Capítulo 30: Patogenia y control de enfermedades virales

El proceso fundamental de las infecciones por virus es el ciclo de replicación viral. La respuesta celular a la infección puede variar desde la ausencia de un efecto aparente hasta un estado citopatológico que conlleva la muerte celular acompañada por hiperplasia o cáncer.

La enfermedad viral es una anomalía peligrosa, consecuencia de la infección viral en el organismo hospedador, cuyas manifestaciones clínicas consisten en signos y síntomas evidentes. Un síndrome es un grupo específico de síntomas y signos. Las infecciones virales que no producen síntomas en el hospedador se denominan asintomáticas (subclínicas). De hecho, la mayor parte de tales infecciones no produce enfermedad (fig. 30-1).

Principios de importancia relacionados con enfermedad viral incluyen los siguientes: 1) muchas infecciones virales son subclínicas; 2) la misma enfermedad puede ser originada por diversos virus; 3) el mismo virus puede producir distintas enfermedades; 4) la enfermedad producida no tiene relación con la morfología del virus, y 5) el resultado en cualquier caso en particular depende de factores del virus en el hospedador y está influido por aspectos genéticos de ambos.

La patogenia viral es un proceso que ocurre cuando un virus infecta a un hospedador. La patogenia de la enfermedad es un subgrupo de acontecimientos que se desarrollan durante una infección que da origen a la manifestación de la enfermedad en el hospedador. Un virus es patógeno para un hospedador en particular si puede infectarlo y causar signos de la enfermedad en dicho hospedador. Una cepa de cierto virus es más virulenta que otra cepa si ésta por lo regular origina enfermedad más grave en un hospedador susceptible. La virulencia viral en animales intactos no debe confundirse con el efecto citopatógeno en las células cultivadas; los virus muy citocidas in vitro pueden ser inocuos in vivo y, por el contrario, los virus sin efecto citocida pueden causar enfermedad grave.

En el cuadro 30-1 se comparan características importantes de dos categorías generales de enfermedad viral aguda (local o sistémica).

Para que se produzca la enfermedad, los virus deben penetrar al hospedador, ponerse en contacto con células susceptibles, replicarse y generar lesión celular. Es necesaria la comprensión de los mecanismos de patogenia viral a escala molecular con el propósito de diseñar estrategias antivirales eficaces y específicas. Gran parte de nuestro conocimiento con respecto a la patogenia viral se basa en modelos en animales, porque tales sistemas pueden ser manipulados y estudiados con facilidad.

Pasos en la patogenia viral

A continuación se mencionan los pasos específicos involucrados en la patogenia viral: entrada del virus en el hospedador, replicación viral primaria, diseminación viral, lesión celular, respuesta inmunitaria del hospedador, eliminación del virus o establecimiento de infecciones persistentes y diseminación del virus.

A. Entrada y replicación primaria

Para que ocurra la infección en un hospedador, en primer lugar el virus debe unirse a las células y penetrarlas en alguna superficie corporal, como piel, aparato respiratorio, tubo digestivo, aparato urogenital o conjuntiva. La mayor parte de los virus penetra en sus hospeda-dores a través de la mucosa del tubo digestivo o del aparato respiratorio (cuadro 30-2). Excepciones importantes son aquellos virus que se introducen directamente en el torrente sanguíneo por medio de agujas (hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana) o por hemotransfusión o bien, a través de insectos vectores (arbovirus).

Los virus casi siempre se replican en el sitio primario de entrada. Algunos, como los virus de la influenza (gripe, infecciones respiratorias) y los norovirus (infecciones del tubo digestivo) producen enfermedad en el sitio de entrada y quizá no tengan necesidad de diseminación sistémica adicional. Se observa diseminación local sobre las superficies epiteliales, pero no a sitios distantes.

B. Diseminación viral y tropismo celular

Muchos virus producen enfermedad en sitios distantes del punto de entrada (p. ej., enterovirus, los cuales ingresan a través del tubo digestivo, pero originan enfermedad del sistema nervioso central). Después de la replicación primaria en el sitio de entrada, tales virus se diseminan en el hospedador (fig. 30-2). Los mecanismos de diseminación viral varían, pero el más común es a través del torrente sanguíneo o de los vasos linfáticos. La presencia de virus en sangre se denomina viremia. Pueden encontrarse viriones libres en el plasma (p. ej., enterovirus, togavirus) o estar relacionados con tipos celulares particulares (p. ej., virus del sarampión) (cuadro 30-3). Algunos virus incluso se multiplican en el interior de dichas células. En muchas infecciones virales, la fase de viremia es corta. En algunos casos hay diseminación neuronal; este es el mecanismo por el cual en apariencia el virus de la rabia alcanza el encéfalo para causar la enfermedad y el mecanismo por el cual el virus del herpes simple se desplaza a los ganglios para iniciar infecciones latentes.

Los virus tienden a mostrar especificidad en cuanto a órgano y célula. Así, el tropismo determina el patrón de enfermedad sistémica producida durante una infección viral. Como ejemplo, el virus de la hepatitis B tiene tropismo por los hepatocitos y la hepatitis es la enfermedad primaria causada por el virus.

El tropismo hístico y celular por un virus dado por lo común refleja la presencia de receptores específicos en la superficie celular para dicho virus. Los receptores son componentes de la superficie celular en la cual una región de la superficie viral (cápside o envoltura) puede interactuar de forma específica e iniciar la infección. Los receptores son constituyentes de la célula que funcionan en el metabolismo celular normal, pero que también tienen afinidad por un virus en particular. Para algunos virus se conoce la identidad de un receptor celular específico, pero en muchos casos esto se desconoce.

Los factores que afectan la expresión génica viral son determinantes importantes del tropismo celular. Las regiones promotoras que muestran especificidad por algún tipo celular pueden regular la transcripción de genes virales. Por ejemplo, el promotor del poliomavirus JC es mucho más activo en células de la glía que en otros tipos celulares.

Otros mecanismos que evitan el tropismo hístico incluyen enzimas proteolíticas. Ciertos paramixovirus no son infecciosos hasta que las glucoproteínas de la envoltura sufren desdoblamiento proteolítico. En tejidos que no expresan las enzimas activadoras apropiadas, no ocurren múltiples rondas de replicación viral.

La diseminación viral puede depender en parte de genes virales específicos. Los estudios con reovirus demuestran que la extensión de la diseminación a partir del tubo digestivo depende de una de las proteínas externas de la cápside.

C. Lesión celular y enfermedad clínica

La destrucción de células infectadas por los virus y las alteraciones fisiológicas generadas en el hospedador por la lesión hística son en parte la causa para el desarrollo de la enfermedad. Algunos tejidos, como el epitelio intestinal, pueden regenerarse con rapidez y soportar daño intensivo mejor que otros, como el cerebral. Algunos efectos fisiológicos causan alteración no letal de células con funciones especializadas, por ejemplo la pérdida de producción de hormonas. Las enfermedades clínicas por infecciones virales son consecuencia de una serie compleja de acontecimientos y se desconocen muchos factores que determinan el grado de la enfermedad. Los síntomas generales relacionados con muchas infecciones virales, como malestar y anorexia, pueden ser consecuencia de la respuesta del hospedador, por ejemplo la producción de citocinas. La enfermedad clínica es un indicador insensible de la infección viral; son muy comunes las infecciones virales asintomáticas.

