++
Los síntomas tempranos y frecuentes de la menopausia son los causados por la inestabilidad motora e incluyen bochornos, insomnio, irritabilidad y alteraciones del estado de ánimo. Además de tales manifestaciones, entre los cambios físicos están atrofia vaginal, incontinencia urinaria de esfuerzo y atrofia cutánea. Se conocen riesgos a largo plazo en la salud atribuidos a los cambios hormonales de la menopausia, junto con el envejecimiento natural; comprenden osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y, en algunos estudios, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular y enfermedad cerebrovascular.
+++
Tratamiento de los síntomas vasomotores
++
El síntoma más frecuente de la transición menopáusica es de tipo vasomotor, también conocido como bochornos (cap. 21, pág. 560). Después de la menopausia, los bochornos a menudo continúan y entre 50 y 85% de las posmenopáusicas lo percibe. Alrededor de 25% de las mujeres padece de molestias importantes y las alteraciones del sueño generan letargo y depresión. La frecuencia de los bochornos disminuye con el tiempo. En el estudio PEPI, el porcentaje de mujeres que recibió placebo y experimentó síntomas vasomotores descendió de 56%, al inicio de su participación en el estudio, a 30% en su tercer año (Greendale, 1998). Muy pocas mujeres sienten bochornos 10 años después de la menopausia. Quince años posteriores a la menopausia, cerca de 3% de las mujeres manifiesta bochornos frecuentes y 12% refiere síntomas vasomotores moderados a intensos (Barnabei, 2002; Hays, 2003).
++
Eficacia del tratamiento. El ET sistémico es el más eficaz para tratar los síntomas vasomotores y el único que en Estados Unidos ha aprobado la FDA para tal indicación (Shifren, 2010). La utilidad de este tratamiento ha sido demostrada en numerosos RCT y comparativos (Nelson, 2004). MacLennan et al. (2004) llevaron a cabo la revisión sistemática de 24 RCT que comprendían a 3 329 mujeres con bochornos moderados a intensos. Estos investigadores observaron que el HT reduce la frecuencia de los bochornos alrededor de 18 eventos por semana, esto es casi 75% más que el placebo. También disminuyen de modo considerable la intensidad de los síntomas vasomotores. Asimismo, en el estudio PEPI todos los grupos con tratamiento tuvieron mayor eficacia que el placebo para reducir los síntomas vasomotores. No se observaron diferencias importantes entre los diversos esquemas hormonales (Greendale, 1998).
++
Estrógenos aprobados para los síntomas vasomotores. Los estrógenos se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica o transdérmica con efectos similares (cuadro 22-3). Dentro de cada grupo, hay diversas presentaciones. Se recomienda el tratamiento continuo con estrógenos, si bien es posible cambiar la dosis y la vía de administración según la preferencia de cada paciente. En Estados Unidos, los más favorecidos son los estrógenos por vía oral. Los parches transdérmicos omiten el efecto de primer paso en el hígado y ofrecen la conveniencia de una administración menos frecuente (una o dos veces por semana). No se conoce la menor dosis y la duración efectiva del tratamiento, pero la mayor parte de las organizaciones dedicadas a la menopausia hace referencia a la frase “mantra” para reafirmar su seguridad.
++
++
Progestágenos. Los progestágenos aislados también son eficaces en el tratamiento de los bochornos en las mujeres con alguna contraindicación para utilizar los estrógenos, como sucede cuando hay antecedentes de tromboembolias venosas o cáncer mamario. Sin embargo, su uso se ve limitado por alguno de sus efectos adversos, como hemorragia vaginal y aumento de peso.
++
Además de reducir ligeramente los bochornos, los progestágenos utilizados en el tratamiento hormonal por combinación ofrecen un solo beneficio adicional: protegen contra la hiperplasia endometrial y el cáncer causado por los estrógenos en las mujeres con útero. En los estudios clínicos, se ha demostrado que los progestágenos no aumentan los beneficios de los estrógenos en el hueso. Además, algunas veces los progestágenos atenúan los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos y la circulación.
