CAPÍTULO 62: Fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales

Muchos de los grupos de fármacos descritos en otras partes de esta obra tienen aplicaciones importantes en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales y de otros órganos. Otros grupos se utilizan casi exclusivamente por sus efectos sobre el intestino; éstos se describen a continuación, con base en sus aplicaciones terapéuticas.

■ FÁRMACOS QUE SE UTILIZAN EN LA ENFERMEDAD ACIDOPÉPTICA

La enfermedad acidopéptica incluye reflujo gastroesofágico, úlcera péptica (gástrica y duodenal) y lesión de la mucosa por estrés. En todos estos trastornos, se producen erosiones y ulceraciones de la mucosa cuando los efectos cáusticos de los factores agresivos (ácido, pepsina y bilis) superan los factores de defensa de la mucosa del tubo digestivo (secreción de moco y bicarbonato, prostaglandinas, flujo sanguíneo y los procesos de restitución y regeneración después de la lesión celular). Más de 90% de las úlceras pépticas son ocasionadas por infecciones por la bacteria Helicobacter pylori o por el empleo de antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs). Los fármacos utilizados en el tratamiento de los trastornos acidopépticos pueden dividirse en dos clases: los que reducen la acidez intragástrica y los que favorecen la defensa de la mucosa.

FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE ÁCIDO

La célula parietal contiene receptores para la gastrina (CCK-B), la histamina (H₂) y la acetilcolina (muscarínicos, M₃) (fig. 62-1). Cuando la acetilcolina (de los nervios vagales posganglionares) o la gastrina (liberada por las células G antrales hacia el torrente sanguíneo) se unen a los receptores de la célula parietal, producen un aumento en el calcio citosólico, que a su vez, estimula a las cinasas de proteína que estimulan la secreción de ácido por acción de la H⁺/K⁺ ATPasa (bomba de protones) que opera en la superficie de los canalículos.

Muy cerca de las células parietales se encuentran las células endocrinas del intestino llamadas células enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like). Las células ECL también tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina, las cuales estimulan la liberación de histamina. Ésta se une al receptor H₂ en la célula parietal produciendo la activación de adenililciclasa, la cual aumenta el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) intracelular y activa a las cinasas de proteína que estimulan la secreción de ácido por la H⁺/K⁺ ATPasa. En el ser humano, se piensa que el principal efecto de la gastrina sobre la secreción de ácido es mediado indirectamente a través de la liberación de la histamina por las células ECL y no mediante la estimulación directa de la célula parietal. En cambio, la acetilcolina favorece la estimulación directa potente de la célula parietal.

ANTIÁCIDOS

Los antiácidos se han utilizado por siglos en el tratamiento de los pacientes con dispepsia y trastornos acidopépticos. Fueron la base del tratamiento de los trastornos acidopépticos hasta el adveni miento de los antagonistas del receptor H₂ y los inhibidores de la bomba de protones. Los pacientes los siguen utilizando a menudo como medicamentos de venta sin receta para el tratamiento de la pirosis y la dispepsia intermitentes.

Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con el ácido clorhídrico del estómago para formar una sal y agua. Su principal mecanismo de acción es la reducción de la acidez intragástrica. Después de una comida, se secretan aproximadamente 45 meq/h de ácido clorhídrico. Una sola dosis de 156 meq de antiácido administrada una hora después de una comida neutraliza en forma eficaz el ácido gástrico hasta por 2 h. Sin embargo, es muy variable la capacidad neutralizadora de ácido de las diferentes formulaciones de marca de los antiácidos, lo cual depende de su rapidez de disolución (comprimidos o líquidos), solubilidad en agua, la velocidad de la reacción con el ácido y la velocidad de vaciamiento gástrico.

El bicarbonato de sodio reacciona con rapidez con el ácido clorhídrico (HCL, hydrochloric acid) para producir dióxido de carbono y cloruro de sodio. La formación del primero produce distensión gástrica y eructos. El álcali que no reacciona con rapidez se absorbe, lo que puede causar alcalosis metabólica cuando se administra en dosis altas o en pacientes con insuficiencia renal. La absorción del cloruro de sodio puede exacerbar la retención de líquido en los pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión e insuficiencia renal. El carbonato de calcio es menos soluble y reacciona con más lentitud que el bicarbonato de sodio con HCL para formar dióxido de carbono y cloruro de calcio (CaCl₂) al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato de calcio puede causar eructos o alcalosis metabólica. Se utiliza el carbonato de calcio para otras indicaciones además de sus propiedades antiácidas (cap. 42). Las dosis excesivas de bicarbonato de sodio o carbonato de calcio con productos lácteos que contienen calcio pueden desencadenar hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metabólica (síndrome de leche y álcali).

Las formulaciones que contienen hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio reaccionan lentamente con HCl para formar cloruro de magnesio o cloruro de aluminio y agua. Dado que no se genera gas, no se presentan eructos. La alcalosis metabólica también es infrecuente dada la eficiencia de la reacción de neutralización. Puesto que las sales de magnesio no absorbidas pueden causar diarrea osmótica y las sales de aluminio desencadenan estreñimiento, estos compuestos suelen administrarse en forma conjunta en formulaciones de marca para reducir el efecto sobre la función intestinal. Los riñones absorben y excretan magnesio y aluminio. De ahí que los pacientes con insuficiencia renal no deben tomar esos fármacos a largo plazo.

Todos los antiácidos pueden afectar a la absorción de otros fármacos al unirse al compuesto (reduciendo su absorción) o al aumentar el pH intragástrico y alterar la disolución o la solubilidad del fármaco (sobre todo los compuestos básicos o ácidos débiles). Por tanto, no se debe administrar antiácidos en las 2 h siguientes a la administración de la dosis de fluoroquinolonas, itraconazol, hierro y tetraciclinas.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H₂

Desde su aparición en el decenio de 1970 hasta principios del decenio de 1990, los antagonistas de los receptores H₂ (comúnmente designados como antagonistas H₂) fueron los fármacos que más a menudo se prescribieron en el mundo (véase Aplicaciones clínicas). Su empleo ha disminuido bastante desde el reconocimiento de la participación de H. pylori en la úlcera péptica (la cual puede tratarse con la antibioticoterapia apropiada) y el advenimiento de los inhibidores de la bomba de protones.

Química y farmacocinética

Se utilizan cuatro antagonistas de los receptores H₂: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Los cuatro compuestos se absorben con rapidez en el intestino. La cimetidina, ranitidina y famotidina experimentan un metabolismo hepático de primer paso que da por resultado una biodisponibilidad cercana a 50%. La nizatidina tiene escaso metabolismo de primer paso. La semivida sérica de los cuatro fármacos fluctúa desde 1.1 hasta 4 h; no obstante, la duración de la acción depende de la dosis administrada (cuadro 62-1). Los antagonistas de los receptores H₂ son eliminados por una combinación de metabolismo hepático, filtración glomerular y secreción tubular renal. Es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (y posiblemente insuficiencia hepática grave). En los ancianos, hay una reducción de hasta 50% de la eliminación del fármaco así como una reducción importante del volumen de distribución.

Farmacodinámica

Los antagonistas H₂ muestran una inhibición competitiva en el receptor H₂ de la célula parietal y suprimen la secreción basal de ácido estimulada por los alimentos (fig. 62-2) de una manera lineal, dependiente de la dosis. Son muy selectivos y no afectan a los receptores H₁ o H₃ (cap. 16). También se reduce el volumen de secreción gástrica y la concentración de pepsina.

Los antagonistas H₂ reducen la secreción de ácido estimulada por histamina, gastrina y los fármacos colinomiméticos a través de dos mecanismos. En primer lugar, la histamina liberada por las ECL tras la estimulación por gastrina o impulsos vagales es bloqueada de manera que no se une al receptor H₂ de la célula parietal. En segundo lugar, la estimulación directa de la célula parietal por la gastrina o la acetilcolina tiene un menor efecto sobre la secreción de ácido cuando está bloqueado el receptor H₂.

La potencia de los cuatro antagonistas del receptor H₂ varía en 50 tantos (cuadro 62-1). Sin embargo, cuando se administran en las dosis habituales de prescripción, todos inhiben en 60 a 70% la secreción total de ácido de 24 h. Los antagonistas H₂ son muy eficaces para inhibir la secreción nocturna de ácido (que depende en gran parte de la histamina), pero tienen un efecto moderado sobre la secreción de ácido estimulada por las comidas (que es estimulada por la gastrina, la acetilcolina y la histamina). Por tanto, se eleva el pH intragástrico nocturno y en ayunas a cifras de 4 a 5 pero es menor el efecto sobre el pH diurno estimulado por las comidas. Las dosis recomendadas para la prescripción no inhiben la secreción de ácido en más de 50% durante 10 h; de ahí que estos fármacos suelen administrarse cada 12 h. En las dosis disponibles en las formulaciones de venta sin receta, la duración de la inhibición de ácido es menor de 6 h.

Aplicaciones clínicas

Los antagonistas del receptor H₂ siguen prescribiéndose pero los inhibidores de la bomba de protones (véase adelante) están reemplazando a los primeros para la mayoría de las indicaciones clínicas. Sin embargo, los preparados de venta sin receta son utilizados bastante por el público.

A. Reflujo gastroesofágico (GERD)

Los pacientes con pirosis o dispepsia infrecuentes (menos de tres veces por semana) pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H₂ en forma intermitente. Dado que los antiácidos proporcionan una neutralización rápida de ácido, confieren un alivio sintomático más rápido que los antagonistas de los receptores H₂. Sin embargo, la duración del efecto de los antiácidos es breve (1 a 2 h) en comparación con los antagonistas H₂ (6 a 10 h). Los antagonistas H₂ pueden tomarse en forma profiláctica antes de las comidas para tratar de reducir la probabilidad de que se presente pirosis. La pirosis frecuente se trata mejor con antagonistas de los receptores H₂ cada 12 h (cuadro 62-1) o con inhibidores de la bomba de protones. En los pacientes con esofagitis erosiva (aproximadamente 50% de los individuos con GERD), los antagonistas de los receptores H₂ producen curación en menos de 50% de los casos; de ahí que se prefieran los inhibidores de la bomba de protones por su mayor inhibición de ácido.

B. Úlcera péptica

Los inhibidores de la bomba de protones en gran parte han reemplazado a los antagonistas de los receptores H₂ en el tratamiento de la úlcera péptica aguda. No obstante, todavía se utilizan a veces los antagonistas H₂. La supresión nocturna de ácido por los antagonistas H₂ produce una cicatrización efectiva de la úlcera en la mayoría de los pacientes con úlceras gástricas y duodenales no complicadas. Es por esto que todos los fármacos pueden administrarse una vez al día a la hora de acostarse, lo que conlleva tasas de cicatrización de la úlcera de más de 80 a 90% después de seis a ocho semanas de tratamiento. En los pacientes con úlceras causadas por ácido acetilsalicílico u otros NSAID, éstos deben suspenderse. Si es necesario continuar con los antiinflamatorios no esteroideos por causas clínicas pese a la ulceración activa, se debe administrar un inhibidor de la bomba de protones en vez de un antagonista H₂ para favorecer de manera más fiable la cicatrización de la úlcera. En los sujetos con úlceras pépticas agudas causadas por H. pylori, los antagonistas H₂ ya no juegan un papel terapéutico importante. Se debe tratar H. pylori con un ciclo de tratamiento de 10 a 14 días que incluya un inhibidor de la bomba de protones y dos antibióticos (véase adelante). Este esquema logra cicatrizar la úlcera y erradicar la infección en más de 90% de los pacientes. En los pocos individuos en quienes no se puede erradicar satisfactoriamente H. pylori, se pueden administrar antagonistas H₂ diariamente a la hora de acostarse a la mitad de la dosis terapéutica usual para la úlcera a fin de prevenir la recidiva de las úlceras (p. ej., ranitidina, 150 mg; famotidina, 20 mg).

C. Dispepsia no ulcerosa

Los antagonistas H₂ suelen utilizarse como fármacos de venta sin receta y medicamentos de prescripción para el tratamiento de la dispepsia intermitente no causada por la úlcera péptica. Sin embargo, nunca se ha demostrado de manera convincente la utilidad en comparación con el placebo.

D. Prevención de la hemorragia por gastritis relacionada con el estrés

La hemorragia de importancia clínica por erosiones o úlceras de la porción proximal del tubo digestivo se presenta en 1 a 5% de los pacientes en estado crítico como resultado de alteraciones de los mecanismos de defensa de la mucosa causadas por una perfusión deficiente. La mayoría de los pacientes en estado más crítico tienen una secreción de ácido normal o reducida, pero múltiples estudios han demostrado que los fármacos que aumentan el pH intragástrico (antagonistas H₂ o inhibidores de la bomba de protones) reducen la frecuencia de hemorragia de importancia clínica. Sin embargo, es dudoso por el momento cuál sea el fármaco óptimo. En los pacientes con una sonda nasoentérica o con íleo importante, son preferibles los antagonistas H₂ intravenosos a los inhibidores de la bomba de protones intravenosos en virtud de su eficacia demostrada y menor costo. En general se prefiere la administración intravenosa en goteo continuo de antagonistas H₂ a la administración en bolo dado que logran una elevación más constante y sostenida del pH intragástrico.

Efectos adversos

Los antagonistas H₂ son fármacos muy seguros. Los efectos adversos se presentan en menos de 3% de los pacientes y consisten en diarrea, cefalea, fatiga, mialgias y estreñimiento. Algunos estudios indican que los antagonistas H₂ intravenosos (o inhibidores de la bomba de protones) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial en los enfermos en estado crítico.

Con la administración de los antagonistas H₂ por vía intravenosa pueden presentarse cambios del estado mental (confusión, alucinaciones y agitación), sobre todo en los pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos que ya son ancianos o que tienen insuficiencia renal o hepática. Estos efectos adversos pueden ser más frecuentes con la cimetidina. Los cambios del estado mental raras veces se presentan en los pacientes ambulatorios.

La cimetidina inhibe la fijación de dihidrotestosterona a los receptores de estrógenos, inhibe el metabolismo del estradiol y aumenta las concentraciones séricas de prolactina. Cuando se utilizan dosis prolongadas o elevadas, puede causar ginecomastia o impotencia en los hombres y galactorrea en las mujeres. Estos efectos son específicos de la cimetidina y no se presentan con los demás antagonistas H₂.

Aunque no tienen efectos nocivos conocidos sobre el feto, los antagonistas H₂ cruzan la placenta. Por tanto, no deben administrarse a las mujeres embarazadas a menos que sea absolutamente necesario. Los antagonistas H₂ se secretan hacia la leche materna y por ende pueden afectar a los lactantes amamantados.

Los antagonistas H₂ en pocas ocasiones producen displasias sanguíneas. El antagonismo de los receptores H₂ cardiacos puede ser causa de bradicardia, pero esto casi nunca tiene importancia clínica. El goteo intravenoso rápido puede causar bradicardia e hipotensión por el bloqueo de los receptores H₂ cardiacos; por tanto, se deben administrar inyecciones intravenosas en 30 min. Los antagonistas H₂ pocas veces producen alteraciones reversibles en los procesos bioquímicos hepáticos.

Interacciones farmacológicas

La cimetidina interfiere en varias vías importantes del metabolismo de los fármacos por el citocromo P450 del hígado, las catalizadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 (cap. 4). De ahí que la semivida de los fármacos metabolizados por estas vías pueden estar prolongadas. La ranitidina se une con avidez de 4 a 10 veces menor que la cimetidina al citocromo P450. Se presenta una interacción insignificante con nizatidina y famotidina.

Los antagonistas H₂ compiten con la creatinina así como con otros fármacos (p. ej., la procainamida) por la secreción tubular renal. Todos estos compuestos con excepción de la famotidina inhiben el metabolismo gástrico de primer paso del etanol, sobre todo en las mujeres. Aunque la importancia de este hecho es tema de controversia, el incremento en la biodisponibilidad de etanol puede originar aumento de las concentraciones sanguíneas de etanol.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Desde su advenimiento a finales de la década de 1980, estos eficaces inhibidores de ácido han asumido un papel importante en el tratamiento de los trastornos acidopépticos. Los inhibidores de la bomba de protones (PPI, proton pump inhibitors) figuran en la actualidad entre los fármacos más ampliamente prescritos en todo el mundo a causa de su notable eficacia y seguridad.

