CAPÍTULO 57: Intoxicación por metales pesados y uso de quelantes como antídotos

Algunos metales como el hierro son esenciales para la vida, en tanto que otros como el plomo aparecen en todos los organismos, pero no tienen utilidad biológica. Algunas de las enfermedades más antiguas del género humano pueden ser atribuidas a intoxicación por metales pesados, consecuencia de su extracción en minería, su refinamiento y uso. En la actualidad se conocen los peligros de los metales pesados, y aún así, sigue siendo grande la incidencia de intoxicaciones, y por esa razón, es ineludible contar con estrategias preventivas y tratamientos eficaces. Los metales pesados tóxicos interfieren en la función de cationes esenciales, inhiben la acción de enzimas y generan “agresiones” o estrés oxidativo, y alteran la expresión génica. En consecuencia, dicha forma de intoxicación se caracteriza por signos y síntomas de muy diversos órganos, que le son peculiares.

Al surgir la intoxicación, cabe recurrir a moléculas quelantes (del latín chela o garra) o sus productos de biotransformación in vivo para ligarse al metal y facilitar su excreción desde el organismo. Los productos quelantes se exponen en la segunda mitad de este capítulo.

■ ASPECTOS TOXICOLÓGICOS DE LOS METALES PESADOS

PLOMO

El saturnismo o intoxicación por plomo es uno de los trastornos ocupacionales y ambientales más antiguos en el planeta. Además de sus peligros identificados, el metal en cuestión sigue teniendo amplia aplicación comercial, que incluye la fabricación de baterías (en promedio, 90% de las que se consumen en Estados Unidos), proyectiles, aleaciones metálicas, soldaduras, vidrios, plásticos, pigmentos y cerámica. La corrosión de tuberías de plomo de edificios antiguos o de líneas de distribución puede incrementar la concentración de plomo del agua corriente. La exposición ambiental a dicho metal, muy difundida por su distribución antropogénica en el aire, el agua y los alimentos, ha disminuido notablemente en los últimos 30 años como consecuencia de la eliminación del plomo como aditivo en la gasolina y por un menor contacto con pintura con plomo u otros productos que lo contienen, como las soldaduras en las latas de alimentos. Las medidas mencionadas de salud pública, con una mejoría en las condiciones laborales, han disminuido la incidencia de saturnismo grave o manifiesto, pero subsiste notable preocupación por los efectos de la exposición a cantidades pequeñas de plomo. Las pruebas amplias indican que el plomo pudiera originar efectos adversos sutiles y subclínicos en las funciones neurocognitivas y en la tensión arterial, con las concentraciones sanguíneas pequeñas del metal que no habían sido consideradas como dañinas. El plomo no tiene una función útil en el cuerpo humano. En órganos blanco importantes, como el sistema nervioso central en desarrollo, ningún nivel de exposición al plomo ha demostrado no tener efectos deletéreos.

Farmacocinética

El plomo inorgánico se absorbe en forma lenta pero segura por las vías respiratorias y tubo digestivo, aunque es poca su absorción por la piel. La causa más frecuente de intoxicación de origen industrial es la absorción de dicho metal por las vías respiratorias, y los casos de exposición fuera de la industria acaecen a través del tubo digestivo como ruta primaria de penetración (cuadro 57-1). La absorción por el tubo digestivo varía con el tipo de compuesto de plomo, pero en términos generales, los adultos absorben 10 a 15% de la cantidad ingerida, en tanto que los niños de corta edad absorben 50%, aproximadamente. Factores que se han vinculado con la mayor absorción del metal son el bajo contenido de calcio en los alimentos, la deficiencia de hierro e ingerir los productos con el estómago vacío.

El plomo, después de ser absorbido por las vías respiratorias o tubo digestivo, llega a la corriente sanguínea y en ella casi 99% se fija a los eritrocitos y 1% se queda en el plasma. Más adelante se distribuye en partes blandas como la médula ósea, cerebro, riñones, hígado, músculos y gónadas. En la fase siguiente se deposita en la superficie subperióstica de huesos y después en la matriz ósea. El plomo también cruza la placenta y constituye un posible peligro para el feto. La cinética de la eliminación del metal del cuerpo cumple con un modelo multicompartimental, integrado predominantemente por la sangre y partes blandas, donde su semivida es de 1 a 2 meses, mientras que en el esqueleto, va de años a decenios. En promedio, 70% del plomo eliminado aparece en la orina, y cantidades menores son excretadas por la bilis, piel, cabello, uñas, sudor y la leche materna. La fracción que no es excretada a corto plazo y que es aproximadamente la mitad del plomo absorbida, puede ser incorporada al esqueleto, que es el sitio de depósito de más del 90% del plomo captado en muchos adultos. En individuos con grandes cantidades de plomo en huesos, la liberación lenta desde el esqueleto puede aumentar las concentraciones del metal en sangre durante años después de que haya cesado la exposición, y situaciones patológicas en que hay un gran recambio de hueso como el hipertiroidismo o la inmovilización duradera pueden culminar en intoxicación franca. La migración de fragmentos retenidos de balas de plomo en el espacio articular o zonas vecinas al hueso, se ha relacionado con la aparición de signos de intoxicación por plomo y manifestaciones que surgieron años o decenios después de la lesión inicial por proyectil.

Farmacodinámica

El plomo ocasiona efectos tóxicos en múltiples órganos, aparatos y sistemas, mediados por mecanismos diversos de acción, como la inhibición de la función enzimática; interferencia con la acción de cationes esenciales, en particular calcio, hierro y zinc; generación de agresión oxidativa; cambios en la expresión de genes; alteraciones en el envío de señales celulares, y pérdida de la integridad de membranas en células y organelos.

A. Sistema nervioso

El sistema nervioso central en desarrollo del feto y del niño de corta edad es el órgano más sensible en que ejerce sus efectos tóxicos el plomo. Estudios estadísticos (epidemiológicos) sugieren que concentraciones de plomo en sangre incluso menores de 5 μg/100 ml pueden ocasionar deficiencias subclínicas en la función neurocognitiva en niños de corta edad expuestos al plomo, sin que exista un nivel “límite” demostrable para que no se manifieste el efecto. La respuesta con base en la dosis, entre las concentraciones pequeñas de plomo en la sangre y la función cognitiva o psíquica en niños de corta edad, no es lineal, de modo que la disminución de la inteligencia que acaece con el incremento del nivel de plomo en sangre, desde menos de 1 μg hasta 10 μg/100 ml (6.2 puntos de cociente intelectual) rebasa la que surge con un cambio que va de 10 a 30 μg/100 ml (3.0 puntos de cociente intelectual).

Los adultos son menos sensibles a los efectos del plomo en el sistema nervioso central, pero la exposición por largo tiempo a concentraciones del metal en la sangre, en límites de 10 a 30 μg/100 ml, pudieran originar efectos sutiles subclínicos en la función neurocognitiva. Si las concentraciones exceden de 30 μg/100 ml, poco a poco surgen los signos o síntomas en la esfera conductual y neurocognitiva, que incluyen irritabilidad, fatiga, menor apetito sexual, anorexia, alteraciones del sueño, trastornos de la coordinación visual-motora y lentificación del tiempo de reacción. Otros síntomas frecuentes son cefalea, artralgias y mialgias. Se observan temblores, aunque son menos frecuentes. La encefalopatía por plomo que suele aparecer con concentraciones sanguíneas mayores de 100 μg del metal/100 ml, se acompaña de manera típica de hipertensión intracraneal y puede ocasionar ataxia, estupor, coma, convulsiones y muerte. Estudios recientes sugieren que el plomo puede acelerar y agravar el deterioro senil de la función cognitiva en ancianos. En modelos animales experimentales la exposición al plomo durante el desarrollo se ha relacionado con mayor expresión del péptido β amiloide, daño oxidativo del DNA y una patología similar a la de la enfermedad de Alzheimer en tejido cerebral en proceso de envejecimiento.

Se observa enorme variación de una persona a otra en la magnitud de la exposición al metal necesaria para ocasionar signos y síntomas francos de ese tipo.

La neuropatía periférica franca puede surgir después de exposición a dosis grandes de plomo por largo tiempo, por lo regular después de estar expuesto el sujeto durante meses o años a concentraciones sanguíneas de plomo mayores de 100 μg/100 ml. La neuropatía, de tipo motor predominantemente, puede aparecer en los comienzos, con debilidad indolora de los músculos extensores, particularmente en la extremidad escapular y surgir la clásica muñeca péndula. Los signos preclínicos de la disfunción de nervios periféricos inducida por plomo se pueden detectar por métodos electrodiagnósticos.

