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La mucosa gastroduodenal ha desarrollado diversos mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos del ácido y la pepsina. El moco y las uniones intercelulares estrechas epiteliales restringen la difusión retrógrada de ácido y pepsina. La secreción de bicarbonato epitelial establece un gradiente de pH en la capa de moco en el cual el pH fluctúa entre 7 en la superficie mucosa y 1 a 2 en la luz gástrica. El flujo sanguíneo transporta bicarbonato y nutrimentos vitales a la célula de la superficie. Las zonas de epitelio lesionado son reparadas con rapidez por sustitución, un proceso en el cual la migración de las células desde el cuello de la glándula sella las erosiones pequeñas y restablece la integridad del epitelio. Las prostaglandinas de la mucosa al parecer son importantes para estimular la secreción de moco y bicarbonato así como el flujo sanguíneo de la mucosa. Se dispone de varios compuestos que potencian estos mecanismos de defensa de la mucosa para prevenir y tratar los trastornos acidopépticos.
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Química y farmacocinética
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El sucralfato es una sal de sacarosa que forma complejos con el hidróxido de aluminio sulfatado. En agua o en soluciones ácidas, forma una pasta viscosa, adherente, que se fija selectivamente a las úlceras o erosiones hasta por 6 h. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descomponiéndose en sulfato de sacarosa (de carga muy negativa) y una sal de aluminio. Menos de 3% del fármaco intacto y del aluminio se absorbe en el tubo digestivo; la parte restante se excreta en las heces.
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Diversos efectos útiles se han atribuido al sucralfato pero no se ha esclarecido con exactitud su mecanismo de acción. Se considera que el sulfato de sacarosa de carga negativa se une a las proteínas de carga positiva que están en la base de las úlceras o de la erosión, formando una barrera física que restringe más la lesión cáustica y estimula la secreción de prostaglandinas y bicarbonato por la mucosa.
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Aplicaciones clínicas
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El sucralfato se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día con el estómago vacío (por lo menos una hora antes de las comidas). En la actualidad, son escasas sus aplicaciones clínicas. El sucralfato (administrado en forma de pasta semilíquida a través de una sonda nasogástrica) reduce la frecuencia de hemorragia de tubo digestivo alto de importancia clínica en los pacientes en estado crítico internados en la unidad de cuidados intensivos, aunque es un poco menos eficaz que los antagonistas H2 por vía intravenosa. Muchos médicos todavía utilizan el sucralfato para prevenir la hemorragia relacionada con el estrés dadas las inquietudes de que el tratamiento con inhibidores de ácido (antiácidos, antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones) pueda aumentar el riesgo de neumonía nosocomial.
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El sucralfato no se absorbe y prácticamente está desprovisto de efectos adversos generales. El estreñimiento se presenta en 2% de los pacientes y se debe a la sal de aluminio. Dado que se absorbe una pequeña cantidad de aluminio, no debe utilizarse por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal.
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Interacciones farmacológicas
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El sucralfato puede unirse a otros fármacos y alterar su absorción.
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ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS
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Química y farmacocinética
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La mucosa del tubo digestivo humano sintetiza diversas prostaglandinas (cap. 18); las principales son las E y F. El misoprostol, un análogo metílico de la PGE1 fue aprobado para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Después de su administración oral se absorbe con rapidez y se metaboliza para formar un ácido libre con actividad metabólica. La semivida sérica es menor de 30 min; por tanto, se debe administrar tres a cuatro veces al día. Se excreta en la orina; sin embargo, no se necesita reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
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El misoprostol tiene propiedades inhibidoras de ácido y de protección de la mucosa. Se piensa que estimula la secreción de moco y bicarbonato y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa. Además, se une a un receptor de prostaglandina en las células parietales, reduciendo la producción de cAMP estimulada por la histamina y causando inhibición moderada de ácido. Las prostaglandinas tienen otras acciones diversas, como la estimulación de la secreción intestinal de electrólitos y líquidos, la motilidad intestinal y las contracciones uterinas.
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Aplicaciones clínicas
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Se presenta úlcera péptica en casi 10 a 20% de los pacientes que reciben tratamiento con NSAID a largo plazo (véase antes Inhibidores de la bomba de protones). El misoprostol reduce la frecuencia de úlceras provocadas por los NSAID a menos de 3% y la frecuencia de complicaciones de la úlcera en 50%. Está aprobado para prevenir las úlceras provocadas por los NSAID en pacientes con riesgo elevado; sin embargo, nunca se ha logrado el empleo generalizado de misoprostol a causa de sus efectos adversos frecuentes y la necesidad de múltiples dosis diarias. Como ya se mencionó, los inhibidores de la bomba de protones tienen la misma eficacia y se toleran mejor que el misoprostol para esta indicación. Los NSAID con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa 2, que pueden tener menos efectos tóxicos digestivos (cap. 36) constituyen otra opción para los pacientes con riesgo elevado de complicaciones elevadas por los NSAID.
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Efectos adversos e interacciones farmacológicas
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En 10 a 20% de los pacientes se presentan diarrea y dolor abdominal cólico. Dado que el misoprostol estimula las contracciones uterinas (cap. 18), no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil, a menos que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa y cumplan con las medidas anticonceptivas eficaces. No se han reportado interacciones farmacológicas de importancia.
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COMPUESTOS DERIVADOS DE BISMUTO
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Química y farmacocinética
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Se dispone de dos compuestos de bismuto: subsalicilato de bismuto, una formulación de venta sin receta que contiene bismuto y salicilato y el subcitrato potásico de bismuto. En Estados Unidos, el subcitrato de bismuto se comercializa sólo como medicamento de prescripción combinado que también contiene metronidazol y tetraciclina para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto experimenta una rápida disociación en el estómago, lo que permite la absorción de salicilato. Más de 99% del bismuto aparece en las heces. Aunque en grado mínimo, el bismuto se absorbe (<1%); se almacena en muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (al igual que el ácido acetilsalicílico) se absorbe con rapidez y se excreta en la orina.
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Se desconocen los mecanismos de acción precisos del bismuto. El bismuto recubre las úlceras y las erosiones y crea una capa protectora contra el ácido y la pepsina. También estimula la secreción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bismuto reduce la frecuencia de las heces y su fluidez en la diarrea infecciosa aguda, ya que el salicilato inhibe la secreción intestinal de prostaglandinas y de cloruro. El bismuto tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas, lo cual explica su utilidad para prevenir y tratar la diarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen una actividad antimicrobiana directa contra H. pylori.
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Aplicaciones clínicas
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Pese a la falta de estudios clínicos comparativos, los compuestos de bismuto de venta sin receta (p. ej., productos con salicilato de bismuto y suspensiones de caolín y pectina) son utilizados ampliamente por los pacientes para el tratamiento inespecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. También se utiliza el subsalicilato de bismuto para prevenir la diarrea del viajero (30 ml o dos comprimidos cuatro veces al día).
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Se utilizan los compuestos de bismuto en esquemas de cuatro fármacos para erradicar la infección por H. pylori. Un esquema consiste en un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h en combinación con subsalicilato de bismuto (dos comprimidos de 262 mg cada uno), tetraciclina (250 a 500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante 10 a 14 días. Otro esquema consiste en un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h en combinación con tres cápsulas de una formulación combinada de un medicamento de prescripción (cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg de metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomados cuatro veces al día durante 10 días. Aunque estos son esquemas de “tratamiento triple” estándar eficaces (es decir, inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina o metronidazol cada 12 h por 14 días) por lo general se prefieren como tratamiento de primera opción por la dosis de cada 12 h y a un mejor cumplimiento por parte del paciente. Suelen utilizarse como tratamientos de segunda opción los esquemas a base de cuatro fármacos que contienen bismuto.
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Todas las formulaciones de bismuto tienen características de seguridad excelente, el bismuto produce un oscurecimiento inocuo de las heces, lo cual suele confundirse con una hemorragia del tubo digestivo. Las formulaciones líquidas pueden causar oscurecimiento inocuo de la lengua. Los fármacos que contienen bismuto deben utilizarse por periodos breves únicamente y se debe evitar la administración por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal. El empleo prolongado de algunos compuestos de bismuto pocas veces produce efectos tóxicos de este último compuesto, lo que ocasiona encefalopatía (ataxia, cefaleas, confusión y convulsiones). Sin embargo, tales efectos tóxicos no se han comunicado con el subsalicilato de bismuto ni con el citrato de bismuto. Las dosis elevadas de subsalicilato de bismuto pueden originar efectos tóxicos del salicilato.
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■ FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD DEL TUBO DIGESTIVO
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Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función motora del intestino (fármacos procinéticos) tienen utilidad clínica importante. Los fármacos que incrementan la presión del esfínter esofágico inferior son útiles para el reflujo gastroesofágico. Los fármacos que mejoran el vaciamiento gástrico tienen utilidad en la gastroparesia y para retrasar el vaciamiento gástrico posquirúrgico. Los fármacos que estimulan el intestino delgado son beneficiosos en el íleo posoperatorio o en la seudoobstrucción intestinal crónica. Por último, los que aumentan el tránsito colónico son útiles para tratar constipación intestinal o estreñimiento. Lamentablemente, por el momento sólo se cuenta con un número limitado de este grupo para uso clínico.
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FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO
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El sistema nervioso entérico (cap. 6) consta de redes interconectadas de células ganglionares y fibras nerviosas situadas principalmente en la submucosa (plexo submucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo mientérico). Estas redes emiten fibras nerviosas que conectan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpáticos y parasimpáticos extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y mioentérico, el sistema nervioso entérico puede regular de manera independiente la motilidad y la secreción del tubo digestivo. Las neuronas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través de los ganglios de la raíz dorsal o del nervio vago hacia el sistema nervioso central (fig. 62-4). La liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines (EC, enterochromaffin) de la mucosa intestinal estimulan a los receptores 5-HT3 en los nervios aferentes extrínsecos estimulando la náusea, vómito o el dolor abdominal. La serotonina también estimula a los receptores 5-HT1P de la submucosa de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic primary afferent nerves), los que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y acetilcolina y se proyecta hacia las interneuronas del plexo mientérico. Los receptores 5-HT4 en las terminales presinápticas de los IPAN al parecer mejoran la liberación de CGRP o acetilcolina. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar el reflejo peristáltico, favorecer la liberación de mediadores excitatorios en la porción proximal y de mediadores inhibitorios en la distal. La motilina puede estimular las neuronas excitatorias o las células musculares en forma directa. La dopamina funciona como un neurotransmisor inhibitorio en el tubo digestivo, disminuyendo la intensidad de las contracciones esofágicas y gástricas.
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Aunque existen por lo menos 14 subtipos de receptor de serotonina, el desarrollo de fármacos dirigidos a 5-HT para indicaciones gastrointestinales hasta el momento se ha enfocado a los antagonistas de los receptores 5-HT3 y los agonistas de los receptores 5-HT4, los cuales tienen efecto sobre la motilidad del tubo digestivo y la sensibilidad aferente visceral y se describen bajo el apartado de los fármacos utilizados para el tratamiento del síndrome de colon irritable y fármacos antieméticos. En los capítulos 16, 29 y 30 se describen otros fármacos que ejercen la acción sobre los receptores 5-HT.
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FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
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Los agonistas colinomiméticos como el betanecol estimulan los receptores M3 muscarínicos sobre las células musculares y en las sinapsis del plexo mientérico (cap. 7). El betanecol se utilizó para tratar el reflujo gastroesofágico y la gastroparesia. Por sus múltiples efectos colinérgicos y el advenimiento de fármacos menos tóxicos, en la actualidad pocas veces se utiliza. La neostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que puede aumentar el vaciamiento gástrico, del intestino delgado y colónico. La neostigmina intravenosa ha resurgido en sus aplicaciones clínicas para tratar a los pacientes hospitalizados que tienen distensión aguda del colon (conocida como seudoobstrucción colónica o síndrome de Ogilvie). La administración de 2 mg produce la evacuación colónica inmediata de flatos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colinérgicos consisten en sialorrea, náusea, vómito, diarrea y bradicardia.
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La metoclopramida y la domperidona son antagonistas de los receptores D2 a la dopamina. En el tubo disgetivo la activación de receptores de dopamina inhibe la estimulación colinérgica de músculo liso; el antagonismo de este efecto parece ser el mecanismo procinético primario de estos fármacos; se piensa que el bloqueo de este efecto es el principal mecanismo de acción procinético de estos fármacos. Éstos aumentan la amplitud del peristaltismo esofágico, incrementan la presión del esfínter esofágico inferior y favorecen el vaciamiento gástrico pero no tienen ningún efecto sobre el intestino delgado ni la motilidad del colon. La metoclopramida y domperidona también bloquean los receptores D2 de la dopamina y la zona emetógena de quimiorreceptores del bulbo raquídeo (área postrema), lo que produce una potente acción antiemética y de supresión de la náusea.
