++
Existen diferencias fundamentales entre los oncogenes de los virus de DNA y virus de RNA oncógenos. Los genes transformantes que poseen los virus de DNA oncógenos codifican funciones necesarias para la replicación viral y no tienen homólogos normales en las células. Por el contrario, los retrovirus pueden tener oncogenes celulares transducidos que no participan en la regulación viral o que actúan a través de mecanismos indirectos. Las proteínas transformadoras de los virus de DNA forman complejos con las proteínas normales de la célula modificando su función. Para poder comprender el mecanismo de acción de las proteínas transformadoras de los virus de DNA es importante identificar los elementos de la célula con los que interactúan. En el cuadro 43-4 se muestran algunos ejemplos de estas interacciones.
++
++
En el cuadro 43-5 se describen las propiedades más importantes de los poliomavirus.
++
++
La familia Poliomaviridae comprende un solo género llamado Poliomavirus, que antiguamente formaba parte de la familia Papovaviridae (que ya no existe). Los poliomavirus son pequeños (diámetro de 45 nm) y poseen un genoma circular de DNA bicatenario (5 kbp, PM de 3 × 106) dentro de una cápside sin cubierta con simetría icosaédrica (fig. 46-3). Las histonas celulares se utilizan para condensar al DNA viral dentro de las partículas de virus.
++
++
SV40 de monos y humanos, los virus BK, JC, KI, WU, HPyV6, HPyV7 y de células de Merkel respecto a humanos y el virus de polioma murino de ratones, son virus tumorales que contienen DNA simple que posee una cantidad limitada de información genética (seis o siete genes). Se ha observado que muchas especies de mamíferos y algunas aves tienen su propia especie de virus de polioma.
+++
Replicación de los poliomavirus
++
El genoma de los poliomavirus contiene una región “temprana” y otra “tardía” (fig. 43-7). La inicial se expresa poco después de la infección de las células; contiene genes que codifican las proteínas tempranas, es decir, el antígeno de tumor grande (T) SV40, que es necesario para la replicación del DNA viral en las células permisivas, y el antígeno de tumores pequeños (t). El genoma del virus del polioma murino codifica tres proteínas tempranas (antígenos T pequeño, intermedio y grande). Uno o dos de los antígenos T son los únicos productos del gen viral que son necesarios para la transformación de las células. Por lo general, las proteínas transformadoras se deben sintetizar continuamente para que las células permanezcan transformadas. La región tardía consta de genes que codifican la síntesis de las proteínas de revestimiento; no participan en la transformación ni se expresan en las células transformadas.
++
++
El antígeno T SV40 interactúa con los productos del gen supresor de tumores, que son miembros de la familia p53 y pRb (cuadro 43-4). Las interacciones del antígeno T con las proteínas celulares son importantes para el ciclo de replicación del virus. La formación de complejos desactiva desde el punto de vista funcional las propiedades inhibidoras de la proliferación de pRb y p53, lo que permite a la célula ingresar en la fase S para que el DNA del virus se multiplique. De la misma manera, es indispensable la desactivación funcional de proteínas celulares por la unión con el antígeno T para el proceso de transformación mediada por el virus. Conforme p53 percibe el daño del DNA y bloquea el avance del ciclo celular o bien estimula la apoptosis, la interrupción de su función provocaría acumulación de células que expresan antígeno T con mutaciones genómicas que fomentan la oncogénesis.
+++
Patogenia y anatomía patológica
++
Los poliomavirus humanos (BK y JC) tienen distribución mundial en las poblaciones de seres humanos, puesto en evidencia por la presencia de anticuerpos específicos en 70 a 80% de los sueros de adultos. Por lo general la infección se adquiere durante la infancia. Ambos virus persisten en los riñones y tejido linfoide de las personas sanas después de la infección primaria y se reactivan cuando se altera la respuesta inmunitaria del hospedador, por ejemplo, por un trasplante renal, durante el embarazo o con la edad avanzada. En los individuos inmunocompetentes, la reactivación viral y el desprendimiento de virus en la orina son asintomáticas. Los virus se aíslan con más frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, que pueden enfermar. El virus BK causa cistitis hemorrágica en los receptores de transplantes de médula ósea. Constituye la causa de la nefropatía por poliomavirus en los receptores de un trasplante renal, enfermedad grave que aparece hasta en 5% de los receptores y que provoca el fracaso del trasplante hasta en 50% de los pacientes. El virus JC es la causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopaty), enfermedad mortal que ocurre también en algunos pacientes inmunodeprimidos, especialmente aquellos con deficiencia de la inmunidad celular por el tratamiento inmunosupresor o por una infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Cerca del 5% con el SIDA padecen leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los virus BK y JC son antigénicamente diferentes, pero ambos codifican un antígeno T vinculado con el antígeno T SV40. Estos virus humanos transforman células de roedores e inducen tumores en hámsteres recién nacidos. El virus JC se ha vinculado con tumores cerebrales de ser humano, pero aún no se establece su participación causal.
