CAPÍTULO 55: Inmunofarmacología

Los fármacos que suprimen el sistema inmunitario intervienen de modo notable para evitar el rechazo de órganos o tejidos injertados y en el tratamiento de algunas enfermedades que aparecen por trastornos de la regulación de la respuesta inmunitaria. No se conocen con detalle los mecanismos de acción de algunos de los fármacos de dicha categoría, pero es útil conocer los elementos del sistema inmunitario para comprender sus efectos. Los fármacos que intensifican la respuesta inmunitaria o modifican de manera selectiva el equilibrio de los componentes del sistema inmunitario han asumido importancia en el tratamiento de algunas enfermedades, como cáncer, sida y cuadros autoinmunitarios o inflamatorios. La manipulación inmunitaria podría aplicarse en un futuro a un número cada vez mayor de enfermedades (infecciones, trastornos cardiovasculares o trasplante de órganos).

■ ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

RESPUESTAS INMUNITARIAS NORMALES

El sistema inmunitario ha evolucionado para proteger al hospedador de patógenos invasores y para eliminar enfermedades. Cuando actúa en su máximo nivel reacciona con gran precisión a cualquier patógeno invasor, y al mismo tiempo conserva la capacidad de reconocer autoantígenos a los cuales es tolerante. De esa manera, se obtiene protección contra infecciones y enfermedades gracias a las acciones conjuntas de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Sistema inmunitario innato

Es la primera línea de defensa contra cualquier patógeno invasor (p. ej., bacterias, virus, hongos y parásitos) y consiste en componentes mecánicos, bioquímicos y celulares. Entre los componentes mecánicos figuran la piel (en particular la epidermis) y las mucosas; los elementos bioquímicos incluyen proteínas y péptidos antimicrobianos (p. ej., defensinas), moléculas del complemento, enzimas (p. ej., lisozimas e hidrolasas ácidas), interferones, acidez (pH bajo) y radicales libres (p. ej., peróxido de hidrógeno y aniones superóxido); los componentes celulares son los neutrófilos, los monocitos, los macrófagos, los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) y los linfocitos T citolíticos naturales (NKT). A diferencia de la inmunidad adaptativa, la respuesta de inmunidad innata existe antes de que se presente una infección, no se fortalece con infecciones repetitivas y en general no tiene especificidad por antígenos determinados. Cuando están intactas, la piel o las mucosas constituyen la primera barrera contra infecciones. Cuando esta defensa es superada sobreviene una respuesta inmunitaria inmediata, conocida como “inflamación”, que provoca la destrucción del patógeno. Este proceso se puede lograr, por ejemplo, a través de componentes bioquímicos como una lisozima (que rompe la pared celular protectora formada por peptidoglucano) y los productos divididos resultantes de la activación del complemento. Los elementos del complemento (fig. 55-1) potencian la fagocitosis mediada por los neutrófilos y macrófagos al actuar como opsoninas (C3b) y quimiosinas (C3a y C5a), las cuales reclutan células inmunitarias del flujo sanguíneo al lugar de la infección. La activación del complemento da lugar al final a la destrucción de patógenos a través de la creación de un complejo de ataque de membrana que crea orificios en ésta, lo cual resulta en la fuga de componentes celulares.

En la respuesta inflamatoria desencadenada por la infección, los neutrófilos y monocitos penetran en los tejidos desde la circulación periférica y dicho fenómeno es mediado por la liberación y la acción de citocinas quimiotácticas (como la interleucina 8 [IL-8; CXCL8]; proteína quimiotáctica de macrófagos-1 [MCP-1; CCL2]; y la proteína 1α inflamatoria de macrófagos [MIP-1α; CCL3]), liberación de células endoteliales activadas y células inmunitarias (en especial macrófagos hísticos) en el sitio de inflamación. La salida de leucocitos de los vasos sanguíneos al interior de un sitio de inflamación tiene la mediación de interacciones adhesivas entre los receptores de superficie de las células inmunitarias (p. ej., L-selectina e integrinas) y ligandos ubicados sobre la superficie celular endotelial activada (p. ej., el polisacárido sialil-Lewis x o la molécula de adhesión intercelular 1 [ICAM-1]). Los macrófagos y las células dendríticas de los tejidos expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que incluyen receptores de tipo Toll (TLR), receptores NRL (o de tipo NOD [dominio de oligomerización de unión de nucleótidos]), receptores depuradores, receptores de manosa y la proteína de unión a lipopolisacáridos (LPS), los cuales reconocen importantes componentes (conservados de manera evolutiva) de los microbios, conocidos como patrones moleculares vinculados con patógenos (PAMP). Algunos ejemplos de PAMP derivados de microbios son las regiones CpG de DNA no metilado, flagelina, RNA de doble banda, peptidoglucanos y LPS. Los PRR reconocen PAMP en varios componentes de los patógenos y estimulan la liberación de quimio sinas, interferones y citocinas proinflamatorias. Si la respuesta inmunitaria innata se ejecuta de manera exitosa, el patógeno invasor se digiere, degrada y elimina y la enfermedad se previene o se acorta su duración.

Además de los monocitos y los neutrófilos, los linfocitos citolíticos naturales (NK), los linfocitos T citolíticos naturales (NKT) y las T gamma-delta (γδT) que se desplazan al sitio de la inflamación contribuyen a la respuesta innata al secretar interferón γ (IFN-γ) e IL-17. Dichas moléculas activan a los macrófagos y las células dendríticas que residen en el tejido y atraen neutrófilos, respectivamente, para eliminar a los patógenos de manera exitosa. Los linfocitos NK reciben su nombre porque pueden identificar y destruir células normales infectadas por virus, así como células neoplásicas, sin estimulación previa; dicha actividad es regulada por los “receptores similares a inmunoglobulina de células citolíticas” (KIR) en la superficie de los linfocitos NK, que muestran especificidad por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Cuando los linfocitos NK se unen a las proteínas propias del MHC de clase I (expresadas en todas las células nucleadas), los receptores en cuestión emiten señales inhibitorias y evitan que destruyan células normales del hospedador. Los linfocitos tumorales o las células infectadas por virus en las que ha disminuido la expresión de MHC de clase I no se relacionan con los KIR y, como consecuencia, se activan los linfocitos NK y hay destrucción ulterior de la célula “blanco” o prefijada. Los linfocitos NK destruyen las células “prefijadas” al liberar gránulos citotóxicos que inducen la muerte celular programada.

Los linfocitos NKT expresan receptores de linfocito T y también los que suelen identificarse sobre los linfocitos NK. Los linfocitos NKT reconocen los antígenos lípidos microbianos, que se presentan por una clase particular de moléculas similares a MHC conocida como CD1 y que, según algunos especialistas, interviene en la defensa del hospedador contra fármacos microbianos, enfermedades autoinmunitarias y tumores.

Sistema inmunitario adaptativo

Este sistema se moviliza por señales provenientes de la respuesta innata, cuando los procesos de esta última no pueden afrontar y eliminar la infección. El sistema adaptativo posee características que contribuyen a la eliminación eficaz de patógenos, incluida su capacidad de: 1) reaccionar a antígenos diversos, cada uno en una forma específica; 2) discriminar entre antígenos heterólogos (no propios) (patógenos), y autoantígenos del hospedador, y 3) reaccionar a un antígeno con el que se tuvo contacto previo en una forma aprendida, al desencadenar una respuesta de memoria vigorosa. Dicha respuesta adaptativa culmina en la generación de anticuerpos, que son los efectores de la inmunidad humoral, y la activación de linfocitos T que son los efectores de la inmunidad celular.

La inducción de la inmunidad adaptativa específica requiere la participación de células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells), que incluyen células dendríticas (DC), macrófagos y linfocitos B; todas ellas participan de manera activa en la inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa, por su capacidad de fagocitar partículas antigénicas (p. ej., patógenos) o endocitar antígenos proteínicos, y digerirlos de forma enzimática hasta generar péptidos que después son “cargados” en las proteínas de MHC de clases I o II y “presentados” al receptor de superficie de linfocitos T (TCR) (fig. 55-2). Los linfocitos T CD8 reconocen los complejos con el péptido de MHC de clase I, en tanto que los linfocitos T CD4 reconocen los complejos con el péptido MHC II. Se necesitan, como mínimo, dos señales para la activación de los linfocitos T; la primera se emite después de comprometer al TCR con moléculas de MHC ligadas a péptido. Si no se emite la segunda señal, los linfocitos T no responden (se tornan anérgicos), o sufren apoptosis. La segunda señal comprende la unión con moléculas coestimulantes (CD40, CD80 [también conocida como B7-1], y CD86 [llamada, asimismo, como B7-2]), sobre APC, y sus respectivos ligandos (CD40L, en el caso de CD40; CD28 en el caso de CD80 o CD86). La activación de los linfocitos T es regulada por un bucle de retroalimentación negativa en el que interviene otra molécula conocida como antígeno 4 propio de linfocitos T (CTLA-4). Después del “compromiso” de CD28 con CD80 o CD86, CTLA-4 es movilizado en el citoplasma hasta la superficie celular, sitio en el cual, por su mayor afinidad para CD80 y CD86, compite o desplaza a CD28, con lo cual queda suprimida la activación y proliferación de linfocitos T; dicha propiedad de CTLA-4 se ha aprovechado como estrategia para sostener una respuesta inmunitaria deseable, como la orientada contra el cáncer. Un anticuerpo humanizado obtenido por bioingeniería que se une a CTLA-4 (ipilimumab) evita su vinculación a CD80/CD86. En tal fenómeno se conserva el estado activado de los linfocitos T. En los estudios clínicos concluidos en fechas recientes de la vacuna contra el melanoma metastático, unos cuantos de los pacientes que recibieron el anticuerpo contra CTLA-4 tuvieron respuestas clínicas objetivas. Por desgracia, tales respuestas se acompañaron de la aparición de efectos secundarios autoinmunitarios en algunas personas y ello planteó dudas acerca de la utilidad de este método.

Los linfocitos T desarrollan y aprenden a reconocer autoantígenos y antígenos heterólogos (no propios) en el timo; los linfocitos que se ligan con gran afinidad a los autoantígenos en dicha glándula presentan apoptosis (selección negativa), en tanto que los que pueden reconocer a los antígenos heterólogos o extraños en presencia de moléculas de MHC son retenidos y ampliados (selección positiva) para enviarlos a la periferia (ganglios linfáticos, bazo, tejido linfoide relacionado con la mucosa y sangre periférica), sitios en que son activados después de encontrarse con péptidos presentados por MHC (figs. 55-2 y 55-3).

En los estudios que han empleado clonas murinas de linfocitos T se ha demostrado la presencia de dos subgrupos de linfocitos T cooperadores (TH1 y TH2), con base en las citocinas que secretan después de ser activados, aunque dicha diferenciación no es tan nítida en los seres humanos. De manera característica, el subgrupo TH1 produce IFN-γ, IL-2 e IL-12 e induce inmunidad de tipo celular por activación de macrófagos, linfocitos T citotóxicos (CTL) y linfocitos NK. El subgrupo TH2 produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (y algunas veces IL-13) que inducen la proliferación de células B y su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La interleucina 10 producida por los linfocitos TH2 inhibe la producción de citocinas por parte de los linfocitos TH1 por medio de disminución de la expresión de MHC por parte de las APC. Por el contrario, el IFN-γ producido por los linfocitos TH1 inhibe la proliferación de los linfocitos TH2 (fig. 55-3). Se han descrito en detalle los subgrupos comentados in vitro, pero no se ha definido la naturaleza del estímulo antigénico que desencadena la aparición de un fenotipo TH1 o TH2. En forma típica, las bacterias extracelulares estimulan la síntesis de citocinas por TH2 y ello culmina en la producción de anticuerpos neutralizantes u opsonizantes. A diferencia de ello, los microorganismos intracelulares (como las micobacterias) estimulan la producción de citocinas por TH1, lo cual hace que se activen células efectoras como los macrófagos. Se ha descrito un subgrupo de linfocitos T menos definido (TH3), que produce factor β transformador de crecimiento (TGF-β, transforming growth factor-β), cuyas innumerables funciones incluyen la disminución de la proliferación y la diferenciación de linfocitos T.

En fecha reciente se relacionó un subgrupo de linfocitos T CD4 que secreta IL-17 (TH17) con la atracción de neutrófilos en sitios de inflamación. Una población de linfocitos T CD4 que es esencial para prevenir las reacciones autoinmunitarias y las alergias y para el mantenimiento de la homeostasia y la tolerancia a antígenos propios se denomina de linfocitos T reguladoras (Treg). En los ratones, esta clase de células existe como células nTreg (Treg naturales), derivadas de manera directa del timo, e iTreg (Treg inducidas [adaptativas]), que se generan en la periferia a partir de linfocitos T CD4 maduras inactivadas. Ambas poblaciones también han demostrado inhibir respuestas inmunitarias antitumorales e intervienen en la promoción del crecimiento y la progresión tumorales. Intentos recientes por diferenciar ambos tipos han resultado en el descubrimiento del factor de transcripción Helios, localizado en las células nTreg pero no en las iTreg.