+++
Hormonas “bioidénticas”
++
Productos aprobados por la FDA. Algunas mujeres han terminado por pensar que el tratamiento hormonal farmacéutico corriente conlleva un peligro neto y actual. La prensa no médica y libros de “autoayuda” sobre hormonoterapia abundan en información que sugiere que hormonas bioidénticas brindan alivio que necesita la mujer y que conllevan menos riesgo. Por definición, el término HT bioidéntico denota un tratamiento cuya composición química es similar a la que elabora el organismo humano y los preparados en cuestión incluyen 17β-estradiol, progesterona o ambas hormonas. Se cuenta con productos bioidénticos aprobados por la FDA en varias vías de administración, con los cuales se consiguen concentraciones constantes y bajas de hormonas (cuadro 22-2), productos que son regulados y vigilados por la FDA. Estas sustancias han sido eficaces para aliviar síntomas de la menopausia y se han publicado sus características de inocuidad en el endometrio.
++
Productos bioidénticos por combinación no aprobados por la FDA. Éstos se encuentran disponibles por medio de prescripción, para mujeres que no toleran productos aprobados por la FDA. Los regímenes tópicos incluyen uno que contiene 80% de estriol, 10% de estrona y 10% de estradiol y otro que se compone de 80% de estriol y 20% de estradiol, en límites de 1.25 a 2.5 mg. Los estrógenos mencionados están mezclados con progesterona micronizada, a razón de 10 a 50 mg al día en cremas o emolientes.
++
Algunas farmacias de productos combinados proclaman la inocuidad y eficacia de las mezclas hormonales y recomiendan tratamientos individualizados para mujeres, con base en pruebas de hormonas en saliva. Por desgracia, estas últimas pruebas tienen una enorme variabilidad de una persona a otra y en la misma mujer y no se ha detectado correlación con las concentraciones hormonales séricas (Boothby, 2004). Además, los productos mencionados no han sido sometidos a RCT rigurosos en cuanto a su inocuidad o eficacia. Por todo lo mencionado, se necesita orientación de las pacientes en cuanto a los riesgos y los beneficios potenciales de tales compuestos. De manera específica, en lo que toca a otros tipos o formas de HT, en Estados Unidos la FDA ha proclamado que: “No se estudiaron otras dosis de CEE y MPA ni otras combinaciones y presentaciones de estrógenos y progestágenos en estudios clínicos de la WHI y al no contar con datos similares o comparables habrá que suponer que dichos riesgos son similares”. Por todo lo expresado, es imposible suponer que las mezclas hormonales son más inocuas que los productos farmacéuticos corrientes con estrógeno o progestágeno. Como aspecto importante, se necesita protección endometrial adecuada en caso de prescribir mezclas estrogénicas (Pinkerton, 2009).
+++
Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central utilizados para los síntomas vasomotores
++
Hoy día, la FDA no ha aprobado ningún tratamiento no hormonal para los bochornos y tampoco se cuenta con estudios a largo plazo. Sin embargo, se han utilizado diversas sustancias y tratamientos y además se han publicado los resultados de estudios clínicos a corto plazo (cuadro 22-4) Estos productos constituyen una opción para las mujeres que se niegan a recibir HT o en las que están contraindicados los estrógenos. Sin embargo, en muchas mujeres, los efectos adversos o la ineficacia de estos fármacos comparados con el HT limitan su uso sistemático para esta indicación.
++
++
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, selectivos de serotonina y selectivos de la recaptación de noradrenalina. En estudios clínicos comparativos y con asignación al azar con los antidepresivos venlafaxina, fluoxetina y paroxetina, se observó cierta mejoría de los bochornos en las pacientes que recibieron tratamiento en comparación con las que usaron placebo. Loprinzi et al. llevaron a cabo un estudio doble ciego, comparativo y con asignación al azar (2000) en el cual se observó que la venlafaxina XR reduce los bochornos 37% a una dosis de 37.5 mg diarios, 61% a 75 mg diarios y 61% a 150 mg/día. Las mujeres que recibieron placebo advirtieron una reducción de 27% de los bochornos. En 2002, Loprinzi et al. estudiaron los efectos de 20 mg diarios de fluoxetina sobre los bochornos. Encontraron que las mujeres que utilizaron inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor) advirtieron 1.5 menos episodios vasomotores que las que recibieron placebo. Por último, en un estudio clínico de seis semanas, Stearns et al. (2003) valoraron la administración de 12.5 mg diarios y de 25 mg diarios de paroxetina CR al compararla con placebo. Con ambas dosificaciones, la paroxetina tuvo como resultado tres bochornos diarios contra 1.8 bochornos diarios con placebo. Por último, las mujeres de grupos a las que se administró desvenlafaxina a razón de 100 o 150 mg/día observaron una disminución aproximada de 65% en la frecuencia de bochornos. Sin embargo, ello equivaldría sólo a uno o dos episodios de bochornos menos al día en comparación con el placebo (Archer, 2008, 2009b). Es importante equiparar los beneficios de los SSRI con los efectos adversos, que comprenden náusea, diarrea, cefalea, insomnio, nerviosismo, fatiga y disfunción sexual.