++
Los virus KI y WU se descubrieron en el año 2007 en muestras de aspiración nasofaríngea obtenidas a partir de niños con infecciones de las vías respiratorias. El poliomavirus de células de Merkel se identificó en el año 2008 en carcinomas de células de Merkel, tumores raros de la piel de origen neuroendocrino. Los estudios de seroprevalencia indican que las infecciones por virus KI, WU y de células de Merkel están bastante extendidas y probablemente se presentan en la niñez. Al parecer otros dos virus, HPyV6 y HPyV7 descritos en 2010, son constituyentes comunes de la piel de humanos. Ante los descubrimientos recientes, resulta insuficiente la información sobre vínculos con enfermedades.
++
El virus de la células de Merkel al parecer es importante como factor causal en una gran fracción de carcinomas de las células en cuestión; en muchos de los tumores estudiados y definidos, el DNA del virus de la célula mencionada está integrado clonalmente en células tumorales, se necesita expresión oncógena para la proliferación celular, y los genomas virales integrados muestran mutaciones en el gen de antígeno T que evita la réplica del DNA viral.
++
El SV40 se replica en ciertos tipos de células de mono y seres humanos; es altamente tumorígeno en hámsteres y ratones transgénicos inoculados en forma experimental y tienen el potencial de transformar diversos tipos de células en cultivos. Rara vez se observa inducción de un tumor en el hospedador natural el mono Rhesus. El SV40 genera una enfermedad similar a la PML en el mono rhesus.
++
El SV40 contaminó varios de los primeros lotes de vacuna contra la polio a base de virus vivos y muertos que se habían cultivado en células de mono. Millones de personas en el mundo recibieron estas vacunas contaminadas entre 1955 y 1963. En la actualidad se detecta SV40 en muchas personas, incluso individuos demasiado jóvenes como para haber recibido la vacuna. La evidencia sugiere que éste (y otros poliomavirus) se pueden transmitir por vía fecal-oral en el ser humano. Aparentemente la frecuencia de las infecciones por SV40 en el hombre es reducida.
++
Se ha detectado DNA de SV40 en algunos tipos de tumores humanos, como tumores cerebrales, mesoteliomas, tumores óseos y linfomas. Se está investigando la participación del SV40 en la generación de cánceres en el ser humano.
++
La variedad de hospedadores de los poliomavirus por lo general es muy limitada. Casi siempre infectan una sola especie y sólo determinados tipos de células dentro de esa especie. Las excepciones son los poliomavirus de primate SV40 y BK; SV40 también infecta al humano y células humanas y el virus BK infecta algunos monos y células de mono. El virus puede transformar los tipos de células que no permiten la replicación de los poliomavirus.
++
En el cuadro 43-6 se enumeran las principales propiedades de los papilomavirus.
++
++
La familia Papilomaviridae es una familia muy grande de virus que en la actualidad se divide en 16 géneros, de los cuales cinco contienen miembros que infectan al ser humano (Alfa-papilo mavirus, Beta-papilomavirus, Gamma-papilomavirus, Mupa-papilomavirus y Nupa-papilomavirus). Los papilomavirus antiguamente formaban parte de la familia Papovaviridae. Si bien los papilomavirus y poliomavirus comparten numerosas similitudes morfológicas, de composición de ácidos nucleicos y de potencial de transformación, las diferencias en la organización de su genoma y en su biología provocó su separación en familias distintas. El diámetro de los papilomavirus es un poco mayor (55 nm) que el de los poliomavirus (45 nm) y contienen un genoma más grande (8 frente a 5 kbp). La organización del genoma de los papilomavirus es más compleja (fig. 43-8). La diversidad entre los papilomavirus es extendida. No se pueden llevar a cabo pruebas de neutralización puesto que no existe análisis in vitro de su potencial infeccioso, de manera que las cepas aisladas de papilomavirus se clasifican por medio de criterios moleculares. Los “tipos de virus” tienen una diferencia cuando menos de 10% en la secuencia de sus genes L1. Se han obtenido casi 200 tipos diferentes de papilomavirus humanos.
