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ESTUDIO DE CASO
Un varón de 55 años de edad se presenta por fatiga creciente, pérdida de 7 kg de peso y anemia microcítica. En la colonoscopia se descubre una tumoración en el colon ascendente y las muestras de biopsia confirman cáncer colorrectal (CRC) bien diferenciado. Se somete a resección quirúrgica y se encuentra un CRC en etapa III de alto riesgo con cinco ganglios linfáticos positivos. Después de la operación, el paciente se siente del todo bien, sin síntomas. Hay que señalar que no tiene otras enfermedades concomitantes. ¿Cuál es el pronóstico del paciente? ¿Debe recibir quimioterapia adjunta? El paciente recibe una combinación de 5-fluorouracilo (5-FU), ácido nicotínico y oxaliplatino como tratamiento adjunto. Una semana después de recibir el primer ciclo quimioterapéutico, experimenta toxicidad considerable por mielosupresión, diarrea y alteración del estado mental. ¿Cuál es la explicación más probable para esta toxicidad intensa? ¿Existe alguna prueba genética para determinar la causa de esta intensidad de toxicidad?
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El cáncer aún es la segunda causa de mortalidad por enfermedades en Estados Unidos y fue la causa de más de 500 000 defunciones en 2008. El cáncer es una enfermedad caracterizada por pérdida de los mecanismos de control normales que rigen la supervivencia, proliferación y diferenciación celulares. Las células que han experimentado transformación neoplásica suelen expresar antígenos de superficie celular que pueden ser de tipo fetal normal, pueden mostrar otros signos de inmadurez manifiesta y pueden causar alteraciones cromosómicas cualitativas o cuantitativas, lo que incluye diversas translocaciones y la aparición de secuencias génicas amplificadas. Hoy en día está bien documentado que una pequeña subpoblación de células, designadas como las células precursoras tumorales, residen dentro de una tumoración. Retienen la capacidad de experimentar ciclos repetidos de proliferación y de desplazarse a sitios distantes en el cuerpo y colonizar diversos órganos mediante el proceso denominado metástasis. Tales células precursoras tumorales pueden expresar una capacidad clonal (formadora de colonias) que se caracteriza por alteraciones cromosómicas que reflejan su inestabilidad genética, lo que desencadena la selección progresiva de subclonas que pueden sobrevivir con mayor facilidad en el medio multicelular del hospedador. Esta inestabilidad genética también les permite volverse resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia. Los procesos de invasión y metástasis, lo mismo que una serie de alteraciones metabólicas vinculadas con el cáncer, producen síntomas relacionados con el tumor y la muerte del paciente a menos que se pueda erradicar la neoplasia con tratamiento.
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La incidencia, la distribución geográfica y el comportamiento de tipos específicos de cáncer están relacionados con múltiples factores, los cuales son género sexual, edad, raza, predisposición genética y exposición a carcinógenos ambientales. De estos factores, la exposición ambiental es tal vez la más importante. Se ha documentado bien la exposición a la radiación ionizante como un factor de riesgo importante para diversas neoplasias malignas, entre ellas leucemias agudas, cáncer tiroideo, cáncer de mama, cáncer pulmonar y sarcoma de tejidos blandos, lo mismo que cáncer basocelular y escamoso de la piel. Los carcinógenos químicos (sobre todo los presentes en el humo del tabaco), al igual que los colorantes azoicos, aflatoxinas, asbesto, benceno y radón, están bien documentados como causa de una amplia gama de cánceres en seres humanos.
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Se han implicado varios virus en la etiología de diversas neoplasias malignas humanas. Por ejemplo, los virus de las hepatitis B y C se vinculan con la aparición del cáncer hepatocelular; el VIH se relaciona con linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; el virus del papiloma humano tiene un nexo con el cáncer cervicouterino y cáncer de cabeza y cuello; y el virus de Epstein-Barr se vincula con cáncer nasofaríngeo. La expresión de la neoplasia provocada por el virus también puede depender de factores adicionales relacionados con el hospedador y el medio ambiente que modulan el proceso de transformación. Se conocen genes celulares que son homólogos de los genes transformadores de los retrovirus, una familia de los virus de RNA, y que inducen la transformación oncógena. Se ha demostrado que estos genes celulares de mamíferos, conocidos como oncogenes, codifican la síntesis de factores de crecimiento específicos y sus receptores correspondientes. Estos genes pueden estar amplificados (mayor número de copias de genes) o mutados, y ambos pueden desencadenar la sobreexpresión inespecífica en las células malignas. El oncogén bcl-2 puede ser un gen de prosupervivencia generalizado que inhibe de forma directa la apoptosis, una vía decisiva de la muerte celular programada.