D. Recuperación de la infección

Después de la infección viral, el hospedador puede morir o recuperarse. Los mecanismos de recuperación incluyen respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Participan el interferón (IFN) y otras citocinas, la inmunidad celular y humoral y tal vez otros factores de defensa del hospedador. La importancia relativa de cada componente difiere con el virus y con la enfermedad.

La importancia de los factores del hospedador para influir en el resultado de las infecciones virales se ilustra por un incidente ocurrido en el decenio de 1940, en el cual 45 000 miembros del ejército fueron inoculados con la vacuna del virus de la fiebre amarilla que estaba contaminada con el virus de la hepatitis B. Aunque el personal estuvo sujeto en apariencia a exposiciones comparables, ocurrió hepatitis clínica en sólo 2% de los casos (914 casos) y, de éstos, sólo 4% manifestó enfermedad grave. La base genética para la susceptibilidad del hospedador debe ser establecida para la mayor parte de las infecciones.

En las infecciones agudas la recuperación se vincula con la eliminación del virus. Sin embargo, hay ocasiones en que el hospedador permanece con infección persistente por el virus. Más adelante se describen tales infecciones a largo plazo.

E. Diseminación viral

La última etapa en la patogenia es la diseminación del virus infeccioso hacia el ambiente. Este es un paso necesario para mantener la infección viral en la población de hospedadores. La diseminación casi siempre ocurre a partir de superficies corporales que están relacionadas con el sitio de entrada del virus (fig. 30-2). La diseminación ocurre en diferentes etapas de la enfermedad, lo cual depende del agente patógeno particular involucrado. Ésta representa el tiempo en el cual un individuo infectado es infeccioso para sus contactos. En algunas infecciones virales, como en la rabia, los seres humanos sufren infecciones terminales y no se observa diseminación.

Respuesta inmunitaria del hospedador

El resultado de las infecciones virales refleja la interacción entre los factores del virus y el hospedador. Los mecanismos de defensa inespecíficos del hospedador por lo general se desencadenan poco después de la infección viral. La respuesta más prominente entre las reacciones inmunitarias innatas es la inducción de interferón (véase más adelante comentario). Dicha respuesta ayuda a inhibir la proliferación viral durante el tiempo que tarda la inducción de una respuesta inmunitaria específica, humoral y celular.

Los componentes humoral y celular de la respuesta inmunitaria participan en el control de la infección viral. Los virus desencadenan una reacción hística diferente de la respuesta a las bacterias patógenas. Los leucocitos polimorfonucleares constituyen la principal respuesta celular a la inflamación aguda causada por bacterias piógenas, en tanto que en las lesiones virales no complicadas, la reacción inflamatoria se caracteriza por infiltración con células mononucleares y linfocitos.

Las proteínas codificadas por los virus actúan como objetivo para la respuesta inmunitaria. Las células infectadas por virus pueden ser destruidas por linfocitos T citotóxicos como consecuencia de la identificación de polipéptidos virales en la superficie celular. La inmunidad humoral protege al hospedador contra la reinfección por el mismo virus. Los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra proteínas de la cápside bloquean el inicio de la infección viral, probablemente en la etapa de unión, penetración o pérdida de la envoltura. Los anticuerpos IgA secretores son importantes en la protección de la infección contra virus a través del aparato respiratorio o del tubo digestivo.

Algunas características especiales de ciertos virus pueden tener efectos notables en la respuesta inmunitaria del hospedador. Algunos virus infectan y dañan células del sistema inmunitario. El ejemplo más notable es el retrovirus humano relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) que infecta linfocitos T y destruye su capacidad funcional (cap. 44).

La susceptibilidad y la respuesta del hospedador a la infección están determinadas de manera genética; a menudo las diferencias dependen de la información genética de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, la susceptibilidad a padecer bronquiolitis originada por el virus sincitial respiratorio, depende de genes inmunitarios innatos.

Los virus han evolucionado de diversas formas que les permiten inhibir o evadir la respuesta inmunitaria y de esta manera evitan ser destruidos. Con frecuencia, las proteínas virales relacionadas en la modulación de la respuesta del hospedador no son esenciales para el crecimiento del virus en cultivos de tejidos y sus propiedades se tornan evidentes sólo en experimentos de patogenia en animales. Además de infectar células del sistema inmunitario y suprimir su función (VIH) también pueden infectar neuronas que expresan poco o no expresan moléculas MHC de clase I (herpesvirus) o pueden codificar proteínas inmunomoduladoras que inhiben la función de MHC (adenovirus, herpesvirus) o inhiben la actividad de las citocinas (poxvirus, virus del sarampión). Los virus pueden mutar y cambiar el sitio antigénico en las proteínas del virión (virus de la gripe, VIH) o causar regulación descendente del nivel de expresión de proteínas virales en la superficie celular (herpesvirus). Los microRNA codificados por virus pueden dirigirse y actuar en transcriptos celulares específicos y suprimir proteínas que son integrales para la respuesta inmunitaria innata del hospedador (poliomavirus, herpesvirus). La mayor parte de los virus tiene estrategias contra el IFN (véase más adelante).

En seres humanos inmunizados con vacuna que contenía virus inactivados de sarampión o virus sincitial respiratorio (que ya no se encuentra en uso), se observó un trastorno inmunopatológico. Unas cuantas personas generaron una respuesta inmunitaria poco común que dio origen a consecuencias graves cuando más tarde tuvieron exposición natural al virus infeccioso. El dengue hemorrágico con estado de choque, que se manifiesta en personas que ya han sufrido al menos una infección previa con otro serotipo de dengue, puede ser una manifestación natural del mismo tipo de trastorno inmunopatológico.

Otro efecto adverso potencial de la respuesta inmunitaria es el desarrollo de autoanticuerpos. Cuando un antígeno viral desencadena anticuerpos que de manera fortuita reconocen un determinante antigénico en las proteínas celulares en tejidos normales, puede surgir una lesión celular o pérdida de la función no relacionada con la infección viral. Hoy día, se desconoce la magnitud de este problema posible en la enfermedad de seres humanos.

Comparación de la patogenia de la enfermedad viral de la piel y del sistema nervioso central

En la figura 30-3 se muestran esquemas de la patogenia de la viruela del ratón (una enfermedad de la piel) y de la poliomielitis humana (enfermedad del sistema nervioso central). Ambos virus se multiplican en el sitio primario de entrada antes de la diseminación sistémica hacia los órganos objetivo.

En la viruela del ratón, el virus penetra al cuerpo a través de lesiones pequeñas en la piel y se multiplica en las células epidérmicas. Al mismo tiempo, es transportado por los conductos linfáticos a los ganglios linfáticos regionales, donde también ocurre multiplicación. Después, las partículas virales alcanzan el torren-te sanguíneo a través de vasos linfáticos aferentes y aquéllas son captadas por macrófagos hepáticos y esplénicos. Los virus se multiplican con rapidez en ambos órganos, lo cual es seguido de la liberación de virus de hígado y bazo, con desplazamiento a través del torrente sanguíneo y localización en las capas epidérmicas basales de la piel, células de la conjuntiva y cerca de los folículos linfáticos en el intestino. En ocasiones, el virus también puede ubicarse en las células epiteliales de riñón, pulmón, glándulas submaxilares y páncreas. En el sitio de entrada del virus ocurre una lesión primaria, la cual aparece como una hinchazón localizada que se incrementa de tamaño con rapidez, sufre edema, ulceración y formación de costra; continúa con la aparición de exantema generalizado, que es el momento en que se liberan grandes cantidades del virus al ambiente.

