++
Los adenovirus infectan y se replican en células epiteliales de los aparatos respiratorio y urinario, el ojo y el tubo digestivo. No suelen diseminarse más allá de los ganglios linfáticos regionales. Los virus del grupo C persisten como infecciones latentes durante años en las adenoides y las amígdalas y se eliminan en las heces durante muchos meses después de la infección inicial. De hecho, el nombre “adenovirus” refleja la recuperación de la cepa inicial a partir de extirpaciones de adenoides de seres humanos.
++
La mayor parte de los adenovirus humanos se replica en el epitelio intestinal tras la ingestión, pero suelen originar infecciones leves más que síntomas manifiestos.
+++
Manifestaciones clínicas
++
Aproximadamente 33% de los serotipos humanos conocidos suele relacionarse con enfermedades humanas. Cabe hacer notar que un solo serotipo puede causar diferentes enfermedades clínicas y, por lo contrario, que más de un tipo puede generar la misma enfermedad clínica. Los adenovirus 1-7 son los tipos más frecuentes en todo el mundo y contribuyen a la mayoría de los casos de enfermedad relacionada con adenovirus.
++
Los adenovirus intervienen en casi el 5% de las enfermedades respiratorias agudas en niños pequeños, pero contribuyen a mucho menos en los adultos. Casi todas las infecciones son leves y desaparecen de forma espontánea. Los virus en ocasiones originan enfermedad en otros órganos, sobre todo en los ojos y en el aparato digestivo.
+++
A. Enfermedades respiratorias
++
Los síntomas característicos consisten en tos, congestión nasal, fiebre y disfagia. Este síndrome se manifiesta más a menudo en lactantes y niños y en él suelen participar virus del grupo C, en particular los tipos 1, 2 y 5. Las infecciones por los tipos 3, 4 y 7 se observan más a menudo en adolescentes y adultos. Estos casos son difíciles de distinguir de otras infecciones respiratorias virales leves que pueden producir síntomas similares.
++
Se piensa que los adenovirus, sobre todo los tipos 3, 7 y 21, son causa de casi 10 a 20% de las neumonías en la infancia. Se ha comunicado que la neumonía por adenovirus tiene una tasa de mortalidad de 8 a 10% en los niños muy pequeños.
++
En el año 2007 se presentó un brote de enfermedad respi-ratoria grave, que algunas veces fue letal, por una nueva variante del adenovirus 14. Los pacientes afectados eran de todas las edades y comprendían adultos jóvenes sanos.
++
Los adenovirus son la causa de un síndrome respiratorio agudo entre reclutas militares. Este síndrome se caracteriza por fiebre, faringitis, congestión nasal, tos y malestar, que a veces desencadenan neumonía. Aparece de forma epidémica en reclutas militares jóvenes en condiciones de fatiga, estrés y hacinamiento poco después del alistamiento. Esta enfermedad es causada por adenovirus tipos 4 y 7 y a veces por el tipo 3. Puesto que no se dispone de vacuna, en el decenio de 1990 los militares estadounidenses dejaron de vacunar contra los adenovirus (tipos 4 y 7); esto se acompañó de grandes epidemias que afectaron a millares de conscriptos.
+++
B. Infecciones oculares
++
La afectación ocular leve puede ser parte de los síndromes respiratorios-faríngeos originados por los adenovirus. La fiebre faringoconjuntival tiende a presentarse en brotes epidémicos, como los que ocurren en campos de verano de los niños (“conjuntivitis de la piscina”) y se relacionan con los adenovirus tipos 3 y 7. La duración de la conjuntivitis es de una a dos semanas y el resultado frecuente es el restablecimiento completo sin ninguna secuela duradera.
++
Una epidemia más grave es la queratoconjuntivitis epidémica, la cual es causada por los tipos 8, 19 y 37. La enfermedad afecta sobre todo a adultos y es muy contagiosa. Los adenovirus pueden seguir siendo viables durante semanas en vertederos y toallas de manos y quizá sean el punto de partida del contagio. La enfermedad se caracteriza por conjuntivitis aguda a la que sigue queratitis que muestra curación casi siempre en un término de dos semanas, pero puede dejar opacidades subepiteliales de la córnea incluso durante dos años. La infección de la córnea por adenovirus induce la inflamación por interacción de cápsides virales con las células del hospedador.