B. Sangre

El plomo induce una anemia que puede ser normocítica, o microcítica e hipocrómica. El metal interfiere en la síntesis de hem, al bloquear la incorporación de hierro en la protoporfirina IX, y al inhibir la función de las enzimas en la vía de biosíntesis del hem, que incluyen la deshidratasa del ácido aminolevulínico y la ferroquelatasa. En término de dos a seis semanas del aumento de las concentraciones de plomo en la sangre (por lo regular hasta 30 a 50 μg/100 ml o más) se puede detectar en la sangre entera un incremento en la cantidad de precursores de hem y en particular protoporfirina eritrocítica libre, o su quelato de zinc, que es la protoporfirina de zinc. El plomo también contribuye a la anemia al intensificar la fragilidad de la membrana eritrocítica y disminuir la supervivencia de los glóbulos rojos. Con la exposición intensa surge a veces hemólisis franca. En ocasiones, un signo diagnóstico sugestivo (aunque insensible e inespecífico) que orienta hacia la presencia de la intoxicación por plomo es el punteado basófilo en frotis de sangre periférica, que es consecuencia de la inhibición de la enzima 3′,5′-pirimidina nucleotidasa por el plomo.

C. Riñones

La exposición a grandes dosis de plomo por largo tiempo, que por lo común entraña el contacto durante meses o años con concentraciones mayores de 80 μg de plomo/100 ml de sangre, puede ocasionar fibrosis intersticial de riñones y nefroesclerosis. La nefropatía por plomo puede tener un periodo de latencia de años y el metal puede alterar la excreción de ácido úrico por los riñones y así surgir crisis recurrentes de artritis gotosa (“gota saturnina”). La exposición a breve plazo a grandes dosis del metal a veces origina hiperazoemia transitoria, quizá consecuencia de la constricción de vasos intrarrenales. Estudios realizados en muestras de la población general han corroborado un vínculo entre la concentración sanguínea de plomo y los índices de función renal que incluyen el nivel sérico de creatinina y la eliminación de esta sustancia. La presencia de otros factores de riesgo de insuficiencia renal, como hipertensión y diabetes, puede intensificar la susceptibilidad a la disfunción renal inducida por plomo.

D. Órganos de la reproducción

La exposición a grandes dosis de plomo es un riesgo identificado de óbito fetal (mortinato) espontáneo. Los estudios de tipo epidemiológico de los efectos de la exposición de cantidades pequeñas de plomo en puntos finales de la esfera reproductiva, como bajo peso al nacer, parto prematuro, o aborto espontáneo, han generado resultados ambiguos. Sin embargo, en un estudio bien diseñado de casos y testigos se detectó un índice de probabilidad de aborto espontáneo de 1.8 (intervalo de confianza de 95%, de 1.1 a 3.1), por cada incremento de 5 μg/100 ml en la concentración sanguínea de plomo de la embarazada, en límites aproximados de 5 a 20 μg/100 ml. Investigaciones recientes han vinculado la exposición prenatal a niveles pequeños de plomo (como las concentraciones en la sangre de la gestante, de 5 a 15 μg/100 ml), con deterioro en el desarrollo físico y cognitivo valorado durante el periodo neonatal y la niñez temprana. En los varones, concentraciones sanguíneas mayores de 40 μg de plomo/100 ml se han vinculado con una producción menor de espermatozoides o de formas aberrantes de tales células.

E. Tubo digestivo

El saturnismo moderado puede ocasionar anorexia, estreñimiento, y con menor frecuencia, diarrea. Si la persona se expone a dosis grandes pueden surgir crisis intermitentes de dolor abdominal de tipo cólico intenso (“cólico saturnino”) cuyo mecanismo no se ha dilucidado, pero según se piensa, comprende la contracción espasmódica del músculo liso de la pared intestinal, mediada por alteración de la transmisión en la sinapsis neuromuscular/músculo liso. En sujetos fuertemente expuestos con desaseo dental, la reacción del plomo circulante con los iones de azufre liberados por acción microbiana puede ocasionar depósitos oscuros de sulfuro de plomo en el borde de las encías (“líneas saturninas en encías”). Se le mencionaba a menudo como un signo diagnóstico en épocas pasadas, pero en fecha reciente constituye un signo relativamente raro de exposición al plomo.

F. Aparato cardiovascular

Los datos mecanicistas epidemiológicos, experimentales e in vitro señalan que la exposición al plomo aumenta la tensión arterial en sujetos susceptibles. En poblaciones con exposición ambiental u ocupacional al plomo, la concentración del metal en la sangre se relaciona con incremento de las tensiones sistólica y diastólica. En estudios de varones y mujeres en etapa intermedia de la vida y en la ancianidad se han identificado concentraciones relativamente pequeños de exposición a dicho metal, por parte de la población general, como un factor independiente de riesgo de hipertensión. Además, los estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a niveles pequeños o moderados del metal constituye un factor de peligro que incrementa la mortalidad de origen cardiovascular. El plomo también aumenta la tensión arterial en animales de experimentación. El efecto presor del plomo puede provenir de la interacción con el calcio que media la contracción del músculo liso vascular, la generación de estrés oxidativo y la interferencia coexistente en las vías de señales del óxido nítrico.

Formas principales de intoxicación por plomo

A. Intoxicación por plomo inorgánico (cuadro 57-1)

1. Aguda. La intoxicación aguda por esta forma de plomo es poco común actualmente; suele ser producto de la inhalación de grandes cantidades de humos con óxido de plomo generados en la industria o, en niños de corta edad, por la ingestión del plomo en grandes cantidades, en la forma de hojuelas de pintura con plomo; del contacto con objetos pequeños como los juguetes revestidos o fabricados con plomo; o de alimentos o bebidas contaminadas. Para que surjan los síntomas intensos se necesita que transcurran días o semanas de exposición repetitiva y se manifiesta en la forma de signos y síntomas de encefalopatía o cólicos. Surgen a veces signos de anemia hemolítica (o anemia con punteado basófilo si la exposición ha sido subaguda) y mayor nivel de aminotransferasas del hígado.

El diagnóstico de intoxicación aguda por plomo inorgánico puede ser difícil, y con base en los síntomas iniciales, el trastorno ha sido diagnosticado erróneamente como apendicitis, úlcera péptica, cólico vesicular, pancreatitis o meningitis infecciosa. El cuadro subagudo que incluye cefalea, fatiga, cólicos abdominales intermitentes, mialgias y artralgias, ha sido tomado erróneamente por cuadros virales seudogripales. En caso de ingestión reciente de hojuelas de pintura, vidrios o pesas con plomo, en las radiografías de abdomen se identifican imágenes radiopacas.

2. Crónica. El cuadro inicial en caso de intoxicación crónica por plomo suele incluir signos en múltiples órganos y sistemas, que incluyen anorexia, fatiga y malestar general; manifestaciones del sistema nervioso como cefalea, dificultad para la concentración psíquica, irritabilidad o depresión; debilidad, artralgias o mialgias y síntomas de tubo digestivo. El personal asistencial debe sospechar fuertemente la posibilidad de saturnismo en toda persona que en el comienzo muestra cefalea, dolor abdominal y anemia y en casos menos frecuentes, neuropatía motora, gota e insuficiencia renal. Hay que pensar en la intoxicación crónica por plomo en todo niño con deficiencias de la esfera neurocognitiva y retraso del crecimiento o del desarrollo. Es importante percatarse que los efectos adversos del plomo que asumen notable importancia en salud pública como el deterioro subclínico en el desarrollo neurológico de los niños y la hipertensión en los adultos, por lo común son inespecíficos y el médico casi no se percata de ellos. El diagnóstico de saturnismo (intoxicación por plomo) se confirma mejor al medir la concentración de plomo en sangre completa. La valoración mencionada refleja el plomo que circula en ese momento en la sangre y partes blandas, y no es un marcador fiable de la exposición reciente o acumulativa al metal; sin embargo, muchos individuos con trastornos por plomo tienen concentraciones del metal en la sangre mayores que las cifras normales. En decenios recientes ha disminuido 90% las concentraciones “basales” promedio de plomo en sangre en Estados Unidos y en Europa, y en el país mencionado se calculó que entre 2005 y 2006 la concentración media geométrica de dicho metal en la sangre era de 1.29 μg/100 ml. Constituye un medio de investigación predominantemente, pero la concentración de plomo en huesos medida por fluorescencia a los rayos X no penetrante (K) se ha vinculado con una exposición acumulativa a largo plazo y se está investigando la relación con muchos trastornos por plumbismo. La medición del plomo excretado por la orina después de administrar una sola dosis del quelante (llamada a veces “prueba de exposición al quelante”) refleja principalmente el contenido de plomo de las partes blandas y no constituye un marcador fiable de la exposición a largo plazo, la exposición en un pasado remoto o la cantidad de plomo en el esqueleto. Ante el lapso que media entre el incremento de los precursores del hem circulante, inducido por plomo, detectar una concentración sanguínea de 30 μg de plomo/100 ml o más sin aumento concomitante en la protoporfirina de zinc, sugiere que la exposición al metal fue de inicio reciente.