++
Clonidina. La clonidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 de acción central (Catapres y otros) que ha sido eficaz en varios estudios clínicos. Nagamani et al. (1987) valoraron la administración transdérmica de 0.1 mg diarios de clonidina en un estudio clínico de ocho semanas. Observaron que 12 de las 15 mujeres admitieron cierta reducción de los síntomas vasomotores en comparación con 5 de las 14 que recibieron placebo. No obstante, su aplicación es limitada por la presencia de hipotensión, xerostomía, mareo, estreñimiento y sedación. En muchas mujeres, las dosis reducidas de clonidina son poco eficaces y, por tanto, con frecuencia se necesitan dosis mayores que al mismo tiempo incrementan sus efectos adversos.
++
Gabapentina. La gabapentina se relaciona estructuralmente con el neurotransmisor ácido aminobutírico γ (GABA, gamma-aminobutyric acid) pero su mecanismo exacto de acción se desconoce. La gabapentina ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de convulsiones, el dolor neuropático y la neuralgia posherpética (Brown, 2009). No obstante, se utiliza para muchos otros trastornos neurológicos.
++
En 2003, Guttuso et al. valoraron la administración de 900 mg diarios de gabapentina para el tratamiento de los síntomas vasomotores. Ellos observaron una reducción de 45% en la frecuencia de los bochornos en comparación con 29% en las mujeres que recibieron placebo. Los efectos adversos fueron mareo y somnolencia. Por otro lado, Reddy et al. (2006) realizaron un estudio clínico comparativo, doble ciego y con asignación al azar, en el cual 60 posmenopáusicas recibieron 2 400 mg diarios de gabapentina; 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados orales o placebo durante 12 semanas. La reducción de los bochornos tanto con estrógenos (72%) como con gabapentina (71%) fue mucho mayor que la del placebo (54%). Sin embargo, 25% de las mujeres que recibió gabapentina padeció cefalea, mareo y desorientación. No se dispone de estudios a largo plazo que hubiesen valorado la gabapentina para el tratamiento de los bochornos (Shifren, 2010).
++
Alfametildopa. Se ha demostrado que el antihipertensivo alfametildopa a dosis de 500 a 1 000 mg diarios es eficaz como placebo para el tratamiento de los síntomas vasomotores. No obstante, en los estudios realizados para valorar su eficacia, los efectos adversos comprenden mareo, náusea, fatiga y xerostomía (Fugate, 2004). En vista de sus efectos adversos considerables y de la mejoría mínima de los síntomas vasomotores, hoy día no se recomienda administrar este fármaco para esta indicación.
++
Belergal. Es un sedante combinado que contiene fenobarbital, tartrato de ergotamina y alcaloides de belladona (Loprinzi, 2005). En diversos estudios con asignación al azar y doble ciego, se ha observado que este fármaco mejora o carece de efectos sobre los síntomas vasomotores. Además, en estos estudios, más de 30% de las pacientes que participaron se retiró por falta de eficacia o por los efectos adversos del tratamiento. Algunos de tales efectos fueron xerostomía, mareo, eritema cutáneo y sopor. Además, los barbitúricos causan adicción y no se recomiendan para uso prolongado. Por su eficacia limitada y efectos adversos considerables, no se recomienda utilizarlo para esta indicación.