En el caso de la poliomielitis, el virus entra a través del tubo digestivo, se multiplica de forma local en el sitio inicial de implantación del mismo (amígdalas, placas de Peyer) o en los ganglios linfáticos que drenan tales tejidos e inicia la aparición del virus en faringe y en heces. Ocurre diseminación viral secundaria a través del torrente sanguíneo hacia otros tejidos susceptibles, de manera específica, a otros ganglios linfáticos y el sistema nervioso central (SNC). En este último, el virus se disemina a lo largo de sus fibras nerviosas; si ocurre multiplicación rápida conforme el virus se disemina a través del SNC, se destruyen las neuronas motoras y ocurre parálisis. La diseminación al medio ambiente no depende de la diseminación viral secundaria al SNC. La diseminación a este último se previene con rapidez por la presencia de anticuerpos inducidos por infección previa o por vacunación.

Persistencia viral: infecciones virales crónicas y latentes

Las infecciones son agudas cuando el virus infecta por primera vez a un hospedador susceptible. Las infecciones virales casi siempre desaparecen de forma espontánea. Sin embargo, algunas veces el virus persiste en el hospedador por periodos prolongados. Las interacciones a largo plazo entre el virus y el hospedador pueden tomar varias formas. Las infecciones crónicas (también denominadas infecciones persistentes) son aquellas en las cuales se detecta replicación continua del virus, a menudo en bajas concentraciones; quizá se observen síntomas clínicos leves o ausencia de manifestaciones clínicas. En las infecciones latentes, el virus persiste de manera oculta la mayor parte del tiempo, sin producción de nuevas partículas virales. Se observan brotes intermitentes de la enfermedad clínica; durante tales brotes, es posible recuperar virus infecciosos. Por medio de técnicas moleculares en tejidos es factible detectar secuencias virales en los tejidos con infecciones latentes. Las infecciones subclínicas o asintomáticas son aquellas sin signos evidentes de su presencia.

Las infecciones crónicas ocurren con varios virus animales y, en ciertos casos, la persistencia de la infección depende de la edad del hospedador cuando sufrió la infección. Por ejemplo, en seres humanos las infecciones por citomegalovirus y por virus de la rubéola adquiridas in utero de forma característica dan origen a persistencia viral de duración limitada, tal vez por el desarrollo de una respuesta inmunitaria para reaccionar ante la infección conforme madura el niño. Los lactantes infectados con virus de la hepatitis B con frecuencia sufren infección persistente (portadores crónicos); la mayor parte de los portadores evoluciona asintomática (cap. 35). En las infecciones crónicas con virus de RNA, la población viral a menudo sufre muchos cambios genéticos y antigénicos.

El herpesvirus por lo común produce infecciones latentes. El virus del herpes simple penetra en los ganglios sensoriales y persiste en un estado no infeccioso (fig. 30-4). Pueden haber reactivaciones periódicas durante las cuales las lesiones contienen virus infecciosos en sitios periféricos (p. ej., herpes labial). El virus de la varicela (virus de varicela zóster) también permanece en estado latente en los ganglios sensoriales. Las recurrencias son poco comunes y ocurren años más tarde, casi siempre siguiendo la distribución de un nervio periférico (herpes zóster). Otros miembros de la familia herpesvirus también causan infecciones latentes, lo cual incluye al citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. Todos ellos pueden reactivarse en estados de inmunodepresión. Como consecuencia, las infecciones por reactivación de herpesvirus pueden ser una complicación grave para personas que reciben tratamiento inmunodepresor.

Las infecciones virales persistentes pueden originar enfermedades de gran trascendencia en seres humanos y se vinculan con ciertos tipos de cáncer (cap. 43), así como padecimientos degenerativos y progresivos del SNC (cap. 42). En la figura 30-5 se muestran ejemplos de diferentes tipos de infecciones virales persistentes.

Las encefalopatías espongiformes son un grupo de infecciones crónicas, progresivas y letales del SNC causadas por agentes no convencionales, transmisibles, denominados priones (cap. 42). Se cree que los priones no son virus. Los mejores ejemplos de este tipo de infecciones “lentas” son el visna en la oveja y la encefalopatía espongiforme bovina en el ganado; en seres humanos, ocurren la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y kuru.

Generalidades de infecciones respiratorias virales agudas

Muchos tipos de virus obtienen el acceso al cuerpo humano a través del aparato respiratorio, sobre todo en la forma de gotas por aerosoles o saliva. Este es el medio más frecuente de penetración del virus en el hospedador. Surgen infecciones exitosas pese a los mecanismos protectores normales del hospedador, los cuales incluyen la cubierta de moco en la mayor parte de las superficies, la acción ciliar, los cúmulos de células linfoides, los macrófagos alveolares y la IgA secretora. Muchas infecciones permanecen circunscritas en el aparato respiratorio, aunque algunos virus producen síntomas característicos de la enfermedad después de la diseminación sistémica (p. ej., varicela, sarampión, rubéola; cuadro 30-2, fig. 30-2).

Las infecciones del aparato respiratorio constituyen un problema de grandes dimensiones y trascendencia a escala mundial. Ellas constituyen la causa más frecuente de muerte en niños menores de cinco años de edad y ocupan el segundo lugar de frecuencia de las enfermedades diarreicas. Los síntomas de la enfermedad mostrados por el hospedador dependen de si la infección afecta de modo predominante la parte superior o inferior del aparato respiratorio (cuadro 30-4). El diagnóstico definitivo requiere aislamiento del virus, identificación de la secuencia génica viral, demostración del incremento en los títulos de anticuerpos, pero casi siempre la enfermedad viral específica puede deducirse con base en los síntomas principales, la edad del paciente, la época del año y los patrones de enfermedad extrahospitalaria.

La gravedad de las infecciones respiratorias puede variar desde infección asintomática hasta infección grave. Las enfermedades más graves por lo regular se observan en lactantes infectados con ciertos paramixovirus y en adultos de edad avanzada o con enfermedades crónicas infectados por virus de la gripe.

Generalidades de las infecciones virales del tubo digestivo

Muchos virus inician la infección a través del tubo digestivo. Unos cuantos de estos agentes, como el virus del herpes simple y virus de Epstein-Barr, probablemente infectan las células de la boca. Los virus quedan expuestos en el tubo digestivo a los elementos nocivos presentes en el mismo, como alimentos, ácido, sales biliares (detergentes) y enzimas proteolíticas. Como consecuencia, los virus capaces de iniciar la infección por esta vía son resistentes a las sales biliares y al ácido. Puede haber IgA secretora específica para el virus e inhibidores inespecíficos de la replicación viral que deben ser superados.

El término “gastroenteritis aguda” se refiere a la enfermedad gastrointestinal de corta duración con síntomas que van desde diarrea leve acuosa hasta enfermedad febril grave caracterizada por vómito, diarrea y postración.

Las principales causas de gastroenteritis incluyen rotavirus, virus Norwalk y calicivirus. Los lactantes y los niños son los afectados con mayor frecuencia.

