Capítulo 8: Tejido y órganos linfoides

El sistema inmunológico comprende un grupo de células, tejidos y órganos que en su conjunto tienen como objetivo coordinado el de reconocer a los distintos elementos celulares y moleculares propios del cuerpo de la persona y discriminarlos de aquellos que no son propios del organismo. Este reconocimiento de lo que es o no del organismo se lleva a cabo mediante moléculas que son reconocidas por las células del sistema inmunológico. A estas moléculas se les llama inmunógenos, y prácticamente cualquier molécula del cuerpo puede actuar como tal, por lo que el sistema inmunológico debe ser capaz de reconocerlos y generar la respuesta adecuada, en cada caso, y tener la capacidad de dirigirse y actuar en casi cualquier tejido u órgano.

Es factible realizar el estudio del sistema inmunológico desde múltiples enfoques, por ejemplo, con base en los órganos que lo conforman, como aquellos encargados de la producción y maduración de sus células que se conocen como órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y aquellos encargados de realizar el reconocimiento de los estímulos y ofrecer una respuesta, a los que se les conoce como órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados con mucosas, MALT); otra posibilidad es considerarlo desde el punto de vista morfológico en función de la manera en que se organizan y asocian las células inmunológicas con otros tipos celulares, clasificando a la acumulación de células inmunológicas en el tejido conjuntivo (sobre todo) como tejido linfoide difuso, mientras que la acumulación de células inmunológicas en órganos delimitados por un estroma y cápsula de tejido conjuntivo bien organizadas se le conoce como tejido linfoide encapsulado; una opción más es abordarlo desde el punto de vista funcional, donde cabe observar que el mecanismo de respuesta del sistema inmunológico depende del tipo de estímulo que entre en contacto con sus células, con lo que se divide al sistema inmunológico en innato y adquirido.

El sistema inmunológico está constituido por distintos tipos celulares, entre los que se incluye a macrófagos, células dendríticas, células cebadas, granulocitos y linfocitos; y aunque para cada uno de estos tipos celulares se ha demostrado la existencia de múltiples subpoblaciones, con características y funciones distintas, todas ellas se originan a partir de un mismo precursor común, una célula madre hematopoyética residente de la médula ósea (BMHSC), de la que se originan dos tipos de células pluripotentes, la célula formadora de colonias linfoides (CFC-Ly) de la que se derivan todos los tipos de linfocitos y, por otra parte, la célula formadora de colonias granulocíticas, monocíticas, eritroides y megacariocíticas (CFC-GMEMeg). De esta última se pueden originar dos unidades formadoras de colonias independientes, la eritroide-megacariocítica (UFC-EMeg) cuyas descendientes forman a eritrocitos y megacariocitos, y la granulocítica-monocítica (UFC-GM) cuyas descendientes forman, por un lado, eosinófilos, basófilos y mastocitos y, por el otro, neutrófilos, monocitos y células dendríticas. Cabe señalar que aunque la mayoría de estas células se originan en la médula ósea y muchas de ellas adquieren su maduración y capacitación en ese sitio, algunas poblaciones de ellas (como los linfocitos T, las células dendríticas y algunas poblaciones de macrófagos) maduran en órganos distintos a la médula ósea.

Esta rama del sistema inmunológico, como primera línea de defensa del organismo ante la intrusión de algún agente patógeno que ha atravesado alguna de las barreras epiteliales, tiene como función eliminarlos o inactivarlos, y entre sus principales características están: 1) que participan tanto células como proteínas solubles en el líquido extracelular, 2) que se activa inmediatamente tras la entrada del agente infeccioso, 3) la respuesta sólo dura algunas horas, 4) promoviendo un proceso inflamatorio en el área afectada y 5) no ofrece una protección a largo plazo, pero 6) en caso de no resolver la intrusión promueve la activación de la respuesta inmune adaptativa.

Las células que median la respuesta inmune innata son macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y los linfocitos asesinos por naturaleza (NK, del inglés natural killer).

En la mayoría de las ocasiones los agentes patógenos son reconocidos gracias a que macrófagos, neutrófilos y células dendríticas cuentan en su superficie con un repertorio de proteínas transmembranales que funcionan como receptores que reconocen ciertos patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP), a menudo expresados en los oligosacáridos de la pared y el plasmalema bacterial como, por ejemplo, los lipopolisacáridos (LPS). Una vez reconocidos, los agentes infecciosos son fagocitados, de manera principal por los macrófagos, que se activan y secretan diversas citocinas, tales como interleucinas (IL), factor de necrosis tumoral (TNF), interferones (IFN), quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas, los que promueven un proceso inflamatorio, incluyendo vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y el reclutamiento de nuevos monocitos y neutrófilos que redundan la respuesta recién iniciada.

Tal proceso inflamatorio también puede ser desencadenado por un grupo de proteínas plasmáticas las que se conocen como el complemento (esta familia de proteínas se encuentran libres en el plasma de manera inactiva y actúan en cascada, es decir, que cuando una se activa promueve la activación de otra y ésta, a su vez, activa a otra proteína), donde algunos de sus componentes conocidos como iniciadores (C1, C2, C3 y C4) reconocen la superficie bacterial y al anclarse sobre ella promueven la activación en los siguientes elementos en la cascada.

Existen tres vías reconocidas de activación del complemento: clásica, alterna y de las lectinas, lo que conduce a la agregación de éstos, que forman literalmente un hoyo sobre la superficie bacterial, o bien una marca molecular para su fagocitosis por macrófagos y al mismo tiempo promueve la activación del proceso inflamatorio. En infecciones principalmente virales, participa otro tipo celular que pertenece a la familia de los linfocitos, las ya mencionadas células NK que se activan por acción del TNF-α y los interferones α y β producidos por el propio macrófago, las NK ejercen un efecto citotóxico, inyectando proteínas proapoptóticas en las células infectadas, al igual que en células transformadas, conteniendo la infección mientras que la respuesta adaptativa se activa por las células dendríticas (CD) y los macrófagos que cuentan con otro grupo de receptores conocidos como receptores tipo Toll (TLR) que al ligarse con un PAMP inducen su activación y su posterior migración a los órganos linfoides para inducir una respuesta inmunológica adaptativa.

Como ya se mencionó, la respuesta inmune innata es un excelente mecanismo de protección para prevenir y controlar el crecimiento de agentes patógenos, siempre y cuando éstos cuenten con ciertos patrones moleculares o induzcan la liberación de interferones, sin embargo, no cuenta con la característica más importante de la inmunidad que es la memoria inmunológica, cuyas características más importantes son la especificidad con la que se reconoce a un patógeno y la larga duración de ella. Estas características las ofrece la rama conocida como respuesta inmune adaptativa, ofrecida por un grupo de células conocidas como linfocitos, cuyas características morfológicas se detallaron en los capítulos 6 y 7.

Este grupo celular se origina en médula ósea, y su diferenciación y maduración ocurren en la misma médula ósea para la variedad de linfocitos B, mientras que aquellos que maduran en el timo se les conoce como linfocitos T, una vez inmunocapacitados y seleccionados, se liberan y se encuentran en tránsito tanto en la vía sanguínea como en la linfática, acumulados en el tejido conjuntivo asociado a las mucosas o acumulados en los órganos linfoides secundarios (bazo y ganglios linfáticos). La principal característica de los linfocitos es que durante su proceso de maduración (inmunocapacitación) se activan numerosos genes que les permite expresar en membrana una serie de proteínas que funcionan como receptores (BCR y TCR), las cuales se unen con alta afinidad, de manera selectiva y específica a una variedad de antígenos de origen diverso, de igual manera, durante este proceso y de acuerdo con el tipo de linfocito y el tipo de respuesta que éste vaya a ofrecer se expresan diversas proteínas de membrana (proteínas CD) que les permite interactuar con el medio extracelular, con otras células así como modular su actividad.

Esta variedad de linfocitos reciben su nombre gracias a que su proceso de maduración fue descrito en una estructura conocida como bursa de Fabricio, que es un órgano sacular que se localiza de modo exclusivo en las aves, cuya luz cuenta con 12 a 15 pliegues internos ocupados por folículos linfoides, en mamíferos la inmunocapacitación de esta variedad celular se realiza en la médula ósea.