++
Somníferos. Las pacientes que padecen principalmente diaforesis nocturna e interrupción del sueño pueden beneficiarse de un ciclo con somníferos. El antihistamínico clorhidrato de difenhidramina es un producto de este tipo barato, que se obtiene sin prescripción. También la eszopiclona, fármaco que se obtiene con prescripción, mejoró de modo notable el sueño y ejerció una influencia positiva en el estado de ánimo, la calidad de vida, las funciones del día siguiente y los síntomas propios de la menopausia en un estudio doble ciego en perimenopáusicas y posmenopáusicas en que los testigos recibieron placebo (Soares, 2006). En el cuadro 1-24 (pág. 29), se incluye una lista de posibles productos que auxilian en la conciliación del sueño.
+++
Medicina alternativa y complementaria
++
Se calcula que en 2005 el gasto por concepto de tratamientos alternativos fue cercano a 30 000 millones de dólares, cifra superior a la de los servicios médicos en ese mismo año (Castelo-Branco, 2005). En 2002, 49% de las mujeres en Estados Unidos y Canadá utilizaba la medicina alternativa y complementaria (CAM, complementary and alternative medicine) y al parecer la tendencia está aumentando (Newton, 2002).
++
Acupuntura. El tratamiento con CAM mencionado ha sido valorado para eliminar los bochornos en estudios multicéntricos, con asignación al azar y con testigos, realizados en perimenopáusicas y posmenopáusicas (Borud, 2009; Kim, 2010). En dos investigaciones, en los grupos asignados al tratamiento, se realizaron 10 a 12 sesiones de acupuntura en comparación con un grupo testigo. Se observó disminución notable en la frecuencia y la intensidad de los bochornos. Sin embargo, ambos estudios incluyeron sólo grupos pequeños de personas y mostraron datos únicamente del tratamiento y la vigilancia a corto plazo. A pesar de las limitaciones mencionadas, esta modalidad es promisoria.
++
Adiposidad. Hipótesis antagónicas sugieren la forma en que la adiposidad puede modificar los bochornos en la menopausia. Una de ellas plantea que la aromatización de andrógenos hasta la forma de estrógenos en la grasa corporal debe disminuir la frecuencia de los bochornos. Por lo contrario, los modelos termorreguladores plantean que la mayor cantidad de grasa corporal debe acompañarse de un incremento en la frecuencia de bochornos, por sus efectos aislantes. Thurston et al. (2008) con un planteamiento similar, observaron que la mayor adiposidad abdominal y en particular la del plano subcutáneo, se acompañaba de mayores probabilidades de que aparecieran bochornos. Los autores anteriores sugieren que la pérdida de grasa y los ejercicios aeróbicos pueden mejorar la intensidad de los bochornos. Sin embargo, se necesitan más estudios al respecto.
++
Fitoestrógenos. Éstos (isoflavonas) son compuestos derivados de plantas que se unen a los receptores estrogénicos y poseen propiedades tanto agonistas como antagonistas de los estrógenos. Tales compuestos se encuentran en los productos de soya y el clavo rojo. En los estudios pequeños en los que se ha valorado su eficacia en el tratamiento de los síntomas vasomotores, se ha hallado que son eficaces o bien los resultados son mixtos (Krebs, 2004).
++
Productos de soya. Las dos principales isoflavonas de la soya son genisteína y daidzeína. Los mecanismos de acción de la soya y las isoflavonas de la alimentación aún no se conocen en su totalidad, pero éstas al parecer se unen a los receptores estrogénicos. Por esta razón, no se debe suponer que esos complementos alimentarios sean seguros en las mujeres con cáncer dependiente de estrógenos.
++
Para el tratamiento de los bochornos, la información que apoya la eficacia de la isoflavona es mixta. Albertazzi et al. (1998) proporcionaron un complemento puro de soya que contenía 40 mg de proteínas y 76 mg de isoflavonas. En las mujeres que utilizaron estos complementos, se observó una reducción de 45% de los síntomas vasomotores en comparación con 30% en aquellas que recibieron placebo. Cheng et al. (2007) administraron 60 mg de isoflavonas o placebo durante tres meses a mujeres sintomáticas. Ellos observaron que el tratamiento con isoflavonas reduce 57% los bochornos. A diferencia de ello, Levis et al. (2011), en un estudio clínico doble ciego con mujeres que habían sobrevivido al cáncer mamario, detectaron tasas mayores de síntomas vasomotores en las mujeres que recibieron comprimidos de soya que contenían 200 mg de isoflavonas al día, en comparación con las que recibieron placebo.