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Otra clase de genes, conocida como genes supresores de tumor, puede experimentar deleción o mutación, lo que da lugar al fenotipo neoplásico. El gen p53 es el gen supresor de tumor mejor documentado hasta el momento y el gen de tipo silvestre normal juega al parecer un papel importante en la supresión de la transformación neoplásica. Cabe hacer notar que p53 experimenta mutación hasta en 50% de todos los tumores sólidos humanos, incluidos los de hígado, mama, colon, pulmón, cuello uterino, vejiga, próstata y piel.
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MODALIDADES TERAPÉUTICAS DEL CÁNCER
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Con los métodos actuales de tratamiento, alrededor de un tercio de los pacientes se cura mediante las estrategias de tratamiento local, como cirugía o radioterapia, cuando el tumor está circunscrito al momento del diagnóstico. El diagnóstico temprano podría lograr mayores tasas de curación con el tratamiento local. En los casos restantes, las micrometástasis iniciales son una manifestación característica de estas neoplasias, lo que indica que se necesita un método sistemático con quimioterapia para el tratamiento eficaz del cáncer. En los pacientes con afección avanzada local, la quimioterapia suele combinarse con radioterapia para permitir la resección quirúrgica y el tratamiento combinado ha dado lugar a mejores resultados clínicos. En la actualidad pueden curarse casi 50% de los pacientes con diagnóstico inicial de cáncer. Por el contrario, la quimioterapia por sí sola puede curar a menos de 10% de los pacientes con cáncer cuando la tumoración se identifica en una etapa avanzada.
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En la actualidad se utiliza la quimioterapia en tres contextos clínicos principales: 1) tratamiento primario de inducción para los casos de enfermedad avanzada o para las neoplasias malignas en las cuales no hay otros métodos de tratamiento eficaces; 2) tratamiento neoadyuvante para los pacientes que presentan enfermedad circunscrita, en quienes las formas de tratamiento local como cirugía o radiación, o ambas, son inadecuadas por sí solas; 3) tratamiento adyuvante a los métodos terapéuticos locales, los que comprenden cirugía o radioterapia, o ambas.
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La quimioterapia primaria de inducción designa al tratamiento farmacológico que se administra en forma primaria en los sujetos que presentan cáncer avanzado para el cual no se dispone de tratamiento alternativo. Éste ha sido el principal método en el tratamiento de los individuos con enfermedad metastásica avanzada y en la mayor parte de los casos los objetivos terapéuticos son paliar los síntomas relacionados con el tumor, mejorar la calidad de vida y prolongar el tiempo transcurrido hasta el avance del tumor. Los estudios realizados en una amplia gama de tumores sólidos han demostrado que la quimioterapia en los pacientes con enfermedad avanzada confiere un beneficio para la supervivencia en comparación con los cuidados de apoyo y proporciona un fundamento apropiado para el inicio temprano del tratamiento farmacológico. Sin embargo, la quimioterapia del cáncer puede ser curativa en un pequeño subgrupo de personas que presentan enfermedad avanzada. En los adultos, estas neoplasias malignas curables son linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, leucemia mielógena aguda, cáncer de células germinativas y coriocarcinoma, en tanto que las neoplasias malignas curables en la edad pediátrica comprenden leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, tumor de Wilms y rabdomiosarcoma embrionario.
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La quimioterapia neoadyuvante designa el empleo de quimioterapia en pacientes que presentan cáncer circunscrito para el cual se dispone de tratamientos locales alternativos, como el quirúrgico, pero para los que no son del todo eficaces. En la actualidad, el tratamiento neoadyuvante se administra muy a menudo para tratar cáncer anal, vesical, de mama, esofágico, laríngeo, pulmonar no microcítico localmente avanzado y sarcoma osteógeno. Para algunas de estas enfermedades, como el cáncer anal, gastroesofágico, laríngeo y pulmonar no microcítico, se obtienen ventajas clínicas óptimas cuando se administra quimioterapia con radioterapia sea en forma concomitante o sucesiva.
