Capítulo 44: SIDA y lentivirus

Los virus de inmunodeficiencia humana (VIH), derivados de lentivirus de primates, constituyen los agentes etiológicos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La enfermedad fue descrita originalmente en 1981 y se aisló al VIH-1 a finales de 1983. Desde esa fecha el SIDA ha adquirido el carácter de epidemia mundial, la cual se ha extendido en alcance y magnitud conforme las infecciones por VIH han afectado poblaciones y regiones geográficas diferentes. En la actualidad a nivel mundial millones de personas se encuentran afectadas por el VIH; una vez adquirida la infección, las personas permanecen infectadas de por vida. De no recibir tratamiento la gran mayoría de los individuos afectados por el VIH, tras una década de infección por el mismo, desarrollaran infecciones oportunistas como consecuencia de las deficiencias inducidas por el virus en el sistema inmunológico. A principios del siglo xxi el SIDA es uno de los problemas de salud pública más importantes en el mundo. Uno de los grandes progresos en este campo ha sido el desarrollo del tratamiento antirretroviral altamente activo (HARRT, Highly Active Antiretroviral Therapy) para suprimir por largo plazo la replicación del virus y evitar la progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En el cuadro 44-1 se muestra un resumen de las propiedades importantes del genero lentivirus, que son miembros de la familia “Retroviridae”.

Estructuras y composición

El VIH es un retrovirus, miembro del género Lentivirus y posee muchas de las características fisicoquímicas típicas de la familia (cap. 43). La característica morfológica peculiar del VIH es poseer un nucleoide cilíndrico en el virión maduro (fig. 44-1). El nucleoide en forma de barra, que constituye un signo diagnóstico visible en micrografía electrónica en partículas extracelulares seccionadas en el ángulo apropiado.

El genoma del RNA de los lentivirus es más complejo que el de los lentivirus transformantes (fig. 44-2). Los lentivirus contienen los cuatro genes necesarios para la replicación de un retrovirus que son gag, pro, pol y env los cuales cumplen con las características generales de replicación de los retrovirus (cap. 43). Se sabe que hasta seis genes adicionales regulan la expresión viral y son importantes en la patogenia de la enfermedad in vivo. Dichos genes auxiliares poseen poca homología de secuencias entre los lentivirus, pero conservan sus funciones (los virus de felinos y ungulados codifican menos genes accesorios). La proteína Tat, que es una de las que intervienen en la réplica de fase temprana, actúa en la “transactivación” en la cual el producto de un gen viral participa en la activación transcripcional de otros genes del virus. La transactivación por parte de VIH es muy eficiente y puede contribuir a la naturaleza virulenta de las infecciones por el VIH. La proteína Rev se necesita para la expresión de las proteínas estructurales virales; esta proteína facilita la exportación desde el núcleo de transcritos virales no empalmados. Las proteínas estructurales son traducidas a partir de mRNA no empalmados durante la fase tardía de la replicación viral. La proteína Nef incrementa la infectividad del virus, facilita la activación de los linfocitos T inactivos, disminuye la expresión de CD4 y de los antígenos Tipo I del complejo de histocompatibilidad (MHC, mayor histocompatibility complex). El gen nef es necesario para que el virus de inmunodeficiencia de simios (VIS) sea patógeno en monos. La proteína Vpr incrementa el transporte del complejo de preintegración viral al interior del núcleo y también “detiene” las células en la fase G2 de su ciclo. La proteína Vpu promueve la degradación de linfocitos CD4.

Las células contienen en su interior proteínas inhibidoras contra virus, conocidas como factores de restricción. Un tipo es APOBEC3G, una citidina desaminasa que inhibe la replicación del VIH. La proteína Vif promueve la infectividad viral al suprimir los efectos del factor APOBEC3G. Otra proteína inhibidora es TRIM5α, que se liga a las partículas retrovirales de entrada y las recluta hasta llevarlas a los proteasomas mucho antes de que ocurra la síntesis de DNA viral.

Las diferentes variedades de VIH no son idénticas, pero al parecer incluyen toda una gran diversidad de virus similares (consúltese Clasificación). En un sujeto infectado se identifican poblaciones heterogéneas de genomas virales, heterogeneidad que refleja de replicación viral y altas tasas de error de la transcriptasa inversa viral. Las regiones de máxima divergencia entre diferentes partículas virales se localizan en el gen env que codifica las proteínas de la cubierta viral (fig. 44-3). Uno de los productos finales del gen env proteína gp120 (producto SU), contiene los dominios de unión responables de la fijación del virus a la molécula CD4 y sus correceptores determinan el tropismos por linfocitos y macrófagos, y transportan los determinantes antigénicos mayores que desencadenan la producción de anticuerpos neutralizantes. La glucoproteína gp120 del VIH posee cinco regiones variables (V) que muestran divergencia de una variante viral a la otra, siendo la región V3 importante en la neutralización. La glicoproteína gp41, otro producto del gen env (producto TM), contiene tanto un dominio transmembrana que fija a la glucoproteína en la cubierta viral, como un dominio de fusión que facilita la penetración del virus en las células que busca invadir. La divergencia en la cubierta del VIH complica los intentos de crear una vacuna eficaz contra el SIDA.

Los lentivirus son partículas totalmente exógenas; a diferencia de los retrovirus transformantes, el genoma lentiviral no contiene ningún gen conservado (cap. 43). Los individuos se infectan cuando se introduce el virus de fuentes exógenas.

Clasificación

Se han aislado lentivirus de innumerables especies (cuadro 44-2) que incluyen más de dos docenas provenientes de especies de primates africanos no humanos. Se conocen dos tipos diferentes de virus de SIDA humano: VIH-1 y VIH-2. Ambos se diferencian por características de la organización de su genoma, y las relaciones filogenéticas (evolutivas), con otros lentivirus de primates. La divergencia en secuencias entre los dos tipos de virus rebasa 50%.

Con base en las secuencias del gen env, el VIH-1 abarca tres grupos virales diferentes (M, N y 0); el grupo M es el predominante e incluye como mínimo 10 subtipos o “clados”. También se han identificado formas recombinantes de virus en la circulación de seres humanos en diferentes regiones geográficas. En forma similar, se han detectado cinco subtipos de VIH-2; dentro de cada subtipo existe una gran variabilidad, y los clados genéticos no corresponden con los grupos serotípicos de neutralización y no hay pruebas de que difieran las características biológicas o patogenia de los subtipos.

Se han obtenido numerosos aislamientos de lentivirus a partir de especies de primates no humanos. Estos lentivirus de primates pertenecen a seis grandes líneas filogenéticas (cuadro 44-2). Se considera que el VIS de los mangabeyes ahumados (un tipo de mono de África occidental) y el VIH-2 son variantes del mismo virus, como lo son los lentivirus de chimpancé y el VIH-1. Los VIS de monos verdes africanos, monos de Sykes, mandriles y monos colobos representan líneas adicionales independientes.

La organización de los genomas de los lentivirus de primates (humanos y simios) son muy similares. Una de las diferencias reside en que el VIH-1 y el virus del chimpancé portan un gen vpu, en tanto que el VIH-2 y el grupo VIS_sm tienen un gen vpx. Otros miembros de VIS no tienen genes vpu ni vpx. Las secuencias de los genes gag y polson altamente conservadas. Se advierten diferencias notables en los genes de las glucoproteínas de la cubierta; las secuencias de la porción proteínica transmembrana están más conservadas que las secuencias de glucoproteínas externas (el componente proteínico expuesto al exterior de la partícula viral).

Al parecer los VIS no son patógenos para sus especies de origen (hospedadores como el mono verde africano y el mono mangabey ahumado), de las que se sabe están infectadas en su hábitat natural. Sin embargo, SIV_cpz, precursor del VIH-1, en estado natural es patógeno para chimpancés, y origina un cuadro patológico similar al SIDA y muerte prematura. A diferencia de ello, los monos rhesus no están infectados en forma natural en las zonas silvestres en Asia, pero son susceptibles a la inducción del SIDA de simios por diversos VIS. El primer virus identificado de monos rhesus en cautiverio (VIS_MAC) fue la cepa VIH-2 del mangabey ahumado.

Los lentivirus que no afectan primates originan infecciones persistentes en varias especies animales; causan enfermedades debilitantes crónicas y a veces inmunodeficiencia. El agente prototipo de estos, es el virus visna (llamado también maedi), causa síntomas neurológicos o neumonía en ovejas de Islandia. Otros virus originan anemia infecciosa en caballos, y artritis y encefalitis en cabras. Los lentivirus de felinos y bovinos pueden causar una inmunodeficiencia. Los lentivirus no primates no se conoce que infecten a ningún primate, incluidos los seres humanos.