Química y farmacocinética

Se dispone de seis inhibidores de la bomba de protones para uso clínico: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Todos son benzimidazoles sustituidos cuya estructura es parecida a los antagonistas H₂ (fig. 62-3) pero tienen un mecanismo de acción por completo diferente. El omeprazol y lansoprazol son una mezcla racémica de isómeros R y S. El esomeprazol es el S-isómero del omeprazol y dexlansoprazol es el R-isómero de lansoprazol. Todos están disponibles en formulaciones orales. El esomeprazol y pantoprazol también están disponibles en formulaciones intravenosas (cuadro 62-2).

Los inhibidores de la bomba de protones se administran como profármacos inactivos. Para proteger el profármaco acidolábil de la destrucción rápida en la luz gástrica, se formulan productos orales para la liberación tardía como cápsulas o comprimidos acidorresistentes con recubierta entérica. Después del paso a través del estómago hacia la luz intestinal alcalina, la recubierta entérica se disuelve y se absorbe el profármaco. En niños o en pacientes con disfagia o sondas de alimentación entérica, las cápsulas (no los comprimidos) pueden abrirse para extraer los microgránulos y mezclarlos con jugos de frutas o alimentos suaves (p. ej., puré de manzana).

El lansoprazol también se comercializa en una formulación de comprimido que se desintegra en la boca, o puede mezclarse con agua y administrarse con una jeringa bucal o una sonda entérica. El omeprazol también se expende como una formulación en polvo que contiene bicarbonato de sodio (1 100 a 1 680 mg de NaHCO₃; 304 a 460 mg de sodio) para proteger al fármaco sin cubierta entérica contra la degradación ácida. Cuando se administra con el estómago vacío por vía oral o por sonda entérica, esta suspensión de “liberación inmediata” produce la absorción rápida de omeprazol (T_máx <30 min) y el inicio de inhibición de ácido.

Los inhibidores de la bomba de protones son bases débiles lipófilas (pK_a de 4 a 5) y después de la absorción intestinal se difunden con rapidez a través de las membranas lipídicas hacia los compartimientos acidificados (p. ej., el canalículo de la célula parietal). El profármaco experimenta con rapidez protonación dentro del canalículo y se concentra más de 1 000 tantos por la captura de Henderson-Hasselbalch (cap. 1). Ahí, experimenta con rapidez la conversión molecular en la forma activa, un catión de sulfonamida tiofílica reactivo, que forma un enlace covalente de disulfuro con la H⁺/K⁺ ATPasa, inactivando de manera irreversible a la enzima.

En el cuadro 62-2 se muestra la farmacocinética de los inhibidores de la bomba de protones. El omeprazol de liberación inmediata tiene un inicio más rápido de la inhibición del ácido que otras formulaciones orales. Aunque las diferencias en las características farmacocinéticas pueden afectar a la rapidez del inicio y la duración de la inhibición de ácido en los primeros días de tratamiento, tienen escasa importancia clínica con la administración diaria continuada. La biodisponibilidad de todos los compuestos disminuye aproximadamente 50% con los alimentos; de ahí que se deban administrar los fármacos con el estómago vacío. En ayuno, sólo 10% de las bombas de protones secretan en forma activa ácido y son susceptibles a la inhibición. Los inhibidores de la bomba de protones deben administrarse aproximadamente una hora antes de una comida (por lo general el desayuno), de manera que la concentración sérica máxima coincida con la actividad máxima de la supresión de la bomba de protones. Los fármacos tienen una semivida sérica breve de casi 1.5 h, pero la inhibición del ácido persiste hasta por 24 h por la inactivación irreversible de la bomba de protones. Se necesitan por lo menos 18 h para la síntesis de nuevas moléculas de la bomba de H⁺/K⁺ ATPasa. Dado que no todas las bombas de protones son inactivadas con la primera dosis del medicamento, se requieren hasta tres a cuatro días de medicación diaria para alcanzar el máximo potencial inhibidor de ácido. Así mismo, después de suspender el fármaco, se necesitan tres a cuatro días para restablecer la secreción completa de ácido.

Los inhibidores de la bomba de protones experimentan un proceso de primer paso y metabolismo hepático sistémico rápido y tienen una eliminación renal insignificante. No es necesaria la reducción de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía leve a moderada pero han de considerarse en los que sufren alteraciones hepáticas graves. Aunque existen otras bombas de protones en el organismo, la H⁺/K⁺ ATPasa al parecer existe únicamente en la célula parietal y tiene una estructura y función que son diferentes a otras enzimas transportadoras de H⁺.

Las formulaciones intravenosas de esomeprazol y pantoprazol tienen características similares a las de los fármacos orales. Cuando se administran a un paciente en ayunas, inactivan las bombas de ácido que secretan en forma activa, pero no tienen ningún efecto sobre las bombas en las vesículas inactivas no secretoras. Dado que la semivida de una sola inyección de una formulación intravenosa es breve, la secreción de ácido se restablece varias horas más tarde a medida que las bombas se desplazan desde las tubulovesículas hasta la superficie canalicular. Por consiguiente, para obtener la inhibición máxima durante las primeras 24 a 48 h de tratamiento, se deben administrar formulaciones intravenosas mediante goteo continuo o inyecciones intravenosas repetidas. Aún no se ha establecido la dosificación óptima de los inhibidores intravenosos de la bomba de protones para lograr el bloqueo máximo en los pacientes en ayuno.

Desde una perspectiva farmacocinética, los inhibidores de la bomba de protones son fármacos ideales: tienen una semivida sérica breve, se concentran y se activan cerca de su sitio de acción y la duración de sus efectos es prolongada.

Farmacodinámica

A diferencia de los antagonistas H₂, los inhibidores de la bomba de protones inhiben la secreción en ayuno y estimulada por los alimentos porque bloquean la vía final común de la secreción de ácido, la bomba de protones. En dosis estándar, los inhibidores de la bomba de protones inhiben 90 a 98% de la secreción de ácido de 24 h (fig. 62-2). Cuando se administran en dosis equivalentes, los diferentes fármacos muestran escasa diferencia en la eficacia clínica. En un estudio cruzado de pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con los cinco inhibidores de la bomba de protones, el pH intragástrico medio de 24 h varió desde 3.3 (pantoprazol, 40 mg) hasta 4.0 (esomeprazol, 40 mg) y el número medio de horas que el pH fue mayor de 4 fluctuó entre 10.1 (pantoprazol, 40 mg) y 14.0 (esomeprazol, 40 mg). Aunque dexlansoprazol tiene una fórmula de liberación retardada que resulta en un AUC y un T_máx mayores que los de otros inhibidores de la bomba de protones, parece ser comparable con otros agentes en cuanto a su capacidad para suprimir la producción de ácido gástrico. Esto se debe a que la supresión de ácido depende más de la inactivación irreversible de la bomba de protones que la farmacocinética de diferentes agentes.

Aplicaciones clínicas

A. Reflujo gastroesofágico (GERD)

Los inhibidores de la bomba de protones son los fármacos más eficaces para tratar el reflujo no erosivo y erosivo. Las complicaciones esofágicas del reflujo (estenosis péptica o esófago de Barrett) y las manifestaciones extraesofágicas del reflujo. Una dosis cada 24 h proporciona alivio sintomático eficaz y la cicatrización del tejido en 85 a 90% de los pacientes; hasta 15% de los sujetos necesitan dosis cada 12 h.

Los síntomas de GERD recidivan en más de 80% de los pacientes a los seis meses después de suspender el inhibidor de la bomba de protones. En los pacientes con esofagitis erosiva o complicaciones esofágicas, suele ser necesario el tratamiento de mantenimiento diario a largo plazo con un inhibidor de la bomba de protones en dosis máxima o la mitad de la dosis. Muchos pacientes con reflujo gastroesofágico no erosivo pueden tratarse satisfactoriamente con ciclos intermitentes de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H₂ que se toman según sea necesario (“a demanda”) para tratar los síntomas recidivantes.

En la actualidad, muchos pacientes con reflujo gastroesofágico sintomático se tratan en forma empírica con medicamentos sin que antes se realice una exploración endoscópica, es decir, sin saber si tienen reflujo erosivo o no erosivo. El tratamiento empírico con inhibidores de la bomba de protones proporciona un alivio sintomático sostenido en 70 a 80% de los casos, en comparación con 50 a 60% para los antagonistas H₂. Por las reducciones de costo recientes, los inhibidores de la bomba de protones se utilizan cada vez más como tratamiento de primera opción en los pacientes con reflujo gastroesofágico sintomático.

La supresión de ácido sostenida con inhibidores de la bomba de protones cada 12 h durante por lo menos tres meses se utiliza para tratar las complicaciones extraesofágicas del reflujo (asma, tos crónica, laringitis y dolor torácico de origen no cardiaco).

B. Úlcera péptica

En comparación con los antagonistas H₂, los inhibidores de la bomba de protones proporcionan un alivio más rápido de los síntomas y una cicatrización más rápida de la úlcera duodenal y, en menor grado, de las úlceras gástricas. Todos los inhibidores de bomba cicatrizan más de 90% de las úlceras duodenales al cabo de cuatro semanas y un porcentaje similar de úlceras gástricas en las primeras seis a ocho semanas.

1. Úlceras asociadas a H. pylori. Para las úlceras asociadas a H. pylori hay dos objetivos terapéuticos: cicatrizar las úlceras y erradicar el microorganismo. Los esquemas más eficaces para erradicar H. pylori son combinaciones de dos antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones. Los inhibidores de la bomba de protones favorecen la erradicación de H. pylori a través de varios mecanismos: propiedades antimicrobianas directas (leves) y (al aumentar el pH intragástrico) reducción de las concentraciones inhibitorias mínimas contra H. pylori. El mejor esquema de tratamiento consiste en un ciclo de 14 días de “tratamiento triple”: un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h; claritromicina, 500 mg cada 12 h; y amoxicilina, 1 g cada 12 h, o metronidazol, 500 mg cada 12 h. Después de concluir el tratamiento triple, se debe continuar el inhibidor de la bomba de protones cada 24 h por un total de cuatro a seis semanas para garantizar una cicatrización completa de la úlcera. En tiempos recientes, se ha demostrado que un esquema de tratamiento muy eficaz consiste en 10 días de “tratamiento secuencial” que consta de un inhibidor de la bomba de protones durante los días 1 a 5 cada 12 h más amoxicilina, 1 g cada 12 h, seguido en los días 6 a 10 por otros cinco días más de un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h, más claritromicina, 500 mg cada 12 h y tinidazol, 500 mg cada 12 h.

2. Úlceras relacionadas con NSAID. En los pacientes con úlceras causadas por ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), los antagonistas H₂ o los inhibidores de la bomba de protones producen cicatrización rápida de la úlcera siempre y cuando se suspendan los NSAID; sin embargo, el uso continuado de los NSAID altera la cicatrización de la úlcera. En los pacientes con úlceras provocadas por esta clase de fármacos que necesitan tratamiento continuo con ellos, un esquema de un inhibidor de la bomba de protones cada 12 o cada 24 h favorece de manera más fiable la cicatrización de la úlcera.

La ulceración péptica asintomática sobreviene en 10 a 20% de las personas que toman NSAID con frecuencia y se presentan complicaciones relacionadas con la úlcera (hemorragia, perforación) en 1 a 2% de las personas por año. Los inhibidores de la bomba de protones tomados una vez al día son eficaces para reducir la frecuencia de úlceras y las complicaciones de las úlceras en los pacientes que toman ácido acetilsalicílico u otros NSAID.

3. Prevención de la recidiva de la hemorragia por úlceras pépticas. En los pacientes con hemorragia aguda del tubo digestivo a consecuencia de úlceras pépticas, es mayor el riesgo de recidiva de la hemorragia por úlceras que tienen un vaso visible o un coágulo adherido. La recidiva de la hemorragia en este subgrupo de úlceras de gran riesgo disminuye en grado importante con los inhibidores de la bomba de protones administrados por tres a cinco días mediante un tratamiento oral en dosis altas (p. ej., omeprazol, 40 mg por vía oral cada 12 h) o en goteo intravenoso continuo. Se piensa que un pH intragástrico mayor de 6 puede favorecer la coagulación y la agregación de las plaquetas. Se desconoce cuál es la dosis óptima del inhibidor de la bomba de protones intravenoso que se necesita para lograr y mantener este grado de inhibición casi completa del ácido; sin embargo, suele recomendarse la administración de una dosis inicial (80 mg) seguida de goteo continuo (8 mg/h).

C. Dispepsia no ulcerosa

Los inhibidores de la bomba de protones tienen eficacia moderada para tratar la dispepsia no ulcerosa y confieren beneficio en 10 a 20% más de los pacientes que el placebo. Pese a su empleo para esta indicación, no se ha demostrado de manera concluyente la superioridad con respecto a los antagonistas de los receptores H₂ (o incluso el placebo).

D. Prevención de la hemorragia de la mucosa relacionada con el estrés

Como ya se mencionó (véase Antagonistas de los receptores H₂) se pueden administrar inhibidores de la bomba de protones (por vía oral, por sonda nasogástrica o por goteo intravenoso continuo) para reducir el riesgo de hemorragia de la mucosa relacionada con el estrés clínicamente importante en pacientes en estado crítico. El único inhibidor de la bomba de protones aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación es una formulación de omeprazol de liberación inmediata por vía oral, que se administra por sonda nasogástrica cada 12 h el primer día y luego una vez al día. En los pacientes con sondas nasoentéricas, se prefiere el omeprazol de liberación inmediata a los antagonistas H₂ intravenosos o a los inhibidores de la bomba de protones por su eficacia equiparable, menor costo y facilidad de administración.

En los enfermos que no tienen sonda nasoentérica o que cursan con íleo importante, se prefieren los antagonistas de los receptores H₂ intravenosos a los inhibidores de la bomba de protones por vía intravenosa por su eficacia demostrada y menor costo. Aunque cada vez se utilizan más inhibidores de la bomba de protones, no hay estudios clínicos controlados que demuestren la eficacia de la dosificación óptima.

E. Carcinoma y otros trastornos de hipersecreción

Los pacientes con gastrinomas aislados se tratan mejor con resección quirúrgica. En los que presentan gastrinomas metastásicos y no susceptibles de resección, la hipersecreción masiva de ácido produce ulceración péptica, esofagitis erosiva y absorción deficiente. Anteriormente, estos pacientes necesitaban vagotomía y dosis muy elevadas de antagonistas de los receptores H₂, lo cual produce una supresión de ácido no óptima. Con los inhibidores de la bomba de protones, se pueden lograr la supresión de ácido excedente en todos los casos. La dosis es graduada para reducir la secreción basal de ácido a menos de 5 a 10 meq/h. Las dosis de omeprazol que suelen utilizarse son 60 a 120 mg/día.

Efectos adversos

A. Generales

Los inhibidores de la bomba de protones son muy seguros. Se han reportado casos de diarrea, cefalea y dolor abdominal en 1 a 5% de los pacientes, aunque la frecuencia de tales efectos adversos sólo es un poco mayor que con el placebo. Se han reportado un mayor número de casos de nefritis intersticial aguda. Los inhibidores de la bomba de protones no tienen efectos teratógenos en modelos animales; sin embargo, no se ha establecido su seguridad durante el embarazo.

B. Nutrición

El ácido es importante para liberar la vitamina B₁₂ de los alimentos. La inhibición de la bomba de protones causa reducción leve de la absorción de cianocobalamina oral, durante lo cual puede llevar a concentraciones subnormales de esta vitamina con el tratamiento prolongado. El ácido también promueve la absorción de minerales fijados a alimentos (hierro no hemo, sales insolubles de calcio y magnesio). Algunos estudios de casos testigo han indicado un aumento moderado en el riesgo de fracturas de la cadera en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones a largo plazo en comparación con grupos testigo equiparables. Aunque no está demostrada una relación causal, los inhibidores de la bomba de protones pueden reducir la absorción de calcio o inhibir la función osteoclástica. Mientras se cuenta con más estudios, los pacientes que necesitan inhibidores de la bomba de protones a largo plazo (sobre todo aquellos con factores de riesgo para la osteoporosis) deben someterse a valoración periódica de la densidad ósea y se les proporciona complementos de calcio. Se han documentado casos de grave hipomagnesemia que pone en riesgo la vida con hipocalcemia provocada por inhibidores de la bomba de protones; no obstante, se desconoce el mecanismo de acción.

