CAPÍTULO 12: Mastopatías

Las enfermedades de las mamas en la mujer comprenden un espectro de trastornos tanto benignos como malignos que por lo general se manifiestan en forma de dolor mamario, secreción a través del pezón o la presencia de un tumor palpable. Las causas específicas de los síntomas varían según la edad. En las mujeres jóvenes premenopáusicas predominan las enfermedades benignas, mientras que conforme avanza la edad aumenta la frecuencia del cáncer. Para valorar las enfermedades de las mamas por lo general es necesario combinar una anamnesis detallada con una exploración física minuciosa, estudios de imagen y, cuando está indicado, una biopsia.

Sistema ductal

La porción glandular de la mama comprende de 12 a 15 sistemas ductales independientes, cada uno de los cuales drena cerca de 40 lóbulos (fig. 12-1). Cada uno de ellos consta de 10 a 100 acinos productores de leche que desembocan en pequeños conductos terminales (Parks, 1959). Éstos vierten su contenido en conductos colectores más grandes que se fusionan para formar conductos más grandes que poseen una dilatación justo bajo el pezón llamada seno lactífero (fig. 12-2).

En general, en la superficie del pezón sólo se observan seis u ocho orificios que desembocan en los sistemas ductales dominantes, que corresponden a 80% del volumen glandular de la mama (Going, 2004). Los conductos menores terminan bajo la superficie del pezón o se abren en la aréola cerca de su base. Ésta contiene numerosas glándulas de Montgomery (productoras de grasa), que a menudo se ven como puntos prominentes.

Además de estructuras epiteliales, las mamas poseen diversas proporciones de estroma, colágeno y tejido adiposo. La distribución y abundancia de estos componentes definen la consistencia de las mamas cuando se palpan y sus características en estudios de imagen.

Drenaje linfático

El drenaje linfático aferente de las mamas proviene de los sistemas dérmico, subdérmico, interlobular, y prepectoral (fig. 12-3) (Grant, 1953). Cada uno de éstos se puede considerar como una trama de conductos sin válvulas que se conectan con los demás sistemas y que al final desembocan en uno o dos ganglios linfáticos axilares (ganglios centinela). Puesto que todos estos sistemas se encuentran conectados entre sí, la mama drena como una unidad, por lo que la inyección de un coloide colorante en cualquier región provoca su acumulación en los mismos ganglios linfáticos centinela axilares. Éstos reciben la mayor parte de la linfa proveniente de las mamas y, por lo tanto, son los que con mayor frecuencia involucran metástasis del cáncer mamario (Hultborn, 1955). Sin embargo, existen otras vías alternas de drenaje que al parecer no se conectan con otras redes y que desembocan de forma directa en los ganglios linfáticos mamarios internos, supraclaviculares, axilares contralaterales o abdominales.

Durante el desarrollo fetal, los botones mamarios se originan a partir de la capa basal de la epidermis. Antes de la pubertad, la mama es un botón rudimentario formado por unos cuantos conductos ramificados cubiertos por yemas alveolares, yemas terminales o lóbulos pequeños (Osin, 1998). Durante la pubertad, casi siempre entre los 10 y 13 años de edad, los estrógenos y la progesterona ováricos dirigen la comunicación organizada entre las células epiteliales mamarias y las células mesenquimatosas, con lo que el sistema ductal se ramifica de manera extensa y se forman lóbulos (Ismail, 2003). En el capítulo 14 se describen varios trastornos embrionarios (pág. 390). La progesterona y la prolactina gobiernan la diferenciación final de las mamas, la cual se consuma hasta el primer embarazo a término (Grimm, 2002; Ismail, 2003).

Durante la edad fértil, los acinos y los conductos terminales cercanos a ellos son las estructuras más sensibles a las hormonas ováricas y a la prolactina. La mayor parte de las enfermedades tanto benignas como malignas de las mamas se origina en estas regiones. Las células epiteliales mamarias proliferan cuando aumenta la concentración de estrógenos y progesterona, esto es, durante la fase lútea del ciclo menstrual. Al final de dicha etapa sufren muerte celular programada al descender la concentración de estas hormonas (Anderson, 1982; Soderqvist, 1997). Este efecto es controlado por señales paracrinas inducidas por la activación de los receptores estrogénicos y se acompaña de un incremento en el contenido de agua de la matriz extracelular (Stoeckelhuber, 2002). Con frecuencia este fenómeno se percibe como hinchazón y dolor mamarios la semana anterior a la menstruación.

Durante la menopausia, cuando cesa la producción ovárica de estrógenos, los lóbulos mamarios se involucionan y el estroma colagenoso es sustituido por grasa. La expresión de los receptores estrogénicos es inversamente proporcional a la concentración de sus ligandos, de manera que después de la menopausia aumenta la expresión de dichos receptores (Khan, 1997). Pese al descenso en la producción de estrógenos en los ovarios, las mujeres posmenopáusicas siguen produciendo dichas hormonas a partir de los andrógenos suprarrenales por acción de la enzima aromatasa (Bulun, 1994). Ésta se encuentra en los tejidos adiposo, muscular y mamario.

La exploración clínica no permite distinguir entre un tumor mamario sólido o quístico o diferenciar uno benigno de uno maligno. Sin embargo, los hallazgos de dicha valoración interpretados en conjunto con los resultados de estudios de imagen e histopatológicos (prueba triple) contribuyen de forma considerable a tomar decisiones diagnósticas o terapéuticas apropiadas (Hermansen, 1987).

Exploración física

Las mamas tienen forma de coma, cuya porción inferior corresponde a la cola axilar de Spence. Esta extensión en ocasiones es grande, en particular durante el embarazo y la lactancia y a menudo se confunde con un tumor axilar.

La exploración física de las mamas comienza con la inspección de las mismas en busca de depresiones, retracción de los pezones o cambios en la piel. El procedimiento se describe con mayor detalle en el capítulo 1 (pág. 3). Se toma nota de la presencia de secreciones provenientes de los pezones y sus características, además de la ubicación exacta de cualquier tumor de acuerdo con su posición según la carátula del reloj y más tarde se mide su eje longitudinal con una regla o calibrador (fig. 12-4). Asimismo, se mide la distancia del centro del pezón al del tumor. Con frecuencia participan numerosos médicos en la valoración y el tratamiento de un tumor mamario, por lo que es importante especificar con detalle en el expediente su ubicación y tamaño (p. ej., mama derecha, tumor de 2 cm, a las 3:00 según la carátula del reloj, a 4 cm del pezón). Aunque la exploración física por sí misma no puede excluir la posibilidad de cáncer, el hecho de observar ciertas características de benignidad como un tumor uniforme, redondo y móvil ayudan a tomar la decisión final de extirpar la lesión o mantenerla bajo observación. Durante esta valoración también se examinan las axilas, las fosas infraclaviculares y supraclaviculares (cap. 1).

Estudios de imagen

Los estudios de imagen de un tumor sospechoso comienzan con una mastografía que comprende amplificación, compresión o la toma de proyecciones adicionales a la oblicua lateral y a la craneal caudal, que son las habituales. A diferencia de la mastografía de detección, la mastografía diagnóstica se realiza en mujeres de cualquier edad. Asimismo, la ecografía es de gran utilidad para definir si una masa es quística o sólida y forma parte de casi todos los algoritmos para el diagnóstico. Ciertas características de los tumores sólidos, como los bordes irregulares, los ecos internos o una relación entre espesor y altura menor de 1.7, sugieren cáncer (Stavros, 1995).

Sistema de informes y registro de datos de imagen de las mamas

Los resultados de las imágenes diagnósticas se deben resumir según la clasificación del “Sistema de informes y registro de datos de imagen de las mamas” (BI-RADS, Breast Imaging Reporting and Data System) (cuadro 12-1) (D’Orsi, 1998). Las lesiones que se clasifican como BI-RADS 5 son muy sugestivas de cáncer y en ≥95% de los casos se confirma el diagnóstico. Una calificación baja reduce la probabilidad de padecer la enfermedad.