Los linfocitos T CD8 reconocen péptidos “modificados” por mecanismos endógenos, y son presentados por células infectadas por virus o linfocitos tumorales; por lo regular, dichos péptidos son fragmentos de nueve aminoácidos derivados de antígenos de proteínas tumorales o víricas en el citoplasma y son “cargados” en las molécula de MHC de clase I (fig. 55-2) en el retículo endoplásmico. A diferencia de ello, las moléculas de MHC de clase II presentan péptidos (por lo regular de 11 a 22 aminoácidos) derivados de patógenos extracelulares (exógenos) a los linfocitos cooperadores T CD4. En algunos casos, los antígenos exógenos después de ser ingeridos por APC, pueden ser presentados sobre las moléculas MHC de clase I a los linfocitos T CD8; tal fenómeno se conoce como “presentación cruzada”, y según algunos investigadores, implica la retrotranslocación de antígenos desde el endosoma hasta el citosol para crear péptidos en el proteosoma y es útil para generar respuestas inmunitarias efectivas contra células infectadas del hospedador que no son capaces de “preparar” o sensibilizar a los linfocitos T. Los linfocitos T CD8, una vez activados, inducen la muerte de células “marcadas” por medio de enzimas con gránulos líticos (“granzimas”) como la perforina, y vías de apoptosis por el ligando Fas-Fas (Fas-FasL).

Los linfocitos B pasan por un proceso de selección en la médula ósea y en él hay deleción clonal de los linfocitos B autorreactivos, en tanto que se conservan y amplían las clonas de células B que muestran especificidad por antígenos heterólogos. El repertorio de especificidades antigénicas de los linfocitos T es controlado por mecanismos genéticos y se origina de la redisposición del gen del receptor de linfocitos T, mientras que las especificidades de los linfocitos B provienen de la redisposición del gen de inmunoglobulina; en el caso de los dos tipos celulares, dicha “disposición” surge antes de los encuentros con el antígeno. El linfocito B maduro, al encontrarse con el antígeno, se liga a él, lo internaliza y lo modifica y presenta su péptido ligado a MHC de clase II, a los linfocitos cooperadores CD4, que a su vez secretan IL-4 e IL-5. Las dos interleucinas estimulan la proliferación de células B y su diferenciación en células B de memoria y células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La respuesta primaria de anticuerpos se efectúa sobre todo con inmunoglobulinas de clase IgM. La estimulación antigénica ulterior ocasiona una vigorosa respuesta de “refuerzo” que se acompaña de cambios de clase (isotipo), para producir las inmunoglobulinas G, A y E que actúan como anticuerpos y que muestran diversas funciones efectoras (fig. 55-3). Los anticuerpos mencionados también experimentan maduración por afinidad, que les permite la unión más eficiente al antígeno. Con el transcurso del tiempo, ello da origen a la eliminación acelerada de microorganismos en nuevas infecciones. Los anticuerpos median sus funciones al actuar como opsoninas para intensificar la fagocitosis y la citotoxicidad y por activación del complemento para desencadenar una respuesta inflamatoria e inducir la lisis bacteriana (fig. 55-4).

REACCIONES INMUNITARIAS ANORMALES

Las respuestas inmunitarias normales y funcionales permiten neutralizar por completo a toxinas, inactivar virus, destruir linfocitos transformados y eliminar patógenos; por otra parte, las reacciones inapropiadas pueden infligir daño hístico extenso (hipersensibilidad) o producir reactividad contra autoantígenos (autoinmunidad); por el contrario, puede surgir disminución de la reactividad a elementos preseleccionados adecuados (inmunodeficiencia) y anular los mecanismos esenciales de defensa.

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad se clasifica en la mediada por anticuerpos o la mediada por células. Tres tipos de hipersensibilidad tienen mediación de anticuerpos (tipos I a III), y el cuarto mediación de células (tipo IV). La hipersensibilidad se produce en dos fases: la de sensibilización y la efectora. La primera comienza con el contacto inicial con el antígeno; la segunda comprende la memoria inmunitaria y causa alteraciones hísticas cuando se produce un nuevo encuentro con ese antígeno.

1. Tipo I. La hipersensibilidad inmediata o de tipo I es mediada por IgE y los síntomas surgen casi siempre en término de minutos tras el contacto del sujeto con el antígeno. La hipersensibilidad de tipo I es consecuencia de la formación de enlaces cruzados de la IgE unida a la membrana de basófilos o células cebadas con el antígeno. Los enlaces cruzados causan desgranulación con liberación de sustancias, como histamina, leucotrienos y factor quimiotáctico de eosinófilos, lo que induce anafilaxia, asma, rinitis alérgica o urticaria en personas afectadas (fig. 55-5). La reacción intensa con tales características como la anafilaxia sistémica (consecutiva a picadura de insectos, ingestión de algunos alimentos o hipersensibilidad a fármacos) obliga a la intervención médica inmediata.

2. Tipo II. La hipersensibilidad de este tipo es efecto de la formación de complejos antígeno-anticuerpo entre antígenos heterólogos y las inmunoglobulinas IgM o IgG. Un ejemplo de este trastorno es la reacción a transfusiones de sangre, si no se realizaron las pruebas cruzadas apropiadas. Los anticuerpos preformados se fijan a antígenos de la membrana eritrocítica, lo que activa la cascada del complemento y genera un complejo de ataque de membrana con lisis de los eritrocitos trasfundidos. En la enfermedad hemolítica del recién nacido, los anticuerpos IgG contra Rh producidos por una mujer gestante Rh negativa cruzan la placenta, se fijan a los eritrocitos de un feto Rh positivo y lo lesionan. La enfermedad se evita en nuevos embarazos por administración de anticuerpos contra Rh a la mujer, 24 a 48 h después del parto (véase el apartado Anticuerpos inmunodepresores, más adelante). La hipersensibilidad de tipo II también puede inducirse por fármacos y aparecer durante la administración de penicilina, por ejemplo, a personas alérgicas. En ellas, el antibiótico se fija a los eritrocitos u otros tejidos del hospedador para formar un neoantígeno que precipita la producción de anticuerpos capaces de causar lisis de eritrocitos mediada por complemento. En algunas circunstancias, la administración subsecuente del fármaco puede ocasionar anafilaxia sistémica (hipersensibilidad de tipo I).

3. Tipo III. La hipersensibilidad de tipo III surge cuando existen grandes concentraciones de complejos antígeno-anticuerpo que se depositan en las membranas basales de tejidos y vasos sanguíneos. El depósito de complejos inmunitarios activa el complemento para producir componentes con actividades anafilatóxicas y quimiotácticas (C5a, C3a, C4a), que intensifican la permeabilidad vascular y atraen neutrófilos al sitio de depósitos de complejos. Dicho depósito y la acción de las enzimas líticas liberadas por neutrófilos provocan erupciones cutáneas, glomerulonefritis y artritis en dichos pacientes. Si la persona muestra hipersensibilidad de tipo III contra un antígeno particular, los síntomas clínicos se manifiestan casi siempre tres a cuatro días después de la exposición al antígeno.

4. Tipo IV. Hipersensibilidad tardía. A diferencia de las hipersensibilidades de los tipos I, II y III, la de tipo tardío (DTH, delayed-type hypersensitivity) tiene la mediación de células y las respuestas se manifiestan dos a tres días después de la exposición al antígeno sensibilizante. La hipersensibilidad tardía es efecto de linfocitos TH1 con especificidad por el antígeno e induce una reacción inflamatoria local que causa daño hístico y que se caracteriza por la penetración de células inflamatorias no específicas de antígeno, en particular macrófagos, que son atraídas bajo la influencia de citocinas producidas por TH1 (fig. 55-6), y que por un mecanismo de quimiotaxia de los monocitos y neutrófilos circulantes inducen la mielopoyesis y activan macrófagos. Estos últimos ya activados son los encargados de ocasionar el daño hístico vinculado con DTH. Las respuestas de DTH, a pesar de que se han considerado de modo general como nocivas, son muy eficaces para eliminar infecciones consecutivas a patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis y Leishmania. Las manifestaciones clínicas de DTH comprenden hipersensibilidad a la tuberculina y la surgida por contacto. La exposición a la tuberculosis se identifica por una cutirreacción de tipo DTH. Las respuestas positivas se caracterizan por eritema e induración producidos por acumulación de macrófagos y linfocitos T de DTH (TDTH)en el sitio de inyección de la tuberculina. La causa más común de hipersensibilidad por contacto es el zumaque venenoso, y en tal situación el pentadecacatecol, que es la fracción lipófila de dicho vegetal, modifica el tejido y genera una respuesta de linfocitos T de tipo DTH.

Autoinmunidad

Las enfermedades autoinmunitarias surgen cuando el organismo desencadena una respuesta inmunitaria contra sí mismo porque no diferencia entre los tejidos y células propias y los antígenos extraños (no propios) o pérdida de la tolerancia a lo propio. Este fenómeno se origina en la activación de linfocitos T y B autorreactivos que generan respuestas celulares o humorales inmunitarias contra autoantígenos. Las consecuencias patológicas de dicha reactividad son las que explican algunos tipos de enfermedades autoinmunitarias; éstas son muy complejas porque dependen de la genética de MHC, situaciones ambientales, entidades infecciosas y trastornos de la regulación inmunitaria. Entre los ejemplos de tales trastornos se encuentran la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes de tipo 1). En la artritis reumatoide se producen anticuerpos IgM (factores reumatoides) que reaccionan con la porción Fc de la inmunoglobulina G y forman con ella complejos que activan la cascada del complemento, y así causan inflamación crónica de las articulaciones y los riñones. En el lupus eritematoso sistémico se forman anticuerpos contra ADN, histonas, eritrocitos, plaquetas y otros componentes celulares. En la esclerosis múltiple y la diabetes de tipo 1, el ataque autoinmunitario mediado por células destruye la mielina que cubre los axones neuronales y afecta las células β de los islotes pancreáticos, productoras de insulina, respectivamente. Es probable que en la diabetes tipo 1 los linfocitos T_DTH CD4 activados que infiltran a los islotes de Langerhans y que reconocen los autopéptidos de las células β insulares liberen citocinas que estimulan a los macrófagos para producir enzimas líticas que destruyen las células mencionadas. Se liberan autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de estas células, pero no contribuyen en grado considerable a la aparición de la enfermedad.

Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la autoinmunidad:

1. Exposición de antígenos secuestrados de forma previa, desde el sistema inmunitario (como la proteína del cristalino y la proteína básica de mielina) hasta linfocitos T autorreactivos.

2. Mimetismo molecular por parte de patógenos invasores, en el cual las respuestas inmunitarias están dirigidas a determinantes antigénicos sobre patógenos, que comparten epítopos idénticos o similares con el tejido normal del hospedador. Este fenómeno se observa en la fiebre reumática después de una infección por Streptococcus pyogenes, en la cual el daño al corazón se explica por una respuesta inmunitaria dirigida contra antígenos estreptocócicos compartidos por el miocardio, según algunos especialistas. El supuesto origen vírico de las enfermedades autoinmunitarias se ha atribuido a respuestas de inmunidad (con mediación celular y humoral), dirigidas contra epítopos víricos que “simulan” a los autoantígenos secuestrados.

3. Expresión inapropiada de moléculas de MHC de clase II en las membranas de células que por lo general no expresan esa clase de histocompatibilidad (como las células β insulares). La mayor expresión de MHC II puede intensificar la presentación de autopéptidos a los linfocitos T cooperadores, todo lo cual induce a células, como CTL, T_DTH y linfocitos B, a reaccionar contra los autoantígenos.

Enfermedades por inmunodeficiencia

Las enfermedades de este tipo surgen por la función inadecuada del sistema inmunitario; las consecuencias comprenden mayor susceptibilidad a infecciones y enfermedades más duraderas y graves. Las afecciones por inmunodeficiencia son congénitas o provienen de factores extrínsecos como las infecciones bacterianas o víricas o la farmacoterapia. Las personas afectadas suelen sucumbir a infecciones por microorganismos oportunistas de escasa patogenicidad para un hospedador con buena respuesta inmunitaria; ejemplos de enfermedades congénitas de esta índole son la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el síndrome de DiGeorge y la inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency disease) causada por deficiencia de la desaminasa de adenosina (ADA).

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es un trastorno que afecta a varones y se caracteriza por la incapacidad de los linfocitos B inmaduros para madurar y transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los enfermos son susceptibles de presentar infecciones bacterianas repetitivas, aunque conservan activa la respuesta inmunitaria celular dirigida contra virus y hongos. El síndrome de DiGeorge se debe a la incapacidad de desarrollo del timo, con lo cual surgen menores respuestas de linfocitos T (T_DTH, CTL), aunque permanece indemne la respuesta humoral, si bien no se beneficia de la ayuda de linfocitos T.

La enzima desaminasa de adenosina evita la acumulación de desoxi-ATP tóxica en las células y este metabolito es en particular nocivo para los linfocitos y ocasiona al final la destrucción de las variedades T y B. En consecuencia, la ausencia de la enzima provoca SCID. Se han utilizado con buenos resultados contra dicha enfermedad la venoclisis de la enzima purificada pegademasa (obtenida de bovinos) y la transferencia de linfocitos modificados en el gen de ADA.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) constituye el ejemplo típico de enfermedad por inmunodeficiencia causada por factores extrínsecos, en este caso el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), partícula que muestra un intenso tropismo por los linfocitos T CD4 cooperadores; el número de ellos disminuye, con lo cual aumenta la frecuencia de infecciones por oportunistas y cánceres en los sujetos infectados. El sida también se distingue por un desequilibrio entre los linfocitos TH1 y TH2 y las proporciones de dichas células y sus funciones se “sesgan” en favor de TH2. Esto provoca pérdida de la actividad citotóxica de los linfocitos T, pérdida de hipersensibilidad retrasada e hipergammaglobulinemia.