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Una de las aplicaciones más importantes de la quimioterapia del cáncer es como complemento de las modalidades de tratamiento local como cirugía o radioterapia, la denominada quimioterapia adyuvante. El objetivo de la quimioterapia en esta situación es reducir la frecuencia de recidiva local y sistémica y mejorar la supervivencia global de los pacientes. En general, los sistemas de quimioterapia con actividad clínica contra la enfermedad avanzada pueden tener un potencial curativo tras la resección quirúrgica del tumor primario, siempre y cuando se administre la dosis y el esquema apropiados. La quimioterapia adyuvante es eficaz para prolongar la supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) y la supervivencia global (OS, overall survival) en los sujetos con cáncer de mama, colónico, gástrico, pulmonar no microcítico, tumor de Wilms, astrocitoma anaplásico y sarcoma osteógeno. Los individuos con melanoma maligno primario con riesgo elevado de recurrencia local o metástasis sistémica obtienen un beneficio clínico del tratamiento adyuvante con el compuesto biológico interferón α, aunque este tratamiento debe administrarse por un año para lograr eficacia clínica máxima. Por último, los antihormonales tamoxifeno, anastrozol y letrozol son eficaces en el tratamiento adyuvante de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial cuyos tumores expresan receptores de estrógenos (véanse detalles adicionales en el capítulo 40). Sin embargo, dado que estos fármacos son citostáticos más que citocidas, se deben administrar a largo plazo y la recomendación estándar es que la duración sea de cinco años.
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IMPORTANCIA DE LA CINÉTICA DEL CICLO CELULAR Y EL EFECTO ANTINEOPLÁSICO
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Los principios clave de la cinética del ciclo celular se establecieron de forma inicial tras utilizar como modelo experimental la leucemia murina L1210 (fig. 54-1). Sin embargo, el tratamiento farmacológico de las neoplasias malignas humanas exige una comprensión clara de las diferencias existentes entre las características de esta leucemia de roedor y las neoplasias malignas humanas, al igual que un conocimiento de las diferencias de la clase de crecimiento de los tejidos normales estudiados entre los ratones y los seres humanos. Por ejemplo, la L1210 es una leucemia de crecimiento rápido con un elevado porcentaje de células que sintetizan DNA, según se establece por la captación de timidina marcada (el índice de marcación). Dado que la leucemia L1210 tiene una fracción de crecimiento de 100% (es decir, todas sus células avanzan de manera activa a través del ciclo celular), su ciclo de vida es constante y previsible. Con base en el modelo murino L1210, los efectos citotóxicos de los fármacos antineoplásicos siguen la cinética de citólisis logarítmica. En consecuencia, se prevería que un determinado fármaco destruyera una fracción constante de células en lugar de un número constante.
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Por consiguiente, si un determinado fármaco da lugar a una citólisis de tres logaritmos de células neoplásicas y reduce la densidad tumoral de 1010 a 107 células, la misma dosis utilizada para una densidad tumoral de 105 células reduce la tumoración tumoral a 102 células. Por lo tanto, la citólisis es proporcional, cualquiera que sea la densidad tumoral. Con este modelo se estableció la regla fundamental de la quimioterapia (la relación inversa invariable entre el número de células y la curabilidad) y esta relación es aplicable a otras neoplasias malignas hematológicas.
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Aunque el crecimiento de las leucemias murinas estimula la cinética celular exponencial, los datos de modelos matemáticos indican que la mayoría de los tumores sólidos humanos no crece de manera exponencial. En conjunto, los datos experimentales en las neoplasias malignas sólidas del ser humano respaldan un modelo gompertziano de crecimiento y regresión del tumor. La distinción decisiva entre el crecimiento gompertziano y el exponencial señala que la fracción de crecimiento del tumor no es constante, sino que disminuye en forma exponencial con el tiempo (el crecimiento exponencial coincide con un retraso exponencial del crecimiento, por las limitaciones del riego sanguíneo y otros factores). La tasa de crecimiento alcanza su grado máximo cuando el tumor consigue casi un tercio de su tamaño máximo. En el modelo gompertziano, cuando se trata a un paciente con cáncer avanzado, la tumoración es más grande, su fracción de crecimiento es baja y por tanto la fracción de células destruidas es pequeña. Una característica importante del crecimiento gompertziano es que la respuesta a la quimioterapia en los tumores sensibles a fármacos depende, en gran medida, del punto de su curva de crecimiento específica en que se encuentre el tumor.