Biopsia mamaria

La valoración de un tumor sólido mamario concluye con una biopsia por punción. Estas extracciones se ejecutan después de realizar estudios de imagen o cuando menos dos semanas antes de llevarlos a cabo, puesto que el traumatismo de los tejidos resultante puede generar imágenes que simulan cáncer (Sickles, 1983). Las opciones comprenden aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle aspiration) o toma de biopsia con aguja gruesa cortante (Boerner, 1999). En los últimos años, la tendencia ha sido utilizar la última técnica (Tabbara, 2000). La FNA es más rápida y más barata que su contraparte, pero la probabilidad de obtener un diagnóstico específico es menor y tiene un mayor índice de muestras insuficientes (Shannon, 2001). En la aspiración con aguja fina se extraen aglomerados de células epiteliales que se pueden interpretar como benignas o malignas, pero no es posible distinguir de manera confiable entre lesiones proliferativas y neoplasias fibroepiteliales o entre un carcinoma ductal in situ o un carcinoma invasor (Boerner, 1999; Ringberg, 2001).

Por el contrario, la biopsia con aguja gruesa cortante se realiza con un dispositivo automático que extrae un solo fragmento de tejido a la vez, o bien con un sistema de vacío que una vez colocado en su sitio extrae varios fragmentos. Por lo general si hay tumores sólidos se prefiere tomar biopsia por punción antes de extirparlos, puesto que el resultado del análisis de la muestra contribuye de manera considerable con la planeación quirúrgica (Cox, 1995).

Prueba triple

La combinación de la exploración física con los estudios de imagen y la biopsia con aguja se denomina prueba triple. Cuando estos tres métodos sugieren una lesión benigna o un cáncer mamario se dice que la prueba triple es concordante. Un resultado benigno coincidente tiene una precisión >99% y las protuberancias mamarias que caen dentro de esta categoría se pueden mantener bajo observación realizando exploraciones clínicas a intervalos de seis meses (cuadro 12-2). Cuando cualquiera de los tres estudios sugiere la posibilidad de cáncer, el tumor se debe extirpar sin importar los resultados de las otras dos. Siempre es recomendable ofrecer la ablación de una protuberancia mamaria bien estudiada, incluso después de obtener un resultado benigno concordante en la prueba triple, puesto que dichas prominencias causan gran ansiedad.

Quistes

La mayor parte de los quistes mamarios se originan por metaplasia apocrina de los acinos lobulares. Por lo general se revisten de una sola capa de epitelio que puede ser plano o cilíndrico. De una serie de necropsias que comprendió a 725 mujeres, los investigadores encontraron microquistes en 58%, y quistes mayores de 1 cm en 21% de los casos (Davies, 1964). La incidencia de estas estructuras alcanza su punto máximo entre los 40 y 50 años de edad y la frecuencia de vejigas membranosas palpables durante toda la vida es cercana al 7% (Haagensen, 1986b).

Un examen ecográfico permite diagnosticar y clasificar los quistes mamarios, que pueden ser de tres tipos: simples, complicados y complejos (Berg, 2003). Los primeros son anecoicos, poseen bordes uniformes y muestran imágenes con reforzamiento acústico posterior (fig. 12-5). Estas lesiones no requieren de un tratamiento especial ni tampoco es necesario vigilarlas, pero se pueden aspirar cuando son dolorosas. Los quistes recurrentes se pueden someter de nuevo a otros estudios de imagen y se pueden volver a aspirar, sin embargo los que producen síntomas se deben extirpar.

Los quistes complicados muestran ecos internos (causados por restos proteináceos) en la ecografía y algunas veces son idénticos a los tumores sólidos. Todos se deben aspirar y es necesario cultivar el material cuando es purulento o someterlo a un estudio citológico cuando existen características clínicas o imagenológicas preocupantes. Cuando la anomalía ecográfica no desaparece por completo con la aspiración, casi siempre se realiza una biopsia con aguja gruesa cortante.

Los quistes complejos presentan tabiques o masas internas en la ecografía que casi siempre son papilomas, sin embargo en ocasiones se pueden confundir con carcinoma medular, carcinoma papilar y algunos carcinomas ductales infiltrantes. Varios investigadores recomiendan realizar una biopsia con aguja gruesa cortante para la valoración de los quistes complejos, pero este procedimiento puede descomprimirlos dificultando su ubicación en el momento de la intervención quirúrgica. Además, las lesiones papilares que se diagnostican a través de una biopsia deben extraerse. Por lo tanto, lo más recomendable es extirpar todos los quistes complejos.

Fibroadenoma

Los fibroadenomas representan anomalías embrionarias focales de un lóbulo mamario y, como tales, no son neoplasias verdaderas. Desde el punto de vista histológico, constan de estructuras glandulares y epiteliales quísticas rodeadas por un estroma celular. Los fibroadenomas son la causa del 7 al 13% de las consultas por enfermedad mamaria y su prevalencia es de 9% según una serie de necropsias (Dent, 1988; Franyz, 1951). A menudo aparecen en la adolescencia, se diagnostican con mayor frecuencia en mujeres premenopáusicas y por lo general desaparecen de manera espontánea durante el climaterio.

Los fibroadenomas que se clasifican como benignos según la prueba triple concordante se pueden mantener bajo observación sin necesidad de extirparlos. Los fibroadenomas que crecen se deben extirpar, puesto que algunos pueden alcanzar grandes dimensiones y los tumores filoides benignos a menudo no se pueden distinguir de ellos en los estudios de imagen o en los resultados de las biopsias por punción.

Tumores filoides

Desde el punto de vista histológico, los tumores filoides son similares a los fibroadenomas en el sentido de que los espacios revestidos por epitelio se encuentran rodeados por estroma celular. Sin embargo, en los primeros, las células de la trama de tejido son monoclonales y neoplásicas. Los tumores filoides se clasifican en benignos, intermedios o malignos, según el grado de atipia del estroma, la abundancia de sus células, el número de ellas en mitosis y las características de los bordes del tumor (Oberman, 1965). Estas masas constituyen menos del 1% de las neoplasias mamarias y la edad promedio del diagnóstico es de 40 años (Haagensen, 1986a; Reinfuss, 1996).

Los tumores malignos pueden generar metástasis en órganos distantes, en particular en los pulmones. La radiografía y la tomografía computarizada (CT) del tórax constituyen métodos adecuados para clasificar los casos malignos en estadios. Los tumores filoides rara vez se propagan a los ganglios linfáticos, por lo que no es necesario estadificar los axilares a menos que se sospeche que alguno es positivo con base en las manifestaciones clínicas (Chaney, 2000).

El tratamiento consiste en la resección amplia con un margen mínimo de 1 centímetro. En algunos casos es necesario recurrir a la mastectomía para lograr este borde, puesto que el tamaño promedio del tumor inicial es de 5 cm. Los índices de recurrencia local de tumores extirpados en su totalidad son de 8% en las lesiones benignas y de 36% en las malignas (Barth, 1999).

Cuando menos en el 40% de las mujeres premenopáusicas, en el 55% de las mujeres que han tenido hijos y en el 74% de las mujeres que han alimentado al seno materno en los dos años anteriores es posible extraer líquido de los conductos del pezón (Wrensch, 1990). Éste por lo general proviene de varios conductos y puede ser desde blanco lechoso hasta verde oscuro o pardo. El color verde es secundario al contenido de diepóxidos de colesterol y no sugiere una infección o cáncer subyacentes (Petrakis, 1988).

La secreción proveniente de varios conductos sólo mediante la expresión manual se considera fisiológica y no requiere de una valoración ulterior. Sin embargo, la salida de material sin manipulación se debe considerar patológica y amerita valoración (fig. 12-6). La secreción lechosa espontánea de los pezones, también llamada galactorrea, es consecuencia de diversos motivos (cuadros 12-3 y 12-4). Una causa frecuente es el embarazo, que en ocasiones provoca la salida de líquido hemático.