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Aplicaciones clínicas
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A. Reflujo gastroesofágico
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La metoclopramida se comercializa para uso clínico en Estados Unidos; la domperidona está disponible en muchos otros países. Estos fármacos a veces se utilizan para tratar el reflujo gastroesofágico sintomático pero no son eficaces en los pacientes con esofagitis erosiva. Dada la eficacia y la seguridad superiores de los fármacos antisecretores en el tratamiento de la pirosis, se utilizan los compuestos procinéticos principalmente en combinación con los fármacos antisecretores en los pacientes con regurgitación o pirosis resistente al tratamiento.
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B. Alteraciones del vaciamiento gástrico
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Estos fármacos se utilizan ampliamente en el tratamiento de los pacientes con retardo del vaciamiento gástrico a consecuencia de trastornos posoperatorios (vagotomía y antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces se administra metoclopramida en los pacientes hospitalizados para favorecer el avance de las sondas de alimentación nasointestinal desde el estómago hasta el duodeno.
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C. Dispepsia no ulcerosa
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Estos fármacos logran una mejoría sintomática en un pequeño número de pacientes con dispepsia crónica.
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D. Prevención del vómito
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Dada su potente acción antiemética, se utilizan la metoclopramida y domperidona para prevenir y tratar el vómito.
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E. Estimulación de la lactancia en el puerperio
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A veces se recomienda la domperidona para favorecer la lactancia en el puerperio (véase también Efectos adversos).
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Los efectos adversos más frecuentes de la metoclopramida afectan al sistema nervioso central. En 10 a 20% de los pacientes, sobre todo ancianos, se presenta inquietud, somnolencia, insomnio, ansiedad y agitación. Los efectos extrapiramidales (distonía, acatisia, manifestaciones parkinsonianas) por bloqueo de receptores centrales de dopamina se presentan en forma aguda en 25% de los pacientes que reciben dosis elevadas y en 5% de los que se someten a tratamiento a largo plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha presentado en enfermos tratados por periodos prolongados con metoclopramida. Por este motivo, se debe evitar el uso a largo plazo a menos que sea absolutamente necesario, sobre todo en los ancianos. La elevación de las concentraciones de prolactina (causada por la metoclopramida y por la domperidona) puede producir galactorrea, ginecomastia, impotencia y trastornos menstruales.
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La domperidona es muy bien tolerada, puesto que no atraviesa la barrera hematoencefálica en grado importante, son infrecuentes los efectos neuropsiquiátricos y extrapiramidales.
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Los antibióticos macrólidos como la eritromicina estimulan directamente a los receptores de motilina en el músculo liso del tubo digestivo y favorecen el inicio del complejo motor migratorio. La eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es útil en algunos pacientes con gastroparesia; sin embargo, sobreviene tolerancia con rapidez. Se puede utilizar en las pacientes con hemorragia aguda del tubo digestivo alto para facilitar el vaciamiento gástrico de la sangre antes de la exploración endoscópica.
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La mayoría de las personas no necesitan laxantes; sin embargo, un gran segmento de la población consume estos fármacos sin prescripción médica. En la mayoría de las personas, es mejor prevenir el estreñimiento intermitente con una dieta rica en fibra, consumo adecuado de líquidos, ejercicio con regularidad y no posponer el acto de la defecación cuando es necesario. Los pacientes que no responden a modificaciones de la alimentación o a los complementos de fibra deben someterse a valoración médica antes de comenzar el tratamiento con laxantes a largo plazo. Los laxantes pueden clasificarse según su principal mecanismo de acción, pero muchos operan a través de más de uno.
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LAXANTES FORMADORES DE MASA
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Los laxantes formadores de masa son coloides hidrófilos indigeribles que absorben agua, formando un gel voluminoso y emoliente que distiende el colon y favorece el peristaltismo. Son preparados usuales los productos vegetales naturales (psilio y metilcelulosa) y las fibras sintéticas (policarbófilo). La digestión bacteriana de las fibras vegetales en la luz del colon puede desencadenar meteorismo y formación de flatos.
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COMPUESTOS TENSIOACTIVOS DE LAS HECES (REBLANDECEDORES)
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Estos fármacos reblandecen las heces permitiendo la penetración de agua y lípidos. Se pueden administrar por vía oral o rectal. Son fármacos de uso común el docusato (oral o enema) y los supositorios de glicerina. En los pacientes hospitalizados, suele prescribirse el docusato para prevenir el estreñimiento y minimizar el pujo. El aceite mineral es un aceite claro y viscoso que lubrica las heces, retrasando la absorción de agua de las mismas. Se utiliza para prevenir y tratar la retención fecal en los niños pequeños y en adultos debilitados. No es de buen sabor pero puede mezclarse con jugos. La broncoaspiración puede producir una neumonitis lipídica grave. El empleo a largo plazo puede alterar la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E K).
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El colon no puede concentrar ni diluir el líquido fecal: el agua fecal es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son compuestos solubles pero no absorbibles que producen una mayor fluidez de las heces por un aumento obligado del líquido fecal.
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Carbohidratos o sales no absorbibles
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Estos fármacos se pueden utilizar para el tratamiento del estreñimiento agudo o la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso frecuente. No se debe utilizar por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal por el riesgo de hipermagnesemia. El sorbitol y la lactulosa son carbohidratos no absorbibles que pueden utilizarse para prevenir o tratar el estreñimiento crónico. Estos carbohidratos son metabolizados por las bacterias colónicas y producen flatos y cólicos intensos.
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Las dosis elevadas de fármacos con actividad osmótica producen una evacuación intestinal rápida (purga) al cabo de 1 a 3 h. El desplazamiento rápido del agua hacia el segmento distal del intestino delgado y el colon da por resultado un gran volumen de heces líquidas que van seguidas de un alivio rápido del estreñimiento. Los purgantes de uso más frecuente son citrato de magnesio y fosfato de sodio. El fosfato de sodio se comercializa como una formulación líquida de venta sin receta y en forma de comprimidos de venta con prescripción. Cuando se toman estos compuestos, es muy importante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada ingiriendo mayores cantidades de líquido por vía oral para compensar la pérdida de líquido fecal. El fosfato de sodio a menudo produce hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipernatremia e hipopotasemia. Aunque estas alteraciones electrolíticas no son de importancia clínica en la mayor parte de los casos, pueden desencadenar arritmias cardiacas o insuficiencia renal aguda a causa del depósito del fosfato de calcio en los túbulos (nefrocalcinosis). No se deben utilizar preparados de fosfato de sodio en los pacientes débiles o ancianos, en los que tienen insuficiencia renal o cardiopatías importantes o en los que no pueden mantener una hidratación adecuada durante la preparación intestinal.
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Polietilenglicol equilibrado
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Las soluciones para lavado que contienen polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol) se utilizan para la limpieza colónica completa antes de procedimientos endoscópicos en el tubo digestivo. Estas soluciones isotónicas equilibradas contienen un carbohidrato con actividad osmótica, inerte y no absorbible (PEG) con sulfato de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio. La solución está preparada de tal manera que no ocurren desplazamientos importantes de líquido intravascular o de electrólitos. Por tanto, son seguros en todos los pacientes. Se debe ingerir la solución con rapidez (2 a 4 litros en 2 a 4 h) para favorecer la limpieza del intestino. Para el tratamiento o la prevención del estreñimiento crónico, dosis más pequeñas de polvo de PEG se pueden mezclar con agua o jugos (17 g/235 ml) e ingerirse diariamente. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce cólicos importantes ni flatos.
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LAXANTES ESTIMULANTES
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Los laxantes estimulantes (catárticos) desencadenan evacuaciones mediante diversos mecanismos no bien dilucidados, los que consisten en la estimulación directa del sistema nervioso entérico y la secreción colónica de electrólitos y líquidos. Se ha externado la preocupación de que el empleo de catárticos a largo plazo pueda ocasionar dependencia y destrucción del plexo mientérico y dar por resultado atonía y dilatación del colon. Investigaciones más recientes indican que el uso a largo plazo de este fármaco probablemente es seguro en la mayoría de los pacientes. Pueden necesitarse catárticos en forma prolongada, sobre todo en los enfermos con alteraciones neurológicas y en los pacientes confinados a la cama en centros de cuidados a largo plazo.
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Derivados de la antraquinona
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El aloe, senna, y la cáscara se encuentran naturalmente en las plantas. Estos laxantes no se absorben bien y después de la hidrólisis en el colon, producen una evacuación intestinal en un lapso de 6 a 12 h cuando se administran por vía oral y al cabo de 2 h cuando se aplican por vía rectal. El empleo crónico origina una pigmentación parda característica del colon que se conoce como “melanosis colónica”. Se ha externado la inquietud de que estos fármacos puedan ser carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no señalan una relación con el cáncer colorrectal.
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Derivados de difenilmetano
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El bisacodilo se comercializa en formulaciones de comprimidos y supositorios para tratar el estreñimiento agudo y crónico. También se utiliza junto con las soluciones de PEG para la limpieza del colon antes de la exploración colonoscópica. Desencadena una evacuación intestinal al cabo de 6 a 10 h cuando se administra por vía oral y a los 30 a 60 min cuando se aplica por vía rectal. Tiene absorción mínima hacia la circulación general y al parecer es seguro de utilizarse tanto en forma aguda como a largo plazo. La fenolftaleína es otro fármaco de esta clase que se retiró del comercio a causa de las preocupaciones sobre la posible cardiotoxicidad.
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ACTIVADOR DE LOS CONDUCTOS DEL CLORURO
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La lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico autorizado para utilizarse en el estreñimiento crónico y el síndrome de colon irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con predominio del estreñimiento. Su acción es a través de la estimulación de los conductos de cloruro de tipo 2 (ClC-2, type 2 chloride channels) en el intestino delgado. Esto incrementa la secreción de líquido rico en cloruro hacia el intestino, lo cual estimula la motilidad intestinal y abrevia el tiempo de tránsito intestinal. Más de 50% de los pacientes experimentan una evacuación intestinal al cabo de 24 h de tomar una dosis. Al parecer, no disminuye la eficacia con el tratamiento a largo plazo. Después de suspender el fármaco, puede aparecer de nuevo estreñimiento de una gravedad similar a la previa al tratamiento. La lubiprostona tiene una absorción sistémica mínima pero se designa bajo la categoría C durante el embarazo por el incremento en la muerte de fetos de cobayos. La lubiprostona puede producir náusea hasta en 30% de los pacientes a consecuencia del retraso del vaciamiento gástrico.
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ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE OPIOIDES
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El tratamiento agudo y crónico con opioides puede causar estreñimiento al disminuir la motilidad intestinal, lo que produce tiempo de tránsito prolongado y aumento de la absorción del agua fecal (cap. 31). El empleo de opioides después de cirugía para tratar el dolor al igual que los opioides endógenos puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos efectos son mediados principalmente por receptores de opioides mu (μ) intestinales. Se comercializan dos antagonistas selectivos de los receptores de opioides μ: el bromuro de metilnaltrexona y el alvimopán. Puesto que estos fármacos no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica, inhiben los receptores opioides μ periféricos sin afectar a los efectos analgésicos ejercidos sobre el sistema nervioso central. La metilnaltrexona se aprobó para el tratamiento del estreñimiento provocado por los opioides en pacientes que reciben cuidados paliativos por enfermedades avanzadas y que han tenido una respuesta inadecuada a otros fármacos. Se administra como inyección subcutánea (0.15 mg/kg) cada dos días. El alvimopán está aprobado para utilizarse a corto plazo a fin de abreviar la duración del íleo posoperatorio en los pacientes hospitalizados que se han sometido a resección del intestino delgado o colon. El alvimopán (cápsula de 12 mg) se administra por vía oral 5 h antes de la intervención quirúrgica y cada 12 h después de la misma hasta que se haya restablecido la función intestinal, pero no por más de siete días. En virtud de los posibles efectos secundarios de tipo cardiovascular, en la actualidad el alvimopán se limita al empleo a corto plazo únicamente en los pacientes hospitalizados.
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AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT4 DE LA SEROTONINA
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La estimulación de los receptores 5-HT4 en la terminal presináptica de los nervios aferentes primarios intrínsecos de la submucosa aumenta la liberación de sus neurotransmisores, entre ellos, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, que estimula las neuronas entéricas de segundo orden y favorece el reflejo peristáltico (fig. 62-4). Estas neuronas entéricas estimulan la contracción de la porción proximal del intestino (a través de la acetilcolina y la sustancia P) y la relajación del segmento distal del intestino (a través del óxido nítrico y el péptido intestinal vasoactivo).
