Capítulo 7: Hematopoyesis

La hematopoyesis es la producción de células sanguíneas (hema, “sangre”; poiesis, “formación”). En el ser humano adulto se lleva a cabo en la médula ósea durante toda su vida. Este tejido es uno de los más activos en cuanto a proliferación, puesto que diariamente se producen alrededor de 2 × 10¹¹ eritrocitos, 2 × 10¹¹ plaquetas y 7 × 10¹⁰ granulocitos, indispensables para mantener los valores normales de las células circulando en la sangre.

No sólo la médula ósea es un órgano hematopoyético, pues durante la vida embrionaria y fetal otros órganos tienen esta función. La hematopoyesis inicia en el saco vitelino, alrededor de la segunda semana de gestación (fase mesoblástica). Continúa alrededor de la quinta semana en el hígado y posteriormente en el bazo, son éstos dos los que toman esta función y son los responsables de la hematopoyesis en el segundo trimestre del embarazo (fases hepática y esplénica). La médula ósea inicia la producción sanguínea a partir del cuarto mes y continúa con esta función durante toda la vida de la persona (fase mieloide). Sólo en condiciones patológicas el hígado y el bazo pueden recuperar su función hematopoyética después del nacimiento.

Las células que dan origen a las células sanguíneas se dividen en varios compartimientos:

• Células troncales hematopoyéticas (CTH), llamadas también células madre, las cuales son capaces de autorenovarse y son multipotenciales (tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier linaje sanguíneo). Sus marcadores de superficie son CD34, CD133, CD90 y carecen de marcadores específicos de linaje.

• Células progenitoras hematopoyéticas (CPH), las cuales no pueden autorrenovarse pero conservan la capacidad de proliferar. También es factible diferenciarlas en varios linajes (multipotenciales), en dos linajes (bipotenciales) o en un solo linaje (monopotenciales). Conservan el marcador CD34, pero ya adquieren marcadores específicos del linaje al que darán origen. Tanto las CTH como las CPH tienen una morfología parecida a los linfocitos y no es posible distinguirlas en el frotis de médula ósea.

• Células precursoras son las que al madurar dan origen a las células que circulan en la sangre, forman más de 90% de las células de la médula ósea y son reconocibles por su morfología, de las cuales se hablará en este capítulo.

La célula troncal hematopoyética da origen a un progenitor multipotente (PMP), que se diferencia en progenitor linfoide común (PLC) o en un progenitor mieloide común (PMC). Este último da origen a un progenitor eritroide/megacariocítico (PEM) o bien a un progenitor granulocito/monocítico (PGM) llamado también unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos (CFU-GM). Como se observa en la figura 7-1, existen algunas células intermedias que finalmente dan origen a las células precursoras y células maduras de la sangre.

Para que se lleve a cabo toda esta proliferación y diferenciación celular es necesario que exista un microambiente adecuado, son indispensables factores de crecimiento, quimiocinas y citocinas que son producidos de manera local por las células del estroma, fibroblastos e incluso osteoblastos de la médula ósea, o de forma sistémica por el hígado o el riñón. En el cuadro 7-1 se ilustran algunos de los factores principales involucrados en la hematopoyesis y su función. Si las células progenitoras no tienen los factores de crecimiento que requieren, mueren por apoptosis, de ahí la importancia de estos factores.

Se llama mielopoyesis al proceso de formación y generación de células del linaje mieloide de la sangre, que corresponde a eritrocitos, monocitos, granulocitos y plaquetas. La mielopoyesis se divide en:

• Eritropoyesis.

• Granulopoyesis.

• Megacariopoyesis o trombopoyesis.

• Monopoyesis.