Las moléculas de reconocimiento de antígenos en los linfocitos B se conocen como inmunoglobulinas (Ig), donde cada una es capaz de adherirse de forma específica y selectiva a un solo epítopo antigénico (pequeña porción de un antígeno que es reconocida por un anticuerpo), por lo que hay tantas inmunoglobulinas como antígenos posibles existan, sin embargo, un linfocito es capaz de producir inmunoglobulinas específicas a un solo epítopo, razón por la cual existen millones de clonas de linfocitos distintos.

Desde el punto de vista estructural, las inmunoglobulinas pertenecen a la superfamilia de proteínas de las gammaglobulinas, a causa de que sus cadenas peptídicas presentan varios dominios repetidos de aproximadamente 110 aminoácidos de largo, plegados sobre sí por puentes disulfuros, lo que les otorga un aspecto tridimensional globular. Las inmunoglobulinas son glucoproteínas constituidas por cuatro cadenas peptídicas, dos cadenas pesadas (440 aminoácidos) idénticas y dos cadenas ligeras (220 aminoácidos) idénticas, unidas entre sí por puentes disulfuro, cuya estructura cuaternaria ofrece el aspecto de una “Y”, donde los brazos están conformados por la totalidad de la cadena ligera y la porción aminoterminal de la cadena pesada, mientras que la base sólo cuenta con las porciones carboxiterminales de las cadenas pesadas.

En ambos tipos de cadenas el dominio globular localizado en el extremo aminoterminal se conoce como región o dominio variable, debido a que durante la inmunocapacitación los genes que codifican esta región sufren recombinación, ofreciendo una alta variabilidad en la secuencia peptídica de estas regiones y los demás dominios globulares se conocen como regiones constantes, por lo que la cadena ligera cuenta con una región variable y una constante, mientras que la cadena pesada con una región variable y tres constantes, de tal manera que en la punta de ambos brazos de la “Y” se localizan dos regiones variables (V_H, región variable de la cadena pesada y V_L, región variable de la cadena ligera), que conjugadas conforman el sitio de reconocimiento antigénico, por lo que cada inmunoglobulina cuenta con dos sitios de reconocimiento antigénicos idénticos. Por otra parte, las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en la porción intermedia cuentan con una secuencia peptídica muy flexible que se conoce como región bisagra, esto le permite a la molécula de la inmunoglobulina acercar o alejar sus sitios de reconocimiento antigénico y, en consecuencia, entrecruzarse, por ejemplo con antígenos contiguos o separados en la superficie de un patógeno. En forma característica, de acuerdo con el tipo de estímulo y momento fisiológico, en un linfocito se pueden activar distintos genes que codifican para cinco cadenas pesadas distintas —alfa (α), delta (δ), épsilon (ε), gamma (γ) y mu (µ)—, de modo que son capaces de producir IgA, IgE, IgD, IgG e IgM, respectivamente; las características funcionales de cada inmunoglobulina se resumen en el cuadro 8-1. Aquellas inmunoglobulinas que por su secuencia peptídica se mantienen ancladas a la membrana plasmática funcionan como receptores, por lo que se les conoce como receptor de células B (BCR), mientras que aquellas inmunoglobulinas que son secretadas por los linfocitos diferenciados en células plasmáticas se les conoce como anticuerpos.

Desde el punto de vista funcional, los anticuerpos cuentan con dos regiones distintas, la fracción de unión de antígenos (Fab) que de acuerdo con la secuencia peptídica de los dominios variables, le otorga la especificidad a la extremadamente alta diversidad de antígenos, y se localiza desde la región bisagra hasta los dominios variables en ambos brazos de la “Y”; mientras que a la porción localizada de la región bisagra hacia la base del anticuerpo, se le conoce como fracción cristalizable (Fc) constituida sólo por dos dominios constantes de cada cadena pesada, esta porción le confiere a los anticuerpos su actividad biológica, es decir, que de acuerdo con el tipo de cadena pesada y, por tanto, del tipo de Fc, del anticuerpo que forme un complejo antígeno anticuerpo es la respuesta que se ofrece. Las respuestas biológicas ofrecidas por cada tipo de anticuerpo se señalan en el cuadro 8-1.

Los linfocitos B se distribuyen en los órganos linfoides secundarios, donde con frecuencia forman cúmulos celulares de aspecto esferoidal conocidos como folículos o nódulos linfoides. Ahí captan a los antígenos solubles en el líquido extracelular y sufren un proceso de activación, secretando interleucina 2 (IL-2) y su receptor (IL-2R), modulando su proliferación de manera autocrina, además de la interleucina 4 (IL-4) estimulando el cambio de tipo de inmunoglobulinas de Ig de superficie por Ig solubles. Asimismo, expanden la clona específica para el antígeno en cuestión y se diferencian, algunas en células de memoria y otras en células efectoras también conocidas como células plasmáticas de aspecto ovoide con retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi muy desarrollados debido a su alta actividad sintética; el núcleo exhibe una mayor proporción de eucromatina con respecto a los linfocitos inactivos (figura 8-1).

Esta segunda variedad de linfocitos se conoce como células T debido a que su proceso de inmunocapacitación se realiza en el timo, proceso del que se hablará más adelante en el apartado correspondiente a órganos linfoides. La morfología de las células T es idéntica a la de los linfocitos B y sólo se pueden distinguir en el microscopio utilizando técnicas de inmunohistoquímica dirigidas contra los marcadores de superficie específicos como la CD3, así como por su localización en los órganos linfoides.

En lugar de contar con inmunoglobulinas de superficie responsables del reconocimiento de antígenos (ya sea de la superficie de un patógeno o de sus derivados liberados al líquido extracelular), estas células expresan una molécula que pertenece a la misma superfamilia (globulinas) pero se conoce como receptor de células T (TCR) y tiene la capacidad de reconocer antígenos exclusivamente localizados en la superficie celular, ya sea en células infectadas, células transformadas o células presentadoras de antígenos; de tal manera que los antígenos a reconocerse son entregados al TCR del linfocito T por medio de un grupo de glucoproteínas de superficie, conocidas como moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex).

La estructura del TCR corresponde a un heterodímero constituido por una cadena α y una β, ambas cadenas cuentan con dominios altamente variables, que constituyen el motivo de reconocimiento de antígenos similar a la Fab de las inmunoglobulinas, pero a diferencia de las inmunoglobulinas de superficie que tienen dos sitios de reconocimiento antigénico y pueden ser secretadas, el TCR solamente es capaz de reconocer una sola molécula antigénica a la vez y siempre se encuentra en la superficie del linfocito.

El reconocimiento de antígenos por las células B y los anticuerpos, involucra un reconocimiento directo del antígeno intacto, reconociendo ya sea secuencias lineales o porciones plegadas de las proteínas antigénicas, mientras que en el TCR se reconocen discretas secuencias contiguas de aminoácidos, que pueden o no estar disponibles en la forma nativa de la proteína, por lo que el reconocimiento antigénico requiere cierto desdoblamiento de proteínas y su procesamiento en fragmentos peptídicos. La actividad biológica del TCR corresponde a la activación de cascadas de señalización intracelular basadas en la fosforilación de distintas cinasas, sin embargo, para que esto ocurra el TCR debe formar un complejo con otras proteínas transmembranales, como la CD3 cuyas cadenas peptídicas en su porción intracelular cuentan con los motivos de activación de inmunorreceptores dependientes de tirosina (ITAM). Cabe señalar que solamente una minoritaria población de linfocitos exhibe un TCR conformado por una cadena γ y una δ; estos linfocitos se localizan principalmente en las mucosas de manera intraepitelial, donde aparentemente el reconocimiento de antígenos en esta subpoblación celular no es dependiente de las moléculas del MHC, por lo que se atribuye que correspondan a una etapa intermedia en el proceso de la evolución de la inmunidad innata hacia la inmunidad adaptativa.