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El tegaserod es un agonista parcial de 5-HT4 de la serotonina que tiene una gran afinidad por los receptores 5-HT4 pero ninguna unión apreciable a los receptores 5-HT3 o de dopamina. El tegaserod fue utilizado para tratar a los pacientes con estreñimiento crónico y e IBS con estreñimiento predominante. Aunque el tegaserod en un principio parecía en extremo seguro, fue retirado del comercio en 2007 a causa de una mayor frecuencia de efectos adversos graves de tipo cardiovascular. Estos efectos adversos se han atribuido a la inhibición del receptor 5-HT1B. Otro agonista parcial de los receptores 5-HT4, la cisaprida, que también se acompañó de una mayor frecuencia de efectos cardiovasculares atribuida a la inhibición de los conductos del potasio cardiacos por el gen hERG (human ether-a-go-go-related gene), lo que producía una prolongación del QTc en algunos pacientes.
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La prucaloprida es un agonista de los receptores 5-HT4 disponible en Europa (pero no en Estados Unidos) para el tratamiento de estreñimiento crónico en mujeres. A diferencia de la cisaprida y tegaserod, no parece tener afinidades importantes por los conductos de hERG o 5-HT1B. En un estudio clínico reciente de 12 semanas en pacientes con estreñimiento crónico grave, se encontró un incremento importante en las evacuaciones intestinales en comparación con el placebo. La eficacia y la seguridad a largo plazo de este fármaco necesitan estudio adicional.
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AGONISTAS DE LA CICLASA DE GUANILATO
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La linaclotida es un péptido de 14-aminoácidos de absorción limitada que se une al receptor de ciclasa de guanilato C en la superficie luminal de enterocitos intestinales, activando el conducto de conductancia transmembrana en la fibrosis quística y estimulando la secreción de fluido intestinal. Resultados preliminares de ensayos clínicos en fase tres confirman su eficacia en pacientes con estreñimiento crónico. Se prevén estudios próximos.
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Los fármacos antidiarreicos se pueden utilizar sin riesgo en pacientes con diarrea aguda leve a moderada. Sin embargo, estos compuestos no deben utilizarse en los enfermos con diarrea sanguinolenta, fiebre elevada o manifestaciones sistémicas por el riesgo de que se agrave el trastorno subyacente. Se deben suspender en los enfermos cuya diarrea se agrava pese al tratamiento. También se utilizan los antidiarreicos para controlar la diarrea crónica causada por trastornos como síndrome de colon irritable (IBS, irritable bowel syndrome) o enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease).
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AGONISTAS DE OPIOIDES
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Según se indicó antes, los opioides tienen al estreñimiento como un efecto secundario de importancia (cap. 31). Aumentan la actividad segmentaria fásica del colon mediante la inhibición de los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientérico y dan lugar a un aumento del tiempo de tránsito colónico y absorción de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocólico. Si bien todos los opioides tienen efectos antidiarreicos, los efectos sobre el sistema nervioso central y el potencial de dependencia limitan la utilidad de la mayor parte de los compuestos de este grupo.
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La loperamida es un agonista opioide de venta sin receta que no cruza la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni riesgo de dependencia. No se ha comunicado la aparición de tolerancia a largo plazo. Suele administrarse en dosis de 2 mg una a cuatro veces al día. El difenoxilato es un agonista de opioide de venta con prescripción que no tiene propiedades analgésicas en las dosis estándar. Sin embargo, las dosis más elevadas tienen efectos sobre el sistema nervioso central y su uso prolongado puede desencadenar una dependencia al opioide. Los preparados comerciales suelen contener pequeñas cantidades de atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades anticolinérgicas de la atropina contribuyen a la acción antidiarreica.
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COMPUESTOS DE BISMUTO COLOIDAL
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Véase en el texto previo el apartado sobre Fármacos protectores de la mucosa.
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RESINAS FIJADORAS DE SALES BILIARES
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Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en la porción terminal del íleon. Las enfermedades del íleon terminal (p. ej., la enfermedad de Crohn) o la resección quirúrgica desencadenan la absorción deficiente de sales biliares, las cuales pueden causar diarrea secretora colónica. Las resinas fijadoras de sales biliares colestiramina, colestipol o colesevelam disminuyen la diarrea causada por el exceso de ácidos biliares fecales (cap. 35). Estos productos se comercializan en diversas formulaciones de polvos y pastillas que pueden tomarse una a tres veces al día antes de las comidas. Los efectos adversos consisten en meteorismo, flatulencia, estreñimiento y retención fecal. En los pacientes con disminución de la reserva común de ácidos biliares circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede exacerbar la absorción deficiente de grasas. La colestiramina y el colestipol se unen a diversos fármacos y reducen su absorción; por ello no deben administrarse en las primeras 2 h después de los otros fármacos. El colesevelam no parece tener efectos importantes sobre la absorción de otros fármacos.
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La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que es liberado en el tubo digestivo y el páncreas por las células paracrinas, las células D y los nervios entéricos al igual que por el hipotálamo (cap. 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que tiene muchos efectos fisiológicos; a saber:
Inhibe la secreción de múltiples hormonas y transmisores, entre ellos, gastrina, colecistocinina, glucagon, hormona de crecimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido intestinal vasoactivo y 5-HT.
Reduce la secreción pancreática y de líquido intestinal.
Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de la vesícula biliar.
Disminución del flujo sanguíneo portal y esplácnico.
Inhibe la secreción de algunas hormonas por la adenohipófisis (pituitaria anterior).
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La utilidad clínica de la somatostatina está limitada por su corta semivida en la circulación (3 min) cuando se administra en inyección intravenosa. El octreótido es un octapéptido sintético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se administra por vía intravenosa, tiene una semivida sérica de 1.5 h. También se administra por inyección subcutánea, lo que produce una duración de efecto de 6 a 12 h. Se dispone de una formulación de acción más prolongada para la inyección intramuscular una vez al mes.
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Aplicaciones clínicas
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A. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos
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Dos tumores neuroendocrinos del tubo digestivo (carcinoide y VIPoma) producen diarrea secretora y síntomas generales como rubefacción y sibilancias. En los pacientes con tumores sintomáticos avanzados que no se pueden extirpar por completo mediante cirugía, el octreótido disminuye la diarrea secretoria y los síntomas generales al inhibir la secreción hormonal y puede lentificar la evolución del tumor.
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B. Otras causas de diarrea
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El octreótido inhibe la secreción intestinal y tiene efectos sobre la motilidad intestinal que están relacionados con la dosis. En dosis bajas (50 μg por vía subcutánea), estimula la motilidad, en tanto que en dosis más elevadas (p. ej., 100 a 250 μg por vía subcutánea) inhibe la motilidad. El octreótido es eficaz en dosis más elevadas para tratar la diarrea secundaria a vagotomía o síndrome de vaciamiento rápido lo mismo que la diarrea causada por el síndrome de intestino corto o por sida. Se ha utilizado el octreótido en dosis bajas (50 μg por vía subcutánea) para estimular la motilidad del intestino delgado en los pacientes con proliferación bacteriana del intestino delgado o seudoobstrucción intestinal consecutiva a esclerodermia.
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Dado que inhibe la secreción pancreática, el octreótido es de utilidad en los pacientes con fístula pancreática. La utilidad del octreótido en el tratamiento de los tumores de la hipófisis (p. ej., acromegalia) se describe en el capítulo 37. A veces se utiliza el octreótido en pacientes con hemorragia del tubo digestivo (véase más adelante).
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Las alteraciones de la secreción pancreática pueden causar esteatorrea, lo cual da lugar a deficiencia de vitaminas liposolubles. Los trastornos de la motilidad gastrointestinal causan náusea, dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Dada la inhibición de la contractilidad de la vesícula biliar y las alteraciones de la absorción de los lípidos, el empleo de octreótido a largo plazo puede causar formación de lodo biliar o cálculos biliares en más de 50% de los pacientes, lo que raras veces da por resultado la aparición de colecistitis aguda. Como el octreótido modifica el equilibrio entre insulina, glucagon y hormona de crecimiento, puede presentarse hiperglucemia o, con menos frecuencia, hipoglucemia (por lo general leve). El tratamiento prolongado con octreótido puede desencadenar hipotiroidismo. El octreótido también causa bradicardia.
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■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE COLON IRRITABLE
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El IBS es un trastorno idiopático, crónico y recidivante que se caracteriza por molestias abdominales (dolor, meteorismo, distensión o cólicos) que se acompañan de alteraciones en el hábito intestinal (diarrea, estreñimiento, o ambos). En los episodios de dolor o molestias abdominales, los pacientes notan un cambio en la frecuencia o la consistencia de sus evacuaciones.
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El tratamiento farmacológico del IBS tiene por objeto aliviar el dolor y la molestia abdominal y mejorar la función intestinal. En los pacientes con diarrea predominante, los compuestos antidiarreicos, sobre todo la loperamida, son útiles para reducir la frecuencia de las evacuaciones y la sensación de urgencia para defecar. En los enfermos con estreñimiento predominante, los complementos de fibra permiten reblandecer las heces y disminuir el pujo; sin embargo, el aumento de la producción de gases puede exacerbar el meteorismo y la molestia abdominal. En consecuencia, suelen utilizarse laxantes osmóticos, sobre todo leche de magnesia, para reblandecer las heces y favorecer las evacuaciones con una mayor frecuencia.
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En el dolor abdominal crónico, al parecer son útiles las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10 a 50 mg/día) (cap. 30). En estas dosis, estos fármacos no tienen ningún efecto sobre el estado anímico pero pueden alterar el procesamiento central de la información aferente visceral. Las propiedades anticolinérgicas de estos fármacos también tienen un efecto sobre la motilidad y la secreción del tubo digestivo, disminuyendo la frecuencia y la consistencia de las evacuaciones. Por último, los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los receptores para los neurotransmisores entéricos como la serotonina, afectando así a la sensación aferente visceral.
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Se dispone de otros fármacos diversos concebidos específicamente para tratar el IBS.
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ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)
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Algunos fármacos se promueven para fomentar el alivio del dolor o de las molestias abdominales a través de sus acciones antiespasmódicas. Sin embargo, no se ha observado que el espasmo del intestino delgado o del colon sea una causa importante de los síntomas en los pacientes con IBS. Los antiespasmódicos funcionan principalmente a través de sus actividades anticolinérgicas. Los fármacos de esta clase que suelen prescribirse son diciclomina e hiosciamina (cap. 8). Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos presentes en el plexo entérico del músculo liso. Nunca se ha demostrado de manera convincente la eficacia de los antiespasmódicos para aliviar los síntomas abdominales. En dosis bajas, tienen efectos autonómicos mínimos. Sin embargo, en dosis altas producen efectos anticolinérgicos adicionales importantes, entre ellos sequedad de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimiento. Por estos motivos, pocas veces se utilizan los antiespasmódicos.
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ANTAGONISTAS DE RECEPTOR 5-HT3 DE LA SEROTONINA
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Los receptores 5-HT3 que se encuentran en el tubo digestivo activan la sensación del dolor aferente visceral a través de las neuronas sensoriales extrínsecas desde el intestino hasta la médula espinal y el sistema nervioso central. La inhibición de los receptores 5-HT3 de las aferentes del tubo digestivo inhibe la sensación aferente visceral desagradable, lo que comprende náusea, meteorismo y dolor abdominal. El bloqueo de los receptores 5-HT3 centrales también disminuye la respuesta central a la estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo del receptor 5-HT3 en las terminales de las neuronas colinérgicas entéricas inhibe la motilidad colónica, sobre todo del hemicolon izquierdo, aumentando el tiempo de tránsito colónico total.
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El alosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 que se ha aprobado para el tratamiento de los pacientes con IBS grave con diarrea (fig. 62-5). Se han autorizado otros cuatro antagonistas de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la prevención y el tratamiento de náusea y vómito (véase Fármacos antieméticos). Sin embargo, no se ha establecido su eficacia en el IBS. No se han estudiado bien las diferencias entre estos antagonistas del receptor 5-HT3 que determinan sus efectos farmacodinámicos.
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Farmacocinética y farmacodinámica
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El alosetrón es un antagonista selectivo muy potente del receptor 5-HT3. Se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y tiene una biodisponibilidad de 50 a 60% y una semivida plasmática de 1.5 h pero su efecto tiene una duración mucho más prolongada. Experimenta un metabolismo considerable por el citocromo P450 hepático y la mayoría de los metabolitos se excretan a través del riñón. El alosetrón se une con mayor afinidad y se disocia con más lentitud de los receptores 5-HT3 que otros antagonistas 5-HT3, lo cual contribuye a su prolongada duración de efecto.