Origen del SIDA

El VIH de seres humanos fue producto del cruzamiento de virus de simios en zonas rurales de África, a través de infecciones de especies, probablemente debido al contacto directo de personas con sangre infectada de primates. Los datos actuales señalan que los equivalentes de VIH-1 y VIH-2 de primates fueron transmitidos a personas en múltiples ocasiones distintas (siete, como mínimo). Los análisis de evolución de secuencias sitúan por 1930 la introducción de VIS_cpz, a las personas, lo cual dio origen al VIH-1 del grupo M, si bien algunas estimaciones indican que tal fecha fue anterior, hacia 1908. Es probable que las transmisiones en cuestión se produjeran repetidas veces a través de las décadas, pero a mediados del siglo anterior cambios sociales, económicos y conductuales particulares generaron circunstancias que permitieron la expansión, el establecimiento definitivo en seres humanos y el ataque de dichas infecciones por virus en proporciones epidémicas.

Desinfección e inactivación

El VIH queda totalmente inactivado (≥10⁵ unidades de infectividad) al ser tratados durante 10 min a temperatura ambiental con cualquiera de las siguientes sustancias: blanqueadores caseros al 10% (cloro); etanol al 50%; isopropanol al 35%; Nonidet P40 al 1%, Lysol al 0.5%; paraformaldehído al 0.5% o peróxido de hidrógeno al 0.3%. El virus también es inactivado en los extremos de pH (pH de 1.0; pH de 13.0). Si el virus está presente en sangre coagulada o sin coagular en una aguja o una jeringa, para inactivarlo se necesita exponerlo al blanqueador concentrado durante 30 s, como mínimo.

El virus no es inactivado por Tween 20 al 2.5%. El paraformaldehído lo inactiva si la partícula está libre en solución, pero no se sabe si la sustancia penetra los tejidos en grado suficiente para inactivar a todos los virus que estarían presentes en células de cultivo o muestras de tejido.

El VIH es inactivado fácilmente en líquidos o suero al 10% si se les calienta a 56°C durante 10 min, pero el material proteináceo seco lo protege en grado extraordinario. Sería necesario calentar a 68°C los hemoderivados liofilizados, durante 72 h, para tener la seguridad de que los virus contaminantes quedaron inactivados.

Sistemas de lentivirus de animales

Gracias a lo aprendido en infecciones experimentales, incluidas las de ovejas con virus visna (cuadro 44-2), se han acumulado datos de las características biológicas de las infecciones por lentivirus. De una especie a otra varían las características de la enfermedad natural, aunque se han identificado signos comunes en todas ellas.

1. Los virus son transmitidos por el intercambio de líquidos corporales.

2. Los virus persisten indefinidamente en los hospedadores infectados, aunque pueden estar en número pequeñísimo.

3. Los virus muestran grandes índices de mutación y surgirán mutantes diferentes en situaciones distintas (factores del hospedador, respuestas inmunitarias y tipos de tejido). Los hospedadores infectados contienen “cúmulos” de genomas virales muy similares conocidos como cuasiespecies.

4. La infección por virus evoluciona lentamente y pasa por etapas específicas. Las células de la línea de macrófagos interviene decisivamente en la infección. Los lentivirus difieren de otros retrovirus en que infectan células en diferenciación terminal que no se dividen. Sin embargo, tales células deben ser activadas para que se produzca la replicación y con ello los virus hijos. El virus depende de las células como monocitos y macrófagos, pero infecta solamente una célula de cada millón. Los monocitos transportan los virus en el organismo en una forma que no los reconoce el sistema inmunitario y así siembran otros tejidos. Las cepas de virus linfotrópicas tienden a ocasionar infecciones altamente productivas, en tanto que la replicación de virus macrofagotrópicos es limitada.

5. Puede tomar muchos años para que la enfermedad se desarrolle. Los hospedadores infectados por lo común producen anticuerpos, pero no eliminan la infección y de ese modo el virus persiste durante toda la vida. Surgen periódicamente en los hospedadores nuevas variantes antigénicas y muchas de las mutaciones se producen en las glucoproteínas de la cubierta. Pueden aparecer síntomas clínicos en cualquier momento a partir de los tres meses hasta varios años después de la infección. Las excepciones de periodos de incubación largos en el caso de enfermedades por lentivirus incluyen SIDA en niños, anemia infecciosa en caballos y encefalitis en cabras jóvenes.

Entre los factores del hospedador que son importantes en la patogenia de la enfermedad están la edad (los sujetos más jóvenes están expuestos al mayor peligro), estrés (puede desencadenar la enfermedad), factores genéticos (algunas razas de animales son más susceptibles) e infecciones coexistentes (pueden exacerbar la enfermedad o facilitar la transmisión del virus).

Las enfermedades en los ungulados (caballos, ganado vacuno, ovejas y cabras) no son complicadas por infecciones secundarias por oportunistas. El virus de la anemia infecciosa equina se puede propagar entre caballos por intervención de los tábanos hematófagos y es el único lentivirus transmitido por un insecto vector.

Los lentivirus de simios comparten características moleculares y biológicas con el VIH y causan una enfermedad similar al SIDA en macacos rhesus. El modelo del virus de inmunodeficiencia de simios es importante para conocer la patogenia de la enfermedad y desarrollar una vacuna y estrategias terapéuticas.

Receptores de los virus

Todos los lentivirus de primates utilizan como receptor a la molécula CD4, que se expresa en macrófagos y en linfocitos T. Para que el VIH-1 penetre en las células además de la molécula CD4 se necesita un correceptor. Este correceptor se necesita para la fusión del virus con la membrana celular. El virus en primer lugar se fija a la molécula CD4 y después al correceptor. Estas interacciones ocasionan cambios en la conformación de la cubierta viral, con activación del péptido de fusión gp41 y la activación del mecanismo de fusión con la membrana. Los receptores de quimiocinas actúan como correceptores del VIH-1. (Las quimiocinas son factores solubles que tienen propiedades de quimioatracción y de citocinas.) El receptor CCR5 de quimiocinas (CCR5; chemokines receptor 5), que es el receptor para las quimiocinas RANTES (regulado en la activación, expresado y secretado por células T) MIP-1α y MIP-1β p (proteínas inflamatorias de macrófagos), constituye el correceptor predominante para las cepas macrofagotrópicas de VIH-1. Por su parte el receptor CXCR4 (CXCR4, Coxsackie chemokine receptor 4), es el receptor para la quimiocina SDF-1 (SDF-1 stromal cell-derived factor 1), es el correceptor de las cepas linfotrópicas del VIH-1. Los receptores de quimiocina utilizados por el VIH para penetrar en la célula se identifican en linfocitos, macrófagos y timocitos, así como en neuronas y células del colon y del cuello uterino. Las personas que tienen deleciones homocigóticas en CCR5 y producen formas mutantes de esa proteína, pudieran estar protegidas contra la infección por el VIH-1; las mutaciones en el promotor del gen CCR5 al parecer lentifican la progresión de la enfermedad. La necesidad de que participe un correceptor para la fusión del VIH con las células abrió nuevos blancos farmacológicos para el desarrollo de estrategias antivirales en 2003 en Estados Unidos se aprobó el primer inhibidor de la penetración del virus de inmunodeficiencia humana.

Otra molécula, la integrina α-4 β-7, al parecer actúa como receptor del virus de inmunodeficiencia humana en el intestino. Parece que la lectina específica de células dendríticas (DC-SIGN) se liga a VIH-1, pero no media la penetración en las células, sino que más bien facilita el transporte de VIH por las células dendríticas a órganos linfoides y promueve la infección de los linfocitos T.

Patogenia y aspectos patológicos

A. Aspectos generales de la evolución de la infección por VIH

La evolución típica de la infección por VIH no tratada puede extenderse a lo largo de un decenio (fig. 44-4). Las etapas incluyen la infección primaria, la diseminación del virus a órganos linfoides, la fase de latencia clínica, la mayor expresión del VIH, la aparición de enfermedad clínica y la muerte. El lapso que media entre la infección primaria y la progresión hasta llegar a la enfermedad clínica es en promedio de 10 años. Los sujetos no tratados suelen morir en un plazo de dos años de haber comenzado los síntomas clínicos.