B. Intoxicación por plomo orgánico

La intoxicación por compuestos de plomo orgánico es muy rara, en gran parte porque ya no se usan a nivel mundial los aditivos antidetonantes contra la gasolina como el tetraetilo de plomo o tetrametilo de plomo. Sin embargo en algunos procesos comerciales aún se emplean compuestos como el estearato o el naftenato de plomo. Los compuestos de esta categoría, por su volatilidad o liposolubilidad, tienden a absorberse plenamente por las vías respiratorias o la piel. Los compuestos de plomo orgánico manifiestan sus efectos predominantemente en el sistema nervioso central y ocasionan signos que dependen de la dosis y que pueden abarcar déficit neurocognitivos, insomnios, delirios, alucinaciones, temblores, convulsiones y muerte.

Tratamiento

A. Intoxicación por plomo inorgánico

El tratamiento de la intoxicación por este tipo de plomo comprende interrumpir inmediatamente la exposición, emprender medidas de apoyo, y el uso juicioso de quelantes (la quelación se expone en párrafos ulteriores). La encefalopatía por plomo es una urgencia médica que obliga a medidas de apoyo intensivas. El edema cerebral a veces mejora con costicoesteroides y manitol y a veces se necesitan anticonvulsivos para controlar las convulsiones. Las zonas radiopacas en radiografías de abdomen pueden sugerir la presencia de objetos retenidos de plomo, que obliga a la descontaminación gastrointestinal. Es importante conservar la diuresis adecuada, pero se evitará la hidratación excesiva. Se administra por la vena edetato cálcico disódico (CaNa₂ EDTA) en dosis de 1 000 a 1 500 mg/m²/día (en promedio, 30 a 50 mg/kg/día), por goteo continuo incluso durante cinco días. Algunos clínicos recomiendan que el tratamiento quelante contra la encefalopatía por plomo comience con la inyección intramuscular de dimercaprol, y cuatro horas después administrar conjuntamente dicho fármaco y EDTA. La quelación parenteral se limita a cinco días o menos, y para esa fecha se puede iniciar la ingestión de otro quelante, el succímero. En la intoxicación sintomática sin encefalopatía a veces se puede emprender el tratamiento con succímero. El punto final de la quelación incluye la resolución de los síntomas o el retorno de la concentración de plomo en sangre a los límites que tenía antes de la intoxicación. En sujetos que han estado expuestos por largo tiempo, la interrupción de la quelación puede ser seguida de un rebote en la concentración sanguínea al recuperar el equilibrio del plomo proveniente de los depósitos en el hueso.

Casi todos los médicos recomiendan la quelación en sujetos sintomáticos que tienen aumento en las concentraciones sanguíneas de plomo, pero es más controvertida la decisión de emprender la quelación en individuos asintomáticos. Desde 1991, en Estados Unidos, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han recomen dado emprender la quelación en todos los niños con concentraciones sanguíneas de 45 μg/100 ml o más. Sin embargo, en un estudio clínico reciente, doble ciego, con asignación al azar, en que los individuos del grupo testigo recibieron placebo, en comparación con succímero en niños con concentraciones sanguíneas entre 25 μg y 44 μg de plomo/100 ml, no se demostró beneficio alguno en la función neurocognitiva ni disminución a largo plazo en las concentraciones de plomo en la sangre. Nunca se recurrirá al uso preventivo de agentes quelantes en el sitio de trabajo, en vez de disminuir o evitar la exposición excesiva.

El tratamiento de concentraciones altas de plomo en sangre en niños y adultos incluirá un intento consciente de identificar y disminuir todas las fuentes potenciales de exposición futura a este metal. Muchas organizaciones gubernamentales, locales, estatales o nacionales han apoyado programas de prevención del saturnismo, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermos. Por lo regular está indicada la detección de plomo en sangre en parientes o compañeros de trabajo de un sujeto con intoxicación por plomo, y de ese modo, valorar la magnitud del problema. Desde 1991 no se ha revisado el “nivel de preocupación” de intoxicación por plomo en niños, de 10 μg/100 ml, por parte de CDC, pero se acepta ampliamente la trascendencia negativa de menores concentraciones del metal en ese grupo de edad y se ha concedido importancia a la prevención primaria de la exposición al mismo. Las normas básicas de la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) introducidos después de 1970, exigían alejar a los trabajadores de la exposición a dicho metal si sus concentraciones en sangre eran mayores de 50 a 60 μg/100 ml; sin embargo, un conjunto de expertos en el año 2007 recomendó alejar a la persona si una sola medición de plomo en sangre excedía de 30 μg/100 ml o si dos mediciones sucesivas mediadas en un intervalo de cuatro semanas eran de 20 μg/100 ml o más. El objetivo a largo plazo debe ser que los trabajadores tengan niveles sanguíneos de plomo menores de 10 μg/100 ml y que las embarazadas eviten la exposición ocupacional o recreativa que origine concentraciones de plomo en sangre mayores de 5 μg/100 ml. Las regulaciones de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency) vigentes desde el año 2010 exigen que los contratistas que realizan proyectos de renovación, reparación y pintado (que alteren la integridad de superficies cubiertas con pintura con plomo) en residencias construidas antes de 1978 o instalaciones ocupadas por niños deben estar certificados y seguir prácticas laborales específicas para prevenir la contaminación por plomo.

B. Intoxicación por plomo orgánico

El tratamiento inicial consiste en descontaminar la piel y evitar nuevas exposiciones. El tratamiento de las convulsiones obliga al uso apropiado de anticonvulsivos. La quelación empírica se intenta si existen elevadas concentraciones de plomo en sangre.

Arsénico

El arsénico es un elemento natural de la corteza terrestre con viejos antecedentes de uso como constituyente de productos comerciales e industriales, de fármacos y para envenenamiento deliberado. Entre las aplicaciones comerciales recientes de él están la elaboración de semiconductores, conservadores de madera para aplicaciones industriales (como armazones de barcos o mástiles), aleaciones no ferrosas, vidrios, insecticidas y cebos de gel (para hormigas), y fármacos para veterinaria. En algunas regiones del planeta el agua freática puede contener grandes cantidades del mineral que proviene del escurrimiento de depósitos naturales. Se acepta que uno de los problemas ambientales más graves de salud es el agua potable del delta del Ganges en la India y en Bangladesh. La arsenamina o arsina es un gas hidruro con potentes efectos hemolíticos, que se fabrica predominantemente para la industria de los semiconductores, aunque también puede ser generado accidentalmente cuando se ponen minerales metalíferos en contacto con soluciones ácidas.

Como un dato histórico, la solución de Fowler que contiene arsenito potásico al 1% se utilizó ampliamente contra muchos trastornos, desde el siglo XVIII hasta mediados del siglo pasado. Los arsenicales orgánicos fueron algunos de los antimicrobianos* que se utilizaron mucho en la primera mitad del siglo XX hasta que fueron suplantados por las sulfonamidas y otros fármacos más eficaces y menos tóxicos.

En los comienzos del siglo XX se sintetizaron otros arsenicales orgánicos, y el principal fue la lewisita (dicloro [2-clorovinil]arsina) como gas bélico. El trióxido de arsénico fue introducido de nuevo en la farmacopea de Estados Unidos en 2000 como un producto sin interés comercial para tratar las recidivas de leucemia promielocítica aguda y también su uso ampliado en los protocolos experimentales de oncoterapia (cap. 54). El melarsoprol, otro arsenical trivalente, se utiliza para tratar la fase avanzada de la tripanosomiasis africana (cap. 52).