De acuerdo con el mecanismo y el tipo de molécula del complejo principal de histocompatibilidad en la que reconocen a un antígeno, los linfocitos T se pueden clasificar de manera general en dos grandes poblaciones, linfocitos CD4+ y linfocitos CD8+, dependiendo de cuál de estas dos proteínas se encuentra en su superficie.

Los linfocitos CD4+ reconocen antígenos de origen exógeno, captados, procesados y reexpresados en la superficie de una célula presentadora de antígenos, acoplados a una molécula clase II del MHC; esta población de linfocitos recibe el nombre de células T cooperadoras (T_H), ya que son ellas las que al reconocer un antígeno se activan y de acuerdo con el tipo de citocinas que produzcan modulan el tipo, la potencia y la duración de la respuesta inmunológica.

Existen por lo menos cinco subpoblaciones bien definidas de linfocitos CD4+ y cada uno de ellos induce una respuesta inmunológica diferente, como se considera a continuación:

• T_H1. Estas células secretan altas cantidades de IL-2, IL-12 y TNF cuando reconocen un antígeno y a través de estas citocinas inducen la activación de linfocitos T citotóxicos y macrófagos.

• T_H2. Cuando reconocen un antígeno secretan altas cantidades de IL-2 e IL-4, lo que conduce a la proliferación y activación de linfocitos B.

• T_H3. Cuando reconocen un antígeno secretan y se activan por TGF-β estimulando la proliferación y activación de linfocitos T reguladores que apagan la respuesta inmunológica.

• T_H17. Cuando estas células reconocen un antígeno secretan grandes cantidades de IL-17 que induce la quimiotaxis de neutrófilos a sitios de inflamación. Estas células también se han asociado a respuestas autoinmunes.

• Treg. Esta variedad de células T son CD4+, expresan las moléculas CD25 y FoxP3, secretan grandes cantidades de TGF-β. También se les conoce como células supresoras y son las responsables del mantenimiento de la tolerancia central.

Los linfocitos CD8+ reconocen antígenos de origen endógeno, procesados y reexpresados en la superficie celular, acoplados a las moléculas clase I del MHC. Dicha población de linfocitos recibe el nombre de células T citotóxicas (Tc), ya que al reconocer un antígeno en la superficie de una célula (somáticas, tumorales o infectadas por virus) se mantienen adheridas a ellas y producen dos tipos de proteínas conocidas como perforinas y granzimas; las primeras forman un poro en la membrana plasmática por el que inyectan gránulos con granzimas que activan la vía de las caspasas induciendo que la célula blanco entre en apoptosis. Estas células también pueden ser inhibidas por efecto de las células T reguladoras induciendo anergia (estado de no respuesta) de las células citotóxicas.

La función de las distintas poblaciones de linfocitos B y T, es regulada por la actividad de células asociadas al tejido linfoide, como las células dendríticas presentadoras de antígenos y los macrófagos.

Células dendríticas

Las células dendríticas son una variedad de células de origen mieloide perteneciente al linaje de los monocitos, como su nombre lo indica, cuentan con numerosas y delgadas proyecciones citoplásmicas de aspecto dendrítico, cuentan con un citoplasma carente de tonofilamentos. Esto les permite, por una parte, emitir sus proyecciones y, por otra, deformar el citoplasma para migrar entre las células del tejido en que residen. Corresponden a células presentadoras de antígenos que se distribuyen en todo el organismo, con mayor abundancia en órganos expuestos a una alta carga antigénica, como los epitelios de piel y mucosas, donde se especializan en la captación de antígenos que exhiben de manera constitutiva una alta expresión de moléculas clases I y II del MHC (MHC-I y MHC-II), moléculas CD1 necesarias para la presentación de antígenos lipídicos y, así como a la integrina típica de células dendríticas CD11c, de igual manera expresan una gran cantidad de receptores tales como CD205, CD207 y CD209. Esto lo hacen para reconocer a las partículas antigénicas, ya sean solubles o acopladas a la membrana de alguna célula y poder endocitarlas, así como la expresión de enzimas relacionadas con la endocitosis como la ATPasa y la esterasa inespecífica.

Una vez que han reconocido y endocitado algún agente antigénico, las células dendríticas se activan y dejan de expresar moléculas de adhesión (E-cadherina) al tiempo que liberan metaloproteasas y expresan al receptor 7 de quimiocinas CCR7, lo que les permite migrar del tejido de residencia y dirigirse a los órganos linfoides como los ganglios linfáticos, en su migración las células dendríticas realizan el procesamiento antigénico mediante un característico sistema de endosomas en los que acoplan a los péptidos antigénicos a las moléculas del MHC y simultáneamente maduran en potentes células presentadoras de antígenos caracterizadas por la alta expresión de las moléculas necesarias para la sinapsis inmunológica (MHC-I y II, CD80 y CD86, DC273, CD274, CD40L CD11c, ICAM-1, etc.), y activar el TCR de linfocitos CD4+ y CD8+.

Es frecuente que el destino de la respuesta inmunológica esté determinado por la actividad de las células dendríticas, ya que dependiendo del estado de madurez, activación y microambiente en el que se realice la captación del antígeno, es la cantidad y diversidad en la expresión de las moléculas en su membrana y el tipo de citocinas que produce. Hoy en día se mantienen bajo un gran debate las distintas características y citocinas producidas por las células dendríticas para inducir inmunidad o tolerancia, cabe mencionar que existe evidencia experimental que soporta ambas actividades, en este mismo sentido se ha demostrado que las células dendríticas participan como puente con la inmunidad innata, ya que cuentan con distintos receptores tipo Toll (TLR). Se ha demostrado que cuando una célula dendrítica capta un antígeno en presencia de señales de daño tisular, la respuesta que induce es muy fuerte, mientras que si captan antígenos en ausencia de inflamación la respuesta es débil o incluso se puede inducir tolerancia, lo que implica la existencia de múltiples subpoblaciones de células dendríticas, cuya biología aún falta por entender.

Macrófagos

Los macrófagos, por su parte, no sólo participan en la fagocitosis de bacterias y restos celulares, sino que una vez que han fagocitado a alguna bacteria, o bien que hayan sido infectados por ellas, son capaces de trabajar como células presentadoras de antígenos y entonces estimular a los linfocitos T CD4+ para que éstos se diferencien en T_H1, las citocinas producidas por los linfocitos T_H1 como IL-2, IFN-γ, TNF-α, TNF-β, así como la expresión de CD40 en la membrana de los linfocitos ejercen efectos activadores sobre los macrófagos y sus precursores.

En este sentido, la IL-2 promueve la proliferación de nuevos linfocitos y con esto un efecto redundante sobre la producción de citocinas, el factor de crecimiento de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) promueve la proliferación y diferenciación de precursores en médula ósea, mientras que la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) estimula la migración y acumulación de macrófagos en el área infectada, por otra parte el IFN-γ activa al macrófago para la destrucción bacteriana y la producción por el macrófago del ligando de Fas y de TNF-α, lo que conduce a la muerte y fagocitosis de otras células infectadas (cuadro 8-2).

Las distintas células del sistema inmunológico se asocian, desde el punto de vista morfológico, con la finalidad de cooperar de manera funcional dando lugar a agrupaciones celulares que están asentadas sobre una red tridimensional de fibras y células reticulares, formando lo que hoy se conoce como tejido linfoide. El tejido linfoide se clasifica de acuerdo con su aspecto morfológico en dos variedades: difuso y nodular. El primero está constituido, en su gran mayoría, por grandes cantidades de linfocitos T distribuidos de manera heterogénea en el tejido conjuntivo de las mucosas y la piel, en la paracorteza y médula de los ganglios linfáticos, en amígdalas, placas de Peyer, apéndice y formando la vaina linfática periarteriolar de la pulpa blanca del bazo. El segundo está formado por conglomerados de aspecto ovoide de linfocitos B a los que se les denomina nódulos.

Los nódulos linfoides se localizan entre el tejido linfoide difuso de la lámina propia de las mucosas, amígdalas, apéndice y placas de Peyer y en la corteza de los ganglios linfáticos y en la periferia de la pulpa blanca del bazo. Los nódulos linfoides pueden ser de dos tipos: primarios o secundarios, debido a la ausencia o presencia de una zona más clara en el centro del mismo: el centro germinal.