Después de la infección primaria hay un lapso de cuatro a 11 días entre la infección de la mucosa y la viremia inicial; la cual es detectable por ocho a 12 semanas. En este lapso se disemina ampliamente el virus en todo el organismo y queda latente en órganos linfoides. En muchos enfermos (50 a 75%), tres a seis semanas después de la infección primaria aparece un síndrome agudo similar a la mononucleosis. En esta fase temprana disminuye notablemente el número de linfocitos T CD4 circulantes. Una semana a tres meses después de la infección surge una respuesta inmunitaria al VIH, disminuye el número de virus en el plasma y aumentan los niveles de linfocitos CD4. Sin embargo, la respuesta inmunitaria no elimina del todo la infección y en los ganglios linfáticos persisten células infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana.

El periodo mencionado de latencia clínica puede durar incluso 10 años, y en ese lapso se advierte una muy intensa y constante replicación viral. Se calcula que se producen y destruyen cada día diez mil millones de partículas del virus de inmunodeficiencia humana. La semivida del virus en el plasma es de unas 6 h y el ciclo vital del virus (desde el momento de la infección de una célula hasta que surgen nuevos hijos, que infectan a las células siguientes), es en promedio de 2.6 días. Los linfocitos T CD4+, parecen tiener altas tasas de recambio, y son las principales células blanco de las que depende la replicación del virus. Aproximadamente la semivida de los linfocitos mencionados, una vez infectados en forma productiva, es de 1.6 días.

Los estudios sobre diversidad viral han indicado que en muchos casos de transmisión sexual, una única variante del VIH es el elemento por el cual se establece una nueva infección. En los comienzos de ella las secuencias virales son muy homogéneas, pero ante la rápida proliferación del virus y la tasa de error inherente de la transcriptasa inversa del VIH, se acumulan cuasiespecies del virus. Se ha calculado que cada nucleótido del genoma de VIH probablemente muta diariamente.

Eventualmente el enfermo terminará por mostrar síntomas generales y enfermedad clínicamente manifiesta, en la forma de infecciones oportunistas o neoplasias. Es posible detectar fácilmente en el plasma cargas virales elevadas, en las etapas avanzadas de la infección. Las cepas del VIH que se encuentra en pacientes en la etapa tardía de la enfermedad, usualmente son mucho más virulentas y citopáticas que las halladas al inicio de la infección. A menudo, la progresión a SIDA se acompaña por un cambio del tropismo monocitotrópico o macrofagotrópico (M-trópica), a la linfotrópico (T-trópicas) del VIH-1.

B. Linfocitos T CD4, células de memoria y latencia

El signo cardinal de la infección por VIH es la depleción del número de los linfocitos T cooperadores-inductores, como consecuencia de la replicación del VIH en dicha población de células y también por la muerte de los linfocitos T no infectados, a través de mecanismos indirectos. Las células comentadas expresan el marcador fenotípico CD4 en su superficie y la molécula en cuestión constituye el principal receptor del virus, ésta posee notable afinidad por la cubierta viral. El correceptor del VIH sobre los linfocitos es el receptor de quimiocina CXCR4.

Al inicio de la infección las cepas principales aisladas son macrofagotrópicos (M-trópica). Sin embargo, todas las cepas del VIH infectan linfocitos T CD4 primarios (pero no las líneas de dichas células inmortalizadas in vitro). Al evolucionar la infección los virus M-trópicos dominantes son sustituidos por los T-trópicos. La adaptación de tales partículas primarias en el laboratorio, en las líneas de linfocitos T inmortalizadas, hace que pierdan su capacidad de infectar monocitos y macrófagos.

Las consecuencias de la disfunción de los linfocitos T CD4 causada por la infección por el VIH son devastadoras, porque los linfocitos mencionados intervienen de manera fundamental en la respuesta inmunitaria de los humanos. Son los encargados de manera directa o indirecta de inducir un conjunto muy amplio de funciones de células linfoides y no linfoides; dichos efectos incluyen activación de macrófagos, inducción de funciones de linfocitos citolíticos naturales y células B, así como la secreción de diver- sos factores solubles que inducen la proliferación y la diferenciación de células linfoides que afectan las células hematopoyéticas.

En cualquier momento particular sólo una pequeña fracción de linfocitos T CD4 es infectada en forma productiva y muchas de las células con dicho ataque son destruidas, pero sobrevive una fracción y recupera su estado de célula de memoria en reposo. En las células de memoria es pequeña o nula la expresión del gen viral y de este modo permite que se convierta en un reservorio latente, estable, a largo plazo del virus. Si la persona recibe un tratamiento antirretroviral exitoso menos de una célula por millón de lin- focitos T CD4 en reposo albergaran provirus latentes del VIH-1. Incluso después de 10 años de tratamiento los pacientes presentan muy pequeños cambios en la magnitud del reservorio debido a que el reservorio de células de memoria infectadas por el VIH decae muy lentamente. Cuando son expuestas a antígeno o el tratamiento antirretroviral es suspendido, las células de memoria se activan y liberan viriones. Es posible que existan otros reservorios no sensibles a los fármacos antirretrovirales entre los macrófagos, células madre hematopoyéticas o en células cerebrales.

Es poco probable que la infección por el VIH pueda ser curada mediante el tratamiento estándar; si en el cuerpo hubiera un millón de células de memoria infectadas, se necesitaría el transcurso de unos 70 años para que terminaran por desaparecer. En fecha reciente hubo un reporte de una cura aparente. Un varón en Alemania, infectado por VIH desarrolló leucemia mieloide aguda que requirió hacerle un trasplante de médula ósea en el año 2007. Después de la anulación del sistema inmunitario del paciente se le trasplantaron células provenientes de un donante homocigoto respecto a la mutación del receptor CCR5 que lo protegió de la infección por el VIH. El paciente dejó de recibir antirretrovirales y cinco años más tarde no tuvo absolutamente viriones del VIH detectables. Este éxito aislado ha promovido las investigaciones para desarrollar mecanismos que “anulen” los reservorios de infección latente en sujetos infectados por el VIH.

C. Monocitos y macrófagos

Los dos tipos de células intervienen decisivamente en la diseminación y la patogenia de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Algunos subgrupos de monocitos expresan el antígeno de superficie CD4, y por ello se fijan en la cubierta del virus. El correceptor de dicho virus en los monocitos y macrófagos es el receptor de quimiocina CCR5. En el cerebro, los principales tipos celulares infectados por VIH al parecer son los monocitos y los macrófagos, y ello pudiera tener consecuencias importantes para la aparición de manifestaciones neuropsiquiátricas que acompañan a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana.

Al inicio de la infección predominan las cepas macrofagotrópicas del VIH y éstas son las que originan las infecciones iniciales incluso si la fuente de transmisión contiene virus M-trópicos y T-trópicos.

Se ha pensado que los monocitos y los macrófagos constituyen reservorios importantes del VIH en el cuerpo. A diferencia del linfocito T CD4, el monocito es relativamente refractario a los efectos citopáticos del VIH y por ello el virus, además de sobrevivir en el interior de la célula, puede ser transportado por ella a diversos órganos como los pulmones y el cerebro. Los macrófagos infectados pueden seguir produciendo virus por largos periodos de tiempo.

D. Órganos linfoides

Los órganos linfoides intervienen decisivamente en la infección por virus de inmunodeficiencia en humanos. Los linfocitos en la sangre periférica constituyen sólo alrededor del 2% del conjunto total de ellos y el resto de los linfocitos están más bien en órganos linfoides; precisamente en estos últimos se generan las respuestas inmunitarias específicas. La red de células dendríticas foliculares en los centros germinales de los ganglios linfáticos atrapa antígeno y estimula la aparición de una respuesta inmunitaria. Durante toda la evolución de la infección no tratada (incluso durante la fase de latencia clínica), hay replicación activa del VIH en los tejidos linfoides. El microambiente del ganglio linfático es óptimo para que se establezca y propague la infección por el virus. Hay liberación de citocinas que activan un gran fondo común de linfocitos T CD4 que son muy susceptibles a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Al evolucionar la enfermedad y llegar a etapas ulteriores se altera la arquitectura de los ganglios mencionados.