Farmacocinética

Los arsenicales solubles se absorben satisfactoriamente en las vías respiratorias y tubo digestivo (cuadro 57-1). La absorción percutánea es escasa, pero puede ser muy importante después de la exposición intensa a reactivos concentrados de arsénico. Gran parte del arsénico inorgánico que se absorbe pasa por una fase de metilación, principalmente en el hígado, hasta la formación de ácidos monometilarsónico y dimetilarsínico, que son excretados por la orina junto con los residuos del arsénico inorgánico. Cuando la absorción diaria por largo tiempo es menor de 1 000 μg de arsénico inorgánico soluble, en promedio, 66% de la cantidad absorbida es excretada por la orina en término de dos a tres días. Después de ingestiones masivas se prolonga la semivida de eliminación. La inhalación de compuestos arsenicales poco solubles puede originar retención duradera en los pulmones, que tal vez no se refleje en la excreción del mineral por la orina. El arsénico se fija a grupos sulfhidrilo presentes en tejido queratinizado y después de que cesó la exposición, cabello, uñas y piel pueden contener grandes cantidades incluso si las cifras en orina se normalizaron. Sin embargo, el arsénico en cabello y uñas como consecuencia del depósito externo puede ser idéntico al que se incorporó después de absorción interna.

Farmacodinámica

Según se piensa, los arsenicales ejercen sus efectos tóxicos por varios mecanismos. La interferencia en la función enzimática puede ser consecuencia de que el grupo sulfhidrilo se une al arsénico trivalente o por la sustitución de fosfato. El arsénico inorgánico o sus metabolitos pueden inducir “agresión” oxidativa, modificar la expresión de genes e interferir con la transducción de señales celulares. El arsénico trivalente inorgánico (As³⁺, arsenito) sobre bases moleculares, por lo común tiene una toxicidad aguda dos a 10 veces mayor que el arsénico pentavalente inorgánico (As⁵⁺, arsenato), pero se sabe que ocurre interconversión in vivo y se ha producido toda la gama de toxicidad por este mineral después de exposición suficiente a cualquiera de las dos formas. Estudios recientes sugieren que la forma trivalente de metabolitos metilados (como el ácido monometilarsonoso [MMA^III, monomethylarsonous acid]), puede ser más tóxico que los compuestos inorgánicos originales. La reducida eficiencia de la metilación del MMA a DMA, que incrementa el porcentaje de MMA en la orina, se ha relacionado con un mayor riesgo de experimentar efectos adversos. La metilación del arsénico requiere S-adenosilmetionina, un donador universal de grupos metilo en el cuerpo. Perturbaciones en la vía de señalización del “metabolismo de un carbono” vinculadas con el arsénico pueden subyacer algunos efectos epigenéticos inducidos por dicho elemento, como alteración de la expresión génica.

El gas arsina es oxidado in vivo y ejerce un potente efecto hemolítico, que depende de la alteración del flujo de iones a través de la membrana eritrocítica; sin embargo, también perturba la respiración celular en otros tejidos. El arsénico es un carcinógeno para seres humanos y se le ha vinculado con cáncer de pulmones, piel y vejiga. Algunos organismos marinos contienen grandes cantidades de arsenobetaína, un arsenical orgánico trimetilado y también diversos arsenoazúcares y arsenolípidos. Cuando los mamíferos ingieren arsenobetaína no produce en ellos efectos tóxicos y es excretada sin modificaciones en la orina; los arsenoazúcares son metabolizados parcialmente hasta la forma de ácido dimetilarsínico. El ácido tio-dimetilarsínico se identificó hace poco como un metabolito humano común, aunque poco relevante, con significancia toxicológica incierta.

Formas principales de intoxicación por arsénico

A. Intoxicación aguda por arsénico inorgánico

En un plazo de minutos a horas de haber ocurrido la exposición a grandes dosis (decenas a centenas de miligramos) de compuestos inorgánicos solubles del mineral, surge ataque de innumerables órganos. Los signos y síntomas iniciales en tubo digestivo comprenden náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal. La fuga difusa desde los capilares, en combinación con la pérdida de líquidos a través del tubo digestivo, pueden ocasionar hipotensión, choque y muerte. Pueden surgir a muy breve plazo o después de algunos días efectos tóxicos en corazón y pulmones que comprenden miocardiopatía congestiva, edema pulmonar cardiógeno o no cardiógeno y arritmias ventriculares. En el plazo de una semana por lo regular aparece pancitopenia, y poco después punteado basófilo de los eritrocitos. En los primeros días de la intoxicación a veces se observan efectos en el sistema nervioso central que incluyen delirio, encefalopatía y coma. Después de un lapso de dos a seis semanas puede aparecer neuropatía periférica sensorimotora ascendente; al final, la encefalopatía puede afectar los músculos proximales de extremidades y ocasionar insuficiencia respiratoria de tipo neuromuscular. Meses después de la intoxicación aguda se identifican en las uñas estrías transversas blanquecinas (líneas de Aldrich-Mees).

Hay que pensar en la posibilidad de intoxicación aguda por arsénico inorgánico en la persona que acude a valoración por primera vez con gastroenteritis de comienzo repentino, en combinación con hipotensión y acidosis metabólica. El médico debe aguzar más sus sospechas cuando estos signos iniciales son seguidos de disfunción cardiaca, pancitopenia y neuropatía periférica. El diagnóstico se puede confirmar si se demuestran grandes cantidades de arsénico inorgánico y sus metabolitos en la orina (en forma típica, varios miles de microgramos en los primeros dos a tres días después de la intoxicación aguda sintomática). El arsénico desaparece rápidamente de la sangre, y salvo en personas anúricas, es mejor no usar sus concentraciones sanguíneas con fines diagnósticos. El tratamiento se basa en la descontaminación intestinal, medidas de apoyo intensivas y quelación rápida con unitiol a razón de 3 a 5 mg/kg por vía endovenosa cada 4 a 6 h, o dimercaprol, 3 a 5 mg/kg por vía intramuscular con esa misma frecuencia. En estudios en animales, los quelantes alcanzan su eficacia máxima si se administran en término de minutos u horas después de la exposición al arsénico; en estos casos, si es muy fuerte la sospecha, será mejor no emprender tratamiento durante unos días o semanas, para obtener datos de confirmación del laboratorio.

El succímero ha sido eficaz en modelos animales y tiene un índice terapéutico mayor que el dimercaprol. En Estados Unidos se le obtiene sólo en la forma ingerible; por esa razón, quizá no convenga su uso como medida inicial contra la intoxicación aguda por arsénico, situaciones en que la gastroenteritis intensa y el edema esplácnico pueden limitar su absorción por esa vía.

B. Intoxicación crónica por arsénico inorgánico

La intoxicación de esas características suele ocasionar signos y síntomas de múltiples órganos y aparatos. Se pueden identificar efectos no carcinógenos manifiestos después de absorber por largo tiempo más de 0.01 mg/kg/día (aproximadamente 500 a 1 000 μg/día en adultos). La fecha en que aparecen los síntomas varía con las dosis y la tolerancia de una persona, en comparación con otra. Pueden aparecer síntomas de índole general como fatiga, adelgazamiento y debilidad, junto con anemia, manifestaciones gastrointestinales inespecíficas y neuropatía sensorimotora periférica, que por lo común sigue una distribución de disestesias en media/guante. En forma típica, después de años de exposición aparecen cambios en la piel (entre los efectos más característicos) e incluyen hiperpigmentación en “gotas de lluvia” e hiperqueratosis de manos y pies (fig. 57-1). También se observan a veces vasculopatía periférica e hipertensión porta no cirrótica. Los estudios epidemiológicos sugieren un vínculo posible con la hipertensión, diabetes y neuropatías crónicas no cancerosas. Años después de exposición del sujeto a dosis del mineral que no son lo suficientemente grandes para ocasionar otros efectos agudos o crónicos, pueden aparecer cánceres de pulmones, piel, vejiga y tal vez de otros sitios.

La administración de arsenito en regímenes quimioterápicos antineoplásicos, por lo común una dosis diaria de 10 a 20 mg durante semanas a unos cuantos meses, se ha vinculado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y ha ocasionado a veces arritmias ventriculares malignas y taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes).

El diagnóstico de intoxicación crónica por arsénico comprende la integración de manifestaciones clínicas con datos que confirman la exposición. En la población general la concentración urinaria de arsénico inorgánico más sus metabolitos primarios MMA y DMA es menor a 20 μg/L. Niveles elevados relacionados con efectos adversos ostensibles pueden volver a la normalidad días o semanas después de la interrupción a la exposición.

Unos tres días antes de enviar una muestra de orina con fines diagnósticos, el paciente no consumirá absolutamente nada de mariscos porque pueden contener grandes cantidades de arsenicales orgánicos atóxicos. El contenido de arsénico del cabello y las uñas (normalmente menor de 1 ppm) a veces denota que en el pasado la exposición fue intensa, pero es importante interpretar con cautela los resultados, ante la posibilidad de contaminación externa.