Algunos virus que producen infecciones entéricas utilizan proteasas del hospedador para facilitar la infección. En general, la digestión proteolítica altera la cápside viral por desdoblamiento parcial de la superficie proteínica viral que más tarde facilita un acontecimiento específico, como la unión del virus o la fusión con la membrana.

Los enterovirus, los coronavirus y los adenovirus también infectan el tubo digestivo, pero a menudo tales infecciones son asintomáticas. Algunos enterovirus, sobre todo poliovirus y virus de la hepatitis A, son causas importantes de enfermedad sistémica pero no producen síntomas gastrointestinales.

Generalidades de las infecciones virales cutáneas

La piel es una barrera resistente e impermeable a la entrada del virus. Sin embargo, unos cuantos virus son capaces de romper esta barrera e iniciar la infección del hospedador (cuadro 30-2). Algunos logran ingresar a través de abrasiones pequeñas de la piel (poxvirus, papilomavirus, virus del herpes simple); otros se introducen por picaduras de artrópodos vectores (arbovirus) u hospedadores vertebrados infectados (virus de la rabia, herpesvirus B) y otros más son inyectados durante transfusiones sanguíneas u otras manipulaciones que implican el uso de agujas contaminadas, por ejemplo, en acupuntura y tatuajes (virus de la hepatitis B, VIH). En la piel se han identificado algunos tipos de poliomavirus de seres humanos como el virus de células de Merkel. Se desconoce la forma en que los poliomavirus de la piel desencadenan las infecciones.

Unos cuantos agentes permanecen circunscritos y generan lesiones en el sitio de entrada (papilomavirus y molusco contagioso); la mayor parte se disemina a otros sitios. La capa epidérmica carece de vasos sanguíneos y fibras nerviosas, de forma que los virus que infectan las células epidérmicas tienden a permanecer circunscritos. Los virus que se introducen de manera profunda en la dermis tienen acceso a vasos sanguíneos, conductos linfáticos, células dendríticas y macrófagos y casi siempre se diseminan y causan infecciones sistémicas.

Muchos de los exantemas generalizados relacionados con infecciones virales evolucionan porque el virus se disemina a la piel a través del torrente sanguíneo después de la replicación en otro sitio. Tales infecciones se originan por otra vía (p. ej., las infecciones por virus del sarampión ocurren a partir del aparato respiratorio) y la piel se infecta desde abajo.

Las lesiones en los exantemas se clasifican como máculas, pápulas, vesículas o pústulas. Las máculas son causadas por dilatación local de los vasos sanguíneos de la dermis y progresan a pápulas si hay edema e infiltración celular en el área. Se forman vesículas si hay afección de la epidermis y se transforman en pústulas si la reacción inflamatoria suministra leucocitos polimorfonucleares a la lesión. Esto se continúa con ulceración y formación de costra. Los exantemas hemorrágicos y petequiales aparecen cuando hay afectación más intensa de los vasos de la dermis.

Las lesiones cutáneas casi nunca participan en la transmisión viral. El virus infeccioso no se disemina a partir del exantema maculopapular del sarampión o de los exantemas relacionados con infecciones por arbovirus. Por el contrario, las lesiones cutáneas son importantes en la diseminación del poxvirus y el virus del herpes simple. Las partículas virales infecciosas se encuentran presentes en títulos altos en el líquido de los exantemas vesicopustulares capaces de iniciar la infección por contacto directo con otros hospedadores. Sin embargo, incluso en estos casos, se cree que los viriones presentes en las secreciones bucofaríngeas pueden ser más importantes para la transmisión de la enfermedad que las lesiones cutáneas.

Generalidades de las infecciones virales del sistema nervioso central

La invasión del SNC por virus siempre es una situación grave. Los virus logran el acceso al encéfalo por dos vías: a través del torrente sanguíneo (diseminación hematógena) y por fibras nerviosas periféricas (diseminación neuronal). El acceso a través de la sangre puede ocurrir por la proliferación a través del endotelio de los vasos cerebrales de pequeño calibre, por transporte pasivo a través del endotelio vascular y por el paso a través del plexo coroideo hacia el líquido cefalorraquídeo o por el transporte en monocitos, leucocitos o linfocitos infectados. Después que se atraviesa la barrera hematoencefálica, es posible la diseminación más amplia a través del encéfalo y de la médula espinal. Hay cierta correlación entre el nivel de viremia logrado por los virus neurotrópicos transmitidos a través de la sangre y la invasión del tejido nervioso.

La otra vía de acceso al SNC es a través de los nervios periféricos. Los viriones pueden ser captados en un nervio sensorial o en una terminal motora y desplazarse a lo largo de los axones, a través de los espacios endoneurales o por infección de las células de Schwann. El herpesvirus viaja en axones para alcanzar la raíz dorsal de los ganglios nerviosos.

Las vías de diseminación no son mutuamente excluyentes y un virus puede utilizar más de un método. Muchos virus, los cuales incluyen herpesvirus, togavirus, flavivirus, enterovirus, rabdovirus, paramixovirus y bunyavirus pueden infectar el SNC y ser causa de meningitis, encefalitis o ambos. La encefalitis generada por el virus del herpes simple es la fuente más común de encefalitis esporádica en seres humanos.

Las reacciones patológicas a las infecciones virales citocidas del SNC incluyen necrosis, inflamación y fagocitosis de las células de la glía. La causa de los síntomas en otras infecciones del SNC, como la rabia, es poco clara. La encefalitis posinfecciosa que ocurre después de sarampión (alrededor de 1 por cada 1 000 casos) es más rara después de infecciones por rubéola y se caracteriza por desmielinización sin degeneración neuronal y quizás es una enfermedad autoinmunitaria.

Hay varios trastornos neurodegenerativos poco comunes, denominados infecciones por virus lentos, que son invariablemente letales. Las características de estas infecciones incluyen periodos prolongados de incubación (meses o años), seguidos por el inicio de enfermedad clínica y deterioro progresivo que ocasiona la muerte en semanas o meses; casi siempre hay afectación del SNC. Algunas infecciones por virus lentos, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva (poliomavirus JC) y la panencefalitis esclerosante subaguda (virus del sarampión) son originadas por virus típicos. Por el contrario, las encefalopatías espongiformes subagudas, de las cuales el visna en las ovejas es un ejemplo típico, son enfermedades causadas por priones, agentes infecciosos no convencionales. En tales infecciones, ocurren cambios neuropatológicos pero no se desencadena una respuesta inflamatoria o inmunitaria.

El poliomavirus JC produce infecciones crónicas, asintomáticas frecuentes, controladas de modo normal por el sistema inmunitario intacto. No obstante, si el hospedador muestra inmunodepresión por tratamientos médicos de la infección por VIH, el virus puede “escapar” del control inmunitario y ocasionar enfermedad neurológica grave.

Generalidades de las infecciones virales congénitas

Pocos virus producen enfermedad en los fetos humanos. La mayor parte de las infecciones virales maternas no ocasiona viremia y afectación fetales. Sin embargo, si el virus cruza la placenta y ocurre infección in utero, puede haber un daño grave al feto.

Tres principios participan en la producción de defectos congénitos: 1) la capacidad del virus para infectar a la embarazada y que dicha infección se transmita al feto; 2) la etapa de gestación en la cual ocurre la infección, y 3) la capacidad del virus para causar daño al feto de forma directa, por infección del feto o de manera indirecta a través de la infección de la madre que da origen a un entorno fetal alterado (p. ej., fiebre). La secuencia de acontecimientos que pueden ocurrir antes y después de la infección viral del feto se muestra en la figura 30-6.