E. Coinfecciones virales

Para que se establezca una infección productiva por el VIH se requieren señales de activación. En la persona infectada por dicho virus al parecer actúan como activadores celulares muy diversos estímulos antigénicos in vivo. Por ejemplo, la infección activa por Mycobacterium tuberculosis incrementa sustancialmente la viremia plasmática. Los efectos lesivos del VIH en el sistema inmunitario hacen que los pacientes queden vulnerables a muchos tipos de infecciones. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que la infección por VIH incrementa 20 veces el riesgo de contraer tuberculosis. De los 9 millones de nuevos casos de tuberculosis a nivel mundial en el 2007, se calcula que el 15% ocurrió en personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana.

Otras infecciones virales concomitantes, como serían las causadas por los virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple o virus de la hepatitis B pueden actuar como cofactores del desarrollo de SIDA. Una causa importante de morbilidad y mortalidad en personas infectadas por el VIH es la infección coexistente con el virus de la hepatitis C, la cual ocurre en 15 al 30% de los pacientes con VIH en Estados Unidos y que suele ocasionar una hepatopatía. Se observa una elevada prevalencia de infección causada por citomegalovirus en sujetos VIH-positivos.

Pueden ocurrir coinfecciones con dos cepas diferentes del virus de inmunodeficiencia humana. Se han publicado casos probados de superinfección por una segunda cepa en una persona infectada por el VIH, incluso en caso de haber una potente respuesta de linfocitos T CD8 contra la primera cepa. Se considera que la súperinfección por VIH es un evento raro.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos de la infección aguda por el VIH son inespecíficos e incluyen fatiga, erupciones, cefalea, náusea y sudación nocturna. El SIDA se caracteriza por depresión notable del sistema inmunitario y la aparición de muy diversas infecciones graves oportunistas o neoplasias poco comunes (en particular el sarcoma de Kaposi). Las manifestaciones más graves en adultos suelen ser antecedidas de un pródromo (“diarrea y deterioro”) que incluye fatiga, malestar general, pérdida de peso, falta de aire, diarrea crónica, zonas blancas en la lengua (leucoplasia pilosa y candidiasis oral) y linfadenopatía. Una causa importante de debilidad son las manifestaciones patológicas en el tracto gastrointestinal, desde el esófago hasta el colon. Sin tratamiento, el intervalo entre la infección primaria por VIH y las primeras manifestaciones de la enfermedad clínica suele ser largo en los adultos, promediando de ocho a 10 años. La muerte ocurre aproximadamente 2 años más tarde.

A. Carga viral plasmática

El número de partículas del VIH en la sangre (carga viral o viremia) tiene notable valor pronóstico. En cada paciente continuamente hay ciclos de replicación viral y destrucción celular y el nivel de los virus en la sangre (en equilibrio dinámico) (punto prefijado) varía de una persona a otra durante el periodo asintomático. Dicho nivel refleja el número total de células infectadas en forma productiva y su tamaño promedio en el momento de la descarga o eclosión. Por medio de una sola medición del número de virus en plasma cada seis meses después de la infección, se puede predecir el riesgo ulterior del desarrollo de SIDA en varo- nes varios años después, en ausencia de tratamiento (fig. 44-5). Los puntos prefijados altos tienden a guardar relación con la evolución rápida de la enfermedad y con respuestas más inadecuadas al tratamiento. Sin embargo, datos más recientes sugieren una diferencia en dicho parámetro en función del género; en las mujeres la carga viral puede tener un valor predictivo menor de progresión al SIDA. Es posible cuantificar los niveles de RNA plasmáticos del VIH por medio de diversos métodos o ensayos comercialmente disponibles. La carga viral en plasma al parecer constituye el elemento que mejor permite predecir el pronóstico clínico a largo plazo, en tanto que el número de linfocitos CD4 constituye el mejor predictor del riesgo a corto plazo de desarrollar una enfermedad oportunista. La carga viral plasmática constituye un elemento decisivo para evaluar la eficacia de los tratamientos antirretrovirales.

B. SIDA en niños

Las respuestas de neonatos infectados son distintas de las que se observan en adultos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana. El comienzo del SIDA en niños (enfermedad adquirida de su madre infectada) suele incluir síntomas clínicos a los dos años de vida; dos años más tarde el pequeño muere. El neonato es particularmente susceptible a los efectos devastadores del VIH porque para la fecha de la infección primaria no se ha desarrollado su sistema inmunitario. Las manifestaciones clínicas pueden incluir neumonitis intersticial linfoide, neumonía, candidosis oral severa, encefalopatía, síndrome de desgaste, linfadenopatía generalizada, sepsis bacteriana, hepatoesplenomegalia, diarrea y retraso del crecimiento.

Los niños con infección por VIH-1 adquirida en fase perinatal (sin tratamiento), tienen un pronóstico totalmente insatisfactorio. En los primeros años de vida se advierte muy a menudo una evolución acelerada de la enfermedad. Las concentraciones altas de carga viral del VIH-1 en plasma al parecer señalan anticipadamente a los lactantes en riesgo de que su enfermedad progrese con rapidez. Las características de la replicación viral en los lactantes difieren de la de los adultos. Los niveles de la carga de RNA viral por lo común son pequeños en el nacimiento, lo cual sugiere que el contagio de la infección se produjo en una fecha muy cercana a ese momento. Los niveles de RNA a partir de esa fecha aumentan rápidamente en los primeros 2 meses de vida y después hay una disminución lenta hasta los 24 meses de edad, lo cual sugiere que el sistema inmunitario inmaduro difícilmente frenó la infección. Un porcentaje pequeño de lactantes (5% o menos) presentan infecciones transitorias por el VIH, lo cual sugiere que algunos de ellos pueden eliminar el virus.

C. Enfermedad del sistema nervioso

La disfunción del sistema nervioso aparece a menudo en personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana. Se sabe que 40 a 90% de los pacientes muestran síntomas neurológicos y en muchos casos en la necropsia se identifican anormalidades neuropatológicas.

Entre los síndromes neurológicos distintivos que aparecen a menudo están encefalitis subaguda, mielopatía vacuolar, meningitis aséptica y neuropatía periférica. En 25 a 65% de los enfermos de SIDA, como manifestación tardía surge el complejo de demencia por SIDA, que es el síndrome neurológico más común y se caracteriza por deficiencias de la memoria, incapacidad de concentración, apatía, retraso psicomotor y cambios conductuales. Otras enfermedades del sistema nervioso que surgen junto con la infección por VIH comprenden toxoplasmosis, criptococosis, linfoma primario del sistema nervioso central y leucoencefalopatía multifocal progresiva inducida por el virus JC. La media de supervivencia desde que comienza la demencia grave suele ser menor de seis meses.

Los niños enfermos de SIDA también presentan anormalidades del sistema nervioso que incluyen cuadros convulsivos, pérdida progresiva de los puntos definitorios conductuales y del desarrollo; encefalopatía, trastornos de déficit de atención y retrasos del desarrollo. La encefalopatía por el VIH puede afectar incluso al 12% de los niños, y suele acompañarse de profunda deficiencia inmunitaria. Los patógenos bacterianos predominan en el SIDA de niños como la causa más frecuente de meningitis.

Conforme los niños nacidos de madres infectadas por el VIH llegan a la adolescencia y la vida adulta, gracias al tratamiento antirretroviral, muchos al parecer están expuestos a un gran riesgo de mostrar trastornos psiquiátricos, y los más comunes son trastornos de ansiedad.

D. Infecciones por oportunistas

Las causas predominantes de morbilidad y de mortalidad en personas en fase tardía de la infección por el VIH son las infecciones oportunistas, es decir, cuadros graves inducidos por agentes que rara vez causan una enfermedad importante en la persona inmunocompetente. Las infecciones antes mencionadas por lo común no aparecen en sujetos infectados por el VIH hasta que el número de linfocitos T CD4 ha disminuido del nivel normal de 1 000 células/μl, a menos de 200 células. Conforme se han desarollado tratamientos contra algunos de los patógenos oportunistas más comunes y la atención de los enfermos de SIDA permite que sobrevivan mayor tiempo, ha cambiado el espectro de infecciones oportunistas.

La infecciones oportunistas más comunes en enfermos de SIDA no tratados incluyen las causadas por:

1. Protozoarios: Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cryptosporidium spp.

2. Hongos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis jiroveci.

3. Bacterias: Mycobacterium avium-intracellulare, M. tuberculosis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Salmonella spp. y Streptococus spp.

4. Virus: citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de varicela-zóster, adenovirus, virus JC, virus de hepatitis B y C.