La secreción patológica del pezón se define como la salida espontánea de material de un solo conducto que es de aspecto seroso o hemático. El índice de cáncer subyacente varía del 2%, en mujeres jóvenes sin otros datos concomitantes en los estudios de imagen y la exploración física, al 20%, en mujeres mayores con otros hallazgos relacionados (Cabioglu, 2003; Lau, 2005). La mayor parte de las secreciones patológicas del pezón es causada por papilomas intraductales benignos, pólipos simples (Urban, 1978) que aparecen en los conductos lactíferos mayores, casi siempre a unos 2 cm del pezón, y que contienen un epitelio papilar aterciopelado sobre un pedículo fibrovascular central.

La valoración comienza con la exploración mamaria. Una evaluación detallada a menudo permite ubicar el punto desencadenante en el borde de la aréola que libera la secreción al comprimirlo. La presencia de sangre oculta y el examen microscópico de la secreción ofrecen información adicional. También se puede realizar el estudio citológico de una muestra en una laminilla de vidrio con una gota de fluido que se fija de inmediato con alcohol al 95%. Las muestras de líquido del pezón son acelulares en 25% de los casos y por lo tanto no permiten excluir un cáncer de fondo (Papanicolaou, 1958). No obstante, cuando se observan células malignas significa que existe cáncer (Gupta, 2004).

Después de estos exámenes está indicado realizar una mastografía diagnóstica y valorar los conductos subareolares por medio de una ductografía, ductoscopia mamaria o ecografía. La mastografía diagnóstica casi siempre es negativa, pero en ocasiones se observa un carcinoma ductal in situ (DCIS, ductal carcinoma in situ). La ductografía mamaria, también conocida como galactografía, requiere canalizar el conducto afectado, inyectar medio de contraste y después realizar una mastografía (fig. 12-7). Por el contrario, en la ductoscopia se dilata y canaliza el conducto mamario que produce la secreción y después se introduce un endoscopio que mide de 0.6 a 1.2 mm de diámetro.

Para ubicar una lesión intraductal y extirparla es necesario examinar los conductos subareolares como ya se describió. Sin embargo, la secreción patológica del pezón se diagnostica de manera definitiva y se corrige por medio de la ablación del conducto subareolar, técnica conocida como microductectomía (Locker, 1988). También se puede extirpar el conducto subareolar en casos de secreción molesta proveniente de varios conductos que no se relaciona con un prolactinoma.

Las infecciones mamarias por lo general se dividen en puerperales, que aparecen durante el embarazo y la lactancia, y no puerperales.

Infecciones puerperales

Esta infección de las mamas se caracteriza por la presencia de un eritema caliente, doloroso y difuso en dicha región acompañado de signos generalizados de infección como fiebre, malestar general, mialgias y leucocitosis. Se trata con antibióticos orales o intravenosos, según la gravedad, pero en ocasiones avanza hasta formar un absceso parenquimatoso profundo que requiere de drenaje quirúrgico.

La ecografía es muy sensible para identificar un absceso subyacente cuando la mastitis no mejora de forma rápida con los antibióticos. Las mujeres con mastitis puerperal deben continuar lactando a su hijo o bien la extracción de leche durante el tratamiento para evitar estasis láctea, que contribuye a que la infección avance (Thomsen, 1983). Los pezones agrietados o excoriados ofrecen una vía de entrada a las bacterias y se deben tratar con lociones o pomadas con lanolina.

Los antibióticos apropiados para tratar la mastitis puerperal incluyen a aquellos que combaten especies de Staphylococcus, aunque también pueden encontrarse Streptococcus de los grupos A y B, Corynebacterium, Bacteroides y Escherichia coli, si bien con menor frecuencia. Por lo general la cefalexina o la dicloxacilina, cada una administrada a dosis de 500 mg por vía oral cada 6 h, o la combinación de amoxicilina y clavulanato, 500 mg por vía oral tres veces al día, pueden prescribirse durante siete días. Quinientos miligramos de eritromicina por vía oral cada 6 h proporcionarán una cobertura adecuada en los individuos alérgicos a las penicilinas.

Staphylococcus aureus que es resistente a la meticilina (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) se ha convertido en un patógeno prevalente en casos de mastitis adquirida en la comunidad durante el embarazo y el puerperio (Laibl, 2005; Stafford, 2008).

Si se sospecha de MRSA o si una paciente no mejora con un régimen inicial, se pueden administrar uno o dos comprimidos de trimetoprim-sulfametoxazol (dosis doble) por vía oral cada 12 h o 300 mg de clindamicina tres veces al día. En pacientes enfermas con una infección extensa, en general ser requiere su hospitalización y la administración de antibióticos por vía intravenosa (IV). En estos casos complicados es prudente incluir medicamentos contra el MRSA; pueden administrarse 600 mg de clindamicina por vía IV cada 8 h o 1 g de vancomicina por vía IV dos veces al día. Los antibióticos intravenosos por lo normal se prescriben hasta que la paciente permanezca sin fiebre en un lapso de 24 a 48 h. Después se continúa la antibioticoterapia oral hasta completar de siete a 10 días.

El galactocele infectado puede provocar una mastitis circunscrita. Casi siempre se palpa un tumor doloroso en el sitio del eritema cutáneo. Los galactoceles con mucha frecuencia desaparecen con la aspiración con aguja y antibióticos, pero su recurrencia o progresión obliga a realizar un drenaje quirúrgico.

Infecciones no puerperales

Celulitis

La celulitis no complicada en una mama que no ha sido radiada y en circunstancias no puerperales es una enfermedad rara. Por lo tanto, su presencia obliga a llevar a cabo estudios de imagen y tomar una biopsia para excluir la posibilidad de cáncer mamario inflamatorio.

Abscesos

Los abscesos mamarios no puerperales por lo general se clasifican como periféricos o subareolares. Los primeros casi siempre representan infecciones de la piel (como la foliculitis), de un quiste epidérmico de inclusión o de las glándulas de Montgomery. Estos abscesos desaparecen con drenaje y la administración de los antibióticos comentados en la sección anterior.

Por el contrario, los abscesos subareolares se originan en los conductos lactíferos obstruidos con queratina, justo detrás del pezón. El absceso mismo casi siempre aparece bajo la aréola y con frecuencia lesiones múltiples forman fístulas entre ellas. El drenaje simple tiene un índice de recurrencia de aproximadamente 40%, por lo tanto el tratamiento más efectivo requiere de la incisión del conducto subareolar con extirpación completa de las fístulas. En general, el drenaje quirúrgico de un absceso mamario debe acompañarse de una biopsia de su pared, puesto que algunos cánceres se manifiestan como abscesos (Benson, 1989; Watt-Boolsen, 1987).

El dolor mamario es común, y la prevalencia es mayor en las mujeres que se aproximan a la menopausia que en las jóvenes (Euhus, 1997; Maddox, 1989). La causa precisa de la mastalgia se desconoce, pero puede tener relación con los cambios de la presión hidrostática intersticial gobernados por los estrógenos y la progesterona.

La mastalgia por lo general se clasifica como cíclica o no cíclica. La última a menudo está circunscrita y no tiene relación con el ciclo menstrual. La causa más frecuente de la mastalgia circunscrita es un quiste simple, pero algunos cánceres de mama se acompañan de dolor mamario focal. Por consiguiente, esta molestia requiere de una valoración clínica detallada con estudios de imagen y una biopsia por punción de cualquier anomalía palpable o visible.

Por el contrario, la mastalgia cíclica suele ser bilateral, difusa y más intensa al final de la fase lútea del ciclo menstrual (Gateley, 1990). Desaparece con el inicio de la menstruación. En este caso no se requiere de una valoración específica y el tratamiento es sintomático con antiinflamatorios no esteroideos (fig. 12-8). Se han propuesto otros tratamientos como la bromocriptina, la vitamina E o el aceite de prímula, pero los resultados terapéuticos no superan a los del placebo en los estudios clínicos mejor diseñados con asignación al azar, con excepción de la bromocriptina en el subgrupo de mujeres con hiperprolactinemia (Kumar, 1989; Mansel, 1990). Diversos medicamentos son efectivos para los casos más graves, si se administran durante las últimas dos semanas del ciclo menstrual. Éstos comprenden: 1) al danazol, 200 mg diarios por vía oral; 2) al toremifeno, modulador selectivo de los receptores estrogénicos, 20 mg diarios por vía oral, o 3) al tamoxifeno, 20 mg diarios por vía oral. Es importante excluir la posibilidad de un embarazo antes de utilizar estos medicamentos.