El tratamiento de la intoxicación crónica por arsénico consiste primordialmente en interrumpir la exposición y emprender medidas de apoyo inespecíficas. Cabe pensar en la administración empírica de quelantes orales por un lapso breve como unitiol o succímero en personas sintomáticas con mayores concentraciones del mineral en la orina, pero no conlleva un beneficio probado en comparación con la sola terminación de la exposición. Estudios preliminares han sugerido que complementar la alimentación con ácido fólico (que en opinión de algunos interviene como cofactor en la metilación del arsénico) pudiera ser útil en sujetos expuestos a dicho mineral, particularmente varones que también muestran deficiencia de ácido fólico.

C. Intoxicación con la arsenamina gaseosa

La intoxicación por la arsenamina (arsina) gaseosa genera un perfil peculiar de intoxicación en que predominan profundos efectos hemolíticos. Después de un periodo de latencia que varía de 2 a 24 h después de su inhalación (según la magnitud de la exposición) puede surgir hemólisis intravascular masiva. Los primeros síntomas pueden comprender malestar, genera: cefalea, disnea, debilidad, náusea, vómito, dolor abdominal, ictericia y hemoglobinuria. A menudo, en término de uno a tres días surge insuficiencia renal oligúrica como consecuencia del depósito de hemoglobina en los túbulos de los riñones. En exposiciones masivas pueden aparecer efectos letales en la respiración a nivel celular antes de que surja la insuficiencia comentada. Hay incremento de las concentraciones de arsénico en la orina, pero rara vez se cuenta con ese dato para confirmar el diagnóstico durante el periodo crítico. Las medidas básicas del tratamiento son atención intensiva de apoyo, que incluye exanguinotransfusión, hidratación vigorosa y en caso de insuficiencia renal aguda, hemodiálisis. Se ha demostrado que los quelantes actuales no tienen utilidad clínica en la intoxicación por arsina.

MERCURIO

El mercurio metálico en la forma de “azogue” (el único metal líquido a la temperatura corriente) ha atraído el interés de eruditos y científicos desde la antigüedad. Desde hace mucho se sabe que la extracción del mercurio en minas es peligrosa para la salud. El empleo industrial de dicho metal se tornó frecuente en los últimos 200 años, y por ello, se identificaron formas nuevas de toxicidad, vinculadas con su transformación. En los comienzos del decenio de 1950 en el poblado pesquero de Minamata en Japón surgió una epidemia misteriosa de defectos congénitos y enfermedades del sistema nervioso. Se supo después que el agente causal era el metilmercurio en alimentos contaminados, de peces que vivían en aguas que recibían los desechos industriales en la bahía, de una fábrica cercana. Además del mercurio elemental y del alquilmercurio (incluido el metilmercurio), otros mercuriales importantes son las sales inorgánicas de este metal y los compuestos arilmercúricos, y cada uno posee un perfil característico de efectos tóxicos en seres humanos.

La extracción del mercurio en minas se hace cuando está en la forma de cinabrio y después en el comercio se le transforma en diversos preparados químicos. Las aplicaciones fundamentales de mercurio en la industria y el comercio se sitúan en la producción electrolítica de cloro y sosa cáustica; la fabricación de equipo eléctrico, termómetros y otros instrumentos; lámparas fluorescentes y amalgamas dentarias. La popularización del uso de mercurio elemental en la producción de artesanías de oro es un problema creciente en muchos países en desarrollo.

En años recientes ha disminuido en grado sumo el empleo del mercurio en fármacos y productos biocidas, pero persiste el uso ocasional en la forma de antisépticos y en la medicina popular. Se ha eliminado de casi todas las vacunas en que se incorporaba el timerosal, conservador organomercurial, que es metabolizado parcialmente hasta la forma de etilmercurio. En algunas regiones del mundo sigue siendo un problema grave la exposición ambiental al mercurio por la combustión de combustibles fósiles o la bioacumulación de metilmercurio en peces. Se sabe de la exposición pequeña al mercurio liberado de amalgamas dentales, pero no se ha corroborado que esta modalidad cause efectos tóxicos sistémicos.

Farmacocinética

La absorción del mercurio varía enormemente dependiendo de la forma química en que está. El mercurio elemental es muy volátil y se absorbe en los pulmones (cuadro 57-1); en el tubo digestivo intacto su absorción es muy pequeña. El mercurio inhalado es la fuente primaria de exposición ocupacional. Los compuestos orgánicos de alquilmercurio de cadena corta son volátiles y si son inhalados o ingeridos pueden ser dañinos. La absorción percutánea del mercurio metálico y del inorgánico puede generar problemas clínicos después de exposición masiva inmediata o crónica por largo tiempo. Los compuestos alquilmercúricos al parecer se absorben con gran facilidad por la piel, y el contacto inmediato con unas cuantas gotas del dimetilmercurio ha originado efectos tóxicos graves y tardíos. Una vez absorbido, el mercurio se distribuye en tejidos en término de horas y alcanza su concentración máxima en los riñones. El mercurio inorgánico se excreta por la orina y las heces. La excreción de dicha forma del metal cumple con un modelo de múltiples componentes: gran parte de él se excreta en término de semanas o meses, pero los riñones o el cerebro pueden conservar una fracción durante años. Después de inhalar vapores de mercurio elemental los niveles del metal en la orina disminuyen con una semivida con uno a tres meses. El metilmercurio, cuya semivida en la sangre y en el organismo en su totalidad es de unos 50 días, es excretado por la bilis y por la circulación enterohepática, y al final más del 66% se elimina con las heces. El mercurio se liga a grupos sulfhidrilo en tejido queratinizado y como ocurre con el plomo y el arsénico, aparecen rastros en el cabello y las uñas.

Formas principales de intoxicación por mercurio

El mercurio interactúa con los grupos sulfhidrilo in vivo, e inhibe enzimas y altera membranas celulares. El perfil de la intoxicación clínica por dicho metal depende en gran medida de la forma química en que está, y la vía e intensidad de la exposición.

A. Intoxicación aguda

La inhalación aguda de vapores de mercurio elemental puede causar neumonitis química y edema pulmonar no cardiógeno. Se observa a veces gingivoestomatitis aguda y pueden surgir secuelas neurológicas (consultar párrafos siguientes). La ingestión inmediata de sales de mercurio inorgánico como el cloruro mercúrico puede originar gastroenteritis hemorrágica corrosiva que a veces es letal, seguida en término de horas o días, de necrosis tubular aguda.

B. Intoxicación crónica

La intoxicación a largo plazo por inhalación de vapores de mercurio ocasiona la tríada clásica de temblor, perturbaciones neuropsiquiátricas y gingivoestomatitis. El temblor suele comenzar en la forma de movimientos finos de intención en las manos, pero también puede abarcar la cara, y a veces evoluciona hasta llegar a movimientos coreiformes de las extremidades. Es frecuente observar manifestaciones neuropsiquiátricas que incluyen amnesia, fatiga, insomnio y anorexia. El individuo puede mostrar cambios insidiosos en su carácter y presentar timidez, retraimiento y depresión, junto con crisis de ira o rubor explosivos (un perfil conductual conocido como eretismo). Estudios recientes sugieren que la exposición a dosis pequeñas puede originar efectos neurológicos subclínicos. Después de estar expuesto el individuo a dosis grandes se ha señalado la aparición de gingivoestomatitis, acompañada a veces de aflojamiento de las piezas dentarias. En los métodos electrodiagnósticos se pueden detectar signos de daño de nervios periféricos, pero rara vez surge una neuropatía periférica franca. La acrodinia es una reacción idiosincrásica poco común a la exposición subaguda o crónica de mercurio, y se observa predominantemente en niños; se caracteriza por el eritema doloroso de las extremidades y puede acompañarse de hipertensión, diaforesis, anorexia, insomnio, irritabilidad o apatía y la aparición de miliaria. La exposición crónica a sales de mercurio, en ocasiones por la aplicación tópica de cremas cosméticas, se ha vinculado con síntomas neurológicos y toxicidad renal en reportes individuales y en series de casos.

