Capítulo 31: Parvovirus

Los parvovirus son los virus de animales con DNA más simples. Por la pequeña capacidad de codificación de su genoma, la replicación viral depende de las funciones suministradas por la célula hospedadora o por los virus auxiliadores coinfectantes. El parvovirus B19 es patógeno para seres humanos y tiene tropismo para células progenitoras eritroides. Es la causa de eritema infeccioso (“quinta enfermedad”), un exantema común en la infancia; síndrome de poliartralgias-artritis en adultos sanos; crisis aplásica en pacientes con trastornos hemolíticos; anemia crónica en individuos con inmunodepresión y muerte fetal. Se han detectado bocavirus humanos, obtenidos de niños con enfermedades agudas del aparato respiratorio y también muestras de heces, pero no se ha corroborado su participación en la patogenia de tales cuadros patológicos.

En el cuadro 31-1 se enumeran las propiedades importantes de los parvovirus. Cabe hacer notar que hay parvovirus tanto de replicación autónoma como defectuosos.

Estructura y composición

Son virus icosaédricos, sin envoltura con un diámetro de 18 a 26 nm (fig. 31-1). Las partículas tienen un peso molecular de 5.5 a 6.2 × 10⁶, con una densidad de 1.39 a 1.42 g/cm³. Los viriones son en extremo resistentes a la inactivación; son estables a un pH entre 3 y 9 y toleran temperaturas de 56°C por 60 min, pero pueden inactivarse con formol, propiolactona-β y sustancias oxidantes.

Los viriones contienen dos cubiertas proteínicas que son codificadas por una superposición en la secuencia del marco de DNA, de forma que VP2 tiene una secuencia idéntica que la porción carboxilo de VP1. La principal proteína de la cápside, VP2, constituye casi 90% de las proteínas del virión. El genoma consiste en DNA lineal, de una sola cadena (monocatenario) de casi 5 kb. El parvovirus B19 es un virus autónomo que contiene 5 596 nucleótidos, en tanto que AAV-2 es un parvovirus defectuoso que posee 4 680 bases. La cápside de los parvovirus autónomos usualmente contiene cadenas de DNA complementario con el mRNA viral; los virus defectuosos tienden a rodear las cadenas de DNA de ambas polaridades con la misma frecuencia en viriones separados.

Clasificación

Hay dos subfamilias de Parvoviridae: Parvovirinae (que infecta vertebrados) y Densovirinae (que infecta insectos). Los Parvovirinae comprenden cinco géneros. El parvovirus B19 humano es el miembro del género Erythrovirus detectado con mayor frecuencia. Dicho género incluye tres genotipos en seres humanos. El género Bocavirus incluye tres bocavirus humanos. El virus de la panleucopenia felina y el parvovirus canino son causas de enfermedades veterinarias graves y se clasifican como miembros del género Parvovirus, ya que se aíslan de muchos otros animales. El género Dependovirus contiene miembros anómalos y que dependen de virus auxiliadores (adenovirus o herpesvirus) para su replicación. Los virus “adenorrelacionados” no se vinculan con ninguna enfermedad.

Replicación de parvovirus

Es difícil cultivar el parvovirus B19 humano. Se sabe que sólo los precursores eritroides primarios asumen una función permisiva en cuanto a la infección por B19. El receptor celular para tal parvovirus es el antígeno P de grupo sanguíneo (globósido), antígeno que se expresa en eritrocitos maduros, precursores eritroides, megacariocitos, células endoteliales, placenta, hígado y corazón fetales, lo cual puede explicar el tropismo hístico muy “selectivo” que muestran los virus B19. Se piensa que el correceptor para la penetración del virus B19 es la integrina α5β1.

Los parvovirus dependen netamente de funciones celulares para su réplica y tal fenómeno, en particular del DNA viral, se produce en el núcleo. Dicho género de virus no tiene la capacidad de estimular a las células en reposo para emprender la síntesis de DNA y por ello infectan necesariamente células en fase de división. En tal proceso, participan una o más DNA polimerasas celulares. Para la réplica viral se necesita la proteína no estructural NS1. Se conocen dos proteínas de cápside y la réplica del virus culmina en la muerte de la célula.