C. Infecciones respiratorias e intestinales

El ácido gástrico es una barrera importante para la colonización y la infección del estómago e intestino por las bacterias ingeridas. Se detectan aumentos en las concentraciones gástricas de bacterias en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones y se desconoce la importancia clínica de esto. En algunos estudios se ha comunicado mayor riesgo de infecciones respiratorias extrahospitalarias y neumonía nosocomial en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones.

Pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la bomba de protones tienen de dos a tres veces más riesgo de adquirir infecciones nosocomiales y comunitarias por Clostridium difficile. Asimismo hay mayor probabilidad de contraer otras infecciones intestinales (p. ej., Salmonella, Shigella, E. Coli y Campylobacter), que deben considerarse especialmente cuando se viaja a países subdesarrollados.

D. Problemas potenciales por aumento de la gastrina sérica

Las concentraciones de gastrina son reguladas por la acidez intragástrica. La supresión de ácido altera la inhibición normal por mecanismo de retroalimentación, de manera que la mediana de las concentraciones séricas de gastrina aumenta 1.5 a 2 tantos en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones. Aunque las concentraciones de gastrina se mantienen dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes, superan los 500 pg/ml (normal, <100 pg/ml) en 3%. Al suspender el fármaco, las concentraciones se normalizan en un lapso de cuatro semanas. El incremento de los niveles de gastrina es capaz de estimular hiperplasia de células parietales y ECL, lo cual puede provocar reincidencia transitoria de hipersecreción de ácido con exacerbación de dispepsia posterior a la suspensión del tratamiento, la cual remite entre dos y cuatro semanas después de la normalización de gastrina y ácido gástrico. En ratas hembras a las que se les administraron inhibidores de la bomba de protones por lapsos prolongados, la hipergastrinemia provocó tumores carcinoides gástricos que se desarrollaron en áreas de hiperplasia de ECL. Aunque los humanos que ingieren inhibidores de la bomba de protones también pueden exhibir hiperplasia de ECL, no se ha documentado la formación de tumores carcinoides. En la actualidad, no se recomienda la vigilancia sistemática de las concentraciones séricas de gastrina en los pacientes que reciben tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones.

E. Otros posibles problemas por disminución de la acidez gástrica

En los pacientes infectados con H. pylori la supresión de ácido a largo plazo desencadena un aumento de la inflamación crónica en el cuerpo del estómago y disminución de la inflamación en el antro. Se ha planteado la inquietud de que el aumento de la inflamación gástrica pueda acelerar la atrofia de las glándulas gástricas (gastritis atrófica) y la metaplasia intestinal (factores de riesgo conocidos para el adenocarcinoma gástrico). El FDA Gastrointestinal Advisory Committee llegó a la conclusión de que no hay datos indicativos de que el tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones produzca la clase de gastritis atrófica (gastritis atrófica multifocal) o metaplasia intestinal que se acompañe de mayor riesgo de adenocarcinoma. No se recomiendan las pruebas sistemáticas para H. pylori en los pacientes que necesitan tratamiento a largo plazo con inhibidor de la bomba de protones. Este tratamiento se asocia con la aparición de pequeños pólipos benignos de las glándulas del fondo del estómago en un pequeño número de pacientes, los cuales pueden desaparecer después de suspender el fármaco y son de importancia clínica dudosa.

Interacciones farmacológicas

La acidez gástrica reducida puede alterar la absorción de fármacos cuya biodisponibilidad es afectada por la acidez intragástrica, por ejemplo, cetoconazol, itraconazol, digoxina, y atazanavir. Todos los inhibidores de la bomba de protones son metabolizados por los citocromos hepáticos P450, incluidos CYP2C19 y CYP3A4. Dada la corta semivida de los inhibidores de la bomba de protones, son infrecuentes las interacciones farmacológicas que tienen importancia clínica. El omeprazol puede inhibir el metabolismo de warfarina, diazepam y difenilhidantoína. El esomeprazol también disminuye el metabolismo del diazepam. El lanzoprazol puede incrementar la eliminación de la teofilina. El rabeprazol y el pantoprazol no tienen interacciones farmacológicas importantes.

La FDA emitió una advertencia sobre la interacción desfavorable potencialmente significativa entre el clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones. El primero es un profármaco que requiere activación por la isoenzima hepática P450 CYP2C19, la cual también está implicada hasta cierto punto en el metabolismo de los inhibidores de la bomba de protones (en particular omeprazol, esomeprazol, lansoprazol y dexlansoprazol). Por consiguiente, dichos medicamentos son capaces de reducir la activación del clopidogrel (y su acción antiplaquetaria) en algunos individuos. Numerosos estudios retrospectivos a gran escala han reportado aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares graves en pacientes tratados con clopidogrel y un inhibidor de la bomba de protones. En contraste, tres ensayos prospectivos aleatorizados de menor magnitud no detectaron incremento de riesgo. Considerando que más estudios son necesarios, los inhibidores de la bomba de protones se deben prescribir a sujetos bajo terapia con clopidogrel sólo si tienen riesgo importante de sangrado gastrointestinal o si son necesarios para tratar reflujo gastroesofágico crónico o úlcera péptica, en cuyo caso se prefieren agentes cuya inhibición de CYP2C19 sea mínima (pantoprazol o rabeprazol).

La mucosa gastroduodenal ha desarrollado diversos mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos del ácido y la pepsina. El moco y las uniones intercelulares estrechas epiteliales restringen la difusión retrógrada de ácido y pepsina. La secreción de bicarbonato epitelial establece un gradiente de pH en la capa de moco en el cual el pH fluctúa entre 7 en la superficie mucosa y 1 a 2 en la luz gástrica. El flujo sanguíneo transporta bicarbonato y nutrimentos vitales a la célula de la superficie. Las zonas de epitelio lesionado son reparadas con rapidez por sustitución, un proceso en el cual la migración de las células desde el cuello de la glándula sella las erosiones pequeñas y restablece la integridad del epitelio. Las prostaglandinas de la mucosa al parecer son importantes para estimular la secreción de moco y bicarbonato así como el flujo sanguíneo de la mucosa. Se dispone de varios compuestos que potencian estos mecanismos de defensa de la mucosa para prevenir y tratar los trastornos acidopépticos.

SUCRALFATO

Química y farmacocinética

El sucralfato es una sal de sacarosa que forma complejos con el hidróxido de aluminio sulfatado. En agua o en soluciones ácidas, forma una pasta viscosa, adherente, que se fija selectivamente a las úlceras o erosiones hasta por 6 h. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descomponiéndose en sulfato de sacarosa (de carga muy negativa) y una sal de aluminio. Menos de 3% del fármaco intacto y del aluminio se absorbe en el tubo digestivo; la parte restante se excreta en las heces.

Farmacodinámica

Diversos efectos útiles se han atribuido al sucralfato pero no se ha esclarecido con exactitud su mecanismo de acción. Se considera que el sulfato de sacarosa de carga negativa se une a las proteínas de carga positiva que están en la base de las úlceras o de la erosión, formando una barrera física que restringe más la lesión cáustica y estimula la secreción de prostaglandinas y bicarbonato por la mucosa.

Aplicaciones clínicas

El sucralfato se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día con el estómago vacío (por lo menos una hora antes de las comidas). En la actualidad, son escasas sus aplicaciones clínicas. El sucralfato (administrado en forma de pasta semilíquida a través de una sonda nasogástrica) reduce la frecuencia de hemorragia de tubo digestivo alto de importancia clínica en los pacientes en estado crítico internados en la unidad de cuidados intensivos, aunque es un poco menos eficaz que los antagonistas H₂ por vía intravenosa. Muchos médicos todavía utilizan el sucralfato para prevenir la hemorragia relacionada con el estrés dadas las inquietudes de que el tratamiento con inhibidores de ácido (antiácidos, antagonistas H₂ e inhibidores de la bomba de protones) pueda aumentar el riesgo de neumonía nosocomial.

Efectos adversos

El sucralfato no se absorbe y prácticamente está desprovisto de efectos adversos generales. El estreñimiento se presenta en 2% de los pacientes y se debe a la sal de aluminio. Dado que se absorbe una pequeña cantidad de aluminio, no debe utilizarse por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones farmacológicas

El sucralfato puede unirse a otros fármacos y alterar su absorción.

ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS

Química y farmacocinética

La mucosa del tubo digestivo humano sintetiza diversas prostaglandinas (cap. 18); las principales son las E y F. El misoprostol, un análogo metílico de la PGE₁ fue aprobado para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Después de su administración oral se absorbe con rapidez y se metaboliza para formar un ácido libre con actividad metabólica. La semivida sérica es menor de 30 min; por tanto, se debe administrar tres a cuatro veces al día. Se excreta en la orina; sin embargo, no se necesita reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Farmacodinámica

El misoprostol tiene propiedades inhibidoras de ácido y de protección de la mucosa. Se piensa que estimula la secreción de moco y bicarbonato y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa. Además, se une a un receptor de prostaglandina en las células parietales, reduciendo la producción de cAMP estimulada por la histamina y causando inhibición moderada de ácido. Las prostaglandinas tienen otras acciones diversas, como la estimulación de la secreción intestinal de electrólitos y líquidos, la motilidad intestinal y las contracciones uterinas.

Aplicaciones clínicas

Se presenta úlcera péptica en casi 10 a 20% de los pacientes que reciben tratamiento con NSAID a largo plazo (véase antes Inhibidores de la bomba de protones). El misoprostol reduce la frecuencia de úlceras provocadas por los NSAID a menos de 3% y la frecuencia de complicaciones de la úlcera en 50%. Está aprobado para prevenir las úlceras provocadas por los NSAID en pacientes con riesgo elevado; sin embargo, nunca se ha logrado el empleo generalizado de misoprostol a causa de sus efectos adversos frecuentes y la necesidad de múltiples dosis diarias. Como ya se mencionó, los inhibidores de la bomba de protones tienen la misma eficacia y se toleran mejor que el misoprostol para esta indicación. Los NSAID con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa 2, que pueden tener menos efectos tóxicos digestivos (cap. 36) constituyen otra opción para los pacientes con riesgo elevado de complicaciones elevadas por los NSAID.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas

En 10 a 20% de los pacientes se presentan diarrea y dolor abdominal cólico. Dado que el misoprostol estimula las contracciones uterinas (cap. 18), no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil, a menos que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa y cumplan con las medidas anticonceptivas eficaces. No se han reportado interacciones farmacológicas de importancia.

COMPUESTOS DERIVADOS DE BISMUTO

Química y farmacocinética

Se dispone de dos compuestos de bismuto: subsalicilato de bismuto, una formulación de venta sin receta que contiene bismuto y salicilato y el subcitrato potásico de bismuto. En Estados Unidos, el subcitrato de bismuto se comercializa sólo como medicamento de prescripción combinado que también contiene metronidazol y tetraciclina para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto experimenta una rápida disociación en el estómago, lo que permite la absorción de salicilato. Más de 99% del bismuto aparece en las heces. Aunque en grado mínimo, el bismuto se absorbe (<1%); se almacena en muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (al igual que el ácido acetilsalicílico) se absorbe con rapidez y se excreta en la orina.

Farmacodinámica

Se desconocen los mecanismos de acción precisos del bismuto. El bismuto recubre las úlceras y las erosiones y crea una capa protectora contra el ácido y la pepsina. También estimula la secreción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bismuto reduce la frecuencia de las heces y su fluidez en la diarrea infecciosa aguda, ya que el salicilato inhibe la secreción intestinal de prostaglandinas y de cloruro. El bismuto tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas, lo cual explica su utilidad para prevenir y tratar la diarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen una actividad antimicrobiana directa contra H. pylori.

Aplicaciones clínicas

Pese a la falta de estudios clínicos comparativos, los compuestos de bismuto de venta sin receta (p. ej., productos con salicilato de bismuto y suspensiones de caolín y pectina) son utilizados ampliamente por los pacientes para el tratamiento inespecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. También se utiliza el subsalicilato de bismuto para prevenir la diarrea del viajero (30 ml o dos comprimidos cuatro veces al día).

Se utilizan los compuestos de bismuto en esquemas de cuatro fármacos para erradicar la infección por H. pylori. Un esquema consiste en un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h en combinación con subsalicilato de bismuto (dos comprimidos de 262 mg cada uno), tetraciclina (250 a 500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante 10 a 14 días. Otro esquema consiste en un inhibidor de la bomba de protones cada 12 h en combinación con tres cápsulas de una formulación combinada de un medicamento de prescripción (cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg de metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomados cuatro veces al día durante 10 días. Aunque estos son esquemas de “tratamiento triple” estándar eficaces (es decir, inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina o metronidazol cada 12 h por 14 días) por lo general se prefieren como tratamiento de primera opción por la dosis de cada 12 h y a un mejor cumplimiento por parte del paciente. Suelen utilizarse como tratamientos de segunda opción los esquemas a base de cuatro fármacos que contienen bismuto.

Efectos adversos

Todas las formulaciones de bismuto tienen características de seguridad excelente, el bismuto produce un oscurecimiento inocuo de las heces, lo cual suele confundirse con una hemorragia del tubo digestivo. Las formulaciones líquidas pueden causar oscurecimiento inocuo de la lengua. Los fármacos que contienen bismuto deben utilizarse por periodos breves únicamente y se debe evitar la administración por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal. El empleo prolongado de algunos compuestos de bismuto pocas veces produce efectos tóxicos de este último compuesto, lo que ocasiona encefalopatía (ataxia, cefaleas, confusión y convulsiones). Sin embargo, tales efectos tóxicos no se han comunicado con el subsalicilato de bismuto ni con el citrato de bismuto. Las dosis elevadas de subsalicilato de bismuto pueden originar efectos tóxicos del salicilato.

■ FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD DEL TUBO DIGESTIVO

Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función motora del intestino (fármacos procinéticos) tienen utilidad clínica importante. Los fármacos que incrementan la presión del esfínter esofágico inferior son útiles para el reflujo gastroesofágico. Los fármacos que mejoran el vaciamiento gástrico tienen utilidad en la gastroparesia y para retrasar el vaciamiento gástrico posquirúrgico. Los fármacos que estimulan el intestino delgado son beneficiosos en el íleo posoperatorio o en la seudoobstrucción intestinal crónica. Por último, los que aumentan el tránsito colónico son útiles para tratar constipación intestinal o estreñimiento. Lamentablemente, por el momento sólo se cuenta con un número limitado de este grupo para uso clínico.

FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

El sistema nervioso entérico (cap. 6) consta de redes interconectadas de células ganglionares y fibras nerviosas situadas principalmente en la submucosa (plexo submucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo mientérico). Estas redes emiten fibras nerviosas que conectan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpáticos y parasimpáticos extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y mioentérico, el sistema nervioso entérico puede regular de manera independiente la motilidad y la secreción del tubo digestivo. Las neuronas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través de los ganglios de la raíz dorsal o del nervio vago hacia el sistema nervioso central (fig. 62-4). La liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines (EC, enterochromaffin) de la mucosa intestinal estimulan a los receptores 5-HT₃ en los nervios aferentes extrínsecos estimulando la náusea, vómito o el dolor abdominal. La serotonina también estimula a los receptores 5-HT_1P de la submucosa de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic primary afferent nerves), los que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y acetilcolina y se proyecta hacia las interneuronas del plexo mientérico. Los receptores 5-HT₄ en las terminales presinápticas de los IPAN al parecer mejoran la liberación de CGRP o acetilcolina. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar el reflejo peristáltico, favorecer la liberación de mediadores excitatorios en la porción proximal y de mediadores inhibitorios en la distal. La motilina puede estimular las neuronas excitatorias o las células musculares en forma directa. La dopamina funciona como un neurotransmisor inhibitorio en el tubo digestivo, disminuyendo la intensidad de las contracciones esofágicas y gástricas.

Aunque existen por lo menos 14 subtipos de receptor de serotonina, el desarrollo de fármacos dirigidos a 5-HT para indicaciones gastrointestinales hasta el momento se ha enfocado a los antagonistas de los receptores 5-HT₃ y los agonistas de los receptores 5-HT₄, los cuales tienen efecto sobre la motilidad del tubo digestivo y la sensibilidad aferente visceral y se describen bajo el apartado de los fármacos utilizados para el tratamiento del síndrome de colon irritable y fármacos antieméticos. En los capítulos 16, 29 y 30 se describen otros fármacos que ejercen la acción sobre los receptores 5-HT.

FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS

Los agonistas colinomiméticos como el betanecol estimulan los receptores M₃ muscarínicos sobre las células musculares y en las sinapsis del plexo mientérico (cap. 7). El betanecol se utilizó para tratar el reflujo gastroesofágico y la gastroparesia. Por sus múltiples efectos colinérgicos y el advenimiento de fármacos menos tóxicos, en la actualidad pocas veces se utiliza. La neostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que puede aumentar el vaciamiento gástrico, del intestino delgado y colónico. La neostigmina intravenosa ha resurgido en sus aplicaciones clínicas para tratar a los pacientes hospitalizados que tienen distensión aguda del colon (conocida como seudoobstrucción colónica o síndrome de Ogilvie). La administración de 2 mg produce la evacuación colónica inmediata de flatos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colinérgicos consisten en sialorrea, náusea, vómito, diarrea y bradicardia.

METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA

La metoclopramida y la domperidona son antagonistas de los receptores D₂ a la dopamina. En el tubo disgetivo la activación de receptores de dopamina inhibe la estimulación colinérgica de músculo liso; el antagonismo de este efecto parece ser el mecanismo procinético primario de estos fármacos; se piensa que el bloqueo de este efecto es el principal mecanismo de acción procinético de estos fármacos. Éstos aumentan la amplitud del peristaltismo esofágico, incrementan la presión del esfínter esofágico inferior y favorecen el vaciamiento gástrico pero no tienen ningún efecto sobre el intestino delgado ni la motilidad del colon. La metoclopramida y domperidona también bloquean los receptores D₂ de la dopamina y la zona emetógena de quimiorreceptores del bulbo raquídeo (área postrema), lo que produce una potente acción antiemética y de supresión de la náusea.

Aplicaciones clínicas

A. Reflujo gastroesofágico

La metoclopramida se comercializa para uso clínico en Estados Unidos; la domperidona está disponible en muchos otros países. Estos fármacos a veces se utilizan para tratar el reflujo gastroesofágico sintomático pero no son eficaces en los pacientes con esofagitis erosiva. Dada la eficacia y la seguridad superiores de los fármacos antisecretores en el tratamiento de la pirosis, se utilizan los compuestos procinéticos principalmente en combinación con los fármacos antisecretores en los pacientes con regurgitación o pirosis resistente al tratamiento.

B. Alteraciones del vaciamiento gástrico

Estos fármacos se utilizan ampliamente en el tratamiento de los pacientes con retardo del vaciamiento gástrico a consecuencia de trastornos posoperatorios (vagotomía y antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces se administra metoclopramida en los pacientes hospitalizados para favorecer el avance de las sondas de alimentación nasointestinal desde el estómago hasta el duodeno.

C. Dispepsia no ulcerosa

Estos fármacos logran una mejoría sintomática en un pequeño número de pacientes con dispepsia crónica.

D. Prevención del vómito

Dada su potente acción antiemética, se utilizan la metoclopramida y domperidona para prevenir y tratar el vómito.

E. Estimulación de la lactancia en el puerperio

A veces se recomienda la domperidona para favorecer la lactancia en el puerperio (véase también Efectos adversos).

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes de la metoclopramida afectan al sistema nervioso central. En 10 a 20% de los pacientes, sobre todo ancianos, se presenta inquietud, somnolencia, insomnio, ansiedad y agitación. Los efectos extrapiramidales (distonía, acatisia, manifestaciones parkinsonianas) por bloqueo de receptores centrales de dopamina se presentan en forma aguda en 25% de los pacientes que reciben dosis elevadas y en 5% de los que se someten a tratamiento a largo plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha presentado en enfermos tratados por periodos prolongados con metoclopramida. Por este motivo, se debe evitar el uso a largo plazo a menos que sea absolutamente necesario, sobre todo en los ancianos. La elevación de las concentraciones de prolactina (causada por la metoclopramida y por la domperidona) puede producir galactorrea, ginecomastia, impotencia y trastornos menstruales.

La domperidona es muy bien tolerada, puesto que no atraviesa la barrera hematoencefálica en grado importante, son infrecuentes los efectos neuropsiquiátricos y extrapiramidales.

MACRÓLIDOS

Los antibióticos macrólidos como la eritromicina estimulan directamente a los receptores de motilina en el músculo liso del tubo digestivo y favorecen el inicio del complejo motor migratorio. La eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es útil en algunos pacientes con gastroparesia; sin embargo, sobreviene tolerancia con rapidez. Se puede utilizar en las pacientes con hemorragia aguda del tubo digestivo alto para facilitar el vaciamiento gástrico de la sangre antes de la exploración endoscópica.

■ LAXANTES

La mayoría de las personas no necesitan laxantes; sin embargo, un gran segmento de la población consume estos fármacos sin prescripción médica. En la mayoría de las personas, es mejor prevenir el estreñimiento intermitente con una dieta rica en fibra, consumo adecuado de líquidos, ejercicio con regularidad y no posponer el acto de la defecación cuando es necesario. Los pacientes que no responden a modificaciones de la alimentación o a los complementos de fibra deben someterse a valoración médica antes de comenzar el tratamiento con laxantes a largo plazo. Los laxantes pueden clasificarse según su principal mecanismo de acción, pero muchos operan a través de más de uno.

LAXANTES FORMADORES DE MASA

Los laxantes formadores de masa son coloides hidrófilos indigeribles que absorben agua, formando un gel voluminoso y emoliente que distiende el colon y favorece el peristaltismo. Son preparados usuales los productos vegetales naturales (psilio y metilcelulosa) y las fibras sintéticas (policarbófilo). La digestión bacteriana de las fibras vegetales en la luz del colon puede desencadenar meteorismo y formación de flatos.

COMPUESTOS TENSIOACTIVOS DE LAS HECES (REBLANDECEDORES)

Estos fármacos reblandecen las heces permitiendo la penetración de agua y lípidos. Se pueden administrar por vía oral o rectal. Son fármacos de uso común el docusato (oral o enema) y los supositorios de glicerina. En los pacientes hospitalizados, suele prescribirse el docusato para prevenir el estreñimiento y minimizar el pujo. El aceite mineral es un aceite claro y viscoso que lubrica las heces, retrasando la absorción de agua de las mismas. Se utiliza para prevenir y tratar la retención fecal en los niños pequeños y en adultos debilitados. No es de buen sabor pero puede mezclarse con jugos. La broncoaspiración puede producir una neumonitis lipídica grave. El empleo a largo plazo puede alterar la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E K).

LAXANTES OSMÓTICOS

El colon no puede concentrar ni diluir el líquido fecal: el agua fecal es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son compuestos solubles pero no absorbibles que producen una mayor fluidez de las heces por un aumento obligado del líquido fecal.

Carbohidratos o sales no absorbibles

Estos fármacos se pueden utilizar para el tratamiento del estreñimiento agudo o la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso frecuente. No se debe utilizar por periodos prolongados en los pacientes con insuficiencia renal por el riesgo de hipermagnesemia. El sorbitol y la lactulosa son carbohidratos no absorbibles que pueden utilizarse para prevenir o tratar el estreñimiento crónico. Estos carbohidratos son metabolizados por las bacterias colónicas y producen flatos y cólicos intensos.

Las dosis elevadas de fármacos con actividad osmótica producen una evacuación intestinal rápida (purga) al cabo de 1 a 3 h. El desplazamiento rápido del agua hacia el segmento distal del intestino delgado y el colon da por resultado un gran volumen de heces líquidas que van seguidas de un alivio rápido del estreñimiento. Los purgantes de uso más frecuente son citrato de magnesio y fosfato de sodio. El fosfato de sodio se comercializa como una formulación líquida de venta sin receta y en forma de comprimidos de venta con prescripción. Cuando se toman estos compuestos, es muy importante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada ingiriendo mayores cantidades de líquido por vía oral para compensar la pérdida de líquido fecal. El fosfato de sodio a menudo produce hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipernatremia e hipopotasemia. Aunque estas alteraciones electrolíticas no son de importancia clínica en la mayor parte de los casos, pueden desencadenar arritmias cardiacas o insuficiencia renal aguda a causa del depósito del fosfato de calcio en los túbulos (nefrocalcinosis). No se deben utilizar preparados de fosfato de sodio en los pacientes débiles o ancianos, en los que tienen insuficiencia renal o cardiopatías importantes o en los que no pueden mantener una hidratación adecuada durante la preparación intestinal.

Polietilenglicol equilibrado

Las soluciones para lavado que contienen polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol) se utilizan para la limpieza colónica completa antes de procedimientos endoscópicos en el tubo digestivo. Estas soluciones isotónicas equilibradas contienen un carbohidrato con actividad osmótica, inerte y no absorbible (PEG) con sulfato de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio. La solución está preparada de tal manera que no ocurren desplazamientos importantes de líquido intravascular o de electrólitos. Por tanto, son seguros en todos los pacientes. Se debe ingerir la solución con rapidez (2 a 4 litros en 2 a 4 h) para favorecer la limpieza del intestino. Para el tratamiento o la prevención del estreñimiento crónico, dosis más pequeñas de polvo de PEG se pueden mezclar con agua o jugos (17 g/235 ml) e ingerirse diariamente. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce cólicos importantes ni flatos.

LAXANTES ESTIMULANTES

Los laxantes estimulantes (catárticos) desencadenan evacuaciones mediante diversos mecanismos no bien dilucidados, los que consisten en la estimulación directa del sistema nervioso entérico y la secreción colónica de electrólitos y líquidos. Se ha externado la preocupación de que el empleo de catárticos a largo plazo pueda ocasionar dependencia y destrucción del plexo mientérico y dar por resultado atonía y dilatación del colon. Investigaciones más recientes indican que el uso a largo plazo de este fármaco probablemente es seguro en la mayoría de los pacientes. Pueden necesitarse catárticos en forma prolongada, sobre todo en los enfermos con alteraciones neurológicas y en los pacientes confinados a la cama en centros de cuidados a largo plazo.

Derivados de la antraquinona

El aloe, senna, y la cáscara se encuentran naturalmente en las plantas. Estos laxantes no se absorben bien y después de la hidrólisis en el colon, producen una evacuación intestinal en un lapso de 6 a 12 h cuando se administran por vía oral y al cabo de 2 h cuando se aplican por vía rectal. El empleo crónico origina una pigmentación parda característica del colon que se conoce como “melanosis colónica”. Se ha externado la inquietud de que estos fármacos puedan ser carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no señalan una relación con el cáncer colorrectal.

Derivados de difenilmetano

El bisacodilo se comercializa en formulaciones de comprimidos y supositorios para tratar el estreñimiento agudo y crónico. También se utiliza junto con las soluciones de PEG para la limpieza del colon antes de la exploración colonoscópica. Desencadena una evacuación intestinal al cabo de 6 a 10 h cuando se administra por vía oral y a los 30 a 60 min cuando se aplica por vía rectal. Tiene absorción mínima hacia la circulación general y al parecer es seguro de utilizarse tanto en forma aguda como a largo plazo. La fenolftaleína es otro fármaco de esta clase que se retiró del comercio a causa de las preocupaciones sobre la posible cardiotoxicidad.

ACTIVADOR DE LOS CONDUCTOS DEL CLORURO

La lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico autorizado para utilizarse en el estreñimiento crónico y el síndrome de colon irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con predominio del estreñimiento. Su acción es a través de la estimulación de los conductos de cloruro de tipo 2 (ClC-2, type 2 chloride channels) en el intestino delgado. Esto incrementa la secreción de líquido rico en cloruro hacia el intestino, lo cual estimula la motilidad intestinal y abrevia el tiempo de tránsito intestinal. Más de 50% de los pacientes experimentan una evacuación intestinal al cabo de 24 h de tomar una dosis. Al parecer, no disminuye la eficacia con el tratamiento a largo plazo. Después de suspender el fármaco, puede aparecer de nuevo estreñimiento de una gravedad similar a la previa al tratamiento. La lubiprostona tiene una absorción sistémica mínima pero se designa bajo la categoría C durante el embarazo por el incremento en la muerte de fetos de cobayos. La lubiprostona puede producir náusea hasta en 30% de los pacientes a consecuencia del retraso del vaciamiento gástrico.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE OPIOIDES

El tratamiento agudo y crónico con opioides puede causar estreñimiento al disminuir la motilidad intestinal, lo que produce tiempo de tránsito prolongado y aumento de la absorción del agua fecal (cap. 31). El empleo de opioides después de cirugía para tratar el dolor al igual que los opioides endógenos puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos efectos son mediados principalmente por receptores de opioides mu (μ) intestinales. Se comercializan dos antagonistas selectivos de los receptores de opioides μ: el bromuro de metilnaltrexona y el alvimopán. Puesto que estos fármacos no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica, inhiben los receptores opioides μ periféricos sin afectar a los efectos analgésicos ejercidos sobre el sistema nervioso central. La metilnaltrexona se aprobó para el tratamiento del estreñimiento provocado por los opioides en pacientes que reciben cuidados paliativos por enfermedades avanzadas y que han tenido una respuesta inadecuada a otros fármacos. Se administra como inyección subcutánea (0.15 mg/kg) cada dos días. El alvimopán está aprobado para utilizarse a corto plazo a fin de abreviar la duración del íleo posoperatorio en los pacientes hospitalizados que se han sometido a resección del intestino delgado o colon. El alvimopán (cápsula de 12 mg) se administra por vía oral 5 h antes de la intervención quirúrgica y cada 12 h después de la misma hasta que se haya restablecido la función intestinal, pero no por más de siete días. En virtud de los posibles efectos secundarios de tipo cardiovascular, en la actualidad el alvimopán se limita al empleo a corto plazo únicamente en los pacientes hospitalizados.

AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT₄ DE LA SEROTONINA

La estimulación de los receptores 5-HT₄ en la terminal presináptica de los nervios aferentes primarios intrínsecos de la submucosa aumenta la liberación de sus neurotransmisores, entre ellos, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, que estimula las neuronas entéricas de segundo orden y favorece el reflejo peristáltico (fig. 62-4). Estas neuronas entéricas estimulan la contracción de la porción proximal del intestino (a través de la acetilcolina y la sustancia P) y la relajación del segmento distal del intestino (a través del óxido nítrico y el péptido intestinal vasoactivo).

El tegaserod es un agonista parcial de 5-HT₄ de la serotonina que tiene una gran afinidad por los receptores 5-HT₄ pero ninguna unión apreciable a los receptores 5-HT₃ o de dopamina. El tegaserod fue utilizado para tratar a los pacientes con estreñimiento crónico y e IBS con estreñimiento predominante. Aunque el tegaserod en un principio parecía en extremo seguro, fue retirado del comercio en 2007 a causa de una mayor frecuencia de efectos adversos graves de tipo cardiovascular. Estos efectos adversos se han atribuido a la inhibición del receptor 5-HT_1B. Otro agonista parcial de los receptores 5-HT₄, la cisaprida, que también se acompañó de una mayor frecuencia de efectos cardiovasculares atribuida a la inhibición de los conductos del potasio cardiacos por el gen hERG (human ether-a-go-go-related gene), lo que producía una prolongación del QT_c en algunos pacientes.

La prucaloprida es un agonista de los receptores 5-HT₄ disponible en Europa (pero no en Estados Unidos) para el tratamiento de estreñimiento crónico en mujeres. A diferencia de la cisaprida y tegaserod, no parece tener afinidades importantes por los conductos de hERG o 5-HT_1B. En un estudio clínico reciente de 12 semanas en pacientes con estreñimiento crónico grave, se encontró un incremento importante en las evacuaciones intestinales en comparación con el placebo. La eficacia y la seguridad a largo plazo de este fármaco necesitan estudio adicional.

AGONISTAS DE LA CICLASA DE GUANILATO

La linaclotida es un péptido de 14-aminoácidos de absorción limitada que se une al receptor de ciclasa de guanilato C en la superficie luminal de enterocitos intestinales, activando el conducto de conductancia transmembrana en la fibrosis quística y estimulando la secreción de fluido intestinal. Resultados preliminares de ensayos clínicos en fase tres confirman su eficacia en pacientes con estreñimiento crónico. Se prevén estudios próximos.

■ ANTIDIARREICOS

Los fármacos antidiarreicos se pueden utilizar sin riesgo en pacientes con diarrea aguda leve a moderada. Sin embargo, estos compuestos no deben utilizarse en los enfermos con diarrea sanguinolenta, fiebre elevada o manifestaciones sistémicas por el riesgo de que se agrave el trastorno subyacente. Se deben suspender en los enfermos cuya diarrea se agrava pese al tratamiento. También se utilizan los antidiarreicos para controlar la diarrea crónica causada por trastornos como síndrome de colon irritable (IBS, irritable bowel syndrome) o enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease).