La intoxicación por metilmercurio ataca predominantemente al sistema nervioso central y origina parestesias, ataxia, deficiencias de la audición, disartria y reducción progresiva de los campos visuales. Los signos y síntomas de dicha intoxicación pueden aparecer originalmente semanas o meses después de que comenzó la exposición. El compuesto mencionado es tóxico para los tejidos del aparato reproductor. La exposición del feto a dosis grandes de metilmercurio por parte de la madre puede ocasionar retraso mental y un síndrome similar a la parálisis cerebral en los productos de la concepción. Las exposiciones prenatales a cantidades pequeñas de metilmercurio se han vinculado con el peligro que surja déficit subclínico del desarrollo neurológico.

Los datos de la notificación hecha en 2004 por el Institute of Medicine’s Immunization Safety Review Committee, indicaron que las pruebas actuales se orientaban hacia el rechazo de una relación causal entre las vacunas que contenían timerosal y el autismo. En forma similar, los datos de un estudio reciente retrospectivo de cohortes realizado por los CDC no confirmaron la relación causal entre la exposición prenatal temprana o posnatal al mercurio en vacunas que contenían timerosal y las funciones neuropsicológicas en la niñez.

El dimetilmercurio rara vez se identifica en el entorno, pero es una forma extraordinariamente neurotóxica de mercuriales orgánicos que puede ser letal en cantidades pequeñas.

El diagnóstico por intoxicación por mercurio comprende integrar los datos de la anamnesis y la exploración física con los de tipo confirmatorio obtenido de estudios de laboratorio u otras pruebas de exposición. Si no hay certeza de la exposición ocupacional, la concentración de mercurio en orina suele ser menor de 5 μg/L y el mercurio en sangre completa, menor de esa cifra. En 1990 el Committee of the American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), para fijar el Índice de Exposición Biológica (BEI, Biological Exposure Index) recomendó que la exposición en el sitio laboral debía generar concentraciones de mercurio en orina menores de 35 μg por gramo de creatinina y concentraciones de mercurio en sangre completa, obtenida en los fines de semana, menores de 15 μg por litro. En Estados Unidos la Agencia de Protección Ambiental y la Food and Drug Administration (FDA) recomendaron que las embarazadas, aquellas que planeaban embarazarse, mujeres que amamantaban a sus hijos y los niños de corta edad, no consumieran peces con grandes cantidades de mercurio (como el pez espada) y limitaran el consumo de carne de peces con niveles menores de dicho metal a no más de 340 gramos por semana o dos comidas corrientes.

Tratamiento

A. Exposición aguda

Además de las medidas de apoyo intensivo, puede ser útil la quelación inmediata con unitiol oral o intravenoso, dimercaprol intramuscular o succímero oral para disminuir los efectos tóxicos en riñones después de la exposición aguda a sales mercuriales inorgánicas. La hidratación vigorosa puede ser útil para conservar la diuresis, pero en caso de aparecer insuficiencia renal aguda, a veces se necesitan hemodiálisis o hemodiafiltración durante días o semanas, junto con quelación. La eficacia de los quelantes disminuye con el paso del tiempo desde la exposición y por ello es necesario no diferir el tratamiento hasta que comiencen la oliguria u otros efectos sistémicos graves.

B. Exposición crónica

El unitiol y el succímero mejoran la excreción del mercurio en la orina después de inhalación aguda o crónica de ese metal en estado elemental, pero se desconoce la importancia de ese tratamiento en el pronóstico clínico. Se ha demostrado que el dimercaprol redistribuye el mercurio de otros sitios, al sistema nervioso central, y dado que dicho órgano es uno de los puntos más importantes de acción del metal, será mejor no utilizar ese fármaco en el tratamiento de la exposición al mercurio elemental u orgánico. Algunos datos sugieren que el succímero, el unitiol y la N-acetil-L-cisteína (NAC, N-acetyl-L-cysteine) pueden mejorar la eliminación del metilmercurio del cuerpo.

■ ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS QUELANTES

Los quelantes son productos utilizados para evitar o revertir los efectos tóxicos de un metal pesado en las enzimas u otros componentes celulares en que actúa, o para acelerar su eliminación, del cuerpo. Los agentes de esta categoría, al formar un complejo con el metal pesado, lo inactivan y ya no queda disponible para las interacciones tóxicas con los grupos funcionales presentes en las enzimas u otras proteínas, coenzimas, nucleófilos celulares y membranas. Los quelantes contienen uno o más átomos coordinadores, por lo común de oxígeno, azufre o nitrógeno, que donan un par de electrones a un ion metálico catiónico para formar uno o más enlaces covalentes coordinados. Con base en el número de enlaces metal-ligando podría calificarse al complejo como monodentado, bidentado o polidentado. En la figura 57-2 se ilustra el quelado hexadentado que se forma por interacción del edetato (etilendiaminotetraacetato) con un átomo metálico como el del plomo.

En algunos casos, el efecto de movilización del metal por acción de un quelante terapéutico, además de incrementar la excreción de ese elemento, que es el efecto buscado, también redistribuye parte del mismo a otros órganos vitales, situación que se ha demostrado con el dimercaprol, que redistribuye mercurio y arsénico al cerebro y que también intensifica la excreción de ambos minerales por la orina. Algunos agentes quelantes poseen la capacidad de movilizar cadmio, pero tienen la tendencia de redistribuir dicho mineral a los riñones y agravar la nefrotoxicidad, lo cual ha anulado su utilidad terapéutica en caso de intoxicación por el mismo.

Además de eliminar el metal que ocasiona efectos tóxicos en el organismo, algunos quelantes pueden incrementar la excreción de cationes esenciales como el zinc en el caso de EDTA y DTA cálcicos, y de zinc y cobre en caso del succímero. No se ha demostrado importancia clínica de este efecto, pero algunos datos de estudios en animales sugieren la posibilidad de consecuencias adversas en el desarrollo. Si en el periodo prenatal o la niñez temprana se necesita usar por tiempo duradero un quelante, habrá que pensar en la adición juiciosa de zinc a la alimentación.

Cuanto más larga sea la semivida de un metal en un órgano particular, será menos eficaz su eliminación por quelantes. Por ejemplo, en el caso de la quelación del plomo por medio de EDTA cálcico o succímero o la del plutonio con DTPA, la eliminación del metal será más eficaz desde las partes blandas que desde el hueso, órgano al cual se incorpora en su matriz y con ello ocasiona retención duradera.

En muchos casos, la capacidad de los agentes quelantes para evitar o amortiguar los efectos adversos de metales tóxicos alcanza su máximo si se administran muy poco después de la exposición “aguda” al metal. Aún así, el empleo de los agentes mencionados, días o semanas después de que terminó la exposición aguda, o su utilización en el tratamiento de la intoxicación crónica, pueden o acompañarse de una mayor excreción del metal. Sin embargo, en ese punto, puede disminuir la capacidad de una mayor excreción, para mitigar el efecto nocivo de la exposición al metal.

Se describe en párrafos siguientes los agentes quelantes de mayor importancia que se utilizan en Estados Unidos.

DIMERCAPROL (2,3-DIMERCAPTOPROPANOL, BAL)

El dimercaprol (fig. 57-3), líquido oleoso e incoloro con un intenso olor a mercaptano, fue sintetizado en Inglaterra durante la Segunda Guerra Mundial como antídoto contra la intoxicación con lewisita, agente bélico que contiene arsénico. De este modo se le conoció como antilewisita o BAL (British anti-Lewisite). Las soluciones acuosas de dimercaprol son inestables y se oxidan fácilmente, y por esa razón, se le distribuye en la forma de una solución al 10% en aceite de cacahuate y debe aplicarse por inyección intramuscular, que suele ser dolorosa.

En modelos animales el dimercaprol impide y revierte la inhibición de las enzimas que contienen sulfhidrilos, inducida por arsénico, y si se le administra poco después de la exposición, puede proteger de los efectos letales de los arsenicales inorgánicos y orgánicos. Los datos en seres humanos señalan que mejora la rapidez de excreción del arsénico y el plomo, y pudiera brindar beneficio terapéutico en el tratamiento de la intoxicación aguda por ambos metales y por el mercurio.

Indicaciones y efectos tóxicos

En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de dimercaprol como agente único contra la intoxicación aguda por arsénico y mercurio inorgánico y para tratar la intoxicación intensa por plomo (saturnismo), cuando se le combina con edetato cálcico disódico (EDTA, edetate calcium disodium; véase adelante). Son escasos los estudios de su metabolismo en seres humanos, pero al parecer el dimercaprol por vía intramuscular es absorbido, metabolizado y excretado fácilmente por los riñones, en un lapso de 4 a 8 h. Los modelos animales indican que también puede ser excretado por la bilis, pero no se ha precisado la utilidad de esta vía de excreción en seres humanos ni otros detalles de su biotransformación.