La aparición de centros germinales en los nódulos linfoides revela la estimulación antigénica a la que han sido sometidos los linfocitos B. Desde el punto de vista estructural, a los centros germinales se les reconocen dos zonas, una clara y una oscura, que se observan así al microscopio debido a la menor o mayor densidad de las células presentes en esas zonas. La zona clara de manera constante está orientada hacia el epitelio más próximo del órgano que se trate, hacia la pulpa roja en el bazo y hacia la periferia de los ganglios linfáticos. Por otro lado, las dos zonas del centro germinal muestran una clara polaridad morfológica ya que están rodeadas por una banda de linfocitos pequeños densamente aglomerados y que característicamente es de mayor grosor en la zona clara. A esta banda de linfocitos que rodean a los centros germinales se le denomina casquete.

Los nódulos linfoides son el sitio de maduración y diferenciación de linfocitos B a células plasmáticas, células con capacidad de producir anticuerpos, por lo que la estructura de los nódulos linfoides secundarios refleja este proceso. En la zona oscura de los centros germinales se localizan distintas células agrupadas de manera estrecha, que en su gran mayoría corresponden a linfoblastos intensamente basófilos, linfocitos grandes y medianos, y células en diferenciación hacia células plasmáticas. Todas esas células están en un proceso muy activo de proliferación y aunque es claro que todavía no secretan anticuerpos, la síntesis de los mismos ya se lleva a cabo en las cisternas del retículo endoplásmico rugoso, lo cual puede ser observado mediante técnicas de inmuno-oro ultraestructural.

Es de notar que en esta zona también se observan con frecuencia macrófagos y células dendríticas foliculares, las cuales poseen largas y delgadas prolongaciones citoplásmicas de forma radiada con convoluciones redondeadas, características que están en muy estrecho contacto con linfoblastos en maduración y diferenciación. No debe confundirse a las células dendríticas foliculares con las células de la familia de células dendríticas presentadoras de antígenos, ya que se diferencian por su origen, fenotipo y función. Las primeras pueden derivar de precursores hematopoyéticos o por diferenciación local a partir de fibroblastos, no expresan de manera constitutiva moléculas clase II del MHC y no endocitan ni procesan antígenos, sino que son muy eficientes en atrapar y retener complejos antígeno-anticuerpo, a través de los receptores CD21-CD35 y FcγRIIB, por largos periodos y presentarlos como cuerpos cubiertos de complejos inmunes (icosomas) a linfocitos B de memoria. Así, se considera que estas células son fundamentales para el mantenimiento de la memoria inmunológica de los linfocitos B. Por otro lado, las células dendríticas foliculares son esenciales para la formación de los nódulos linfoides primarios ya que los ratones incapaces de secretar TNF-γ carecen de estas células y de nódulos linfoides.

En un estudio reciente se ha demostrado que al menos existen seis subpoblaciones de células dendríticas foliculares sobre la base de sus diferencias morfológicas, su expresión fenotípica y su habilidad para retener complejos inmunes.

En el centro germinal la transición entre la zona oscura y clara es gradual y, a medida que uno se dirige hacia la zona clara, los linfoblastos intensamente basófilos y linfocitos grandes disminuyen a la par que el número de mitosis decrece. El número de macrófagos en esta zona también se reduce. El número de células plasmáticas es escaso en esta zona, excepto en los nódulos linfoides de las amígdalas, debido que al parecer, las células plasmáticas salen inmediato a la circulación general. Es notorio que el número de células dendríticas foliculares se mantiene al mismo tiempo que adquieren un volumen citoplásmico altamente eosinófilo y con una mayor cantidad de prolongaciones que se interdigitan con los linfocitos B. Con microscopía electrónica de transmisión se ha localizado una cápsula que rodea al centro germinal y que lo separa del casquete. La cápsula del centro germinal está formada por algunas capas de células reticulares que están unidas de manera estrecha mediante desmosomas, sin embargo, a nivel de la zona clara se encuentra un tanto desorganizada debido a la presencia de una gran cantidad de linfocitos pequeños que migran hacia o desde el casquete.

El tejido linfoide se organiza en el cuerpo humano de diferentes maneras: 1) como órganos linfoides específicos, 2) como masas de tejido linfoide asociadas o incluidas en otros órganos, 3) como células linfoides que infiltran, normal o patológicamente, los tejidos epiteliales y conjuntivos del organismo y 4) como células circulantes en la sangre y en la linfa. En el caso de los órganos linfoides específicos siempre están rodeados por una capa limítrofe de tejido conjuntivo, razón por la cual se les ha llamado tejido linfoide capsulado y entre los cuales está el timo, el bazo y los ganglios linfáticos. Las masas de tejido linfoide asociadas o incluidas en otros órganos carecen de la capa periférica de tejido conjuntivo, razón por la cual se les llama tejido linfoide no capsulado e incluyen a las amígdalas y placas de Peyer. Por otro lado, al conjunto de tejidos linfoides no capsulados, localizados en la mucosa de los tractos digestivo, respiratorio y urinario, y al localizado en las cercanías del ojo y de la nariz se le conoce como tejido linfoide asociado con mucosas. En la piel también existen células linfoides que infiltran a la dermis y a la epidermis y que se conoce como tejido linfoide asociado con la piel.

De manera funcional, el tejido linfoide se clasifica como primario o secundario, según la capacidad del sitio para producir y diferenciar linfocitos T y B, de manera que adquieran un repertorio específico de receptores mediante los cuales puedan reconocer antígenos de manera específica. Por lo tanto, es necesario que en los tejidos linfoides primarios estén presentes células madre o tallo linfopoyéticas. En condiciones normales los linfocitos T o B generados en estos sitios poseen la capacidad de inducir tolerancia a antígenos propios del cuerpos (antígenos endógenos).

Los tejidos linfoides primarios son el timo, donde maduran los linfocitos T, y la médula ósea en el adulto, donde maduran los linfocitos B. En el feto, y sólo en esa etapa, tanto el hígado como el bazo son tejidos linfopoyéticos debido a la colonización que hacen de ellos células madre con capacidad de generar linfocitos en esa etapa de la vida. En las aves, el equivalente funcional de la médula en el adulto es un órgano asociado al colon que se llama bolsa de Fabricio.

Los tejidos linfoides secundarios proporcionan el entorno para que los linfocitos interactúen entre sí o con células presentadoras de antígenos como células dendríticas, células dendríticas foliculares o macrófagos. Por otro lado, es en estos sitios donde se generan y diseminan respuestas inmunológicas al resto del cuerpo.

Los tejidos linfoides secundarios son los ganglios linfáticos, donde se llevan a cabo el reconocimiento de antígenos endógenos y exógenos recogidos desde los tejidos, el bazo, donde se llevan a cabo el reconocimiento de antígenos circulantes en sangre, y tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT) y piel (SALT), en los cuales se recolectan y presentan antígenos provenientes de los epitelios del cuerpo. Cabe mencionar que en las respuestas inmunológicas secundarias la médula ósea también puede funcionar como un tejido linfoide secundario.

Tejido linfoide no capsulado

El tejido linfoide no capsulado recibe diversos nombres de acuerdo con el sistema u órgano en el que se encuentre, algunos de éstos son: MALT, tejido linfoide asociado con intestino (GALT) y tejido linfoide asociado con bronquios (BALT). Las amígdalas se consideran órganos linfoides no encapsulados.

Tejido linfoide asociado con mucosas (MALT)

El tejido linfoide asociado con mucosas se refiere a la acumulación de GALT, al BALT y las amígdalas.

Tejido linfoide asociado con intestino (GALT)

En la mucosa del tracto digestivo, los linfocitos se acumulan a lo largo del tubo intestinal en tres formas: dentro de la capa epitelial, dispersos por la lámina propia y en forma de agregados organizados en la lámina propia los que se conocen como placas de Peyer. La mayoría de los linfocitos intraepiteliales son CD8+, mientras que el tejido linfoide difuso de la lámina propia intestinal está compuesto principalmente por linfocitos T CD4+, aunque también se encuentran células plasmáticas, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y mastocitos. Por último, las placas de Peyer están formadas por folículos linfoides primarios y secundarios que se localizan en el íleon (figura 8-2).