Cambios fibroquísticos

Los principales componentes hísticos de las mamas son el tejido adiposo, el estroma fibroso y las estructuras epiteliales. El componente que responde a las hormonas es el epitelio, sin embargo existe comunicación paracrina considerable entre éste y el estroma. El estímulo hormonal en ocasiones provoca la dilatación de acinos lobulares llenos de líquido que se interpretan como microquistes en cortes histológicos que suelen acompañarse de abundancia relativa del estroma. Este fenómeno se conoce como cambio fibroquístico. De acuerdo al patrón específico de sus estructuras epiteliales y su estroma, una mama puede generar imágenes densas en una mastografía, sentirse nodular a la palpación o ambos. Este cambio fibroquístico por lo general se clasifica como proliferativo o no proliferativo según las características epiteliales de la transformación.

Hiperplasia ductal y lobular

En general, en los conductos terminales y los acinos de los lóbulos surgen cambios proliferativos. Estas estructuras se encuentran revestidas en el interior por epitelio luminal cuboidal y una capa externa de células mioepiteliales. La proliferación de las células epiteliales genera conductos terminales o acinos con varias capas de células, lo que se denomina hiperplasia ductal o lobular, en dicho orden. Conforme la transformación avanza, dichas estructuras se llenan de células que comienzan a mostrar atipia nuclear; este fenómeno se conoce como hiperplasia ductal atípica (ADH, atypical ductal hyperplasia) o hiperplasia lobular atípica (ALH, atypical lobular hyperplasia). Conforme más conductos terminales o acinos se dañan, el fenómeno se denomina carcinoma ductal in situ (DCIS) o carcinoma lobular in situ (LCIS, lobular carcinoma in situ), dependiendo del origen de las células (fig. 12-9) (Ringberg, 2001).

En general, las mujeres con hiperplasia epitelial típica tienen un riesgo relativo (RR) de padecer cáncer mamario de 1.5, mientras que en las pacientes con un proceso atípico el RR es de 4.5 (Dupont, 1993; Sneige, 2002).

Estas denominaciones histológicas tradicionales están siendo sustituidas de forma gradual por un sistema estandarizado de calificación que refleja el riesgo de padecer cáncer mamario. Con base en la célula de origen, la extensión y el grado, las categorías propuestas comprenden neoplasia intraepitelial ductal (DIN, ductal intraepithelial neoplasia) de bajo riesgo 1, 2 y 3; y neoplasia intraepitelial lobular (LIN, lobular intraepithelial neoplasia) 1, 2 o 3 (Bratthauer, 2002; Tavassoli, 2005).

El carcinoma lobular in situ no se acompaña de cambios mamográficos o palpables específicos y por lo tanto se diagnostica sólo de manera accidental. El LCIS clásico no se considera como precursor directo del cáncer mamario, sino como un indicador de mayor riesgo de padecerlo. Esto es porque los cánceres mamarios subsiguientes se desarrollan con casi la misma frecuencia en ambas mamas (Chuba, 2005). El riesgo de padecer cáncer mamario subsecuente es cercano al 1% anual, pero aumenta si la edad es menor en el momento del diagnóstico, si hay antecedentes heredofamiliares de cáncer mamario y si el problema es extenso (Bodian, 1996).

El carcinoma lobular in situ tiende a ser multifocal y bilateral, por lo tanto realizar una ablación local con bordes libres no suele ser posible ni necesaria. En consecuencia, las opciones terapéuticas comprenden vigilancia estrecha, quimioprevención o una mastectomía profiláctica bilateral. El monitoreo incluye dos exploraciones físicas al año con una mastografía y un estudio de imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) alternados. Todavía no se ha demostrado que la detección por medio de MRI reduzca la mortalidad por cáncer mamario en las mujeres con LCIS, pero se sabe que en la mastografía no suelen observarse los cánceres lobulares infiltrantes. Por otro lado, se ha observado que el tratamiento durante cinco años con tamoxifeno reduce 56% la frecuencia de cáncer mamario en casos con LCIS (Fisher, 1998). El raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, puede ser otra opción para las mujeres posmenopáusicas (Vogel, 2006). La mayoría de las pacientes con LCIS no opta por una mastectomía profiláctica bilateral. Sin embargo, ésta es una solución viable en las mujeres con LCIS y antecedentes heredofamiliares de cáncer mamario o en aquellas en las que se requiere tomar biopsias múltiples de forma continua.

El carcinoma ductal in situ es una enfermedad en la que las células cancerosas rellenan varias porciones de un sistema de conductos mamarios sin invadir más allá de la membrana basal (Ringberg, 2001). Las células del DCIS acumulan una serie de cambios del DNA que comparte el cáncer mamario invasor, pero carecen de ciertas características críticas que les permitirían persistir fuera del conducto (Aubele, 2002). En la actualidad, el carcinoma ductal in situ se clasifica como cáncer mamario en estadio 0.

En Estados Unidos la incidencia del DCIS se ha incrementado en forma paralela a la del cáncer mamario invasor durante los últimos 20 años. Pero, al igual que este último, la incidencia alcanzó una meseta en años recientes (Virnig, 2010). En la actualidad el DCIS representa del 25 al 30% de los cánceres mamarios en Estados Unidos. Por lo general se diagnostica por medio de una mastografía de detección y a menudo se acompaña de calcificaciones pleomórficas, lineales o ramificadas (fig. 12-10).

Este carcinoma se clasifica según su tipo morfológico, la presencia o ausencia de comedonecrosis y el grado nuclear. Las variedades morfológicas más frecuentes son la cribiforme, sólida, la micropapilar y la comedónica (fig. 12-11). La comedonecrosis consta de un centro necrótico eosinófilo, dentro de un conducto relleno de células cancerosas. Entre todas las variables, el grado nuclear es el que tiene mayor valor predictivo de cáncer invasor concomitante, de extensión de la enfermedad y de recurrencia después del tratamiento (Ringberg, 2001).

El carcinoma ductal in situ que no se somete a un tratamiento íntegro recurre en 50% de los casos y se acompaña de cáncer mamario invasor. El tratamiento principal es la ablación amplia con un borde negativo. Algunas veces se necesita una mastectomía cuando el carcinoma es extenso o si existe alguna contraindicación para conservar la mama. Cuando ésta se conserva, la radioterapia mamaria posoperatoria reduce el índice de recurrencias locales de 18 a 9% y se considera como tratamiento complementario estándar (Fisher, 1993). Para las mujeres en las que se conserva la mama y se aplica radioterapia, el índice de supervivencia específica por cáncer mamario es de 96% (fig. 12-12) (Solin, 1996). La estadificación axilar no suele incluirse en el tratamiento del carcinoma ductal in situ, aunque algunos médicos recomiendan tomar una biopsia de ganglio centinela cuando el carcinoma es grande, tiene un alto grado de malignidad diagnosticado a través de una biopsia por punción y ha sido tratado por medio de tumorectomía, porque se corrobora la presencia de cáncer invasor oculto en 10% de los casos (Wilkie, 2005). La biopsia de ganglio linfático centinela (SLN, sentinel lymph node) combinada con mastectomía es menos controversial y no es posible regresar y tomar una muestra de SLN cuando se diagnostica un cáncer invasor oculto.

Se recomienda administrar tamoxifeno durante cinco años a las mujeres con DCIS positivo para receptores estrogénicos en las que se conserva la mama (Fisher, 1999). Este fármaco no mejora de manera significativa la supervivencia global, pero reduce en gran medida la incidencia de cáncer invasor ipsolateral y además reduce el riesgo de padecer cáncer mamario contralateral.