++
Un estudio realizado en Japón (1990 a 2001) donde el adenovirus tipo 37 es la principal fuente de queratoconjuntivitis epidémica demostró que las mutaciones en el genoma viral ocurrían de manera cronológica y que determinadas mutaciones se correlacionaban con la epidemia de la enfermedad.
+++
C. Infecciones digestivas
++
Muchos adenovirus se replican en las células intestinales y se identifican en las heces, pero la presencia de casi todos los serotipos no se relaciona con enfermedad digestiva. Sin embargo, dos serotipos (tipos 40 y 41) se han vinculado como causa con la gastroenteritis infantil y puede que se originen 5 a 15% de los casos de gastroenteritis viral en niños pequeños. Los adenovirus tipos 40 y 41 están presentes en abundancia en las heces diarreicas. Los adenovirus intestinales son muy difíciles de cultivar.
+++
D. Otras enfermedades
++
Los pacientes inmunodeprimidos pueden padecer diversas infecciones por adenovirus casuales y graves. Los problemas más frecuentes generados por la infección por adenovirus en pacientes sometidos a trasplante son las enfermedades respiratorias que pueden evolucionar a neumonía grave y tal vez sean letales (por lo general los tipos 1 a 7). Los niños que reciben trasplantes hepáticos pueden manifestar hepatitis por adenovirus en el aloinjerto. Además, los niños con trasplantes cardiacos que presentan infecciones miocárdicas por adenovirus tienen un mayor riesgo de pérdida del injerto. Los receptores infantiles de injertos de células madre hematopoyéticas pueden presentar infecciones por una gran variedad de tipos de adenovirus. Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) pueden padecer infecciones por adenovirus, sobre todo en el tubo digestivo.
++
Es posible que los tipos 11 y 21 provoquen cistitis hemorrágica aguda en los niños, en especial en los varones. Los virus suelen detectarse en la orina de estos pacientes.
++
En contraste con casi todos los agentes infecciosos respiratorios, los adenovirus desencadenan una inmunidad eficaz y duradera contra la reinfección. Esto puede reflejar el hecho de que los adenovirus también infectan ganglios linfáticos regionales y células linfoides en el tubo digestivo. La resistencia a la afección clínica al parecer tiene una relación directa con la presencia de anticuerpos neutralizantes en la circulación, los cuales quizá persisten de por vida. Aunque los anticuerpos neutralizantes específicos pueden proteger contra los síntomas de la enfermedad, tal vez no siempre eviten la reinfección (las infecciones por adenovirus a menudo surgen sin producir enfermedad manifiesta).
++
Los anticuerpos maternos suelen proteger a los lactantes contra las infecciones respiratorias graves por adenovirus. Los anticuerpos neutralizantes contra uno o más tipos se han detectado en más del 50% de los lactantes de 6 a 11 meses de edad. Los adultos sanos normales por lo general tienen anticuerpos contra varios tipos.
++
Una respuesta de anticuerpo reactivo al grupo, diferente al anticuerpo neutralizante específico, puede cuantificarse mediante pruebas de fijación de complemento, inmunofluorescencia o enzimoinmunoanálisis de adsorción. Los anticuerpos específicos de grupo no confieren protección, disminuyen con el tiempo y no revelan los serotipos de infecciones virales previas.
+++
Diagnóstico de laboratorio
+++
A. Detección, aislamiento e identificación del virus
++
Deben obtenerse muestras de los lugares afectados en las primeras etapas de la enfermedad para optimizar el aislamiento del virus. Según sea la enfermedad clínica, se puede obtener el virus de las heces o de la orina o de un exudado faríngeo, conjuntival o rectal. La duración de la excreción de los adenovirus varía entre las diferentes enfermedades: uno a tres días para la faringe de adultos con resfriado común; tres a cinco días en el caso de faringe, heces y ojos en la fiebre faringoconjuntival; dos semanas en los ojos para la queratoconjuntivitis; tres a seis semanas en el caso de faringe y heces de niños con padecimientos respiratorios; 2 a 12 meses en orina, faringe y heces de pacientes inmunodeprimidos.