Algunas de las células epiteliales que revisten las placas de Peyer se denominan células M. Estas células pinocitan y transportan macromoléculas (antígenos) desde la luz del intestino hacia los tejidos subepiteliales, para que se inicie la respuesta específica contra el antígeno en las placas de Peyer (figura 8-2).

Tejido linfoide asociado con los bronquios (BALT)

Este tejido se ubica en la submucosa de los bronquios. El BALT está cubierto por epitelio formado por células M.

Amígdalas

Las amígdalas son cúmulos de nódulos linfoides parcialmente encapsulados y forman un anillo de tejido linfoide, al que se conoce como anillo de Waldeyer. Este anillo se interpone en el ingreso de los antígenos que entran por la vía aérea o la digestiva Se identifican dos amígdalas palatinas, dos tubarias, varias linguales y una faríngea.

Las amígdalas palatinas son dos estructuras ovoides con numerosos nódulos linfoides. Se encuentran a ambos lados de la orofaringe y se caracterizan por poseer un epitelio plano estratificado que forma estructuras conocidas como criptas (figura 8-3).

Las amigdalas tubarias desembocan en los tubos faringotimpánicos. Se caracterizan por estar cubiertas por epitelio respiratorio.

Las amígdalas linguales se ubican en la superficie de la lengua como agregados de nódulos linfoides en la base de la lengua; están cubiertas por epitelio plano estratificado. También presentan numerosas criptas.

Finalmente, la amígdala faríngea es una pequeña masa de tejido linfoide encapsulado, ubicado en la pared superior de la nasofaringe detrás de la cavidad nasal. Está cubierta por epitelio respiratorio, aunque se intercalan zonas con epitelio plano estratificado. El epitelio puede tener invaginaciones que forman criptas, las cuales están rodeadas por abundantes nódulos linfoides. Además, hay otras invaginaciones que se conocen como plegamientos, en cuya base se abren los conductos de algunas glándulas seromucosas.

Tejido linfoide capsulado

El tejido linfoide capsulado está constituido por el timo, el bazo y los ganglios linfáticos. Aunque estos cúmulos linfoides poseen todas las características morfológicas y funcionales para designarlos como verdaderos órganos, por razones históricas se les sigue denominando como tejido linfoide capsulado, situación que debe abandonarse para llamarlos órganos y no tejidos.

El timo es un órgano linfoide aplanado, blando y bilobulado, situado en el mediastino anterior y superior y localizado por arriba del corazón, por detrás del esternón y por delante de los grandes vasos cardiacos. Al nacimiento el timo pesa entre 10 a 15 g, y alcanza un peso máximo de 40 g en la pubertad, tiempo en el que comienza a involucionar.

En el ser humano, cada lóbulo tímico se origina de un brote del epitelio de revestimiento del endodermo del tercer arco faríngeo, aunque es muy notorio que una pequeña parte del cuarto arco faríngeo también contribuye a su formación. A la octava semana de gestación, después de una prolongada invaginación epitelial, los brotes epiteliales de los arcos faríngeos coinciden y se fusionan en la línea media adquiriendo así un recubrimiento de tejido mesenquimatoso que dará lugar a la formación de la cápsula del timo. Así, las células epiteliales derivadas del endodermo quedan localizadas en el centro de esta estructura, formando una red celular continua debido a las uniones tipo mácula adherentes que se establecen entre las prolongaciones de estas células. Es en este estadio que esta formación epitelial es colonizada por precursores linfopoyéticos originados inicialmente en el saco vitelino y, después por migración de células madre provenientes del hígado, bazo y de la médula ósea.

El timo está formado por dos lóbulos conectados entre sí a nivel de la línea media y desde el punto de vista histológico es posible reconocer varias estructuras. En primer lugar, está rodeado por una delgada capa de tejido conjuntivo denso irregular a la cual se le denomina cápsula del timo. Incluidos dentro de este tejido conjuntivo se observan nervios, vasos sanguíneos y linfáticos eferentes.

En esta cápsula también se observan células comúnmente presentes en el tejido conjuntivo como células plasmáticas, linfocitos, células cebadas, distintos tipos de granulocitos, macrófagos y células adiposas.

El tejido conjuntivo que rodea al timo emite ramificaciones o trabéculas que se dirigen hacia el interior del órgano dividiéndolo en lobulillos incompletos. A este respecto es necesario hacer notar que las trabéculas de tejido conjuntivo no se llegan a tocar o anastomosar entre sí, razón por la cual los lobulillos que se forman en el interior del timo no están separados totalmente unos de otros, de ahí que se les designe también como seudolobulillos. Cada trabécula, al igual que la cápsula de la cual se originaron, contiene vasos sanguíneos y linfáticos, así como también nervios.

Cada lobulillo tímico está colonizado por linfocitos T en diferentes grados de maduración, y de manera particular a estas células se les conoce como timocitos. Cada lobulillo está constituido por una zona periférica densamente poblada por timocitos a la que se conoce como corteza, y una zona interna de mucha menor densidad celular que se conoce como médula. Es evidente que esta estructuración histológica tiene que ver con la funcionalidad del timo, ya que desde la corteza hasta la médula de cada lobulillo existe un gradiente de diferenciación celular, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más avanzadas (figura 8-4).

Estroma del timo

Además de los timocitos, tanto la corteza como la médula de cada lobulillo tímico contienen una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares: 1) seis tipos de células epiteliales, 2) varias subpoblaciones de células dendríticas interdigitantes tímicas, y 3) macrófagos, que se encargan de fagocitar timocitos en apoptosis.

Las células más abundantes del estroma tímico las constituyen las células epiteliales tímicas que forman una red que sostiene tanto a los timocitos corticales como a los medulares. Como ya se mencionó, estas células se originan a partir de células epiteliales del endodermo de los arcos faríngeos. El estroma del timo se diferencia del estroma de otros órganos en varios sentidos: 1) las células estromales tímicas poseen características de células epiteliales y no de células reticulares del tejido conjuntivo diferenciándose de ellas en que poseen uniones intercelulares tanto tipo zónula ocluyente como mácula adherente entre sus prolongaciones largas y delgadas, y expresan filamentos intermedios de queratina, características propias de células epiteliales; y 2) el estroma tímico no posee fibras reticulares, es decir, de colágena tipo III, que les proporcione sostén a los timocitos y, por tanto, están asentados de manera directa sobre las células epiteliales tímicas.

En la actualidad se reconoce que las células epiteliales tímicas son una población heterogénea que tiene profundas diferencias fenotípicas, dependiendo de su localización en el timo. De hecho, desde el punto de vista ultraestructural se han descrito seis tipos de células epiteliales tímicas, ocupando cada una un sitio microanatómico específico, tres en la corteza y tres en la médula.

• Células epiteliales tipo I. Son células que aíslan el parénquima cortical lobulillar tímico de la cápsula de tejido conjuntivo denso, de las trábeculas y de los vasos sanguíneos corticales. En este sentido, este espacio aislado, libre de antígenos endógenos y exógenos, dentro de la corteza tímica, se logra de manera muy efectiva mediante las zónulas ocluyentes que poseen las células epiteliales tipo I entre sí. Así, estas células forman parte fundamental de la barrera hematotímica (véase más adelante).

• Células epiteliales tipo II. Se pueden identificar con facilidad en la corteza tímica debido a que poseen un citoplasma abundante y muy estrellado con núcleos grandes de abundante eucromatina. Estas células poseen máculas adherentes entre sus prolongaciones y expresan grandes cantidades de moléculas clases I y II del MHC.