Las infecciones por herpesvirus son frecuentes en enfermos de SIDA y a menudo se detectan en la saliva múltiples partículas virales de ese tipo. La retinitis por citomegalovirus es la complicación ocular más común y grave del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

E. Cáncer

Las personas con SIDA tienen una enorme predisposición a la aparición de cánceres que es otra consecuencia de la depresión inmunitaria. Los cánceres en dicha situación corresponden a los causados por un virus como cofactor e incluyen el linfoma no-Hodgkin (de los tipos sistémico y del sistema nervioso central), el sarcoma de Kaposi, el cáncer cervicouterino y los de la zona anogenital. En la mayor parte de los canceres de células B clasificados como linfoma de Burkitt y los del sistema nervioso central (pero no en muchos de los linfomas sistémicos) se identifica DNA viral de Epstein-Barr. La frecuencia del linfoma de Burkitt es 1 000 veces mayor en enfermos de SIDA que en la población general.

El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular que, en opinión de los expertos, proviene del endotelio y aparece en la piel, las mucosas, los ganglios linfáticos y algunas vísceras. Antes de que se observara dicho cáncer en los enfermos de SIDA se consideraba que era muy raro. El sarcoma mencionado tiene una frecuencia 20, 000 veces mayor en enfermos de SIDA no tratados que en la población general. Al parecer hay una relación causal de esta neoplasia con el herpes virus vinculado con el sarcoma en cuestión o HHV8 (cap. 33). El cáncer cervicouterino es causado por los virus del papiloma considerados de alto riesgo; los de la zona anogenital también surgen como consecuencias de infecciones coexistentes con virus de papiloma humano (cap. 43).

El uso de antirretrovirales eficaces ha logrado la disminución notable en la frecuencia del sarcomas de Kaposi, aunque no ha modificado la incidencia de los linfomas no-Hodgkin en personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia en humanos.

Dado que los sujetos infectados por el virus viven más tiempo por acción de los antirretrovirales eficaces, terminan por mostrar cánceres de muy diverso tipo con una frecuencia mayor que la población no infectada; tales neoplasias que surgen junto con el VIH incluyen los cánceres de la cabeza y el cuello, el pulmón, el linfoma de Hodgkin, el cáncer de hígado, el melanoma y el de la cavidad oral. Al parecer no aumenta el riesgo de cánceres de mama, el colon o la próstata.

Inmunidad

Las personas infectadas por el VIH generan respuestas mediadas por células y de tipo humoral contra los antígenos propios del virus. Poco después de la infección aparecen los anticuerpos contra diversos antígenos frecuentes en esas partículas (cuadro 44-3).

La mayoría de los individuos infectados sintetizan anticuerpos neutralizantes contra el VIH, dirigidos contra la glucoproteína de la cubierta. Sin embargo, los niveles de su actividad neutralizante son bajos y muchos de los anticuerpos contra la cubierta no poseen tal acción. Se piensa que la densa glucosilación puede inhibir la unión del anticuerpo neutralizante a la proteína de la cubierta; la glucoproteína de la cubierta muestra enorme variabilidad en sus secuencias, y dicha variación natural permite la evolución de poblaciones sucesivas de virus resistentes que no son reconocidos por los anticuerpos neutralizantes existentes.

Los anticuerpos neutralizantes se miden in vitro al inhibir la infección del VIH, de líneas de linfocitos susceptibles. La infección por los virus se cuantifica por medio de: 1) la técnica de transcriptasa inversa que mide la actividad enzimática de las partículas del VIH liberadas; 2) el método de inmunofluorescencia indirecta, que mide el porcentaje de células infectadas, y 3) la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction) o técnicas de amplificación del DNA de cadena ramificada (bDNA), que miden los ácidos nucleicos del virus de inmunodeficiencia humana.

Surgen respuestas de tipo celular dirigidas contra las proteínas del virus de inmunodeficiencia humana. Los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) reconocen los productos de los genes env, pol, gag, y nef y dicha reactividad es mediada por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de los linfocitos CD3-CD8. La reactividad específica hacia env aparece en casi todas las personas infectadas y disminuye con la progresión de la enfermedad. También se ha detectado actividad de linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) contra la gp120 del VIH-1.

No se ha dilucidado cuáles respuestas del hospedador son importantes para proteger contra la infección por el VIH o el desarrollo de la enfermedad. Un problema que afrontan quienes investigan la posibilidad de una vacuna contra el SIDA es que se desconocen los hechos correlacionados de la inmunidad protectora, que incluyen la importancia relativa de las respuestas inmunitarias humorales o las mediadas por células.

Diagnóstico de laboratorio

La infección por el VIH se detecta por tres métodos: 1) aislamiento del virus; 2) determinación serológica de anticuerpos contra el virus, y 3) medición del ácido nucleico o los antígenos del virus.

A. Aislamiento del virus

El VIH puede ser cultivado de los linfocitos de la sangre periférica (y a veces de muestras de otros sitios). El número de linfocitos infectados circulantes varía con la etapa de la enfermedad (fig. 44-4). En los pacientes con SIDA se encuentran títulos más elevados del virus en el plasma y en las células sanguíneas periféricas en comparación con lo observado con personas asintomáticas. La magnitud de la viremia al parecer tiene una mejor correlación con la etapa clínica de la infección que la misma presencia de anticuerpos (fig. 44-6). La técnica de aislamiento más sensible es cultivar conjuntamente la muestra problema con células mononucleares no infectadas de sangre periférica, estimulados por un mitógeno. Los aislamientos primarios del VIH tienen una proliferación menor en comparación con las cepas adaptadas en el laboratorio. La proliferación de los virus se detecta al estudiar los líquidos sobrenadantes del cultivo después de siete a 14 días, para detectar la actividad de la transcriptasa inversa o los antígenos específicos del virus (p24).

La gran mayoría de sujetos con anticuerpos contra el VIH-1 (seropositividad) tendrán el virus, que se puede cultivar a partir de sus células sanguíneas. Sin embargo, las técnicas de aislamiento son lentas laboriosas y se circunscriben a estudios de investigación. Las técnicas de amplificación por PCR se utilizan más a menudo para identificar el virus en muestras clínicas.

B. Serología

Comercialmente se consiguen equipos de pruebas para medir anticuerpos, con la técnica de enzimoinmunoanálisis (EIA, enzyme-linked immunoassay). Los métodos en cuestión, si se practican de manera apropiada, poseen sensibilidad y especificidad mayores del 98%. Cuando se usan los métodos basados en EIA para la detección de poblaciones con una pequeña prevalencia de infecciones por el VIH (como los donantes de sangre), al surgir un resultado reactivo en una muestra de suero habrá que repetirlo para su confirmación. Si la nueva prueba EIA es reactiva, se realizará una prueba confirmatoria para descartar resultados falsos-positivos. La técnica más usada para la confirmación es el Western Blot, propias pare el virus de inmunodeficiencia humana. Comúnmente se identifican anticuerpos contra la proteína p24 del centro de la partícula o las glucoproteínas gp41, gp120 o gp160 de la cubierta.

Los patrones de respuestas contra antígenos específicos del virus cambian con el transcurso del tiempo y la evolución clínica hasta llegar al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se conserva el nivel de anticuerpos contra las glucoproteínas de la cubierta (gp41, gp120, gp160), pero disminuyen las dirigidas contra las proteínas Gag (p17, p24, p55). La disminución del nivel del anticuerpo contra p24 puede ser el signo que anticipe el comienzo de los signos clínicos y otros marcadores inmunitarios de progresión de la enfermedad (fig. 44-6).

En laboratorios que no cuentan con los medios para practicar EIA y en situaciones en que es imposible esperar los resultados de pruebas, se recurre a métodos sencillos y rápidos para detectar anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana. Tales métodos se realizan en sangre o fluido oral y se basan en principios como las reacciones de aglutinación de partículas o inmunodot. Son métodos rápidos que detectan anticuerpos contra el VIH en muestras de sangre completas en las que no se necesita preparación. Se pueden realizar fuera de los laboratorios comunes.

Se cuenta también con equipo para estudios en el hogar. La técnica comprende la colocación de gotas de sangre después de un pinchazo de la yema de un dedo en una tarjeta tratada especialmente; esta última es enviada a un laboratorio autorizado, para practicar las pruebas.

El tiempo promedio para la seroconversión después de la infección por el VIH es de tres a cuatro semanas. Casi todas las personas mostrarán anticuerpos detectables en un plazo de seis a 12 semanas después de la infección y virtualmente todos los sujetos serán seropositivos en un plazo de seis meses. Muy pocas veces la infección por el VIH dura más de seis meses sin que surja una respuesta detectable de anticuerpos.