++
Para el aislamiento del virus en un cultivo celular, se necesitan células humanas. Las células primarias de riñón embrionario humano son muy susceptibles, pero por lo general no son fáciles de obtener. Los linajes de células epiteliales humanas establecidas, como HEp-2, HeLa y KB, son susceptibles, pero difíciles de mantener sin degeneración por el largo tiempo (28 días) necesario para detectar algunas cepas naturales de crecimiento lento. Se pueden identificar cepas como adenovirus mediante las pruebas inmunofluorescentes en las que se utiliza anticuerpo antihexona en células infectadas. Las pruebas de inhibición de la hemaglutinación y de neutralización miden antígenos específicos y se pueden utilizar para identificar serotipos específicos.
++
La detección de adenovirus infecciosos puede realizarse de forma rápida al utilizar las técnicas de centrifugación y cultivo. Se centrifugan muestras virales directamente en células de cultivo de tejido; se incuban durante uno a dos días y luego se realizan análisis con anticuerpos monoclonales dirigidos contra un epitopo reactivo de grupo en el antígeno de hexona. Además, las células epiteliales nasales de un paciente se pueden teñir directamente para detectar los antígenos virales.
++
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polimerase chain reaction) se utiliza de modo sistemático en el diagnóstico de infecciones por adenovirus en muestras hísticas o líquidos corporales y casi siempre con la utilización de “cebadores” obtenidos de una secuencia viral conservada (p. ej., hexona, VA I) que detecta todos los serotipos. Se han descrito análisis de PCR que utilizan pares de cebadores individuales que están dirigidos a segmentos conservados que envuelven una región hipervariable en el gen de la hexona. El análisis permite detectar todos los serotipos conocidos de adenovirus humanos y determinar la secuencia del amplicón hace posible la identificación del serotipo. Este método es rápido en comparación con las semanas necesarias para el aislamiento del virus seguido de las pruebas de neutralización. Sin embargo, la susceptibilidad del análisis de PCR puede dar como resultado el hallazgo de adenovirus latente en algunos pacientes.
++
La detección del DNA viral mediante hibridación o mediante patrones de restricción de la digestión de la endonucleasa identifica una cepa como un adenovirus y la clasifica. Estos métodos son muy útiles para los tipos difíciles de cultivar.
++
Los adenovirus intestinales de cultivo difícil pueden encontrarse mediante el análisis directo de extractos de heces en el microscopio electrónico, mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción o con las pruebas de aglutinación en látex. Se pueden aislar, con dificultad, en una estirpe de células renales embrionarias humanas transformadas con un fragmento de ADN de adenovirus 5 (293 células).
++
Puesto que los adenovirus pueden persistir en el intestino y el tejido linfoide durante periodos prolongados y dado que la exacerbación de la eliminación viral es susceptible de desencadenarse debido a otras infecciones, se debe interpretar con precaución la importancia de una cepa viral. La obtención de virus del ojo, el pulmón o el aparato genital es diagnóstica de una infección activa. El aislamiento del virus de secreciones de la faringe de un paciente con enfermedad respiratoria puede considerarse relevante para la enfermedad clínica. El aislamiento del virus de muestras de heces no es concluyente a menos que se obtenga uno de los tipos de cultivo difícil en un paciente con gastroenteritis.
+++
B. Estudio serológico
++
La infección de seres humanos con cualquier tipo de adenovirus estimula una elevación de los anticuerpos fijadores del complemento contra los antígenos del grupo de adenovirus que comparten todos los tipos. La prueba de fijación de complemento es un método que se aplica de manera fácil para detectar la infección por cualquier miembro del grupo de los adenovirus, pero la prueba tiene una baja sensibilidad. Una elevación de cuatro veces o más en el título de anticuerpos fijadores de complemento entre los sueros de fase aguda y de fase de convalecencia indica una infección reciente por un adenovirus, pero no brinda ningún indicio sobre el tipo específico que la causa.
++
Si es necesaria la identificación específica de la respuesta serológica de un paciente, es posible utilizar las pruebas de neutralización o de inhibición de la hemaglutinación. La primera es la más sensible. En la mayoría de los casos, el título de anticuerpo neutralizante de las personas afectadas muestra un incremento de cuatro veces o más contra el tipo de adenovirus que se obtiene en el paciente.