El virus de la rubéola y el citomegalovirus son a la fecha los principales agentes causantes de defectos congénitos en seres humanos (caps. 33 y 40). Las infecciones congénitas también pueden aparecer con virus del herpes simple, virus de varicela zóster, hepatitis B, sarampión, parotiditis, VIH, parvovirus y algunos enterovirus (cuadro 30-5).

Las infecciones in utero pueden ocasionar muerte fetal, parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino o infección posnatal persistente. Tal vez surjan malformaciones del desarrollo, las cuales incluyen anomalías cardiacas congénitas, cataratas, sordera, microcefalia e hipoplasia de las extremidades. El tejido fetal prolifera con rapidez. La infección y la multiplicación virales pueden destruir o alterar la función celular. Los virus líticos, como el herpes simple, en ocasiones producen muerte fetal. Es posible que los virus menos citolíticos, como el de la rubéola, reduzcan la tasa de división celular. Si esto ocurre durante una fase crítica en el desarrollo de órganos, quizá surjan defectos estructurales y anomalías congénitas.

Muchos de los mismos virus pueden producir enfermedades graves en el recién nacido (cuadro 30-5). Tales infecciones en ocasiones se adquieren de la madre durante el parto por secreciones genitales contaminadas, heces o sangre. Con menor frecuencia, las infecciones se adquieren durante las primeras semanas de vida (posnatales) por fuentes maternas, miembros de la familia, personal hospitalario o transfusiones sanguíneas. El VIH puede ser transmitido por la leche materna si la madre está infectada.

Efecto de la edad del hospedador

La edad del hospedador es un factor en la patogenicidad viral. En recién nacidos a menudo se producen enfermedades más graves. Además de la maduración de la respuesta inmunitaria con la edad, parece haber cambios relacionados con la edad en la susceptibilidad de ciertos tipos celulares a la infección viral. Las infecciones virales por lo común ocurren en todos los grupos de edad, pero tienen mayor efecto en diferentes momentos de la vida. Los ejemplos incluyen la rubéola, que es más grave durante el embarazo; el rotavirus, que es más virulento en lactantes y la encefalitis de San Luis que genera mayor gravedad en individuos de edad avanzada.

Diagnóstico de infecciones virales

Se conocen varias técnicas por las cuales se diagnostican las infecciones virales (fig. 30-7) (cap. 47). Las más utilizadas son las de detección rápida que incluyen detección de antígeno y para ello se usan anticuerpos monoclonales con especificidad por virus y métodos de ácido nucleico o reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) en que se usan sondas específicas para detectar el ácido nucleico del virus. Las pruebas de PCR pueden realizarse de manera simultánea y con ello se detectan múltiples virus en una sola sesión. Con el cultivo de virus y los métodos serológicos para identificar respuestas específicas de anticuerpos, los resultados se obtienen con lentitud, pero estos son útiles en estudios epidemiológicos y de investigación. En el futuro cercano, la tecnología basada en ácidos nucleicos que utilice micromatrices proteínicas de alta densidad (microchips de proteína) y secuenciación profunda quizá cambien las estrategias para el diagnóstico viral. Hoy día, conocer el agente viral específico e infectante no modifica el tratamiento de los pacientes.

Figura 30-7 Resumen de métodos usados para diagnosticar infecciones virales. Las técnicas de detección de antígeno y de ácido nucleico se utilizan sobre todo para el diagnóstico, porque sus resultados se obtienen a muy breve plazo. (Con autorización de Talaro KP: Foundations in Microbiology: Basic Principles, 6th ed. McGraw-Hill, 2008. © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Quimioterapia antiviral

A diferencia de los virus, las bacterias y los protozoarios no dependen de los mecanismos celulares del hospedador para su replicación, de forma que los procesos específicos para estos microorganismos proporcionan objetivos para la creación de antibióticos y antiprotozoarios. Los virus son parásitos intracelulares obligados, por tanto, los fármacos antivirales deben ser capaces de inhibir de manera selectiva funciones virales sin dañar al hospedador, lo cual dificulta la creación de tales fármacos. Otra limitación es que ocurren varias rondas de replicación viral durante el periodo de incubación y los virus deben diseminarse antes de la aparición de síntomas; esto hace a los fármacos relativamente ineficaces.

Existe la necesidad de antivirales activos contra virus para los cuales no se cuenta con vacunas o éstas no son muy eficaces; esto último quizá por la presencia de múltiples serotipos (p. ej., rinovirus) o por los virus en cambio constante (p. ej., gripe, VIH). Los antivirales pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones establecidas cuando las vacunas ya no son eficaces; asimismo, son necesarios para reducir la morbilidad y la pérdida económica por infecciones virales y para el tratamiento del número creciente de individuos con inmunodepresión, quienes se encuentran en riesgo alto de desarrollar infecciones.

Los estudios de virología molecular están teniendo éxito para identificar funciones virales específicas que pueden servir como objetivo para el tratamiento antiviral. Las fases durante las infecciones virales que pueden ser “modificadas” incluyen el adosamiento del virus a las células hospedadoras, el “desprendimiento” del genoma viral, la síntesis de ácidos nucleicos del virus, la “traducción” de proteínas virales y el ensamblaje y la liberación de los viriones hijos. En realidad, ha sido muy difícil desarrollar antivirales que puedan diferenciar los procesos de replicación del virus y del hospedador.

Sin embargo, en el último decenio se han desarrollado varios compuestos que son de utilidad en el tratamiento de algunas enfermedades virales, en particular contra el virus del herpes y las infecciones por VIH (cuadro 30-6). A continuación se resumen algunos ejemplos. Los mecanismos de acción varían entre los antivirales. Con frecuencia el fármaco debe activarse por medio de enzimas en la célula antes de que pueda actuar como inhibidor de la replicación viral; los fármacos más selectivos se activan por enzimas codificadas por el virus en las células infectadas.

Se necesitan investigaciones futuras para llevar al mínimo la aparición de virus con variantes farmacorresistentes, aminorar los efectos tóxicos de algunos fármacos, diseñar antivirales más específicos con base en datos moleculares de la estructura de otros puntos de acción en los virus y crear antivirales nuevos contra diversos virus.

A. Análogos nucleósidos y nucleótidos

Casi todos los antivirales disponibles son análogos nucleósidos que inhiben la replicación de ácido nucleico al inhibir la acción de las polimerasas para la replicación de los ácidos nucleicos. Además, algunos análogos pueden incorporarse en el ácido nucleico y bloquear la síntesis adicional o alterar su función.

Los análogos pueden inhibir enzimas celulares y enzimas codificadas por los virus. Los análogos más eficaces son aquellos que pueden inhibir de manera específica las enzimas codificadas por los virus, con mínima inhibición de enzimas celulares análogas del hospedador. Con el paso del tiempo, por lo común surgen variantes de virus resistentes a los fármacos, en ocasiones con bastante rapidez. El uso de combinaciones de fármacos antivirales puede retrasar el surgimiento de variantes resistentes (p. ej., el tratamiento con tres fármacos utilizado para el tratamiento de las infecciones por VIH).