C. Detección de ácidos nucleicos o antígenos del virus

Para detectar RNA viral en muestras de seres humanos a menudo se utilizan técnicas de amplificación como RT-PCR, PCR de DNA y bDNA. El método de RT-PCR utiliza enzimas para amplificar el RNA del VIH; la técnica de bDNA amplifica RNA del virus por métodos de hibridación seriada de oligonucleótidos. Los métodos de índole molecular mencionados son muy sensibles y constituyen la base para la cuantificacion de la carga viral en plasma. La heterogeneidad de las secuencias del VIH puede menoscabar la sensibilidad de estas técnicas para detectar infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana. Marcadores de predicción importantes son los niveles de RNA del VIH, que señalan la evolución de la enferme- dad y constituyen medios útiles para vigilar la eficacia de las terapias antirretrovirales. Otro recurso para usar en vez de muestras de plasma, son las muestras de sangre seca “obtenidas en el momento” para el monitoreo viral en entornos con escasos recursos.

El diagnóstico temprano de infección por el VIH en hijos de madres infectadas se practica por medio de técnicas de detección del RNA del VIH-1 plasmático. La presencia de anticuerpos de la madre hace que no sean útiles los estudios serológicos.

Poco después de la infección se detectan por medio de EIA en plasma, niveles bajos del antígeno p24 del VIH-1 circulante. El antígeno a menudo no se detecta después de que aparecen los anticuerpos (porque la proteína p24 forma complejos con los anticuerpos contra ella), pero a veces reaparece en la etapa tardía de la infección y tal signo conlleva un mal pronóstico.

Epidemiología

A. Propagación mundial del SIDA

El SIDA fue identificado por primera vez en 1981 en Estados Unidos como una nueva entidad patológica en varones homosexuales. Veinte años después se convirtió en una epidemia mundial que aún no cesa. El Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) estimó que para finales del 2009, 33.3 millones de personas a nivel mundial vivían con VIH/SIDA y la mayor parte había sido infectada por contactos heterosexuales (fig. 44-7). Se calcula que en ese año fallecieron de SIDA 1.8 millones de personas y que se produjeron 2.6 millones de infecciones nuevas por VIH, incluidos 370 000 niños, de los cuales muchos eran productos infectados en fase perinatal. En el año de 2009 la Organización Mundial de La Salud estimó que hasta esa fecha habían fallecido más de 30 millones de personas a nivel mundial por SIDA y que quedaron en la orfandad más de 16.6 millones de niños, y de ellos 14 millones vivían en países subsaharianos de África.

La epidemia varía con la región geográfica. Con base en los datos de 2009, el mayor número de infecciones por VIH se registró en los países subsaharianos de África (fig. 44-7). En algunas ciudades africanas con elevada prevalencia, se sabe que uno de cada tres adultos estaba infectado por el virus. En esa zona la epidemia al parecer se ha estabilizado, si bien a menudo en grandes niveles. En algunos de esos países se han introducido antirretrovirales. Las infecciones se han propagado también en el sur y el sureste asiático (en particular en India, China y Rusia). El SIDA tiende a afectar adultos jóvenes y trabajadores en su periodo de mayor productividad, razón por la cual la epidemia ha tenido efectos devastadores en las estructuras sociales y económicas de algunos países.

A nivel mundial los virus del grupo M son los que han ocasionado muchas de las infecciones por el VIH-1, pero varían las distribuciones de subtipos. El subtipo C predomina en el sur de África; el subtipo A en África occidental y el subtipo B, aparece predominantemente en Estados Unidos, Europa y Australia. El VIH-2 ha permanecido localizado más bien en África occidental.

La Organización Mundial de la Salud estima que de todas las nuevas infecciones por el VIH cada año, 90% aparecen en países en desarrollo. En estos últimos, el SIDA es una enfermedad transmitida abrumadoramente por contactos heterosexuales y se observa una cifra igual de ataque entre varones y mujeres.

Se ha planteado la nueva hipótesis de que la diseminación rápida a nivel global del VIH en las últimas décadas del siglo xxfue estimulada por la migración masiva de pobladores de zonas rurales, a centros urbanos, junto con el desplazamiento internacional de personas infectadas como consecuencia de revueltas civiles, turismo y viajes de negocios.

B. Estados Unidos

El panorama de la epidemia de SIDA ha cambiado en Estados Unidos desde 1981. Originalmente la mayor parte de los casos se observaba en varones homosexuales. Después se identificó que el trastorno surgía en usuarios de drogas inyectables. Para el 2005 algunas comunidades de minorías raciales y étnicas fueron desproporcionadamente atacadas, en las cuales se concentraban el 66% de los casos de VIH/SIDA notificados. La frecuencia de la transmisión por contactos heterosexuales fue en aumento siendo ésta la forma de transmisión más común y aproximadamente el 25% de los casos recién diagnosticados correspondieron a mujeres. Muchos de los casos de SIDA producto del contacto heterosexual se atribuyeron a las relaciones sexuales con un usuario de drogas inyectables o un compañero infectado por el virus de inmunodeficiencia humana. A pesar de las recomendaciones publicadas por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en el año 2006 para que el tamizaje en busca del VIH sea parte de la atención médica rutinaria para personas de 13 a 64 años, se estimó que en 2011 20% de personas que vivían con VIH no se habían percatado de su infección.

A finales de 2007 se calculó que había más de 1.5 millones de casos de VIH/SIDA (y de ellos más de 500 000 habían ya fallecido). Más de un millón de personas viven con VIH/SIDA en Estados Unidos y se ha calculado que cada año aparecen 50 000 casos nuevos. La tasa de defunción disminuyó por primera vez en 1996 y ello reflejó el empleo de combinaciones de antirretrovirales y la prevención de infecciones secundarias oportunistas (fig. 44-8).

En niños aumentó la frecuencia de SIDA conforme lo hizo el número de mujeres infectadas por el virus. Se calculó que en 1991 en Estados Unidos 1 650 neonatos se contagiaron de VIH. El número de infecciones nuevas disminuyó impresionantemente al contar en 1994 con la terapia a base de zidovudina en fase prenatal durante el parto y etapa neonatal (ver adelante). A partir de las cifras de transmisión del 25 al 30% sin intervención terapéutica, las farmacoterapias han disminuido los índices de transmisión en Estados Unidos a cifras menores de 2 por ciento. No ha cesado la transmisión madre-hijo, porque en la madre no se diagnostica la infección por el virus y no se emprende tratamiento médico.

Los buenos resultados para disminuir la transmisión perinatal del VIH en Estados Unidos no se ha podido reproducir en muchos países pobres, y en particular en la región subsahariana de África las cifras de transmisión madre-hijo siguen siendo elevadas.

C. Vías de transmisión

En dos líquidos corporales, que son la sangre y el semen, aparece un número elevado del VIH; el VIH se transmite durante el contacto sexual (incluido el sexo genital-oral), por exposición de los progenitores a sangre o hemoderivados contaminados, y de la madre al producto en el periodo perinatal. La presencia de otras enfermedades de transmisión sexual, sífilis, gonorrea o herpes simple de tipo 2 incrementa el riesgo de transmisión sexual del VIH incluso 100 veces, porque la inflamación y las úlceras facilitan la transferencia del virus a través de la barrera que oponen las mucosas. Los individuos que portan el virus y están asintomáticos lo pueden transmitir. Desde la primera descripción del SIDA se identificó a la promiscuidad homosexual como un factor agravante del riesgo de adquirir la enfermedad. Dicho riesgo se agrava en proporción al número de contactos sexuales con diferentes compañeros.

La transfusión de sangre o hemoderivados infectados constituye un mecanismo eficaz de transmisión del virus. Por ejemplo, más del 90% de hemofílicos (ver la lista) que recibieron concentrados contaminados del factor de coagulación en Estados Unidos (antes de que se detectara el VIH) terminaron por generar anticuerpos contra el virus. Los usuarios de drogas ilícitas inyectables suelen infectarse al compartir agujas contaminadas; dicho mecanismo también explica una fracción importante de los nuevos casos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Se necesitan métodos de prueba cuidadosos para que los abastos de sangre sean seguros. La Organización Mundial de la Salud ha señalado que la donación voluntaria y no remunerada de sangre es mucho más segura que las donaciones pagadas. En 1996, se señaló que el peligro de infección del VIH transmitido por transfusiones en Estados Unidos era muy bajo (en promedio un caso por 500 000 transfusiones).