Enfermedad de Paget del pezón

Esta variedad de carcinoma ductal in situ se manifiesta en forma de eritema eccematoso focal del pezón (fig. 12-13). Las células del carcinoma ductal, en respuesta a las sustancias quimiotácticas secretadas por las células de la dermis, migran hacia la superficie del pezón ocasionando maceración de la piel (Schelfhout, 2000). Esta enfermedad se diagnostica con facilidad por medio de estudio histopatológico después de la ablación de la punta del pezón enfermo utilizando anestesia local en éste y la aréola. La valoración también comprende una exploración física detallada inicial, puesto que casi el 60% de los casos se acompaña de otro tumor (Ashikari, 1970). En las mujeres sin anomalías palpables, la mastografía muestra densidades sospechosas o calcificaciones en el 21% (Ikeda, 1993). Casi en el 66% de los casos se identifica un carcinoma ductal in situ subyacente y en el 33% un cáncer invasor (Ashikari, 1970).

El tratamiento comprende la ablación amplia con bordes negativos. Cuando la mama se conserva se requiere de una resección central que incluya el complejo pezón-aréola y todo el cáncer identificable, seguida de radioterapia posoperatoria (Bijker, 2001). No es necesario estadificar la axila por medio de una biopsia de ganglio centinela a menos que se identifique un componente invasor o se realice una mastectomía total.

El factor de riesgo más importante de cáncer mamario es el sexo femenino. Además, la incidencia de esta patología aumenta con la edad, al igual que la mayor parte de los cánceres. Otros factores de riesgo importantes están relacionados con ciertas variables reproductivas, la mastopatía proliferativa benigna y antecedentes heredofamiliares de cáncer mamario u ovárico.

Factores reproductivos

Ciclos ovulatorios

Los ciclos menstruales ovulatorios someten al epitelio mamario a un esfuerzo al inducir su proliferación al final de la fase lútea. Si no se produce la concepción, después de la proliferación sigue la muerte celular programada (Anderson, 1982; Soderqvist, 1997). Mientras menor sea la edad de la menarquia, más pronto comenzarán los ciclos ovulatorios y aumentará el riesgo de cáncer mamario (den Tonkelaar, 1996; Vihko, 1986). Por el contrario, la menopausia precoz, natural o quirúrgica, está vinculada con una menor probabilidad de cáncer mamario (Kvale, 1988). De hecho, el número de ciclos ovulatorios a lo largo de la vida es directamente proporcional al riesgo de cáncer mamario (Clavel-Chapelon, 2002). El embarazo genera una concentración elevada de estradiol circulante, que se acompaña de un aumento transitorio del riesgo a corto plazo. Sin embargo, el embarazo evita los ciclos ováricos y, por lo tanto, disminuye el riesgo.

Embarazo

Las mamas son órganos únicos en el sentido de que existen como primordios durante 10 años o más antes de entrar en un estado en gran medida proliferativo durante la menarquia y no maduran por completo sino hasta después de nacer el primer hijo. El epitelio mamario inmaduro es más sensible a los carcinógenos que el que se forma después de la lactancia (Russo, 1996). Por lo tanto, entre más se retrasa el primer embarazo a término, mayor será el riesgo de padecer cáncer de mama. En relación con la nuliparidad, si el primer hijo nace antes de los 28 años de edad el riesgo de cáncer mamario es menor, pero si esto ocurre después el peligro es mayor (Gail, 1989). La probabilidad de padecer cáncer mamario disminuye en las mujeres que tienen a su primer hijo nacido vivo a edad temprana y en las que tienen un mayor número de embarazos a término con productos vivos (Layde, 1989; MacMahon, 1970; Pathak, 1986; Pike, 1983).

Mastopatía proliferativa benigna y antecedentes heredofamiliares

Como ya se describió, la mastopatía proliferativa benigna es un indicador de riesgo de cáncer mamario, con RR que oscilan entre 1.5 y 4.5, aunque las células epiteliales sean atípicas o no (Dupont, 1993). Antecedentes heredofamiliares de cáncer mamario también aumentan la probabilidad de padecer este tipo de neoplasia, en particular si se tienen familiares de primer grado con la enfermedad (madre, hermanas o hijas), si el diagnóstico se realiza a una edad temprana o si el cáncer mamario es bilateral (Claus, 1994; Colditz, 1993).

Otros factores

La densidad mamográfica incrementada se está convirtiendo en un factor de riesgo de cáncer mamario cada vez más importante. La incidencia de esta enfermedad entre las mujeres con mamas densas casi en su totalidad es de tres a seis veces mayor que en las mujeres con senos casi por completo adiposos y el RR es similar al del diagnóstico de hiperplasia ductal atípica (fig. 12-14) (Barlow, 2006; Boyd, 1995; Byrne, 1995; Ursin, 2003). Otros factores menores de riesgo de cáncer mamario son el consumo de alcohol (más de 60 ml diarios), un índice de masa corporal elevado (sólo para mujeres posmenopáusicas), una gran estatura y el uso actual de hormonoterapia sustitutiva combinada con estrógenos y progestágenos (Friedenreich, 2001; Lahmann, 2004; Macinnis, 2004; Smith-Warner, 1998; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, 2002). No se ha demostrado que este último tratamiento aumente el riesgo de padecer cáncer mamario (LaCroix, 2011; The Women’s Health Initiative Steering Committee, 2004). En general, todos estos factores de riesgo son más prevalentes en los países industrializados y, por lo tanto, el cáncer mamario es más común en dichas culturas (Parkin, 2001).

Modelo de Gail

Gail (1989) estudió a más de 12 factores potenciales de riesgo de padecer cáncer mamario en una población de mujeres sometidas a mastografías de detección. De éstos, la edad, la aparición de la menarquia, los años a los que nació el primer hijo vivo, la cantidad de biopsias mamarias y el número de familiares en primer grado con la enfermedad resultaron ser los factores más importantes. El modelo de Gail es un método matemático para calcular el riesgo de padecer cáncer mamario con base en estos factores de riesgo y ha sido aprobado de manera independiente (Costantino, 1999; Rockhill, 2001). Existe una calculadora para los médicos que se puede obtener a través de la página de Internet del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) (http://www.cancer.gov/bcrisktool/). Sin embargo, algunos inconvenientes del modelo son la incapacidad de pronosticar qué mujeres de un grupo grande desarrollarán cáncer de mama, el hecho de no tomar en cuenta otros factores de riesgo (como el LCIS) y no incluir los antecedentes heredofamiliares. Existen modelos más modernos como el de Tyrer-Cuzick que combina situaciones genéticas de riesgo con los factores establecidos por Gail e incluye otros parámetros como la paridad, la edad de aparición de la menopausia, la talla, el índice de masa corporal y antecedentes de LCIS o hiperplasia ductal atípica, sin embargo ninguno ha sido aprobado de manera tan extensa e independiente como el modelo de Gail (Tyrer, 2004). Existe una modificación reciente de dicha evaluación que incluye la densidad mamográfica (Chen, 2006).

Genética del cáncer mamario

Casi el 30% de los cánceres de mama tiene algún componente familiar, pero menos del 10% es causado por mutaciones hereditarias en los principales genes del cáncer mamario (Antoniou, 2006; Lichtenstein, 2000). Éstos operan de manera autosómica dominante y participan en la reparación del DNA (para que no haya errores al momento de la mitosis) o en el control del ciclo celular.

Los antecedentes familiares que sugieren cierta predisposición hereditaria incluyen cáncer mamario de inicio temprano (en mujeres menores de 50 años), bilateral, en sujetos del sexo masculino, en múltiples parientes en una sola generación o en varias sucesiones de descendientes. Asimismo se considera la presencia de cánceres que acompañan a un determinado síndrome y tener un familiar (en particular una mujer joven) con dos o más cánceres. CancerGene es un programa informático utilizado para calcular la probabilidad de una mutación genética con base en los antecedentes heredofamiliares, que está disponible en: http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene. Siempre que sea posible realizarla, la prueba genética constituye una herramienta poderosa para definir quién en la familia en verdad tiene un riesgo elevado.

Síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario

Este síndrome representa del 5 al 7% de los cánceres mamarios (Malone, 2000). El 45 y el 35% de las mujeres con este síndrome portan mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Cerca del 20% de las familias con síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario no tiene alteraciones estructurales de las secuencias de nucleótidos antes mencionadas, lo que sugiere que aún es necesario identificar otros genes.