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Aplicaciones clínicas
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El alosetrón está aprobado para el tratamiento de las mujeres con IBS grave en quienes la diarrea es el síntoma predominante. No se ha documentado su eficacia en los hombres. En una dosis de 1 mg cada 12 o cada 24 h, disminuye el dolor hipogástrico relacionado con IBS, los cólicos, la sensación de urgencia para defecar y la diarrea. Casi 50 a 60% de los pacientes refieren alivio adecuado del dolor y las molestias con el alosetrón en comparación con 30 a 40% de los sujetos tratados con placebo. También disminuye el número de evacuaciones por día y mejora la consistencia de las heces. No se ha valorado el alosetrón para el tratamiento de otras causas de la diarrea.
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A diferencia de las excelentes características de seguridad de otros antagonistas del receptor 5-HT3, el alosetrón se asocia a efectos secundarios infrecuentes pero importantes en el tubo digestivo. Se presenta estreñimiento hasta en 30% de los pacientes con IBS con predominio de la diarrea, necesitándose suspender el fármaco en 10% de los casos. Las complicaciones importantes del estreñimiento que obligan a la hospitalización o intervención quirúrgica se han presentado en uno de cada 1 000 pacientes. Se han comunicado episodios de colitis sistémica (algunos mortales) hasta en 3 por 1 000 pacientes. Dada la importancia de estos efectos adversos, el alosetrón se restringe a las mujeres con IBS grave con predominio de la diarrea y que no ha respondido al tratamiento estándar o que han sido informadas sobre los riesgos y beneficios relativos.
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Interacciones farmacológicas
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Pese a que es metabolizado por varias enzimas del citocromo CYP, el alosetrón no parece tener interacciones clínicamente importantes con otros fármacos.
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AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT4 DE LA SEROTONINA
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Ya se describieron antes las características farmacológicas del tegaserod bajo el apartado sobre laxantes. Este fármaco fue aprobado para el tratamiento a corto plazo de las mujeres con IBS que tenían estreñimiento predominante. Los estudios comparativos demostraron una mejora moderada (casi 15%) en la satisfacción global de los pacientes y una reducción de la intensidad del dolor y del meteorismo en los sujetos tratados con tegaserod, en dosis de 6 mg cada 12 h, en comparación con el placebo. Como consecuencia del incremento en el número de defunciones de origen cardiovascular en los estudios subsiguientes a su comercialización en los pacientes que toman tegaserod, se retiró voluntariamente del mercado.
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ACTIVADOR DE LOS CONDUCTOS DEL CLORURO
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Como se mencionó antes, la lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico que estimula el conducto del cloruro de tipo 2 (ClC-2, type 2 chloride channel) en el intestino delgado y se utiliza para tratar el estreñimiento crónico. La lubiprostona fue recién aprobada para el tratamiento de las mujeres con IBS con estreñimiento predominante. No está demostrada su eficacia en los hombres con IBS. La dosis aprobada para IBS es 8 μg cada 12 h (en comparación con 24 μg cada 12 h para el estreñimiento crónico). No se ha comparado la lubiprostona con otros laxantes menos costosos (p. ej., leche de magnesia). La lubiprostona se clasifica en la categoría C para el embarazo y ha de evitarse en las mujeres en edad fértil.
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La náusea y vómito pueden ser manifestaciones de una amplia gama de trastornos, entre ellos, efectos adversos de fármacos; trastornos generales o infecciones; embarazo; disfunción vestibular; infecciones del sistema nervioso central, o hipertensión intracraneal; peritonitis, trastornos hepatobiliares; radiación o quimioterapia, y obstrucción gastrointestinal, trastornos de la motilidad o infección.
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El “centro del vómito” en el tronco del encéfalo es una región neuronal vagamente organizada dentro de la formación reticular ubicada en la porción lateral del tronco del encéfalo, que coordina el acto complejo del vómito a través de las interacciones con los pares craneales VIII y X y las redes neurales en el núcleo del haz solitario que controla los centros respiratorio, salival y vasomotor. Se han identificado en el centro del vómito elevadas concentraciones de los receptores M1 muscarínicos, H1 de la histamina, de la neurocinina 1 (NK1) y 5-HT3 de la serotonina (fig. 62-6).
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Existen cuatro fuentes importantes de impulsos aferentes hacia el centro del vómito:
La “zona emetógena de quimiorreceptores” o área postrema está localizada en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Ésta se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica pero está accesible a los estímulos emetógenos provenientes de la circulación sanguínea o del líquido cefalorraquídeo. En la zona emetógena de quimiorreceptores abundan los receptores D2 para dopamina y los receptores de opioides, y posiblemente los receptores 5-HT3 de serotonina y los receptores NK1.
El sistema vestibular es importante en la cinetosis a través del octavo par craneal. Tiene abundantes receptores M1 muscarínicos y H1 para la histamina.
Los nervios aferentes vagales y medulares del tubo digestivo son ricos en receptores 5-HT3. La irritación de la mucosa del tubo digestivo por quimioterapia, radioterapia, distensión o gastroenteritis infecciosa aguda desencadena la liberación de serotonina de la mucosa y la activación de estos receptores, los cuales estimulan los impulsos aferentes vagales al centro del vómito y la zona emetógena de quimiorreceptores.
El sistema nervioso central interviene en el vómito por trastornos psiquiátricos, estrés y el vómito anticipatorio previo a la quimioterapia de cáncer.
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La identificación de los diferentes neurotransmisores que participan en el vómito ha permitido desarrollar un grupo diverso de fármacos antieméticos que tienen afinidad por diversos receptores. A menudo se utilizan combinaciones de fármacos antieméticos con diferentes mecanismos de acción, sobre todo en los pacientes con vómito consecutivo a fármacos quimioterapéuticos.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT3 DE LA SEROTONINA
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Farmacocinética y farmacodinámica
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Los antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 tienen potentes propiedades antieméticas que son mediadas en parte por el bloqueo central del receptor 5-HT3 en el centro del vómito y la zona emetógena de quimiorreceptores pero principalmente a través del bloqueo de los receptores 5-HT3 periféricos o los nervios vagales intestinales extrínsecos y los aferentes medulares. La acción antiemética de estos fármacos está limitada al vómito atribuible a la estimulación vagal (p. ej., el posoperatorio) y a la quimioterapia; no se controlan bien otros estímulos eméticos como la cinetosis.
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Se dispone de cuatro fármacos de este tipo en Estados Unidos: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón (el tropisetrón es otro fármaco que se comercializa fuera de Estados Unidos). Los primeros tres fármacos (ondansetrón, granisetrón y dolasetrón, figura 62-5) tienen una semivida sérica de 4 a 9 h y pueden administrarse una vez al día por vía oral o intravenosa. Los tres fármacos tienen una eficacia y tolerabilidad equiparable cuando se administran en dosis equipotentes. El palonosetrón es un fármaco intravenoso más nuevo que tiene más afinidad por el receptor de 5-HT3 y una semivida sérica prolongada de 40 h. Los cuatro fármacos experimentan un metabolismo hepático considerable y son eliminados por excreción renal y hepática. Sin embargo, no es necesario reducir la dosis en los pacientes geriátricos o en los que presentan insuficiencia renal. En los enfermos con insuficiencia hepática, puede ser necesario reducir la dosis del ondansetrón.
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Los antagonistas del receptor 5-HT3 no inhiben a los receptores de dopamina o muscarínicos. No tienen efectos sobre la motilidad esofágica o gástrica pero pueden lentificar el tránsito colónico.
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Aplicaciones clínicas
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A. Náusea y vómito provocados por la quimioterapia
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Los antagonistas del receptor 5-HT3 constituyen los principales fármacos para la prevención de náusea y vómito provocados por la quimioterapia aguda. Cuando se utilizan solos, estos fármacos tienen escasa o nula eficacia para prevenir náusea y vómito tardíos (es decir, los que se presentan después de 24 h de la quimioterapia). Los fármacos son más eficaces cuando se administran en una sola dosis por inyección intravenosa 30 min antes de administrar quimioterapia en las dosis que se muestran a continuación: ondansetrón, 8 mg; granisetrón, 1 mg; dolasetrón, 100 mg, o palonosetrón, 0.25 mg. Se administra una sola dosis oral una hora antes de la quimioterapia, lo cual tiene la misma eficacia en los siguientes esquemas: ondansetrón, 8 mg cada 12 h o 24 mg cada 24 h; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100 mg. Aunque los antagonistas del receptor 5-HT3 son eficaces como fármacos individuales para prevenir náusea y vómito provocados por la quimioterapia, aumenta su eficacia tras el tratamiento combinado con un corticoesteroide (dexametasona) y un antagonista del receptor NK1 (véase adelante).
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B. Náusea y vómito posoperatorios y después de radioterapia
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Los antagonistas del receptor 5-HT3 se utilizan para prevenir o tratar la náusea y el vómito posoperatorios. Por los efectos adversos y mayores restricciones por el empleo de otros antieméticos, cada vez se utilizan más los antagonistas del receptor 5-HT3 para esta indicación. También son eficaces en la prevención y tratamiento de la náusea y vómito en los pacientes sometidos a radioterapia de todo el cuerpo o del abdomen.
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Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son fármacos bien tolerados que tienen características de seguridad excelentes. Los efectos adversos reportados más a menudo incluyen cefalea, mareos y estreñimiento. Los cuatro compuestos producen prolongación leve pero estadísticamente significativa del intervalo QT, pero ésta es más acentuada con el dolasetrón. Aunque las arritmias cardiacas no se han vinculado con el dolasetrón, no debe administrarse a los pacientes con QT prolongado o junto con otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (cap. 14).
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Interacciones farmacológicas
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No se han comunicado interacciones farmacológicas importantes con los antagonistas del receptor 5-HT3. Los cuatro fármacos experimentan cierto metabolismo por el citocromo P450 hepático pero no parecen afectar al metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, otros fármacos pueden reducir la eliminación hepática de los antagonistas del receptor 5-HT3, modificando su semivida.
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Los corticoesteroides (dexametasona y metilprednisolona) tienen propiedades antieméticas, pero se desconoce la causa de estos efectos. En el capítulo 39 se describe la farmacología de esta clase de fármacos. Estos compuestos al parecer aumentan la eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT3 para prevenir la náusea y vómito agudos y tardíos en los pacientes que reciben esquemas de quimioterapia moderada o intensamente emetógenos. Aunque se han utilizado diversos corticoesteroides, suelen administrarse 8 a 20 mg por vía intravenosa antes de la quimioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante dos a cuatro días.
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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROCININA
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Los antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK1) tienen propiedades antieméticas que son mediadas por el bloqueo central en el área postrema. Aprepitant (una formulación oral) es un antagonista del receptor NK1 muy selectivo que cruza la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 del cerebro. No tiene afinidad por los receptores de serotonina, dopamina o corticoesteroides. El fosaprepitant es una formulación intravenosa que se convierte en aprepitant a los 30 min después de la infusión.
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La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y la semivida sérica dura 12 h. Aprepitant es metabolizado por el hígado, principalmente por la vía CYP3A4.
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Aplicaciones clínicas
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Se utiliza aprepitant en combinación con antagonista del receptor 5-HT3 y corticoesteroides para la prevención de la náusea y vómito agudos y tardíos por esquemas de quimioterapia muy emetógenos. El tratamiento combinado con aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT3 con dexametasona previene el vómito agudo en 80 a 90% de los pacientes en comparación con menos de 70% de los tratados sin aprepitant. La prevención del vómito tardío se logra en más de 70% de los pacientes que reciben tratamiento combinado en comparación con 30 a 50% observado en los tratados sin aprepitant. Se pueden administrar antagonistas del receptor NK1 durante tres días de la manera siguiente: aprepitant oral, 125 mg o fosfaprepitant intravenoso 115 mg administrados una hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/día de aprepitant por vía oral durante dos días después de la quimioterapia.
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Efectos adversos e interacciones farmacológicas
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Aprepitant puede acompañarse de fatiga, mareo y diarrea. El fármaco es metabolizado por el sistema CYP3A4 y puede inhibir el metabolismo de otros fármacos metabolizados por dicho sistema. Varios fármacos quimioterapéuticos son metabolizados por este sistema del citocromo, entre otros, docetaxel, paclitaxel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina. Los fármacos que inhiben el metabolismo del sistema CYP3A4 pueden aumentar en grado importante las concentraciones plasmáticas de aprepitant (p. ej., cetoconazol, ciprofloxacina, claritromicina, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, verapamilo y quinidina. Aprepitant disminuye la razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio) en los pacientes que toman warfarina.
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FENOTIAZINAS Y BUTIROFENONAS
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Las fenotiazinas son antipsicóticos que se pueden utilizar por sus potentes propiedades antieméticas y sedantes (cap. 29). Las propiedades antieméticas de las fenotiazinas son mediadas por la inhibición de los receptores de dopamina y muscarínicos. Las propiedades sedantes se deben a su actividad antihistamínica. Los fármacos que más suelen utilizarse como antieméticos son proclorperazina, prometazina y tietilperazina.