Eritropoyesis

La eritropoyesis (o formación de eritrocitos) requiere la presencia de eritropoyetina producida por el riñón, pero también de hierro para la producción de hemoglobina y de ácido fólico y vitamina B₁₂ para la adecuada síntesis de DNA. Si alguno de estos elementos es deficiente, puede presentarse una anemia. Es común encontrar islotes eritroblásticos en la médula ósea, que corresponden a macrófagos rodeados de eritroblastos, ya que los macrófagos son células con una gran reserva de hierro que es útil para estas células. Por otro lado, debido a que el riñón aumenta su producción de eritropoyetina en condiciones de hipoxia, las personas con enfermedades respiratorias crónicas pueden presentar poliglobulia (aumento de eritrocitos en la sangre) y lo mismo sucede con las personas que viajan a lugares con mayor altura sobre el nivel del mar.

El tiempo aproximado en el que se lleva a cabo la eritropoyesis, desde la primera célula diferenciable hasta el eritrocito maduro, es de 5 a 7 días. La célula en su diferenciación va disminuyendo de tamaño, al igual que su núcleo, la cromatina se hace densa y cambia el citoplasma de basófilo a acidófilo. A continuación se mencionan las principales características de las células precursoras.

• Proeritroblasto. Es la primera célula diferenciable de este linaje y la más grande, mide 14 a 19 μm, tiene un citoplasma ligeramente basófilo, con núcleo muy grande, mucha eucromatina y uno o dos nucleolos.

• Eritroblasto basófilo. De menor tamaño que la anterior, con núcleo un poco más condensado y un citoplasma basófilo por la gran cantidad de ribosomas libres que presenta. En esta fase se inicia la producción de hemoglobina.

• Eritroblasto policromatófilo. Es la última célula que presenta mitosis, es más pequeño que el anterior, tiene un citoplasma de gris a lila pálido, debido a la combinación de colores entre el azul por los ribosomas y el rosa que indica que ya es evidente la producción de hemoglobina.

• Eritroblasto ortocromático o normoblasto. Mide de 7 a 8 μm. Tiene un citoplasma acidófilo, con núcleo muy condensado y pequeño. En esta fase se expulsa el núcleo.

• Reticulocito. Es idéntico a un eritrocito maduro, tiene un citoplasma acidófilo, pero con tinciones supravitales se observa un reticulado fino por la presencia de RNA ribosomal. Puede salir a la circulación, pero en cantidades menores al 2% de eritrocitos totales. Un aumento indica una mayor proliferación, por lo general debida a hemólisis (destrucción de eritrocitos).

• Eritrocito. Son las células más abundantes de la sangre, se encuentran de 3 000 000-5 000 000/mm³. Tienen un diámetro de aproximadamente 7.5 μm, con un espesor de 2.5 μm.

Granulopoyesis

Se le llama granulopoyesis a la formación de leucocitos granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Para llevarla a cabo se requieren muchos factores, entre ellos el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Aproximadamente tiene una duración de 10 días. Existen situaciones en las cuales se acelera este proceso, e incluso la médula ósea puede enviar formas inmaduras a la circulación, lo que se conoce como “desviación a la izquierda” en la cual se observan metamielocitos y bandas que se deben a una infección muy grave. Las células precursoras de este linaje son las siguientes (figura 7-2):

• Mieloblasto. Es la primera célula identificable de este linaje, mide 14 a 20 μm, su núcleo es eucromático con 3 a 5 nucleolos, su citoplasma es basófilo, sin gránulos.

• Promielocito. Es la célula más grande de este linaje, mide 18 a 24 μm, su núcleo es grande con nucleolos, citoplasma basófilo. En esta fase aparecen los gránulos azurófilos.

• Mielocito. Es más pequeño, su núcleo es elíptico y se encuentra excéntrico. Aparecen los gránulos específicos, es decir, se puede saber si dará origen a un neutrófilo, eosinófilo o basófilo. Es la última célula que lleva a cabo mitosis.

• Metamielocito. A partir de esta célula, sólo hay cambios nucleares, su citoplasma permanece igual a la anterior. Su núcleo es arriñonado, excéntrico.

