Capítulo 43: Virus que causan cáncer en el ser humano

Los virus son factores etiológicos en el desarrollo de diversos tipos de tumores en el ser humano, incluidos dos de gran importancia mundial: cáncer cervicouterino y cáncer hepático. Cuando menos 15 a 20% de todos los tumores humanos a nivel mundial tienen una causa viral. En el cuadro 43-1 se enumeran los virus que más se han vinculado con cánceres en el hombre. Éstos incluyen al papilomavirus humano (HPV), virus de Epstein-Barr (EBV), herpesvirus humano 8, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C y dos retrovirus humanos, además de diversos virus que quizá causan cáncer en el hombre. Gracias a las técnicas moleculares ha sido posible descubrir nuevos virus vinculados con el cáncer. Muchos virus provocan tumores en los animales, ya sea como consecuencia de la infección natural o después de su inoculación experimental.

Los virus de los animales se estudian para conocer la manera como una pequeña cantidad de información genética (uno o unos cuantos genes virales) altera profundamente el comportamiento de la proliferación celular, convirtiendo en definitiva a una célula normal en una célula neoplásica. Estos estudios revelan un entendimiento profundo sobre la regulación de la proliferación en las células normales. Los virus oncógenos son aquellos que producen tumores cuando infectan a los animales adecuados. Se han realizado numerosos estudios utilizando células animales en cultivo en lugar de los animales completos, lo que permite analizar sucesos a nivel tanto celular como subcelular. En estos cultivos celulares, los virus oncógenos provocan una “transformación”. Sin embargo, es indispensable contar con estudios en animales para analizar muchos de los pasos en la carcinogénesis, incluida una serie de interacciones complejas entre los virus y el hospedador y las respuestas del hospedador a la formación de tumores.

Los estudios con virus de RNA oncógenos revelaron la participación de oncogenes celulares en las neoplasias; los virus de DNA oncógenos permitieron establecer la participación de los genes supresores de tumores celulares. Estos descubrimientos revolucionaron la biología del cáncer y proporcionaron el marco conceptual para la base molecular de la carcinogénesis.

Los principios de la carcinogénesis viral se resumen en el cuadro 43-2.

Los virus oncógenos son de diversos tipos

Al igual que otros virus, los virus oncógenos se clasifican en diversas familias en función del ácido nucleico de su genoma y las características biofísicas de sus viriones. La mayor parte de los virus oncógenos conocidos posee un genoma de DNA o genera un provirus de DNA después de infectar a las células (una excepción es el virus de la hepatitis C).

Los virus de DNA oncógenos se clasifican dentro de los grupos papiloma, polioma, adeno, herpes, hepadna y poxvirus; codifican oncoproteínas virales que son importantes para la replicación viral, pero también repercuten en las vías que regulan la proliferación celular.

La mayor parte de los virus de RNA oncógenos pertenece a la familia de retrovirus. Los retrovirus poseen una RNA polimerasa dirigida por el RNA(transcriptasa inversa) que construye una copia de DNA del genoma viral de RNA. Esta copia de DNA (provirus) se integra en el DNA de la célula hospedadora infectada y a partir de esta copia integrada de DNA se forman todas las proteínas del virus.

Los virus de RNA oncógenos son de dos tipos generales según la inducción del tumor. Los virus altamente oncógenos (transformación directa) poseen un oncogén de origen celular. Los virus débilmente oncógenos (transformación lenta) no contienen un oncogén e inducen leucemias después de un periodo prolongado de incubación por mecanismos indirectos. Los dos retrovirus conocidos que causan cáncer en el ser humano actúan de manera indirecta. El virus de la hepatitis C, un flavivirus, no genera un provirus y al parecer induce el cáncer en forma indirecta.

Múltiples pasos de la carcinogénesis

La carcinogénesis es un proceso de pasos múltiples, es decir, se necesitan múltiples cambios genéticos para convertir a una célula normal en una maligna. Se han identificado varias fases intermedias designadas por medio de términos como “inmortalización”, “hiperplasia” y “preneoplásica”. Los tumores por lo general se desarrollan lentamente y por periodos largos de tiempo. La historia natural de los cánceres tanto en seres humanos como en animales sugiere que se trata de un proceso que consta de varios pasos de evolución celular en el que quizá participa la inestabilidad genética celular y la selección repetitiva de células raras con cierta ventaja de crecimiento selectivo. Se calcula que este proceso provoca entre cinco y ocho mutaciones. Las observaciones sugieren que en la evolución de los tumores participa la activación de múltiples oncogenes celulares y la desactivación de una serie de genes supresores tumorales, participe o no un virus.

Al parecer el virus oncógeno actúa por lo general como cofactor, proporcionando únicamente algunos de los pasos necesarios para generar células malignas. Los virus son necesarios —pero no suficientes— para la formación de tumores de causa viral. Con frecuencia los virus actúan como iniciadores del proceso neoplásico y lo hacen a través de diversos mecanismos.

Interacciones de los virus oncógenos con sus hospedadores

A. Infecciones persistentes

Para comprender la manera como el cáncer se origina en su entorno, es necesario conocer la patogénesis de una infección viral y la respuesta del hospedador. Los virus oncógenos conocidos establecen infecciones persistentes y prolongadas en el hombre. A causa de una serie de diferencias en la susceptibilidad genética y respuesta inmunitaria individual, la magnitud de la multiplicación viral y los tropismos hísticos pueden variar entre las personas. A pesar de que en determinado momento muy pocas células en el hospedador se infectan, la cronicidad de la infección presenta una oportunidad prolongada para que se produzca un evento raro que permita la supervivencia de una célula con mecanismos reguladores de la proliferación que son modificados por el virus.

B. Respuestas inmunitarias del hospedador

Los virus que establecen infecciones persistentes deben evitar ser detectados y reconocidos por el sistema inmunitario que podría eliminar la infección. Se han identificado diversas estrategias de evasión viral, que incluyen expresión restringida de los genes virales, con lo que las células infectadas se hacen casi invisibles para el hospedador (EBV en las células B); infección en sitios relativamente inaccesibles a la respuesta inmunitaria (HPV en la epidermis); mutación de antígenos virales que permite evadir el reconocimiento de los anticuerpos y células T (virus de inmunodeficiencia humana [VIH]); modulación de las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad del hospedador en las células infectadas (adenovirus, citomegalovirus); inhibición del procesamiento de antígenos (EBV), e infección y supresión de las células inmunitarias indispensables (VIH).

Se cree que los mecanismos inmunitarios de vigilancia del hospedador eliminan por lo general a las pocas células neoplásicas que se originan en las personas sanas que sufren una infección por un virus oncógeno. Sin embargo, cuando el hospedador padece inmunodepresión, es más probable que las células neoplásicas proliferen y escapen al control inmunitario. Las personas con inmunodepresión receptoras de trasplante de órganos y los individuos portadores del VIH tienen mayor riesgo de padecer linfomas por EBV y otras enfermedades vinculadas con el papilomavirus humano. Probablemente las variaciones individuales en las respuestas inmunitarias contribuyen a la predisposición para padecer tumores inducidos por virus en los hospedadores sanos.

C. Mecanismos de acción de los virus oncógenos para el humano

Los virus oncógenos controlan una serie de cambios de la conducta celular a través de una cantidad limitada de información genética. Esto se logra por medio de dos patrones generales: el virus oncógeno introduce un “gen transformante” nuevo en la célula (acción directa) o bien el virus modifica la expresión de uno o varios genes celulares preexistentes (acción indirecta). En cualquiera de los dos casos, la célula pierde el control de la regulación o la proliferación normal. A menudo se modifican las vías de reparación del DNA, lo que provoca inestabilidad genética y un fenotipo mutágeno.