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Las butirofenonas antipsicóticas también tienen propiedades antieméticas gracias a su bloqueo dopaminérgico central (cap. 29). El principal fármaco utilizado es el droperidol que puede administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis antieméticas, el droperidol es muy sedante. Anteriormente, se utilizaba para tratar la náusea y el vómito posoperatorios junto con opioides y benzodiazepinas para la sedación en procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, en la neuroleptanalgesia y para inducir y mantener la anestesia general. Pueden presentarse efectos extrapiramidales e hipotensión. El droperidol puede prolongar el intervalo QT, lo cual pocas veces produce episodios letales de taquicardia ventricular, incluida la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes). Por tanto, no se debe utilizar droperidol en los pacientes con prolongación del QT y se debe utilizar sólo en los que no han respondido en forma adecuada a otros fármacos.
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BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
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Las benzamidas sustituidas son la metoclopramida (descrita antes) y la trimetobenzamida. Se considera que su principal mecanismo de acción antiemética es el bloqueo del receptor de dopamina. La trimetobenzamida también tiene una actividad antihistamínica débil. Para prevenir y tratar la náusea y el vómito, se puede administrar metoclopramida en dosis relativamente elevada de 10 a 20 mg por vía oral o intravenosa cada 6 h. La dosis usual de trimetobenzamida es 300 mg por vía oral o 200 mg en inyección intramuscular. Los principales efectos adversos de estos antagonistas centrales de la dopamina son extrapiramidales: inquietud, distonía y síntomas parkinsonianos.
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ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y ANTICOLINÉRGICOS
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En el capítulo 8 se describe la farmacología de los anticolinérgicos y en el capítulo 16 la de los antihistamínicos H1. Como fármacos individuales, tienen una actividad antiemética débil, aunque son muy útiles para prevenir o tratar la cinetosis. Su uso puede verse limitado por los mareos, sedación, confusión, sequedad de la boca, cicloplejía y retención urinaria. La difenhidramina y una de sus sales, el dimenhidrinato, son los antagonistas H1 de la histamina de primera generación que también tienen propiedades anticolinérgicas importantes. Dadas sus propiedades sedantes, suele utilizarse la difenhidramina junto con otros antieméticos para tratar el vómito por la quimioterapia. La meclizina es un antihistamínico H1 con propiedades anticolinérgicas mínimas que también produce menos sedación. Se utiliza para prevenir la cinetosis y tratar el vértigo por disfunción del laberinto.
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La hioscina (escopolamina) es un antagonista prototípico de los receptores muscarínicos y es uno de los mejores fármacos para prevenir la cinetosis. Sin embargo, tiene una frecuencia muy elevada de efectos anticolinérgicos cuando se administra por vía oral o parenteral. Es mejor tolerada en un parche transdérmico. No se ha demostrado la superioridad con respecto al dimenhidrinato.
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Las benzodiazepinas como el lorazepam o el diazepam se utilizan antes de iniciar la quimioterapia para reducir el vómito anticipatorio o el vómito causado por la ansiedad. En el capítulo 22 se presenta la farmacología de estos compuestos.
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El dronabinol es un Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), el principal principio psicoactivo de la marihuana (véase el cap. 32). Después de la ingestión, el fármaco se absorbe por completo pero experimenta un metabolismo hepático importante de primer paso. Sus metabolitos son excretados lentamente en el transcurso de días a semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihuana sin procesar, el dronabinol es un compuesto psicoactivo que se utiliza con fines médicos como un estimulante del apetito y como antiemético, pero no se han dilucidado los mecanismos de estos efectos. Dada la disponibilidad de más fármacos eficaces, en la actualidad pocas veces se utiliza el dronabinol para la prevención de la náusea y vómito provocados por la quimioterapia. El tratamiento combinado con fenotiazinas proporciona una acción antiemética sinérgica y al parecer atenúa los efectos adversos de los dos fármacos. El dronabinol suele administrarse en dosis de 5 mg/m2 justo antes de la quimioterapia y cada 2 a 4 h según sea necesario. Los efectos adversos consisten en euforia, disforia, sedación, alucinaciones, sequedad de la boca e hiperexia. Tiene algunos efectos autonómicos que pueden causar taquicardia, hiperemia conjuntival e hipotensión ortostática. El dronabinol no tiene interacciones farmacológicas importantes pero puede potenciar los efectos clínicos de otros fármacos psicoactivos.
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La nabilona es un análogo de THC muy relacionado que se ha estado comercializando en otros países y que en la actualidad está autorizado para utilizarse en Estados Unidos.
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■ FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ENTEROPATÍA INFLAMATORIA
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La enteropatía inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease) comprende dos trastornos distintos: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Todavía se desconocen la etiología y patogenia de estos trastornos. Por este motivo, el tratamiento farmacológico de estos trastornos inflamatorios del intestino a menudo implica fármacos que pertenecen a diferentes clases terapéuticas y que tienen mecanismos diferentes pero no específicos de una acción antiinflamatoria. Los fármacos utilizados en las enfermedades inflamatorias del intestino se seleccionan basándose en la gravedad de la enfermedad, la respuesta y los efectos secundarios de los fármacos (fig. 62-7).
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Química y formulaciones
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Se han utilizado satisfactoriamente por decenios los fármacos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, 5-aminosalicylic acid) en el tratamiento de la enteropatía inflamatoria (fig. 62-8). El 5-ASA es diferente del ácido salicílico sólo porque contiene un grupo amino adicional en la posición 5 (meta). Se piensa que los aminosalicilatos tienen una acción tópica (no sistémica) en las zonas de la mucosa digestiva enferma. Hasta 80% de 5-ASA acuoso se absorbe del intestino delgado y no llega a la porción distal del intestino delgado o del colon en cantidades ostensibles. Para superar la rápida absorción del 5-ASA de la porción proximal del intestino delgado, se han ideado diversas formulaciones para aplicar el fármaco a diversos segmentos distales del intestino delgado o del colon. Éstos comprenden sulfasalazina, olsalazina, balsalazida y diversas formas de mesalamina.
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A. Compuestos azólicos
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La sulfasalazina, balsalazida y la olsalazina contienen 5-ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compuesto inerte o a otra molécula de 5-ASA (fig. 62-8). En la sulfasalazina, el 5-ASA se une a la sulfapiridina, en la balsalazida, el 5-ASA se une a la 4-aminobenzoil-β-alanina y en la olsalazina, se unen dos moléculas de 5-ASA. La estructura azo reduce notablemente la absorción del fármaco original en el intestino delgado. En el íleon terminal y en el colon, las bacterias residentes desdoblan el enlace azo por medio de una enzima azorreductasa, que libera el 5-ASA activo. En consecuencia, quedan disponibles elevadas concentraciones del fármaco activo en el íleon terminal o en el colon.
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B. Compuestos de mesalamina
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Se han concebido otras formulaciones de marca que contienen 5-ASA en diversas formas para administrarse en diferentes segmentos del intestino delgado o del colon. A estas formulaciones que contienen 5-ASA se les conoce en forma genérica como mesalamina. La pentasa es una formulación de mesalamina que contiene microgránulos de liberación sincronizada que liberan 5-ASA en todo el intestino delgado (fig. 62-9). El asacol tiene 5-ASA recubierto en una resina sensible al pH que se disuelve a un pH de 7 (el pH del íleon distal y del colon proximal). La lialda también utiliza una resina dependiente de pH que reviste un centro de varias matrices. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el agua penetra lentamente en su centro hidrófilo y lipófilo, lo que lleva a la liberación lenta de mesalamina dentro del colon. El 5-ASA también puede descargarse en altas concentraciones en el recto y en el colon sigmoides por medio de preparados en enema o en supositorios.
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Farmacocinética y farmacodinámica
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Aunque el 5-ASA se absorbe con facilidad en el intestino delgado, la absorción de 5-ASA del colon es en extremo baja. En cambio, casi 20 a 30% del 5-ASA de las preparaciones actuales de mesalamina oral se absorben a la circulación general en el intestino delgado. El 5-ASA absorbido experimenta N-acetilación en el epitelio intestinal y en el hígado para formar un metabolito que no posee actividad antiinflamatoria importante. El metabolito acetilado es excretado por los riñones.
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De los compuestos azo, 10% de la sulfasalazina y menos de 1% de la balsalazida se absorben como compuestos naturales. Después de la degradación de la sulfasalazina por la azorreductasa, más de 85% de la molécula transportadora sulfapiridina se absorbe en el colon. Esta última experimenta metabolismo hepático (incluida la acetilación) seguida de excreción renal. En cambio, después de la degradación de la balsalazida por la azorreductasa, más de 70% del péptido transportador se recupera intacto en las heces y sólo ocurre un pequeño grado de absorción sistémica.
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Se desconoce el mecanismo de acción del 5-ASA. La principal acción de salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la síntesis de prostaglandina por la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables sobre la producción de prostaglandina. Se piensa que el 5-ASA modula los mediadores inflamatorios derivados de las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. Otros posibles mecanismos de acción de los fármacos que contienen 5-ASA están relacionados con su capacidad para interferir en la producción de las citocinas inflamatorias. El 5-ASA inhibe la actividad del factor nuclear κB (NF-κB), un factor de transcripción importante para las citocinas proinflamatorias. El 5-ASA también inhibe las funciones celulares de los linfocitos citolíticos naturales, los linfocitos de la mucosa y los macrófagos y puede eliminar metabolitos y oxígeno reactivos.
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Aplicaciones clínicas
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Los fármacos que contienen 5-ASA causan y mantienen la remisión en la colitis ulcerosa y se considera que son los fármacos de primera opción para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa leve a moderada. No está demostrada su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque muchos médicos utilizan los compuestos derivados de 5-ASA como tratamiento de primera opción para la enfermedad leve a moderada que afecta al colon o al íleon distal.
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La eficacia del tratamiento con 5-ASA depende en parte de que se alcancen elevadas concentraciones del fármaco en el sitio de actividad de la enfermedad. Por consiguiente, los supositorios o enemas de 5-ASA son útiles en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn circunscrita al recto (proctitis) o la porción distal del colon (proctosigmoiditis). En los pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende hacia el colon proximal, son útiles tanto los compuestos azólicos como las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de mesalamina, que liberan 5-ASA en el intestino delgado, tienen una ventaja teórica con respecto a los compuestos azólicos.
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La sulfasalazina tiene una alta frecuencia de reacciones adversas, la mayoría de las cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de la molécula de sulfapiridina. Las personas que acetilan con lentitud la sulfapiridina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los que la acetilan con rapidez. Hasta 40% de los pacientes no pueden tolerar dosis terapéutica de la sulfasalazina. Los problemas más frecuentes están relacionados con la dosis y consisten en náusea, trastornos digestivos, cefaleas, artralgias, mialgias, supresión de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sulfapiridina (o pocas veces, al 5-ASA) puede producir fiebre, dermatitis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, pericarditis o hepatitis. La sulfasalazina también se ha asociado a oligospermia, la cual desaparece al suspender el fármaco. La sulfasalazina altera la absorción de folato y su procesamiento; es por ello que se recomiendan los complementos de ácido fólico en dosis de 1 mg/día.
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A diferencia con la sulfasalazina, otros preparados de aminosalicilatos son bien toleradas. En la mayor parte de los estudios clínicos, la frecuencia de los efectos adversos al fármaco es similar a la de los pacientes tratados con placebo. Por causas no esclarecidas, la olsalazina puede estimular una diarrea secretora (la cual no debe confundirse con la enteropatía inflamatoria) en 10% de los pacientes. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad infrecuentes con todos los aminosalicilatos pero son mucho menos frecuentes que con la sulfasalazina. Los estudios cuidadosos han recomendado cambios sutiles indicativos de lesión tubular renal en los pacientes que reciben dosis elevadas de aminosalicilatos. Se han comunicado casos infrecuentes de nefritis intersticial, sobre todo asociada a dosis altas de mesalamina; esto es atribuible a las mayores concentraciones séricas de 5-ASA que se alcanzan con estos fármacos. La sulfasalazina y otros aminosalicilatos pocas veces producen agravamiento de la colitis, lo cual puede malinterpretarse como una colitis resistente al tratamiento.
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Farmacocinética y farmacodinámica
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La prednisona y la prednisolona son los glucocorticoides orales que más suelen utilizarse en gastroenterología. Estos fármacos tienen una duración intermedia de su actividad biológica que permite administrar la dosis una vez al día.
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Las enemas, espuma o supositorios de hidrocortisona se utilizan para maximizar los efectos sobre los tejidos del colon y reducir la absorción sistémica por medio del tratamiento tópico de la enteropatía inflamatoria activa que afecta al recto y al colon sigmoides. La absorción de hidrocortisona se reduce con la administración rectal, aunque de todas maneras se absorbe 15 a 30% de la dosis administrada.