++
Los efectos de la proteína de soya encontrada en diversas preparaciones alimenticias no son bioequivalentes. Incluso los alimentos con soya no constituyen fuentes confiables de isoflavonas con actividad biológica. Por ejemplo, la preparación con alcohol que a menudo se utiliza en la elaboración del tofu y la leche de soya, elimina las formas con actividad biológica, que son las isoflavonas aglicónicas. Por tanto, los fabricantes de productos con soya ahora anotan en la etiqueta de su producto la cantidad y el tipo de isoflavonas encontradas en el alimento.
++
Linaza. La linaza o el aceite de linaza (Linum usitatissimum) es muy rico en ácido linolénico α, variedad del ácido graso omega-3. Se dice que la linaza reduce la inflamación, el recambio óseo, las cardiopatías, el cáncer, la diabetes y la concentración de colesterol. Se supone que en la mujer perimenopáusica también protege contra el cáncer mamario, los bochornos y la labilidad emocional. Sin embargo, la información sobre la eficacia de la linaza en el tratamiento de los bochornos es muy limitada. Lewis et al. (2006) llevaron a cabo un estudio clínico comparativo con asignación al azar y doble ciego en el cual 87 mujeres se dividieron en tres grupos y consumieron diariamente panquecitos con soya, linaza o trigo. En su estudio, no se observaron diferencias importantes en cuanto a los síntomas vasomotores entre los tres grupos. Por el contrario, Lemay et al. (2002) concluyeron que 40 g de linaza son tan eficaces como 0.625 mg de CEE para el tratamiento de los síntomas menopáusicos leves en un estudio cruzado y con asignación al azar que comparó ambos tratamientos.
++
Trébol de los prados. Trifolium pratense (en inglés, red clover) pertenece a la familia de las leguminosas. Contiene por lo menos cuatro isoflavonas estrogénicas y, por consiguiente, se comercializa como fuente de fitoestrógenos. Sin embargo, en diversos estudios ha sido imposible demostrar que tenga algún efecto mayor que el placebo en el tratamiento de los síntomas menopáusicos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2004; Geller, 2009; Nelson, 2004). Por ejemplo, en un estudio clínico comparativo con asignación al azar de 252 mujeres en las que se estudió la frecuencia de los bochornos con la administración de extracto de isoflavona de clavo rojo y placebo durante 12 semanas, no se encontraron cambios importantes en cuanto a la frecuencia de los bochornos entre ambos grupos (Tice, 2003).
++
Dong Quai. También llamado don kwai, dang gui y tang kuei, es un fármaco herbolario chino que se deriva de la raíz de Angelica sinensis y es la hierba china que se prescribe con más frecuencia para los “problemas femeninos”. En la medicina tradicional china (TCM, traditional Chinese medicine), se supone que el dong quai regula y equilibra el ciclo menstrual, refuerza al útero y enriquece la sangre. También se dice que tiene actividad estrogénica. La mayoría de los médicos que practican la medicina herbolaria concuerda en que está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.
++
En 1997, en el hospital Kaiser Permanente, Hirata et al. llevaron a cabo un estudio clínico comparativo, doble ciego, utilizando una dosis diaria de dong quai de 4.5 g en comparación con placebo. Ambos grupos manifestaron reducción de 25% de los bochornos. Los críticos del estudio observaron que la dosis de dong quai era menor que la usada de manera habitual en la TCM y que el dong quai nunca se utiliza de manera aislada. Sin embargo, es imposible comprobar sus efectos beneficiosos con base en la evidencia disponible.
++
El dong quai es potencialmente nocivo. Contiene numerosos derivados cumarínicos que pueden provocar hemorragia excesiva o interactuar con otros anticoagulantes. Además, contiene psoralenos y genera fotosensibilidad, lo cual despierta la posibilidad de cáncer cutáneo por la luz solar.
++
Espantachinches. Se cree que la raíz de la hierba Cimicifuga racemosa (en inglés, black cohosh) también posee propiedades estrogénicas, aunque su mecanismo de acción se desconoce. En un estudio clínico comparativo y con asignación al azar de 85 mujeres, no redujo la frecuencia de los síntomas vasomotores comparado con el placebo (Geller, 2009; Krebs, 2004). Se le conocen pocos efectos adversos, pero también se desconoce su seguridad a largo plazo.