Las características de la variedad BRCA1 incluyen diagnóstico temprano de cáncer de mama (mediana de 44 años); cáncer de mama negativo para receptores estrogénicos y de progesterona con alto grado de malignidad; y cáncer de ovario agregado (Foulkes, 2004). Estas mujeres tienen una probabilidad del 35 al 80% de padecer cáncer de mama en algún momento de la vida y del 16 al 57% de sufrir cáncer ovárico (Easton, 1995; Ford, 1994, 1998). Los individuos con cáncer de mama y ovario tienen una probabilidad de 86% de ser portadores de una mutación de los genes BRCA (Cvelbar, 2005).

Las mujeres con mutaciones del gen BRCA2 padecen cáncer de mama a la misma edad que aquellas con cáncer esporádico de mama y, por lo tanto, la edad en el momento del diagnóstico no constituye un criterio satisfactorio para reconocer este síndrome. Se puede acompañar de cáncer ovárico pero con menos frecuencia que en las familias con mutaciones del gen BRCA1. Los varones con mutaciones en BRCA2 padecen de cáncer de mama con la misma frecuencia que las mujeres sin esta mutación; entre 4 y 40% de los cánceres mamarios masculinos se acompaña de una mutación en BRCA2 (Friedman, 1997; Thorlacius, 1996). En el cuadro 12-5 figuran otros cánceres concomitantes. La ooforectomía bilateral antes de la menopausia reduce de forma considerable la incidencia del cáncer tanto de mama como de ovario en mujeres con síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario, como se comenta en el capítulo 35 (pág. 857) (Domchek, 2010; Kauf, 2002; Rebbeck, 2002).

Existen otros síndromes genéticos relacionados con mayor riesgo de padecer cáncer mamario (cuadro 12-5). Las mutaciones implicadas alteran genes que participan en la reparación del DNA, en la señalización mediada por los factores del crecimiento y en las interacciones intercelulares. Cada vez se reconoce con más certeza qué mutaciones en estos genes, aunque son raras, pueden originar síndromes predisponentes muy similares a los que son causados por mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

Las opciones terapéuticas de los cánceres mamarios que se originan en el contexto de un síndrome hereditario predisponente son las mismas que se utilizan en los cánceres esporádicos de mama. Sin embargo, muchas de estas mujeres optan por la mastectomía bilateral, puesto que el riesgo de padecer un segundo cáncer de mama primario ipsolateral en el seno que se conserva es hasta de 3 a 4% anual y la probabilidad de experimentar un cáncer mamario contralateral es similar (Haffty, 2002: Seynaevea, 2004). Sin embargo, la conservación de la mama constituye una opción aceptable en pacientes muy motivadas y bien informadas (Pierce, 2010; Robson, 1999).

Mastografía de detección

En la actualidad, este estudio radiográfico es el mejor disponible y constituye la prueba mejor validada para detectar cáncer mamario. Ha sido valorado en ocho grandes ensayos con asignación al azar, de los cuales el más reciente se realizó en Canadá en el decenio de 1980 (Begg, 2002). La controversia que gira alrededor de los beneficios de la mastografía de detección se centra en gran parte en el impacto de la prueba sobre las tasas de mortalidad específica y global del cáncer mamario. Sin embargo, en este momento, se acepta que en mujeres de 50 a 69 años de edad la mastografía de detección reduce el índice de mortalidad de esta enfermedad. Los resultados obtenidos en pacientes de 40 a 49 años de edad aún son inciertos, sin embargo numerosas organizaciones importantes, incluyendo la American Cancer Society, el ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) (2011a), y el American College of Radiology, recomiendan realizar una mastografía de detección anual a partir de los 40 años de edad (Lee, 2010; Smith, 2011). Los avances recientes en la mastografía digital y en el diagnóstico asistido por computadora han mejorado la sensibilidad de esta prueba en algunos subgrupos, desafiando la importancia actual de estudios clínicos de detección más antiguos (Pisano, 2005).

Es importante reconocer que la mayoría de las mujeres con anomalías identificadas por medio de algún estudio de detección (casi el 95%) no padece cáncer mamario, si bien el índice positivo verdadero aumenta con la edad (Feig, 2000). Además, hasta el 25% de las pacientes con diagnóstico de cáncer mamario ha tenido una mastografía normal en los 12 a 24 meses anteriores al estudio.

Ecografía de detección

Este método permite identificar cáncer mamario oculto (desde el punto de vista mamográfico) en menos del 1% de las mujeres. No obstante, según un estudio clínico a gran escala, esta cifra se traduce en un aumento de 42% en los cánceres identificados por medio de estudios de rastreo (Gordon, 2002; Kolb, 2002). Sin embargo, la ecografía de detección es un estudio prolongado y su precisión depende en gran parte del operador.

Resonancia magnética de detección

Este método ha sido valorado recientemente en mujeres con riesgo genético elevado. Resulta muy atractivo en este grupo de mujeres, quienes desarrollan cáncer mamario a una tasa de 2% anual entre los 25 y 50 años de edad, que es cuando la sensibilidad de la mastografía disminuye por la densidad del tejido mamario. En general, la MRI es más sensible y específica que la mastografía, pero ha sido criticada por su costo y su índice elevado de resultados positivos falsos (Leach, 2005; Stoutjesdijk, 2001; Tilanus-Linthorst, 2000; Warner, 2001). No obstante, en 100 mujeres con antecedentes heredofamiliares importantes de cáncer mamario y una mastografía normal, se esperaría encontrar nueve MRI anormales y tres de éstas corresponderían a cáncer mamario oculto desde el punto de vista mamográfico.

La MRI de las mamas requiere de radiólogos entrenados en forma específica y equipo especializado (una espiral mamaria y un imán de alta resolución). Se realizan con o sin la inyección intravenosa de gadolinio como medio de contraste (Orel, 2001). Las áreas sospechosas en la MRI se valoran por medio de una ecografía dirigida y se debe obtener una biopsia mediante orientación ecográfica. Cuando una lesión no es visible en la ecografía, se adquiere una biopsia con aguja gruesa cortante utilizando la MRI como guía.

Otras herramientas radiológicas

Otras modalidades de detección en desarrollo son la tomosíntesis mamaria, la gammagrafía con sestamibi, la gammagrafía con impedancia eléctrica y la termografía (Dobbins, 2003; Martin, 2002; Parisky, 2003; Sampalis, 2002). De éstas, la tomosíntesis mamaria merece una mención especial y con probabilidad será adoptada en la clínica en un futuro cercano. Es un método digital en el que se obtienen imágenes múltiples conforme se rotan la fuente y el recolector de rayos X alrededor de las mamas. Después se reconstruyen los cortes por computadora. Este método resalta calcificaciones y densidades que por lo normal se ocultarían por el tejido denso.

Detección por medio de exploración física

No se debe despreciar la utilidad de la exploración física mamaria (CBE, clinical breast examination) que realizan los especialistas de la salud (Jatoi, 2003). En cuatro de los estudios clínicos de mastografía con asignación al azar más grandes se observó que entre el 44 y el 74% de los cánceres mamarios se identifican por medio de la CBE. Su sensibilidad y especificidad resultaron ser superiores a las de la mastografía en mujeres jóvenes. El ACOG (2011b) recomienda realizar la exploración física de las mamas durante la valoración sistemática regular en mujeres de 19 años o mayores.

El entusiasmo por la autoexploración mamaria (BSE, breast self-examination) disminuyó después de la publicación de un gran estudio clínico con asignación al azar realizado en Shangai, China, en el que no se observó disminución de las tasas de mortalidad (Thomas, 2002). Aunque existe menos interés en promover la BSE sistemática, se recomienda aconsejar a las mujeres que permanezcan alerta para detectar cambios mamarios. El ACOG (2011a) refiere que la BSE tiene el potencial de detectar masas mamarias palpables y puede recomendarse.

En Estados Unidos, el cáncer mamario es de las neoplasias más frecuentes en la mujer y la segunda causa más común de muerte por cáncer (después del pulmonar) (Siegel, 2011). La incidencia aumentó de forma constante en Estados Unidos a lo largo de los decenios de 1980 y 1990, pero se ha estabilizado en cerca de 125 casos anuales por 100 000 mujeres y ha disminuido en algunos grupos étnicos (fig. 12-15).