■ FÁRMACOS INMUNODEPRESORES

Los fármacos de esta categoría han sido muy útiles para reducir al mínimo la frecuencia o las consecuencias de los efectos nocivos de las respuestas inmunitarias intensificadas o inapropiadas. Por desgracia, también tienen la capacidad de causar enfermedad y agravar el peligro de infecciones y cánceres.

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides o corticoesteroides fueron los primeros fármacos hormonales en los que se identificaron propiedades linfolíticas. La administración de cualquiera de ellos disminuye el tamaño y el número de células linfoides de ganglios linfáticos y bazo, a pesar de que no ejercen efecto tóxico alguno en los blastos mieloides o eritroides en proliferación en la médula ósea.

Es posible que los glucocorticoides interfieran con el ciclo de células linfoides activadas. El mecanismo de dicha acción se describe en el capítulo 39. Los compuestos de esta categoría son muy tóxicos para algunos subgrupos de linfocitos T, pero sus efectos inmunitarios dependen tal vez de su capacidad para modificar funciones celulares, y no de citotoxicidad directa. Dichos compuestos afectan en mayor grado la inmunidad de tipo celular que la humoral, pero también atenúan la respuesta primaria de anticuerpos y, con uso prolongado, también aminoran las reacciones de anticuerpos establecidas. Como aspecto adicional, la administración ininterrumpida de corticoesteroides incrementa la catabolia fraccionada de IgG, la principal clase de inmunoglobulinas con propiedad de anticuerpos, y con ello reducen la concentración eficaz de anticuerpos específicos. Por ejemplo, la corticoterapia anula la hipersensibilidad por contacto mediada por linfocitos T_DTH.

Los glucocorticoides se utilizan en muy diversos cuadros y trastornos (cuadro 55-1). Se piensa que sus propiedades inmunodepresoras y antiinflamatorias explican sus efectos beneficiosos en enfermedades como la púrpura trombocitopénica idiopática y la artritis reumatoide. Los glucocorticoides modulan reacciones alérgicas y son útiles en el tratamiento de trastornos como el asma o como fármacos preparatorios para usar otros compuestos (p. ej., hemoderivados o quimioterapéuticos) que podrían precipitar reacciones inmunitarias adversas. También constituyen los productos de primera línea de tipo inmunodepresor para el trasplante de órganos y de células madre, con resultados variables. Los efectos tóxicos de usar por largo tiempo los glucocorticoides pueden ser graves y se exponen en el capítulo 39.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

Ciclosporina

La ciclosporina (ciclosporina A, CSA) es un inmunodepresor eficaz en el trasplante de órganos de seres humanos, en el tratamiento de enfermedad de “rechazo inverso” (enfermedad de injerto contra hospedador) después del trasplante de células madre hematopoyéticas y en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios seleccionados. Es un antibiótico peptídico que al parecer actúa en la fase inicial de la diferenciación, inducida por el receptor de antígeno, de linfocitos T y que bloquea su activación. Dicho compuesto se liga a la ciclofilina, miembro de una clase de proteínas intracelulares llamadas inmunofilinas. La ciclosporina y la ciclofilina forman un complejo que inhibe la calcineurina, una fosfatasa citoplásmica necesaria para la activación del factor de trascripción específico de linfocitos T (NF-AT), que participa en la síntesis de interleucinas (como IL-2) por linfocitos T activados. Datos de estudios in vitro han señalado que la ciclosporina inhibe la trascripción génica de IL-2, IL-3, IFN-γ y otros factores producidos por los linfocitos T estimulados por antígeno, pero no bloquea el efecto de tales factores en linfocitos T “sensibilizados” ni bloquea la interacción con el antígeno.

La ciclosporina puede administrarse por vía intravenosa u oral, aunque por esta última su absorción es lenta e incompleta (20 a 50%). El fármaco absorbido se metaboliza sobre todo en el sistema enzimático P450-3A en el hígado y como consecuencia surgen múltiples interacciones medicamentosas; dicha propensión a este fenómeno contribuye a la extraordinaria variabilidad en la biodisponibilidad entre un paciente y otro, al grado de que la ciclosporina necesita la individualización y el ajuste posológico en cada paciente, basados en las concentraciones séricas en estado de equilibrio y los límites terapéuticos buscados para el fármaco. Se puede obtener la solución oftálmica del fármaco contra síndromes intensos de xeroftalmía y en casos de enfermedad ocular de rechazo inverso. Se halla en estudio la presentación por inhalación para utilizar en el trasplante de pulmón.

Los efectos tóxicos de este fármaco son innumerables e incluyen nefrotoxicidad, hipertensión, hiperglucemia, insuficiencia hepática, hiperpotasemia, alteración del estado psíquico, convulsiones e hirsutismo. Causa efectos tóxicos menores en la médula ósea. En personas sometidas a trasplante de órganos que recibieron ciclosporina se ha observado una mayor incidencia de linfoma y otros cánceres (sarcoma de Kaposi y cánceres de la piel), pero otros fármacos inmunodepresores podrían predisponer al paciente al mismo problema. Algunos datos sugieren que los tumores surgen algunas veces después del tratamiento con ciclosporina, dado que este fármaco induce TGF-β que estimula la invasión y la metástasis tumorales.

La ciclosporina puede utilizarse sola o en combinación con otros inmunodepresores, en particular los corticoesteroides. Se ha utilizado con buenos resultados como inmunodepresor único en trasplantes de riñones, páncreas e hígado obtenidos de cadáver, y ha sido muy útil en el trasplante de corazón. En combinación con el metotrexato, constituye el régimen profiláctico habitual para evitar la enfermedad por rechazo inverso después del trasplante de células madre alógenas. La ciclosporina ha sido útil en trastornos autoinmunitarios, como uveítis, artritis reumatoide, soriasis y asma. En combinación con fármacos nuevos posee notable eficacia en seres humanos y, en el medio experimental, en casos en que se necesita inmunodepresión eficaz y menos tóxica. Están en fase de obtención nuevas presentaciones del compuesto para mejorar el cumplimiento por parte del enfermo (comprimidos de menor tamaño y sabor menos desagradable) e incremento de la biodisponibilidad.

Tacrolimus

El tacrolimus (FK506) es un antibiótico macrólido inmunodepresor producido por Streptomyces tsukubaensis. No guarda relación química con la ciclosporina, pero sus mecanismos de acción son similares. Los dos fármacos se unen a las peptidilpropilo isomerasas citoplásmicas, que abundan en todos los tejidos. En tanto que la ciclosporina se liga a la ciclofilina, el tacrolimus lo hace con la proteína fijadora de FK de inmunofilina (FKBP, FK-binding protein). Ambos complejos inhiben la calcineurina, necesaria para la activación del factor de trascripción específico de linfocitos T, NF-AT.

Sobre bases ponderales, el tacrolimus es 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina para inhibir las reacciones inmunitarias. El primer fármaco mencionado se utiliza para cubrir las mismas indicaciones que el segundo, en particular en el trasplante de órganos y células progenitoras. Datos de estudios multicéntricos en Estados Unidos y Europa señalan que con los dos fármacos son similares la supervivencia del injerto y la del paciente. El tacrolimus ha resultado ser eficaz para evitar el rechazo en trasplantes de órganos sólidos, incluso después de haber sido ineficaz el tratamiento corriente contra ese fenómeno, incluidos los anticuerpos contra linfocitos T. Se le considera un compuesto profiláctico común para combatir la enfermedad de rechazo inverso (por el regular en combinación con metotrexato o mofetilo de micofenolato).

El tacrolimus se puede administrar por vías oral o intravenosa; la semivida en esta última vía es de 9 a 12 h. A semejanza de la ciclosporina, el tacrolimus se metaboliza de manera predominante por enzimas P450 en el hígado, y existe la posibilidad de interacciones medicamentosas. La dosis se escoge con base en la concentración mínima en sangre, en estado de equilibrio dinámico. Sus efectos tóxicos son similares a los de la ciclosporina e incluyen efectos secundarios renales y en sistema nervioso, hiperglucemia, hipertensión, hiperpotasemia y molestias digestivas.

Ante la eficacia del tacrolimus sistémico contra algunas dermatosis, se cuenta con un preparado tópico. También se utiliza el fármaco en pomada para tratar la dermatitis atópica y la soriasis.

INHIBIDORES DEL OBJETIVO DE LA RAPAMICINA EN MAMÍFEROS (mTOR)

Los inhibidores del mTOR incluyen al sirolimus (rapamicina) y a sus análogos (denominados “rapálogos”) como el everolimus y el temsirolimus. El sirolimus es un antibiótico macrólido inmunodepresor producido por Streptomyces hygroscopicus y tiene una estructura similar a la del tacrolimus. El sirolimus se une a la proteína 12 de unión a la inmunofilina FK506 circulante, lo cual resulta en la formación de un complejo activo que inhibe la actividad de cinasa del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR). Éste es un componente esencial de una compleja vía de señalización intracelular que interviene en procesos celulares tales como el crecimiento y la proliferación celulares, la angiogénesis y el metabolismo. Por lo tanto, el bloqueo del mTOR puede, por ejemplo, inhibir la proliferación de linfocitos T inducida por interleucinas. Las vías de señalización referidas son un área activa de investigación en inmunoterapia y tratamiento dirigido del cáncer. La única presentación del sirolimus es la ingerible; su semivida es de unas 60 h, y la del everolimus es de 43 h, en promedio. Los dos fármacos se absorben a muy breve plazo y su eliminación es similar a la de la ciclosporina y el tacrolimus, ya que constituyen sustratos para el citocromo P450 3A y la glucoproteína P. Por esta razón, pueden surgir notables interacciones farmacológicas. Por ejemplo, la combinación de ciclosporina con sirolimus y everolimus puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos últimos al grado de que se necesita la medición seriada de dichas cifras. Los límites posológicos “ideales” de estos fármacos dependen de su uso clínico.

El sirolimus se ha empleado de modo eficaz solo y en combinación con otros inmunodepresores (corticoesteroides, ciclosporina, tacrolimus y mofetilo de micofenolato) para evitar el rechazo de aloinjertos de órganos sólidos. Se ha utilizado también como profiláctico y para tratar las enfermedades aguda y crónica del rechazo inverso resistentes al tratamiento con corticoesteroides en sujetos sometidos a trasplante de células madre. El sirolimus tópico también se administra en algunas dermatosis y, en combinación con la ciclosporina, en el tratamiento de la uveorretinitis. En fecha reciente se ha demostrado que las endoprótesis coronarias impregnadas con sirolimus reducen nuevas estenosis y cuadros adicionales agudos cardiacos en individuos con arteriopatía coronaria grave. Estos beneficios parecen deberse a sus efectos antiproliferativos. El everolimus es un rapálogo con una biodisponibilidad mejor que la del sirolimus; sin embargo, la eficacia clínica de ambos parece similar en personas objeto de trasplantes de órganos sólidos. El temsirolimus no se usa en la actualidad como inmunodepresor. Tanto el temsirolimus como el everolimus se utilizan como tratamiento dirigido en varios tipos de cáncer y se hallan bajo investigación.

Los efectos tóxicos de los inhibidores del mTOR pueden incluir mielosupresión profunda (en especial trombocitopenia), hepatotoxicidad, diarrea, hipertrigliceridemia, neumonitis y cefalea. Dado que la nefrotoxicidad es muy preocupante cuando se administran inhibidores de la calcineurina, con frecuencia se emplea sirolimus como tratamiento inmunodepresor de primera elección en trasplantes de órganos sólidos y células madre, debido a que casi nunca se observa toxicidad renal. Sin embargo, con el uso más amplio de estos fármacos en los regímenes de trasplantes de células madre para evitar la enfermedad por rechazo inverso, en particular en combinación con el tacrolimus, se ha observado una mayor incidencia de síndrome hemolítico-urémico.

MOFETILO DE MICOFENOLATO

El mofetilo de micofenolato (MMF, mycophenolate mofetil) es un derivado semisintético del ácido micofenólico aislado del moho Penicillium glaucus. In vitro, inhibe las respuestas de linfocitos T y B que incluyen las respuestas a mitógenos y linfocíticas mixtas, tal vez al inhibir las síntesis de novo de purinas. El mofetilo de micofenolato se hidroliza hasta la forma de ácido micofenólico, que es la fracción inmunodepresora activa; se sintetiza y administra en la forma de MMF para mejorar su biodisponibilidad.

Este fármaco se distribuye en presentaciones oral e intravenosa. La primera forma se metaboliza con rapidez hasta que se transforma en ácido micofenólico. No participa el sistema del citocromo P450 3A, pero aun así aparecen algunas interacciones medicamentosas. A menudo se miden en forma seriada las concentraciones plasmáticas del fármaco, como en el caso de los inhibidores de la calcineurina y los PSI.

El mofetilo de micofenolato se utiliza en el trasplante de órganos sólidos contra el rechazo resistente al tratamiento, y en combinación con la prednisona como otra posibilidad, en vez de usar ciclosporina o tacrolimus en sujetos que no toleran los dos fármacos. Sus propiedades antiproliferativas lo vuelven un producto de primera línea para evitar o mitigar la vasculopatía crónica de aloinjerto en quienes reciben un corazón en trasplante. El mofetilo de micofenolato se indica para evitar y combatir la enfermedad aguda y crónica de rechazo inverso entre quienes reciben células madre en trasplante. Nuevas aplicaciones inmunodepresoras de MMF incluyen la nefritis lúpica, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria y algunas dermatosis.