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La budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona que tiene una gran afinidad por el receptor de glucocorticoides pero que está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso rápido (en parte por el citocromo CYP3A4), lo que produce una escasa biodisponibilidad oral. Se comercializa una formulación oral de liberación controlada de budesonida que libera el fármaco en la porción distal del íleon y en el colon, donde se absorbe. La biodisponibilidad de las cápsulas de budesonida de liberación controlada es cercana a 10%.
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Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la producción de las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1) y quimiocinas (IL-8); reducen la expresión de las moléculas de adhesión celular inflamatorias e inhiben la transcripción génica de la sintasa de óxido nítrico, fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa-2 y NF-κB.
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Aplicaciones clínicas
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Los glucocorticoides suelen utilizarse en el tratamiento de pacientes con enteropatía inflamatoria activa grave. La enfermedad activa suele tratarse con una dosis oral inicial de 40 a 60 mg/día de prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más altas sean más eficaces pero tienen más efectos adversos. Tan pronto como un paciente responde al tratamiento inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), se reduce gradualmente la dosis para disminuir la aparición de efectos adversos. En los enfermos graves suelen administrarse los fármacos por vía intravenosa.
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Se prefieren los glucocorticoides por vía rectal para el tratamiento de la enteropatía inflamatoria que afecta al recto o al colon sigmoide, ya que es menor su absorción sistémica.
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Suele utilizarse budesonida oral de liberación controlada (9 mg/día) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y leve a moderada que afecta al íleon y al segmento proximal del colon. Al parecer es levemente menos eficaz que la prednisona para lograr la remisión clínica, pero tiene significativamente menos efectos generales adversos.
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Los corticoesteroides no son útiles para mantener la remisión de la enfermedad. Para este fin se deben utilizar otros fármacos como los aminosalicilatos o los inmunodepresores.
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En el capítulo 39 se analizan los efectos adversos de los glucocorticoides.
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ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA Y 6-MERCAPTOPURINA
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Farmacocinética y farmacodinámica
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La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son antimetabolitos purínicos que tienen propiedades inmunodepresoras (véanse los capítulos 54 y 55).
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La biodisponibilidad de la azatioprina (80%) es superior a la de la 6-MP (50%). Después de absorberse, la azatioprina se convierte con rapidez mediante un proceso no enzimático en 6-MP, la cual más tarde experimenta una biotransformación completa a través de enzimas catabólicas competidoras (oxidasa de xantina y metiltransferasa de tiopurina) que producen metabolitos inactivos y vías anabólicas que producen nucleótidos de tioguanina activos. La azatioprina y la 6-MP tienen una semivida sérica de menos de 2 h; sin embargo, los nucleótidos activos de 6-tioguanina se concentran en las células y producen una semivida prolongada de días. La cinética prolongada del nucleótido de 6-tioguanina hace que la utilidad terapéutica de la azatioprina oral o de la 6-MP tenga un retraso de siete semanas en pacientes con enteropatía inflamatoria.
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Aplicaciones clínicas
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La azatioprina y la 6-MP son fármacos importantes en la inducción y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Aunque es dudosa la dosis óptima, la mayoría de los pacientes con actividad normal de tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) (véase más adelante) se tratan con 6-MP, en dosis de 1 a 1.5 mg/kg/día, o azatioprina, 2 a 2.5 mg/kg/día. Después de tres a seis meses de tratamiento, 50 a 60% de los pacientes con enfermedad activa logran la remisión. Estos fármacos ayudan a mantener la remisión hasta en 80% de los pacientes. Entre los enfermos que dependen del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo para controlar la actividad de la enfermedad, en la mayor parte de los casos, los análogos de la purina permiten reducir o eliminar la dosis de los corticoesteroides.
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Los efectos secundarios relacionados con la dosis de la azatioprina o de la 6-MP consisten en náusea, vómito, depresión de la médula ósea (lo que desencadena leucopenia, macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y efectos secundarios hepáticos. En todos los pacientes es necesaria la vigilancia sistemática con exámenes de laboratorio con biometría hemática completa y pruebas funcionales hepáticas. La leucopenia o las elevaciones en las enzimas hepáticas suelen responder a la reducción de la dosis del fármaco. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportunistas; la leucopenia puede responder al tratamiento con factor estimulador de las colonias de granulocitos. El catabolismo de la 6-MP por TPMT es bajo en 11% y no se presenta en 0.3% de la población, lo que desencadena una mayor producción de metabolitos activos de la 6-tioguanina y mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Se pueden medir las concentraciones de TPMT antes de instaurar el tratamiento. No se deben administrar estos fármacos a los pacientes sin actividad de TPMT y se han de iniciar en dosis más bajas en los individuos con actividad intermedia. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la 6-MP se presentan en 5% de los casos y consisten en fiebre, exantema, pancreatitis, diarrea y hepatitis.
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Aunque los receptores de trasplante que reciben tratamiento a largo plazo con 6-MP o azatioprina parecen tener mayor riesgo de linfoma, no se ha esclarecido si tal riesgo es mayor en los que padecen enteropatía inflamatoria. Estos fármacos atraviesan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de embarazos satisfactorios en mujeres que toman estos compuestos y al parecer el riesgo de teratogenicidad es pequeño.
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Interacciones farmacológicas
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El alopurinol reduce notablemente el catabolismo del óxido de xantina de los análogos de la purina, aumentando potencialmente los nucleótidos de 6-tioguanina activos que pueden desencadenar leucopenia grave. No se debe prescribir alopurinol a pacientes tratados con 6-MP o azatioprina, excepto en condiciones de escrupuloso monitoreo.
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Farmacocinética y farmacodinámica
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El metotrexato es otro antimetabolito que tiene efectos útiles en diversas enfermedades inflamatorias crónicas, como enfermedad de Crohn y artritis reumatoide (cap. 36) y en el cáncer (cap. 54). Se puede administrar metotrexato por vía oral, subcutánea o intramuscular. La biodisponibilidad oral comunicada es de 50 a 90% en las dosis utilizadas en las enfermedades inflamatorias crónicas. El metotrexato intramuscular y subcutáneo produce una biodisponibilidad casi completa.
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El principal mecanismo de acción es la inhibición de la reductasa de dihidrofolato, una enzima importante en la producción de timidina y purinas. En las dosis elevadas utilizadas para la quimioterapia, el metotrexato inhibe la proliferación celular. Sin embargo, en las dosis bajas que se utilizan para tratar la enteropatía inflamatoria (12 a 25 mg/semana), pueden no resultar evidentes los efectos antiproliferativos. El metotrexato puede interferir en las acciones inflamatorias de la interleucina-1. También estimula una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinflamatorio endógeno. Asimismo, estimula la apoptosis y la citólisis de los linfocitos T activados.
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Aplicaciones clínicas
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Se utiliza el metotrexato para lograr y mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn. Es dudosa su eficacia en la colitis ulcerosa. Para lograr la remisión, se da tratamiento con 15 a 25 mg de metotrexato una vez por semana en inyección subcutánea. Si se logra una respuesta satisfactoria al cabo de ocho a 12 semanas, se reduce la dosis a 15 mg/semana.
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En dosis más elevadas, el metotrexato puede causar depresión de la médula ósea, anemia megaloblástica, alopecia y mucositis. En las dosis utilizadas para tratar la enteropatía inflamatoria, estos efectos son infrecuentes pero justifican reducir la dosis si se presentan. Los complementos de folato reducen el riesgo de estos efectos sin alterar la acción antiinflamatoria.
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En los pacientes con psoriasis tratada con metotrexato, es frecuente la lesión hepática. Sin embargo, en aquellos con enteropatía inflamatoria y artritis reumatoide, el riesgo es significativamente más bajo. La insuficiencia renal puede aumentar el riesgo de acumulación hepática y hepatotoxicidad.
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TRATAMIENTO CONTRA EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
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Farmacocinética y farmacodinámica
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En la enteropatía inflamatoria, sobre todo en la enfermedad de Crohn, se presenta un descontrol de la respuesta del linfocito T colaborador de tipo 1 (TH1) y de los linfocitos T reguladores (Tregs). Una de las citocinas proinflamatorias clave en la enteropatía inflamatoria es el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor). El TNF es producido por el sistema inmunitario innato (p. ej., células dendríticas y macrófagos), el sistema inmunitario adaptativo (sobre todo los linfocitos TH1) y las células no inmunitarias (fibroblastos y células de músculo liso). El TNF existe en dos formas biológicamente activas: el TNF soluble y el TNF ligado a la membrana. La actividad biológica del TNF soluble y ligado a la membrana es mediada por la unión a los receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presentes en algunas células (sobre todo en los linfocitos TH1, en las células inmunitarias innatas y en los fibroblastos). La unión de TNF al TNFR al principio activa los componentes como NF-κB que estimulan la transcripción, crecimiento y expansión. Las acciones biológicas atribuidas a la activación del TNFR comprenden la liberación de las citocinas proinflamatorias por los macrófagos, activación y proliferación de linfocitos T, producción de colágeno por los fibroblastos, regulación ascendente de las moléculas de adhesión endotelial que intervienen en la migración leucocítica y la estimulación de los reactivos de fase aguda hepáticos. La activación del TNFR más tarde desencadena la apoptosis (muerte celular programada) de las células activadas.
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Están aprobados tres anticuerpos monoclonales contra TNF humano para tratar la enteropatía inflamatoria: infliximab, adalimumab, y certolizumab (cuadro 62-3). Infliximab y adalimumab son anticuerpos de la subclase IgG1. El certolizumab es un anticuerpo recombinante que contiene un fragmento Fab y está conjugado con polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol) pero carece de una porción Fc. Las porciones Fab del infliximab y el certolizumab son anticuerpos de quiméricos murinos-humanos pero el adalimumab está por completo humanizado. Se administra infliximab en goteo intravenoso. En dosis terapéuticas de 5 a 10 mg/kg, la semivida del infliximab dura aproximadamente ocho a 10 días, lo que produce la desaparición plasmática de los anticuerpos en el curso de ocho a 12 semanas. Se administra adalimumab y certolizumab en inyección subcutánea. La semivida de ambos es cercana a dos semanas.
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Los tres fármacos se unen al TNF soluble y al unido a la membrana con una gran afinidad, impidiendo que la citocina se una a sus receptores. La fijación de los tres anticuerpos al TNF ligado a membrana también produce una señalización inversa que suprime la liberación de citocinas. Cuando el infliximab o el adalimumab se unen al TNF ligado a la membrana, la porción Fc de la región IgG1 humana favorece la apoptosis mediada por anticuerpo, la activación de complemento y la citotoxicidad celular de los linfocitos T y macrófagos activados. El certolizumab, sin una porción Fc, carece de esas propiedades.
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Aplicaciones clínicas
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Los tres fármacos están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento estándar. El infliximab también está aprobado para el tratamiento agudo y crónico de la colitis ulcerosa moderada a grave. Con el tratamiento de inducción, los tres fármacos logran una mejoría sintomática en 60% y remisión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, incluidos los enfermos que han mostrado dependencia a los glucocorticoides o que no han respondido a 6-MP o metotrexato. La mediana de tiempo transcurrido hasta la respuesta clínica es dos semanas. El tratamiento de inducción por lo general se administra de la manera siguiente: infliximab, 5 mg/kg en goteo intravenoso a las 0, 2 y 6 semanas; adalimumab, en dosis de 160 mg (dividida) al principio y 80 mg en inyección subcutánea a las dos semanas; y certolizumab, 400 mg en inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas. Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mantenimiento crónico, de la manera siguiente: infliximab en dosis de 5 mg/kg en goteo intravenoso cada ocho semanas, adalimumab, 40 mg en inyección subcutánea cada dos semanas, certolizumab, 400 mg en inyección subcutánea cada cuatro semanas. Con el tratamiento crónico y programado con regularidad, se mantiene la respuesta clínica en más de 60% de los pacientes y la remisión de la enfermedad en 40%. Sin embargo, un tercio de los pacientes tarde o temprano dejan de responder pese a dosis más elevadas o a inducciones más frecuentes. La pérdida de la respuesta en muchos pacientes puede deberse a la aparición de anticuerpos contra el anticuerpo de TNF u otros mecanismos.
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El infliximab está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave que ha tenido una respuesta inadecuada a la mesalamina o a los corticoesteroides. Después del tratamiento de inducción de 5 a 10 mg/semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70% de los pacientes presenta una respuesta clínica y un tercio alcanzan remisión clínica. Con las dosis de mantenimiento continuadas cada ocho semanas, alrededor de 50% de los pacientes tienen una respuesta clínica persistente.