Patogenia e histopatología

La evolución típica de la infección por parvovirus B19 en seres humanos adultos se ilustra en la figura 31-3; este virus se ha implicado como agente causal de varias enfermedades (cuadro 31-2). Las células inmaduras en el linaje eritroide son los principales objetivos para el parvovirus B19 humano. Por tanto, los principales sitios de replicación del virus en pacientes adultos parecen ser la médula ósea y algunas células sanguíneas, así como el hígado fetal. La replicación viral causa muerte celu-lar, con interrupción de la producción de eritrocitos. En individuos con inmunodepresión, quizás aparezcan infecciones persistentes por B19, lo cual da origen a anemia crónica. En casos de muerte fetal, las infecciones crónicas quizás originaron anemia grave en el feto.

Un parvovirus sin anomalías requiere la división de la célula hospedadora con el propósito de replicarse y, por tanto, las enfermedades conocidas por parvovirus muestran especificidad por los tejidos que afectan (fig. 31-3).

Después de infecciones por el virus B19, se generan anticuerpos específicos IgG e IgM contra el virus. En individuos con deficiencias inmunitarias, ocurren infecciones persistentes por parvovirus, pues hay falla en la síntesis de anticuerpos neutralizantes contra el virus, lo cual da origen a anemia. Se ha detectado la persistencia de concentraciones bajas de DNA de B19 y menor producción de virus de DNA tipo 2 en sangre, piel, amígdalas, hígado y tejidos sinoviales de voluntarios con buena respuesta inmunitaria. El exantema relacionado con el eritema infeccioso es al menos en parte mediado por complejos inmunitarios.

Es posible encontrar virus B19 en sangre y secreciones respiratorias de individuos infectados. Se presume que la transmisión ocurre por vía respiratoria. No hay evidencia de eliminación del virus en heces o en orina. Los virus pueden transmitirse por vía parenteral a través de transfusiones sanguíneas o por hemoderivados infectados (concentrados de inmunoglobulinas y de factores de coagulación) y de forma vertical de la madre al feto. El virus B19 es resistente a los tratamientos que causan la inactivación de los virus envueltos y, por tanto, algunos concentrados de factores de coagulación permanecen contaminados. La prevalencia de anticuerpos contra B19 es más elevada en hemofílicos que en la población general; sin embargo, se desconoce la concentración mínima de virus capaz de originar la infección en los hemoderivados.

Se desconoce la patogenia de la infección por bocavirus humano. Se ha encontrado en muestras obtenidas del aparato respiratorio y se supone que infecta el aparato respiratorio y se transmite por vía respiratoria. También se ha detectado en heces y en muestras de suero.

Varios parvovirus patógenos de animales se replican en las células de la mucosa intestinal y causan enteritis.

Manifestaciones clínicas

A. Eritema infeccioso (“quinta enfermedad”)

La manifestación más común de infección por parvovirus B19 humano es el eritema infeccioso, también conocido como “quinta enfermedad”. Aquél es un padecimiento eritematoso que es más común en niños en edad escolar y que en ocasiones afecta a los adultos. El exantema casi siempre tiene el aspecto típico de “mejillas abofeteadas” acompañado de síntomas generales leves (fig. 31-4). Se han descrito casos esporádicos y epidémicos. La afectación articular es una característica prominente en los casos que se observan en adultos; con frecuencia se alteran las articulaciones de manos y rodillas. Los síntomas simulan artritis reumatoide y la artropatía puede persistir por semanas, meses o años.

El periodo de incubación suele ser de una a dos semanas, pero puede extenderse hasta tres semanas. La viremia ocurre una semana después de la infección y persiste por casi cinco días. Durante el periodo de viremia, el virus se encuentra en muestras de lavado nasal y colutorios, lo que identifica las vías respiratorias altas (con mayor probabilidad la faringe) como el sitio de diseminación viral. La primera fase del trastorno ocurre al final de la primera semana; los síntomas son similares a los de un resfrío, con fiebre, malestar, mialgias, escalofríos y prurito. El primer episodio de la enfermedad coincide con viremia y re-ticulocitopenia y con la detección de complejos inmunitarios de IgM -parvovirus. Después de un periodo de incubación de casi 17 días, inicia la segunda fase del padecimiento. La aparición de un exantema facial eritematoso con patrón “de encaje” en las extremidades o el tronco puede acompañarse de síntomas ar-ticulares, en especial en adultos. La entidad patológica es de corta duración y el exantema desaparece después de dos a cuatro días, aunque los síntomas articulares pueden persistir por periodos más prolongados. Casi 15 días después de la infección, aparecen anticuerpos específicos IgG.

