglios linfáticos, médula ósea y bazo. Esta forma de linfomas no Hodgkin, cuando se presenta en una etapa avanzada, se considera incurable y el tratamiento suele ser paliativo. Hasta el momento no hay pruebas indicativas de que el tratamiento inmediato con qui mioterapia combinada ofrezca alguna ventaja clínica con respecto a la observación rigurosa y la “conducta expectante” con inicio de la quimioterapia al instaurarse los síntomas de la enfermedad.

Esta neoplasia maligna de células plasmáticas es uno de los modelos de enfermedad neoplásica en el ser humano porque se origina en una sola célula precursora del tumor. Asimismo, las células tumorales producen una proteína marcadora (inmunoglobulina del mieloma) que permite cuantificar toda la carga corporal de las células tumorales. El mieloma múltiple afecta en especial a la médula ósea y el tejido óseo, lo que ocasiona otalgia, lesiones líticas, fracturas óseas, anemia y mayor susceptibilidad a la infección.

La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple se encuentra sintomática al momento de establecer el diagnóstico inicial y necesitan tratamiento con quimioterapia citotóxica. El tratamiento con la combinación del fármaco alquilante melfalán y prednisona (protocolo MP) ha sido un esquema estándar durante casi 30 años. Casi 40% de los pacientes responde a la combinación MP y la mediana de remisión es del orden de 2 a 2.5 años. En tiempos recientes se ha demostrado que los esquemas combinados que incorporan lenalidomida más dexametasona o el inhibidor proteosómico bortezomib más melfalán y prednisona son más eficaces como tratamiento de primera opción.

En los pacientes con indicaciones para el tratamiento de dosis altas con trasplante de células madre, se evita el melfalán y otros fármacos alquilantes, ya que el tratamiento previo afecta el éxito en la obtención de células madre.

La talidomida es en la actualidad un fármaco bien establecido para la enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas y casi 30% de los pacientes logra una respuesta a esta modalidad terapéutica. En fechas más recientes se ha empleado la talidomida en combinación con la dexametasona y se han observado tasas de respuesta cercanas a 65%. Ahora se realizan estudios para efectuar una comparación directa de la combinación de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (protocolo VAD) con la combinación de talidomida y dexametasona. En algunos pacientes, sobre todo aquellos con bajo estado de desempeño, la dexametasona administrada en pulsos como fármaco único cada semana puede ser un paliativo efectivo de los síntomas. El bortezomib se aprobó al principio para uso en el mieloma múltiple recidivante o resistente, y ahora se usa en grado extenso como tratamiento de primera línea para el mieloma múltiple. Se cree que este fármaco ejerce sus principales efectos tóxicos por inhibición del proteosoma 26 S, lo que reduce la vía de señalización del factor nuclear κB (NF-κB). Es importante señalar que la inhibición de NF-κB restablece la quimiosensibilidad. Con base en este sitio de acción, ahora se enfocan los esfuerzos en desarrollar el bortezomib en varios regímenes combinados.

ETAPAS I Y II

El tratamiento del cáncer de mama primario ha experimentado una notable evolución como resultado de los importantes esfuerzos para el diagnóstico oportuno (al promover la exploración mamaria por la paciente y con el empleo de centros de detección de cáncer) y la implementación de modalidades combinadas que incorporan quimioterapia sistémica como complemento del tratamiento quirúrgico y la radioterapia. En la actualidad, las mujeres con tumores en etapa I (tumores primarios pequeños y resultados negativos en el estudio histopatológico de ganglios linfáticos axilares) se controlan sólo con tratamiento quirúrgico y tienen una probabilidad de curación de 80%.