El dimercaprol, cuando se usa en dosis terapéuticas, ocasiona una elevada incidencia de efectos adversos, como hipertensión, taquicardia, náusea, vómito, epífora, sialorrea, fiebre (particularmente en niños), y dolor en el sitio de la inyección. Se ha señalado que también su uso se acompaña de trombocitopenia y prolongación del tiempo de protrombina, factores que pueden frenar la utilidad de la inyección intramuscular, por el peligro de que en el sitio de la inyección se forme un hematoma. A pesar de que en animales con intoxicación aguda tiene efectos protectores, el dimercaprol puede redistribuir el arsénico y el mercurio y llevarlo al sistema nervioso central, razón por la cual no se le recomienda en el tratamiento de la intoxicación crónica. Los análogos hidrosolubles del dimercaprol (unitiol y succímero) tienen mayores índices terapéuticos y en muchas situaciones han sustituido al dimercaprol.

SUCCÍMERO (ÁCIDO DIMERCAPTOSUCCÍNICO, DMSA)

El succímero es un análogo hidrosoluble del dimercaprol, y a semejanza de él, se ha demostrado en estudios en animales, que evita y revierte la inhibición de las enzimas que contiene sulfhidrilos, inducida por metales, y protege de los efectos letales agudos del arsénico. En los humanos, el tratamiento con succímero hace que aumente la excreción de plomo de la orina y disminuya la concentración de ese metal en la sangre. También puede aminorar el contenido de mercurio de los riñones, órgano importante en el que actúan las sales de mercurio inorgánico. En Estados Unidos el succímero se prepara exclusivamente en su forma ingerible, pero en otros países se ha usado con buenos resultados las presentaciones intravenosas. Su absorción es rápida, aunque un poco variable después de su ingestión. En un lapso de casi 3 h se alcanza su concentración máxima en sangre. El fármaco se une in vivo con la cisteína, un aminoácido, para formar mezclas de disulfuros en proporciones 1:1 y 1:2, posiblemente en los riñones y es probable que los complejos así formados sean las fracciones quelantes activas. Datos experimentales sugieren que la proteína 2 de resistencia contra múltiples fármacos (Mrp2, multidrug-resistance protein 2), una de las proteínas transportadoras que interviene en la excreción celular de xenobióticos, facilita la excreción por parte de los riñones, de los mercuriales que se unen al succímero transformado y al unitiol. La semivida de eliminación del succímero transformado es de 2 a 4 h.

Indicaciones y efectos tóxicos

En Estados Unidos, la FDA ha aprobado el uso del succímero para tratar a niños cuyas concentraciones de plomo en sangre exceden de 45 μg/100 ml, pero también se usa comúnmente en los adultos. La dosis típica es de 10 mg/kg, ingeridos tres veces al día. Los resultados de la ingestión del succímero son similares a los que se obtienen con EDTA parenteral, para disminuir la concentración sanguínea de plomo, y por ello ha sustituido a este último ácido (EDTA) en el tratamiento extrahospitalario de sujetos que pueden absorber el fármaco ingerido. Sin embargo, a pesar de la capacidad probada del succímero y de EDTA para intensificar la eliminación de plomo, no se definió en un estudio en seres humanos en que los testigos recibieron placebo su utilidad para revertir la toxicidad por plomo ya establecida, o en otras situaciones mejorar los resultados terapéuticos. En un estudio reciente realizado en ratas jóvenes expuestas a cantidades moderadas o altas de plomo, grandes dosis de succímero redujeron el deterioro neurocognitivo inducido por dicho elemento. Por otra parte, cuando se administró al grupo testigo que no se expuso al metal en cuestión, el succímero se relacionó con una disminución del desempeño neurocognitivo. Con base en sus efectos protectores contra el arsénico en animales y por su capacidad de movilizar mercurio de los riñones, el succímero también se ha utilizado para tratar casos de envenenamiento por arsénico y mercurio.

En un número limitado de ensayos clínicos se ha reportado que el succímero se tolera de manera adecuada. Su impacto es insignificante sobre las reservas corporales de calcio, hierro y magnesio. Incrementa poco la excreción urinaria de cinc y, con menor regularidad, de cobre. Esta consecuencia sobre el balance de metales traza no se ha relacionado con efectos adversos notorios, sin embargo, su impacto a largo plazo sobre el desarrollo neurológico es incierto. Los efectos adversos más frecuentes que aparecen en menos de 10% de los pacientes son trastornos del tubo digestivo, lo que incluye anorexia, náusea, vómito y diarrea. En menos de 5% de los pacientes se ha señalado la aparición de erupciones, que a veces obligan a interrumpir el uso de dicho fármaco. En 6 a 10% de los enfermos se han detectado incrementos leves reversibles en la concentración de aminotransferasas hepáticas y también se ha sabido de casos aislados de neutropenia leve o moderada.

EDETATO CÁLCICO DISÓDICO (ÁCIDO ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO; EDTA)

El ácido mencionado (fig. 57-2) es un quelante eficaz in vitro de muchos metales divalentes y trivalentes. Para evitar la reducción de las concentraciones de calcio, que puede ser letal, el fármaco debe administrarse solamente en su forma de sal cálcica disódica.

El EDTA casi no penetra las membranas celulares y su efecto quelante de los iones metálicos lo produce a nivel extracelular, con eficacia mucho mayor que la de iones intracelulares.

El carácter iónico fuertemente polar de EDTA limita su absorción después de ingerido; además, el empleo de la vía oral puede incrementar la absorción de plomo desde el intestino y en consecuencia, será mejor administrar EDTA por goteo endovenoso. En sujetos con función renal normal EDTA se excreta rápidamente por filtración glomerular y la mitad de la dosis inyectada aparece en la orina en término de una hora. El EDTA moviliza el plomo de las partes blandas y aumenta notablemente la excreción de plomo en la orina, con la disminución correspondiente en la concentración de ese metal en la sangre. En sujetos con insuficiencia renal puede retrasarse la excreción del fármaco y sus efectos de movilización del metal tóxico.

Indicaciones y efectos tóxicos

El edetato cálcico disódico está indicado principalmente para la quelación del plomo, pero también puede ser útil en intoxicaciones de zinc, manganeso y algunos radionúclidos pesados. A pesar de afirmaciones repetitivas en las publicaciones sobre medicina alternativa, no se ha demostrado la utilidad de dicho compuesto en el tratamiento de la enfermedad ateroesclerótica cardiovascular.

El fármaco y los metales que moviliza son excretados por la orina y por ello está relativamente contraindicado en pacientes anúricos; en ellos se ha descrito el empleo de EDTA en dosis pequeñas, en combinación con la hemodiálisis o la hemofiltración. Se han señalado casos de nefrotoxicidad por EDTA, pero muchas situaciones se pueden evitar si se conserva el flujo adecuado de orina, si se evita el uso de dosis excesivas y se limita el tratamiento a cinco días consecutivos o menos. El EDTA puede ocasionar reducción temporal de las concentraciones de zinc, cuya importancia clínica aún no se ha precisado. Los análogos de EDTA, que son las sales disódicas de calcio y zinc, del pentetato del ácido dietilentriaminopentaacético (TDPA) se han utilizado para la eliminación (“desincorporación”) del uranio y algunos radioisótopos transuránicos, y en Estados Unidos la FDA lo aprobó en 2004 para tratar la contaminación con plutonio, americio y curio.

UNITIOL (ÁCIDO DIMERCAPTOPROPANOSULFÚRICO, DMPS)

El unitiol, un dimercaptoquelante, que es un análogo hidrosoluble del dimercaprol, desde 1958 estaba incluido en los vademécum oficiales de Rusia y otros antiguos países de la Unión Soviética, y en Alemania lo estuvo desde 1976. Desde 1999 se le ha podido obtener legalmente de farmacéuticos profesionales en Estados Unidos. El fármaco se puede administrar por las vías oral y endovenosa. En el caso de la primera vía su biodisponibilidad es cercana a 50% después de ingerido, y en 3.7 h, en promedio se alcanzan sus concentraciones máximas en sangre. Más de 80% de la dosis intravenosa se excreta por la orina, predominantemente en la forma de sulfuros cíclicos de DMPS. La semivida de eliminación del unitiol total (fármaco original y sus productos de transformación) es de unas 20 h. El medicamento brinda efectos protectores contra la acción tóxica del mercurio y el arsénico en modelos animales y aumenta la excreción de ambos metales y del plomo en seres humanos. Estudios en animales y algunos señalamientos de pacientes sugieren que el unitiol también puede ser útil para tratar la intoxicación con compuestos de bismuto.