Los efectos tóxicos comprenden alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal), cefalea, hipertensión y mielosupresión reversible (en especial neutropenia).

INMUNOMODULADORES DERIVADOS DE LA TALIDOMIDA (IMiD)

La talidomida es un sedante retirado del mercado en el decenio de I960 por sus desastrosos efectos teratógenos en mujeres embarazadas. Sin embargo, posee notables acciones inmunomoduladoras y se le usa en forma activa o en investigaciones clínicas contra más de 40 enfermedades. El fármaco inhibe la angiogénesis y posee efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Suprime al factor de necrosis tumoral α (TNF-α), disminuye la fagocitosis por parte de neutrófilos, incrementa la producción de IL-10, altera la expresión de moléculas de adherencia e intensifica la inmunidad celular, por medio de interacciones con los linfocitos T. Se encuentran en estudio las complejas acciones de la talidomida, a medida que evoluciona su empleo clínico. Dado su perfil de toxicidad grave, se han realizado numerosos esfuerzos para desarrollar compuestos análogos. Los derivados inmunomoduladores de dicho fármaco se denominan IMiD. Algunos de ellos son mucho más potentes que la talidomida en la regulación de citocinas y en la afectación de la proliferación de linfocitos T.

Este fármaco se utiliza hoy día para tratar el mieloma múltiple como diagnóstico inicial y contra la enfermedad resistente al tratamiento y con recidiva. Los signos de respuesta aparecen en un plazo de dos a tres meses después de comenzar el uso del compuesto y los índices de respuesta fluctúan entre 20 y 70%. En combinación con la dexametasona, los índices de respuesta en casos de mieloma son de 90% o más en algunos estudios. Muchos sujetos tienen respuestas prolongadas de 12 a 18 meses en casos de enfermedad resistente al tratamiento e incluso mayores en algunos individuos tratados desde el momento del diagnóstico. Los buenos resultados de la talidomida en el mieloma han sido el punto de partida de investigaciones clínicas en otras enfermedades, como el síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, y la enfermedad de rechazo inverso, así como en tumores sólidos como el cáncer de colon, adenocarcinoma renal, melanoma y cáncer de próstata, con resultados variables hasta el momento. La talidomida se ha empleado durante muchos años para tratar algunas manifestaciones de la lepra y se le distribuyó de nueva cuenta en Estados Unidos contra el eritema nudoso necrosante y también ha sido útil en las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso.

El perfil de efectos adversos de la talidomida es extenso y entre sus acciones tóxicas la más importante es la teratogénesis; por ella, la prescripción y el uso del fármaco son objeto de regulación estricta por parte del fabricante. Otros efectos adversos comprenden neuropatía periférica, estreñimiento, erupciones, fatiga, hipotiroidismo y un mayor riesgo de trombosis venosa profunda. La trombosis es bastante frecuente, sobre todo en personas que tienen cánceres hematológicos y por ello se administra a muchos enfermos algún tipo de anticoagulante cuando se comienza a usar la talidomida. La lenalidomida es un IMiD que en estudios en animales e in vitro muestra acciones similares a las de la talidomida, pero con menos efectos tóxicos, en particular los teratógenos. En Estados Unidos, la FDA aprobó su empleo a finales de 2005 como resultado de investigaciones que demostraron su eficacia en el tratamiento del síndrome mielodisplásico con deleción del cromosoma 5q31. Ensayos clínicos en los que se utilizó la lenalidomida para tratar el mieloma múltiple de reciente diagnóstico, reincidente o resistente mostraron una eficacia similar, lo cual promovió la aprobación de la FDA también para el tratamiento de dicho padecimiento. Su perfil de efectos adversos es similar al de la talidomida, aunque tiene un efecto teratógeno disminuido y provoca menos episodios tromboembólicos. La pomalidomida (CC4047) es otro IMiD oral que se investiga para el tratamiento del mieloma múltiple y la mielodisplasia. El único IMiD que se usa en la actualidad como inmunodepresor (es decir, en pacientes que reciben un trasplante) es la talidomida.

FÁRMACOS CITOTÓXICOS

Azatioprina

La azatioprina es un profármaco de la mercaptopurina y a semejanza de esta última actúa como antimetabolito (cap. 54). Es posible que su acción tenga la mediación de la conversión en mercaptopurina y otros metabolitos, pero se le ha utilizado de modo más amplio que esta última para inmunodepresión en seres humanos. Los fármacos anteriores constituyen prototipos del grupo de antimetabolitos entre los inmunodepresores citotóxicos, y de otros fármacos que destruyen células en proliferación, que al parecer actúan en un nivel similar en la respuesta inmunitaria.

La azatioprina se absorbe de manera satisfactoria en el tubo digestivo y se metaboliza de modo predominante hasta la forma de mercaptopurina. La xantina oxidasa desdobla gran parte del material activo hasta obtener ácido 6-tioúrico, antes de su excreción por la orina. Después de administrar azatrioprina, se excretan por los riñones también cantidades pequeñas del fármaco original y de mercaptopurina, aunque en sujetos anéfricos o anúricos hay un incremento incluso del doble de los efectos tóxicos. Gran parte de la inactivación del compuesto depende de la xantina oxidasa y por ello las personas que reciben alopurinol (caps. 36 y 54) para controlar la hiperuricemia deben reducir a la cuarta o tercera parte la dosis habitual de azatioprina, con objeto de evitar efectos tóxicos excesivos.

La azatioprina y la mercaptopurina producen al parecer inmunodepresión al interferir con el metabolismo de ácidos nucleicos purínicos en fases necesarias para la “onda” de proliferación de células linfoides que surge después de la estimulación antigénica. Por esa razón, los análogos purínicos son citotóxicos y destruyen a dichas células una vez estimuladas. Se necesita la síntesis ininterrumpida del RNA mensajero para la elaboración sostenida de anticuerpos por parte de las células plasmáticas, pero los análogos mencionados tienen al parecer un efecto menor en tal proceso, respecto de la síntesis de ácidos nucleicos en células en proliferación. Los fármacos citotóxicos de esta categoría pueden bloquear la inmunidad de tipo celular y también las respuestas primarias y secundarias de los anticuerpos séricos.

La azatioprina y la mercaptopurina parecen conferir beneficio neto para conservar la función de aloinjertos de riñón y podrían ser útiles en trasplantes de otros tejidos. Ambos antimetabolitos se han empleado con resultados moderados en el tratamiento de la glomerulonefritis aguda y en el componente renal del lupus eritematoso sistémico. También han sido útiles en algunos casos de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple. Se han usado de modo ocasional también en la púrpura trombocitopénica idiopática y en las anemias hemolíticas autoinmunitarias, mediadas por anticuerpos y resistentes a la prednisona.

El principal efecto tóxico de la azatioprina y la mercaptopurina es la supresión de la médula ósea, que suele manifestarse en forma de leucopenia, aunque algunas veces se observa anemia y trombocitopenia. En ocasiones surgen erupciones cutáneas, fiebre, náusea y vómito y diarrea, junto con los síntomas digestivos que surgen más bien con dosis altas. A veces se detecta disfunción del hígado, que se manifiesta por concentraciones muy altas de fosfatasa alcalina en suero, en especial en sujetos que ya tenían disfunción de dicha glándula.

Ciclofosfamida

El compuesto alquilante ciclofosfamida es uno de los inmunodepresores más eficaces con que se cuenta. Destruye las células linfoides en proliferación (cap. 54), pero en apariencia también alquila DNA y otras moléculas en algunas células inactivas. Se ha observado que dosis muy grandes (como las que exceden los 120 mg/kg por vía intravenosa durante varios días) pueden inducir tolerancia específica aparente a un nuevo antígeno si el fármaco se administra de modo simultáneo con el antígeno o poco después del contacto con él. En dosis menores ha sido eficaz contra trastornos autoinmunitarios (incluido el lupus eritematoso sistémico) y en personas con anticuerpos adquiridos contra el factor XIII y síndromes hemorrágicos, anemia hemolítica autoinmunitaria, aplasia eritrocítica pura inducida por anticuerpos y granulomatosis de Wegener.

El tratamiento con dosis grandes de ciclofosfamida supone un riesgo considerable de pancitopenia y cistitis hemorrágica, y por ello casi siempre se le combina con métodos de rescate con trasplante de células madre. El fármaco induce al parecer tolerancia para la médula ósea o células inmunitarias en injerto, pero su empleo no evita la enfermedad ulterior de rechazo inverso, que puede ser grave o letal si no hay adecuada histocompatibilidad con el donador (a pesar de la inmunodepresión profunda inducida por dosis grandes de ciclofosfamida). Otros efectos adversos del fármaco incluyen náusea, vómito, cardiotoxicidad y trastornos electrolíticos.

Leflunomida

La leflunomida es un profármaco de un inhibidor de la síntesis de pirimidinas (y no de la síntesis de purinas). Es activo después de ingerido y el metabolito activo tiene una semivida larga de varias semanas. En consecuencia, hay que comenzar su administración con una dosis de “saturación”, pero puede ingerirse una vez al día después de alcanzar el estado de equilibrio dinámico. En la actualidad su uso ha recibido aprobación sólo contra la artritis reumatoide, aunque están en curso estudios de la combinación de leflunomida y mofetilo de micofenolato contra diversas dermatosis autoinmunitarias e inflamatorias y también para la conservación de aloinjertos en caso de órganos sólidos trasplantados. La leflunomida posee al parecer actividad antivírica (según lo indican datos obtenidos en ratones).

Los efectos tóxicos comprenden aumento de las enzimas hepáticas con riesgo moderado de daño a esta glándula, alteraciones renales y efectos teratógenos. En los estudios de leflunomida en seres humanos se detectó una frecuencia pequeña de efectos cardiovasculares (angina o taquicardia).

Hidroxicloroquina

El fármaco es un antipalúdico con propiedades inmunodepresoras. Se ha considerado que suprime las “modificaciones” intracelulares de antígenos y la “carga” de péptidos en las moléculas de MHC de clase II, al incrementar el pH de los compartimientos lisosómico y endosómico (alcalinización), y, por tanto, al disminuir la activación de linfocitos T.

En virtud de dichas actividades inmunodepresoras, la hidrocloroquina se usa para combatir algunos trastornos autoinmunitarios como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. También se ha empleado para tratar y evitar la enfermedad de rechazo inverso después del trasplante de células madre alógenas.

Otros fármacos citotóxicos

Los fármacos citotóxicos como la vincristina, metotrexato y citarabina (cap. 54) también poseen propiedades inmunodepresoras. El metotrexato se ha usado de forma amplia en la artritis reumatoide (cap. 36) y en el tratamiento de la enfermedad de rechazo inverso. Los otros dos fármacos se pueden usar como inmunodepresores, aunque tal empleo no ha sido tan amplio como los antagonistas de purinas y no hay tanta certidumbre en sus indicaciones para la inmunodepresión. La administración del metotrexato (que puede ser ingerido) parece razonable en personas con reacciones idiosincrásicas a los antagonistas de las purinas. Se ha utilizado el antibiótico dactinomicina con algunos buenos resultados, en caso de amenaza del rechazo de un riñón trasplantado. La vincristina es muy útil contra la púrpura trompocitopénica idiopática que es resistente al tratamiento con prednisona. El alcaloide afín de la vinca, la vinblastina, evita la desgranulación in vitro de las células cebadas al unirse a los microtúbulos intracelulares y evitar la liberación de histamina y otros compuestos vasoactivos.

La pentostatina es un inhibidor de la adenosina desaminasa que se utiliza fundamentalmente como antineoplásico para combatir cánceres linfoides, y con ella se obtiene una linfopenia profunda. Se la emplea a menudo en la enfermedad de rechazo inverso resistente a corticoesteroides después del trasplante de células madre alógenas y también en regímenes preparatorios antes de dichos trasplantes para obtener inmunodepresión profunda que evite el rechazo del aloinjerto.

ANTICUERPOS INMUNODEPRESORES

La creación de la tecnología de hibridoma por parte de Milstein y Kohler en 1975 revolucionó el campo de los anticuerpos e incrementó de manera radical la pureza y la especificidad de aquellos utilizados en estudios clínicos y diagnósticos en el laboratorio. Los hibridomas consisten en la fusión de células sintetizadoras de anticuerpos con células del plasmacitoma perpetuadas; se pueden subclonar las células híbridas estables y que producen el anticuerpo necesario para el cultivo en masa y la producción de anticuerpos. En la actualidad la industria farmacéutica utiliza instalaciones de gran escala para la fermentación con esta finalidad.

En fecha reciente se ha empleado la biología molecular para obtener anticuerpos monoclonales. Se han revisado genotecas combinatorias de DNA que codifican cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas expresadas en superficies de bacteriófago contra antígenos purificados. Los resultados incluyen la obtención de un fragmento de anticuerpo con especificidad y gran afinidad por el antígeno de interés. La técnica anterior se utilizó para obtener anticuerpos específicos contra virus (como el VIH), proteínas bacterianas, antígenos tumorales e incluso citocinas. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado el uso en seres humanos de algunos de los anticuerpos generados de esta manera.