Características tumorales

Los cánceres primarios de las mamas comprenden 97% de las neoplasias mamarias, mientras que 3% son metástasis. Las más comunes provienen, en orden descendente, de la mama contralateral, de linfomas, de cáncer pulmonar y de melanoma (Georgiannos, 2001). La mayor parte de las neoplasias mamarias primarias proviene de las estructuras epiteliales de los senos. La variedad más frecuente de cáncer mamario invasor es el carcinoma ductal infiltrante (cerca del 80%) y la segunda más común es el carcinoma lobular infiltrante (casi el 15%). El resto está formado por otras neoplasias como tumores filoides, sarcomas y linfomas.

Además del estadio, las características de los tumores primarios que repercuten en el pronóstico y las decisiones terapéuticas son su calidad como receptor hormonal, el grado de malignidad nuclear y la expresión del Her-2/neu (Bast, 2001). Casi el 66% de los cánceres mamarios posee receptores de estrógenos y progesterona. Este rasgo por lo general tiene un mejor pronóstico y más opciones terapéuticas.

El Her-2/neu es una cinasa de tirosina de membrana que coopera con otros receptores de la familia Her para generar proliferación y señales de supervivencia en las células de cáncer mamario. Cerca del 25% de las enfermedades neoplásicas de los senos tiene incremento en la expresión de Her-2/neu (Masood, 2005). Estos cánceres casi siempre son sensibles al trastuzumab, formado por anticuerpos monoclonales humanizados, el cual representa el primer fármaco de una clase nueva de tratamientos dirigidos (Plosker, 2006).

Recientemente se ha utilizado el perfil de expresión genética para clasificar a ciertos tumores. Se cree que en el futuro cada tratamiento se seleccionará con base en el patrón de los receptores nucleares y de los factores de crecimiento que se encuentran activos en un tumor determinado (Habel, 2006; van de Vijver, 2002).

Estadificación del cáncer mamario

La estadificación minuciosa del cáncer mamario es esencial para pronosticar el resultado, planear el tratamiento y comparar los efectos del tratamiento en estudios clínicos. A cada paciente se le asigna un estadio clínico y otro patológico. El primero se basa en la exploración física y los hallazgos radiográficos, mientras que el segundo se fundamenta en las medidas reales del tumor y el estudio histopatológico de los ganglios linfáticos después de la cirugía primaria. La estadificación quirúrgica del cáncer mamario se basa en el sistema TNM, que comprende el tamaño del tumor primario (T), la implicación de ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis a distancia (M) (cuadro 12-6). En las pacientes con una zona axilar negativa desde el punto de vista clínico y ecográfico, la biopsia de ganglio centinela ha sustituido en gran parte a la disección axilar completa para la estadificación de los ganglios linfáticos (Giuliano, 1995; Lyman, 2005). Por otro lado, las metástasis axilares se pueden diagnosticar antes de la intervención quirúrgica por medio de una biopsia por punción guiada con ecografía en 18% de las pacientes con una axila negativa desde el punto de vista clínico (Sapino, 2003).

Los huesos son los sitios más comunes para metástasis del cáncer mamario; el método utilizado para detectarlas es variable. Sin embargo, las técnicas más usuales son la CT del tórax, del abdomen y de la pelvis combinada con una gammagrafía ósea o la CT con tomografía por emisión de positrones (PET/CT, positron emission tomography and CT) de todo el cuerpo (cap. 2, pág. 52) (Kumar, 2005). Por lo general se recomienda realizar una gammagrafía ósea en las pacientes que se someten a PET/CT, puesto que en este último estudio no siempre se observan las metástasis osteolíticas.

Tratamiento del cáncer mamario

El cáncer mamario se debe tratar en un ambiente multidisciplinario que comprenda cirujanos, oncólogos y radioterapeutas. La finalidad de la intervención quirúrgica y de la radioterapia es eliminar tumores locales o regionales de tal forma que se conserven al máximo los aspectos estéticos y se reduzca al mínimo el riesgo de una recurrencia circunscrita o regional. Se ha demostrado que estos métodos disminuyen el riesgo de metástasis subsecuentes y por lo tanto repercuten en la supervivencia (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 2005). Sin embargo, gran parte de las pacientes con cáncer al parecer circunscrito poseen células tumorales detectables en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico, por lo que el tratamiento generalizado con quimioterapia, manipulación hormonal o tratamientos dirigidos constituye el método principal para reducir el riesgo de metástasis y muerte (Euhus, 2005).

Intervención quirúrgica

Aunque Halstead (1894) revolucionó el tratamiento del cáncer mamario al demostrar un mejor resultado en las pacientes sometidas a mastectomía radical, los resultados de diversos estudios clínicos con asignación al azar recientes se inclinan a favor de una intervención quirúrgica menos agresiva. De manera específica, se ha demostrado que la tumorectomía con radioterapia posoperatoria genera la misma supervivencia específica en casos de cáncer mamario que la mastectomía total (Fisher, 2002a, b). Durante la intervención quirúrgica está indicado realizar una disección más extensa de los ganglios linfáticos axilares en las pacientes con un ganglio centinela positivo o con metástasis axilares diagnosticadas por medio de biopsia por punción (Lyman, 2005). Este procedimiento origina linfedema en 15 a 50% de las mujeres, lo que depende de la manera como se mide (Morrell, 2005). También se acompaña de dolor persistente de hombro o brazo hasta en el 70% de los casos (Kuehn, 2000). Después de la tumorectomía se aplica radioterapia en la mama completa, aunque los resultados preliminares de la irradiación acelerada parcial son alentadores (Jeruss, 2006; Zannis, 2005).

Quimioterapia

Con anterioridad la quimioterapia complementaria se reservaba para las pacientes con metástasis ganglionares y en estos casos siempre se administraba después de la cirugía definitiva. No obstante, los estudios clínicos prospectivos con asignación al azar han demostrado que dicha medida terapéutica también mejora la supervivencia en las mujeres con riesgo elevado y ganglios negativos (Fisher, 2004; National Institutes of Health, 2000). Sin embargo, la decisión de administrar productos químicos cada vez depende más de una serie de características específicas de la biología del tumor.

Cuando se utiliza, la quimioterapia complementaria debe administrarse después de la cirugía primaria pero antes de la radioterapia. La quimioterapia neocomplementaria se administra antes de la intervención quirúrgica definitiva y cada vez es más popular. Este tipo de tratamiento deja valorar la sensibilidad de determinado tumor a ciertos fármacos y la reducción en el tamaño de la neoplasia que éstos provocan permite llevar a cabo una cirugía menos agresiva.

La quimioterapia moderna del cáncer mamario comprende por lo general a alguna antraciclina como la doxorrubicina combinada con ciclofosfamida (Trudeau, 2005). Quizá en el futuro cercano los taxanos sustituyan a las antraciclinas, puesto que tienen menos efectos adversos y su resultado es similar o superior (Nabholtz, 2005). Los fármacos utilizados para la quimioterapia se describen con mayor detalle en el capítulo 27 (pág. 692).

Tratamiento hormonal y tratamientos dirigidos

La hormonoterapia complementaria se utiliza para los tumores con receptores estrogénicos. El tamoxifeno, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, es una opción para mujeres antes o después de la menopausia. Como se discutió en el capítulo 27 (pág. 705), los efectos colaterales más importantes de este fármaco son síntomas menopáusicos, incremento del riesgo de eventos tromboembólicos y tasas elevadas de pólipos y cáncer endometriales. Aunque este medicamento incremente la probabilidad de desarrollar este tipo de neoplasia, no se recomienda la vigilancia del endometrio por medio de ecografía transvaginal sistemática o biopsia. La evaluación del endometrio se reserva para aquellas pacientes con sangrado anormal y se debe realizar según los lineamientos que se describen en el capítulo 8.