AGONISTAS DE OPIOIDES

Según se indicó antes, los opioides tienen al estreñimiento como un efecto secundario de importancia (cap. 31). Aumentan la actividad segmentaria fásica del colon mediante la inhibición de los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientérico y dan lugar a un aumento del tiempo de tránsito colónico y absorción de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocólico. Si bien todos los opioides tienen efectos antidiarreicos, los efectos sobre el sistema nervioso central y el potencial de dependencia limitan la utilidad de la mayor parte de los compuestos de este grupo.

La loperamida es un agonista opioide de venta sin receta que no cruza la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni riesgo de dependencia. No se ha comunicado la aparición de tolerancia a largo plazo. Suele administrarse en dosis de 2 mg una a cuatro veces al día. El difenoxilato es un agonista de opioide de venta con prescripción que no tiene propiedades analgésicas en las dosis estándar. Sin embargo, las dosis más elevadas tienen efectos sobre el sistema nervioso central y su uso prolongado puede desencadenar una dependencia al opioide. Los preparados comerciales suelen contener pequeñas cantidades de atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades anticolinérgicas de la atropina contribuyen a la acción antidiarreica.

COMPUESTOS DE BISMUTO COLOIDAL

Véase en el texto previo el apartado sobre Fármacos protectores de la mucosa.

RESINAS FIJADORAS DE SALES BILIARES

Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en la porción terminal del íleon. Las enfermedades del íleon terminal (p. ej., la enfermedad de Crohn) o la resección quirúrgica desencadenan la absorción deficiente de sales biliares, las cuales pueden causar diarrea secretora colónica. Las resinas fijadoras de sales biliares colestiramina, colestipol o colesevelam disminuyen la diarrea causada por el exceso de ácidos biliares fecales (cap. 35). Estos productos se comercializan en diversas formulaciones de polvos y pastillas que pueden tomarse una a tres veces al día antes de las comidas. Los efectos adversos consisten en meteorismo, flatulencia, estreñimiento y retención fecal. En los pacientes con disminución de la reserva común de ácidos biliares circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede exacerbar la absorción deficiente de grasas. La colestiramina y el colestipol se unen a diversos fármacos y reducen su absorción; por ello no deben administrarse en las primeras 2 h después de los otros fármacos. El colesevelam no parece tener efectos importantes sobre la absorción de otros fármacos.

OCTREÓTIDO

La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que es liberado en el tubo digestivo y el páncreas por las células paracrinas, las células D y los nervios entéricos al igual que por el hipotálamo (cap. 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que tiene muchos efectos fisiológicos; a saber:

1. Inhibe la secreción de múltiples hormonas y transmisores, entre ellos, gastrina, colecistocinina, glucagon, hormona de crecimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido intestinal vasoactivo y 5-HT.

2. Reduce la secreción pancreática y de líquido intestinal.

3. Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de la vesícula biliar.

4. Disminución del flujo sanguíneo portal y esplácnico.

5. Inhibe la secreción de algunas hormonas por la adenohipófisis (pituitaria anterior).

La utilidad clínica de la somatostatina está limitada por su corta semivida en la circulación (3 min) cuando se administra en inyección intravenosa. El octreótido es un octapéptido sintético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se administra por vía intravenosa, tiene una semivida sérica de 1.5 h. También se administra por inyección subcutánea, lo que produce una duración de efecto de 6 a 12 h. Se dispone de una formulación de acción más prolongada para la inyección intramuscular una vez al mes.

Aplicaciones clínicas

A. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos

Dos tumores neuroendocrinos del tubo digestivo (carcinoide y VIPoma) producen diarrea secretora y síntomas generales como rubefacción y sibilancias. En los pacientes con tumores sintomáticos avanzados que no se pueden extirpar por completo mediante cirugía, el octreótido disminuye la diarrea secretoria y los síntomas generales al inhibir la secreción hormonal y puede lentificar la evolución del tumor.

B. Otras causas de diarrea

El octreótido inhibe la secreción intestinal y tiene efectos sobre la motilidad intestinal que están relacionados con la dosis. En dosis bajas (50 μg por vía subcutánea), estimula la motilidad, en tanto que en dosis más elevadas (p. ej., 100 a 250 μg por vía subcutánea) inhibe la motilidad. El octreótido es eficaz en dosis más elevadas para tratar la diarrea secundaria a vagotomía o síndrome de vaciamiento rápido lo mismo que la diarrea causada por el síndrome de intestino corto o por sida. Se ha utilizado el octreótido en dosis bajas (50 μg por vía subcutánea) para estimular la motilidad del intestino delgado en los pacientes con proliferación bacteriana del intestino delgado o seudoobstrucción intestinal consecutiva a esclerodermia.

C. Otros usos

Dado que inhibe la secreción pancreática, el octreótido es de utilidad en los pacientes con fístula pancreática. La utilidad del octreótido en el tratamiento de los tumores de la hipófisis (p. ej., acromegalia) se describe en el capítulo 37. A veces se utiliza el octreótido en pacientes con hemorragia del tubo digestivo (véase más adelante).

Efectos adversos

Las alteraciones de la secreción pancreática pueden causar esteatorrea, lo cual da lugar a deficiencia de vitaminas liposolubles. Los trastornos de la motilidad gastrointestinal causan náusea, dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Dada la inhibición de la contractilidad de la vesícula biliar y las alteraciones de la absorción de los lípidos, el empleo de octreótido a largo plazo puede causar formación de lodo biliar o cálculos biliares en más de 50% de los pacientes, lo que raras veces da por resultado la aparición de colecistitis aguda. Como el octreótido modifica el equilibrio entre insulina, glucagon y hormona de crecimiento, puede presentarse hiperglucemia o, con menos frecuencia, hipoglucemia (por lo general leve). El tratamiento prolongado con octreótido puede desencadenar hipotiroidismo. El octreótido también causa bradicardia.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE COLON IRRITABLE

El IBS es un trastorno idiopático, crónico y recidivante que se caracteriza por molestias abdominales (dolor, meteorismo, distensión o cólicos) que se acompañan de alteraciones en el hábito intestinal (diarrea, estreñimiento, o ambos). En los episodios de dolor o molestias abdominales, los pacientes notan un cambio en la frecuencia o la consistencia de sus evacuaciones.

El tratamiento farmacológico del IBS tiene por objeto aliviar el dolor y la molestia abdominal y mejorar la función intestinal. En los pacientes con diarrea predominante, los compuestos antidiarreicos, sobre todo la loperamida, son útiles para reducir la frecuencia de las evacuaciones y la sensación de urgencia para defecar. En los enfermos con estreñimiento predominante, los complementos de fibra permiten reblandecer las heces y disminuir el pujo; sin embargo, el aumento de la producción de gases puede exacerbar el meteorismo y la molestia abdominal. En consecuencia, suelen utilizarse laxantes osmóticos, sobre todo leche de magnesia, para reblandecer las heces y favorecer las evacuaciones con una mayor frecuencia.

En el dolor abdominal crónico, al parecer son útiles las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10 a 50 mg/día) (cap. 30). En estas dosis, estos fármacos no tienen ningún efecto sobre el estado anímico pero pueden alterar el procesamiento central de la información aferente visceral. Las propiedades anticolinérgicas de estos fármacos también tienen un efecto sobre la motilidad y la secreción del tubo digestivo, disminuyendo la frecuencia y la consistencia de las evacuaciones. Por último, los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los receptores para los neurotransmisores entéricos como la serotonina, afectando así a la sensación aferente visceral.

Se dispone de otros fármacos diversos concebidos específicamente para tratar el IBS.

ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)

Algunos fármacos se promueven para fomentar el alivio del dolor o de las molestias abdominales a través de sus acciones antiespasmódicas. Sin embargo, no se ha observado que el espasmo del intestino delgado o del colon sea una causa importante de los síntomas en los pacientes con IBS. Los antiespasmódicos funcionan principalmente a través de sus actividades anticolinérgicas. Los fármacos de esta clase que suelen prescribirse son diciclomina e hiosciamina (cap. 8). Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos presentes en el plexo entérico del músculo liso. Nunca se ha demostrado de manera convincente la eficacia de los antiespasmódicos para aliviar los síntomas abdominales. En dosis bajas, tienen efectos autonómicos mínimos. Sin embargo, en dosis altas producen efectos anticolinérgicos adicionales importantes, entre ellos sequedad de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimiento. Por estos motivos, pocas veces se utilizan los antiespasmódicos.

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR 5-HT₃ DE LA SEROTONINA

Los receptores 5-HT₃ que se encuentran en el tubo digestivo activan la sensación del dolor aferente visceral a través de las neuronas sensoriales extrínsecas desde el intestino hasta la médula espinal y el sistema nervioso central. La inhibición de los receptores 5-HT₃ de las aferentes del tubo digestivo inhibe la sensación aferente visceral desagradable, lo que comprende náusea, meteorismo y dolor abdominal. El bloqueo de los receptores 5-HT₃ centrales también disminuye la respuesta central a la estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo del receptor 5-HT₃ en las terminales de las neuronas colinérgicas entéricas inhibe la motilidad colónica, sobre todo del hemicolon izquierdo, aumentando el tiempo de tránsito colónico total.

El alosetrón es un antagonista del receptor 5-HT₃ que se ha aprobado para el tratamiento de los pacientes con IBS grave con diarrea (fig. 62-5). Se han autorizado otros cuatro antagonistas de 5-HT₃ (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la prevención y el tratamiento de náusea y vómito (véase Fármacos antieméticos). Sin embargo, no se ha establecido su eficacia en el IBS. No se han estudiado bien las diferencias entre estos antagonistas del receptor 5-HT₃ que determinan sus efectos farmacodinámicos.

Farmacocinética y farmacodinámica

El alosetrón es un antagonista selectivo muy potente del receptor 5-HT₃. Se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y tiene una biodisponibilidad de 50 a 60% y una semivida plasmática de 1.5 h pero su efecto tiene una duración mucho más prolongada. Experimenta un metabolismo considerable por el citocromo P450 hepático y la mayoría de los metabolitos se excretan a través del riñón. El alosetrón se une con mayor afinidad y se disocia con más lentitud de los receptores 5-HT₃ que otros antagonistas 5-HT₃, lo cual contribuye a su prolongada duración de efecto.

Aplicaciones clínicas

El alosetrón está aprobado para el tratamiento de las mujeres con IBS grave en quienes la diarrea es el síntoma predominante. No se ha documentado su eficacia en los hombres. En una dosis de 1 mg cada 12 o cada 24 h, disminuye el dolor hipogástrico relacionado con IBS, los cólicos, la sensación de urgencia para defecar y la diarrea. Casi 50 a 60% de los pacientes refieren alivio adecuado del dolor y las molestias con el alosetrón en comparación con 30 a 40% de los sujetos tratados con placebo. También disminuye el número de evacuaciones por día y mejora la consistencia de las heces. No se ha valorado el alosetrón para el tratamiento de otras causas de la diarrea.

Efectos adversos

A diferencia de las excelentes características de seguridad de otros antagonistas del receptor 5-HT₃, el alosetrón se asocia a efectos secundarios infrecuentes pero importantes en el tubo digestivo. Se presenta estreñimiento hasta en 30% de los pacientes con IBS con predominio de la diarrea, necesitándose suspender el fármaco en 10% de los casos. Las complicaciones importantes del estreñimiento que obligan a la hospitalización o intervención quirúrgica se han presentado en uno de cada 1 000 pacientes. Se han comunicado episodios de colitis sistémica (algunos mortales) hasta en 3 por 1 000 pacientes. Dada la importancia de estos efectos adversos, el alosetrón se restringe a las mujeres con IBS grave con predominio de la diarrea y que no ha respondido al tratamiento estándar o que han sido informadas sobre los riesgos y beneficios relativos.

Interacciones farmacológicas

Pese a que es metabolizado por varias enzimas del citocromo CYP, el alosetrón no parece tener interacciones clínicamente importantes con otros fármacos.

AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT₄ DE LA SEROTONINA

Ya se describieron antes las características farmacológicas del tegaserod bajo el apartado sobre laxantes. Este fármaco fue aprobado para el tratamiento a corto plazo de las mujeres con IBS que tenían estreñimiento predominante. Los estudios comparativos demostraron una mejora moderada (casi 15%) en la satisfacción global de los pacientes y una reducción de la intensidad del dolor y del meteorismo en los sujetos tratados con tegaserod, en dosis de 6 mg cada 12 h, en comparación con el placebo. Como consecuencia del incremento en el número de defunciones de origen cardiovascular en los estudios subsiguientes a su comercialización en los pacientes que toman tegaserod, se retiró voluntariamente del mercado.

ACTIVADOR DE LOS CONDUCTOS DEL CLORURO

Como se mencionó antes, la lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico que estimula el conducto del cloruro de tipo 2 (ClC-2, type 2 chloride channel) en el intestino delgado y se utiliza para tratar el estreñimiento crónico. La lubiprostona fue recién aprobada para el tratamiento de las mujeres con IBS con estreñimiento predominante. No está demostrada su eficacia en los hombres con IBS. La dosis aprobada para IBS es 8 μg cada 12 h (en comparación con 24 μg cada 12 h para el estreñimiento crónico). No se ha comparado la lubiprostona con otros laxantes menos costosos (p. ej., leche de magnesia). La lubiprostona se clasifica en la categoría C para el embarazo y ha de evitarse en las mujeres en edad fértil.

■ FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

La náusea y vómito pueden ser manifestaciones de una amplia gama de trastornos, entre ellos, efectos adversos de fármacos; trastornos generales o infecciones; embarazo; disfunción vestibular; infecciones del sistema nervioso central, o hipertensión intracraneal; peritonitis, trastornos hepatobiliares; radiación o quimioterapia, y obstrucción gastrointestinal, trastornos de la motilidad o infección.

FISIOPATOLOGÍA

El “centro del vómito” en el tronco del encéfalo es una región neuronal vagamente organizada dentro de la formación reticular ubicada en la porción lateral del tronco del encéfalo, que coordina el acto complejo del vómito a través de las interacciones con los pares craneales VIII y X y las redes neurales en el núcleo del haz solitario que controla los centros respiratorio, salival y vasomotor. Se han identificado en el centro del vómito elevadas concentraciones de los receptores M₁ muscarínicos, H₁ de la histamina, de la neurocinina 1 (NK₁) y 5-HT₃ de la serotonina (fig. 62-6).

Existen cuatro fuentes importantes de impulsos aferentes hacia el centro del vómito:

1. La “zona emetógena de quimiorreceptores” o área postrema está localizada en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Ésta se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica pero está accesible a los estímulos emetógenos provenientes de la circulación sanguínea o del líquido cefalorraquídeo. En la zona emetógena de quimiorreceptores abundan los receptores D₂ para dopamina y los receptores de opioides, y posiblemente los receptores 5-HT₃ de serotonina y los receptores NK₁.

2. El sistema vestibular es importante en la cinetosis a través del octavo par craneal. Tiene abundantes receptores M₁ muscarínicos y H₁ para la histamina.

3. Los nervios aferentes vagales y medulares del tubo digestivo son ricos en receptores 5-HT₃. La irritación de la mucosa del tubo digestivo por quimioterapia, radioterapia, distensión o gastroenteritis infecciosa aguda desencadena la liberación de serotonina de la mucosa y la activación de estos receptores, los cuales estimulan los impulsos aferentes vagales al centro del vómito y la zona emetógena de quimiorreceptores.

4. El sistema nervioso central interviene en el vómito por trastornos psiquiátricos, estrés y el vómito anticipatorio previo a la quimioterapia de cáncer.

La identificación de los diferentes neurotransmisores que participan en el vómito ha permitido desarrollar un grupo diverso de fármacos antieméticos que tienen afinidad por diversos receptores. A menudo se utilizan combinaciones de fármacos antieméticos con diferentes mecanismos de acción, sobre todo en los pacientes con vómito consecutivo a fármacos quimioterapéuticos.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT₃ DE LA SEROTONINA

Farmacocinética y farmacodinámica

Los antagonistas selectivos de los receptores 5-HT₃ tienen potentes propiedades antieméticas que son mediadas en parte por el bloqueo central del receptor 5-HT₃ en el centro del vómito y la zona emetógena de quimiorreceptores pero principalmente a través del bloqueo de los receptores 5-HT₃ periféricos o los nervios vagales intestinales extrínsecos y los aferentes medulares. La acción antiemética de estos fármacos está limitada al vómito atribuible a la estimulación vagal (p. ej., el posoperatorio) y a la quimioterapia; no se controlan bien otros estímulos eméticos como la cinetosis.