Los virus no suelen comportarse como carcinógenos completos. Además de los cambios mediados por las funciones virales, se necesitan otras alteraciones para desactivar las vías reguladoras múltiples y puntos de vigilancia en las células normales para permitir que una célula se transforme por completo. No existe un solo método de transformación como base de la carcinogénesis viral. A nivel molecular, los mecanismos oncógenos de estos virus son diversos.

La transformación celular se puede definir como un cambio estable y hereditario en el control de la regulación de la proliferación de las células en cultivo. No existe un grupo de características que distinga de manera invariable a las células transformadas de sus contrapartes normales. En la práctica, la transformación se reconoce cuando la célula adquiere alguna propiedad de proliferación que no exhiben las células de donde se originan. La transformación en un fenotipo maligno se reconoce por la formación de un tumor cuando las células transformadas se inyectan en ciertos animales de laboratorio.

Los virus oncógenos que actúan de manera indirecta no pueden transformar células en cultivo.

D. Susceptibilidad celular a las infecciones y transformación viral

A nivel celular, las células del hospedador son permisivas o no permisivas para la replicación de determinado virus. Las célu-las permisivas ayudan a la proliferación viral y la producción de una progenie viral. Las células no permisivas no lo hacen. Especialmente con los virus de DNA, las células permisivas a menudo son aniquiladas por la replicación viral y no se transforman a menos que se bloquee de alguna manera el ciclo de replicación viral que provoca la muerte de la célula hospedadora; las células no permisivas se pueden transformar. Sin embargo, existen casos en los que la replicación del virus del DNA no lisa a las células del hospedador y estas células se pueden transformar; no obstante, la transformación es bastante rara. Una propiedad característica de los virus de RNA oncógenos es que no son letales para las células en las que se multiplican. Las células que son permisivas para un virus pueden ser no permisivas para otro.

No todas las células del hospedador natural son susceptibles a la replicación, transformación viral o ambas. La mayor parte de los virus oncógenos exhibe gran histoespecificidad, propiedad que quizá refleja la presencia variable de receptores de superficie para el virus, el potencial de éste de generar infecciones diseminadas contra infecciones locales o los factores intracelulares necesarios para la expresión de los genes virales.

Algunos virus producen un solo tipo de tumor, mientras que otros se han vinculado con múltiples tipos. Estas diferencias reflejan los tropismos hísticos de los virus.

E. Retención del ácido nucleico del virus oncógeno en una célula hospedadora

La transformación genética estable de una célula normal en una neoplásica por lo general requiere de la retención de genes virales en la célula. Con frecuencia, pero no siempre, esto se logra por medio de la integración de determinados genes virales en el genoma de la célula hospedadora. Con los virus de DNA oncógenos, una parte del DNA del genoma viral se integra en el cromosoma de la célula hospedadora. Algunas veces las células tumorales conservan copias episómicas del genoma viral. Con los retrovirus, la copia de DNA proviral del RNA viral se integra en el DNA de la célula hospedadora. Para el caso del virus de hepatitis C copias del genomas de RNA que no se integran se mantienen en las células tumorales.

En determinados sistemas virales, las células transformadas por virus pueden liberar factores del crecimiento que modifican el fenotipo de las células vecinas no infectadas, contribuyendo de esta manera a la formación de tumores. También es posible que conforme las células tumorales desarrollen el tumor acumulen mutaciones genéticas durante el crecimiento del tumor, lo cual desaparece la necesidad de tener genes virales que inciten la formación del tumor y algunas células pierden los marcadores virales.

Los retrovirus contienen un genoma de RNA y una DNA polimerasa dirigida por RNA (transcriptasa inversa). Los virus de RNA oncógenos en esta familia generan principalmente tumores de los sistemas reticuloendotelial y hematopoyético (leucemias, linfomas) o del tejido conjuntivo (sarcomas).

En el cuadro 43-3 se enumeran las propiedades más importantes de los retrovirus.

Estructura y composición

El genoma del retrovirus consta de dos subunidades idénticas de RNA efector monocatenario, de polaridad positiva, cada una de 7 a 11 kilobases. La transcriptasa inversa contenida en las partículas virales es indispensable para la replicación viral.

Las partículas de retrovirus contienen ribonucleoproteína helicoidal dentro de una cápside icosaédrica rodeada por una membrana externa (envoltura) que contiene glucoproteínas y lípidos. Las glucoproteínas de la envoltura viral son antígenos específicos para cada tipo o subgrupo y son codificadas por el gen env. Los antígenos específicos para cada grupo se ubican en el centro del virión y son codificados por el gen gag.

Se conocen tres clases morfológicas de retrovirus extracelulares —así como una variedad intracelular— con base en la microscopia electrónica. Estos estudios reflejan procesos ligeramente distintos de morfogenénesis en diferentes retrovirus. En la figura 43-1 se muestran algunos ejemplos.

Las partículas tipo A sólo existen dentro de la célula y al parecer no son infecciosas. Las partículas intracitoplásmicas tipo A, que miden 75 nm de diámetro, son precursoras de los virus extracelulares tipo B, mientras que las partículas intracisternales tipo A, de 60 a 90 nm de diámetro, son entidades desconocidas. Los virus tipo B miden de 100 a 130 nm de diámetro y contienen un nucleoide excéntrico. El prototipo de este grupo es el virus que causa el cáncer de mama en el ratón, que aparece en las cepas “con gran cantidad de cáncer mamario” de ratones endogámicos y abunda especialmente en el tejido mamario lactante y la leche. Se transfiere fácilmente a los ratones lactantes, en los cuales la frecuencia de adenocarcinoma mamario ulterior es elevada. Los virus tipo C constituyen el grupo más grande de retrovirus. Las partículas miden entre 90 y 110 nm de diámetro y sus nucleoides electrodensos tienen una ubicación central. Los virus tipo C son entidades endógenas o exógenas (véase más adelante). Los lentivirus también son virus tipo C. Por último, los retrovirus tipo D están poco caracterizados. Las partículas miden entre 100 a 120 nm de diámetro, contienen un nucleoide excéntrico y exhiben espículas en la superficie que son más cortas que las de las partículas tipo B.

Clasificación

A. Género

La familia Retroviridae se divide en siete géneros: Alfarretro- virus (que comprende a los virus de la leucosis aviar y de sarcoma), Beta-retrovirus (virus causales de tumor mamario en ratones), Gamma-retrovirus (virus de leucemia y sarcoma en mamíferos), Delta-retrovirus (virus linfotrópico T humano y virus de leucemia bovina), Epsilonretrovirus (virus de peces), Spumavi rus (que comprende a los virus que causan degeneración “espumosa” de las células inoculadas pero que no se han relacionado con alguna enfermedad conocida) y Lentivirus (que comprende agentes que causan infecciones crónicas con deficiencias neurológicas lentamente progresivas, incluido al VIH; cap. 44).

Los retrovirus se organizan de diversas formas según sus propiedades morfológicas, biológicas y genéticas. A menudo se utilizan sus diferencias en cuanto a las secuencias del genoma y la gama de hospedadores naturales, pero no las propiedades antigénicas. Los retrovirus se pueden agrupar desde el punto de vista morfológico (tipos B, C y D); la mayor parte de las cepas aisladas exhibe características del tipo C.

B. Hospedador de origen

Se han aislado retrovirus a partir de casi todas las especies de vertebrados. Por lo general las infecciones naturales producidas por determinado virus se limitan a una sola especie, aunque también existen algunas infecciones entre especies. Los virus de la misma especie hospedadora comparten determinantes antigénicos específicos para cada grupo en la proteína interna principal (central). Los virus de mamífero son más afines entre sí que los de las especies aviares.