• Células epiteliales tipo III. También poseen ambos tipos de moléculas del MHC, están situadas en el límite corticomedular, donde se enlazan a través de zónulas ocluyentes posibilitando el aislamiento de la corteza tímica del resto del timo. Particularmente, algunas de las células epiteliales tipos II y III tienen un citoplasma más grande con el cual pueden rodear incluso a cientos de timocitos corticales, creando nichos microambientales en la corteza tímica, a los que se les denomina complejos de células nodrizas del timo. Debido a que estos complejos celulares expresan grandes cantidades de moléculas clases I y II del MHC y a que contienen organelos acídicos necesarios para procesar y presentar antígenos, se considera que son los sitios primarios para selección positiva de los timocitos, proceso fundamental para que aprendan a reconocer lo propio de lo no propio.

• Células epiteliales tipo IV. Se localizan en el lado medular de la unión corticomedular y, junto con las epiteliales tipo III, coadyuvan para mantener aislado el compartimiento cortical. Característicamente poseen zónulas ocluyentes entre ellas y las células epiteliales tipo III.

• Células epiteliales tipo V. Están ampliamente distribuidas en la médula del timo y unidas mediante desmosomas, constituyendo así una red de sostén para los timocitos medulares. Es común que estas células epiteliales posean núcleos pálidos de cromatina extendida abundante que se pueden reconocer y diferenciar con facilidad de los timocitos medulares en los preparados histológicos (figura 8-5).

• Células epiteliales tipo VI. Forman complejos multicelulares unidos por desmosomas de más de 100 µm de diámetro, cuyas células están dispuestas de forma concéntrica y con núcleos aplanados. A estos conglomerados de células epiteliales se les conoce como corpúsculos de Hassal (o corpúsculos tímicos) y representan un criterio histodiagnóstico fundamental para reconocer y diferenciar al timo de otros órganos linfoides. Mediante procedimientos inmunohistológicos se ha demostrado que estas células producen de forma activa y contienen grandes cantidades de filamentos intermedios de queratina, de hecho, con microscopía electrónica se ha manifestado la presencia de gránulos de queratohialina. En preparados histológicos de timo teñidos con H-E se observa el citoplasma de las células de los corpúsculos de Hassall fuertemente coloreados con la eosina y los gránulos de queratohialina se pueden reconocer con facilidad debido a su fuerte tinción basofílica (figura 8-6).

Barrera hematotímica

La barrera hematotímica impide el contacto de los timocitos corticales en desarrollo con antígenos circulando en sangre, con el objeto de inhibir la formación de células autorreactivas a antígenos propios que puedan causar enfermedades de tipo autoinmune. La barrera hematotímica está constituida por las siguientes estructuras:

• El endotelio de los capilares corticales. Los capilares de la corteza del timo son de tipo continuo y las células endoteliales presentan zónulas ocluyentes entre ellas.

• La lámina basal de los capilares y los pericitos anexos.

• Las células epiteliales tímicas tipo I. Como ya se explicó, estas células rodean a los capilares corticales tímicos y también exhiben zónulas ocluyentes entre ellas.

Los componentes estructurales más importantes de la barrera hematotímica son las zónulas ocluyentes dispuestas entre las células endoteliales y las epiteliales tímicas. Es evidente que esta barrera no existe a nivel de la médula del timo, lo cual ha sido fehacientemente demostrado mediante marcadores electrondensos.

Células dendríticas tímicas

Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos que forman una red dinámica a través de todos los tejidos y órganos del cuerpo humano, y que son cruciales para la inmunovigilancia de antígenos endógenos y exógenos. En el caso de las células dendríticas del timo, éstas tienen un papel un tanto diferente, ya que presentan autoantígenos para inducir la selección negativa de clonas de linfocitos T potencialmente autorreactivos. Hasta hace poco se consideraba que existía una sola población de células dendríticas tímicas, ahora se sabe que existen varias subpoblaciones —por lo menos tres—, que tienen diferencias en su linaje, origen y función: las células dendríticas tímicas plasmacitoides (TpCD) y dos subpoblaciones de células dendríticas tímicas convencionales (TcCD). La mayoría de las células dendríticas tímicas han sido localizadas en la médula del timo y en la unión corticomedular. Aunque la proporción del total de células dendríticas en el timo es de 5%, menor que en otros órganos linfoides, dentro de la médula la incidencia de ellas es comparable a la del bazo o de los ganglios linfáticos.

• Células dendríticas tímicas plasmacitoides. Representan más de 65% de la población de células dendríticas tímicas y expresan el siguiente fenotipo: CD11b–, CD11c^medium, CD4–, CD8– MHC II^low, CD45RA^high, CD45RO^high, CD33^low, Ly6C+. Además, expresan altos niveles de los receptores Toll 7 y 9 y bajos niveles de los 2, 3 y 4.

• Células dendríticas tímicas convencionales. Está población representa el 35% de todas las células dendríticas tímicas y se han descrito dos subpoblaciones de TcCD que se diferencian por su origen y por su fenotipo. Todas las TcCD son CD11c^high, MHC-II+, CD45RA− y CD11b– pero las subpoblaciones tienen diferencias en cuanto a las moléculas CD8 y la proteína reguladora de señal (SIRP), que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas.

• TcCDI. Estas células, además de expresar los marcadores ya comentados son: CD8+. SIRP–, CD11b– y corresponden al 70% de las células TcCD totales. Éstas producen IL-12p70 y TECK después de ser estimuladas e inducen proliferación de células T de una manera dependiente al MLR. También son importantes para el desarrollo de la tolerancia central. Estas células derivan de precursores linfoides alojados dentro del mismo timo.

• TcCDII. A diferencia de las anteriores éstas son: CD8–, SIRP+, CD11b+ y corresponden al 25% de todas las TcCD. También tienen la función de transportar y presentar antígenos periféricos y autoantígenos, y posiblemente estén involucradas en la generación de células T reguladoras. Estas células se originan en precursores mieloides extratímicos.

Maduración de los timocitos

Es el proceso en el que los linfocitos T se hacen inmunocompetentes y, de manera característica, aparecen y desaparecen antígenos en las membranas de los mismos. Así, un linfocito en maduración primero expresa moléculas CD2 y a continuación, en una etapa intermedia, expresa CD1, para luego llegar a la etapa final donde se diferencian en CD3, CD4 y CD8, adquiriendo su receptor característico (TCR). A continuación, los linfocitos son seleccionados de forma positiva, selección que evita que los que no reconocen lo propio sigan su curso vital. En este proceso mueren por apoptosis más de 95% de las células generadas. Los timocitos apoptóticos son eliminados por los macrófagos corticales del timo. Los timocitos sobrevivientes emigran hasta la médula del timo, donde terminan de madurar y son sujetos de una segunda selección, en este caso negativa. Finalmente, los linfocitos ya maduros y sujetos de dos procesos de selección, salen a través de las vénulas poscapilares del timo como células T vírgenes maduras (inmunocompetentes). Durante todo este proceso los timocitos han interactuado con células del estroma tímico provistas de moléculas clases I y II del MHC en sus membranas (células epiteliales tímicas y células dendríticas), con lo que se producen las dos fases de selección de los timocitos:

• Selección positiva de los timocitos. Sólo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores TCR capaces de reconocer moléculas MHC propias; los demás mueren por apoptosis y esto se lleva a cabo en la corteza del timo.

• Selección negativa de los timocitos. Se eliminan por apoptosis los timocitos que, habiendo superado la selección positiva, hayan resultado autorreactivos, es decir, los timocitos que reconozcan moléculas del propio individuo (autoantígenos) presentadas por el MHC propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio. En este proceso participan de manera notable tanto las células epiteliales tímicas como las TcCD y se lleva a cabo en la médula del timo.

De acuerdo con la selección de los timocitos, sólo salen a la circulación aquellos linfocitos T maduros que han generado autotolerancia (no inmunidad a lo propio) y que son capaces de reconocer antígenos (moléculas extrañas al propio individuo) en el contexto del haplotipo propio del MHC de cada individuo.