• Banda. Su núcleo es alargado, en forma de herradura o “U”, motivo por el cual se le da ese nombre.

• Granulocito maduro. Neutrófilo, eosinófilo o basófilo.

Megacariopoyesis o trombopoyesis

Es el proceso de maduración de megacariocitos, cuyo citoplasma dará lugar a la formación de plaquetas. El principal factor involucrado en este proceso es la trombopoyetina (TPO), pero también otras citocinas, como la IL-11 la cual es la única empleada en la práctica clínica para aumentar la cuenta plaquetaria. Su duración es de aproximadamente 5 a 10 días. Las células precursoras de este linaje son:

• Megacarioblasto. Mide entre 15 a 40 μm, su núcleo es redondo con múltiples nucleolos, no lobulado, su citoplasma es basófilo. Lleva a cabo un proceso llamado endomitosis, el cual consiste en una mitosis pero sin cariocinesis ni citocinesis, por lo que el citoplasma se acumula, lo mismo que el núcleo que se vuelve poliploide. Al final de este estadio ya tiene algunos gránulos.

• Megacariocito. Es la célula madura de este linaje, es la célula más grande de la médula ósea, mide 50 a 150 μm y su núcleo poliploide puede ser de 8n a 64n, de hecho, debe su nombre a esta característica (mega, “grande”; karyo, “núcleo”). Presenta abundantes gránulos α, δ y λ, descritos ya en el capítulo 6, los cuales conservan las plaquetas. Se observan con claridad los llamados canales de demarcación, que son delimitaciones hechas de la membrana plasmática y procedente del retículo endoplásmico liso (REL) los cuales limitan territorios plaquetarios.

La forma en que se liberan las plaquetas todavía se encuentra en investigación, pero se ha demostrado que a través de un proceso parecido a la apoptosis, el megacariocito, que por lo general está junto a los capilares de tipo sinusoide, extiende unas prolongaciones citoplásmicas largas llamadas proplaquetas, que llegan hasta el interior de los capilares en donde liberan a las plaquetas directamente a la circulación. Por otra parte, existen datos de que algunos megacariocitos o sus precursores viajan al pulmón y ahí liberan a las plaquetas en los capilares pulmonares. Cada megacariocito resulta capaz de producir 10⁴ plaquetas; por último, al desprenderse de su citoplasma, el núcleo desnudo es fagocitado por macrófagos.

Monopoyesis

Es la formación de monocitos, los cuales como ya se ha mencionado, darán lugar a los macrófagos del sistema fagocítico mononuclear. El proceso dura aproximadamente 55 horas. Las células precursoras son:

• Monoblasto. No es posible diferenciarlo del mieloblasto.

• Promonocito. Es una célula que mide 10 a 15 μm, con núcleo grande eucromático con uno o dos nucleolos, con leve indentación y citoplasma basófilo con múltiples gránulos azurófilos. Es la última célula que tiene mitosis.

• Monocito. Están presentes en un 3 a 8% de los leucocitos totales. Son las células precursoras de los macrófagos que forman el sistema fagocítico mononuclear ya mencionado en el capítulo 5, al considerar el tejido conjuntivo.

El progenitor linfoide común (PLC), llamado también unidad formadora de colonias linfoide (UFC-L) se origina también en la médula ósea. Esta última da origen a células progenitoras unipotenciales destinadas a convertirse en linfocitos T que abandonan la médula ósea y se trasladan hacia el timo en donde continúan su diferenciación y son capacitados para su función. Una vez capacitados viajan por la circulación sanguínea y se alojan en los órganos linfoides, lo cual se describe en el capítulo 8.

Las células que se convertirán en linfocitos B se producen en órganos equivalentes a la bursa de Fabricio de las aves, en el caso de los mamíferos, es la médula ósea y de nuevo viajan a la sangre y se alojan en la misma médula ósea y otros órganos linfoides para realizar su función.