Los virus de RNA oncógenos más estudiados en forma experimental son los virus del sarcoma de pollos y ratones y los virus de leucemia de ratones, gatos, pollos y seres humanos.

C. Exógenos o endógenos

Los retrovirus exógenos se propagan en forma horizontal y se comportan como microorganismos infecciosos típicos. Inician la infección y la transformación únicamente después del contacto. A diferencia de los virus endógenos, que se encuentran en todas las células de los individuos que forman determinada especie, las secuencias genéticas de los virus exógenos se encuentran exclusivamente en las células infectadas. Al parecer todos los retrovirus patógenos son exógenos.

Los retrovirus también se pueden propagar en sentido vertical a través de la línea germinativa. La información genética viral que forma parte constante de la constitución genética de un organismo se denomina “endógena”. Un provirus retroviral integrado se comporta como conjunto de genes celulares y está sujeto al control de la regulación celular, que casi siempre tiene como resultado la represión parcial o completa de la expresión del gen viral. Su ubicación en el genoma celular y la presencia de factores correspondientes de transcripción celular determinan en gran parte si (y cuando) se activa la expresión viral. Con cierta frecuencia las células normales mantienen una infección viral endógena latente durante periodos prolongados.

Muchos vertebrados, incluido el ser humano, poseen múltiples copias de secuencias endógenas de virus de RNA. Estas secuencias endógenas al parecer no ofrecen beneficios al animal. Sin embargo, los provirus endógenos de los virus que causan tumores mamarios que son transportados en cepas de ratones expresan actividades de superantígeno que repercuten en los repertorios de células T de los animales.

Los virus endógenos suelen no ser patógenos para sus animales hospedadores. No causan ninguna enfermedad y no pueden transformar las células en cultivo. (Existen ejemplos de enfermedad causada por replicación de virus endógenos en cepas de ratones.)

Las características más importantes de los virus endógenos son las siguientes: 1) las copias de DNA de los genomas de los virus de RNA oncógenos se unen de manera covalente al DNA celular y existen en todas las células somáticas y germinativas del hospedador; 2) los genomas de los virus endógenos se transmiten de padres a hijos; 3) el estado integrado obliga a que los genomas de los virus endógenos estén bajo control genético, y 4) es posible inducir virus endógenos para que se multipliquen ya sea en forma espontánea o por medio del tratamiento con factores extrínsecos (químicos).

D. Gama de hospedadores

Uno de los principales factores que define la gama de hospedadores de un retrovirus es la presencia o ausencia de un receptor apropiado en la superficie celular. La infección empieza por una interacción entre la glucoproteína de la envoltura viral y el receptor de la superficie celular. Los virus ecotrópicos infectan y se multiplican únicamente en células de animales de la especie hospedadora original. Los virus anfotrópicos tienen una gran variedad de hospedadores (pueden infectar células no sólo de los hospedadores naturales, sino también de especies heterólogas) puesto que reconocen a un receptor de distribución amplia. Los virus xenotrópicos se multiplican en algunas células heterólogas (extrañas) pero no en las células del hospedador natural. Muchos virus endógenos tienen una gama xenotrópica de hospedadores.

E. Contenido genético

Los retrovirus tienen un contenido genético simple, pero existen algunas variaciones en cuanto al número y tipo de genes contenidos. La composición genética de un virus repercute en sus propiedades biológicas. La estructura genómica es un método útil para clasificar a los virus de RNA oncógenos (fig. 43-2).

Los virus tradicionales de la leucemia (Alfa-retrovirus y Ga mma-retrovirus) contienen genes necesarios para la replicación viral: gag, que codifica las proteínas centrales (antígenos específicos para grupos); pro, que codifica la enzima proteasa; pol, que codifica la enzima transcriptasa inversa (polimerasa), y env, que codifica las glucoproteínas que forman proyecciones en la envoltura de la partícula. El orden de los genes en todos retrovirus es 5′-gag-pro-pol-rnv-3′.

Algunos virus, ejemplificados por los retrovirus humanos (Delta-retrovirus y Lentivirus) contienen otros genes río abajo después del gen env. Uno es un gen regulador transactivador (tax o tat) que codifica una proteína no estructural que altera la eficacia de la transcripción o traducción de otros genes virales. Los lentivirus, incluido el VIH, poseen un genoma más complejo y contienen varios genes accesorios adicionales (cap. 44).

Los retrovirus con cualquiera de estas estructuras genómicas serán aptos para la replicación (en las células correspondientes). Puesto que carecen de un gen transformante (onc), no pueden transformar a las células en un cultivo de tejido. Sin embargo, pueden transformar células precursoras en tejidos hematopoyéticos en vivo.

Los retrovirus que transforman directamente, poseen un gen onc. Los genes transformantes que poseen diversos virus de RNA oncógenos representan genes celulares que han sido apropiados por esos virus en algún momento lejano e incorporados en sus genomas (fig. 43-2).

Estos virus son altamente oncógenos en los animales hos- pedadores apropiados y pueden transformar células en cultivo. Con muy pocas excepciones, la adición del DNA celular provoca pérdida de porciones del genoma viral. Por lo tanto, los virus que causan sarcoma casi siempre tienen defectos de la replicación; únicamente producen progenie en presencia de virus auxiliares. Éstos casi siempre son otros retrovirus (virus de leucemia) que se recombinan de diversas formas con los virus defectuosos. Estos retrovirus transformantes defectuosos son el origen de muchos de los oncogenes celulares conocidos.

F. Potencial oncógeno

Los retrovirus que contienen oncogenes son altamente oncógenos. Algunas veces se les llama microorganismos “transformantes agudos” puesto que inducen la formación de tumores in vivo después de periodos de latencia cortos e inducen rápidamente transformación de las células in vitro. Los virus que no poseen un oncogén tienen un potencial oncógeno mucho menor. La enfermedad (casi siempre de las células sanguíneas) aparece después de un periodo de latencia prolongado (es decir, “transformación lenta”); las células en cultivo no se transforman.

En breve, la transformación neoplásica que generan los retrovirus es resultado de un gen celular que normalmente se expresa a un nivel reducido y bien regulado que se activa y expresa de fondo. En el caso de los virus transformantes agudos, un gen celular se ha introducido por recombinación en el genoma viral y se expresa como gen bajo el control del promotor viral. En el caso de los virus transformantes lentos que causan leucemia, el promotor o elemento potenciador del virus se introduce adyacente o cerca del gen celular en el cromosoma de la célula.

Replicación de los retrovirus

En la figura 43-3 aparece el esquema de un ciclo típico de replicación retroviral representada por el virus linfotrópico T humano (HTLV). El gen pol codifica a la proteína polimerasa (transcriptasa inversa) con cuatro actividades enzimáticas (proteasa, polimerasa, RNAasa H, e integrasa). Una vez que las partículas virales se han adsorbido y penetrado en las células hospedadoras, el RNA viral sirve como molde para la síntesis de DNA viral a través de la acción de la enzima viral transcriptasa inversa, que funciona como DNA polimerasa dependiente del RNA. Por medio de un proceso complejo, las secuencias de ambos extremos del RNA viral se duplican, formando la repetición terminal larga ubicada en cada extremo del DNA viral (fig. 43-4). Estas repeticiones terminales largas existen únicamente en el DNA viral. Este DNA en cuestión recién formado se integra en el DNA de la célula hospedadora como un provirus. La estructura del provirus es constante, pero su integración en los genomas de la célula hos- pedadora ocurre en distintos sitios. La orientación precisa del provirus después de la integración se logra por medio de secuencias específicas en los extremos de ambas repeticiones terminales largas.