Se dispone de cuatro fármacos de este tipo en Estados Unidos: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón (el tropisetrón es otro fármaco que se comercializa fuera de Estados Unidos). Los primeros tres fármacos (ondansetrón, granisetrón y dolasetrón, figura 62-5) tienen una semivida sérica de 4 a 9 h y pueden administrarse una vez al día por vía oral o intravenosa. Los tres fármacos tienen una eficacia y tolerabilidad equiparable cuando se administran en dosis equipotentes. El palonosetrón es un fármaco intravenoso más nuevo que tiene más afinidad por el receptor de 5-HT₃ y una semivida sérica prolongada de 40 h. Los cuatro fármacos experimentan un metabolismo hepático considerable y son eliminados por excreción renal y hepática. Sin embargo, no es necesario reducir la dosis en los pacientes geriátricos o en los que presentan insuficiencia renal. En los enfermos con insuficiencia hepática, puede ser necesario reducir la dosis del ondansetrón.

Los antagonistas del receptor 5-HT₃ no inhiben a los receptores de dopamina o muscarínicos. No tienen efectos sobre la motilidad esofágica o gástrica pero pueden lentificar el tránsito colónico.

Aplicaciones clínicas

A. Náusea y vómito provocados por la quimioterapia

Los antagonistas del receptor 5-HT₃ constituyen los principales fármacos para la prevención de náusea y vómito provocados por la quimioterapia aguda. Cuando se utilizan solos, estos fármacos tienen escasa o nula eficacia para prevenir náusea y vómito tardíos (es decir, los que se presentan después de 24 h de la quimioterapia). Los fármacos son más eficaces cuando se administran en una sola dosis por inyección intravenosa 30 min antes de administrar quimioterapia en las dosis que se muestran a continuación: ondansetrón, 8 mg; granisetrón, 1 mg; dolasetrón, 100 mg, o palonosetrón, 0.25 mg. Se administra una sola dosis oral una hora antes de la quimioterapia, lo cual tiene la misma eficacia en los siguientes esquemas: ondansetrón, 8 mg cada 12 h o 24 mg cada 24 h; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100 mg. Aunque los antagonistas del receptor 5-HT₃ son eficaces como fármacos individuales para prevenir náusea y vómito provocados por la quimioterapia, aumenta su eficacia tras el tratamiento combinado con un corticoesteroide (dexametasona) y un antagonista del receptor NK₁ (véase adelante).

B. Náusea y vómito posoperatorios y después de radioterapia

Los antagonistas del receptor 5-HT₃ se utilizan para prevenir o tratar la náusea y el vómito posoperatorios. Por los efectos adversos y mayores restricciones por el empleo de otros antieméticos, cada vez se utilizan más los antagonistas del receptor 5-HT₃ para esta indicación. También son eficaces en la prevención y tratamiento de la náusea y vómito en los pacientes sometidos a radioterapia de todo el cuerpo o del abdomen.

Efectos adversos

Los antagonistas de los receptores 5-HT₃ son fármacos bien tolerados que tienen características de seguridad excelentes. Los efectos adversos reportados más a menudo incluyen cefalea, mareos y estreñimiento. Los cuatro compuestos producen prolongación leve pero estadísticamente significativa del intervalo QT, pero ésta es más acentuada con el dolasetrón. Aunque las arritmias cardiacas no se han vinculado con el dolasetrón, no debe administrarse a los pacientes con QT prolongado o junto con otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (cap. 14).

Interacciones farmacológicas

No se han comunicado interacciones farmacológicas importantes con los antagonistas del receptor 5-HT₃. Los cuatro fármacos experimentan cierto metabolismo por el citocromo P450 hepático pero no parecen afectar al metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, otros fármacos pueden reducir la eliminación hepática de los antagonistas del receptor 5-HT₃, modificando su semivida.

CORTICOESTEROIDES

Los corticoesteroides (dexametasona y metilprednisolona) tienen propiedades antieméticas, pero se desconoce la causa de estos efectos. En el capítulo 39 se describe la farmacología de esta clase de fármacos. Estos compuestos al parecer aumentan la eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT₃ para prevenir la náusea y vómito agudos y tardíos en los pacientes que reciben esquemas de quimioterapia moderada o intensamente emetógenos. Aunque se han utilizado diversos corticoesteroides, suelen administrarse 8 a 20 mg por vía intravenosa antes de la quimioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante dos a cuatro días.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROCININA

Los antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK₁) tienen propiedades antieméticas que son mediadas por el bloqueo central en el área postrema. Aprepitant (una formulación oral) es un antagonista del receptor NK₁ muy selectivo que cruza la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK₁ del cerebro. No tiene afinidad por los receptores de serotonina, dopamina o corticoesteroides. El fosaprepitant es una formulación intravenosa que se convierte en aprepitant a los 30 min después de la infusión.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y la semivida sérica dura 12 h. Aprepitant es metabolizado por el hígado, principalmente por la vía CYP3A4.

Aplicaciones clínicas

Se utiliza aprepitant en combinación con antagonista del receptor 5-HT₃ y corticoesteroides para la prevención de la náusea y vómito agudos y tardíos por esquemas de quimioterapia muy emetógenos. El tratamiento combinado con aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT₃ con dexametasona previene el vómito agudo en 80 a 90% de los pacientes en comparación con menos de 70% de los tratados sin aprepitant. La prevención del vómito tardío se logra en más de 70% de los pacientes que reciben tratamiento combinado en comparación con 30 a 50% observado en los tratados sin aprepitant. Se pueden administrar antagonistas del receptor NK₁ durante tres días de la manera siguiente: aprepitant oral, 125 mg o fosfaprepitant intravenoso 115 mg administrados una hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/día de aprepitant por vía oral durante dos días después de la quimioterapia.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas

Aprepitant puede acompañarse de fatiga, mareo y diarrea. El fármaco es metabolizado por el sistema CYP3A4 y puede inhibir el metabolismo de otros fármacos metabolizados por dicho sistema. Varios fármacos quimioterapéuticos son metabolizados por este sistema del citocromo, entre otros, docetaxel, paclitaxel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina. Los fármacos que inhiben el metabolismo del sistema CYP3A4 pueden aumentar en grado importante las concentraciones plasmáticas de aprepitant (p. ej., cetoconazol, ciprofloxacina, claritromicina, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, verapamilo y quinidina. Aprepitant disminuye la razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio) en los pacientes que toman warfarina.

FENOTIAZINAS Y BUTIROFENONAS

Las fenotiazinas son antipsicóticos que se pueden utilizar por sus potentes propiedades antieméticas y sedantes (cap. 29). Las propiedades antieméticas de las fenotiazinas son mediadas por la inhibición de los receptores de dopamina y muscarínicos. Las propiedades sedantes se deben a su actividad antihistamínica. Los fármacos que más suelen utilizarse como antieméticos son proclorperazina, prometazina y tietilperazina.

Las butirofenonas antipsicóticas también tienen propiedades antieméticas gracias a su bloqueo dopaminérgico central (cap. 29). El principal fármaco utilizado es el droperidol que puede administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis antieméticas, el droperidol es muy sedante. Anteriormente, se utilizaba para tratar la náusea y el vómito posoperatorios junto con opioides y benzodiazepinas para la sedación en procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, en la neuroleptanalgesia y para inducir y mantener la anestesia general. Pueden presentarse efectos extrapiramidales e hipotensión. El droperidol puede prolongar el intervalo QT, lo cual pocas veces produce episodios letales de taquicardia ventricular, incluida la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes). Por tanto, no se debe utilizar droperidol en los pacientes con prolongación del QT y se debe utilizar sólo en los que no han respondido en forma adecuada a otros fármacos.

BENZAMIDAS SUSTITUIDAS

Las benzamidas sustituidas son la metoclopramida (descrita antes) y la trimetobenzamida. Se considera que su principal mecanismo de acción antiemética es el bloqueo del receptor de dopamina. La trimetobenzamida también tiene una actividad antihistamínica débil. Para prevenir y tratar la náusea y el vómito, se puede administrar metoclopramida en dosis relativamente elevada de 10 a 20 mg por vía oral o intravenosa cada 6 h. La dosis usual de trimetobenzamida es 300 mg por vía oral o 200 mg en inyección intramuscular. Los principales efectos adversos de estos antagonistas centrales de la dopamina son extrapiramidales: inquietud, distonía y síntomas parkinsonianos.

ANTIHISTAMÍNICOS H₁ Y ANTICOLINÉRGICOS

En el capítulo 8 se describe la farmacología de los anticolinérgicos y en el capítulo 16 la de los antihistamínicos H₁. Como fármacos individuales, tienen una actividad antiemética débil, aunque son muy útiles para prevenir o tratar la cinetosis. Su uso puede verse limitado por los mareos, sedación, confusión, sequedad de la boca, cicloplejía y retención urinaria. La difenhidramina y una de sus sales, el dimenhidrinato, son los antagonistas H₁ de la histamina de primera generación que también tienen propiedades anticolinérgicas importantes. Dadas sus propiedades sedantes, suele utilizarse la difenhidramina junto con otros antieméticos para tratar el vómito por la quimioterapia. La meclizina es un antihistamínico H₁ con propiedades anticolinérgicas mínimas que también produce menos sedación. Se utiliza para prevenir la cinetosis y tratar el vértigo por disfunción del laberinto.

La hioscina (escopolamina) es un antagonista prototípico de los receptores muscarínicos y es uno de los mejores fármacos para prevenir la cinetosis. Sin embargo, tiene una frecuencia muy elevada de efectos anticolinérgicos cuando se administra por vía oral o parenteral. Es mejor tolerada en un parche transdérmico. No se ha demostrado la superioridad con respecto al dimenhidrinato.

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas como el lorazepam o el diazepam se utilizan antes de iniciar la quimioterapia para reducir el vómito anticipatorio o el vómito causado por la ansiedad. En el capítulo 22 se presenta la farmacología de estos compuestos.

CANABINOIDES

El dronabinol es un Δ⁹-tetrahidrocanabinol (THC), el principal principio psicoactivo de la marihuana (véase el cap. 32). Después de la ingestión, el fármaco se absorbe por completo pero experimenta un metabolismo hepático importante de primer paso. Sus metabolitos son excretados lentamente en el transcurso de días a semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihuana sin procesar, el dronabinol es un compuesto psicoactivo que se utiliza con fines médicos como un estimulante del apetito y como antiemético, pero no se han dilucidado los mecanismos de estos efectos. Dada la disponibilidad de más fármacos eficaces, en la actualidad pocas veces se utiliza el dronabinol para la prevención de la náusea y vómito provocados por la quimioterapia. El tratamiento combinado con fenotiazinas proporciona una acción antiemética sinérgica y al parecer atenúa los efectos adversos de los dos fármacos. El dronabinol suele administrarse en dosis de 5 mg/m² justo antes de la quimioterapia y cada 2 a 4 h según sea necesario. Los efectos adversos consisten en euforia, disforia, sedación, alucinaciones, sequedad de la boca e hiperexia. Tiene algunos efectos autonómicos que pueden causar taquicardia, hiperemia conjuntival e hipotensión ortostática. El dronabinol no tiene interacciones farmacológicas importantes pero puede potenciar los efectos clínicos de otros fármacos psicoactivos.

La nabilona es un análogo de THC muy relacionado que se ha estado comercializando en otros países y que en la actualidad está autorizado para utilizarse en Estados Unidos.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ENTEROPATÍA INFLAMATORIA

La enteropatía inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease) comprende dos trastornos distintos: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Todavía se desconocen la etiología y patogenia de estos trastornos. Por este motivo, el tratamiento farmacológico de estos trastornos inflamatorios del intestino a menudo implica fármacos que pertenecen a diferentes clases terapéuticas y que tienen mecanismos diferentes pero no específicos de una acción antiinflamatoria. Los fármacos utilizados en las enfermedades inflamatorias del intestino se seleccionan basándose en la gravedad de la enfermedad, la respuesta y los efectos secundarios de los fármacos (fig. 62-7).

AMINOSALICILATOS

Química y formulaciones

Se han utilizado satisfactoriamente por decenios los fármacos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, 5-aminosalicylic acid) en el tratamiento de la enteropatía inflamatoria (fig. 62-8). El 5-ASA es diferente del ácido salicílico sólo porque contiene un grupo amino adicional en la posición 5 (meta). Se piensa que los aminosalicilatos tienen una acción tópica (no sistémica) en las zonas de la mucosa digestiva enferma. Hasta 80% de 5-ASA acuoso se absorbe del intestino delgado y no llega a la porción distal del intestino delgado o del colon en cantidades ostensibles. Para superar la rápida absorción del 5-ASA de la porción proximal del intestino delgado, se han ideado diversas formulaciones para aplicar el fármaco a diversos segmentos distales del intestino delgado o del colon. Éstos comprenden sulfasalazina, olsalazina, balsalazida y diversas formas de mesalamina.

A. Compuestos azólicos

La sulfasalazina, balsalazida y la olsalazina contienen 5-ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compuesto inerte o a otra molécula de 5-ASA (fig. 62-8). En la sulfasalazina, el 5-ASA se une a la sulfapiridina, en la balsalazida, el 5-ASA se une a la 4-aminobenzoil-β-alanina y en la olsalazina, se unen dos moléculas de 5-ASA. La estructura azo reduce notablemente la absorción del fármaco original en el intestino delgado. En el íleon terminal y en el colon, las bacterias residentes desdoblan el enlace azo por medio de una enzima azorreductasa, que libera el 5-ASA activo. En consecuencia, quedan disponibles elevadas concentraciones del fármaco activo en el íleon terminal o en el colon.

B. Compuestos de mesalamina

Se han concebido otras formulaciones de marca que contienen 5-ASA en diversas formas para administrarse en diferentes segmentos del intestino delgado o del colon. A estas formulaciones que contienen 5-ASA se les conoce en forma genérica como mesalamina. La pentasa es una formulación de mesalamina que contiene microgránulos de liberación sincronizada que liberan 5-ASA en todo el intestino delgado (fig. 62-9). El asacol tiene 5-ASA recubierto en una resina sensible al pH que se disuelve a un pH de 7 (el pH del íleon distal y del colon proximal). La lialda también utiliza una resina dependiente de pH que reviste un centro de varias matrices. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el agua penetra lentamente en su centro hidrófilo y lipófilo, lo que lleva a la liberación lenta de mesalamina dentro del colon. El 5-ASA también puede descargarse en altas concentraciones en el recto y en el colon sigmoides por medio de preparados en enema o en supositorios.

Farmacocinética y farmacodinámica

Aunque el 5-ASA se absorbe con facilidad en el intestino delgado, la absorción de 5-ASA del colon es en extremo baja. En cambio, casi 20 a 30% del 5-ASA de las preparaciones actuales de mesalamina oral se absorben a la circulación general en el intestino delgado. El 5-ASA absorbido experimenta N-acetilación en el epitelio intestinal y en el hígado para formar un metabolito que no posee actividad antiinflamatoria importante. El metabolito acetilado es excretado por los riñones.

De los compuestos azo, 10% de la sulfasalazina y menos de 1% de la balsalazida se absorben como compuestos naturales. Después de la degradación de la sulfasalazina por la azorreductasa, más de 85% de la molécula transportadora sulfapiridina se absorbe en el colon. Esta última experimenta metabolismo hepático (incluida la acetilación) seguida de excreción renal. En cambio, después de la degradación de la balsalazida por la azorreductasa, más de 70% del péptido transportador se recupera intacto en las heces y sólo ocurre un pequeño grado de absorción sistémica.

Se desconoce el mecanismo de acción del 5-ASA. La principal acción de salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la síntesis de prostaglandina por la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables sobre la producción de prostaglandina. Se piensa que el 5-ASA modula los mediadores inflamatorios derivados de las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. Otros posibles mecanismos de acción de los fármacos que contienen 5-ASA están relacionados con su capacidad para interferir en la producción de las citocinas inflamatorias. El 5-ASA inhibe la actividad del factor nuclear κB (NF-κB), un factor de transcripción importante para las citocinas proinflamatorias. El 5-ASA también inhibe las funciones celulares de los linfocitos citolíticos naturales, los linfocitos de la mucosa y los macrófagos y puede eliminar metabolitos y oxígeno reactivos.