Indicaciones y efectos tóxicos

El unitiol no tiene indicaciones que hayan sido aprobadas por la FDA en Estados Unidos, pero datos de estudios experimentales y de su perfil farmacológico y farmacodinámico sugieren que su administración intravenosa es más ventajosa que la del dimercaprol intramuscular o el succímero ingerible en el tratamiento inicial de la intoxicación aguda y grave por mercurio y arsénico inorgánicos. Los preparados acuosos de unitiol (por lo común) 50 mg/ml en agua estéril se administran en dosis de 3 a 5 mg/kg cada 4 h por goteo endovenoso lento en un lapso de 20 min. Si en cuestión de algunos días de tratamiento el estado cardiovascular y gastrointestinal del enfermo se estabiliza, tal vez sea factible cambiar a la vía oral y administrar 4 a 8 mg/kg cada 6 a 8 h. Cabe considerar al unitiol ingerible como una alternativa en vez del succímero oral en el tratamiento de la intoxicación por plomo.

Según señalamientos, el unitiol genera una incidencia global baja de efectos adversos (<4%). Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia son las reacciones dermatológicas que ceden en forma espontánea (exantemas medicamentosos o urticaria), aunque se han señalado también casos aislados de reacciones alérgicas graves como eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. El goteo endovenoso rápido puede originar vasodilatación e hipotensión, y por ello habrá que introducir por esa vía lentamente el fármaco en un lapso de 15 a 20 min.

PENICILAMINA (D-DIMETILCISTEÍNA)

La penicilamina (fig. 57-3) es un derivado cristalino blanco, hidrosoluble de la penicilina; es menos tóxica que su isómero L y en consecuencia, la forma terapéutica preferida. Se absorbe con facilidad en el intestino y es resistente a la degradación metabólica.

Indicaciones y efectos tóxicos

La penicilamina se utiliza principalmente para tratar la intoxicación por cobre o evitar que se acumule este mineral como se observa en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular); se utiliza en ocasiones para tratar la artritis reumatoide intensa (cap. 36). Su capacidad para intensificar la excreción de plomo y mercurio por la orina ha hecho que se le utilice fuera de hospitales para combatir la intoxicación por ambos metales, pero en términos generales el succímero, que tiene una mayor capacidad movilizante de metales y un perfil con menores efectos adversos, ha sustituido a la penicilamina para tales indicaciones.

Hasta en 33% de personas que reciben penicilamina se advierten efectos adversos. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen erupciones, prurito y fiebre medicamentosa y por ello hay que usar el producto con enorme cautela (si es que se usa) en individuos con antecedentes de alergia a la penicilina. Se han señalado también casos de nefrotoxicidad con proteinuria, y el empleo del fármaco por largo tiempo puede culminar en insuficiencia renal; en estos casos también ha surgido pancitopenia. La deficiencia de piridoxina es un efecto tóxico frecuente de otras formas del fármaco, aunque rara vez surge con la forma D. En forma experimental se ha utilizado un derivado acetilado, la N-acetilpenicilamina, en la intoxicación por mercurio, y posiblemente tenga una mayor capacidad movilizadora de metal, pero no se le obtiene en el comercio.

DEFEROXAMINA

El fármaco mencionado fue aislado de Streptomyces pilosus. Se liga ávidamente al hierro (fig. 57-3), aunque casi no lo hace a oligoelementos esenciales. Aún más, a pesar de competir con el hierro con unión laxa a las proteínas que lo transportan (hemosiderina y ferritina), no compite por el hierro biológicamente quelado como ocurre en los citocromos microsómicos y mitocondriales y las hemoproteínas; en consecuencia, es el quelante parenteral más indicado contra la intoxicación por hierro (caps. 33 y 58). La deferoxamina aunada a la hemodiálisis puede ser útil para tratar la toxicidad por aluminio en casos de insuficiencia renal. El fármaco casi no se absorbe después de ingerido y puede incrementar la absorción de hierro si se utiliza la vía oral. Por esa razón, debe administrarse por vía intramuscular, o de preferencia, intravenosa. Algunos expertos piensan que el fármaco es metabolizado, pero se desconocen las vías que se usarían en tal situación. El complejo de hierro/quelante se excreta por la orina y a menudo le imparte un color rojizo-anaranjado.

La administración intravenosa rápida puede ocasionar hipotensión. También se han observado respuestas idiosincrásicas adversas como hiperemia cutánea, molestias abdominales y erupciones. En algunas personas en quienes la venoclisis con deferoxamina duró más de 24 h, se han señalado complicaciones pulmonares (como el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda) y también se han descrito después de usar el fármaco por largo tiempo en situaciones con sobrecarga de hierro (como la talasemia mayor), efectos neurotóxicos y mayor susceptibilidad a algunas infecciones (como la causada por Yersinia enterocolitica).

DEFERASIROX

El producto mencionado es un quelante tridentado con gran afinidad por el hierro y escasa afinidad por otros metales como el zinc y el cobre. Es activo después de ser ingerido y su absorción por esa vía es satisfactoria. En la circulación se liga al hierro y el complejo con dicho metal es excretado por la bilis. En Estados Unidos el deferasirox recibió la aprobación de la FDA en 2005 para el tratamiento oral de la sobrecarga de hierro causada por trasfusiones de sangre, problema que surge en el tratamiento de la talasemia y el síndrome mielodisplásico. Más de cinco años de experiencia clínica sugieren que en términos generales el uso diario a largo plazo se tolera de manera adecuada. Los efectos adversos más comunes son trastornos gastrointestinales de leves a moderados (<15% de los pacientes) y exantema (en cerca del 5% de los individuos).

AZUL DE PRUSIA HEXACIANOFERRATO FÉRRICO)

El compuesto mencionado (azul de Prusia insoluble) es un compuesto cristalino hidratado en el cual los átomos de Fe²⁺ y de Fe³⁺ están coordinados con grupo cianuro en una estructura reticular cúbica. Desde hace 300 años se le ha utilizado en el comercio como un pigmento azul oscuro, pero apenas hace unos 30 años se identificó su posible utilidad como quelante farmacéutico. El azul de Prusia, en forma primaria por intercambio iónico y secundario por atrapamiento mecánico o adsorción, posee gran afinidad por algunos cationes univalentes, en particular el cesio y el talio. Por vía oral el azul de Prusia insoluble casi no es absorbido en el tubo digestivo (<1%). Los complejos que forma con cesio o talio no son absorbibles, y por ello la administración del quelante por vía oral disminuye la absorción intestinal o interrumpe la circulación enterohepática y enteroentérica de los dos cationes y de ese modo, acelera su eliminación por las heces. En series de casos clínicos, el empleo del azul de Prusia se ha vinculado con un acortamiento de la semivida biológica (por ejemplo, retención in vivo) del cesio y del talio radiactivos.

Indicaciones y efectos tóxicos

En Estados Unidos en 2003 la FDA aprobó el uso del azul de Prusia para tratar la contaminación con cesio radiactivo (¹³⁷Cs) y la intoxicación con sales de talio. Tal aprobación dependió del gran interés por la extensa contaminación posible de los humanos con cesio radiactivo causado por el empleo de un dispositivo de dispersión radiactiva, por parte de terroristas (“bomba sucia”). El fármaco es parte de la Reserva Norteamericana Estratégica de fármacos y material médico que conservan los CDC. (Nota: las formas solubles del azul de Prusia como el hexacianoferrato potásico y férrico pudieran tener mayor utilidad contra la intoxicación por talio, pero solamente se consigue como fármaco la forma insoluble.)

Después de exposición a ¹³⁷Cs o sales de talio, la dosis aprobada para el adulto es de 3 g ingeridos tres veces al día, en tanto que la que corresponde a niños (2 a 12 años de edad) es de 1 g ingerido tres veces al día. La identificación seriada de la radiactividad en orina y heces (¹³⁷Cs) y las concentraciones de talio en orina pueden orientar la duración recomendable del tratamiento. Según se necesite, habrá que emprender medidas complementarias de apoyo contra la posible enfermedad aguda por radiación (¹³⁷Cs) o los efectos tóxicos del talio a nivel sistémico.

El azul de Prusia no ha originado graves efectos adversos; el estreñimiento que se observa en algunos pacientes, puede ser tratado con laxantes o un mayor contenido de fibra vegetal en los alimentos.

Plomo

Arsénico

Mercurio

Agentes quelantes