De esta manera, los genomas de la progenie viral se pueden transcribir del provirus de DNA en el RNA viral. La secuencia U3 en la repetición terminal larga contiene tanto un promotor como un potenciador. El potenciador ayuda a conferir especificidad hística a la expresión viral. La transcripción del DNA proviral está a cargo de la enzima del hospedador RNA polimerasa II. Los transcritos de longitud completa (sellados, poliadenilados) sirven como RNA genómico para la encapsidación de la progenie en viriones. Algunos transcritos son procesados y los mRNA subgenómicos son traducidos pa- ra producir proteínas precursoras virales que son modificadas y desdobladas para formar los productos proteínicos finales.

Cuando el virus contiene un gen transformante, el oncogén no participa en la replicación. Esto es a diferencia de los virus de DNA oncógenos, en los cuales los genes transformantes también son genes esenciales para la replicación viral.

Las partículas de virus se ensamblan y emergen de la célula hospedadora infectada por gemación de las membranas plasmáticas. A continuación la proteasa viral desdobla a las proteínas Gag y Pol de la poliproteína precursora, generando un virión infeccioso maduro preparado para la transcripción inversa cuando se infecta la siguiente célula.

Una característica sobresaliente de los retrovirus es que no son citolíticos, es decir, no destruyen a las células en que se multiplican. La excepción son los lentivirus, que en ocasiones son citolíticos (cap. 44). El provirus permanece integrado dentro del DNA celular durante la vida de la célula. No se conoce método para curar a una célula de una infección crónica por retrovirus.

Retrovirus humanos

A. Virus linfotrópicos humanos de células T

Muy pocos retrovirus producen tumores en el ser humano. El grupo de retrovirus HTLV quizá ha existido en nuestra especie desde hace miles de años. Se sabe que el HTLV-1 es el agente causal de la leucemia-linfoma de células T del adulto (ATL, adult T cell leukemia-lymphomas) además de una enfermedad degenerativa del sistema nervioso llamada paraparesia espástica tropical. No posee un oncogén. Se han aislado tres virus humanos afines HTLV-2, HTLV-3 y HTLV-4, pero no se ha podido vincular de manera concluyente a alguno de ellos con una enfermedad específica. Ambas variantes, HTLV-1 y HTLV-2, comparten cerca de 65% de la homología de secuencia y exhiben una reactividad cruzada serológica considerable.

Los virus linfotrópicos humanos tienen gran afinidad por las células T maduras. HTLV-1 se expresa muy poco en las personas infectadas. Al parecer, las secuencias del promotor-potenciador viral en la repetición terminal larga, responde a ciertas señales vinculadas con la activación y proliferación de las células T. De ser así, la replicación de los virus quizá está ligada a la replicación de las células hospedadoras, estrategia que aseguraría la propagación eficaz del virus.

Los retrovirus humanos son transreguladores (fig. 43-2). Poseen un gen tax, cuyo producto modifica la expresión de otros genes virales. Se cree que los genes reguladores transactivadores son necesarios para la replicación viral in vivo y que muchos de ellos contribuyen a la oncogénesis al modular además a los genes celulares que regulan la proliferación celular.

Existen varios subtipos genéticos de HTLV-1 pero los principales son A, B y C (éstos no representan serotipos diferentes).

El virus es de distribución mundial y se calcula que existen entre 10 y 20 millones de individuos infectados. En determinadas regiones geográficas (sur de Japón, Melanesia, Caribe, Centroamérica, Sudamérica y algunas regiones de África) se observan cúmulos de enfermedades causadas por HTLV (fig. 43-5). Menos de 1% de la población a nivel mundial tiene anticuerpos contra HTLV-1, pero incluso 5% de tal población en áreas endémicas puede ser seropositiva. La ATL responde poco al tratamiento. La supervivencia a cinco años de los pacientes con este cáncer es menor al 5%.

Aparentemente la transmisión de HTLV-1 se lleva a cabo a través del virus asociado a las células. Una ruta importante es la transmisión de madre a hijo a través de la leche materna. Se calcula que la eficacia de la transmisión de una madre infectada a su hijo es del 15 al 25%. Estas infecciones en etapas tan tempranas de la vida son las que tienen mayor riesgo de producir leucemia-linfoma de células T del adulto. Las transfusiones sanguíneas son otro método efectivo de transmisión, así como el hecho de compartir agujas contaminadas con sangre (usuarios de drogas inyectables) y por relaciones sexuales.

La seroepidemiología ha vinculado la infección con HTLV-1 a un síndrome llamado mielopatía/paraparesia espástica tropical ligada a HTLV-1 (HAM/TSP). La característica clínica principal de esta enfermedad es la debilidad progresiva de las extremidades inferiores y la parte inferior del cuerpo. Las facultades menta- les del paciente permanecen intactas. Se dice que la HAM/TSP es de la misma magnitud e importancia en el trópico que la esclerosis múltiple en los países occidentales. Otras enfermedades relacionadas con HTLV-1 incluyen uveítis y dermatitis infecciosa.

B. Virus de inmunodeficiencia humana

Se ha definido que un grupo de retrovirus humanos causan el SIDA (consúltese el capítulo 44). Los virus de inmunodeficiencia humana son citolíticos, no transformantes y se les clasifica como lentivirus. Sin embargo, las personas con SIDA muestran un elevado riesgo de presentar algunos tipos de cáncer, por la inmunodeficiencia vinculada con la infección por el VIH; las neoplasias en cuestión incluyen cáncer cervicouterino, sarcoma de Kaposi, linfomas, cánceres de cabeza y cuello, de hígado y de la cavidad oral.

C. Otros

Los virus espumosos del simio del género Spumavirus son muy frecuentes en los primates no humanos en cautiverio. En ocasiones, el hombre se infecta con virus espumosos cuando tiene contacto con primates, pero estas infecciones no han generado ninguna enfermedad reconocida.

El término “oncogén” es el que se utiliza para referirse a los genes que participan en el origen del cáncer. Las células sanas poseen versiones normales de estos genes transformantes que se han llamado protooncogenes.

El descubrimiento de los oncogenes celulares proviene de estudios con retrovirus transformantes rápidos. Se observó que las células sanas contenían copias muy similares (pero no idénticas) de diversos genes transformantes de retrovirus; las secuencias celulares habían sido capturadas e incorporadas en genomas retrovirales. La transducción de los genes celulares fue probablemente un accidente, puesto que la presencia de secuencias celulares no beneficia al virus. Se han detectado muchos otros oncogenes celulares que no se han segregado en vectores retrovirales por medio de métodos moleculares.

Los oncogenes celulares son parcialmente responsables de la base molecular del cáncer humano. Representan componentes individuales de rutas complicadas para la regulación de la proliferación, división y diferenciación celular, así como el mantenimiento de la integridad del genoma. La expresión incorrecta de cualquiera de estos componentes puede interrumpir la regulación y el resultado es la proliferación descontrolada de células (cáncer). Existen ejemplos de cinasas específicas de tirosina (p. ej., src), factores de crecimiento (p. ej., sis es similar al factor humano de crecimiento derivado de las plaquetas, mitógeno potente para las células originadas en el tejido conjuntivo), receptores de factores del crecimiento mutados (erb- B es un receptor truncado del factor de crecimiento epidérmico), proteínas enlazadoras de GTP (Ha-ras) y factores nucleares de transcripción (myc, jun).