Las cifras de transmisión de la madre a su hijo varían del 13 al 40% en mujeres no tratadas. Los pequeños se infectan en su vida intrauterina, durante el parto, o más frecuentemente por el consumo de leche materna. Si se descartara esta última práctica, se sabe que, en promedio, 30% de las infecciones se producen en el útero y 70% durante el parto. Los datos indican que 33% a 50% de las infecciones perinatales por el VIH en África provienen del consumo de leche materna. La transmisión durante el amamantamiento aparece muy tempranamente (a los seis meses) y un factor importante de riesgo para que ocurra es que la madre tenga una carga viral elevada en su sangre.

Los profesionales de la salud han sido infectados por el VIH después de un pinchazo de aguja, con sangre contaminada. El número de infecciones es relativamente escaso en comparación con el de pinchazos de aguja que ocurrieron en el que participó sangre contaminada (riesgo calculado de transmisión <0.3%). El riesgo de transmisión es aún menor después de que hay exposición de una membrana mucosa a sangre infectada (en promedio 0.09%). Lo anterior es muy diferente de lo que ocurre con el peligro de infección por el virus de hepatitis C después de un pinchazo de aguja, que es de 1.8%, y la infección por el virus de la hepatitis B, que es de 6 a 30 por ciento.

Los mecanismos de transmisión (por la sangre, contacto sexual y nacimiento) ya descritos explican casi todos los casos de infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana. Ha habido considerable preocupación de que pudieran surgir en raras circunstancias otros tipos de transmisión como sería el contacto “casual” con personas o insectos vectores infectados por VIH, pero en tales situaciones casuales no hay prueba de que se produzca la transmisión del virus.

Prevención, tratamiento y control

A. Antivirales

En Estados Unidos se ha aprobado un número cada vez mayor de antivirales para tratar infecciones por el VIH (cap. 30) entre las clases de tales medicamentos están inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la enzima viral transcriptasa inversa, e inhibidores de la enzima proteasa del virus. Los inhibidores recién mencionados son antivirales potentes, porque la actividad de proteasa es absolutamente esencial para que surja un virus infectante y la enzima del virus es diferente de las proteasas de células humanas. Nuevas clases de fármacos incluyen inhibidores de la fusión aprobados originalmente en el 2003, que bloquean la penetración del virus en las células; inhibidores de la penetración, aprobados originalmente en el 2007 que bloquean la unión del correceptor CCR5 por parte del virus, e inhibidores de la integrasa, aprobados por primera vez en 2007, que interfieren en la enzima viral necesaria para la replicación del virus de inmunodeficiencia humana.

En 1996 se introdujo las combinaciones de antirretrovirales, denominadas tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART, highly active antiretroviral therapy). A menudo ésta suprime la replicación viral a un número por debajo de los límites de detección en el plasma; disminuye el número de virus en los tejidos linfoides; permite la recuperación de las respuestas inmunitarias contra patógenos oportunistas y prolonga la vida del paciente. A pesar de ello, la terapia en cuestión no cura las infecciones por el VIH-1. El virus persiste en reservorios o depósitos de células infectadas en forma latente que viven largo tiempo, como serían los linfocitos T CD4 de memoria. Al interrumpir el HAART o si la terapia es ineficaz, hay un rebote por reactivación en la producción del virus.

El uso de un solo antirretroviral suele hacer que surjan rápidamente mutantes farmacorresistentes del VIH, pero lo único que hacen las combinaciones terapéuticas orientadas a múltiples fases de la replicación del virus es retrasar la aparición de los mutantes. Sin embargo, dichas formas que surgen y que son resistentes a un inhibidor de proteasa también lo son a otros fármacos similares.

La transmisión de variantes farmacorresistentes puede menoscabar futuras opciones terapéuticas. En el 2004 y 2005, los sujetos que no habían recibido tratamiento y que tenían infecciones por el VIH recién diagnosticadas, transportaron virus con mutaciones farmacorresistentes en 8 y 10% de los casos en Estados Unidos y en Europa, respectivamente. De los lactantes infectados en fase perinatal en Estados Unidos en 2002, 19% tuvieron virus que mostraban mutaciones farmacorresistentes múltiples.

Han sido satisfactorios los resultados con las combinaciones de fármacos y han logrado que la infección por VIH se torne crónica y tratable. Con ellas es posible suprimir en forma duradera la replicación viral, y obtener la restauración de la función inmunitaria, pero el tratamiento debe continuar durante toda la vida y surge a veces resistencia a fármacos. Además, los regímenes actuales son caros, no todos los pacientes los toleran, y pueden surgir efectos adversos (como lipodistrofia). A nivel mundial la mayor parte de los sujetos infectados no tiene en lo absoluto acceso a fármacos contra el virus de inmunodeficiencia humana.

Los datos de estudios publicados en el 2010 y 2011 indicaron que los antirretrovirales, incluido el tenofovir, podían ser muy eficaces para evitar la transmisión del VIH, e infecciones nuevas. Sobre tal base, la profilaxis previa a la exposición con fármacos usados en el tratamiento, aporta una nueva estrategia en los intentos de prevención del VIH.

La zidovudina (azidotimidina, AZT) disminuye significativamente la transmisión del VIH de la madre a su hijo. El régimen de administración de dicho fármaco a la madre durante el embarazo y durante el parto y al hijo después de nacer, disminuyó el riesgo de transmisión perinatal 65 a 75% (de 25%, en promedio, a menos de 2%). Dicho tratamiento disminuye la transmisión vertical y todos los niveles de la carga o número de virus de la gestante. Se ha demostrado que un ciclo más breve de AZT aplicado a madres infectadas o un régimen simple de nevirapina disminuyen al 50% la transmisión y son innocuos para utilizar en naciones en fase de desarrollo. Sin embargo, la elevada cifra de transmisión del virus por el amamantamiento puede anular los beneficios de la farmacoterapia perinatal de la madre.

B. Vacunas contra el VIH

Una vacuna segura y eficaz constituiría el mejor medio para controlar la epidemia mundial del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Las vacunas hechas de virus típicamente son preventivas, es decir, se aplican a personas no infectadas para evitar la infección o la enfermedad. Sin embargo, todas las vacunas del VIH que podrían ser útiles estudiadas hasta 2011 resultaron ineficaces o con muy escasa eficacia para evitar la infección.

La obtención de la vacuna es difícil, porque el VIH muestra un elevado índice de mutación, no se expresa en todas las células infectadas y no es eliminado del todo por la respuesta inmunitaria del hospedador después de la infección primaria. Los aislados del VIH presentan variación extraordinaria, en particular en sus antígenos de la cubierta (variabilidad que pudiera estimular la aparición de mutantes resistentes a la neutralización). Se desconocen los hechos correlacionados propios de la inmunidad protectora, por lo que igualmente se desconocen las respuestas inmunitarias de tipo celular, humoral o ambas que debe desencadenar la vacuna.

Un objetivo de la investigación con vacunas es el diseño de inmunógenos capaces de inducir la aparición de anticuerpos ampliamente neutralizantes que puedan neutralizar innumerables cepas de VIH diferentes.

Ante los problemas de la inocuidad, se considera con temor el uso de vacunas basadas en virus atenuados o inactivados, o de virus de simios. Otras posibles candidatas serían las proteínas virales obtenidas por bioingeniería (en particular las glucoproteínas de la cubierta), administradas con coadyuvantes o con vectores virales heterólogos. Están en estudio innumerables métodos nuevos de vacunación. Se han diseñado estrategias de genoterapia, orientadas a lograr “inmunización intracelular”, es decir, modificar genéticamente células destinatarias en forma tal que sean resistentes al virus de inmunodeficiencia humana.

Un gran obstáculo para la obtención de la vacuna es no contar con un modelo animal apropiado, del virus de inmunodeficiencia humana. Los chimpancés son los únicos susceptibles al virus. Además de que son pocos los animales para estudios, los chimpancés terminan por mostrar solamente viremia y anticuerpos, pero no inmunodeficiencia. En el modelo del SIDA de simios, en macacos con el virus de inmunodeficiencia de simios, la enfermedad se desarrolla, y es útil para los estudios de obtención de vacunas.

C. Microbicidas tópicos

En muchos países del mundo las mujeres representan al menos, la mitad de las personas que viven con el VIH/SIDA y en la mayor parte de los casos surge la infección por contacto heterosexual. Están en marcha intentos para sintetizar microbicidas tópicos seguros y eficaces para evitar la transmisión sexual del virus. En 2010 se reportaron resultados promisorios; un gel vaginal en estudio que contenía tenofovir como antirretroviral disminuyó 39% la transmisión del VIH.