++
Fitoprogestágenos. Se dice que los extractos, los óvulos y las cremas que se derivan de tubérculos del tipo de la yuca o la batata son sustitutos de la progesterona y a menudo se comercializan como una fuente natural de dehidroepiandrosterona (DHEA). Los esteroles de la planta se utilizan como precursores en la biosíntesis de progesterona, DHEA y otros esteroides, pero carecen de actividad biológica inherente. De manera específica, se dice que el esterol de la planta dioscorea se convierte en progesterona dentro del cuerpo y alivia el “dominio estrogénico”. También se dice que los extractos de camotes son eficaces para los cólicos uterinos. Sin embargo, no hay una vía bioquímica en el ser humano para convertir la dioscorea en progesterona o DHEA in vivo.
++
Por el contrario, el extracto de “camote mexicano” (cabeza de negro) es estrogénico, puesto que contiene abundante diosgenina, sustancia similar a los estrógenos encontrada en las plantas. Esta especie de tubérculo tiene algunos efectos estrogénicos, pero sólo si se consumen grandes cantidades de la planta cruda. El producto que se vende en las tiendas no suele ser de la variedad que contiene grandes cantidades de dioscorea o diosgenina.
++
Por la falta de biodisponibilidad, las hormonas del camote silvestre mexicano no deben ser eficaces. Los extractos de camote silvestre no son estrogénicos ni progestacionales y, aunque muchos productos que contienen extractos de camote carecen de camote en sí, algunos tienen cierta relación con la progesterona o la medroxiprogesterona. Su consumo oral no eleva la concentración sérica. Tampoco existen datos publicados que demuestren la eficacia de la crema de camote silvestre para los síntomas posmenopáusicos.
++
Vitamina E. En 125 mujeres con antecedente de cáncer mamario, la vitamina E redujo 25% los bochornos contra 22% con placebo, lo cual corresponde a reducir un bochorno por persona por día (Barton, 1998).
+++
Cambios ambientales y en el estilo de vida
++
Las actividades destinadas a reducir la temperatura corporal central como el uso de un abanico, vestirse en capas y bañarse con agua fría alivian temporalmente la diaforesis nocturna y los bochornos. Asimismo, las técnicas de relajación, como la respiración pausada, disminuyen los síntomas. También la meditación, dejar de fumar y bajar de peso son útiles, al igual que el consumo de alimentos y bebidas fríos.
++
Se ha demostrado que los tratamientos basados en la interacción y la relajación de la mente y el cuerpo para el tratamiento de síntomas menopáusicos reducen la frecuencia de los bochornos. Irvin et al. (1996) asignaron al azar a tres grupos de menopáusicas para que se sometieran a relajación, lectura o a un grupo testigo. Las mujeres que participaron en la relajación mostraron una reducción considerable en la intensidad de los bochornos, el estrés, la ansiedad y la depresión en comparación con el grupo testigo, en el cual no se observaron cambios. Freedman y Woodward (1992) valoraron además a varias mujeres con bochornos frecuentes que se sometieron a respiración pausada, relajación muscular y biorretroalimentación con placebo. En el grupo sometido a respiración pausada, se observó una reducción considerable de la frecuencia de los bochornos, si bien en el grupo de relajación muscular y biorretroalimentación no hubo mejoría. El supuesto mecanismo de acción es la disminución del tono simpático central.
++
Al decidir y seleccionar algunas de las intervenciones disponibles contra manifestaciones vasomotoras, en primer lugar habrá que probar las opciones más seguras e inocuas, como cambios en el modo de vida, para seguir con tratamientos con productos que se obtienen mediante prescripción, según sea necesario. En las opciones terapéuticas influirán factores, como la preferencia de la paciente, la intensidad de sus síntomas, las reacciones adversas y la presencia de otras entidades patológicas, como la depresión.