Los mecanismos moleculares encargados de activar a un protooncogén benigno y convertirlo en un gen de cáncer varían, pero todos ellos comprenden un daño genético. En ocasiones el gen se sobreexpresa y quizá el efecto que tiene la cantidad del oncogén sobreproducido es importante para los cambios en la proliferación celular. Estos mecanismos tienen como resultado una actividad constitutiva (pérdida de la regulación normal) de manera que el gen se expresa en el momento incorrecto durante el ciclo celular o en un tipo de tejido inapropiado. Las mutaciones alteran la interacción escrupulosamente regulada de un protooncogén proteínico con otras proteínas o ácidos nucleicos. La inserción de un promotor retroviral adyacente a un oncogén celular puede resultar en el aumento de la expresión de ese gen (es decir, “oncogénesis por inserción de un promotor”). La expresión de un gen celular quizá también aumenta por la acción de secuencias virales “potenciadoras” cercanas.

Otra clase de genes oncógenos en el ser humano son los que participan en el desarrollo de tumores. Estos son reguladores negativos de la proliferación celular o genes supresores de tumores. Se identificaron gracias a que forman complejos con las oncoproteínas de ciertos virus de DNA oncógenos. Es necesaria la inactivación o pérdida funcional de ambos alelos de este gen para que se forme un tumor (a diferencia de la activación que ocurre con los oncogenes celulares). El prototipo de esta clase inhibidora de genes inhibidores es el gen del retinoblastoma (Rb). La proteína Rb inhibe el ingreso de las células en la fase S al unirse a determinados factores fundamentales de transcripción que regulan la expresión de los genes de la fase S. La función de la proteína Rb normal es regulada por fosforilación. La pérdida de la función del gen Rb tiene relación causal con la formación del retinoblastoma (tumor ocular raro de los niños) y otros tumores del ser humano.

Otro gen supresor de tumores que es muy importante es el gen p53; además bloquea el avance del ciclo celular; p53 actúa como factor de transcripción y regula la síntesis de una proteína que inhibe la función de determinadas cinasas del ciclo celular. Además provoca la apoptosis de las células con daño del ácido desoxirribonucleico. Cuando se pierde la función del p53, las células con DNA dañado avanzan a lo largo del ciclo celular, provocando finalmente acumulación de mutaciones genéticas. El gen p53 se encuentra mutado en más del 50% de los cánceres del ser humano.

Existen diferencias fundamentales entre los oncogenes de los virus de DNA y virus de RNA oncógenos. Los genes transformantes que poseen los virus de DNA oncógenos codifican funciones necesarias para la replicación viral y no tienen homólogos normales en las células. Por el contrario, los retrovirus pueden tener oncogenes celulares transducidos que no participan en la regulación viral o que actúan a través de mecanismos indirectos. Las proteínas transformadoras de los virus de DNA forman complejos con las proteínas normales de la célula modificando su función. Para poder comprender el mecanismo de acción de las proteínas transformadoras de los virus de DNA es importante identificar los elementos de la célula con los que interactúan. En el cuadro 43-4 se muestran algunos ejemplos de estas interacciones.

POLIOMAVIRUS

En el cuadro 43-5 se describen las propiedades más importantes de los poliomavirus.

Clasificación

La familia Poliomaviridae comprende un solo género llamado Poliomavirus, que antiguamente formaba parte de la familia Papovaviridae (que ya no existe). Los poliomavirus son pequeños (diámetro de 45 nm) y poseen un genoma circular de DNA bicatenario (5 kbp, PM de 3 × 10⁶) dentro de una cápside sin cubierta con simetría icosaédrica (fig. 46-3). Las histonas celulares se utilizan para condensar al DNA viral dentro de las partículas de virus.

SV40 de monos y humanos, los virus BK, JC, KI, WU, HPyV6, HPyV7 y de células de Merkel respecto a humanos y el virus de polioma murino de ratones, son virus tumorales que contienen DNA simple que posee una cantidad limitada de información genética (seis o siete genes). Se ha observado que muchas especies de mamíferos y algunas aves tienen su propia especie de virus de polioma.

Replicación de los poliomavirus

El genoma de los poliomavirus contiene una región “temprana” y otra “tardía” (fig. 43-7). La inicial se expresa poco después de la infección de las células; contiene genes que codifican las proteínas tempranas, es decir, el antígeno de tumor grande (T) SV40, que es necesario para la replicación del DNA viral en las células permisivas, y el antígeno de tumores pequeños (t). El genoma del virus del polioma murino codifica tres proteínas tempranas (antígenos T pequeño, intermedio y grande). Uno o dos de los antígenos T son los únicos productos del gen viral que son necesarios para la transformación de las células. Por lo general, las proteínas transformadoras se deben sintetizar continuamente para que las células permanezcan transformadas. La región tardía consta de genes que codifican la síntesis de las proteínas de revestimiento; no participan en la transformación ni se expresan en las células transformadas.

El antígeno T SV40 interactúa con los productos del gen supresor de tumores, que son miembros de la familia p53 y pRb (cuadro 43-4). Las interacciones del antígeno T con las proteínas celulares son importantes para el ciclo de replicación del virus. La formación de complejos desactiva desde el punto de vista funcional las propiedades inhibidoras de la proliferación de pRb y p53, lo que permite a la célula ingresar en la fase S para que el DNA del virus se multiplique. De la misma manera, es indispensable la desactivación funcional de proteínas celulares por la unión con el antígeno T para el proceso de transformación mediada por el virus. Conforme p53 percibe el daño del DNA y bloquea el avance del ciclo celular o bien estimula la apoptosis, la interrupción de su función provocaría acumulación de células que expresan antígeno T con mutaciones genómicas que fomentan la oncogénesis.

Patogenia y anatomía patológica

Los poliomavirus humanos (BK y JC) tienen distribución mundial en las poblaciones de seres humanos, puesto en evidencia por la presencia de anticuerpos específicos en 70 a 80% de los sueros de adultos. Por lo general la infección se adquiere durante la infancia. Ambos virus persisten en los riñones y tejido linfoide de las personas sanas después de la infección primaria y se reactivan cuando se altera la respuesta inmunitaria del hospedador, por ejemplo, por un trasplante renal, durante el embarazo o con la edad avanzada. En los individuos inmunocompetentes, la reactivación viral y el desprendimiento de virus en la orina son asintomáticas. Los virus se aíslan con más frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, que pueden enfermar. El virus BK causa cistitis hemorrágica en los receptores de transplantes de médula ósea. Constituye la causa de la nefropatía por poliomavirus en los receptores de un trasplante renal, enfermedad grave que aparece hasta en 5% de los receptores y que provoca el fracaso del trasplante hasta en 50% de los pacientes. El virus JC es la causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopaty), enfermedad mortal que ocurre también en algunos pacientes inmunodeprimidos, especialmente aquellos con deficiencia de la inmunidad celular por el tratamiento inmunosupresor o por una infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Cerca del 5% con el SIDA padecen leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los virus BK y JC son antigénicamente diferentes, pero ambos codifican un antígeno T vinculado con el antígeno T SV40. Estos virus humanos transforman células de roedores e inducen tumores en hámsteres recién nacidos. El virus JC se ha vinculado con tumores cerebrales de ser humano, pero aún no se establece su participación causal.

Los virus KI y WU se descubrieron en el año 2007 en muestras de aspiración nasofaríngea obtenidas a partir de niños con infecciones de las vías respiratorias. El poliomavirus de células de Merkel se identificó en el año 2008 en carcinomas de células de Merkel, tumores raros de la piel de origen neuroendocrino. Los estudios de seroprevalencia indican que las infecciones por virus KI, WU y de células de Merkel están bastante extendidas y probablemente se presentan en la niñez. Al parecer otros dos virus, HPyV6 y HPyV7 descritos en 2010, son constituyentes comunes de la piel de humanos. Ante los descubrimientos recientes, resulta insuficiente la información sobre vínculos con enfermedades.