Las mujeres con tumores con resultados histopatológicos positivos en el estudio de ganglios tienen un riesgo elevado de recidiva local y multiorgánica. Por consiguiente, la categoría de ganglios linfáticos indica directamente el riesgo de micrometástasis ocultas a distancia. En esta situación, el uso posoperatorio de quimioterapia adyuvante sistémica con seis ciclos de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (protocolo CMF) o de fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC) ha demostrado reducir en grado considerable la tasa de recaídas y prolongar la supervivencia. Los esquemas alternativos con ventajas clínicas equivalentes comprenden cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida y seis ciclos de fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC). Cada uno de estos esquemas de antineoplásicos ha beneficiado a mujeres con cáncer de mama en etapa II y con uno a tres ganglios linfáticos afectados. Hasta el momento, las mujeres con cuatro o más ganglios afectados han tenido un beneficio limitado con la quimioterapia adyuvante. El análisis a largo plazo ha demostrado con claridad mejores tasas de supervivencia en las mujeres premenopáusicas con ganglios positivos que se han tratado de manera intensiva con quimioterapia combinada. Los resultados de estos estudios clínicos aleatorizados demuestran que la adición del trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de HER-2/neu, a la quimioterapia adyuvante que contiene antraciclina y taxanos beneficia a las mujeres con cáncer de mama que sobreexpresan HER-2 por lo que respecta a la supervivencia sin enfermedad y global.

El cáncer de mama fue la primera neoplasia que mostró respuesta al tratamiento hormonal. El tamoxifeno es útil en las mujeres posmenopáusicas cuando se utiliza solo o si se combina con quimioterapia citotóxica. La recomendación actual es administrar tamoxifeno por cinco años, en tratamiento continuo, después de la resección quirúrgica. Las duraciones más prolongadas del tratamiento con tamoxifeno no parecen añadir una ventaja clínica adicional. Las mujeres posmenopáusicas que terminan cinco años de tratamiento con tamoxifeno deben recibir un inhibidor de la aromatasa como el anastrazol durante por lo menos 2.5 años, aunque se desconoce la duración óptima. En las mujeres que han terminado dos a tres años de tratamiento con tamoxifeno, en la actualidad se recomienda el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa por un total de cinco años de hormonoterapia (cap. 40).

Los resultados de varios estudios clínicos con asignación al azar sobre el cáncer de mama han establecido que la quimioterapia adyuvante en las mujeres premenopáusicas y el tamoxifeno coadyuvante en las mujeres posmenopáusicas son útiles en el cáncer de mama de etapa I (con ganglios negativos). Si bien este grupo de pacientes tiene el menor riesgo global de recidiva después del tratamiento quirúrgico solo (alrededor de 35 a 50% en el transcurso de 15 años), este riesgo puede reducirse más con el tratamiento adyuvante.

TUMORES EN ETAPAS III Y IV

El tratamiento de las mujeres con cáncer de mama avanzado es todavía un problema importante, ya que las opciones de tratamiento actuales sólo son paliativas. La quimioterapia combinada, el tratamiento endocrino o una combinación de los dos produce tasas de respuesta globales de 40 a 50%, pero una tasa de respuesta completa de sólo 10 a 20%. Los tumores de mama que expresan receptores de estrógenos (ER, estrogen receptors) o receptores de progesterona (PR, progesterone receptors), retienen las sensibilidades hormonales intrínsecas de la mama normal, lo que comprende la respuesta estimuladora de crecimiento de las hormonas ováricas, suprarrenales e hipofisarias. Los pacientes que muestran mejoría con los procedimientos de ablación hormonal también responden a la adición de tamoxifeno. En la actualidad están aprobados el anastrozol y el letrozol (inhibidores de la aromatasa) como tratamiento de primera opción en las mujeres con cáncer de mama avanzado cuyos tumores son positivos para receptores de hormonas. Además, estos fármacos y el exemestano están aprobados como tratamiento de segunda opción después del tratamiento con tamoxifeno.

Las mujeres con afección visceral grave del pulmón, hígado o cerebro, y los pacientes que tienen una enfermedad de evolución rápida, raras veces se benefician de medidas hormonales y en estos casos está indicada la quimioterapia sistémica inicial. Casi 25 a 30% de las personas con cáncer de mama padece tumores que expresan el receptor de superficie celular HER-2/neu, y para ellas está disponible el anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER-2/neu, trastuzumab, para uso terapéutico solo o en combinación con la quimioterapia citotóxica.