+++
Tratamiento de la osteoporosis
+++
Indicaciones terapéuticas
++
El objetivo principal del tratamiento de la osteoporosis es prevenir las fracturas en las mujeres con una densidad mineral ósea (BMD, bone mineral density) reducida o a las que tienen otros factores de riesgo para sufrir fracturas (fig. 22-1). Así, el tratamiento intenta estabilizar o aumentar la BMD. Las acciones terapéuticas son cambios en el estilo de vida y a menudo tratamiento farmacológico.
++
++
Algunas organizaciones plantean directrices concordantes sobre la farmacoterapia. En particular, la National Osteoporosis Foundation (NOF) (2008). La North American Menopause Society (NAMS) (2010) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) (Watts, 2010) recomiendan comenzar el tratamiento en: 1) todas las posmenopáusicas con calificaciones T totales de cadera o columna vertebral de −2.5 o menores; 2) las mujeres con una fractura osteoporótica de alguna vértebra o articulación coxofemoral, y 3) todas las posmenopáusicas con calificaciones T totales de cadera o columna de −2.0 a −2.5 y un riesgo a 10 años de fractura osteoporótica importante de por lo menos 20% del riesgo de fractura de cadera de al menos 3%; el riesgo a 10 años mencionado se obtuvo del instrumento de valoración del riesgo de fracturas (FRAX, Fracture Risk Assessment Tool), que se expone con mayor detalle en el capítulo 21 (pág. 568) y se localiza en: http://www.shef.ac.uk/FRAX/
+++
Consideraciones farmacológicas
++
El objetivo de los fármacos que se prescriben para prevenir fracturas es restablecer y equilibrar la remodelación ósea al reducir la resorción o estimular la formación de hueso. Sin embargo, el aumento de la BMD con las acciones terapéuticas varía según la composición del hueso. Por ejemplo, los tratamientos que previenen la resorción ósea actúan con mayor rapidez sobre el hueso esponjoso y con un recambio más rápido, como el de las vértebras. Por el contrario, el efecto del tratamiento médico en la cadera es más lento puesto que esta última está formada de aproximadamente 50% de hueso esponjoso y 50% de hueso cortical (fig. 21-7, pág. 563).
++
Las opciones terapéuticas incluyen HT para evitar la osteoporosis. Para prevención y tratamiento, se dispone de los bisfosfonatos y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen-receptor modulators) (cuadro 22-5). Además, en Estados Unidos se han aprobado con fin terapéutico la calcitonina, un anticuerpo monoclonal y la hormona paratiroidea humana (PTH, human parathyroid hormone) inyectable obtenida por bioingeniería. De los productos mencionados, la PTH obtenida por bioingeniería es el primer producto aprobado por la FDA que actúa al estimular la osteogénesis en vez de lentificar la resorción ósea. En fecha reciente, para tratar la osteoporosis se ha aprobado el denosumab, anticuerpo monoclonal contra un activador del desarrollo de los osteoclastos.
++
++
Sustitución de estrógeno y progesterona. Conforme disminuyen las concentraciones de estrógenos, aumentan las tasas de remodelación ósea y es mayor la resorción de hueso que la osteogénesis. En estudios por observación, el HT disminuye aproximadamente 50% la frecuencia de fracturas por osteoporosis si se comienza poco después de la menopausia y se continúa por largo tiempo. El HT también aminora en grado notable las frecuencias de fracturas en mujeres con enfermedad establecida (Tosteson, 2008). Los resultados de más de 50 estudios con asignación al azar, en los cuales las testigos recibieron placebo, indicaron que el HT reduce la rapidez de resorción ósea y hace que aumente la densidad de la masa ósea. Los estudios de la WHI con testigos confirmaron una disminución importante del 33% en las fracturas coxofemorales en posmenopáusicas sanas que recibían HT después de un promedio de vigilancia de 5.6 años. Como aspecto notable, la disminución en el número de fracturas de cadera no se limitó sólo a mujeres con osteoporosis, como se observó en estudios de otros compuestos farmacológicos (The Women’s Health Initiative Steering Committee, 2004). Como aspecto importante, los estudios demuestran que incluso ed ET en dosis muy bajas en combinación con calcio y vitamina D aumenta en grado notable la BMD en comparación con el placebo; las dosis en cuestión incluyen la ingestión de E2 a razón de 0.25 mg/día, de estrógeno conjugado a razón de 0.3 mg/día o la aplicación transdérmica de E2 a razón de 0.014 o 0.025 mg/día (Ettinger, 2004; Prestwood, 2003).