El virus de la células de Merkel al parecer es importante como factor causal en una gran fracción de carcinomas de las células en cuestión; en muchos de los tumores estudiados y definidos, el DNA del virus de la célula mencionada está integrado clonalmente en células tumorales, se necesita expresión oncógena para la proliferación celular, y los genomas virales integrados muestran mutaciones en el gen de antígeno T que evita la réplica del DNA viral.

El SV40 se replica en ciertos tipos de células de mono y seres humanos; es altamente tumorígeno en hámsteres y ratones transgénicos inoculados en forma experimental y tienen el potencial de transformar diversos tipos de células en cultivos. Rara vez se observa inducción de un tumor en el hospedador natural el mono Rhesus. El SV40 genera una enfermedad similar a la PML en el mono rhesus.

El SV40 contaminó varios de los primeros lotes de vacuna contra la polio a base de virus vivos y muertos que se habían cultivado en células de mono. Millones de personas en el mundo recibieron estas vacunas contaminadas entre 1955 y 1963. En la actualidad se detecta SV40 en muchas personas, incluso individuos demasiado jóvenes como para haber recibido la vacuna. La evidencia sugiere que éste (y otros poliomavirus) se pueden transmitir por vía fecal-oral en el ser humano. Aparentemente la frecuencia de las infecciones por SV40 en el hombre es reducida.

Se ha detectado DNA de SV40 en algunos tipos de tumores humanos, como tumores cerebrales, mesoteliomas, tumores óseos y linfomas. Se está investigando la participación del SV40 en la generación de cánceres en el ser humano.

La variedad de hospedadores de los poliomavirus por lo general es muy limitada. Casi siempre infectan una sola especie y sólo determinados tipos de células dentro de esa especie. Las excepciones son los poliomavirus de primate SV40 y BK; SV40 también infecta al humano y células humanas y el virus BK infecta algunos monos y células de mono. El virus puede transformar los tipos de células que no permiten la replicación de los poliomavirus.

PAPILOMAVIRUS

En el cuadro 43-6 se enumeran las principales propiedades de los papilomavirus.

Clasificación

La familia Papilomaviridae es una familia muy grande de virus que en la actualidad se divide en 16 géneros, de los cuales cinco contienen miembros que infectan al ser humano (Alfa-papilo mavirus, Beta-papilomavirus, Gamma-papilomavirus, Mupa-papilomavirus y Nupa-papilomavirus). Los papilomavirus antiguamente formaban parte de la familia Papovaviridae. Si bien los papilomavirus y poliomavirus comparten numerosas similitudes morfológicas, de composición de ácidos nucleicos y de potencial de transformación, las diferencias en la organización de su genoma y en su biología provocó su separación en familias distintas. El diámetro de los papilomavirus es un poco mayor (55 nm) que el de los poliomavirus (45 nm) y contienen un genoma más grande (8 frente a 5 kbp). La organización del genoma de los papilomavirus es más compleja (fig. 43-8). La diversidad entre los papilomavirus es extendida. No se pueden llevar a cabo pruebas de neutralización puesto que no existe análisis in vitro de su potencial infeccioso, de manera que las cepas aisladas de papilomavirus se clasifican por medio de criterios moleculares. Los “tipos de virus” tienen una diferencia cuando menos de 10% en la secuencia de sus genes L1. Se han obtenido casi 200 tipos diferentes de papilomavirus humanos.

Replicación de los papilomavirus

Los papilomavirus son altamente trópicos para las células epiteliales de la piel y mucosas. Es posible encontrar ácido nucleico viral en las células troncales basales, pero la expresión genética tardía (proteínas de la cápside) se limita a la capa superior de queratinocitos diferenciados (fig. 43-9). Las fases del ciclo de replicación viral dependen de ciertos factores presentes en los estados diferenciados secuenciales de las células epiteliales. Esta subordinación tan poderosa de la replicación viral en el estado diferenciado de la célula hospedadora es el origen de las dificultades para propagar al papilomavirus in vitro.

Patogenia y anatomía patológica

Las infecciones virales se transmiten por contacto cercano. Las partículas virales se liberan de la superficie de las lesiones papilomatosas. Probablemente las microlesiones permiten la infección de las células de la capa basal proliferante en otros sitios o en distintos hospedadores.

Los papilomavirus infectan la piel y las mucosas; provocan en ocasiones distintos tipos de verrugas como las cutáneas, plantares, planas, anogenitales, papilomas laríngeos y diversos cánceres, incluidos el cervicouterino, vulvar, del pene y anal, y un subgrupo de cánceres de cabeza y cuello (cuadro 43-7). Los múltiples tipos de cepas aisladas de HPV se vinculan con determinadas lesiones clínicas, aunque las pautas de distribución no son absolutas. Las infecciones genitales por HPV se transmiten por vía sexual y constituyen una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes en Estados Unidos. El cáncer cervicouterino es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo (alrededor de 500 000 casos nuevos anuales) y constituye la causa principal de muerte por cáncer en los países subdesarrollados.

Con base en la frecuencia relativa de DNA viral en determinados cánceres, los tipos 16 y 18 de HPV se consideran de riesgo cancerígeno elevado; otros 15 tipos menos frecuentes también se consideran de alto riesgo. Muchos tipos se consideran benignos.

Las células del cáncer cervicouterino casi siempre contienen copias integradas de DNA viral, si bien el DNA del HPV no suele integrarse (episódico) en las células no cancerosas o lesiones premalignas. Aparentemente los carcinomas cutáneos albergan genomas de HPV en estado episómico. Las proteínas tempranas virales E6 y E7 se sintetizan en el tejido canceroso. Estas son proteínas transformadoras de HPV que pueden formar complejos con Rb, p53 y otras proteínas celulares (cuadro 43-4).

El comportamiento de las lesiones por HPV depende de una serie de factores inmunológicos. Es muy importante la inmunidad celular. Casi todas las infecciones por HPV desaparecen en un lapso de dos a tres años.

El cáncer cervicouterino evoluciona lentamente, algunas veces a lo largo de varios años o décadas. Se cree que numerosos factores participan en la evolución maligna; sin embargo, un componente necesario para este proceso es la infección persistente por un HPV de alto riesgo (fig. 43-10).

Manifestaciones clínicas y epidemiología

Se calcula que en el mundo 660 millones de personas padecen infecciones genitales por HPV, lo que la convierte en la infección viral más frecuente del aparato reproductor. Se ha calculado que unos 20 millones de estadounidenses están infectados y que, en promedio, seis millones de infecciones nuevas surgen anualmente en Estados Unidos. Las infecciones por HPV alcanzan su punto máximo en los adolescentes y jóvenes adultos menores de 25 años de edad.

Se sabe que los HPV causan los cánceres anogenitales. Más de 99% de los cánceres cervicouterinos y más de 80% de los anales tienen relación estrecha con las infecciones genitales por papilomavirus humano. Los papilomavirus ilustran el concepto de que el potencial oncógeno de las cepas virales naturales es variable. Si bien muchos tipos distintos de HPV pueden causar infecciones genitales, los más frecuentes en el carcinoma cervical son HPV-16 o HPV-18, aunque algunos cánceres contienen DNA de otros tipos como es el caso del HPV-31. Los estudios epidemiológicos indican que HPV-16 y HPV-18 constituyen la causa de más de 70% de los cánceres cervicouterinos y el más frecuente es el tipo 16. Las células HeLa, línea celular de células para cultivos de tejidos que se obtuvo desde hace muchos años a partir de un carcinoma cervicouterino, contienen DNA de HPV-18.