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La información sobre la cinética celular y de población de las células cancerosas explica, en parte, la eficacia limitada de la mayoría de los fármacos antineoplásicos disponibles. En la figura 54-2 se presenta un resumen esquemático de la cinética del ciclo celular. Esta información es pertinente para el mecanismo de acción, las indicaciones y la posología de los fármacos específicos del ciclo celular (CCS, cell cycle—specific) y no específicos de ciclo celular (CCNS, cell cycle—nonspecific). En el cuadro 54-1 se resumen los fármacos que se clasifican en estas dos clases principales.
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Importancia de las combinaciones farmacológicas
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Con raras excepciones (p. ej., coriocarcinoma y linfoma de Burkitt), los fármacos individuales en dosis clínicamente tolerables no han podido curar el cáncer. En la década de 1960 y a principios de la de 1970 se concibieron esquemas de combinación de fármacos basados en las acciones bioquímicas conocidas de los fármacos antineoplásicos disponibles, más que en su eficacia clínica. La época de la quimioterapia combinada eficaz comenzó cuando se tuvieron diversos fármacos activos de diferentes clases para combinarlos en el tratamiento de las leucemias agudas y linfomas. Después de este éxito inicial en las neoplasias malignas hematológicas, la quimioterapia combinada se extendió al tratamiento de los tumores sólidos.
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El empleo de la poliquimioterapia es importante por diversas razones. En primer lugar, proporciona una citólisis máxima en el intervalo de efectos tóxicos tolerados por el hospedador para cada fármaco siempre y cuando no se modifiquen las dosis. En segundo lugar, ofrece una gama más amplia de interacciones entre los fármacos y las células tumorales con diferentes alteraciones genéticas en una población de tumores heterogéneos. Por último, previene o lentifica la aparición subsiguiente de resistencia de las células a los fármacos. Los mismos principios son aplicables al tratamiento de varias infecciones crónicas, por ejemplo VIH y tuberculosis.
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Determinados principios han guiado la selección de los fármacos en las combinaciones farmacológicas más eficaces y proporcionan un modelo para el desarrollo de nuevos programas de tratamiento farmacológico.
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Eficacia: sólo se deben seleccionar para uso combinado los fármacos que tienen alguna eficacia contra el mismo tumor. Si se cuenta con ellos, se prefieren los fármacos que producen remisión completa en una proporción de los pacientes a los que producen sólo respuestas parciales.
Efectos secundarios: cuando se dispone de varios fármacos de una determinada clase y tienen la misma eficacia, se ha de seleccionar uno con base en los efectos tóxicos que no se superponen a los de otros fármacos de la combinación. Aunque tal selección da lugar a una gama de efectos adversos más amplia, reduce el riesgo de un efecto letal causado por las múltiples agresiones al mismo sistema por diferentes fármacos y permite llevar al máximo la intensidad de la dosis.
Esquemas óptimos: además, los fármacos se deben utilizar en su dosis y esquema óptimos y deben administrarse las combinaciones de fármacos a intervalos constantes. Dado que los intervalos prolongados entre los ciclos afectan de manera negativa la intensidad de la dosis, el intervalo sin tratamiento entre los ciclos debe ser el tiempo más breve que sea necesario para la recuperación del tejido sano más sensible, que suele ser la médula ósea.
Mecanismo de interacción: deben comprenderse con claridad los mecanismos bioquímicos, moleculares y farmacocinéticos de la interacción de fármacos individuales en una determinada combinación, para permitir el máximo efecto. La omisión de un fármaco de una combinación puede permitir la proliferación de una clona tumoral sensible a ese fármaco únicamente y resistente a los demás de la combinación.
Evitar cambios arbitrarios en las dosis: una reducción arbitraria de la dosis de un fármaco eficaz para añadir otros fármacos menos eficaces puede reducir la dosis del fármaco más eficaz por debajo del umbral de eficacia y destruir la capacidad de la combinación para curar la enfermedad en un determinado paciente.