Casi 50 a 60% de las pacientes con metástasis responde a los antineoplásicos iniciales. Una amplia gama de fármacos antineoplásicos tiene actividad en esta enfermedad, incluidas las antraciclinas (doxorrubicina, mitoxantrona y epirrubicina), los taxanos (docetaxel, paclitaxel y paclitaxel unido a albúmina) junto con el inhibidor de microtúbulos ixabepilona, navelbina, capecitabina, gemcitabina, ciclofosfamida, metotrexato y cisplatino. Las antraciclinas y los taxanos son dos de las clases más activas de fármacos citotóxicos. Se ha observado que la quimioterapia combinada induce remisiones mayores más durables hasta en 50 a 80% de los pacientes y en la actualidad los esquemas que contienen antraciclina constituyen la norma asistencial en el tratamiento de primera opción. Con la mayoría de los esquemas de combinación, las remisiones parciales tienen una semivida de casi 10 meses y las remisiones completas una duración de casi 15 meses. Por desgracia, sólo 10 a 20% de los pacientes logra remisiones completas con cualquiera de estos esquemas y, según se indicó ya, las remisiones completas no suelen ser prolongadas.

CÁNCER DE PRÓSTATA

El cáncer de próstata fue el segundo cáncer que mostró respuesta al tratamiento hormonal. El tratamiento preferido en pacientes con cáncer de próstata avanzado es la eliminación de la producción de testosterona por los testículos a través de la castración quirúrgica o química. Con anterioridad se utilizó como tratamiento de primera opción la orquiectomía bilateral o el tratamiento con estrógenos con dietilestilbestrol. En la actualidad, el empleo de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone), entre ellos leuprolida y agonistas de la goserelina, solos o en combinación con un antiandrógeno (p. ej., flutamida, bicalutamida o nilutamida), se ha convertido en el método preferido. Al parecer no tiene ninguna ventaja para la supervivencia el bloqueo total de andrógenos mediante una combinación del agonista de LHRH y el fármaco antiandrógeno en comparación con el tratamiento con un solo fármaco. La hormonoterapia reduce los síntomas (sobre todo el dolor óseo) en 70 a 80% de los pacientes y puede causar una reducción notoria de las concentraciones del antígeno específico de próstata (PSA, prostate-specific antigen), que en la actualidad está ampliamente aceptado como un marcador sustituto de la respuesta al tratamiento en el cáncer de próstata. Aunque el tratamiento hormonal inicial permite controlar los síntomas hasta por dos años, los pacientes presentan por lo general enfermedad progresiva. El tratamiento hormonal de segunda opción es la aminoglutetimida con hidrocortisona, el antimicótico cetoconazol con hidrocortisona o la hidrocortisona sola.

Infortunadamente, casi todos los enfermos de cáncer de próstata avanzado con el tiempo se vuelven resistentes al tratamiento hormonal. Un esquema de mitoxantrona y prednisona está aprobado en los pacientes con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, ya que proporciona una paliación eficaz en quienes experimentan dolor óseo intenso. La estramustina es un fármaco que actúa sobre los microtúbulos y produce una tasa de respuesta de casi 20% como fármaco individual. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con etopósido o un taxano, como el docetaxel o el paclitaxel, las tasas de respuesta aumentan a más del doble (40 a 50%). En fecha reciente, la combinación de docetaxel y prednisona mostró una ventaja en la supervivencia en comparación con el esquema de mitoxantrona-prednisona y esta combinación en la actualidad se ha convertido en la norma asistencial para el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

El cáncer colorrectal (CRC, colorectal cancer) es el tipo de neoplasia maligna más frecuente en el tubo digestivo. Cada año en Estados Unidos se diagnostican casi 145 000 casos nuevos; en todo el mundo, cada año se diagnostican casi un millón de casos. Al momento de la presentación inicial, casi 40 a 45% de los casos puede ser curable con tratamiento quirúrgico. Los pacientes que presentan enfermedad en etapa II de alto riesgo y enfermedad en etapa III tienen indicaciones para la quimioterapia adyuvante con un esquema a base de oxaliplatino en combinación con 5-FU más leucovorín (FOLFOX o FLOX), o con capecitabina oral (XELOX) y en general se tratan hasta por seis meses después de la resección quirúrgica. El tratamiento con este esquema combinado reduce la tasa de recidiva después del tratamiento quirúrgico en 35% en los pacientes y sin duda mejora la supervivencia global del paciente en comparación con el tratamiento quirúrgico solo.