La médula ósea es un tejido hematopoyético que se encuentra localizado en la cavidad medular de los huesos. En el recién nacido está en casi todos los huesos, pero con el tiempo se disminuyen los sitios en los que se puede localizar, concentrándose sobre todo en la edad adulta, en los huesos del esqueleto axial. Es por esa razón que cuando se requiere realizar un aspirado de médula ósea para realizar un diagnóstico, se toma del esternón o de la cresta iliaca posterior.

Se reconocen dos tipos de médula ósea: la médula ósea amarilla, que está constituida por tejido adiposo, y la médula ósea roja, que es la que se encuentra de manera activa produciendo células hematopoyéticas. En los niños existe mayor cantidad de médula ósea roja, mientras que conforme se envejece, comienza el recambio por médula amarilla.

La médula ósea está constituida por el estroma y dos compartimientos: el vascular y el hematopoyético (figura 7-3). El estroma está formado por tejido conjuntivo, fibras reticulares, células estromales llamadas también reticulares adventicias y fibroblastos. Estas células rodean a los capilares sinusoidales y secretan factores de crecimiento para crear un microambiente favorable para la hematopoyesis. Es factible diferenciar a los adipocitos. El compartimiento hematopoyético corresponde a todas las células hematopoyéticas mencionadas en este capítulo. El compartimiento vascular está formado sobre todo por capilares de tipo sinusoides que tienen grandes poros para dejar pasar a las células maduras hacia la circulación. Tales sinusoides proceden de las arterias nutricias y drenan en una vena longitudinal central que sale del hueso a través del conducto nutriente.

Las alteraciones en la hematopoyesis pueden llevar a un aumento desordenado en la producción de células hematopoyéticas (leucemias) o a la producción deficiente de las mismas (anemia aplásica).

Leucemia literalmente quiere decir “sangre blanca” (leukos, “blanco”), es un grupo de enfermedades malignas (cáncer hematológico), en las que existe una proliferación incontrolada de leucocitos clonales (transformados) en médula ósea y que suelen pasar a la circulación sanguínea. En las leucemias están incluidas ciertas proliferaciones malignas de precursores eritroides. La leucemia puede ser aguda o crónica y no tiene que ver con la duración de la enfermedad; se llama aguda cuando la proliferación es por células inmaduras o “blastos” y crónica cuando la proliferación es mediante células maduras. Puede ser de origen mieloide o linfoide, dependiendo del linaje que esté alterado.

La excesiva proliferación de una clona de células impide la hematopoyesis normal, por lo que los pacientes suelen presentarse al momento del diagnóstico con presencia de blastos en sangre y pancitopenia, es decir, con todos los tipos celulares disminuidos como anemia, leucopenia con neutropenia y trombocitopenia, situación que pone en riesgo su vida por algunas complicaciones como hemorragias e infecciones graves. La presencia de una bicitopenia (dos tipos celulares disminuidos en sangre) obliga a descartar este diagnóstico mediante un aspirado de médula ósea. El tratamiento con quimioterapia logra la curación de 40% de las leucemias en adultos y hasta 90% de las leucemias en niños. La otra alternativa terapéutica con buenos resultados es la realización de un trasplante de médula ósea.

La anemia aplásica es una enfermedad caracterizada por insuficiencia medular, en la cual no hay adecuada producción de los linajes celulares debido a que el defecto se encuentra en una CTH, por lo que el paciente presenta pancitopenia, con los mismos riesgos ya mencionados. Puede ser idiopática (de causa desconocida) o secundaria al uso de medicamentos empleados en quimioterapia, inmunosupresores e incluso tóxicos como el benceno o el arsénico. En caso de no aplicarse tratamiento, tiene un mal pronóstico a corto plazo, sin embargo, con un trasplante de médula ósea alcanza un 80% de curación en personas jóvenes.