Ejemplos de algunos nucleósidos análogos incluyen aciclovir (acicloguanosina), lamivudina (3TC), ribavirina, vidarabina (arabinósido de adenina) y zidovudina (azidotimidina [AZT]).

Los análogos nucleótidos difieren de los análogos nucleósidos porque tienen unido un grupo fosfato. Su capacidad para persistir en las células por periodos prolongados incrementa su poder. Un ejemplo es el cidofovir.

B. Inhibidores de la transcriptasa inversa

La nevirapina fue el primer miembro de esta clase de fármacos. No requiere de fosforilación para su actividad y no compite con los trifosfatos de nucleósido. Actúa por unión directa con la transcriptasa inversa y altera el sitio catalítico enzimático. Surgen con rapidez mutantes resistentes.

C. Inhibidores de la proteasa

El saquinavir fue el primer inhibidor de la proteasa que se aprobó para el tratamiento de la infección por VIH. Es un fármaco peptidomimético diseñado por remodelado por computadora como una molécula que se ajusta en el sitio activo de la proteasa de VIH. Este fármaco inhibe la protesta viral que es necesaria en etapas avanzadas del ciclo de replicación para el desdoblamiento de los polipéptidos precursores gag y gag-pol para formar la región central de viriones maduros y activar la transcriptasa inversa que se utilizará en la siguiente ronda de infección. La inhibición de la proteasa da origen a partículas virales no infecciosas. Los inhibidores de la proteasa incluyen indinavir, ritonavir y otros no mencionados aquí.

D. Otros tipos de antivirales

Varios compuestos de otros tipos han mostrado que poseen cierta actividad antiviral en ciertas situaciones.

Un polipéptido de gran tamaño denominado fuzeon bloquea los pasos de la fusión entre el virus y la membrana celular del hospedador que participan en la entrada de VIH-1 en las células.

Las aminas sintéticas amantadina y rimantadina inhiben de manera específica a los virus A de la gripe al impedir la pérdida de la cubierta viral. Deben administrarse de forma profiláctica para que tengan un efecto protector considerable.

El foscarnet (ácido fosfonofórmico) es un análogo orgánico de un pirofosfato inorgánico; inhibe de forma selectiva las DNA polimerasas virales y las transcriptasas inversas en el sitio de unión de pirofosfato.

La metisazona es de interés histórico como inhibidor de poxvirus. Fue el primer antiviral descrito y contribuyó a la campaña de erradicación de la viruela. Impide la replicación viral en sus etapas avanzadas, lo cual da origen a la formación de par-tículas virales inmaduras, no infecciosas.

Interferones

Los interferones son proteínas codificadas por el hospedador que pertenecen a un gran grupo de familias de citocinas que inhiben la replicación viral. Se producen con gran rapidez (al cabo de horas) en respuesta a infecciones virales u otros inductores y constituyen una de las primeras respuestas corporales en la defensa contra infecciones virales. El interferón fue la primera citocina en ser identificada y es fundamental en la respuesta inmunitaria innata contra los virus. También modula las respuestas inmunitarias humoral y celular y tiene una amplia gama de actividades reguladoras en la proliferación celular, pero sólo se revisan sus efectos antivirales.

A. Propiedades de los interferones

Hay múltiples especies de interferones (IFN) que se clasifican en tres grupos generales, designados IFN-α, IFN-β e IFN-γ (cuadro 30-7). Los IFN-α y β se consideran IFN virales o de tipo I, en tanto que el IFN-γ es un interferón inmunitario o de tipo II. La familia de IFN-α es grande y es codificada por al menos 20 genes en el genoma humano; las familias de IFN-β e IFN-γ están codificadas por un gen cada uno. Las tres familias genéticas muestran divergencia, de forma que codifican secuencias que no tienen relación estrecha.

Los diferentes interferones son similares en cuanto a tamaño, pero las tres clases son distintas desde el punto de vista antigénico. El IFN-α y el IFN-β son resistentes al pH bajo. Tanto el IFN-β como el IFN-γ están glucosilados, pero no son necesarios los carbohidratos para su actividad biológica, de forma que los interferones clonados producidos en bacterias tienen actividad biológica.

B. Síntesis de interferones

Todos los vertebrados producen interferones. Las células normales no suelen sintetizar IFN hasta que son inducidas para la síntesis. La infección con virus es una lesión poderosa que da origen a la inducción; los RNAvirus son inductores más potentes de IFN que los DNAvirus. Los RNAvirus bicatenarios, las endotoxinas bacterianas y las moléculas pequeñas, como tilorona, también pueden inducir la síntesis de interferones. No se produce IFN-γ en respuesta a la mayor parte de los virus, pero la estimulación mitógena da origen a la inducción.

Diferentes tipos celulares generan diferentes clases de IFN. Muchos tipos celulares sintetizan IFN-α e IFN-β pero el IFN-γ lo producen principalmente los linfocitos, sobre todo los T y los linfocitos citolíticos naturales. Las células dendríticas son grandes productoras de IFN; en las mismas condiciones de exposición al virus, dichas células pueden secretar hasta 1 000 veces más IFN que los fibroblastos.

C. Actividad antiviral y otros efectos biológicos

Los interferones se reconocieron por primera vez por su capacidad para interferir con la infección viral en células cultivadas. Se detectan poco después de la infección viral en animales intactos y más tarde hay reducción en la producción de partículas virales (fig. 30-8). Los anticuerpos no aparecen en la sangre de animales hasta varios días después que ha disminuido la producción de partículas virales. Esta relación temporal sugiere que el interferón desempeña una función primaria en las defensas inespecíficas del hospedador contra infecciones virales. Tal conclusión también está sustentada por observaciones en individuos con agammaglobulinemia que por lo común se recuperan de infecciones virales primarias casi igual de bien que las personas sanas.

El interferón que produce la propia célula infectada por el virus no la protege a ella y éste no es en sí mismo un agente antiviral. El interferón se desplaza a las otras células donde induce un estado antiviral al favorecer la síntesis de otras proteínas que en realidad inhiben la replicación viral. Las moléculas de interferón se unen de manera específica a receptores en la superficie celular en las células efectoras. El IFN-α y el IFN-β poseen los mismos receptores, en tanto que el IFN-γ es reconocido por un receptor diferente. La unión con el receptor desencadena la fosforilación de tirosina y la activación de factores de transcripción (proteínas STAT) en el citoplasma, que más tarde sufren translocación hacia el núcleo y median la transcripción de genes inducibles por interferón (esto ocurre en el lapso de unos cuantos minutos después de la unión del interferón). Ello ocasiona la síntesis de varias enzimas que parecen ser fundamentales en el desarrollo del estado antiviral. Varias vías parecen participar, incluidas: 1) una proteína cinasa dependiente de dsRNA (PKR), la cual causa la fosforilación y la desactivación del factor de inicio celular eIF-2 y de esta forma evita la formación del complejo de inicio necesario para la síntesis de proteínas virales; 2) la sintetasa 2-5A es una sintetasa de oligonucleótidos que activa a una endonucleasa celular denominada RNasa L, que a su vez ocasiona degradación de mRNA; 3) una fosfodiesterasa que inhibe el elongamiento de la cadena peptídica, y 4) sintetasa de óxido nítrico, cuya secreción es inducida por IFN-γ en los macrófagos. Sin embargo, estas explicaciones no indican por qué se induce un estado antiviral selectivo contra El mRNA viral y no contra el mRNA celular. El interferón también puede ocasionar la inhibición de otras etapas en la replicación viral.