Se han logrado avances importantes en los últimos 10 años con respecto al tratamiento del CRC avanzado metastásico. Se dispone de cuatro fármacos citotóxicos activos: 5-FU, capecitabina (fluoropirimidina oral), oxaliplatino e irinotecán; y tres compuestos biológicos activos: bevacizumab (anticuerpo contra VEGF) y los anticuerpos contra EGFR cetuximab y panitumumab. En general, una fluoropirimidina con 5-FU intravenoso o capecitabina oral funciona como la base de los regímenes quimioterapéuticos citotóxicos. Los estudios clínicos recientes han demostrado que los esquemas con FOLFOX/FOLFIRI en combinación con el anticuerpo contra VEGF bevacizumab o con el anticuerpo contra EGFR cetuximab produce una mejoría notable en la eficacia clínica, sin que se agraven los efectos secundarios normalmente observados con la quimioterapia. Para que los pacientes obtengan el beneficio máximo, deben tratarse con cada uno de estos fármacos activos en un método de tratamiento continuo. Con esta estrategia, en la actualidad las tasas de supervivencia son del orden de 24 a 28 meses y en algunos casos se aproximan a los tres años. Uno de los principales retos que afrontan los médicos es comenzar a identificar a los pacientes que se beneficiarían de los diversos fármacos citotóxicos e identificar a los que podrían experimentar más efectos secundarios.

La incidencia de cánceres gástrico, esofágico y pancreático es mucho más baja que la del cáncer colorrectal, pero estas neoplasias malignas tienden a ser más agresivas y producen más síntomas relacionados con el tumor. En la mayor parte de los casos, no se pueden extirpar por completo, ya que la mayoría de los pacientes presenta tumores localmente avanzados o metastásicos cuando se establece el diagnóstico inicial. La quimioterapia con 5-FU intravenoso o capecitabina por vía oral en general se considera la base de los esquemas dirigidos a los cánceres gastroesofágicos. Además, los esquemas con cisplatino en combinación con irinotecán o con uno de los taxanos, paclitaxel o docetaxel también manifiestan la actividad clínica. En la actualidad se han comunicado tasas de respuesta de 40 a 50%. Estudios recientes mostraron que la adición del compuesto biológico trastuzumab a regímenes de quimioterapia que incluyen cisplatino proporciona un beneficio clínico considerable a sujetos con cáncer gástrico con expresión excesiva del receptor HER-2/neu. Además, los métodos neoadyuvantes con quimioterapia combinada y radioterapia antes de la intervención quirúrgica son al parecer promisorios en algunos individuos.

La gemcitabina está aprobada para utilizarse como fármaco individual en el cáncer de páncreas metastásico, pero la tasa global de respuesta es inferior a 10%, con respuestas completas raras. Todavía se realizan grandes esfuerzos por incorporar la gemcitabina a diversos esquemas combinados y por identificar fármacos nuevos que estén dirigidos a las vías de transducción de señales que se consideran decisivas para el crecimiento del cáncer pancreático. Uno de estos fármacos es el inhibidor de moléculas pequeñas erlotinib, que se dirige a la tirosina cinasa vinculada con el EGFR. Este fármaco en la actualidad está autorizado para utilizarse en combinación con la gemcitabina en el cáncer pancreático localmente avanzado o metastásico, aunque la mejoría clínica es relativamente escasa. También hay evidencia que apoya el uso de la quimioterapia adyuvante con gemcitabina como fármaco único o 5-FU/ácido folínico en pacientes con cáncer pancreático en etapa temprana que se sometieron a la resección quirúrgica exitosa.

El cáncer pulmonar se divide en dos subtipos histopatológicos principales, microcítico y no microcítico. El cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC, non-small cell lung cancer) constituye casi 75 a 80% de todos los casos de cáncer pulmonar y este grupo comprende el adenocarcinoma, cáncer epidermoide y cáncer macrocítico, mientras que el cáncer microcítico (SCLC, small cell lung cancer) constituye el 20 a 25% restante. Cuando se diagnostica NSCLC en una etapa avanzada con metástasis, el pronóstico es en extremo desfavorable y posee una mediana de supervivencia de casi ocho meses. Está claro que la prevención (en particular al evitar el tabaquismo) y la detección oportuna son aún los medios más importantes de control. Cuando se diagnostica en una etapa inicial, la resección quirúrgica puede dar por resultado la curación de los pacientes. Asimismo, estudios recientes han demostrado que la quimioterapia adyuvante a base de platino proporciona un beneficio para la supervivencia en los pacientes con enfermedad en etapas IB, II y IIIA. Sin embargo, en la mayor parte de los casos han ocurrido metástasis a distancia al momento de establecer el diagnóstico. En algunas circunstancias se puede ofrecer radioterapia para la paliación del dolor, la obstrucción de las vías respiratorias o la hemorragia y para tratar a los pacientes cuyo estado general no permite tratamientos más radicales.