D. Medidas de control

Al no lograr el control por medio de fármacos o vacunas, la única forma de evitar la propagación epidémica del VIH es seguir un modo de vida que lleve al mínimo o elimine los factores de alto riesgo expuestos en párrafos anteriores. Hasta la fecha no se ha corroborado que surja la enfermedad por exposición común, como sería al estornudar, toser, compartir comidas u otros contactos comunes.

El virus de inmunodeficiencia humana se puede transmitir en todo tipo de sangre, razón por la cual los donantes deben ser sometidos a pruebas en busca de anticuerpos. Los métodos hechos adecuadamente para identificarlos al parecer detectan a casi todos los portadores del VIH-1 y VIH-2. En situaciones en que se practica la detección extensa de donantes de sangre para identificar exposición al virus, y el rechazo de sangre contaminada, ha desaparecido prácticamente la transmisión por transfusión de sangre.

Las recomendaciones en salud pública respecto a personas que, según señalamientos, tienen infección por el VIH incluyen:

1. Prácticamente todas las personas permanecerán infectadas toda su vida y terminarán por mostrar la enfermedad si no reciben tratamiento.

2. A pesar de que las personas infectadas pueden estar asintomáticas, éstas pueden transmitir el virus a otras. En estos casos se recomiendan la valoración médica y la vigilancia bien planeadas.

3. Las personas infectadas deben abstenerse de donar sangre, plasma, órganos, otros tejidos o semen.

4. Existe el peligro de infectar a terceros, en el coito vaginal o anal, por contacto oral-genital o al compartir agujas. El empleo constante y apropiado de condones disminuye la transmisión del virus, aunque la protección no es absoluta.

5. No deben compartirse cepillos de dientes, maquinillas de rasurar y otros objetos que pudieran estar contaminados con sangre.

6. Las mujeres que tienen compañeros sexuales seropositivos por sí mismas están expuestas a un mayor riesgo de contagiarse por el VIH. En caso de embarazarse, si ellas no se someten a tratamiento, el producto está expuesto a un gran riesgo de infectarse por el VIH.

7. Después de accidentes que ocasionan pérdida sanguínea, hay que limpiar las superficies contaminadas con blanqueadores caseros diluidos en ese momento, a razón de una parte por 10 de agua.

8. Es importante esterilizar por vapor en autoclaves, dispositivos que hayan perforado la piel como agujas hipodérmicas y de acupuntura antes de utilizarlas de nuevo, o será mejor desecharlas de manera segura. Los instrumentos para uso odontológico deben esterilizarse con calor en los lapsos que median entre la atención de uno y otro enfermo. De ser posible se utilizarán agujas y equipo desechables.

9. Al solicitar atención médica u odontológica por enfermedades recurrentes, las personas infectadas deben señalar a los encargados de su atención, que son seropositivas, para emprender la evaluación apropiada y tomar precauciones para evitar el contagio a los demás.

10. A personas que pudieran haber quedado infectadas como consecuencia de su contacto con individuos seropositivos (como compañeros sexuales, personas con quienes se han compartido agujas, neonatos y lactantes hijos de mujeres seropositivas) se planteará la posibilidad de practicar pruebas para detectar anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana.

11. Muchas personas con positividad en la prueba para identificar al VIH no necesitan pensar en un cambio de empleo o actividad, salvo que su labor entrañe la posibilidad notable de exponer a terceros a su sangre u otros líquidos corporales. No existen pruebas que la manipulación de alimentos permite la transmisión del virus de inmunodeficiencia humana.

12. Las personas seropositivas que participen en tareas de asistencia clínica en que se practican métodos penetrantes, o que tienen lesiones cutáneas, deben seguir precauciones similares a las recomendadas para los portadores del virus de hepatitis B, para proteger a los pacientes del riesgo de infección.

13. Se permitirá a los niños con positividad de sus pruebas acudir a la escuela, porque el contacto común interpersonal entre escolares no conlleva riesgo.

E. Enseñanza orientada a la salud

Al no contar con una vacuna o un tratamiento, la prevención de casos del SIDA depende de los buenos resultados de proyectos educativos, que comprendan cambios conductuales. Se resumen a continuación los mensajes de enseñanza de salud para el público en general: 1) Es importante usar un condón como protección en todas las relaciones sexuales (fuera de relaciones monógamas en que no se detecten anticuerpos contra el VIH); 2) no se compartirán agujas o jeringas no estériles; 3) toda mujer que pudiera estar expuesta debe solicitar la práctica de identificación de anticuerpos contra el VIH antes de embarazarse y si la prueba es positiva, deberá considerar los riesgos al embarazarse, y 4) si se cuenta con otras posibilidades seguras de alimentación, las mujeres infectadas por el VIH no amamantarán a su hijo para aminorar la transmisión del virus a su prole.

• El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad que fue descrita originalmente en 1981.

• En la actualidad ha surgido una epidemia a nivel mundial de infección por VIH/SIDA; en 2009 33 millones de personas vivían con VIH/SIDA.

• La mayoría de las infecciones por el VIH aparecen en países en desarrollo, y la mayor parte de ellas no han sido diagnosticadas ni tratadas. En 2009, el número mayor de infecciones por el VIH se localizaba en países subsaharianos de África y le seguía en frecuencia el sur y el sureste asiáticos.

• El VIH es un lentivirus, un tipo de retrovirus.

• El VIH-1 y el VIH-2 provinieron de lentivirus de primates de distribución común en África.

• El VIH es transmitido por contacto sexual, exposición parenteral a sangre o hemoderivados contaminados o de la madre al hijo durante el periodo perinatal.

• Una vez infectadas las personas tendrán permanentemente la infección.

• El VIH utiliza a la molécula CD4 como receptor, y tal molécu- la es expresada en macrófagos y linfocitos T. Los correceptores del VIH son los receptores de quimiocinas CCR5 (cepas de VIH-1 que muestran tropismo por macrófagos) y CXCR4 (para cepas de virus que muestran tropismo por linfocitos).

• La evolución típica de una infección por el VIH sin tratamiento dura, en promedio, una década; el sujeto fallece por lo regular en término de dos años de haber comenzado la enfermedad clínicamente manifiesta (por infecciones oportunistas o neoplasias).

• Sin tratamiento la enfermedad por el VIH en niños evoluciona rápidamente.

• En el periodo de latencia clínica se advierte una acelerada réplica del VIH y una disminución en el número de linfocitos T CD4.

• En un número pequeño de linfocitos T de memoria en reposo, los cuales tienen vida larga en personas infectadas hay infecciones latentes por el VIH, con mínima o nula expresión de genes virales. En caso de activar tales células se produce la réplica de los virus.

• Las personas infectadas por el VIH terminan por presentar inmunidad de tipo humoral y celular contra antígenos del VIH, pero las respuestas mencionadas no bastan para eliminar la infección.

• Las causas principales de morbilidad y mortalidad en personas afectadas por el VIH son infecciones oportunistas (raras en sujetos con un sistema inmunitario en buen estado) y síntomas neurológicos que por lo común aparecen si el número de linfocitos T CD4 disminuye a menos de 200 células/µl.

• Las combinaciones de antirretrovirales pueden hacer que la infección por el VIH se transforme en un trastorno crónico. El tratamiento debe continuar toda la vida, es caro, puede generar reacciones adversas y no todos los pacientes lo toleran. Puede surgir resistencia de los virus a los fármacos.

• El número de partículas del VIH en la sangre (carga viral) brinda un valor pronóstico en el diagnóstico, y es de importancia decisiva para vigilar la eficacia de la farmacoterapia.

• Los cánceres que definen SIDA y que aparecen en sujetos infectados y no tratados incluyen sarcoma de Kaposi, cáncer cervicouterino y linfoma no Hodgkin. Los individuos que viven largo tiempo y que reciben farmacoterapia eficaz están expuestos al peligro de presentar algunos cánceres que no definitorios de SIDA, incluidos los de cabeza y cuello, hígado y de la cavidad oral.

• Los fármacos anti-VIH se utilizan para evitar la infección.

• Los microbicidas tópicos que contienen antivirales son productos promisorios como elementos para bloquear la transmisión sexual del VIH.

• En la actualidad no se cuenta todavía con una vacuna contra el VIH.