Los IFN casi siempre son específicos de la especie en cuanto a su función, pero no son específicos para un virus dado. Puede inhibirse la replicación de una amplia gama de virus con DNA y RNA. Cuando se añade interferón a las células antes de la infección, hay una inhibición notable en la replicación viral, pero una función celular casi normal. Los interferones son en extremo poderosos, de forma que para su función se necesitan cantidades muy pequeñas de ellos. Se calcula que son suficientes menos de 50 moléculas de interferón para inducir un estado antiviral.

D. Mecanismos virales para contrarrestar el efecto de los interferones

Los virus cuentan con diferentes mecanismos para bloquear las actividades inhibidoras de los interferones sobre la replicación viral, proceso necesario para superar esta línea de defensa del hospedador. Por ejemplo, las proteínas virales específicas pueden bloquear la expresión para la inducción de interferón (herpesvirus, papilomavirus, filovirus, virus de la hepatitis C, rotavirus); tienen la habilidad de impedir la activación de la proteína cinasa PKR (adenovirus, herpesvirus); pueden activar un inhibidor celular de PKR (gripe, poliovirus); poseen la capacidad de bloquear la transducción de señales inducidas por los interferones (adenovirus, herpesvirus, virus de la hepatitis B) o pueden neutralizar el IFN-γ al actuar como receptores solubles del IFN (virus del mixoma).

E. Estudios clínicos

Al inicio, se esperaba que los interferones pudieran ser la respuesta para la prevención de muchas enfermedades virales, como las infecciones respiratorias, en las cuales pueden participar diferentes virus. Sin embargo, su utilización se torna impráctica porque para que aquéllos sean eficaces deben administrarse dosis elevadas antes de la exposición al virus o en etapas muy tempranas de la infección, previamente a la aparición de signos clínicos de la enfermedad. El IFN-α recombinante es beneficioso para el control de las infecciones por los virus de la hepatitis B y C en el hígado (cap. 35), aunque es común la recaída después de interrumpir el tratamiento. La administración tópica de interferón en el ojo puede suprimir la queratitis herpética y acelerar la curación.

Se han aprobado varias preparaciones de interferones para uso clínico. Los interferones pueden causar muchos efectos secundarios, más a menudo de tipo sistémico y hematológico.

Vacunas de virus

El propósito de las vacunas de virus es utilizar la respuesta inmunitaria del hospedador para la prevención de enfermedades virales. Varias vacunas han demostrado ser muy eficaces para reducir la incidencia anual de la enfermedad viral (fig. 30-9). La vacunación es el método más rentable para la prevención de infecciones virales graves.

A. principios generales

La inmunidad a la infección viral se basa en la aparición de una respuesta inmunitaria a antígenos específicos localizados en la superficie de partículas virales o de células infectadas por virus. Para los virus envueltos, los antígenos importantes son las glucoproteínas de superficie. Los animales infectados pueden desarrollar anticuerpos contra las proteínas de la región central del virión o contra proteínas no estructurales relacionadas en la replicación viral, pero se cree que la respuesta inmunitaria es de poca o ninguna utilidad en el desarrollo de resistencia a la infección.

Se cuenta con vacunas para la prevención de varias enfermedades importantes en seres humanos. A la fecha, las vacunas disponibles (cuadro 30-8) se describen en detalle en los capítulos donde se revisan las familias de virus y enfermedades específicas.

La patogenia de una infección viral particular influye en los objetivos de la inmunoprofilaxis. La inmunidad de la mucosa (IgA local) es importante en la resistencia a la infección por virus que se replican en las mucosas (rinovirus, virus de la gripe, rotavirus) o que invaden a través de la mucosa (papilomavirus). Los virus que se diseminan mediante viremia (polio, hepatitis A y B, fiebre amarilla, varicela, parotiditis, sarampión) se controlan con anticuerpos séricos. La inmunidad celular también participa en la protección contra infecciones sistémicas (sarampión, herpes).

Existen ciertas características de un virus o de la enfermedad viral que pueden complicar la creación de una vacuna eficaz. La existencia de muchos serotipos, como los rinovirus y un gran número de reservorios animales, como el virus de la gripe hacen difícil la producción de vacunas. Otros obstáculos incluyen la integración del DNA viral en el DNA cromosómico del hospedador (retrovirus) y la infección de las células del sistema inmunitario del hospedador (VIH).

B. Vacunas de virus inactivados

Las vacunas de virus inactivados (virus muertos) se elaboran mediante la purificación de preparados virales con inactivación subsiguiente de la infectividad viral de forma que se produzca daño mínimo a las proteínas estructurales del virus; con frecuencia se utiliza el tratamiento con formol (cuadro 30-9). Para algunas enfermedades, las vacunas de virus inactivados son las únicas disponibles hasta la fecha.

Dichas vacunas se preparan con viriones intactos y casi siempre estimulan el desarrollo de anticuerpos circulantes contra las proteínas de la cubierta del virus, lo cual confiere cierto grado de resistencia.

Las ventajas de las vacunas con virus inactivados son que no hay reversión a estado de virulencia por el virus vacunal y que las vacunas pueden elaborarse cuando no se dispone de virus atenuados aceptables. Las vacunas de virus inactivados tienen las siguientes desventajas:

1. Se necesita extremo cuidado en la fabricación para asegurar que no existan virus vivos virulentos residuales en la vacuna.

2. La inmunidad conferida a menudo es breve y deben aplicarse refuerzos, lo cual implica problemas logísticos para aplicar de forma recurrente la vacunación y también ha causado preocupaciones con respecto a los posibles efectos de la administración repetida de proteínas extrañas (reacciones de hipersensibilidad).

3. La administración parenteral de vacunas con virus inactivados, incluso cuando estimula la producción de anticuerpos circulantes (IgM, IgG) en concentraciones satisfactorias, en ocasiones confiere protección limitada porque no se induce resistencia local (IgA) en el sitio natural de entrada o en el sitio primario de multiplicación de la infección viral natural; por ejemplo, nasofaringe para los virus respiratorios, tubo digestivo para el poliovirus (fig. 30-10 y caps. 36 y 39).

4. La respuesta celular a las vacunas de virus inactivados suele ser mala.

5. Algunas vacunas de virus inactivados inducen reacciones de hipersensibilidad a la infección subsiguiente, quizá por desequilibrio de la respuesta inmunitaria ante la exposición con los antígenos de superficie viral que no simulan la infección con el virus natural.

C. Vacunas con virus vivos atenuados

Las vacunas con virus vivos utilizan mutantes virales que presentan superposición antigénica con el virus silvestre, pero se encuentran restringidas en algunos pasos en la patogenia de la enfermedad (cuadro 30-9).

Se desconoce la base genética para la atenuación de la mayor parte de las vacunas con virus, porque se seleccionan de manera empírica mediante pasos seriados en animales o cultivos celulares (por lo común, de una especie diferente a la del hospedador natural). Conforme más se conozca acerca de los genes virales que participan en la patogenia de la enfermedad, se podrán elaborar posibles virus vacunales mediante ingeniería genética en el laboratorio.