Aplicaciones clínicas

Los fármacos que contienen 5-ASA causan y mantienen la remisión en la colitis ulcerosa y se considera que son los fármacos de primera opción para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa leve a moderada. No está demostrada su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque muchos médicos utilizan los compuestos derivados de 5-ASA como tratamiento de primera opción para la enfermedad leve a moderada que afecta al colon o al íleon distal.

La eficacia del tratamiento con 5-ASA depende en parte de que se alcancen elevadas concentraciones del fármaco en el sitio de actividad de la enfermedad. Por consiguiente, los supositorios o enemas de 5-ASA son útiles en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn circunscrita al recto (proctitis) o la porción distal del colon (proctosigmoiditis). En los pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende hacia el colon proximal, son útiles tanto los compuestos azólicos como las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de mesalamina, que liberan 5-ASA en el intestino delgado, tienen una ventaja teórica con respecto a los compuestos azólicos.

Efectos adversos

La sulfasalazina tiene una alta frecuencia de reacciones adversas, la mayoría de las cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de la molécula de sulfapiridina. Las personas que acetilan con lentitud la sulfapiridina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los que la acetilan con rapidez. Hasta 40% de los pacientes no pueden tolerar dosis terapéutica de la sulfasalazina. Los problemas más frecuentes están relacionados con la dosis y consisten en náusea, trastornos digestivos, cefaleas, artralgias, mialgias, supresión de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sulfapiridina (o pocas veces, al 5-ASA) puede producir fiebre, dermatitis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, pericarditis o hepatitis. La sulfasalazina también se ha asociado a oligospermia, la cual desaparece al suspender el fármaco. La sulfasalazina altera la absorción de folato y su procesamiento; es por ello que se recomiendan los complementos de ácido fólico en dosis de 1 mg/día.

A diferencia con la sulfasalazina, otros preparados de aminosalicilatos son bien toleradas. En la mayor parte de los estudios clínicos, la frecuencia de los efectos adversos al fármaco es similar a la de los pacientes tratados con placebo. Por causas no esclarecidas, la olsalazina puede estimular una diarrea secretora (la cual no debe confundirse con la enteropatía inflamatoria) en 10% de los pacientes. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad infrecuentes con todos los aminosalicilatos pero son mucho menos frecuentes que con la sulfasalazina. Los estudios cuidadosos han recomendado cambios sutiles indicativos de lesión tubular renal en los pacientes que reciben dosis elevadas de aminosalicilatos. Se han comunicado casos infrecuentes de nefritis intersticial, sobre todo asociada a dosis altas de mesalamina; esto es atribuible a las mayores concentraciones séricas de 5-ASA que se alcanzan con estos fármacos. La sulfasalazina y otros aminosalicilatos pocas veces producen agravamiento de la colitis, lo cual puede malinterpretarse como una colitis resistente al tratamiento.

GLUCOCORTICOIDES

Farmacocinética y farmacodinámica

La prednisona y la prednisolona son los glucocorticoides orales que más suelen utilizarse en gastroenterología. Estos fármacos tienen una duración intermedia de su actividad biológica que permite administrar la dosis una vez al día.

Las enemas, espuma o supositorios de hidrocortisona se utilizan para maximizar los efectos sobre los tejidos del colon y reducir la absorción sistémica por medio del tratamiento tópico de la enteropatía inflamatoria activa que afecta al recto y al colon sigmoides. La absorción de hidrocortisona se reduce con la administración rectal, aunque de todas maneras se absorbe 15 a 30% de la dosis administrada.

La budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona que tiene una gran afinidad por el receptor de glucocorticoides pero que está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso rápido (en parte por el citocromo CYP3A4), lo que produce una escasa biodisponibilidad oral. Se comercializa una formulación oral de liberación controlada de budesonida que libera el fármaco en la porción distal del íleon y en el colon, donde se absorbe. La biodisponibilidad de las cápsulas de budesonida de liberación controlada es cercana a 10%.

Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la producción de las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1) y quimiocinas (IL-8); reducen la expresión de las moléculas de adhesión celular inflamatorias e inhiben la transcripción génica de la sintasa de óxido nítrico, fosfolipasa A₂, la ciclooxigenasa-2 y NF-κB.

Aplicaciones clínicas

Los glucocorticoides suelen utilizarse en el tratamiento de pacientes con enteropatía inflamatoria activa grave. La enfermedad activa suele tratarse con una dosis oral inicial de 40 a 60 mg/día de prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más altas sean más eficaces pero tienen más efectos adversos. Tan pronto como un paciente responde al tratamiento inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), se reduce gradualmente la dosis para disminuir la aparición de efectos adversos. En los enfermos graves suelen administrarse los fármacos por vía intravenosa.

Se prefieren los glucocorticoides por vía rectal para el tratamiento de la enteropatía inflamatoria que afecta al recto o al colon sigmoide, ya que es menor su absorción sistémica.

Suele utilizarse budesonida oral de liberación controlada (9 mg/día) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y leve a moderada que afecta al íleon y al segmento proximal del colon. Al parecer es levemente menos eficaz que la prednisona para lograr la remisión clínica, pero tiene significativamente menos efectos generales adversos.

Los corticoesteroides no son útiles para mantener la remisión de la enfermedad. Para este fin se deben utilizar otros fármacos como los aminosalicilatos o los inmunodepresores.

Efectos adversos

En el capítulo 39 se analizan los efectos adversos de los glucocorticoides.

ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA Y 6-MERCAPTOPURINA

Farmacocinética y farmacodinámica

La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son antimetabolitos purínicos que tienen propiedades inmunodepresoras (véanse los capítulos 54 y 55).

La biodisponibilidad de la azatioprina (80%) es superior a la de la 6-MP (50%). Después de absorberse, la azatioprina se convierte con rapidez mediante un proceso no enzimático en 6-MP, la cual más tarde experimenta una biotransformación completa a través de enzimas catabólicas competidoras (oxidasa de xantina y metiltransferasa de tiopurina) que producen metabolitos inactivos y vías anabólicas que producen nucleótidos de tioguanina activos. La azatioprina y la 6-MP tienen una semivida sérica de menos de 2 h; sin embargo, los nucleótidos activos de 6-tioguanina se concentran en las células y producen una semivida prolongada de días. La cinética prolongada del nucleótido de 6-tioguanina hace que la utilidad terapéutica de la azatioprina oral o de la 6-MP tenga un retraso de siete semanas en pacientes con enteropatía inflamatoria.

Aplicaciones clínicas

La azatioprina y la 6-MP son fármacos importantes en la inducción y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Aunque es dudosa la dosis óptima, la mayoría de los pacientes con actividad normal de tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) (véase más adelante) se tratan con 6-MP, en dosis de 1 a 1.5 mg/kg/día, o azatioprina, 2 a 2.5 mg/kg/día. Después de tres a seis meses de tratamiento, 50 a 60% de los pacientes con enfermedad activa logran la remisión. Estos fármacos ayudan a mantener la remisión hasta en 80% de los pacientes. Entre los enfermos que dependen del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo para controlar la actividad de la enfermedad, en la mayor parte de los casos, los análogos de la purina permiten reducir o eliminar la dosis de los corticoesteroides.

Efectos adversos

Los efectos secundarios relacionados con la dosis de la azatioprina o de la 6-MP consisten en náusea, vómito, depresión de la médula ósea (lo que desencadena leucopenia, macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y efectos secundarios hepáticos. En todos los pacientes es necesaria la vigilancia sistemática con exámenes de laboratorio con biometría hemática completa y pruebas funcionales hepáticas. La leucopenia o las elevaciones en las enzimas hepáticas suelen responder a la reducción de la dosis del fármaco. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportunistas; la leucopenia puede responder al tratamiento con factor estimulador de las colonias de granulocitos. El catabolismo de la 6-MP por TPMT es bajo en 11% y no se presenta en 0.3% de la población, lo que desencadena una mayor producción de metabolitos activos de la 6-tioguanina y mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Se pueden medir las concentraciones de TPMT antes de instaurar el tratamiento. No se deben administrar estos fármacos a los pacientes sin actividad de TPMT y se han de iniciar en dosis más bajas en los individuos con actividad intermedia. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la 6-MP se presentan en 5% de los casos y consisten en fiebre, exantema, pancreatitis, diarrea y hepatitis.

Aunque los receptores de trasplante que reciben tratamiento a largo plazo con 6-MP o azatioprina parecen tener mayor riesgo de linfoma, no se ha esclarecido si tal riesgo es mayor en los que padecen enteropatía inflamatoria. Estos fármacos atraviesan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de embarazos satisfactorios en mujeres que toman estos compuestos y al parecer el riesgo de teratogenicidad es pequeño.

Interacciones farmacológicas

El alopurinol reduce notablemente el catabolismo del óxido de xantina de los análogos de la purina, aumentando potencialmente los nucleótidos de 6-tioguanina activos que pueden desencadenar leucopenia grave. No se debe prescribir alopurinol a pacientes tratados con 6-MP o azatioprina, excepto en condiciones de escrupuloso monitoreo.

METOTREXATO

Farmacocinética y farmacodinámica

El metotrexato es otro antimetabolito que tiene efectos útiles en diversas enfermedades inflamatorias crónicas, como enfermedad de Crohn y artritis reumatoide (cap. 36) y en el cáncer (cap. 54). Se puede administrar metotrexato por vía oral, subcutánea o intramuscular. La biodisponibilidad oral comunicada es de 50 a 90% en las dosis utilizadas en las enfermedades inflamatorias crónicas. El metotrexato intramuscular y subcutáneo produce una biodisponibilidad casi completa.

El principal mecanismo de acción es la inhibición de la reductasa de dihidrofolato, una enzima importante en la producción de timidina y purinas. En las dosis elevadas utilizadas para la quimioterapia, el metotrexato inhibe la proliferación celular. Sin embargo, en las dosis bajas que se utilizan para tratar la enteropatía inflamatoria (12 a 25 mg/semana), pueden no resultar evidentes los efectos antiproliferativos. El metotrexato puede interferir en las acciones inflamatorias de la interleucina-1. También estimula una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinflamatorio endógeno. Asimismo, estimula la apoptosis y la citólisis de los linfocitos T activados.

Aplicaciones clínicas

Se utiliza el metotrexato para lograr y mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn. Es dudosa su eficacia en la colitis ulcerosa. Para lograr la remisión, se da tratamiento con 15 a 25 mg de metotrexato una vez por semana en inyección subcutánea. Si se logra una respuesta satisfactoria al cabo de ocho a 12 semanas, se reduce la dosis a 15 mg/semana.

Efectos adversos

En dosis más elevadas, el metotrexato puede causar depresión de la médula ósea, anemia megaloblástica, alopecia y mucositis. En las dosis utilizadas para tratar la enteropatía inflamatoria, estos efectos son infrecuentes pero justifican reducir la dosis si se presentan. Los complementos de folato reducen el riesgo de estos efectos sin alterar la acción antiinflamatoria.

En los pacientes con psoriasis tratada con metotrexato, es frecuente la lesión hepática. Sin embargo, en aquellos con enteropatía inflamatoria y artritis reumatoide, el riesgo es significativamente más bajo. La insuficiencia renal puede aumentar el riesgo de acumulación hepática y hepatotoxicidad.

TRATAMIENTO CONTRA EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Farmacocinética y farmacodinámica

En la enteropatía inflamatoria, sobre todo en la enfermedad de Crohn, se presenta un descontrol de la respuesta del linfocito T colaborador de tipo 1 (TH1) y de los linfocitos T reguladores (Tregs). Una de las citocinas proinflamatorias clave en la enteropatía inflamatoria es el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor). El TNF es producido por el sistema inmunitario innato (p. ej., células dendríticas y macrófagos), el sistema inmunitario adaptativo (sobre todo los linfocitos TH1) y las células no inmunitarias (fibroblastos y células de músculo liso). El TNF existe en dos formas biológicamente activas: el TNF soluble y el TNF ligado a la membrana. La actividad biológica del TNF soluble y ligado a la membrana es mediada por la unión a los receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presentes en algunas células (sobre todo en los linfocitos TH1, en las células inmunitarias innatas y en los fibroblastos). La unión de TNF al TNFR al principio activa los componentes como NF-κB que estimulan la transcripción, crecimiento y expansión. Las acciones biológicas atribuidas a la activación del TNFR comprenden la liberación de las citocinas proinflamatorias por los macrófagos, activación y proliferación de linfocitos T, producción de colágeno por los fibroblastos, regulación ascendente de las moléculas de adhesión endotelial que intervienen en la migración leucocítica y la estimulación de los reactivos de fase aguda hepáticos. La activación del TNFR más tarde desencadena la apoptosis (muerte celular programada) de las células activadas.

Están aprobados tres anticuerpos monoclonales contra TNF humano para tratar la enteropatía inflamatoria: infliximab, adalimumab, y certolizumab (cuadro 62-3). Infliximab y adalimumab son anticuerpos de la subclase IgG₁. El certolizumab es un anticuerpo recombinante que contiene un fragmento Fab y está conjugado con polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol) pero carece de una porción Fc. Las porciones Fab del infliximab y el certolizumab son anticuerpos de quiméricos murinos-humanos pero el adalimumab está por completo humanizado. Se administra infliximab en goteo intravenoso. En dosis terapéuticas de 5 a 10 mg/kg, la semivida del infliximab dura aproximadamente ocho a 10 días, lo que produce la desaparición plasmática de los anticuerpos en el curso de ocho a 12 semanas. Se administra adalimumab y certolizumab en inyección subcutánea. La semivida de ambos es cercana a dos semanas.

Los tres fármacos se unen al TNF soluble y al unido a la membrana con una gran afinidad, impidiendo que la citocina se una a sus receptores. La fijación de los tres anticuerpos al TNF ligado a membrana también produce una señalización inversa que suprime la liberación de citocinas. Cuando el infliximab o el adalimumab se unen al TNF ligado a la membrana, la porción Fc de la región IgG₁ humana favorece la apoptosis mediada por anticuerpo, la activación de complemento y la citotoxicidad celular de los linfocitos T y macrófagos activados. El certolizumab, sin una porción Fc, carece de esas propiedades.

Aplicaciones clínicas

Los tres fármacos están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento estándar. El infliximab también está aprobado para el tratamiento agudo y crónico de la colitis ulcerosa moderada a grave. Con el tratamiento de inducción, los tres fármacos logran una mejoría sintomática en 60% y remisión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, incluidos los enfermos que han mostrado dependencia a los glucocorticoides o que no han respondido a 6-MP o metotrexato. La mediana de tiempo transcurrido hasta la respuesta clínica es dos semanas. El tratamiento de inducción por lo general se administra de la manera siguiente: infliximab, 5 mg/kg en goteo intravenoso a las 0, 2 y 6 semanas; adalimumab, en dosis de 160 mg (dividida) al principio y 80 mg en inyección subcutánea a las dos semanas; y certolizumab, 400 mg en inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas. Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mantenimiento crónico, de la manera siguiente: infliximab en dosis de 5 mg/kg en goteo intravenoso cada ocho semanas, adalimumab, 40 mg en inyección subcutánea cada dos semanas, certolizumab, 400 mg en inyección subcutánea cada cuatro semanas. Con el tratamiento crónico y programado con regularidad, se mantiene la respuesta clínica en más de 60% de los pacientes y la remisión de la enfermedad en 40%. Sin embargo, un tercio de los pacientes tarde o temprano dejan de responder pese a dosis más elevadas o a inducciones más frecuentes. La pérdida de la respuesta en muchos pacientes puede deberse a la aparición de anticuerpos contra el anticuerpo de TNF u otros mecanismos.

El infliximab está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave que ha tenido una respuesta inadecuada a la mesalamina o a los corticoesteroides. Después del tratamiento de inducción de 5 a 10 mg/semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70% de los pacientes presenta una respuesta clínica y un tercio alcanzan remisión clínica. Con las dosis de mantenimiento continuadas cada ocho semanas, alrededor de 50% de los pacientes tienen una respuesta clínica persistente.