Otras técnicas de bioingeniería genética comprenden la producción de versiones quiméricas y humanizadas de anticuerpos monoclonales murinos para reducir su antigenicidad y prolongar la semivida del anticuerpo en el paciente. Los anticuerpos murinos administrados sin modificaciones a los seres humanos desencadenan la producción de anticuerpos antimurinos por seres humanos (HAMA, human antimouse antibodies) que eliminan con gran rapidez las proteínas murinas originales. La humanización comprende sustituir gran parte del anticuerpo murino por regiones humanas equivalentes y conservar intactas sólo las regiones específicas de antígeno variables. Los anticuerpos quiméricos murinos/humanos poseen propiedades similares, gracias a la reposición menos completa de los componentes murinos. Los sufijos aceptados por convención de tales sustancias obtenidas por bioingeniería incluyen: “-umab” o “-zumab” en el caso de anticuerpos humanizados, y “-imab” o “-ximab” en el caso de los productos quiméricos. Las técnicas anteriores han permitido disminuir o impedir de forma satisfactoria la producción de HAMA en lo que respecta a muchos de los anticuerpos que se describen a continuación.

Anticuerpos antilinfocíticos y antitimocíticos

Desde hace más de 100 años se han preparado de forma esporádica antisueros contra los linfocitos. Con el advenimiento del trasplante de órganos humanos como opción terapéutica, asumió nueva importancia la globulina heteróloga antilinfocítica (ALG, antilymphocyte globulin). Ésta y la globulina antitimocítica (ATG, antithymocyte globulin) se utilizan en muchos centros médicos, sobre todo en programas de trasplante en seres humanos. El antisuero se obtiene casi siempre por medio de la administración de células linfoides de ser humano a animales grandes como los caballos o las ovejas, o conejos con linfocitos humanos.

Los anticuerpos antilinfocíticos actúan de modo predominante en los linfocitos periféricos pequeños de vida larga que circulan entre la sangre y la linfa. Con la administración continua también se agota el número de linfocitos “dependientes del timo” provenientes de folículos linfoides, dado que participan por lo general en el fondo común recirculante. Como consecuencia de la destrucción o la inac tivación de linfocitos T, surge deficiencia de la hipersensibilidad tardía y la inmunidad celular, en tanto que permanece relativamente intacta la síntesis de tipo humoral. ALG y ATG son útiles para suprimir algunos compartimientos mayores (como los linfocitos T) del sistema inmunitario y tienen una función determinante en el tratamiento de los trasplantes de órganos sólidos y médula ósea.

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra superficies celulares específicas, como CD3, CD4, CD25, CD40, el receptor de IL-2 y TNF-α (que se exponen más adelante), influyen de manera mucho más selectiva en la función del subgrupo de linfocitos T. La gran especificidad de tales anticuerpos mejora la selectividad y atenúa los efectos tóxicos del tratamiento, aunque también modifica la evolución de la enfermedad en el caso de diversos trastornos autoinmunitarios.

En el tratamiento de los trasplantes se pueden utilizar ALG y anticuerpos monoclonales en la inducción de la inmunodepresión, para combatir el rechazo inicial y para anular el rechazo resistente a corticoesteroides. También se han obtenido algunos buenos resultados con el uso de ALG y ATG en combinación con ciclosporina para preparar a quienes recibirán médula ósea en el trasplante. En esta técnica, el receptor recibe ALG o ATG en dosis grandes durante siete a 10 días antes de trasplantar las células de médula ósea del donador. ALG destruye al parecer los linfocitos T en la médula injertada (del donador) y así reduce la probabilidad de un síndrome intenso de rechazo inverso.

Los efectos adversos de ALG son, en su mayor parte, los que surgen con la inyección de una proteína heteróloga. En el sitio de la inyección aparecen dolor y eritema locales (hipersensibilidad de tipo III). El mecanismo de los anticuerpos humorales permanece activo y por ello se pueden formar anticuerpos dermorreactivos y precipitantes contra IgG “exógena”. Surgen reacciones similares con anticuerpos monoclonales de origen murino y se han descrito reacciones que, en opinión de algunos especialistas, son secundarias a la liberación de citocinas por parte de linfocitos T y monocitos.

Se han observado reacciones de tipo anafiláctico y enfermedad del suero a ALG y los anticuerpos monoclonales murinos, y por lo regular obligan a interrumpir su administración. Los complejos de los anticuerpos del hospedador con ALG equina pueden precipitarse y localizarse en los glomérulos renales. La incidencia del linfoma y otras neoplasias aumenta en personas que han recibido un riñón en trasplante. Parece probable que parte del riesgo de cáncer depende de la supresión de un potente sistema de defensa contra virus oncógenos o linfocitos transformados. La preponderancia del linfoma entre dichos cánceres, según se ha considerado, depende de la coincidencia de la inmunodepresión crónica y la proliferación a largo plazo de un número de linfocitos.

Muromonab-CD3

Se han utilizado con frecuencia cada vez mayor en seres humanos anticuerpos monoclonales contra proteínas de la superficie de linfocitos T para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y en casos de trasplante. Estudios clínicos han señalado que el muromonab-CD3 (OKT3), un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra la molécula de CD3 en la superficie de timocitos humanos, puede ser útil para tratar el rechazo de un riñón en trasplante. In vitro, el muromonab-CD3 bloquea la destrucción por parte de los linfocitos T humanos citotóxicos y otras funciones de dichas células. En un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, con asignación al azar, realizado en sujetos que recibieron riñones de cadáver en trasplante, el uso del muromonab-CD3 (junto con dosis menores de corticoesteroides u otros inmunodepresores), resultó ser más eficaz para revertir el rechazo agudo que la corticoterapia habitual. El muromonab-CD3 está aprobado para el tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto renal y del trasplante cardiaco o hepático resistente a esteroides. Se han aprobado muchos anticuerpos monoclonales dirigidos contra marcadores de superficie sobre los linfocitos, para indicaciones diversas (véase el apartado de Anticuerpos monoclonales, más adelante), en tanto que otros se hallan en diversas fases de obtención y desarrollo.

Concentrado inmunoglobulínico intravenoso (IGIV)

Una estrategia distinta de la inmunomodulación es el empleo intravenoso de inmunoglobulina humana policlonal; dicho preparado (por lo general, IgG) se elabora a partir de sueros de miles de donadores sanos y no existe algún antígeno específico contra el cual se dirijan los “anticuerpos terapéuticos”; más bien se espera que “el conjunto” de anticuerpos diferentes normalice las redes inmunitarias del paciente.

El IGIV (immune globulin intravenous) en altas dosis (2 g/kg) ha sido eficaz contra diversos trastornos, desde deficiencias de inmunoglobulinas y trastornos autoinmunitarios contra la infección por VIH hasta trasplantes de médula ósea. En personas con enfermedad de Kawasaki se ha demostrado que es un producto inocuo y eficaz, mitiga la inflamación sistémica y evita aneurismas de arterias coronarias. También ha suscitado respuestas clínicas satisfactorias en el lupus eritematoso sistémico y en la púrpura trombocitopénica idiopática resistente al tratamiento. Entre los posibles mecanismos de acción de IGIV están la disminución del número de linfocitos T cooperadores, incremento del número de linfocitos T supresores, disminución de la producción espontánea de inmunoglobulinas, bloqueo del receptor Fc, intensificación de la catabolia de anticuerpos e interacciones idiotípicas-antiidiotípicas con “anticuerpos patológicos”. No hay certeza en cuanto al mecanismo exacto de acción, pero el IGIV produce innegables beneficios clínicos en muchos sujetos con diversos síndromes inmunitarios.

Microdosis de concentrado inmunoglobulínico contra Rh_o(D)

Uno de los primeros avances importantes en inmunofarmacología fue la creación de una técnica para evitar la enfermedad hemolítica por Rh del recién nacido. Dicha técnica se basó en la observación de que podía bloquearse una respuesta de anticuerpos primaria a un antígeno heterólogo si se administraba en forma pasiva el anticuerpo específico contra ese antígeno, en el momento de exposición a él. El concentrado inmunoglobulínico contra Rh_o(D) es una solución concentrada (15%) de IgG humana que contiene grandes cantidades de anticuerpos contra el antígeno Rh_o(D) de los eritrocitos.

La sensibilización de una mujer embarazada Rh negativa al antígeno D se produce en el momento del nacimiento de un producto Rh_o(D) positivo o D^u positivo, cuando pueden pasar eritrocitos del feto a la corriente sanguínea de la mujer. La sensibilización también puede suceder con abortos espontáneos o embarazos ectópicos. En nuevos embarazos se transfiere al feto en el tercer trimestre al anticuerpo materno contra las células Rh positivas y así surge eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido).

Si se inyecta el anticuerpo contra Rh_o(D) a la mujer en término de 24 a 72 h del parto de un recién nacido Rh positivo, queda suprimida la propia respuesta de anticuerpos de la madre a células heterólogas Rh_o(D) positivas porque se eliminan de la circulación los eritrocitos del recién nacido antes de que la madre genere una respuesta de células B contra Rh_o(D). De este modo, ya no posee células B de memoria que se activen con nuevos embarazos con fetos Rh_o(D) positivos.

Después de tratar a la mujer con la técnica anterior no se ha observado en nuevos embarazos enfermedad hemolítica por Rh del recién nacido; para obtener buenos resultados con estas medidas profilácticas la madre debe ser Rh_o(D) negativa y D^u negativa y no haber recibido en inyección previa el factor Rh_o(D). El tratamiento también se recomienda a menudo para madres embarazadas con factor Rh negativo a las 26 a 28 semanas de gestación que han experimentado embarazos ectópicos o abortos espontáneos o inducidos, cuando se desconoce el tipo sanguíneo del feto. Nota: se administra a la mujer concentrado inmunoglobulínico contra Rh_o(D), pero no debe inyectarse al lactante.

La dosis habitual del concentrado inmunoglobulínico contra Rho(D) es de 2 ml por vía intramuscular, que contienen en promedio 300 μg de inmunoglobulina G contra Rh_o(D). Son poco frecuentes las reacciones adversas y comprenden molestia en el sitio de la inyección o, en raras ocasiones, mínima elevación térmica.

Inmunoglobulinas hiperinmunitarias

Las sustancias de esta categoría son preparados de IGIV elaborados de conjuntos de donadores humanos o animales selectos, que poseen títulos grandes de anticuerpos contra microorganismos de particular interés, como virus o toxinas (véase el apéndice I). Se dispone de diversos IGIV hiperinmunitarios para tratar el ataque de los virus sincitial respiratorio, varicela-zoster, hepatitis B, rabia, citomegalovirus y virus del herpes humano 3, así como para otros factores como tétanos y sobredosis de digoxina. La administración intravenosa de las globulinas hiperinmunitarias incluye la transferencia pasiva de títulos grandes de anticuerpos, con lo cual decrece el riesgo o la intensidad de la infección. La globulina hiperinmunitaria antirrábica se inyecta alrededor de la herida y también por vía intravenosa. La globulina hiperinmunitaria antitetánica se administra por vía intravenosa, si así está indicada, para profilaxis. Las globulinas hiperinmunitarias contra veneno de víbora de cascabel y coralillo (antivenenos) se preparan en caballos y ovejas y son eficaces contra las víboras de cascabel de América del Norte y Sudamérica y algunas coralillo (pero no la coralillo de Arizona). En caso de intoxicación por veneno de víbora de cascabel se cuenta con antivenenos de origen equino y ovino, pero contra el veneno de coralillo sólo se dispone de antiveneno equino. El antiveneno ovino es un preparado con Fab y es menos inmunógeno que los antivenenos integrales equinos de IgG, aunque conserva la capacidad de neutralizar el veneno de la víbora de cascabel.

ANTICUERPOS MONOCLONALES (MAB)

Los progresos recientes en las técnicas de manipulación de los genes de inmunoglobulinas han permitido obtener un grupo muy amplio de anticuerpos monoclonales humanizados y quiméricos contra “objetivos terapéuticos”. Los únicos elementos murinos de los anticuerpos monoclonales humanizados son las regiones que determinan la complementaridad en diversos dominios de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas. Las regiones que determinan la complementaridad son las que generan de modo predominante la capacidad de los anticuerpos para unirse con antígenos. De manera característica, los anticuerpos quiméricos contienen regiones murinas variables de unión con antígeno, y regiones constantes humanas. A continuación se describen de forma sinóptica los anticuerpos obtenidos por bioingeniería que tienen aprobación de la FDA en Estados Unidos.

MAB antitumorales

El alemtuzumab es una IgG₁ humanizada con una cadena κ que se une al CD52 de los linfocitos B y T normales y los malignos, en linfocitos citolíticos naturales, monocitos, macrófagos y una población pequeña de granulocitos. En Estados Unidos se ha aprobado el uso del alemtuzumab para tratar la leucemia linfocítica crónica de células B en personas tratadas con fármacos alquilantes y en quienes fue ineficaz la fludarabina. Este producto agota al parecer el número de células leucémicas y normales, por lisis que depende en forma directa del anticuerpo. Los individuos que lo reciben muestran linfopenia y pueden también tener disminución del número de neutrófilos, eritrocitos y trombocitos. Como consecuencia, deben vigilarse de manera estrecha en busca de infecciones por oportunistas y efectos secundarios hematológicos.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG₁ que se fija al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y lo inhibe al fijarse en su receptor, en particular en las células endoteliales. Es un producto antiangiógeno que, según algunos datos, inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos en tumores (angiogénesis). En Estados Unidos tiene uso como tratamiento de primera línea en metástasis de cáncer colorrectal, solo o en combinación con quimioterapia con 5-fluorouracilo. También está aprobado para el cáncer pulmonar no microcítico, glioblastoma multiforme que ha progresado después de un tratamiento previo y cáncer renal metastásico, cuando se usa con interferón α. El bevacizumab es antiangiógeno y se utiliza sólo después de que las incisiones quirúrgicas cicatrizan. Es importante vigilar a las personas que lo reciben en busca de hemorragias, perforaciones de tubo digestivo y dificultad para la cicatrización de heridas. El producto también se ha empleado con indicaciones diferentes de las oficiales, inyectado en el humor vítreo para detener la evolución de la degeneración macular neovascular (véase el apartado de Ranibizumab, más adelante, en Otros anticuerpos monoclonales).