++
++
Los papilomavirus son altamente trópicos para las células epiteliales de la piel y mucosas. Es posible encontrar ácido nucleico viral en las células troncales basales, pero la expresión genética tardía (proteínas de la cápside) se limita a la capa superior de queratinocitos diferenciados (fig. 43-9). Las fases del ciclo de replicación viral dependen de ciertos factores presentes en los estados diferenciados secuenciales de las células epiteliales. Esta subordinación tan poderosa de la replicación viral en el estado diferenciado de la célula hospedadora es el origen de las dificultades para propagar al papilomavirus in vitro.
++
+++
Patogenia y anatomía patológica
++
Las infecciones virales se transmiten por contacto cercano. Las partículas virales se liberan de la superficie de las lesiones papilomatosas. Probablemente las microlesiones permiten la infección de las células de la capa basal proliferante en otros sitios o en distintos hospedadores.
++
Los papilomavirus infectan la piel y las mucosas; provocan en ocasiones distintos tipos de verrugas como las cutáneas, plantares, planas, anogenitales, papilomas laríngeos y diversos cánceres, incluidos el cervicouterino, vulvar, del pene y anal, y un subgrupo de cánceres de cabeza y cuello (cuadro 43-7). Los múltiples tipos de cepas aisladas de HPV se vinculan con determinadas lesiones clínicas, aunque las pautas de distribución no son absolutas. Las infecciones genitales por HPV se transmiten por vía sexual y constituyen una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes en Estados Unidos. El cáncer cervicouterino es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo (alrededor de 500 000 casos nuevos anuales) y constituye la causa principal de muerte por cáncer en los países subdesarrollados.
++
++
Con base en la frecuencia relativa de DNA viral en determinados cánceres, los tipos 16 y 18 de HPV se consideran de riesgo cancerígeno elevado; otros 15 tipos menos frecuentes también se consideran de alto riesgo. Muchos tipos se consideran benignos.
++
Las células del cáncer cervicouterino casi siempre contienen copias integradas de DNA viral, si bien el DNA del HPV no suele integrarse (episódico) en las células no cancerosas o lesiones premalignas. Aparentemente los carcinomas cutáneos albergan genomas de HPV en estado episómico. Las proteínas tempranas virales E6 y E7 se sintetizan en el tejido canceroso. Estas son proteínas transformadoras de HPV que pueden formar complejos con Rb, p53 y otras proteínas celulares (cuadro 43-4).
++
El comportamiento de las lesiones por HPV depende de una serie de factores inmunológicos. Es muy importante la inmunidad celular. Casi todas las infecciones por HPV desaparecen en un lapso de dos a tres años.
++
El cáncer cervicouterino evoluciona lentamente, algunas veces a lo largo de varios años o décadas. Se cree que numerosos factores participan en la evolución maligna; sin embargo, un componente necesario para este proceso es la infección persistente por un HPV de alto riesgo (fig. 43-10).
++
+++
Manifestaciones clínicas y epidemiología
++
Se calcula que en el mundo 660 millones de personas padecen infecciones genitales por HPV, lo que la convierte en la infección viral más frecuente del aparato reproductor. Se ha calculado que unos 20 millones de estadounidenses están infectados y que, en promedio, seis millones de infecciones nuevas surgen anualmente en Estados Unidos. Las infecciones por HPV alcanzan su punto máximo en los adolescentes y jóvenes adultos menores de 25 años de edad.