Control de la maduración de los timocitos

Las células epiteliales tímicas no sólo proporcionan el sostén estructural para los timocitos, sino que al mismo tiempo proveen de un amplio espectro de señales de contacto y paracrinas para la proliferación, diferenciación y selección de los timocitos. Por ejemplo, las interacciones entre los timocitos y las células epiteliales tímicas mediadas por las moléculas clases I y II de las CPH tienen un papel fundamental en la selección de los timocitos, proceso que posibilita o restringe la salida de los timocitos corticales hacia la médula tímica posterior a que aprendan a reconocer antígenos propios del organismo de los antígenos que no son propios del organismo.

Por otro lado, las células epiteliales tímicas secretan citocinas, quimiocinas, factores, hormonas y proteínas de matriz extracelular.

• Citocinas. Las células epiteliales tímicas secretan interleucinas como la 1, 2, 3, 4, 6, 7 y factores como el GM-CSF. Estas citocinas participan en el proceso denominado educación de los timocitos, que consiste en el aprendizaje al que tienen que ser sujetos los timocitos para discriminar lo propio de lo no propio.

• Quimiocinas. Han sido descritos diferentes efectos sobre el desarrollo de los timocitos, sin embargo, con mucho, la quimiocina más estudiada ha sido la quimiocina expresada en timo (TECK, del inglés thymus-expressed chemokine). Esta quimiocina induce la diferenciación y tráfico de timocitos en el timo. Otra quimiocina llamada quimiocina reguladora de activación tímica (TARC, del inglés thymus and activated-regulated chemokines) induce el desarrollo de timocitos en maduración.

• Factores y hormonas. Entre las hormonas tímicas más importantes se cuentan la timosina, la timulina, la timopoyetina y la timoestimulina.

  • - Timulina. Esta hormona induce proliferación y la expresión de varios marcadores de diferenciación en timocitos. La timulina es regulada por la IL-1 y de manera interesante está sujeta a una regulación por prolactina y hormona de crecimiento in vivo e in vitro.

  • - Timopoyetina. Han sido identificadas tres variantes de esta hormona, pero la timopoyetina 5 (TP-5) es la que contiene mayor actividad biológica e induce la diferenciación de precursores de células T in vitro a partir de linfocitos B no totalmente diferenciados. También se ha identificado la producción de esta timopoyetina en la piel y en el intestino.

  • - Timosina fracción 5 (TF-5). Tiene un efecto inmunopotenciador al interaccionar con otras citocinas, como por ejemplo, en conjunto con INF-α aumenta de manera considerable la actividad espontánea de las células NK in vitro.

  • - Timoestimulina. Se ha demostrado que la timoestimulina aumenta de manera significativa el número de progenitores tempranos de la línea eritroide e incrementa la capacidad de respuesta de linfocitos T en procesos infecciosos.

• Proteínas de matriz extracelular. Varios componentes de la matriz extracelular producidos por las células epiteliales tímicas, tales como la laminina, fibronectina y colágena tipo IV, proveen de rutas preferenciales para la migración de timocitos hacia el timo en desarrollo, al mismo tiempo que participan en la diferenciación de los timocitos. Por ejemplo, la progresión de células doble negativas (CD4–/CD8–) hacia dobles positivas (CD4+/CD8+) requiere de la interacción de estas células con laminina.

Los ganglios linfáticos tienen una gran importancia clínica, ya que su crecimiento sugiere procesos infecciosos o neoplásicos, por lo que deben explorarse con cuidado en toda revisión médica. Así, la función de estos órganos es la de filtrar la linfa de moléculas y células, y generar respuestas inmunológicas, ya sea humorales o celulares.

Organización histológica

Los ganglios linfáticos son cúmulos de tejido linfoide encapsulado, que se desarrollan en el trayecto de los vasos linfáticos. Poseen una forma arriñonada; su tamaño puede variar desde 1 mm hasta 2 cm y se localizan en las regiones axilar, inguinal, poplítea, retroclavicular, cervical y mesentérica. Los ganglios linfáticos están interpuestos en la circulación linfática, por lo que sirven como filtros de la linfa en su recorrido hacia el sistema vascular.

A los ganglios linfáticos se les reconoce un borde libre (cara convexa), un hilio (cara cóncava), y están rodeados por una capa de tejido conjuntivo denso que se introduce en el parénquima formando septos que se van adelgazando en la medida que van penetrando en el ganglio. Estas trabéculas de tejido conjuntivo finalmente coalescen en el hilio de los ganglios linfáticos. Tanto por el borde libre como por el hilio se observan vasos linfáticos.

• Vasos linfáticos aferentes. Estos vasos transportan la linfa desde los tejidos y hacia los ganglios linfáticos, penetrando a los mismos por el borde libre. Pueden ser en número de 4 a 8 vasos linfáticos aferentes.

• Vasos linfáticos eferentes. Transportan la linfa desde los ganglios linfáticos y hacia otros ganglios linfáticos, para así conducirla a la circulación general. Salen por el hilio del ganglio linfático y solamente es uno en número.

Los vasos linfáticos aferentes desembocan en un espacio situado debajo de la cápsula del tejido conjuntivo denso que rodea a los ganglios linfáticos: el seno subcapsular. Este espacio se continúa con otros, los senos corticales los cuales están alojados en el interior de los septos corticales de tejido conjuntivo denso. Tales senos se dirigen hacia la cara cóncava del ganglio, donde reciben el nombre de senos medulares, que finalmente confluyen para dar lugar a un solo vaso linfático eferente que sale por el hilio del ganglio. Los senos poseen un revestimiento de endotelio que tiene un contacto muy estrecho con el tejido conjuntivo de la cápsula, pero característicamente es discontinuo con el parénquima del ganglio. A diferencia de los sinusoides sanguíneos, es importante notar que los senos ganglionares no son zonas abiertas. En lugar de ello, prolongaciones de los macrófagos junto con prolongaciones de las células reticulares atraviesan toda la luz de los senos formando una malla dentro del seno que retarda el flujo libre de la linfa y permite su filtración.

Al parénquima del ganglio linfático se le reconocen dos zonas: una corteza y una médula.

• Corteza. Es la zona más periférica de los ganglios linfáticos y se distingue al microscopio como un cúmulo denso de linfocitos surcados por trabéculas de tejido conjuntivo y de los espacios llamados senos corticales. Los linfocitos corticales de los ganglios linfáticos están organizados a manera de tejido linfoide nodular, siendo fundamentalmente secundario, es decir, que posee centros germinales. Estos nódulos linfoides corticales están polarizados morfológicamente, es decir, la capa de células del manto siempre tiende hacia la periferia. Tal relación morfológica es importante debido a que las primeras células que están en contacto con los antígenos provenientes de la linfa son los linfocitos B pequeños no estimulados localizados en la zona del manto. En el cerdo, esta polarización se encuentra invertida, ya que el manto se dirige hacia la médula, que en esta especie animal recibe de ahí la linfa.

La zona de corteza interpuesta entre los nódulos linfoides está constituida por tejido linfoide difuso. Es obvio que no existe una zona de demarcación clara entre la corteza y la médula de los ganglios linfáticos ni entre la capa más periférica y las más profunda de la corteza. Sin embargo, es útil hacer una diferencia entre estas regiones ya que la composición de las distintas poblaciones de linfocitos varía entre una zona y otra. La corteza más periférica, sitio donde se alojan gran número de nódulos linfoides, es una zona B dependiente, mientras que la zona internodular y la corteza más profunda es una zona T dependiente. A la corteza más profunda también se le denomina paracorteza. La diferencia de estas distintas clases de linfocitos en las diferentes zonas de la corteza se debe a la presencia de unos vasos sanguíneos especiales llamados venas poscapilares de endotelio alto en la paracorteza. El endotelio de estos vasos sanguíneos es cúbico, pero especialmente expresan moléculas de adhesión como la V-selectina, y la ICAM-1 que tienen sus ligandos específicamente en los linfocitos de tipo T. Al ir circulando por este tipo de vasos sanguíneos, los linfocitos pueden penetrar en el ganglio linfático por el proceso conocido como diapédesis, quedando localizados de manera específica en esa zona.