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Factores relacionados con la dosis
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Uno de los principales factores que limitan la capacidad de la quimioterapia o la radioterapia para lograr la curación es el problema de la dosis eficaz. La curva de dosis-respuesta de los sistemas biológicos suele tener una forma sigmoidea, con un umbral, una fase lineal y una fase de meseta. Por lo que respecta a la quimioterapia, la selectividad terapéutica depende de la diferencia entre las curvas de dosis-respuesta de los tejidos normales y tumorales. En los modelos animales de experimentación, la pendiente de la curva de dosis-respuesta suele ser muy pronunciada en la fase lineal y una reducción de la dosis cuando el tumor se encuentra en la fase lineal de la curva de dosis-respuesta casi siempre produce una pérdida de la capacidad para curar con efectividad el tumor antes de observar una reducción de la actividad antitumoral. Aunque aún se observan remisiones completas con reducciones posológicas de un mínimo de 20%, las células tumorales residuales pueden no eliminarse del todo y posibilitar con el tiempo una recaída. Dado que los fármacos antineoplásicos se acompañan de efectos tóxicos, suele ser atractivo para los médicos evitar los efectos tóxicos agudos con la simple reducción de la dosis o aumento del intervalo entre cada ciclo de tratamiento. Sin embargo, tales modificaciones empíricas de las dosis representan una causa importante de ineficacia del tratamiento en los pacientes con tumores sensibles a los fármacos.
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Se ha documentado una relación positiva entre la intensidad de la dosis y la eficacia clínica para varios tumores sólidos, incluidas las neoplasias malignas de ovario, mama, pulmón y colon, lo mismo que las neoplasias malignas hematológicas, lo que comprende a los linfomas. En la actualidad se cuenta con tres métodos principales para la administración de quimioterapia en dosis intensas. El primer método es el aumento gradual de la dosis mediante el cual se incrementan las dosis de los compuestos antineoplásicos. La segunda medida consiste en administrar fármacos antineoplásicos mediante la reducción del intervalo entre los ciclos de tratamiento, en tanto que el tercer método implica la programación secuencial de fármacos individuales o de esquemas combinados. Cada una de estas conductas se aplica en la actualidad a una amplia variedad de cánceres sólidos, incluidos el mamario, colorrectal y pulmonar no microcítico, y en general estos regímenes con dosis intensas tienen resultados clínicos mucho mejores.
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RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS
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Un aspecto fundamental de la quimioterapia del cáncer es la aparición de la resistencia celular a los fármacos. Algunos tipos de tumores, por ejemplo el melanoma maligno, el adenocarcinoma renal y el cáncer cerebral, manifiestan una resistencia primaria (falta de respuesta en la primera exposición) a los fármacos disponibles en la actualidad. Goldie y Coleman propusieron por primera vez la presencia de resistencia inherente al fármaco a principios de la década de 1980 y se creyó que se debía a la inestabilidad genética relacionada con el desarrollo de la mayor parte de los cánceres. Por ejemplo, las mutaciones en el gen supresor del tumor p53 son causa de al menos 50% de todos los tumores en seres humanos. Los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la pérdida de la función de p53 da lugar a resistencia a la radioterapia y también a la resistencia a una amplia gama de fármacos antineoplásicos. Los defectos en la familia enzimática de reparación desigual, que están muy vinculados con la aparición del cáncer colorrectal familiar y esporádico, originan la resistencia a los fármacos antineoplásicos no afines, los cuales comprenden fluoropirimidinas, tiopurinas y cisplatino y carboplatino. A diferencia de la resistencia primaria, la resistencia adquirida se adquiere en respuesta a la exposición a un determinado fármaco antineoplásico. En condiciones experimentales, la resistencia a los fármacos puede ser muy específica para un solo fármaco y suele basarse en un cambio específico del aparato genético de una determinada célula tumoral con amplificación o expresión acentuada de uno o más genes. En otros casos ocurre un fenotipo resistente a múltiples fármacos, vinculado con una mayor expresión del gen MDR1, que codifica una glucoproteína transportadora presente en la superficie celular (glucoproteína P; cap. 1). Esta forma de resistencia a los fármacos desencadena una mayor salida del fármaco y una menor acumulación intracelular de una amplia gama de antineoplásicos sin afinidad estructural, entre ellos las antraciclinas, los alcaloides de la vinca, taxanos, camptotecinas, epipodofilotoxinas e incluso los inhibidores de moléculas pequeñas, como el imatinib.
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■ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS PARA EL CÁNCER