B. Crisis aplásica transitoria

El parvovirus B19 es la causa de crisis aplásica transitoria que puede complicar a la anemia hemolítica crónica, por ejemplo en pacientes con drepanocitosis, talasemias y anemias hemolíticas adquiridas en adultos. La crisis aplásica transitoria puede ocurrir después del trasplante de médula ósea. El síndrome consiste en la interrupción súbita de la producción de eritrocitos en la médula ósea y se manifiesta con ausencia de precursores eritroides en la médula ósea, acompañada por un rápido deterioro de la anemia. La infección reduce la producción de eritrocitos, con decremento de la concentración de hemoglobina en la sangre periférica. La interrupción transitoria en la producción de eritrocitos se hace aparente sólo en pacientes con anemia hemolítica crónica por la corta vida de los eritrocitos; no sería de esperarse que una interrupción de siete días en la eritropoyesis causara anemia detectable en una persona sana. Pocos individuos con anemia tienen exantema. Los síntomas de crisis aplásica transitoria surgen durante la fase de viremia de la infección.

C. Infección por virus B19 en individuos con inmunodeficiencia

El virus B19 puede generar infecciones persistentes y causar supresión crónica de médula ósea y anemia crónica en individuos con inmunodepresión. La enfermedad se denomina aplasia eritrocítica pura; la anemia suele ser grave y el paciente depende de las transfusiones de sangre. Se ha observado en poblaciones de sujetos con inmunodeficiencia congénita, cánceres, sida y después de trasplante de órganos.

D. Infección por B19 durante el embarazo

Las infecciones maternas con el virus B19 conllevan un riesgo grave para el feto, ya que producen hidropesía y muerte fetal por anemia grave. El riesgo general de la infección por parvovirus humano durante el embarazo es bajo; ocurre muerte fetal en menos del 10% de las infecciones maternas primarias. Con mayor frecuencia la muerte fetal ocurre antes de las 20 semanas de embarazo. Hay transmisión intrauterina frecuente del parvovirus humano (se calcula que la transmisión vertical alcanza tasas del 30% o mayores), pero no hay evidencia de que la infección por B19 cause anomalías físicas. Puede surgir transmisión materno-fetal, más a menudo en embarazadas con cargas virales plasmáticas elevadas.

E. Infecciones del aparato respiratorio y el tubo digestivo por bocavirus humano

Los bocavirus humanos han sido detectados en el 1.5 a 11.3% de muestras de niños de corta edad con infecciones de vías respiratorias. Se observa prevalencia en menores con sibilancias agudas. Sin embargo, con frecuencia se detectan bocavirus en infecciones mixtas con otros virus y por ello no hay certeza de que los bocavirus sean la causa de enfermedades agudas del aparato respiratorio en niños. El virus ha sido detectado en el 3%, aproximadamente, de muestras de heces de menores con gastroenteritis aguda. Es alta la tasa de infecciones coexistentes con otros agentes patógenos intestinales, razón por la cual no hay certeza de la intervención causal de los bocavirus en la gastroenteritis.

Diagnóstico por laboratorio

La prueba más sensible es la detección de DNA viral. Los análisis disponibles son la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), la hibridación con sonda de extractos de suero o de tejidos y la hibridación in situ de tejidos fijados. La PCR es el análisis más sensible. Se detecta DNA del virus B19 en suero, saliva, células sanguíneas, muestras de tejidos y secreciones respiratorias. Durante infecciones agudas, las cargas virales en sangre pueden alcanzar casi 10¹¹ copias de genoma por mililitro. La PCR para B19 puede pasar por alto cepas que no pertenecen a B19 por diferencias en la secuencia. El único análisis disponible hoy en día para el bocavirus humano es la PCR. Se ha encontrado DNA de bocavirus en suero, saliva, heces y muestras obtenidas del aparato respiratorio.