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino que se fija al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), y tal complejo así formado inhibe el crecimiento de linfocitos tumorales por diversos mecanismos, que incluyen la disminución de la actividad de cinasas, la de metaloproteinasas de matriz, la producción del factor de crecimiento e intensificación de la apoptosis. Está indicado en sujetos con cáncer colorrectal metastásico positivo para EGFR y, junto con radioterapia, en pacientes con cáncer de cuello o cabeza. El cetuximab se puede administrar solo o en combinación con irinotecán en individuos incapaces de tolerar este último. Cerca del 4% de los pacientes tratados con cetuximab genera HAMA.

El ofatumumab es un anticuerpo humano IgG₁ monoclonal dirigido contra un epítopo del CD20 distinto al del rituximab. Está aprobado para pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) resistente a la fludarabina y alemtuzumab. El ofatumumab se une a todas las células B, incluidas las B-CLL. Se cree que destruye a estas últimas en presencia del complemento y que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Hay un pequeño riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que toman ofatumumab.

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano con la cadena ligera κ de IgG₂ y en Estados Unidos su uso es para tratar metástasis del carcinoma colorrectal que expresan al EGFR, con evolución de la neoplasia o después de regímenes quimioterapéuticos con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El panitumumab se liga al EGFR (a semejanza del cetuximab), inhibe la unión del factor de crecimiento epidérmico con su receptor y evita la autofosforilación del receptor inducida por ligando y la activación de cinasas vinculadas con el receptor. Inhibe el crecimiento celular, induce la apoptosis, aminora la producción del factor de crecimiento vascular y suprime la internalización del EGFR. Después de administrar el compuesto en goteo endovenoso se han observado efectos tóxicos en la piel y otros que son consecuencia de la venoclisis, pero la ventaja respecto del cetuximab es la de un producto totalmente humano y no desencadena la producción de HAMA. En Estados Unidos es el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA, obtenido de ratones transgénicos que expresan loci de inmunoglobulina humana.

El rituximab es un anticuerpo quimérico (murino-humano) IgG₁ monoclonal (Fc humano) que se une al CD20 ubicado en los linfocitos B normales y en los malignos, que está aprobado para el tratamiento de sujetos con linfoma no Hodgkin de células B foliculares o de bajo grado (reincidente o resistente) y leucemia linfocítica crónica. También está aprobado para tratar artritis reumatoide en combinación con metotrexato en personas en quienes el tratamiento con TNF-α ha fallado. El mecanismo de acción incluye lisis mediada por el complemento, citotoxicidad dependiente de anticuerpos e inducción de apoptosis en células malignas de linfoma. En este último padecimiento el fármaco parece experimentar sinergia con la quimioterapia (p. ej., fludarabina y CHOP; véase el capítulo 54). Informes recientes indican que el rituximab también puede ser muy útil en enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN obtenido por bioingeniería, que se liga al dominio extracelular del receptor HER-2/neu del factor de crecimiento epidérmico humano. Dicho anticuerpo bloquea la unión del ligando natural y reduce el número de receptores. Está aprobado para el tratamiento de tumores positivos para HER-2/neu en pacientes con cáncer de mama y en individuos con adenocarcinoma metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica. Como compuesto solo, induce la remisión en 15 a 20% de los pacientes; en combinación con quimioterapéuticos incrementa el índice de respuesta y la duración de ésta y también la supervivencia anual. Se encuentra en fase de investigación el trastuzumab para usar contra otros tumores que expresan HER-2 (cap. 54).

Anticuerpos monoclonales utilizados para transportar isótopos a los tumores

El arcitumomab es un fragmento Fab murino obtenido de un anticuerpo contra un antígeno carcinoembrionario (CEA) marcado con tecnecio 99m (^99mTc) que se utiliza para el estudio inmunogammagráfico de individuos con metástasis de carcinoma colorrectal, para conocer la extensión de la enfermedad. El antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen) suele aumentar en número en los carcinomas gastrointestinales de algunos pacientes. El uso del fragmento Fab atenúa la inmunogenicidad del compuesto de tal manera que puede administrarse más de una vez; los anticuerpos monoclonales murinos intactos producirían HAMA más fuertes.

El capromab pendetida es un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra el antígeno de membrana específico de próstata. Está acoplado al isótopo indio (¹¹¹In) y se utiliza en la inmunogammagrafía de individuos con cáncer de próstata confirmado por biopsia y después de extirpar la próstata en aquellos en quienes aumenta la concentración del anticuerpo prostático específico para así conocer la extensión de la enfermedad.

El ibritumomab tuixetán es un anticuerpo monoclonal murino contra CD20 marcado con el isótopo itrio (⁹⁰Y) o ¹¹¹In. El isótopo, con su radiación, genera la principal actividad antitumoral. Se ha aprobado el uso del ibritumomab en sujetos con linfoma no hodgkiniano de células B o en el de tipo folicular, de bajo grado maligno, recidivante o resistente al tratamiento, incluidos los individuos en los que la enfermedad folicular ha sido resistente al tratamiento con rituximab. Se administra junto con este último en un régimen terapéutico bifásico.

El tositumomab es otro anticuerpo monoclonal contra CD20 en complejo con yodo 131 (¹³¹I). Se utiliza en el tratamiento bifásico en sujetos con linfoma no hodgkiniano folicular, positivos para CD20, con un trastorno resistente al tratamiento combinado con rituximab y quimioterapéuticos regulares. Sus efectos tóxicos son semejantes a los del ibritumomab e incluyen citopenias intensas como la trombocitopenia y la neutropenia. Es importante no administrar este producto a personas que tengan más de 25% de afectación de la médula ósea.

Anticuerpos monoclonales utilizados como inmunodepresores y antiinflamatorios

A. MAB contra TNF-alfa

El adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab son anticuerpos que se unen al TNF-α, una citocina proinflamatoria de importancia para la artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias similares (cap. 36). El bloqueo de la unión de dicho factor y sus receptores en células inflamatorias resulta en la supresión subsiguiente de citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6 y moléculas de adhesión que intervienen en la activación y migración de los leucocitos. Con el uso de cada uno de estos anticuerpos monoclonales anti-TNF es común que se incremente el riesgo de experimentar infecciones por Mycobacterium tuberculosis, virus de la hepatitis B y hongos de invasión sistémica (también es frecuente la reactivación de dichos patógenos). En estos sujetos también puede elevarse el riesgo de procesos malignos, incluido el linfoma.

El adalimumab es una IgG₁, de origen exclusivamente humano, aprobada para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis en placas. Al igual que los otros fármacos anti-TNF-α, el adalimumab bloquea la interacción de dicho factor con sus receptores correspondientes localizados sobre las superficies celulares; no se une al TNF-β. Este fármaco destruye células que expresan TNF-α en presencia del complemento. Estudios de farmacodinamia demostraron que la administración de adalimumab redujo los niveles de proteína C reactiva, la tasa de sedimentación de eritrocitos, la IL-6 sérica y las metaloproteinasas de matiz MMP-1 y MMP-3.

El certolizumab pegol es un fragmento Fab humanizado obtenido mediante bioingeniería que se une al TNF-α. Está unido a una molécula de polietilenglicol de 40 kDa. Neutraliza la actividad del TNF-α tanto libre como unido a la membrana sin lisar células. El certolizumab se indica a pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide.

El etanercept es una proteína de fusión dimérica compuesta de las regiones constantes de IgG₁ humana, fusionada con el receptor de TNF. El etanercept se fija a TNF-α y TNF-β y al parecer posee efectos similares a los del infliximab, es decir, inhibe la inflamación mediada por TNF-α, pero su semivida es más breve por su forma física (proteína de fusión) y por la vía de aplicación (inyección subcutánea cada 15 días). En Estados Unidos se ha probado el uso del etanercept contra la artritis reumatoide del adulto, la artritis idiopática juvenil poliarticular, la espondilitis anquilosante y la artritis soriásica. Se puede combinar con metotrexato en algunos pacientes con artritis.

El golimumab es un anticuerpo IgG humano monoclonal que también se une al TNF-α soluble y al que está unido a la membrana. Es una IgG₁ human intacta y, como el certolizumab pegol, no lisa las células que expresan TNF-α en la membrana. Está indicado en individuos con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. Tiene como ventaja una semivida tal que las inyecciones subcutáneas pueden autoadministrarse sólo una vez al mes.

El infliximab es un anticuerpo IgG₁ monoclonal quimérico que posee regiones constantes humanas (Fc) y regiones variables murinas. Se da por vía intravenosa pero tiene la misma actividad anti-TNF-α que el adalimumab y el etanercept. El infliximab está aprobado para la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, soriasis en placas y artritis soriásica.

B. Abatacept

El abatacept es una proteína de fusión obtenida mediante bioingeniería formada por la fusión entre el domino extracelular del antígeno 4 relacionado con linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y los dominios CH₂, CH₃ y de bisagra de la IgG₁ humana. El CTLA-4 emite una señal inhibitoria a los linfocitos T. Se une con mayor afinidad al CD80/86 que al CD28 (fig. 55-7). Esta proteína de fusión impide la activación de los linfocitos T; se une al CD80 o CD86, de tal manera que el CD28 de dichas células queda bloqueado y no puede estimularlas ni provocar la liberación de citocinas. El abatacept está aprobado para tratar a pacientes con artritis reumatoide y artritis juvenil idiopática. Los sujetos no deben tomar ningún otro fármaco anti-TNF o anakinra mientras reciben tratamiento con abatacept. Tal y como se observa con los compuestos anti-TNF monoclonales, los individuos deben someterse a estudios para detectar infección por tuberculosis latente (y ser tratados en caso necesario) antes de iniciar el tratamiento con abatacept.

C. Alefacept

El alefacept es una proteína obtenida por bioingeniería que consiste en la fracción que se une a CD2 del antígeno 3 propio de la función leucocítica (LFA-3) y que se fusiona con la región Fc de IgG₁ humana (bisagra, CH₂, y CH₃) para tratar la psoriasis en placa. Inhibe la activación de los linfocitos T al unirse a CD2 de la superficie celular y con ello anula la interacción normal CD2/LFA-3 (fig. 55-7). La administración del alefacept también permite disminuir el número total de linfocitos T circulantes (por un mecanismo que depende de la dosis), en especial subgrupos efectores de memoria CD4 y CD8 que predominan en las placas soriásicas. Es importante cuantificar en forma seriada el número de linfocitos T periféricas en personas que reciben alefacept y dejar de usar el producto si el número de los linfocitos CD4 desciende a menos de 250 células/μl.

D. Basiliximab y daclizumab

El basiliximab es una IgG₁ quimérica murina/humana que se fija a CD25, la cadena α del receptor de IL-2 en linfocitos activados. El daclizumab es una IgG₁ humanizada que también se une a la subunidad α del receptor de IL-2. Ambos compuestos funcionan como antagonistas de IL-2 y bloquean la unión de ésta a linfocitos activados y son, por lo tanto, inmunodepresores. Están indicados para la profilaxis de rechazo agudo de órganos en pacientes con trasplante renal y pueden usarse como parte de un régimen inmunodepresor que también incluye glucocorticoides y ciclosporina A.

E. Natalizumab

El natalizumab es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado que se une a la subunidad α4 de las integrinas α4β1 y α4β7 expresadas en las superficies de todos los leucocitos, excepto en los neutrófilos, e inhibe la adhesión mediada por α4 de los leucocitos con sus receptores cognados. Está indicado para pacientes con esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn que no toleran tratamientos convencionales o tienen respuestas inadecuadas a ellos.

F. Omalizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra IgE recombinante, con uso aprobado para el asma alérgica de adultos y adolescentes, que no mejoran con corticoesteroides inhalados (cap. 20). El anticuerpo bloquea la unión de IgE con el receptor Fcε de alta afinidad en los basófilos y células cebadas, lo que suprime la liberación de mediadores de alergia de tipo I mediada por IgE, como la histamina y los leucotrienos. Después de administrar el anticuerpo mencionado pueden persistir elevadas las concentraciones séricas de IgE.

G. Tocilizumab

El tocilizumab es una IgG₁ humanizada obtenida mediante bioingeniería que se une a receptores de IL-6 solubles y a los integrados en membranas. En los linfocitos inhibe la señalización mediada por la IL-6 y suprime así procesos inflamatorios. Está indicado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide resistente a otros compuestos anti-TNF-α. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los sujetos que toman tocilizumab tienen el mismo incremento de riesgo de experimentar infecciones que aquellos individuos tratados con anticuerpos monoclonales anti-TNF-α.