++
Se sabe que los HPV causan los cánceres anogenitales. Más de 99% de los cánceres cervicouterinos y más de 80% de los anales tienen relación estrecha con las infecciones genitales por papilomavirus humano. Los papilomavirus ilustran el concepto de que el potencial oncógeno de las cepas virales naturales es variable. Si bien muchos tipos distintos de HPV pueden causar infecciones genitales, los más frecuentes en el carcinoma cervical son HPV-16 o HPV-18, aunque algunos cánceres contienen DNA de otros tipos como es el caso del HPV-31. Los estudios epidemiológicos indican que HPV-16 y HPV-18 constituyen la causa de más de 70% de los cánceres cervicouterinos y el más frecuente es el tipo 16. Las células HeLa, línea celular de células para cultivos de tejidos que se obtuvo desde hace muchos años a partir de un carcinoma cervicouterino, contienen DNA de HPV-18.
++
El cáncer anal está muy relacionado con la infección por papilomavirus humano de alto riesgo. Los pacientes con mayor predisposición son los individuos inmunodeprimidos, así como los varones que tienen relaciones homosexuales. En el conducto anal de varones infectados por el VIH, en el último grupo se han identificado múltiples tipos de HPV. Los cánceres orofaríngeos, subgrupo de carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, también guardan relación con infecciones por HPV, en particular el tipo 16. Aproximadamente 25% de los cánceres de cavidad oral y 35% de los cánceres de la faringe tienen alguna conexión con HPV. La cavidad oral de personas VIH-positivas y VIH-negativas contiene un número abundante de diferentes tipos de HPV.
++
Ya se ha demostrado que el hombre es portador del HPV y además vector de las infecciones; sin embargo, la mayor parte de las infecciones de pene por HPV es subclínica y no produce ninguna enfermedad por el papilomavirus humano.
++
Por lo general las verrugas anogenitales (90%) son producidas por HPV de bajo riesgo y de los tipos 6 y 11. Los papilomas laríngeos en los niños, también llamados papilomatosis respiratoria recurrente, son producidos por HPV-6 y HPV-11, los mismos virus que causan los condilomas genitales benignos. Esta infección se adquiere al atravesar el canal del parto en una mujer con verrugas genitales. Los papilomas laríngeos son raros, pero algunas veces obstruyen la laringe y deben ser extirpados en repetidas ocasiones por medios quirúrgicos. Cada año se diagnostican aproximadamente 3 000 casos de esta enfermedad; hasta 3% de estos niños muere.
++
En la piel normal de los individuos sanos con frecuencia existe DNA del papilomavirus humano. Al parecer estas infecciones asintomáticas se adquieren desde la infancia. En la piel sana se detecta una gran diversidad del virus referido. Se cree se transmite por contacto directo de varias personas con un niño infectado, lo cual es congruente con la incidencia elevada (un 60%) de los tipos detectados en lactantes y sus madres.
++
En los pacientes con inmunodepresión la frecuencia de verrugas y cáncer cervicouterino es mayor. Todos los cánceres ligados al HPV son más frecuentes en personas con el VIH/SIDA.
++
Se espera que las vacunas contra el HPV sean una manera rentable de reducir las infecciones anogenitales por el virus, la frecuencia del cáncer cervicouterino y la carga sanitaria que representa el papilomavirus humano. En Estados Unidos se aprobó el uso de una vacuna tetravalente contra HPV en el año 2006 y de una vacuna bivalente en el 2007. Ambas son vacunas recombinantes no infecciosas que contienen partículas similares a virus compuestas por proteínas L1 del papilomavirus humano. La vacuna tetravalente contiene partículas derivadas del HPV tipos 6, 11, 16 y 18, mientras que la bivalente contiene partículas de los tipos 16 y 18. Ambas son efectivas para prevenir las infecciones persistentes por los tipos de HPV a los que están dirigidos y la aparición de lesiones precancerosas genitales por el virus referido, pero son ineficaces contra la enfermedad por HPV establecida. Las adolescentes y las adultas jóvenes constituyeron el segmento inicial de la población al que se brindaron vacunaciones y se recomendó tal práctica para adolescentes y varones adultos jóvenes, de modo que recibieran en el 2011 la vacuna cuadrivalente. No se conoce la duración de la inmunidad inducida por la vacuna, pero al parecer se extiende cuando menos durante cinco años.
++
No se recomienda la vacuna contra HPV en embarazadas.