Las vacunas de virus vivos atenuados tienen la ventaja de que actúan de manera similar a la infección natural con respecto a sus efectos sobre la inmunidad. Se multiplican en el hospedador y tienden a estimular una producción duradera de anticuerpos, inducen una respuesta celular adecuada y la producción de anticuerpos y de resistencia en el sitio de entrada (fig. 30-10).

Las desventajas de las vacunas de virus vivos atenuados incluyen:

1. El riesgo de reversión a un estado de mayor virulencia durante la multiplicación después de la aplicación de la vacuna. Aunque no se ha demostrado que la reversión sea un problema en la práctica, pero existe en potencia.

2. Los agentes extraños no identificados que producen infección latente en el sustrato de cultivo (huevo, cultivos celulares primario) pueden entrar en la vacuna. Los virus que se han encontrado en vacunas incluyen virus de la leucosis aviar, poliomavirus SV40 de los simios y citomegalovirus de los simios. El problema de contaminantes extraños puede superarse con el uso de células normales con propagación seriada en cultivo (p. ej., estirpes de células diploides humanas) como el sustrato para el cultivo de los virus vacunales.

3. El almacenamiento y el tiempo de anaquel limitado de las vacunas de virus vivos atenuados constituyen un problema, pero puede superarse en algunos casos con el uso de estabilizadores virales (p. ej., MgCl₂ para la vacuna de la poliomielitis).

4. La interferencia por coinfección con virus silvestre natural puede inhibir la replicación del virus vacunal y disminuye su eficacia. Esto se ha observado con cepas de poliovirus vacunal, que pueden inhibirse por infecciones concomitantes con diversos enterovirus.

D. Uso apropiado de las vacunas

Debe hacerse énfasis en un hecho: una vacuna eficaz no protege contra la enfermedad hasta que se administra en la dosis apropiada a individuos susceptibles. La incapacidad para alcanzar todos los sectores de la población con ciclos completos de vacunación se refleja en la aparición continua de sarampión en personas no vacunadas. Los niños preescolares en áreas pobres son los grupos con vacunación menos adecuada en Estados Unidos.

El término inmunidad gregaria o de manada denota el hecho que el riesgo de infección en personas susceptibles en una población disminuye gracias a la presencia de un número adecuado de individuos inmunes; tal efecto se refleja en la disminución notable de la incidencia de enfermedades, incluso si no fueron vacunados todos los sujetos susceptibles. Sin embargo, el “umbral” de inmunidad necesaria para este efecto protector indirecto depende de muchos factores, como la transmisibilidad del agente infeccioso, la naturaleza de la inmunidad inducida por vacunas y la distribución de personas inmunes. Los individuos protegidos por la inmunidad “gregaria” siguen siendo susceptibles a infecciones cuando son expuestos a ellos; tal situación puede ocasionar brotes de enfermedad cuando se acumula un grupo de personas susceptibles, como ocurriría en los brotes de parotiditis en estudiantes universitarios en Estados Unidos.

Ciertas vacunas de virus se recomiendan para su uso en la población general, en tanto que otras se indican sólo para personas con riesgo especial a causa de sus ocupaciones, viajes o hábitos de vida. En general, las vacunas con virus vivos están contraindicadas en embarazadas.

Existe la posibilidad teórica que la respuesta de anticuerpos disminuya o interfiera con la reacción que puede ocurrir si dos o más vacunas de virus vivos se administran al mismo tiempo. Sin embargo, en la práctica la administración simultánea de vacunas de virus vivos puede ser segura y eficaz. La vacuna oral equivalente de poliovirus o la vacuna con virus vivos combinados de sarampión, parotiditis y rubéola es eficaz. La respuesta de anticuerpos a cada componente de estas vacunas en combinación es comparable con la respuesta de anticuerpos a las vacunas individuales administradas por separado.

E. Prospectos a futuro

La biología molecular y las tecnologías modernas han combinado estos métodos novedosos para el desarrollo de vacunas. Muchos de ellos evitan la incorporación de ácido nucleico viral en el producto final, con lo que se mejora la seguridad de la vacuna. A continuación, se enumeran algunos ejemplos de lo que está ocurriendo en este campo. Aún debe establecerse el éxito final de estos nuevos métodos.

1. Uso de técnicas de DNA recombinante para insertar genes que codifican proteínas de interés en el genoma de un virus no virulento, que puede administrarse en forma de vacuna (p. ej., virus de vaccinia).

2. Incluir en la vacuna sólo aquellos componentes subvirales necesarios para estimular la producción de anticuerpos protectores, con lo que se reduce la aparición de reacciones adversas a la vacuna.

3. Uso de proteínas purificadas aisladas de virus purificados o la síntesis de genes clonados (vacuna de virus de la hepatitis B recombinante que contenga proteínas virales sintetizadas en células de levadura). La expresión de genes clonados en ocasiones da origen a la formación de partículas virales vacías.

4. Uso de péptidos sintéticos que corresponden a determinantes antigénicos en las proteínas virales, con lo que se evita la posibilidad de reversión a un estado de virulencia puesto que no existe ácido nucleico viral; sin embargo, la respuesta inmunitaria inducida por péptidos sintéticos es mucho más débil que la inducida por proteínas intactas.

5. Desarrollo de vacunas comestibles, método en el cual plantas transgénicas sintetizarían antígenos de virus patógenos, lo que constituiría un método nuevo, rentable para la aplicación de vacunas.

6. Uso de vacunas con DNA desnudo, un método potencialmente simple, poco costoso y seguro, por medio del cual los plásmidos recombinantes portan el gen para la proteína de interés y se inyectan en el hospedador, con lo que el DNA produciría las proteínas que darían origen al estado de inmunidad.

7. La administración de vacunas de forma local estimularía la producción de anticuerpos en el sitio de entrada (como las vacunas en aerosol para los virus que causan enfermedades respiratorias).

• La patogenia viral es un proceso en que un virus infecta a un hospedador.

• Muchos de los virus penetran en sus hospedadores por los aparatos respiratorio o digestivo.

• Muchas de las infecciones virales no se manifiestan ni generan enfermedad clínica.

• Muchas de las infecciones virales desaparecen por sí solas (autorremitentes) y son eliminadas por el hospedador, aunque otras culminan en infecciones crónicas o persistentes por largo tiempo.

• Las respuestas inmunitarias innata y adaptativa (con los dos componentes humoral y celular) son importantes para que el enfermo se recupere de infecciones virales.

• Los interferones son citocinas de importancia decisiva en la respuesta inmunitaria innata contra virus, del hospedador.

• Los factores virales y del hospedador son los que rigen la culminación de las infecciones virales.

• Algunos virus causan infecciones localizadas en el sitio primario de penetración, en tanto que otros se propagan y ocasionan enfermedad en sitios distantes.

• Unos cuantos virus infectan al feto en el útero y pueden causarle daño grave que culmine en su muerte o en la aparición de malformaciones congénitas.

• Existe un número relativamente corto de antivirales eficaces, por la dificultad para la inhibición selectiva de las funciones virales y no de los procesos intracelulares; los que se obtienen en el comercio actúan de modo predominante en el virus de inmunodeficiencia humana y en virus herpéticos.

• Las vacunas contra virus son las más eficaces para evitar las infecciones por dichas partículas y se cuenta con varias de ellas contra algunas enfermedades de ese origen.

• Se dispone de vacunas a base de virus inactivados o virus vivos y cada tipo tiene algunas ventajas y desventajas.