En los individuos con enfermedad avanzada, en general se recomienda la quimioterapia sistémica paliativa. Los regímenes combinados que incluyen un compuesto de platino (“dobletes de platino”) parecen superiores a los dobletes sin platino; en estos regímenes son apropiados el cisplatino o el carboplatino. Como segundo fármaco, el paclitaxel y la vinorelbina parecen tener actividad independiente al tipo histológico, mientras que el compuesto antifolato pemetrexed debe usarse para el cáncer no epidermoide y la gemcitabina para el cáncer epidermoide. Para pacientes con buen estado de desempeño y aquéllos con rasgos histológicos no epidermoides, la combinación del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab con carboplatino y paclitaxel es una opción terapéutica estándar. En pacientes que no se consideran prospectos adecuados para el tratamiento con bevacizumab y los que tienen tumores con rasgos histológicos epidermoides, una medida terapéutica razonable es un régimen basado en un compuesto de platino combinado con el anticuerpo anti-EGFR cetuximab. Ahora se usa la quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed en pacientes con NSCLC no epidermoide en los que la enfermedad no progresa después de cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea basada en platino. Por último, el tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina cinasa de EGFR, como erlotinib o gefitinib, mejora en forma significativa en pacientes con NSCLC con mutaciones sensibilizadoras en EGFR.

El cáncer pulmonar microcítico es la forma más agresiva del cáncer pulmonar y tiene una gran sensibilidad, al menos al principio, a los regímenes combinados basados en platino, incluidos cisplatino y etopósido o cisplatino e irinotecán. Cuando se diagnostica en etapa temprana, esta enfermedad puede ser curable con una estrategia combinada de quimioterapia y radiación. Infortunadamente, al final se desarrolla resistencia farmacológica en casi todos los pacientes con enfermedad extensa. El inhibidor de la topoisomerasa I topotecán se usa como monoterapia de segunda línea en pacientes que no respondieron al régimen basado en platino.

En la mayoría de las pacientes este cáncer permanece oculto y se vuelve sintomático sólo después de emitir metástasis a la cavidad peritoneal. En esta etapa, por lo general se manifiesta en la forma de ascitis maligna. Es importante la estadificación precisa de este cáncer con la ayuda de la exploración laparoscópica, ecografía y tomografía computarizada. Las pacientes con cáncer ovárico en la etapa I parecen beneficiarse de la radioterapia de todo el abdomen y pueden recibir la ventaja adicional de la quimioterapia combinada con cisplatino y ciclofosfamida.

La quimioterapia combinada es el método estándar para tratar la enfermedad de las etapas III y IV. Los estudios clínicos con asignación al azar han demostrado que la combinación de paclitaxel y cisplatino proporciona un beneficio para la supervivencia en comparación con la combinación estándar previa de cisplatino más ciclofosfamida. En fechas más recientes, el carboplatino con paclitaxel se ha convertido en el tratamiento de elección. En los pacientes que presentan enfermedad recidivante, el topotecán (un inhibidor de la topoisomerasa I), altretamina (compuesto alquilante) y la doxorrubicina liposómica se utilizan como monoterapia con un solo fármaco.

El advenimiento de la quimioterapia combinada a base de platino ha logrado un cambio impresionante en el tratamiento de los pacientes con cáncer testicular avanzado. En la actualidad se recomienda la quimioterapia en los pacientes con seminomas en etapas IIC o III y afección no seminomatosa. Más de 90% de los pacientes responde a la quimioterapia y, según sean la magnitud y la gravedad de la enfermedad, se observan remisiones completas hasta en 70 a 80% de los pacientes. Más de 50% de los enfermos que logran una remisión completa se cura con quimioterapia. En las personas que tienen características de riesgo favorables, tres ciclos de cisplatino, etopósido y bleomicina (protocolo PEB) o cuatro ciclos de cisplatino y etopósido producen resultados prácticamente idénticos. En los pacientes con enfermedad de alto riesgo se puede utilizar la combinación de cisplatino, etopósido e ifosfamida, lo mismo que etopósido y bleomicina con cistatina en dosis elevadas.