En la zona de la paracorteza se encuentran presentes células con núcleo de abundante eucromatina, citoplasma pálido, con pocos organelos y con numerosas prolongaciones citoplásmicas que se interdigitan entre los linfocitos: las células interdigitantes. En realidad estas células pertenecen a la familia de las células dendríticas, presentadoras de antígenos, y que en el ganglio linfático forman una población heterogénea ya que pueden provenir de células de Langerhans, de células dendríticas tisulares o de células originadas en el mismo ganglio linfático. También dentro de esta población de células dendríticas es preciso considerar a las células dendríticas plasmacitoides, células de origen linfoide mencionadas con más detalle en el apartado de timo. Todas estas células tienen la función de presentar antígenos, fundamentalmente a linfocitos T para la generación de respuestas celulares dependientes de linfocitos T CD4+ (ayudadoras) o CD8+ (citotóxicas).

• Médula. Se caracteriza por presentar cordones celulares organizados alrededor de pequeños vasos sanguíneos. Estos cordones celulares se ramifican y se anastomosan unos con otros, terminando a nivel del hilio ganglionar, asimismo, están formados por linfocitos pequeños, células plasmáticas y un número pequeño de granulocitos, asentados en una red de fibras reticulares y células del estroma asociadas.

Vasos sanguíneos y nervios

Casi todos los vasos sanguíneos de los ganglios linfáticos entran a éstos por el hilio. Las ramas arteriales de mayor tamaño se distribuyen en el hilio para continuar el trayecto de los cordones medulares y, posteriormente, a los septos corticales. Una vez en la corteza, las arterias se distribuyen en los plexos capilares alrededor del tejido linfoide difuso cortical y en los centros germinales de los nódulos linfoides. Precisamente de estos plexos se originan las vénulas poscapilares de endotelio alto, las cuales siguen un trayecto por la corteza profunda para penetrar después en los cordones medulares. En este sitio dan origen a las venas pequeñas que confluyen para formar a la vena del ganglio linfático.

Estroma de los ganglios linfáticos

Las células reticulares constituyen la principal población estromal del ganglio linfático de los mamíferos y forman una red interna (figura 8-7). Su morfología de orientación y conexiones son determinadas por su localización, principalmente fusiforme en la corteza y estelada en la médula, donde forman una extensa red tridimensional. Las células reticulares han sido consideradas fundamentalmente de soporte, pero en años recientes ha llegado a ser evidente que tienen funciones adicionales. Por ejemplo, expresan moléculas de superficie y producen quimiocinas para la llegada de linfocitos T y células dendríticas al ganglio linfático. También producen arreglos anatómicos que influencian el patrón de tráfico de los linfocitos. Su organización espacial, de hecho, facilita que los linfocitos sigan caminos predeterminados. Más aún, junto con las fibras de tejido conjuntivo que producen (fibras de colágena III y IV, laminina y elastina) forman una red de canales interconectados llamado sistema de conductos de células reticulares, la cual proporciona una eficiente y rápida transferencia de moléculas solubles, como antígenos, quimiocinas y complejos inmunes, desde el seno subcapsular hasta la corteza profunda.

El bazo es un órgano impar linfoide secundario grande alojado en el espacio retroperitoneal por debajo del diafragma y por detrás del estómago, localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Tiene forma de habichuela y mide 4 × 8 × 12 cm y pesa unos 200 g en humanos adultos en condiciones normales, pero en condiciones patológicas puede llegar a pesar hasta 3 kg. De manera característica, está interpuesto en la circulación de la sangre, de manera similar a como los ganglios linfáticos lo están en la circulación de la linfa. La función del bazo es eliminar células envejecidas, antígenos o partículas que circulan en la sangre. Por otro lado, es un sitio de respuestas inmunológicas ante antígenos no propios que viajan en la sangre.

Organización histológica

Posee una cápsula de tejido conjuntivo, de la que emergen numerosas trabéculas que se dirigen hacia el interior del órgano. La cápsula continúa con un fino entramado de fibras reticulares que ocupa el interior del órgano y que sostiene a las células del parénquima esplénico. La cápsula del bazo está engrosada a nivel del hilio, lugar en el que se localizan las arterias y los nervios que entran a las venas y que salen del bazo (figura 8-8).

Cuando este órgano es observado en secciones macroscópicas se pueden ver algunas zonas grises y otras rojizas. A estas zonas se les llama pulpa blanca y pulpa roja (figura 8-9).

• La pulpa blanca está constituida por tejido linfoide, repartido en un tejido más denso alrededor de las arteriolas, denominado vaina o manguito linfoide periarteriolar (PALS), que constituye la zona T dependiente del bazo. Por fuera del PALS, una zona más difusa llamada zona marginal, rica en linfocitos B y con macrófagos. Aquí se encuentran folículos linfoides primarios y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio. En ausencia de estímulo, la zona marginal posee folículos linfoides primarios, parecidos a los de los ganglios, ricos en células B vírgenes. En la zona T del bazo (PALS) las células dendríticas interdigitantes captan y procesan el antígeno, presentándolo en sus MHC de clase II a los linfocitos T en reposo, activándolos. A su vez, los linfocitos T activados estimulan a las células B. Las células B activadas, junto con algunos linfocitos T migran a la zona marginal, convirtiendo los folículos linfoides primarios en folículos secundarios, con sus centros germinales poblados de centroblastos en multiplicación.

• La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que contienen macrófagos residentes especializados (macrófagos de los senos esplénicos), los cuales se encargan de destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de hematocatéresis). El bazo carece de vasos linfáticos. Los antígenos llegan a través de la arteria esplénica, que entra al órgano por el hilio. La arteria se divide en arteriolas que, a su vez, conducen a capilares, que se abren y vacían su contenido en la zona marginal de la pulpa blanca (figura 8-10).

El bazo recibe cada día más linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfáticos.

Correlación clínica

En los humanos existe una enfermedad genética conocida como síndrome de DiGeorge, en el que no se desarrolla el timo, dando como resultado un severo déficit de linfocitos T y la ausencia de respuesta inmune celular específica. Este síndrome se caracteriza también por la ausencia de las glándulas paratiroideas, así que los pacientes tienen también alteraciones en el metabolismo del calcio. Dado que los linfocitos T se encargan de la defensa en contra de hongos y virus, que al no ser adecuadamente eliminados por el paciente, pueden llevarlo a la muerte. La causa de este padecimiento es la falta de desarrollo de los arcos braquiales tres y cuatro, mismos que dan origen al timo y a las glándulas paratiroideas.

Horizontales

• 7. Así se les conoce a los linfocitos T en su primera etapa de capacitación debido a la presencia o ausencia de las proteínas CD4 y CD8 (plural/dos palabras).

• 9. Siglas que hacen referencia a la función de las células dendríticas (singular/en inglés).

• 11. Invaginación de la cápsula esplénica que aloja a una rama arterial.

• 12. Órgano linfoide en donde se encuentra la vaina periarteriolar.

• 13. Las células reticuloepiteliales tipo I forman la barrera.

• 15. Estructura esplénica en donde se realiza la filtración sanguínea (dos palabras).

• 18. Órgano linfoide no encapsulado tapizado por epitelio plano estratificado (plural).

• 19. Vasos sanguíneos por los que reingresan los eritrocitos a la circulación en el bazo.

• 20. Acumulación esferoide de linfocitos B (dos palabras).

Verticales

• 1. Región intestinal en donde se localizan las placas de Peyer.

• 2. Estructura del ganglio linfático donde drenan los vasos linfáticos aferentes (dos palabras).

• 3. Siglas en inglés de los vasos sanguíneos por los que entran los linfocitos al ganglio linfático.

• 4. Tipo de folículo que carece de centro germinativo.

• 5. Así se le conoce a la zona T dependiente del ganglio linfático.

• 6. Tipo de células reticuloepiteliales que conforman la barrera corticomedular del timo.

• 8. Órgano en donde se originan los distintos tipos de linfocitos (dos palabras).

• 10. Tipo de fibras que forma el estroma de los ganglios linfáticos.

• 14. Órgano linfoide secundario caracterizado por corteza, paracorteza y médula.

• 16. Epónimo de la estructura tímica constituida por células reticuloepiteliales tipo VI.

• 17. Órgano linfoide donde se capacita a los linfocitos T.