El cáncer anal está muy relacionado con la infección por papilomavirus humano de alto riesgo. Los pacientes con mayor predisposición son los individuos inmunodeprimidos, así como los varones que tienen relaciones homosexuales. En el conducto anal de varones infectados por el VIH, en el último grupo se han identificado múltiples tipos de HPV. Los cánceres orofaríngeos, subgrupo de carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, también guardan relación con infecciones por HPV, en particular el tipo 16. Aproximadamente 25% de los cánceres de cavidad oral y 35% de los cánceres de la faringe tienen alguna conexión con HPV. La cavidad oral de personas VIH-positivas y VIH-negativas contiene un número abundante de diferentes tipos de HPV.

Ya se ha demostrado que el hombre es portador del HPV y además vector de las infecciones; sin embargo, la mayor parte de las infecciones de pene por HPV es subclínica y no produce ninguna enfermedad por el papilomavirus humano.

Por lo general las verrugas anogenitales (90%) son producidas por HPV de bajo riesgo y de los tipos 6 y 11. Los papilomas laríngeos en los niños, también llamados papilomatosis respiratoria recurrente, son producidos por HPV-6 y HPV-11, los mismos virus que causan los condilomas genitales benignos. Esta infección se adquiere al atravesar el canal del parto en una mujer con verrugas genitales. Los papilomas laríngeos son raros, pero algunas veces obstruyen la laringe y deben ser extirpados en repetidas ocasiones por medios quirúrgicos. Cada año se diagnostican aproximadamente 3 000 casos de esta enfermedad; hasta 3% de estos niños muere.

En la piel normal de los individuos sanos con frecuencia existe DNA del papilomavirus humano. Al parecer estas infecciones asintomáticas se adquieren desde la infancia. En la piel sana se detecta una gran diversidad del virus referido. Se cree se transmite por contacto directo de varias personas con un niño infectado, lo cual es congruente con la incidencia elevada (un 60%) de los tipos detectados en lactantes y sus madres.

En los pacientes con inmunodepresión la frecuencia de verrugas y cáncer cervicouterino es mayor. Todos los cánceres ligados al HPV son más frecuentes en personas con el VIH/SIDA.

Prevención y control

Se espera que las vacunas contra el HPV sean una manera rentable de reducir las infecciones anogenitales por el virus, la frecuencia del cáncer cervicouterino y la carga sanitaria que representa el papilomavirus humano. En Estados Unidos se aprobó el uso de una vacuna tetravalente contra HPV en el año 2006 y de una vacuna bivalente en el 2007. Ambas son vacunas recombinantes no infecciosas que contienen partículas similares a virus compuestas por proteínas L1 del papilomavirus humano. La vacuna tetravalente contiene partículas derivadas del HPV tipos 6, 11, 16 y 18, mientras que la bivalente contiene partículas de los tipos 16 y 18. Ambas son efectivas para prevenir las infecciones persistentes por los tipos de HPV a los que están dirigidos y la aparición de lesiones precancerosas genitales por el virus referido, pero son ineficaces contra la enfermedad por HPV establecida. Las adolescentes y las adultas jóvenes constituyeron el segmento inicial de la población al que se brindaron vacunaciones y se recomendó tal práctica para adolescentes y varones adultos jóvenes, de modo que recibieran en el 2011 la vacuna cuadrivalente. No se conoce la duración de la inmunidad inducida por la vacuna, pero al parecer se extiende cuando menos durante cinco años.

No se recomienda la vacuna contra HPV en embarazadas.

ADENOVIRUS

Los adenovirus (cap. 32) comprenden un grupo grande de microorganismos ampliamente distribuidos en la naturaleza. Son virus de tamaño mediano y sin cubierta que contienen un genoma lineal de DNA bicatenario (26 a 45 kbp). Su replicación es específica de la especie, se lleva a cabo en las células del hospedador natural. Los adenovirus infectan con frecuencia al ser humano, generando una enfermedad aguda leve, principalmente del tracto respiratorio e intestinos.

Los adenovirus pueden transformar células de roedor e inducir la síntesis específica de antígenos tempranos específicos del virus tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células transformadas. La proteína temprana E1A forma complejos con las proteínas celulares Rb y muchas otras proteínas de la célula. Otras proteínas tempranas, E1B y E4ORF1, se unen con p53 y otras proteínas de señalización celular (cuadro 43-4). Los adenovirus son modelos importantes para estudiar los mecanismos moleculares por medio de los cuales los virus de DNA oncógenos se apoderan de los mecanismos que regulan la proliferación celular. Los diversos serotipos de adenovirus manifiestan distintos grados de oncogenicidad en los hámsteres recién nacidos. No se ha encontrado relación entre los adenovirus y las neoplasias del ser humano.

HERPESVIRUS

Estos virus grandes (diámetro de 125 a 200 nm) contienen un genoma lineal de DNA bicatenario (125 a 240 kbp) y poseen una cápside con simetría icosaédrica rodeada de una cubierta externa que contiene lípidos. Los herpesvirus (cap. 33) generan infecciones agudas seguidas de latencia y recurrencias en cada hospedador, incluido el ser humano.

En la especie humana los herpesvirus se han relacionado con diversos tipos de tumores. El herpesvirus EBV produce la infección aguda llamada mononucleosis infecciosa cuando infecta a los linfocitos B de las personas susceptibles. Los linfocitos normales del ser humano tienen una vida media limitada in vitro, pero el EBV inmortaliza a los linfocitos B formando líneas celulares linfoblásticas que proliferan indefinidamente en cultivos.

El EBV tiene relación causal con el linfoma de Burkitt, tumor más frecuente en los niños de África Central; el carcinoma nasofaríngeo, que es más frecuente entre los chinos cantoneses y los esquimales de Alaska que en otras poblaciones; los linfomas después de un trasplante y la enfermedad de Hodgking. Estos tumores por lo general contienen DNA del virus EBV (tanto en forma integrada como episómica) y antígenos virales. Los hospedadores inmunocomprometidos están en peligro de mostrar enfermedad linfoproliferativa y linfoma vinculados con EBV.

El EBV codifica una proteína oncógena viral (LMP1) que simula un receptor activado del factor de crecimiento. La LMP1 puede transformar fibroblastos de roedor y es indispensable para la transformación de los linfocitos B (cuadro 43-4). Se necesitan diversos antígenos nucleares codificados por EBV (EBNA) para la inmortalización de las células B; EBNA1 es la única proteína viral que se expresa de manera consistente en las células del linfoma de Burkitt. El EBV logra evitar la eliminación inmunitaria de manera exitosa, debida tal vez en parte, a la función de EBNA1 en la inhibición del procesamiento del antígeno que permite a las células infectadas escapar de la muerte por efectos de los linfocitos T citotóxicos.

Probablemente el paludismo es un cofactor del linfoma de Burkitt africano. La mayor parte de estos tumores exhibe además translocaciones cromosómicas características entre el gen c-mycc-myc y los loci de inmunoglobulinas, provocando la activación constitutiva de la expresión de myc. El consumo de pescado salado o seco quizá constituye un cofactor alimenticio en el carcinoma nasofaríngeo vinculado con el virus de Epstein-Barr.

El herpesvirus ligado al sarcoma de Kaposi, también conocido como herpesvirus humano 8 (KSHV/HHV8), no es tan ubicuo como otros herpesvirus humanos. Se cree que constituye la causa del sarcoma de Kaposi, linfoma con derrame primario y enfermedad multicéntrica de Castleman, trastorno linfoproliferativo. El KSHV posee varios genes relacionados con genes de regulación celular que estimulan la proliferación de las células y modifican los mecanismos de defensa del hospedador.