En mujeres posmenopáusicas es posible usar inhibidores de la aromatasa; los fármacos aprobados por la FDA son el anastrozol, el letrozol y el exemestano (Jaiyesimi, 1995; Kudachadkar, 2005). En estas pacientes, la mayor parte del estradiol circulante se deriva de la conversión periférica de andrógenos por medio de la enzima aromatasa y la administración de inhibidores de dicha molécula reduce el estradiol circulante hasta alcanzar concentraciones casi indetectables. La adición de alguno de estos fármacos después de administrar tamoxifeno mejora entre 23 y 39% la tasa de supervivencia sin cáncer y reduce casi 50% los índices de cáncer en la mama contralateral (Geisler, 2006).

Los inhibidores de la aromatasa están relacionados con mayores tasas de pérdida ósea y de fracturas, a diferencia del tamoxifeno, por lo tanto se recomienda evaluar la densidad mineral ósea de forma anual en todas las pacientes tratadas con ellos. A las mujeres con merma del tejido óseo de leve a moderada se les debe recomendar que realicen ejercicio y que tomen suplementos de vitamina D. En casos graves se prescriben bisfosfonatos; en el capítulo 22 (pág. 593) se encuentra una discusión más detallada sobre el uso de estos medicamentos (Hilner, 2003).

Los bisfosfonatos, como el ácido zoledrónico, están indicados para el tratamiento de metástasis óseas. Un gran número de evidencias respalda su uso para prevenir la pérdida de hueso inducida por el tratamiento contra el cáncer. En la actualidad hay un interés considerable en determinar si su administración como fármacos complementarios es capaz de reducir el riesgo de desarrollar metástasis óseas. Un gran número de ensayos clínicos se están desarrollando.

Ya existen algunos tratamientos dirigidos contra ciertas vías biológicas. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado muy eficaz contra los tumores con expresión excesiva de Her-2/neu; el bevacizumab es un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que se está empezando a utilizar en la clínica (Gonzalez-Angulo, 2006; Rugo, 2004). Además se están estudiando docenas de otros anticuerpos y moléculas pequeñas dirigidos contra ciertos factores de crecimiento y receptores de tirosina cinasa, o sus intermediarios, en diversos estudios clínicos (Kaklamani, 2004). Los agentes biológicos se describen con mayor detalle en el capítulo 27 (pág. 706).

Vigilancia

La vigilancia a largo plazo de las pacientes con cáncer mamario después del tratamiento incluye anamnesis y una exploración física periódicas, tanto generales como dirigidas hacia ciertos signos y síntomas de recurrencia. Las mujeres que deciden conservar los senos deben saber que el tejido mamario restante requiere de un seguimiento indefinido, puesto que el segundo cáncer mamario primario ipsolateral tiene una frecuencia aproximada de 1% anual y el cáncer de la mama contralateral es de alrededor de 0.7% al año (Fatouros, 2005; Fisher, 1984; Gao, 2003). Ante la presencia de signos y síntomas específicos se realizan análisis de laboratorio y estudios de imagen. No se recomienda utilizar otras pruebas de detección además de la mastografía para identificar recurrencias asintomáticas (Emens, 2003; Khatcheressian, 2006).

Cáncer mamario inflamatorio

El cáncer mamario inflamatorio representa del 1 al 5% de las neoplasias malignas de mama (Chang, 1998; Dawood, 2010). Se acompaña de cambios cutáneos que varían desde un enrojecimiento claro hasta un eritema rojo oscuro acompañado de edema cutáneo (piel de naranja) (fig. 12-16). Se distingue de un cáncer mamario primario avanzado y no atendido por su inicio rápido y su avance en unas cuantas semanas. Este cáncer se disemina con rapidez en toda la mama, provocando una induración generalizada. El seno aumenta dos o tres veces su volumen original en un lapso de semanas (Taylor, 1938).

Aunque la mastitis e incluso la insuficiencia cardiaca congestiva originan un aspecto clínico similar, es imperativo excluir la posibilidad de cáncer mamario inflamatorio. Se debe realizar una mastografía diagnóstica y tomar una muestra con sacabocados de la piel, pero en algunas ocasiones se requieren varias biopsias y otros estudios de imagen como MRI o gammagrafía con sestamibi. El tratamiento comienza con quimioterapia de inducción, seguida de una mastectomía radical modificada (mastectomía total con disección de ganglios axilares) y radioterapia posoperatoria de tórax con o sin quimioterapia adicional (Cariati, 2005). La supervivencia a cinco años es de 30 a 55%, que es mucho peor que la del cáncer mamario primario avanzado desatendido (Brenner, 2002; Harris, 2003).

La obesidad y la vida sedentaria son dos factores de riesgo modificables que se deben tomar en cuenta en las mujeres con riesgo elevado y en aquellas con probabilidad reducida. En algunos estudios se ha observado que el riesgo de padecer cáncer mamario es menor en mujeres que consumen cinco o más raciones diarias de frutas y verduras frescas, pero en los ensayos prospectivos no ha sido posible relacionar ningún tipo de alimentación con la frecuencia de la enfermedad (Gandini, 2000; Meskens, 2005). En estudios de casos y controles y en ensayos de cohorte la actividad física regular casi siempre se relaciona con un menor riesgo de padecer cáncer mamario (Lee, 2003).

Las mujeres con riesgo elevado tienen tres opciones principales: 1) mayor vigilancia, 2) quimioprevención o 3) cirugía profiláctica. La primera consiste en someterse a una exploración física cada seis meses, alternando una mastografía con una MRI o una ecografía mamaria. La vigilancia minuciosa puede comenzar diez años antes de la edad a la que se haya diagnosticado el primer cáncer de mama en una familia.

La FDA de Estados Unidos aprobó al tamoxifeno para la quimioprevención del cáncer mamario en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas de 35 años o más con un riesgo a cinco años en el modelo de Gail ≥1.7%. La administración de tamoxifeno durante cinco años reduce 49% la incidencia de cáncer mamario, tanto invasor como DCIS (Fisher, 1998). Sin embargo, este fármaco se acompaña de una mayor incidencia de cáncer endometrial en mujeres posmenopáusicas y un mayor riesgo de eventos tromboembólicos como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y apoplejía.

El raloxifeno es otro modulador selectivo de los receptores estrogénicos que reduce la incidencia de cáncer mamario invasor en forma similar al tamoxifeno, pero no la de DCIS (Vogel, 2006). El primer medicamento se ha vinculado con un menor riesgo de padecer cáncer endometrial y complicaciones tromboembólicas que el segundo. El raloxifeno no se ha estudiado en mujeres premenopáusicas, a diferencia del tamoxifeno.

La cirugía profiláctica por lo general se reserva para casos con un riesgo muy elevado de padecer cáncer mamario. Esto incluye a mujeres con mutaciones hereditarias en los genes que predisponen a la enfermedad y a algunas pacientes con LCIS, en especial si es extenso o se acompaña de antecedentes heredofamiliares de cáncer mamario. La ooforectomía profiláctica bilateral se realiza en mujeres premenopáusicas con mutaciones del gen BRCA y se ha demostrado que reduce el riesgo de cáncer mamario en 50% y la probabilidad de cáncer ovárico en más de 90% (Eisen 2005; Kauf, 2002; Rebbeck, 2002). La menopausia quirúrgica temprana a menudo se acompaña de síntomas de insuficiencia de estrógenos, lo cual puede tener un impacto significativo sobre la calidad de vida. En estos casos la terapia de restitución hormonal no parece disminuir el efecto benéfico de la ooforectomía sobre la reducción del riesgo de cáncer mamario.

La mastectomía profiláctica bilateral casi siempre se realiza respetando la piel con reconstrucción inmediata. Este tipo de cirugía reduce el riesgo de padecer cáncer mamario en más de 90%, sin embargo en la actualidad no se sabe si aumenta la supervivencia global o la específica para cáncer de mama (Hartmann, 2001; Lostumbo, 2004; McDonnell, 2001; Peralta, 2000). Pueden aparecer neoplasias mamarias malignas después de una mastectomía profiláctica cuando queda tejido mamario residual (por lo general en el cuadrante superior externo o en la cola axilar). También pueden surgir en la piel de un colgajo derivado de una mastectomía.