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Los efectos adversos importantes se presentan hasta en 6% de los pacientes que reciben tratamiento contra TNF. El efecto adverso más importante de estos fármacos es la infección por supresión de la respuesta inflamatoria de Th1. Esto puede desencadenar infecciones importantes como septicemia, tuberculosis, infección por microorganismos micóticos invasores, reactivación de la hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunistas. Se ha presentado reactivación de la tuberculosis latente, con diseminación. Antes de administrar medicamentos anti-TNF, todos los pacientes deben someterse a pruebas cutáneas de tuberculina o a análisis de liberación de interferón γ. En caso de que los exámenes sean positivos, se debe prescribir tratamiento profiláctico contra tuberculosis antes de iniciar la terapia. Las infecciones más frecuentes pero por lo general menos importantes son las respiratorias altas (sinusitis, bronquitis y neumonía) y la celulitis. El riesgo de infecciones importantes aumenta notablemente en quienes toman corticoesteroides en forma concomitante.
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Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the antibody) pueden aparecer con los tres fármacos. Estos anticuerpos atenúan o eliminan la respuesta clínica y aumentan la probabilidad de que se presenten reacciones agudas o tardías a la administración en goteo o a la inyección. La formación de anticuerpos es mucho más probable en los pacientes que reciben tratamiento episódico contra TNF que con las inyecciones programadas en forma regular. En los enfermos que reciben tratamiento de mantenimiento crónico, la prevalencia de ATA con el infliximab es 10%, con el certolizumab es 8% y con adalimumab es 3%. La aparición de anticuerpos también es menos probable en quienes reciben tratamiento concomitante con inmunomoduladores (es decir 6-MP o metotrexato). El tratamiento concomitante con fármacos contra TNF e inmunomoduladores puede aumentar el riesgo de linfoma.
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El goteo intravenoso continuo de infliximab produce reacciones adversas agudas hasta en 10% de los pacientes, pero es necesario suspender la administración por reacciones graves en menos de 2% de los casos. Las reacciones a la infusión son más frecuentes con la segunda o la subsiguiente infusión que con la primera. Las reacciones leves iniciales comprenden fiebre, cefalea, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leves que consisten en dolor torácico, disnea o inestabilidad hemodinámica. Las reacciones a las aplicaciones subsiguientes pueden reducirse con la administración profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corticoesteroides. Las reacciones agudas graves comprenden hipotensión importante, disnea, espasmos musculares y dolor torácico; estas reacciones pueden necesitar tratamiento con oxígeno, adrenalina y corticoesteroides.
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Se puede presentar una reacción tardía parecida a la de la enfermedad por el suero una a dos semanas después del tratamiento con el anticuerpo contra TNF en 1% de los pacientes. Estas reacciones consisten en mialgias, artralgias, rigidez de la mandíbula, fiebre, exantema, urticaria y edema y por lo general obligan a suspender el fármaco. Los anticuerpos antinucleares positivos y contra DNA bicatenario representan un pequeño número de pacientes. La aparición de un síndrome seudolúpico es infrecuente y se resuelve después de suspender el fármaco.
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Los efectos adversos infrecuentes pero importantes de todos los anticuerpos contra TNF también consisten en reacciones hepáticas graves, que desencadenan insuficiencia hepática aguda, trastornos desmielinizantes con reacciones hematológicas e insuficiencia cardiaca congestiva reciente o agravada en los pacientes con cardiopatías subyacentes. Los agentes anti-TNF pueden causar una variedad de erupciones psoriásicas cutáneas, las cuales por lo general remiten después de la suspensión de los fármacos.
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El linfoma al parecer se presenta con más frecuencia en los pacientes con enteropatía inflamatoria no tratada. Los fármacos contra TNF pueden aumentar el riesgo de linfoma en este grupo de pacientes, aunque es dudoso el riesgo relativo. Se ha observado un número creciente de casos de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, una enfermedad infrecuente pero por lo general letal, en los niños y en los adultos jóvenes, y prácticamente todos ellos han estado recibiendo tratamiento combinado con inmunomoduladores, anticuerpos contra TNF o corticoesteroides.
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TRATAMIENTO CONTRA INTEGRINA
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Las integrinas constituyen una familia de moléculas de adhesión presentes en la superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio vascular que se conocen como selectinas, permitiendo la adherencia de los leucocitos de la circulación en el endotelio vascular y después se movilizan a través de la pared vascular hacia los tejidos. Las integrinas constan de heterodímeros que contienen dos subunidades, α (alfa) y β (beta). El natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra la subunidad α4, que a través de ella bloquea varias integrinas presentes en las células inflamatorias circulantes y por tanto impide la unión a las moléculas de adhesión vascular y la migración subsiguiente hacia los tejidos circundantes.
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Se ha demostrado que el natalizumab tiene una eficacia importante en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. Lamentablemente en estudios clínicos iniciales de individuos con enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple, tres de 3 100 pacientes tratados con natalizumab presentaron leucoencefalopatía multifocal progresiva a causa de la reactivación de un poliomavirus humano (virus JC), que está presente en su forma latente en más de 80% de los adultos. Los tres pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con otros inmunomoduladores. Después de la retirada voluntaria y del análisis del fármaco por el laboratorio fabricante en 2005, fue aprobado por la FDA en 2008 para los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave en quienes habían fracasado otros tratamientos a través de un programa cuidadosamente restringido. La dosis apropiada es de 300 mg cada cuatro semanas en goteo intravenoso y los pacientes no deben estar recibiendo otros fármacos inmunodepresores. Casi 50% de los pacientes responden al tratamiento inicial con natalizumab. De los que tienen una respuesta inicial, la respuesta a largo plazo se mantiene en 60% y la remisión en más de 40%. Otros efectos adversos consisten en reacciones agudas a la administración y un pequeño riesgo de infecciones oportunistas.
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■ COMPLEMENTOS DE ENZIMAS PANCREÁTICAS
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La insuficiencia pancreática exocrina muy a menudo es causada por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pancreática. Cuando la secreción de las enzimas pancreáticas desciende por debajo de 10% de lo normal, se altera la digestión de lípidos y proteínas y esto puede desencadenar esteatorrea, pérdida de proteínas en heces, absorción deficiente de vitaminas y pérdida de peso. Los complementos de enzimas pancreáticas, que contienen una mezcla de amilasa, lipasa y proteasas constituyen la base del tratamiento de la insuficiencia de enzimas pancreáticas. Se utilizan dos tipos principales de preparados: pancreatina y pancreolipasa. La pancreatina es un extracto alcohólico derivado de páncreas de cerdo con concentraciones relativamente bajas de lipasas y enzimas proteolíticas, en tanto que la pancreolipasa tiene una actividad lipolítica casi 12 veces mayor y una actividad proteolítica más de cuatro veces mayor que la de la pancreatina. En consecuencia, ya no suele utilizarse la pancreatina. Aquí sólo se describirá la pancreolipasa.
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La pancreolipasa en preparaciones con y sin capa entérica está disponible en todo el mundo. Las fórmulas se distribuyen en diversas presentaciones con cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin embargo, el contenido de enzimas referido por los fabricantes no siempre refleja una actividad enzimática verdadera. Las enzimas pancreolipasa son inactivadas de manera rápida y permanente por los ácidos gástricos. Por tanto, deben administrarse preparados sin cubierta entérica en forma simultánea con tratamiento antiácido (inhibidor de la bomba de protones o antagonista de H2) para reducir la destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formulaciones con cubierta entérica suelen utilizarse más a menudo en virtud de que no necesitan tratamiento supresor de ácido concomitante. En 2006 la FDA anunció que todos los productos deben someterse a un proceso de aprobación para corroborar su calidad, seguridad y eficacia. En la actualidad sólo está aprobado el uso de tres fórmulas (que se encuentran disponibles en el comercio), todas en forma de cápsulas con capa entérica.
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Las formulaciones de pancreolipasa se administran con cada comida y refrigerio. La actividad enzimática puede estar enumerada en unidades internacionales (UI) o unidades USP. Una UI equivale a 2 a 3 unidades USP. La dosis debe individualizarse con base en la edad y peso del paciente, grado de insuficiencia pancreática y cantidad de grasa consumida. El tratamiento se inicia a una dosis que proporciona 60 000 a 90 000 unidades USP (20 a 30 000 UI) de actividad de lipasa en el periodo prandial y posprandial, una concentración que es suficiente para reducir la esteatorrea a un grado clínicamente no importante en la mayor parte de los casos. La respuesta no óptima a las formulaciones con cubierta entérica pueden deberse a una mezcla deficiente de gránulos con el alimento o a una lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gradual de la dosis, el cambio a una formulación diferente o la adición de tratamiento supresor de ácido pueden mejorar la respuesta. En los pacientes con sondas nasogástricas para alimentación, las formulaciones en polvo o las microesferas pueden mezclarse con la alimentación entérica antes de la administración.
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Los complementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados. Las cápsulas deben tragarse, no masticarse, en virtud de que las enzimas pancreáticas pueden causar mucositis bucofaríngea. Las dosis excesivas pueden causar diarrea y dolor abdominal. El elevado contenido de extractos de páncreas puede desencadenar hiperuricosuria y cálculos renales. Se comunicaron varios casos de estenosis del colon en pacientes con fibrosis quística que recibieron dosis elevadas de pancrealipasa con gran actividad de lipasa. Estas formulaciones de dosis elevada se han retirado del comercio.
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■ TRATAMIENTO DE LA LITIASIS BILIAR CON ÁCIDOS BILIARES
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El ursodiol (ácido ursodesoxicólico) es un ácido biliar natural que constituye menos de 5% de la reserva común de sales biliares en la circulación en el ser humano y un porcentaje mucho más elevado en los osos. Después de la administración oral, se absorbe, es conjugado en el hígado con glicina o taurina y excretado en la bilis. El ursodiol conjugado experimenta recirculación enterohepática considerable. La semivida sérica es de casi 100 h. Con la administración diaria a largo plazo, el ursodiol constituye 30 a 50% del fondo común de ácidos biliares en la circulación. Una pequeña cantidad de ursodiol conjugado o no conjugado que no se absorbe, pasa al colon, donde es excretado o experimenta deshidroxilación por las bacterias colónicas a ácido litocólico, una sustancia con potencial toxicidad hepática.
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La solubilidad del colesterol en la bilis se determina por las proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aunque el tratamiento prolongado con ursodiol expande el fondo común de ácidos biliares, esto no parece ser el principal mecanismo de acción para la disolución de los cálculos biliares. El ursodiol disminuye el contenido de colesterol de la bilis al reducir la secreción hepática del colesterol. El ursodiol parece estabilizar las membranas canaliculares del hepatocito, posiblemente a través de una disminución de la concentración de otros ácidos biliares endógenos o a través de la inhibición de la destrucción del hepatocito mediada por factores inmunitarios.
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Se utiliza el ursodiol para la disolución de cálculos de colesterol pequeños en los pacientes con colelitiasis biliar sintomática que se rehúsan a someterse a una colecistectomía o en los que no están aptos para la intervención quirúrgica. En una dosis de 10 mg/kg/día durante 12 a 24 meses, se produce la disolución hasta en 50% de los pacientes con cálculos biliares pequeños (<5 a 10 mm) no calcificados. A menudo también es eficaz para prevenir la formación de cálculos biliares en pacientes obesos que se someten a tratamiento de adelgazamiento rápido. Diversos estudios demuestran que el ursodiol en dosis de 13 a 15 mg/kg/día es útil en los pacientes con cirrosis biliar primaria en las primeras etapas, disminuyendo las alteraciones funcionales hepáticas y mejorando las características histológicas del hígado.
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El ursodiol prácticamente está exento de efectos adversos importantes. Es infrecuente la diarrea provocada por las sales biliares. A diferencia de su predecesor, el quenodesoxicolato, el ursodiol no se ha acompañado de hepatotoxicidad.
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■ FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA POR VÁRICES
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La hipertensión portal muy a menudo se presenta como una consecuencia de la hepatopatía crónica. La hipertensión portal es causada por un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema venoso portal y un incremento de la resistencia al flujo portal en el hígado. El flujo sanguíneo esplácnico aumenta en los cirróticos por la baja resistencia arteriolar que es mediada por un incremento de los vasodilatadores circulantes y disminución de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia vascular intrahepática aumenta en la cirrosis a consecuencia de la fibrosis fija en los espacios de Disse y las venas hepáticas así como la vasoconstricción reversible de los sinusoides y las vénulas del hígado. Entre las consecuencias de la hipertensión portal están ascitis, encefalopatía hepática y la aparición de colaterales portosistémicas, sobre todo várices gástricas o esofágicas. Las várices pueden romperse y desencadenar una hemorragia digestiva alta masiva.
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Se cuenta con varios fármacos que reducen las presiones portales. Se pueden utilizar a corto plazo para tratar la hemorragia por várices activa o a largo plazo para reducir el riesgo de hemorragia.