Efectos adversos

Los efectos adversos importantes se presentan hasta en 6% de los pacientes que reciben tratamiento contra TNF. El efecto adverso más importante de estos fármacos es la infección por supresión de la respuesta inflamatoria de Th1. Esto puede desencadenar infecciones importantes como septicemia, tuberculosis, infección por microorganismos micóticos invasores, reactivación de la hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunistas. Se ha presentado reactivación de la tuberculosis latente, con diseminación. Antes de administrar medicamentos anti-TNF, todos los pacientes deben someterse a pruebas cutáneas de tuberculina o a análisis de liberación de interferón γ. En caso de que los exámenes sean positivos, se debe prescribir tratamiento profiláctico contra tuberculosis antes de iniciar la terapia. Las infecciones más frecuentes pero por lo general menos importantes son las respiratorias altas (sinusitis, bronquitis y neumonía) y la celulitis. El riesgo de infecciones importantes aumenta notablemente en quienes toman corticoesteroides en forma concomitante.

Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the antibody) pueden aparecer con los tres fármacos. Estos anticuerpos atenúan o eliminan la respuesta clínica y aumentan la probabilidad de que se presenten reacciones agudas o tardías a la administración en goteo o a la inyección. La formación de anticuerpos es mucho más probable en los pacientes que reciben tratamiento episódico contra TNF que con las inyecciones programadas en forma regular. En los enfermos que reciben tratamiento de mantenimiento crónico, la prevalencia de ATA con el infliximab es 10%, con el certolizumab es 8% y con adalimumab es 3%. La aparición de anticuerpos también es menos probable en quienes reciben tratamiento concomitante con inmunomoduladores (es decir 6-MP o metotrexato). El tratamiento concomitante con fármacos contra TNF e inmunomoduladores puede aumentar el riesgo de linfoma.

El goteo intravenoso continuo de infliximab produce reacciones adversas agudas hasta en 10% de los pacientes, pero es necesario suspender la administración por reacciones graves en menos de 2% de los casos. Las reacciones a la infusión son más frecuentes con la segunda o la subsiguiente infusión que con la primera. Las reacciones leves iniciales comprenden fiebre, cefalea, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leves que consisten en dolor torácico, disnea o inestabilidad hemodinámica. Las reacciones a las aplicaciones subsiguientes pueden reducirse con la administración profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corticoesteroides. Las reacciones agudas graves comprenden hipotensión importante, disnea, espasmos musculares y dolor torácico; estas reacciones pueden necesitar tratamiento con oxígeno, adrenalina y corticoesteroides.

Se puede presentar una reacción tardía parecida a la de la enfermedad por el suero una a dos semanas después del tratamiento con el anticuerpo contra TNF en 1% de los pacientes. Estas reacciones consisten en mialgias, artralgias, rigidez de la mandíbula, fiebre, exantema, urticaria y edema y por lo general obligan a suspender el fármaco. Los anticuerpos antinucleares positivos y contra DNA bicatenario representan un pequeño número de pacientes. La aparición de un síndrome seudolúpico es infrecuente y se resuelve después de suspender el fármaco.

Los efectos adversos infrecuentes pero importantes de todos los anticuerpos contra TNF también consisten en reacciones hepáticas graves, que desencadenan insuficiencia hepática aguda, trastornos desmielinizantes con reacciones hematológicas e insuficiencia cardiaca congestiva reciente o agravada en los pacientes con cardiopatías subyacentes. Los agentes anti-TNF pueden causar una variedad de erupciones psoriásicas cutáneas, las cuales por lo general remiten después de la suspensión de los fármacos.

El linfoma al parecer se presenta con más frecuencia en los pacientes con enteropatía inflamatoria no tratada. Los fármacos contra TNF pueden aumentar el riesgo de linfoma en este grupo de pacientes, aunque es dudoso el riesgo relativo. Se ha observado un número creciente de casos de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, una enfermedad infrecuente pero por lo general letal, en los niños y en los adultos jóvenes, y prácticamente todos ellos han estado recibiendo tratamiento combinado con inmunomoduladores, anticuerpos contra TNF o corticoesteroides.

TRATAMIENTO CONTRA INTEGRINA

Las integrinas constituyen una familia de moléculas de adhesión presentes en la superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio vascular que se conocen como selectinas, permitiendo la adherencia de los leucocitos de la circulación en el endotelio vascular y después se movilizan a través de la pared vascular hacia los tejidos. Las integrinas constan de heterodímeros que contienen dos subunidades, α (alfa) y β (beta). El natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG₄ humanizado dirigido contra la subunidad α4, que a través de ella bloquea varias integrinas presentes en las células inflamatorias circulantes y por tanto impide la unión a las moléculas de adhesión vascular y la migración subsiguiente hacia los tejidos circundantes.

Se ha demostrado que el natalizumab tiene una eficacia importante en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. Lamentablemente en estudios clínicos iniciales de individuos con enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple, tres de 3 100 pacientes tratados con natalizumab presentaron leucoencefalopatía multifocal progresiva a causa de la reactivación de un poliomavirus humano (virus JC), que está presente en su forma latente en más de 80% de los adultos. Los tres pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con otros inmunomoduladores. Después de la retirada voluntaria y del análisis del fármaco por el laboratorio fabricante en 2005, fue aprobado por la FDA en 2008 para los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave en quienes habían fracasado otros tratamientos a través de un programa cuidadosamente restringido. La dosis apropiada es de 300 mg cada cuatro semanas en goteo intravenoso y los pacientes no deben estar recibiendo otros fármacos inmunodepresores. Casi 50% de los pacientes responden al tratamiento inicial con natalizumab. De los que tienen una respuesta inicial, la respuesta a largo plazo se mantiene en 60% y la remisión en más de 40%. Otros efectos adversos consisten en reacciones agudas a la administración y un pequeño riesgo de infecciones oportunistas.

■ COMPLEMENTOS DE ENZIMAS PANCREÁTICAS

La insuficiencia pancreática exocrina muy a menudo es causada por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pancreática. Cuando la secreción de las enzimas pancreáticas desciende por debajo de 10% de lo normal, se altera la digestión de lípidos y proteínas y esto puede desencadenar esteatorrea, pérdida de proteínas en heces, absorción deficiente de vitaminas y pérdida de peso. Los complementos de enzimas pancreáticas, que contienen una mezcla de amilasa, lipasa y proteasas constituyen la base del tratamiento de la insuficiencia de enzimas pancreáticas. Se utilizan dos tipos principales de preparados: pancreatina y pancreolipasa. La pancreatina es un extracto alcohólico derivado de páncreas de cerdo con concentraciones relativamente bajas de lipasas y enzimas proteolíticas, en tanto que la pancreolipasa tiene una actividad lipolítica casi 12 veces mayor y una actividad proteolítica más de cuatro veces mayor que la de la pancreatina. En consecuencia, ya no suele utilizarse la pancreatina. Aquí sólo se describirá la pancreolipasa.

La pancreolipasa en preparaciones con y sin capa entérica está disponible en todo el mundo. Las fórmulas se distribuyen en diversas presentaciones con cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin embargo, el contenido de enzimas referido por los fabricantes no siempre refleja una actividad enzimática verdadera. Las enzimas pancreolipasa son inactivadas de manera rápida y permanente por los ácidos gástricos. Por tanto, deben administrarse preparados sin cubierta entérica en forma simultánea con tratamiento antiácido (inhibidor de la bomba de protones o antagonista de H₂) para reducir la destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formulaciones con cubierta entérica suelen utilizarse más a menudo en virtud de que no necesitan tratamiento supresor de ácido concomitante. En 2006 la FDA anunció que todos los productos deben someterse a un proceso de aprobación para corroborar su calidad, seguridad y eficacia. En la actualidad sólo está aprobado el uso de tres fórmulas (que se encuentran disponibles en el comercio), todas en forma de cápsulas con capa entérica.

Las formulaciones de pancreolipasa se administran con cada comida y refrigerio. La actividad enzimática puede estar enumerada en unidades internacionales (UI) o unidades USP. Una UI equivale a 2 a 3 unidades USP. La dosis debe individualizarse con base en la edad y peso del paciente, grado de insuficiencia pancreática y cantidad de grasa consumida. El tratamiento se inicia a una dosis que proporciona 60 000 a 90 000 unidades USP (20 a 30 000 UI) de actividad de lipasa en el periodo prandial y posprandial, una concentración que es suficiente para reducir la esteatorrea a un grado clínicamente no importante en la mayor parte de los casos. La respuesta no óptima a las formulaciones con cubierta entérica pueden deberse a una mezcla deficiente de gránulos con el alimento o a una lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gradual de la dosis, el cambio a una formulación diferente o la adición de tratamiento supresor de ácido pueden mejorar la respuesta. En los pacientes con sondas nasogástricas para alimentación, las formulaciones en polvo o las microesferas pueden mezclarse con la alimentación entérica antes de la administración.

Los complementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados. Las cápsulas deben tragarse, no masticarse, en virtud de que las enzimas pancreáticas pueden causar mucositis bucofaríngea. Las dosis excesivas pueden causar diarrea y dolor abdominal. El elevado contenido de extractos de páncreas puede desencadenar hiperuricosuria y cálculos renales. Se comunicaron varios casos de estenosis del colon en pacientes con fibrosis quística que recibieron dosis elevadas de pancrealipasa con gran actividad de lipasa. Estas formulaciones de dosis elevada se han retirado del comercio.

■ TRATAMIENTO DE LA LITIASIS BILIAR CON ÁCIDOS BILIARES

El ursodiol (ácido ursodesoxicólico) es un ácido biliar natural que constituye menos de 5% de la reserva común de sales biliares en la circulación en el ser humano y un porcentaje mucho más elevado en los osos. Después de la administración oral, se absorbe, es conjugado en el hígado con glicina o taurina y excretado en la bilis. El ursodiol conjugado experimenta recirculación enterohepática considerable. La semivida sérica es de casi 100 h. Con la administración diaria a largo plazo, el ursodiol constituye 30 a 50% del fondo común de ácidos biliares en la circulación. Una pequeña cantidad de ursodiol conjugado o no conjugado que no se absorbe, pasa al colon, donde es excretado o experimenta deshidroxilación por las bacterias colónicas a ácido litocólico, una sustancia con potencial toxicidad hepática.

Farmacodinámica

La solubilidad del colesterol en la bilis se determina por las proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aunque el tratamiento prolongado con ursodiol expande el fondo común de ácidos biliares, esto no parece ser el principal mecanismo de acción para la disolución de los cálculos biliares. El ursodiol disminuye el contenido de colesterol de la bilis al reducir la secreción hepática del colesterol. El ursodiol parece estabilizar las membranas canaliculares del hepatocito, posiblemente a través de una disminución de la concentración de otros ácidos biliares endógenos o a través de la inhibición de la destrucción del hepatocito mediada por factores inmunitarios.

Aplicación clínica

Se utiliza el ursodiol para la disolución de cálculos de colesterol pequeños en los pacientes con colelitiasis biliar sintomática que se rehúsan a someterse a una colecistectomía o en los que no están aptos para la intervención quirúrgica. En una dosis de 10 mg/kg/día durante 12 a 24 meses, se produce la disolución hasta en 50% de los pacientes con cálculos biliares pequeños (<5 a 10 mm) no calcificados. A menudo también es eficaz para prevenir la formación de cálculos biliares en pacientes obesos que se someten a tratamiento de adelgazamiento rápido. Diversos estudios demuestran que el ursodiol en dosis de 13 a 15 mg/kg/día es útil en los pacientes con cirrosis biliar primaria en las primeras etapas, disminuyendo las alteraciones funcionales hepáticas y mejorando las características histológicas del hígado.

Efectos adversos

El ursodiol prácticamente está exento de efectos adversos importantes. Es infrecuente la diarrea provocada por las sales biliares. A diferencia de su predecesor, el quenodesoxicolato, el ursodiol no se ha acompañado de hepatotoxicidad.

■ FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA POR VÁRICES

La hipertensión portal muy a menudo se presenta como una consecuencia de la hepatopatía crónica. La hipertensión portal es causada por un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema venoso portal y un incremento de la resistencia al flujo portal en el hígado. El flujo sanguíneo esplácnico aumenta en los cirróticos por la baja resistencia arteriolar que es mediada por un incremento de los vasodilatadores circulantes y disminución de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia vascular intrahepática aumenta en la cirrosis a consecuencia de la fibrosis fija en los espacios de Disse y las venas hepáticas así como la vasoconstricción reversible de los sinusoides y las vénulas del hígado. Entre las consecuencias de la hipertensión portal están ascitis, encefalopatía hepática y la aparición de colaterales portosistémicas, sobre todo várices gástricas o esofágicas. Las várices pueden romperse y desencadenar una hemorragia digestiva alta masiva.

Se cuenta con varios fármacos que reducen las presiones portales. Se pueden utilizar a corto plazo para tratar la hemorragia por várices activa o a largo plazo para reducir el riesgo de hemorragia.

SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO

La farmacología del octreótido se describe antes bajo el apartado Fármacos antidiarreicos. En los pacientes cirróticos y con hipertensión portal, la somatostatina intravenosa (250 μg/h) o el octreótido por la misma vía (50 μg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones en las várices; sin embargo, no se ha dilucidado bien su mecanismo de acción. No parecen inducir a la contracción directa del músculo liso vascular. Su actividad es mediada por la inhibición de la liberación de glucagon y otros péptidos intestinales que modifican el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque son contradictorios los datos derivados de estudios clínicos, estos fármacos probablemente son eficaces para fomentar la hemostasia inicial en las várices esofágicas sangrantes. Por lo general se administran durante tres a cinco días.

VASOPRESINA Y TERLIPRESINA

La vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídica secretada por el hipotálamo y almacenada en la neurohipófisis. En los capítulos 17 y 37 se describe su farmacología. Aunque su principal función radica en mantener la osmolalidad sérica, es un potente vasoconstrictor arterial. Cuando se administra por vía intravenosa en goteo continuo, la vasopresina produce una vasoconstricción arterial esplácnica que desencadena disminución del flujo sanguíneo esplácnico y reducción de las presiones venosas portales. Antes del advenimiento del octreótido, solía utilizarse la vasopresina para tratar la hemorragia aguda por várices. Sin embargo, por la frecuencia elevada de sus efectos adversos, ya no se usa con este propósito. Por lo contrario, en los pacientes con hemorragia aguda de tubo digestivo por ectasias vasculares o diverticulosis del intestino delgado o del colon, se puede administrar en goteo vasopresina, para favorecer el vasoespasmo, en una de las ramas de la arteria mesentérica superior o inferior a través de un catéter insertado por angiografía. Son frecuentes los efectos adversos de la vasopresina sistémica. La vasoconstricción general y periférica puede desencadenar hipertensión, isquemia o infarto del miocardio o mesentérico. Estos efectos pueden reducirse con la administración simultánea de nitroglicerina, la cual puede reducir más las presiones venosas portales (al disminuir la resistencia vascular portohepática) y también puede mitigar el vasoespasmo coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros efectos adversos frecuentes son náusea, cólicos y diarrea (a consecuencia de la hiperactividad intestinal). Asimismo, los efectos antidiuréticos de la vasopresina favorecen la retención de agua libre, lo cual puede desencadenar hiponatremia, retención de líquido y edema pulmonar.

La terlipresina es un análogo de la vasopresina que al parecer tiene una eficacia similar a esta última y menos efectos adversos. Aunque este fármaco se comercializa en otros países, nunca se ha aprobado su uso en Estados Unidos.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS β

En el capítulo 10 se describe la farmacología de los antagonistas de los receptores β adrenérgicos, los que reducen las presiones venosas portales por disminución del flujo venoso portal. Esta disminución se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β₁) y a la vasoconstricción esplácnica (bloqueo β₂) causadas por el efecto sin oposición de las catecolaminas sistémicas sobre los receptores α. Por consiguiente, los antagonistas de los receptores β adrenérgicos no selectivos como el propranolol y el nadolol son más eficaces que los antagonistas de los receptores β₁ selectivos para reducir las presiones portales. En los pacientes con cirrosis y várices esofágicas que no han presentado antes un episodio de hemorragia por várices, la frecuencia de hemorragia en los tratados con bloqueadores β no selectivos es 15% en comparación con 25% en los grupos testigo. En los pacientes con un antecedente de hemorragia por várices, la probabilidad de hemorragia recidivante es 80% al cabo de dos años. Los bloqueadores β no selectivos disminuyen en grado importante la frecuencia de hemorragia recidivante, aunque no se ha demostrado que disminuyan la mortalidad.

Enfermedades acidopépticas

Trastornos de la motilidad

Laxantes

Antidiarreicos

Fármacos utilizados en el síndrome de colon irritable

Antieméticos

Fármacos utilizados en la enteropatía inflamatoria

Complementos de enzimas pancreáticas

Ácidos biliares para tratar la litiasis biliar

Fármacos para tratamiento de la hipertensión portal