Algunos herpesvirus producen tumores en animales inferiores. La enfermedad de Marek es una enfermedad linfoproliferativa del pollo altamente contagiosa que se puede prevenir vacunándolos con una cepa atenuada del virus de esta enfermedad. En este caso, la prevención del cáncer por medio de la vacuna confirma que el virus es la causa y sugiere la posibilidad de un método similar para prevenir los tumores con un virus causal similar en el humano. Otros ejemplos de tumores inducidos por herpesvirus en animales son los linfomas de algunos tipos de monos y adenocarcinomas de ranas. Los virus de simio generan infecciones ocultas en sus hospedadores naturales pero inducen linfomas malignos de células T cuando se transmiten a determinadas especies de monos.

POXVIRUS

Los poxvirus (cap. 34) son virus grandes con forma de ladrillo y un genoma lineal de DNA bicatenario (130 a 375 kbp). EL virus de Yaba produce tumores benignos (histiocitomas) en su hospedador natural, que es el mono. El virus del fibroma de Shope produce fibromas en algunos conejos y modifica las células en cultivo. El virus del molusco contagioso produce tumores benignos pequeños en el ser humano. Se sabe muy poco sobre la naturaleza de estas enfermedades proliferativas.

VIRUS DE HEPATITIS B Y VIRUS DE HEPATITIS C

El virus de hepatitis B (cap. 35) es miembro de la familia Hepadnaviridae y se caracteriza por viriones esféricos de 42 nm con un genoma circular de DNA bicatenario (3.2 kbp). Una cadena de DNA es incompleta y de longitud variable. El mayor obstáculo para estudiar el virus es que no se ha podido multiplicar en cultivo celular.

Además de producir hepatitis, el virus de la hepatitis B es un factor de riesgo de desarrollo de cáncer hepático en el ser humano. Los estudios epidemiológicos y de laboratorio han comprobado que la infección persistente por el virus de la hepatitis B es una causa importante de hepatopatía crónica y carcinoma hepatocelular. Las infecciones por el virus de la hepatitis B en los adultos casi siempre se resuelven, pero las infecciones primarias en los neonatos y niños pequeños tienden a la cronicidad hasta en 90% de los casos. Estas infecciones persistentes por el virus de la hepatitis B que atacan desde el principio de la vida aumentan el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular más adelante. El mecanismo de la oncogénesis aún no se conoce. La infección viral persistente provoca necrosis, inflamación y regeneración hepática que, con el tiempo, generan cirrosis; en este contexto se origina un carcinoma hepatocelular. La proteína transactivadora del virus de la hepatitis B, proteína X, es potencialmente una oncoproteína viral potencial. El carcinógeno alimenticio aflatoxina quizá es un cofactor para el carcinoma hepatocelular, especialmente en África y China.

El advenimiento de una vacuna efectiva contra la hepatitis B para prevenir la infección primaria despertó la posibilidad de prevenir el carcinoma hepatocelular, especialmente en las áreas del mundo donde la infección por el virus de la hepatitis B es hiperendémica (p. ej., África, China, sureste asiático). Veinte años después de iniciado el programa universal de vacunación contra la hepatitis B en Taiwán, la frecuencia de hepatitis B crónica y cáncer hepático se han reducido considerablemente.

Las marmotas constituyen un modelo excelente para el estudio de la infección por el virus de la hepatitis B en el hombre. Un virus similar, el virus de hepatitis de la marmota, tanto en la marmota recién nacida como en la adulta produce una infección crónica, y muchas de ellas desarrollan carcinoma hepatocelular en los siguientes tres años.

El virus de la hepatitis C (cap. 35) es miembro de la familia Flaviviridae y contiene un genoma de RNA monocatenario de 9.4 kilobases. Al parecer la mayor parte de las infecciones es persistente, incluso en los adultos. La infección crónica por el virus de la hepatitis C también se considera un factor causal del carcinoma hepatocelular. Probablemente el virus actúa de manera indirecta en la génesis del carcinoma.

Actualmente existen alrededor de 250 millones de personas en el mundo infectadas por el virus de la hepatitis B y más de 170 millones son portadoras crónicas del virus de la hepatitis C, lo que constituye un reservorio muy grande de individuos con riesgo de padecer cáncer hepático.

Es claro que los virus participan en la génesis de diversos tipos de tumores del ser humano. Sin embargo, en general es difícil comprobar que existe una relación causal entre el virus y determinado tipo de cáncer.

Cuando un virus constituye el único elemento causal de un cáncer específico, la distribución geográfica de la infección viral debe coincidir con la del tumor; la presencia de marcadores virales debe ser mayor en los casos que en los testigos, y la infección viral debe preceder al tumor. Estos criterios en ocasiones son difíciles de establecer cuando otros factores ambientales o genéticos producen algunos casos del mismo tipo de cáncer. Sólo si la expresión continua de la función viral es necesaria para mantener la transformación, los genes virales persistirán de manera obligada en cada célula tumoral. Si el virus aporta el primer paso en la carcinogénesis de pasos múltiples, el genoma viral quizá se pierde conforme el tumor avanza hacia fases más alteradas. Por el contrario, en ocasiones el virus se relaciona frecuentemente con un tumor, pero sólo es un pasajero a causa de cierta afinidad por el tipo celular.

Los virus oncógenos por lo general no se replican en las células transformadas, por lo que es necesario utilizar métodos muy sensibles para buscar ácidos nucleicos o proteínas virales en las células con el fin de identificar la presencia del virus. A menudo no se expresan las proteínas estructurales virales, pero las proteínas no estructurales codificadas por el virus se expresan como marcadores de la presencia viral.

La inducción de un tumor en animales de laboratorio y la transformación de células humanas en cultivo constituyen buenas líneas circunstanciales de evidencia de que un virus es oncógeno y estos sistemas ofrecen modelos para el análisis molecular de la transformación. Sin embargo, no constituyen una prueba que el virus cause determinado cáncer en personas.

La prueba más definitiva de una relación causal es disminuir la incidencia de tumores al prevenir la infección viral. Los métodos intervencionistas deben ser efectivos para reducir el cáncer aunque el virus sea sólo uno de varios cofactores.

• Los virus son agentes causales de algunos tipos de cáncer de humanos.

• Los virus cancerígenos se clasifican en diferentes familias que incluyen agentes que contienen RNA o DNA y actúan por mecanismos de carcinogénesis diferentes.

• Los virus cancerígenos de humanos incluyen los de la hepatitis B y de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de Epstein-Barr, herpesvirus humanos 8 y virus linfotrópicos T humanos, así como los de las células de Merkel. El virus de inmunodeficiencia humana se considera también como agente cancerígeno por la supresión inmunitaria que conlleva la infección por tal partícula.

• Se cuenta con vacunas eficaces contra el virus de la hepatitis B y los papilomavirus humanos de alto riesgo.

• Los modelos animales y las células cultivadas se utilizan para explorar mecanismos de la carcinogénesis viral.

• Los estudios con virus tumorales señalaron la participación de los oncogenes celulares y los genes oncosupresores en el cáncer, y permitieron la identificación de las bases moleculares de la carcinogénesis.

• Los virus tumorales originan infecciones persistentes en hospedadores, y se advierten periodos largos de latencia entre la infección inicial y la aparición del tumor.

• Las infecciones por virus cancerígenos son mucho más frecuentes que la formación de tumores por mecanismos virales.