Para medir los anticuerpos, se utilizan los análisis serológicos basados en antígenos de parvovirus B19 obtenidos por recombinación y producidos in vitro con la utilización de sistemas de expresión bacterianos o de baculovirus. Las partículas similares a las proteínas virales VP2 parecen ser el antígeno óptimo para la detección por pruebas con anticuerpos. La detección de anticuerpos IgM contra B19 indica infección reciente; éstos permanecen por dos a tres meses después de la infección. Los anticuerpos IgG contra B19 dirigidos contra epitopos conformacionales en VP1 y VP2 persisten por años, aunque las respuestas por anticuerpos contra epitopos lineales disminuyen en unos cuantos meses después de la infección. Quizá no se encuentren anticuerpos en individuos con inmunodeficiencia e infecciones crónicas por B19. En tales casos, las infecciones crónicas se diagnostican al detectar DNA viral.

Los análisis de detección de antígenos pueden identificar títulos elevados de virus B19 en muestras clínicas. Se han utilizado métodos de inmunohistoquímica para detectar antígenos B19 en tejidos fetales y en la médula ósea.

Los virus B19 y bocavirus humanos son difíciles de cultivar. No se utiliza el aislamiento del virus para detectar la infección.

Epidemiología

El virus B19 tiene distribución amplia. Tal vez surjan infecciones a lo largo de todo el año, en todos los grupos de edad y en forma de brotes epidémicos o como casos esporádicos. Las infecciones se observan más a menudo como brotes epidémicos en escuelas. La infección por parvovirus es común en niños; más a menudo aparecen anticuerpos entre los 5 y los 19 años de edad. Hasta el 60% de todos los adultos y el 90% de las personas de edad avanzada son seropositivos.

La infección por virus B19 parece transmitirse por el aparato respiratorio. Los virus son estables en el ambiente y las superficies contaminadas también participan en la transmisión. La transferencia entre hermanos y en niños en escuelas y guarderías es la principal vía de transmisión. La fuente de infecciones maternas durante el embarazo a menudo es la madre del niño. Muchas infecciones son subclínicas y se calcula que las tasas de ataque en contactos susceptibles varían de 20 a 50%.

Se ha documentado la transmisión del virus B19 a partir de pacientes con crisis aplásica al personal de atención de la salud. Los pacientes con crisis aplásica pueden ser infecciosos durante la evolución de la enfermedad, en tanto que los individuos con eritema infeccioso probablemente ya no infecten al momento de la aparición del exantema.

No se cuenta con datos epidemiológicos del bocavirus humano. Se ha hallado en niños pequeños y parece tener una distribución mundial.

Tratamiento

El eritema infeccioso y la crisis aplásica transitoria deben recibir tratamiento sintomático. Para esta última, quizá se necesite la transfusión sanguínea.

Las preparaciones comerciales de inmunoglobulina contienen anticuerpos neutralizantes contra parvovirus humano; en ocasiones, pueden aminorar infecciones persistentes por B19 en individuos con inmunodepresión y en aquellos con anemia.

No hay tratamiento para las infecciones por bocavirus humano.

Prevención y control

No existe una vacuna contra el parvovirus humano, aunque se han creado buenos prospectos de ésta. Hay vacunas eficaces contra parvovirus animales para su uso en gatos, perros y cerdos; no se cuenta con tratamiento antiviral.

Las buenas prácticas higiénicas, como el lavado de manos y no compartir bebidas deben ayudar a prevenir la diseminación del virus B19 a través de secreciones respiratorias, aerosoles y fómites. Las prácticas estándar para control de infecciones deben seguirse para evitar la transmisión del virus B19 al personal de atención de la salud a partir de pacientes con crisis aplásica y de individuos con inmunodeficiencia e infección crónica por virus B19.

• Los parvovirus son virus pequeños muy sencillos con genomas de DNA monocatenario.

• El virus B19 humano actúa sobre todo en precursores eritoides.

• B19 puede ocasionar eritema infeccioso (“quinta enfermedad”), crisis aplásicas transitorias, aplasia eritrocítica pura e hidropesía fetal (muy a menudo en los comienzos del embarazo).

• Se han vinculado los bocavirus humanos con enfermedades agudas del aparato respiratorio y gastroenteritis en niños, pero no se ha corroborado su participación causal.

• Es difícil el cultivo y la proliferación de B19 y el bocavirus humano y el diagnóstico por técnicas de laboratorio depende de procedimientos moleculares.