El melanoma maligno es curable cuando todavía es un proceso local; la resección quirúrgica es el principal tratamiento. Sin embargo, una vez que se diagnostican metástasis es uno de los cánceres más difíciles de tratar porque es un tumor relativamente resistente a los fármacos. Aunque la dacarbazina, temozolomida y cisplatino son los compuestos citotóxicos más activos para esta enfermedad, las tasas de respuesta global a estos fármacos son todavía bajas. Los compuestos biológicos, como el interferón α y la interleucina 2 (IL-2), tienen más actividad que los compuestos citotóxicos tradicionales y el tratamiento con IL-2 en dosis elevadas ha dado lugar a curaciones, si bien en un pequeño subgrupo de pacientes. En varios estudios clínicos se investiga de forma activa la combinación de tratamiento biológico con quimioterapia, los denominados esquemas de bioquimioterapia. Si bien las tasas de respuestas globales, y también las tasas de respuesta completa, son al parecer mucho más altas con los esquemas de bioquimioterapia que la quimioterapia sola, la toxicidad del tratamiento también parece aumentar. Por lo tanto, esta medida todavía es experimental.

Se ha identificado la mutación BRAFV600E en la mayor parte de los melanomas y produce activación constitutiva de la cinasa BRAF, que activa las vías de señalización siguientes que intervienen en el crecimiento y proliferación celulares. En agosto de 2011, la FDA aprobó una nueva molécula pequeña inhibidora muy selectiva de BRAFV600E (el vemurafenib), que tiene actividad muy prometedora en el melanoma metastásico. Otros estudios están en proceso para confirmar su actividad como fármaco único y en combinación con otros compuestos citotóxicos y biológicos.

La quimioterapia tiene sólo una eficacia limitada en el tratamiento de los gliomas malignos. En general, las nitrosoureas, gracias a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, son los fármacos más activos en esta enfermedad. Se pueden utilizar carmustina (BCNU) como un solo fármaco, o lomustina (CCNU) en combinación con procarbazina y vincristina (esquema PCV). Además, el fármaco alquilante más reciente, la temozolomida, es activo cuando se combina con radioterapia y se utiliza en los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM, glioblastoma multiforme), lo mismo que en aquéllos con recidiva de la enfermedad. Se ha demostrado que el subtipo histopatológico oligodendroglioma es muy quimiosensible y el esquema PCV constituye el tratamiento de elección para esta enfermedad. Cada vez hay más evidencia de que el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab, solo o combinado con quimioterapia, tiene una actividad alentadora en el GBM del adulto; este compuesto se aprobó en fecha reciente como fármaco único para el GBM en presencia de enfermedad progresiva después de la quimioterapia de primera línea. Es importante señalar que los inhibidores de molécula pequeña de VEGFR-TK también se hallan en un proceso activo de desarrollo clínico porque muestran actividad interesante en tumores cerebrales del adulto.

La aparición de neoplasias malignas secundarias constituye una complicación tardía de los fármacos alquilantes y del etopósido, una epipodofilotoxina. La neoplasia maligna secundaria más frecuente es la leucemia mielógena aguda (AML, acute myelogenous leukemia). En general, la AML se desarrolla hasta en 15% de los pacientes con linfoma de Hodgkin que han recibido radioterapia más quimioterapia MOPP y en sujetos con mieloma múltiple, carcinoma ovárico o de mama tratados con melfalán. El mayor riesgo de la AML se observa desde los primeros dos a cuatro años después de iniciar la quimioterapia y suele alcanzar un grado máximo a los cinco y los nueve años. Con las mejorías en la eficacia clínica de diversos esquemas de quimioterapia combinada que producen una supervivencia prolongada, y en algunos casos la curación efectiva del cáncer, asume mayor importancia la forma en que las neoplasias malignas secundarias pueden afectar a la supervivencia a largo plazo. Ya existen pruebas de que determinados compuestos alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) pueden ser menos carcinógenos que otros (p. ej., melfalán). Además de AML, están bien descritas otras neoplasias malignas secundarias, como los linfomas no Hodgkin y el cáncer vesical y este último suele vincularse con el tratamiento con ciclofosfamida.

Libros y monografías

Artículos y revisiones