H. Ustekinumab

El ustekinumab es un anticuerpo IgG₁ monoclonal humano que se une a la subunidad p40 de las citocinas IL-12 e IL-23. Impide que dichas interleucinas se unan con sus receptores, y, por lo tanto, inhibe en los linfocitos la señalización mediada por receptores. El ustekinumab está indicado en pacientes con soriasis moderada o grave. Las ventajas del ustekinumab sobre los fármacos anti-TNF-α en el tratamiento de la psoriasis son la dosificación muy infrecuente y la mejoría de los síntomas, que es más rápida y prolongada.

Otros anticuerpos monoclonales

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal murino/humano que se liga al receptor de integrina GPIIb/IIIa sobre plaquetas activadas e impide que el fibrinógeno, el factor de von Willebrand y otras moléculas de adherencia se unan a plaquetas activadas y así evita su agregación. Está indicado como tratamiento adjunto de la intervención coronaria percutánea para la prevención de complicaciones cardiacas isquémicas. Véase el capítulo 34 para mayor información.

El denosumab es un anticuerpo IgG₂ monoclonal humano específico para el RANKL (ligando del receptor activador para el factor nuclear κ-β,) humano. Al unirse al RANKL inhibe la maduración de los osteoclastos, las células encargadas de la resorción ósea. El denosumab está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de sufrir fracturas. Antes de iniciar la administración del fármaco se debe evaluar a los pacientes para confirmar que no padecen hipocalcemia. Durante el tratamiento los sujetos deben recibir complementos de calcio y vitamina D.

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG humanizado que se fija al componente C5 del complemento e impide que se desdoble en C5a y C5b y con ello evita que se produzca la actividad lítica formadora de poros en la fase terminal del complemento. El eculizumab ha recibido aprobación en Estados Unidos para su utilización en sujetos con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), y con ello reduce en forma notable la necesidad de transfusiones eritrocíticas. Evita los síntomas de anemia, fatiga, trombosis y hemoglobinemia de la PNH, al inhibir la hemólisis intravascular por lisis eritrocítica. Los médicos deben estar conscientes de que incrementa el peligro de infección meningocócica en personas que reciben dicho anticuerpo monoclonal contra C5.

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal que se liga a la proteína de fusión del virus sincitial respiratorio, y así impide la infección de células susceptibles en las vías respiratorias. Se le utiliza en recién nacidos en peligro de dicha infección vírica y reduce 50%, en promedio, la frecuencia de infecciones y hospitalización (cap. 49).

El ranibizumab es un fragmento Fab de IgG₁ obtenido mediante bioingeniería que se une al VEGF-A. Asimismo, inhibe la neovascularización al impedir que el VEGF se una a su receptor. El ranibizumab se administra por inyección intravítrea en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad, visión borrosa súbita o pérdida de la visión secundaria a edema macular posterior a una oclusión de la vena retiniana. El pegaptanib es un oligonucleótido pegilado que se une al VEGF extracelular y también se administra por inyección intravítrea para lentificar la degeneración macular.

■ EMPLEOS CLÍNICOS DE LOS INMUNODEPRESORES

Los inmunodepresores se utilizan por lo general en dos situaciones clínicas: trasplantes y enfermedades autoinmunitarias. Los fármacos administrados difieren un poco en relación con los trastornos específicos tratados (véanse los fármacos específicos en el cuadro 55-1) y también los planes de administración. Los trastornos autoinmunitarios son muy complejos y por esa razón los planes óptimos de tratamiento no se han definido en innumerables situaciones clínicas.

TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS Y MÉDULA ÓSEA

Para trasplantar órganos se necesita la tipificación histológica, basada en estudios de histocompatibilidad entre el donador y el receptor, con el sistema de haplotipos del antígeno leucocítico humano (HLA). El grado elevado de histocompatibilidad reduce la posibilidad del rechazo del injerto y también puede disminuir la necesidad de tratamiento inmunodepresor intensivo. Antes del trasplante puede someterse a los pacientes a un régimen de inmunodepresión que incluya globulina antitimocítica, muromonab-CD3, daclizumab o basiliximab. En el caso de un trasplante de órganos sólidos se observan cuatro tipos de rechazo por el receptor: hiperagudo, acelerado, agudo y crónico. El primero es consecuencia de anticuerpos preformados contra el órgano donado, como los anticuerpos contra grupos sanguíneos. Dicha forma de rechazo surge en término de horas del trasplante y no lo interrumpen los fármacos inmunodepresores. Ocasiona necrosis rápida e ineficacia del órgano trasplantado. El rechazo acelerado tiene la mediación de los anticuerpos y los linfocitos T, pero tampoco lo revierten los inmunodepresores. El rechazo agudo de un órgano surge en el lapso de días o meses y en él participa en forma predominante la inmunidad de tipo celular. La reversión del rechazo agudo suele ser posible con inmunodepresores de tipo general como azatioprina, mofetilo de micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, glucocorticoides, ciclofosfamida, metotrexato y sirolimus. En fecha reciente se han utilizado fármacos biológicos como el anticuerpo monoclonal contra CD3 contra el rechazo agudo de células madre. El rechazo crónico casi siempre se produce meses o años después del trasplante; se caracteriza por el engrosamiento y fibrosis de los vasos del órgano trasplantado y en él participan las respuestas inmunitarias de tipo celular y humoral. Esta forma de rechazo se trata con los mismos fármacos que en el caso del rechazo agudo.

El trasplante de células madre alógenas es un tratamiento probado contra muchas enfermedades cancerosas y no cancerosas. Se identifica a un donador con compatibilidad respecto a HLA, casi siempre un familiar, se prepara (condiciona) al paciente con quimioterapia en altas dosis o radioterapia y después se introducen las células madre al receptor. El régimen de condicionamiento se emplea no sólo para destruir las células cancerosas en caso de un cáncer, sino también la supresión total del sistema inmunitario para que la persona no rechace las células madre donadas. Conforme se recupera el número de elementos formes de la sangre (después de la reducción mediante el régimen de condicionamiento) aparece un nuevo sistema inmunitario creado a partir de células madre donadas. Pocas veces sobreviene el rechazo de las células madre donadas y puede ser tratado sólo por introducción de más células madre de ese tipo del donador.

Sin embargo, la enfermedad de rechazo inverso (también conocida como enfermedad de injerto contra hospedador) es muy común y se observa en la mayor parte de individuos que reciben un órgano alógeno en trasplante. Dicha enfermedad surge conforme los linfocitos T donados no reconocen como propios tejidos, como piel, hígado e intestinos del paciente (las más de las veces) y los atacan. En el comienzo de la evolución del método se administran inmunodepresores (ciclosporina, metotrexato y otros más) para evitar que surja este problema, pero por lo regular aparece a pesar de estas precauciones y fármacos. La enfermedad aguda de rechazo inverso se observa en los primeros 100 días y suele manifestarse por erupción cutánea, diarrea intensa o manifestaciones tóxicas en el hígado. Casi siempre se agregan más fármacos y algunos de los primeros invariablemente son los corticoesteroides en dosis altas y otros más son el mofetilo de micofenolato, sirolimus, tacrolimus y daclizumab, con índices satisfactorios de buenos resultados. Por lo general, las personas evolucionan hasta llegar a la fase crónica de la enfermedad de rechazo inverso (después de 100 días) y luego de esa fecha necesitan tratamiento por lapsos variables. Sin embargo, a diferencia del trasplante de órganos sólidos, muchos individuos que reciben células madre en trasplante al final pueden interrumpir el uso de los inmunodepresores, gracias a que experimentan una resolución de la enfermedad de rechazo inverso (uno a dos años después del trasplante).

TRASTORNOS AUTOINMUNITARIOS

Es muy variable la eficacia de los inmunodepresores contra trastornos autoinmunitarios; sin embargo, con su empleo se pueden obtener remisiones en muchos casos de anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes de tipo 1, tiroiditis de Hashimoto y arteritis temporal. A menudo se obtiene mejoría en personas con lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis aguda, inhibidores adquiridos del factor VIII (anticuerpos), artritis reumatoide, miopatía inflamatoria, esclerodermia y otros cuadros autoinmunitarios.

Los inmunodepresores se utilizan en el asma grave y crónica, casos en los que la ciclosporina suele ser eficaz y el sirolimus es otra alternativa. En fechas recientes se ha aprobado en Estados Unidos el omalizumab (anticuerpo contra IgE) para tratar el asma grave (véase la sección anterior). Está en fase de investigación clínica el tacrolimus para tratar la hepatitis crónica activa autoinmunitaria y la esclerosis múltiple, trastornos en los cuales tiene utilidad el interferón β.

TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR

La obtención de fármacos que modulan la respuesta inmunitaria y no la suprimen se ha vuelto un terreno importante de la farmacología. Las bases teóricas de dicha estrategia presuponen que tales fármacos pueden incrementar la reactividad inmunitaria de individuos con inmunodeficiencia selectiva o generalizada. Las principales situaciones posibles para emplearlos son trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer. La epidemia del sida ha intensificado en grado notable el interés para obtener inmunomoduladores más eficaces.

Citocinas

Las citocinas constituyen un gran grupo de proteínas heterogéneas con diversas funciones. Algunas de ellas son inmunorreguladoras y se sintetizan en células linforreticulares y participan en innumerables interacciones en las funciones del sistema inmunitario y en el control de la hematopoyesis. Las citocinas que se han identificado con claridad se resumen en el cuadro 55-2. En muchos casos median sus efectos con la participación de receptores en las células “efectoras” importantes y al parecer actúan por un mecanismo de acción similar al de las hormonas. En otros casos, las citocinas pueden ejercer efectos antiproliferativos, antimicrobianos y antineoplásicos.

El primer grupo de citocinas descubierto fue el de los interferones (IFN), seguido por los factores estimulantes de colonias (CSF, colony-stimulating factors) (cap. 33). Estos últimos regulan la proliferación y la diferenciación de blastos de la médula ósea. Muchas de las citocinas de identificación reciente se han clasificado como interleucinas (IL) y han recibido un número con base en el orden de su descubrimiento. Las citocinas se producen mediante técnicas de clonación génica.

La semivida sérica de casi todas las citocinas es muy breve (incluidos TNF-α, IFN-γ, IL-2, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor] y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor]). La vía de administración subcutánea, que es la habitual, permite una liberación más lenta de tales productos en la circulación y que su acción dure más tiempo. Cada citocina posee su propio perfil de efectos tóxicos, aunque algunas comparten unos cuantos de ellos. Por ejemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2 y TNF-α inducen fiebre, síntomas seudogripales, anorexia, fatiga, y malestar general.

Los interferones son proteínas que se clasifican en tres familias: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. La familia de los primeros dos interferones comprende los interferones de tipo I, es decir, proteínas estables en un medio ácido que actúan en el mismo receptor en las células “efectoras”. El IFN-γ, que es un IFN de tipo II, es lábil a ácidos y actúa en otro receptor en las células efectoras. Los interferones de tipo I suelen aparecer cuando existen infecciones víricas en que los leucocitos producen IFN-α. Los fibroblastos y las células epiteliales liberan IFN-β y los linfocitos T activados suelen generar IFN-γ.

Los interferones interactúan con receptores celulares para producir efectos muy diversos que dependen de las células y los tipos de estas sustancias. Éstos, en particular el interferón γ, poseen propiedades de intensificación inmunitaria, que incluyen una mayor presentación de antígeno y macrófagos, linfocitos citolíticos naturales, y activación de linfocitos T citotóxicos. Los IFN también inhiben la proliferación celular y, en este sentido, los interferones α y β son más potentes que el IFN-γ. Otra acción notable de estas sustancias es la mayor expresión de las moléculas de MHC en las superficies celulares. Los tres tipos de interferón inducen las moléculas de MHC de clase I, pero sólo el interferón γ induce la expresión de clase II. En las células gliales, el interferón β antagoniza dicho efecto y en realidad puede atenuar la presentación del antígeno en el interior del sistema nervioso.

En Estados Unidos se ha aprobado el uso del interferón α para tratar algunas neoplasias, como la tricoleucemia, leucemia mielógena crónica, melanoma maligno y sarcoma de Kaposi y también contra las hepatitis B y C. Asimismo, se ha detectado actividad como antineoplásico en el adenocarcinoma renal, el síndrome carcinoide y la leucemia de linfocitos T. Se ha aprobado el uso de IFN-β contra la esclerosis múltiple recidivante. También se ha aceptado el interferón γ para tratar la enfermedad granulomatosa crónica, y la interleucina 2 contra las metástasis del adenocarcinoma renal y el melanoma maligno. Aún están en curso investigaciones de otras citocinas en seres humanos que incluyen las interleucinas 1, 3, 4, 6, 10, 11 y 12. Los efectos tóxicos de los interferones, entre ellos fiebre, escalofrío, malestar general, mialgias, mielosupresión, cefalea y depresión, limitan gravemente su uso clínico.

El factor de necrosis tumoral α se ha estudiado de manera amplia para tratar algunos cánceres, pero los resultados han sido desalentadores por los efectos tóxicos que limitan la dosis. Una excepción es el empleo de altas dosis intraarteriales de dicho factor, contra el melanoma maligno y el sarcoma de partes blandas de las extremidades; en ambos trastornos se han obtenido índices de respuesta mayores de 80%.