++
Los adenovirus (cap. 32) comprenden un grupo grande de microorganismos ampliamente distribuidos en la naturaleza. Son virus de tamaño mediano y sin cubierta que contienen un genoma lineal de DNA bicatenario (26 a 45 kbp). Su replicación es específica de la especie, se lleva a cabo en las células del hospedador natural. Los adenovirus infectan con frecuencia al ser humano, generando una enfermedad aguda leve, principalmente del tracto respiratorio e intestinos.
++
Los adenovirus pueden transformar células de roedor e inducir la síntesis específica de antígenos tempranos específicos del virus tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células transformadas. La proteína temprana E1A forma complejos con las proteínas celulares Rb y muchas otras proteínas de la célula. Otras proteínas tempranas, E1B y E4ORF1, se unen con p53 y otras proteínas de señalización celular (cuadro 43-4). Los adenovirus son modelos importantes para estudiar los mecanismos moleculares por medio de los cuales los virus de DNA oncógenos se apoderan de los mecanismos que regulan la proliferación celular. Los diversos serotipos de adenovirus manifiestan distintos grados de oncogenicidad en los hámsteres recién nacidos. No se ha encontrado relación entre los adenovirus y las neoplasias del ser humano.
++
Estos virus grandes (diámetro de 125 a 200 nm) contienen un genoma lineal de DNA bicatenario (125 a 240 kbp) y poseen una cápside con simetría icosaédrica rodeada de una cubierta externa que contiene lípidos. Los herpesvirus (cap. 33) generan infecciones agudas seguidas de latencia y recurrencias en cada hospedador, incluido el ser humano.
++
En la especie humana los herpesvirus se han relacionado con diversos tipos de tumores. El herpesvirus EBV produce la infección aguda llamada mononucleosis infecciosa cuando infecta a los linfocitos B de las personas susceptibles. Los linfocitos normales del ser humano tienen una vida media limitada in vitro, pero el EBV inmortaliza a los linfocitos B formando líneas celulares linfoblásticas que proliferan indefinidamente en cultivos.
++
El EBV tiene relación causal con el linfoma de Burkitt, tumor más frecuente en los niños de África Central; el carcinoma nasofaríngeo, que es más frecuente entre los chinos cantoneses y los esquimales de Alaska que en otras poblaciones; los linfomas después de un trasplante y la enfermedad de Hodgking. Estos tumores por lo general contienen DNA del virus EBV (tanto en forma integrada como episómica) y antígenos virales. Los hospedadores inmunocomprometidos están en peligro de mostrar enfermedad linfoproliferativa y linfoma vinculados con EBV.
++
El EBV codifica una proteína oncógena viral (LMP1) que simula un receptor activado del factor de crecimiento. La LMP1 puede transformar fibroblastos de roedor y es indispensable para la transformación de los linfocitos B (cuadro 43-4). Se necesitan diversos antígenos nucleares codificados por EBV (EBNA) para la inmortalización de las células B; EBNA1 es la única proteína viral que se expresa de manera consistente en las células del linfoma de Burkitt. El EBV logra evitar la eliminación inmunitaria de manera exitosa, debida tal vez en parte, a la función de EBNA1 en la inhibición del procesamiento del antígeno que permite a las células infectadas escapar de la muerte por efectos de los linfocitos T citotóxicos.
++
Probablemente el paludismo es un cofactor del linfoma de Burkitt africano. La mayor parte de estos tumores exhibe además translocaciones cromosómicas características entre el gen c-mycc-myc y los loci de inmunoglobulinas, provocando la activación constitutiva de la expresión de myc. El consumo de pescado salado o seco quizá constituye un cofactor alimenticio en el carcinoma nasofaríngeo vinculado con el virus de Epstein-Barr.
++
El herpesvirus ligado al sarcoma de Kaposi, también conocido como herpesvirus humano 8 (KSHV/HHV8), no es tan ubicuo como otros herpesvirus humanos. Se cree que constituye la causa del sarcoma de Kaposi, linfoma con derrame primario y enfermedad multicéntrica de Castleman, trastorno linfoproliferativo. El KSHV posee varios genes relacionados con genes de regulación celular que estimulan la proliferación de las células y modifican los mecanismos de defensa del hospedador.