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La farmacología del octreótido se describe antes bajo el apartado Fármacos antidiarreicos. En los pacientes cirróticos y con hipertensión portal, la somatostatina intravenosa (250 μg/h) o el octreótido por la misma vía (50 μg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones en las várices; sin embargo, no se ha dilucidado bien su mecanismo de acción. No parecen inducir a la contracción directa del músculo liso vascular. Su actividad es mediada por la inhibición de la liberación de glucagon y otros péptidos intestinales que modifican el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque son contradictorios los datos derivados de estudios clínicos, estos fármacos probablemente son eficaces para fomentar la hemostasia inicial en las várices esofágicas sangrantes. Por lo general se administran durante tres a cinco días.
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La vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídica secretada por el hipotálamo y almacenada en la neurohipófisis. En los capítulos 17 y 37 se describe su farmacología. Aunque su principal función radica en mantener la osmolalidad sérica, es un potente vasoconstrictor arterial. Cuando se administra por vía intravenosa en goteo continuo, la vasopresina produce una vasoconstricción arterial esplácnica que desencadena disminución del flujo sanguíneo esplácnico y reducción de las presiones venosas portales. Antes del advenimiento del octreótido, solía utilizarse la vasopresina para tratar la hemorragia aguda por várices. Sin embargo, por la frecuencia elevada de sus efectos adversos, ya no se usa con este propósito. Por lo contrario, en los pacientes con hemorragia aguda de tubo digestivo por ectasias vasculares o diverticulosis del intestino delgado o del colon, se puede administrar en goteo vasopresina, para favorecer el vasoespasmo, en una de las ramas de la arteria mesentérica superior o inferior a través de un catéter insertado por angiografía. Son frecuentes los efectos adversos de la vasopresina sistémica. La vasoconstricción general y periférica puede desencadenar hipertensión, isquemia o infarto del miocardio o mesentérico. Estos efectos pueden reducirse con la administración simultánea de nitroglicerina, la cual puede reducir más las presiones venosas portales (al disminuir la resistencia vascular portohepática) y también puede mitigar el vasoespasmo coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros efectos adversos frecuentes son náusea, cólicos y diarrea (a consecuencia de la hiperactividad intestinal). Asimismo, los efectos antidiuréticos de la vasopresina favorecen la retención de agua libre, lo cual puede desencadenar hiponatremia, retención de líquido y edema pulmonar.
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La terlipresina es un análogo de la vasopresina que al parecer tiene una eficacia similar a esta última y menos efectos adversos. Aunque este fármaco se comercializa en otros países, nunca se ha aprobado su uso en Estados Unidos.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
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En el capítulo 10 se describe la farmacología de los antagonistas de los receptores β adrenérgicos, los que reducen las presiones venosas portales por disminución del flujo venoso portal. Esta disminución se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β1) y a la vasoconstricción esplácnica (bloqueo β2) causadas por el efecto sin oposición de las catecolaminas sistémicas sobre los receptores α. Por consiguiente, los antagonistas de los receptores β adrenérgicos no selectivos como el propranolol y el nadolol son más eficaces que los antagonistas de los receptores β1 selectivos para reducir las presiones portales. En los pacientes con cirrosis y várices esofágicas que no han presentado antes un episodio de hemorragia por várices, la frecuencia de hemorragia en los tratados con bloqueadores β no selectivos es 15% en comparación con 25% en los grupos testigo. En los pacientes con un antecedente de hemorragia por várices, la probabilidad de hemorragia recidivante es 80% al cabo de dos años. Los bloqueadores β no selectivos disminuyen en grado importante la frecuencia de hemorragia recidivante, aunque no se ha demostrado que disminuyan la mortalidad.
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PREPARACIONES DISPONIBLES

ANTIÁCIDOS Gel de hidróxido de aluminio*
Oral: comprimidos de 300, 500 y 600 mg; cápsulas de 400 y 500 mg; suspensión de 320, 450, 675 mg/5 ml
Carbonato de calcio*
Oral: comprimidos masticables de 350, 420, 500, 600, 650, 750, 1000 y 1250 mg; suspensión de 1250 mg/ml
Formulaciones combinadas de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio*
Oral: hidróxidos combinados de 400 a 800 mg por comprimido, cápsula o suspensión de 5 ml
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 A LA HISTAMINA Cimetidina
Oral: comprimidos de 200,* 300, 400 y 800 mg; líquido parenteral de 300 mg/5 ml: 300 mg/2 ml, 300 mg/50 ml para la inyección
Famotidina
Oral: comprimidos de 10, 20 mg,* cápsulas de gelatina;* polvo para reconstituir hasta una suspensión de 40 mg/5 ml
Parenteral: 10 mg/ml para inyección
Nizatidina
Oral: comprimidos de 75 mg;* cápsulas de 150 y 300 mg
Ranitidina
Oral: comprimidos de 75,* 150 y 300 mg
Parenteral: 1 y 25 mg/ml para inyección
ALGUNOS ANTICOLINÉRGICOS Atropina
Oral: comprimidos de 0.4 mg
Parenteral: 0.05, 0.1, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8 y 1 mg/ml para inyección
Tintura de alcaloides de la belladona
Oral: 0.27 a 0.33 mg/ml en líquido
Diciclomina
Oral: cápsulas de 10 y 20 mg; comprimidos de 20 mg; jarabe de 10 mg/5 ml
Parenteral: 10 mg/ml para inyección
Glicopirrolato
Oral: comprimidos de 1 y 2 mg
Parenteral: 0.2 mg/ml para inyección
Hiosciamina
Oral: comprimidos de 0.125 y 0.15 mg; cápsulas de liberación sincronizada de 0.375 mg; 0.125 mg/5 ml, en elíxir y solución oral
Parenteral: 0.5 mg/ml para inyección
Escopolamina
Oral: comprimidos de 0.4 mg
Parche transdérmico: 1.5 mg/2.5 cm2
Parenteral: 0.4 y 1 mg/ml para inyección
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Esomeprazol
Oral: cápsulas de liberación tardía de 20 y 40 mg
Parenteral: polvo en frasco de 20, 40 mg para inyección IV
Omeprazol
Oral: cápsulas de liberación tardía de 10, 20 y 40 mg; comprimidos de liberación tardía de 20 mg*
Lansoprazol
Oral: cápsulas de liberación tardía de 15 y 30 mg; comprimido de desintegración oral de 15 y 30 mg que contienen gránulos de liberación tardía; gránulos de liberación tardía de 15 y 30 mg para suspensión oral
Parenteral: polvo de 30 mg para inyección
Dexlansoprazol
Oral: cápsulas de liberación tardía de 30 y 60 mg
Pantoprazol
Oral: comprimidos de liberación tardía de 20 y 40 mg; gránulos de liberación tardía de 40 mg para suspensión oral
Parenteral: polvo de 40 mg/frasco para inyección IV
Rabeprazol
Oral: comprimidos de liberación tardía de 20 mg
PROTECTORES DE LA MUCOSA Misoprostol
Oral: comprimidos de 100 y 200 μg
Sucralfato
Oral: comprimidos de 1 g; suspensión de 1 g/10 ml
ENZIMAS DIGESTIVAS Pancrelipasa
Oral: comprimidos, polvo o cápsulas de liberación tardía que contienen cantidades variables de lipasa, proteasa y actividad de amilasa. Véanse detalles en la información publicada por el laboratorio fabricante
FÁRMACOS PARA TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD Y ALGUNOS ANTIEMÉTICOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT3
Alosetrón
Oral: comprimidos de 0.5 y 1 mg
Dolasetrón
Oral: comprimidos de 50 y 100 mg
Parenteral: 20 mg/ml para inyección
Granisetrón
Oral: comprimidos de 1 mg; 2 mg/10 ml en solución oral
Parenteral: 0.1, 1 mg/ml para inyección
Ondansetrón
Oral: comprimidos de 4, 8, 16 y 24 mg; comprimidos de desintegración oral de 4 y 8 mg; 4 mg/5 ml de solución oral
Parenteral: 2 mg/ml y 32 mg/50 ml para inyección IV
Palonosetrón
Oral: cápsulas de 0.5 mg
Parenteral: 0.05 mg/ml para inyección
OTROS FÁRMACOS PROCINÉTICOS Y ANTIEMÉTICOS Aprepitant
Oral: cápsulas de 80 y 125 mg
Dronabinol
Oral: cápsulas de 2.5, 5, 10 mg
Fosaprepitant
Parenteral: 115 mg/10 ml para inyección IV
Metoclopramida
Oral: comprimidos de 5 y 10 mg; jarabe de 5 mg/5 ml, 10 mg/ml en solución concentrada
Parenteral: 5 mg/ml para inyección
Nabilona
Oral: comprimidos de 1 mg
Proclorperazina
Oral: comprimidos de 5, 10 y 25 mg; cápsulas de 10, 15 y 30 mg; 1 mg/ml de solución
Rectal: supositorios de 2.5, 5 y 25 mg
Parenteral: 5 mg/ml para inyección
Prometazina
Oral: comprimidos de 10, 13.2, 25 y 50 mg; 5, 6.25 y 10 mg/5 ml de jarabe
Rectal: supositorios de 10, 12.5 25 y 50 mg
Parenteral: 25 y 50 mg/ml para inyección IM o IV
Escopolamina
Parche transdémico: 1.5 mg/2.5 cm2
Tegaserod
Oral: comprimidos de 2 y 6 mg
Trimetobenzamida
Oral: cápsulas de 250 y 300 mg
Parenteral: 100 mg/ml para inyección
ALGUNOS ANTIINFLAMATORIOS QUE SE UTILIZAN EN LAS ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES (VÉASE TAMBIÉN EL CAPÍTULO 55) Adalimumab
Parenteral: 40 mg/0.8 ml para inyección subcutánea mediante jeringa o pluma automática
Balsalazida
Oral: cápsulas de 750 mg
Budesonida
Oral: cápsulas de 3 mg
Certolizumab
Parenteral: polvo de 200 mg (reconstituido con 1 ml) para inyección subcutánea
Hidrocortisona
Rectal: 100 mg/60 ml unidades en enema de retención; 90 mg/aplicador de espuma intrarrectal
Anal: hidrocortisona al 1%/pramoxina al 1% como aplicación en aerosol
Infliximab
Parenteral: 100 mg en polvo para inyección intravenosa
Mesalamina (5-ASA)
Oral: comprimidos de 400 y 800 mg de liberación tardía; cápsulas de 250 mg de liberación controlada; comprimidos de 1.2 g de liberación tardía; cápsulas de 375 mg de liberación tardía
Rectal: suspensión de 4 g/60 ml
Supositorios de 500 y 1 000 mg
Metilprednisolona
Rectal: enema de retención de 40 mg/frasco
Olsalazina
Oral: cápsulas de 250 mg
Sulfasalazina
Oral: comprimidos de 500 mg y comprimidos de cubierta entérica de liberación tardía
ALGUNOS ANTIDIARREICOS Subsalicilato de bismuto
Oral: cápsulas de 262 mg, comprimidos masticables; 130, 262 y 524 mg/15 ml de suspensión
Difenoxina
Oral: comprimidos de 1 mg (con 0.025 mg de sulfato de atropina)
Difenoxilato
Oral: 2.5 mg (con 0.025 mg de sulfato de atropina en comprimidos y líquido)
Loperamida*
Oral: comprimidos de 2 mg, cápsulas de 1 mg/5 ml de líquido
LAXANTES FORMADORES DE MASA* Metilcelulosa
Oral: polvo, cápsulas
Psilio
Oral: gránulos, polvo y oblea
OTROS LAXANTES Alvimopán
Oral: cápsulas de 12 mg
Bisacodilo*
Oral: comprimidos de cubierta entérica de 5 mg
Rectal: supositorios de 5 mg y 10 mg
Cáscara sagrada*
Oral: comprimidos de 325 mg; extracto de líquido de 5 ml por dosis (alcohol aproximadamente al 18%)
Docusato*
Oral: cápsulas de 50, 100 y 250 mg; comprimidos de 100 mg; jarabe de 20, 50, 60 y 150 mg/15 ml
Lactulosa
Oral: jarabe 10 g/15 ml
Lubiprostona
Oral: cápsulas de 8 y 24 μg
Hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
Oral: suspensión acuosa de 400, 800 mg/5 ml
Bromuro de metilnaltrexona
Parenteral: 12 mg/0.6 ml
Policarbofilo*
Oral: comprimidos de 500 y 625 mg; comprimidos masticables de 500 mg
Solución electrolítica de polietilenglicol
Oral: polvo para solución oral, para reconstituir 2 o 4 litros
Sena*
Oral: 8.6, 15, 17, 25 mg en comprimidos; líquido de 8.8 y 15 mg/ml
Fosfato de sodio
Oral: comprimidos de 1.5 g; líquido de 10 g/15 ml
FÁRMACOS QUE DISUELVEN CÁLCULOS BILIARES Ursodiol
Oral: comprimidos de 250 y 500 mg; cápsulas de 300 mg
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