Están en investigación en seres humanos las citocinas como complementos de vacunas y se han obtenidos algunos resultados positivos con IFN e IL-2 en la respuesta de los seres humanos a la vacuna contra la hepatitis B. El denileukin diftitox es una IL-2 fusionada a toxina diftérica y se utiliza para tratar a los pacientes con linfomas cutáneos de linfocitos T CD25+. También se han observado efectos coadyuvantes de IL-12 y GM-CSF con las vacunas. GM-CSF es de interés particular porque estimula la atracción de células presentadoras de antígenos profesionales, como las células dendríticas, necesarias para la sensibilización de la respuesta específica de antígenos que presentan los linfocitos T sin exposición previa. Han surgido algunas afirmaciones de que GM-CSF por sí solo estimula una respuesta inmunitaria antineoplásica que culmina en la regresión del tumor en el caso del melanoma y el cáncer de próstata.

Es necesario destacar que las interacciones de las citocinas con las células efectoras producen a menudo la liberación de una cascada de citocinas endógenas diferentes, que manifiestan sus efectos en forma seriada o simultánea. Por ejemplo, la exposición al interferón γ incrementa el número de receptores de superficie en las células efectoras para TNF-α. La administración de IL-2 induce la producción de TNF-α en tanto que la de IL-12 hace que se genere IFN-γ.

Inhibidores de citocinas

La aplicación más reciente de los inmunomoduladores comprende el empleo de inhibidores de citocinas contra enfermedades inflamatorias y choque séptico, trastornos en los que las citocinas como IL-1 y TNF-α (véase más adelante) participan en su patogenia. Entre los fármacos en estudio figuran anticuerpos contra citocinas, receptores solubles de citocinas. La anakinra es una forma recombinante del antagonista del receptor de IL-1 nativo que impide la unión entre la IL-1 y su receptor, de tal modo que se interrumpe la cascada de liberación de las citocinas. La anakinra está aprobada para tratar la artritis reumatoide en adultos en quienes el tratamiento ha fallado con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. El canakinumab es un anticuerpo anti-IL-1β monoclonal humano obtenido mediante bioingeniería. Se une a la IL-1β e impide su unión con los receptores de IL-1. El rilonacept es una proteína dimérica de fusión formada por los dominios de unión a ligandos de las porciones extracelulares del componente del receptor de interleucina 1 humana (IL-1RI) y la proteína receptora accesoria (IL-1RAcP) fusionada a la porción Fc de la IgG₁ humana. Estas moléculas están indicadas para el tratamiento de síndromes periódicos relacionados con criopirina.

Los pacientes deben vigilarse con cuidado para identificar infecciones graves o procesos malignos si también están bajo tratamiento con un fármaco anti-TNF-α, padecen infecciones crónicas o están inmunodeprimidos.

■ REACCIONES INMUNITARIAS A FÁRMACOS Y ALERGIAS MEDICAMENTOSAS

En secciones anteriores de este capítulo se revisó el mecanismo inmunitario básico y las formas en que se le puede suprimir o estimular con fármacos. Los compuestos también activan a este sistema por vías indeseables que se manifiestan en reacciones medicamentosas adversas; por lo regular se les agrupa en la clasificación general de “alergias farmacológicas”. Muchas reacciones medicamentosas, como las que se observan con la penicilina, yoduros, fenilhidantoína y sulfonamidas, son de naturaleza alérgica y se manifiestan por erupciones cutáneas, edema, reacciones anafilactoides, glomerulonefritis, fiebre y eosinofilia.

Las reacciones farmacológicas mediadas por respuestas inmunitarias surgen por mecanismos diferentes. Cualquiera de los cuatro tipos principales de hipersensibilidad señalados en párrafos anteriores pueden vincularse con reacciones farmacológicas alérgicas:

• Tipo I: reacciones alérgicas agudas mediadas por la inmunoglobulina E a veneno de insectos, pólenes y fármacos que incluyen entre sus manifestaciones anafilaxia, urticaria y angioedema. La inmunoglobulina E se fija a las células cebadas de tejidos y a los basófilos sanguíneos y después de interactuar con el antígeno, dichas células liberan mediadores potentes.

• Tipo II: los fármacos suelen modificar las proteínas del hospedador y con ello activan respuestas de anticuerpos a la proteína ya modificada; tales respuestas alérgicas incluyen la participación de IgG o IgM en las que el anticuerpo queda fijado a una célula del hospedador para después ser objeto de lisis mediada por el complemento o de citotoxicidad celular que depende de anticuerpos.

• Tipo III: fármacos que producen enfermedad del suero, en la que participan complejos inmunitarios que contienen IgG, y una vasculitis generalizada que depende del complemento y que también puede ocasionar urticaria.

• Tipo IV: alergia mediada por células, como mecanismo que interviene en la dermatitis alérgica por contacto con fármacos tópicos o induración de la piel en el sitio de la inyección intradérmica del antígeno.

En algunas reacciones farmacológicas pueden surgir de manera simultánea varias de las respuestas de hipersensibilidad. En ocasiones, algunas reacciones adversas a fármacos se clasifican de modo erróneo como alérgicas o inmunitarias, pero en realidad son estados de deficiencia genética o idiosincrásicos y no son mediados por mecanismos inmunitarios (como la hemólisis por primaquina en la deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato o la anemia aplásica causada por el cloranfenicol).

ALERGIA FARMACOLÓGICA INMEDIATA (TIPO I)

La alergia de tipo I (inmediata) a algunos fármacos surge cuando el compuesto, incapaz de inducir una respuesta inmunitaria por sí mismo, se liga en forma covalente a una proteína transportadora del hospedador (hapteno). Al ocurrir tal fenómeno, el sistema inmunitario detecta el conjugado de fármaco/hapteno como una “parte propia modificada” y reacciona con la generación de anticuerpos IgE específicos contra tal conjugado. No se sabe por qué algunas personas presentan una respuesta de tipo IgE a un fármaco, en tanto que en otras interviene la respuesta de IgG. Bajo la influencia de las interleucinas 4, 5 y 13 secretadas por los linfocitos TH2, los linfocitos B que son específicos de ese fármaco secretan anticuerpos IgE. En la figura 55-5 se señala el mecanismo de la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE.

La fijación del anticuerpo IgE a receptores Fc de gran afinidad (FceR) en los basófilos sanguíneos o su equivalente hístico (células cebadas) prepara el terreno para que aparezca una reacción alérgica aguda. Los sitios más importantes para la distribución de dichas células son la piel, el epitelio de vías nasales, los pulmones y el tubo digestivo. Cuando el fármaco nocivo se introduce de nueva cuenta en el organismo, se ligan y establecen enlaces cruzados con IgE en la superficie de basófilos y células cebadas y así “avisa” la liberación de mediadores (como histamina, leucotrienos; caps. 16 y 18) de los gránulos. La liberación de los mediadores se acompaña de la penetración de calcio y disminución de la concentración de cAMP en el interior de las células cebadas. Muchos de los fármacos que bloquean la liberación del mediador al parecer lo hacen por medio de un mecanismo en el que interviene cAMP (como catecolaminas, glucocorticoides o teofilina); otros bloquean la liberación de histamina y otros más bloquean los receptores de esta última. Durante la liberación de histamina también se generan otras sustancias vasoactivas como cininas. Los mediadores mencionados inician fenómenos como la relajación inmediata del músculo liso vascular, intensificación de la permeabilidad vascular, hipotensión, edema y broncoconstricción.

Farmacoterapia de la alergia inmediata

El personal asistencial puede detectar la posible sensibilidad a un fármaco por una simple prueba de la escarificación, en la cual se aplican unas gotas de solución muy diluida del fármaco a la piel y con la punta de una aguja se efectúa una escarificación. En caso de haber alergia aparece de inmediato (en un lapso de 10 a 15 min) una roncha (edema) y eritema (incremento del flujo sanguíneo). Sin embargo, las cutirreacciones pueden arrojar resultados negativos a pesar de que exista hipersensibilidad por IgE a un hapteno o a un producto metabólico del fármaco, en particular si la persona recibe corticoesteroides o antihistamínicos.

Los fármacos que modifican las respuestas alérgicas actúan en algunos eslabones de esta cadena de fenómenos. La prednisona utilizada contra reacciones graves de este tipo es inmunodepresora; bloquea la proliferación de las clonas productoras de IgE e inhibe la producción de IL-4 por parte de los linfocitos T cooperadores en la respuesta de IgE, dado que los glucocorticoides suelen ser tóxicos para los linfocitos. En el componente eferente de la respuesta alérgica, el isoproterenol, adrenalina y teofilina disminuyen la liberación de mediadores producidos por las células cebadas y los basófilos y con ello dilatan los bronquios. La adrenalina tiene acción contraria a la de la histamina; relaja el músculo liso de bronquiolos y contrae el músculo liso vascular y así anula el broncoespasmo y la hipotensión. Los antihistamínicos inhiben de modo competitivo a la histamina y por consiguiente originan broncoconstricción y mayor permeabilidad capilar en el órgano terminal. Los glucocorticoides también mitigan la lesión y el edema en el tejido inflamado y facilitan la acción de las catecolaminas en células que se han tornado resistentes al tratamiento con adrenalina o isoproterenol. Algunos fármacos orientados a la inhibición de los leucotrienos pueden ser útiles en trastornos alérgicos e inflamatorios agudos (cap. 20).

Desensibilización a los efectos de fármacos

Cuando no se cuenta con otras posibilidades razonables, cabe recurrir a algunos fármacos (penicilina, insulina) contra enfermedades letales, incluso en presencia de sensibilidad alérgica conocida. En dichos casos la desensibilización (también llamada hiposensibilidad) se practica mediante el uso inicial de dosis muy pequeñas del fármaco, que se aumentan de modo gradual en un lapso de horas hasta alcanzar los intervalos terapéuticos (cap. 43). El método anterior es peligroso y debe realizarse sólo bajo supervisión médica directa, ya que puede surgir anafilaxia antes de obtener la desensibilización. Se ha pensado que la administración lenta y progresiva del fármaco se liga de manera paulatina a todas las inmunoglobulinas E activas sobre las células cebadas y así da lugar a la liberación gradual de gránulos. Una vez ligadas todas las moléculas de IgE en la superficie de las células cebadas y después de su desgranulación, se pueden administrar dosis terapéuticas del fármaco nocivo, con mínima respuesta inmunitaria ulterior. Por esa razón, el paciente queda desensibilizado sólo después de la administración del fármaco.

REACCIONES AUTOINMUNITARIAS A FÁRMACOS (TIPO II)

Algunos fármacos inducen síndromes autoinmunitarios; entre los ejemplos figuran el lupus eritematoso sistémico después de la administración de hidralazina o procainamida, “la hepatitis lupoide” por sensibilidad a laxantes, la anemia hemolítica autoinmunitaria que es consecuencia de la administración de metildopa, la púrpura trombocitopénica por quinidina, y la agranulocitosis por diversos compuestos. Como se señaló en otros capítulos de esta obra, diversos fármacos inducen reacciones de tipos I y II. En dichos estados autoinmunitarios farmacoinducidos, los anticuerpos de tipo IgG se unen a tejido modificado por el fármaco y son destruidos por el sistema de complemento o por células fagocíticas con receptores Fc. Por fortuna, dichas reacciones suelen ceder en término de meses tras interrumpir el contacto con el fármaco patógeno. La administración de inmunodepresores está justificada sólo si la respuesta autoinmunitaria es extraordinariamente intensa.

ENFERMEDAD DEL SUERO Y REACCIONES VASCULÍTICAS (TIPO III)

Las reacciones inmunitarias a fármacos, que culminan con la enfermedad del suero, son más frecuentes que las respuestas anafilácticas inmediatas, pero suele haber “superposición” o coexistencia de hipersensibilidades de tipos II y III. Las manifestaciones clínicas en la enfermedad del suero incluyen erupciones urticarianas y eritematosas en la piel, artralgias o artritis, linfadenopatía, glomerulonefritis, edema periférico y fiebre. Las reacciones duran casi siempre seis a 12 días y por lo regular desaparecen después de eliminar el fármaco nocivo. En el cuadro mencionado participan con frecuencia los anticuerpos de las clases IgM o IgG. El mecanismo de lesión hística es la formación de complejos inmunitarios y su depósito en las membranas basales (como las de pulmones o riñones), seguido de activación del complemento e infiltración de leucocitos, lo cual destruye el tejido. Los glucocorticoides son útiles para revertir las reacciones graves por enfermedad del suero a fármacos. En casos graves cabe recurrir a la plasmaféresis para eliminar al fármaco causal y a los complejos inmunitarios de la circulación.

La vasculitis inmunitaria también puede ser inducida por fármacos. Se ha aseverado que en la angitis por hipersensibilidad intervienen en su desencadenamiento sulfonamidas, penicilina, tiouracilo, anticonvulsivos y yoduro. El eritema multiforme es una dermatosis vasculítica relativamente benigna y puede ser consecuencia de la hipersensibilidad a fármacos. El síndrome de Stevens-Johnson quizá sea la forma más grave de dicha reacción de hipersensibilidad y comprende eritema multiforme, artritis, nefritis, trastornos del sistema nervioso central y miocarditis. A menudo es resultado del tratamiento con sulfonamidas. La administración de anticuerpos monoclonales o policlonales no humanos como el antiveneno contra el veneno de víbora de cascabel puede ocasionar enfermedad del suero.

Inmunología general

Hipersensibilidad

Autoinmunidad

Enfermedades por inmunodeficiencia

Fármacos inmunodepresores

Globulina antilinfocítica y anticuerpos monoclonales

Citocinas

Alergia farmacológica