++
Hay adenovirus en todas las partes del mundo. Están presentes durante todo el año y casi nunca originan brotes epidémicos de la enfermedad en la población; los serotipos más frecuentes en las muestras clínicas son los tipos respiratorios de números bajos (1, 2, 3, 5 y 7) y los de tipo de la gastroenteritis (40 y 41). Los adenovirus se diseminan por el contacto directo, por vía fecal-oral, mediante las pequeñas gotas respiratorias o por los fómites contaminados. La mayor parte de las enfermedades relacionadas con los adenovirus no son clínicamente patognomónicas y muchas infecciones son subclínicas.
++
Las infecciones por los tipos 1, 2, 5 y 6 ocurren principalmente durante los primeros años de vida; los tipos 3 y 7 se contraen durante los años escolares y los demás tipos (como 4, 8 y 19) no se presentan hasta la edad adulta.
++
Los adenovirus causan sólo del 2 al 5% de todas las enfermedades respiratorias en la población general, pero las enfermedades respiratorias originadas por los tipos 3, 4 y 7 son frecuentes entre los reclutas. La infección por adenovirus puede causar una gran morbilidad entre los reclutas. Sin embargo, no constituye un problema en las tropas de veteranos.
++
En 1997 ocurrió un brote epidémico de infección respiratoria aguda causada por adenovirus tipo 11 en adultos jóvenes que vivían en una instalación de capacitación laboral, el primero de estos brotes epidémicos reconocido en civiles.
++
Las infecciones oculares pueden transmitirse de diversas maneras, pero es muy importante la transmisión de mano a ojo. Los brotes epidémicos de la conjuntivitis de la piscina supuestamente son transmitidos en el agua, por lo general ocurren en el verano y suelen deberse a los tipos 3 y 7. La queratoconjuntivitis epidémica es una enfermedad muy contagiosa y grave. La enfermedad, causada por el adenovirus tipo 8, se diseminó en 1941 desde Australia a través de las islas hawaianas hacia la costa del Pacífico y es diseminada con rapidez por los astilleros (de ahí el nombre de “ojo de astillero”) y a todo Estados Unidos, donde la frecuencia de anticuerpo neutralizante al adenovirus tipo 8 en la población general es muy baja (alrededor del 1%), en tanto que en Japón es superior al 30%. En tiempos más recientes, los adenovirus tipos 19 y 37 han causado epidemias de queratoconjuntivitis epidémica característica. Los brotes epidémicos de conjuntivitis originados en consultorios de oftalmólogos supuestamente se generaron a partir de soluciones oftálmicas o equipo de diagnóstico contaminados.
++
La incidencia de la infección por adenovirus en los pacientes que se someten a trasplante de médula ósea se ha estimado del 5 hasta el 30%. La frecuencia notificada es más elevada en los pacientes pediátricos que en los adultos. Puede presentarse una infección diseminada letal. Los adenovirus tipos 34 y 35 se identifican muy a menudo en receptores de trasplante de médula ósea y riñón. La fuente más probable de infección en pacientes con trasplante es la reactivación viral endógena, aunque las infecciones primarias quizá constituyan un factor en la población pediátrica.
++
No se dispone de ningún tratamiento específico para las infecciones por adenovirus.
++
El lavado cuidadoso de las manos es la forma más fácil de evitar las infecciones. Las superficies ambientales pueden desinfectarse con hipoclorito de sodio. En ámbitos grupales, son recomendables las toallas de papel pues las toallas sucias pueden ser una fuente de infección de los brotes epidémicos. El riesgo de brotes epidémicos de conjuntivitis transmitida por el agua se puede reducir mediante la cloración de las piscinas y del agua residual. La asepsia estricta durante la exploración ocular, aunada a la esterilización adecuada del equipo, es esencial para el control de la queratoconjuntivitis epidémica.
++
Los intentos por controlar las infecciones por adenovirus en los militares se han enfocado en las vacunas. En 1971, se introdujo la vacuna de adenovirus vivos que tienen los tipos 4 y 7, contenidos en cápsulas de gelatina recubierta y que se administran por vía oral. De esta manera, el virus se desviaba del aparato respiratorio (donde podía causar enfermedad) y se liberaba en el intestino, donde se replica y activa la formación de anticuerpo neutralizante. No se disemina de una persona vacunada a los contactos. La vacuna resultó muy eficaz, pero después de 1999 ya no estuvo disponible pues se había suspendido su elaboración.