++
Algunos herpesvirus producen tumores en animales inferiores. La enfermedad de Marek es una enfermedad linfoproliferativa del pollo altamente contagiosa que se puede prevenir vacunándolos con una cepa atenuada del virus de esta enfermedad. En este caso, la prevención del cáncer por medio de la vacuna confirma que el virus es la causa y sugiere la posibilidad de un método similar para prevenir los tumores con un virus causal similar en el humano. Otros ejemplos de tumores inducidos por herpesvirus en animales son los linfomas de algunos tipos de monos y adenocarcinomas de ranas. Los virus de simio generan infecciones ocultas en sus hospedadores naturales pero inducen linfomas malignos de células T cuando se transmiten a determinadas especies de monos.
++
Los poxvirus (cap. 34) son virus grandes con forma de ladrillo y un genoma lineal de DNA bicatenario (130 a 375 kbp). EL virus de Yaba produce tumores benignos (histiocitomas) en su hospedador natural, que es el mono. El virus del fibroma de Shope produce fibromas en algunos conejos y modifica las células en cultivo. El virus del molusco contagioso produce tumores benignos pequeños en el ser humano. Se sabe muy poco sobre la naturaleza de estas enfermedades proliferativas.
+++
VIRUS DE HEPATITIS B Y VIRUS DE HEPATITIS C
++
El virus de hepatitis B (cap. 35) es miembro de la familia Hepadnaviridae y se caracteriza por viriones esféricos de 42 nm con un genoma circular de DNA bicatenario (3.2 kbp). Una cadena de DNA es incompleta y de longitud variable. El mayor obstáculo para estudiar el virus es que no se ha podido multiplicar en cultivo celular.
++
Además de producir hepatitis, el virus de la hepatitis B es un factor de riesgo de desarrollo de cáncer hepático en el ser humano. Los estudios epidemiológicos y de laboratorio han comprobado que la infección persistente por el virus de la hepatitis B es una causa importante de hepatopatía crónica y carcinoma hepatocelular. Las infecciones por el virus de la hepatitis B en los adultos casi siempre se resuelven, pero las infecciones primarias en los neonatos y niños pequeños tienden a la cronicidad hasta en 90% de los casos. Estas infecciones persistentes por el virus de la hepatitis B que atacan desde el principio de la vida aumentan el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular más adelante. El mecanismo de la oncogénesis aún no se conoce. La infección viral persistente provoca necrosis, inflamación y regeneración hepática que, con el tiempo, generan cirrosis; en este contexto se origina un carcinoma hepatocelular. La proteína transactivadora del virus de la hepatitis B, proteína X, es potencialmente una oncoproteína viral potencial. El carcinógeno alimenticio aflatoxina quizá es un cofactor para el carcinoma hepatocelular, especialmente en África y China.
++
El advenimiento de una vacuna efectiva contra la hepatitis B para prevenir la infección primaria despertó la posibilidad de prevenir el carcinoma hepatocelular, especialmente en las áreas del mundo donde la infección por el virus de la hepatitis B es hiperendémica (p. ej., África, China, sureste asiático). Veinte años después de iniciado el programa universal de vacunación contra la hepatitis B en Taiwán, la frecuencia de hepatitis B crónica y cáncer hepático se han reducido considerablemente.
++
Las marmotas constituyen un modelo excelente para el estudio de la infección por el virus de la hepatitis B en el hombre. Un virus similar, el virus de hepatitis de la marmota, tanto en la marmota recién nacida como en la adulta produce una infección crónica, y muchas de ellas desarrollan carcinoma hepatocelular en los siguientes tres años.
++
El virus de la hepatitis C (cap. 35) es miembro de la familia Flaviviridae y contiene un genoma de RNA monocatenario de 9.4 kilobases. Al parecer la mayor parte de las infecciones es persistente, incluso en los adultos. La infección crónica por el virus de la hepatitis C también se considera un factor causal del carcinoma hepatocelular. Probablemente el virus actúa de manera indirecta en la génesis del carcinoma.
++
Actualmente existen alrededor de 250 millones de personas en el mundo infectadas por el virus de la hepatitis B y más de 170 millones son portadoras crónicas del virus de la hepatitis C, lo que constituye un reservorio muy grande de individuos con riesgo de padecer cáncer hepático.