++
Por desgracia, el efecto profiláctico comentado se pierde rápidamente una vez que se interrumpe la hormonoterapia (Barrett-Connor, 2003). Las mujeres que participaron en la valoración nacional del riesgo de osteoporosis (NORA, National Osteoporosis Risk Assessment) de Estados Unidos que tuvieron que interrumpir el uso de estrógeno en término de cinco años previos al estudio, mostraron un riesgo significativamente mayor de fractura de cadera que aquellas que nunca habían recibido ET. Además, las usuarias actuales de hormonoterapia en la NORA mostraron una disminución de 40% en la frecuencia de fracturas de cadera, que se perdió en el caso de las usuarias pasadas. Por esta razón, en mujeres que interrumpen el HT, hay que valorar la posible necesidad de otro tratamiento.
++
Moduladores selectivos del receptor de estrógeno. Los receptores de estrógeno se identifican en innumerables órganos (fig. 15-9, pág. 408). Los moduladores selectivos del receptor mencionado son compuestos orales no hormonales que se unen al receptor de estrógeno, pero inducen respuestas estrogénicas diferentes en estos tejidos diversos.
++
Raloxifeno. De los SERM, el raloxifeno es el único fármaco aprobado para evitar y tratar la osteoporosis. Activa los receptores de estrógeno en huesos, pero al parecer no tiene la misma función en los de las mamas o el útero. El raloxifeno es adecuado para posmenopáusicas, pero no para premenopáusicas. Por ejemplo, en una investigación de fase II de dicho SERM se identificó una disminución de la BMD con su empleo en un grupo de premenopáusicas expuestas al riesgo de presentar cáncer de mama (Eng-Wong, 2006).
++
El raloxifeno es más útil para la prevención y el tratamiento de las fracturas vertebrales. Por ejemplo, en la Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), en la cual participaron 7 705 posmenopáusicas con osteoporosis, el raloxifeno previno las fracturas vertebrales. Los efectos beneficiosos de los 60 mg diarios de raloxifeno aparecieron con rapidez; el riesgo de padecer fracturas vertebrales clínicas disminuyó 68% después del primer año de tratamiento. Además, este efecto se mantuvo durante un intervalo prolongado. Cuatro años después del tratamiento, la dosis diaria de 60 mg redujo las fracturas en 36% y con 120 mg diarios la reducción fue de 43% (Delmas, 2002; Ettinger, 1999). Sin embargo, en el estudio MORE, Ettinger informó que al comparar el tratamiento con raloxifeno no se observó una reducción importante en el riesgo de fracturas no vertebrales a los tres y cuatro años.
++
Además de sus efectos óseos, el raloxifeno protege contra el cáncer mamario, lo cual se infiere por las observaciones de diversos estudios clínicos (Barrett-Connor, 2006). En el estudio MORE se utilizó la frecuencia del cáncer mamario como criterio de valoración secundario. Los investigadores observaron que el raloxifeno reduce 65% el riesgo relativo de padecer todos los cánceres mamarios. En cuanto a cada subtipo de cáncer mamario, observaron decremento de 90% para los cánceres con receptores estrogénicos positivos y una disminución de 12% para los tumores mamarios con receptores estrogénicos negativos, así como una reducción de 76% del riesgo relativo de padecer cáncer mamario invasor.
++
Probablemente las características del riesgo cardiovascular del raloxifeno no son tan elevadas como las de los estrógenos. En un análisis ulterior del estudio MORE, el tratamiento con raloxifeno durante cuatro años no generó efectos cardiovasculares adversos en el grupo. Por el contrario, redujo 40% la frecuencia de episodios cardiovasculares en el subgrupo de mujeres con riesgo cardiovascular elevado (Barrett-Connor, 2002).
++
Uno de los efectos adversos del raloxifeno son los bochornos, pero su frecuencia es reducida (Cohen, 2000). Además, la administración diaria de 60 mg de raloxifeno durante cuatro años aumentó el riesgo de episodios tromboembólicos. En un estudio, el riesgo relativo de cualquier dosis de raloxifeno fue de 2.76 para trombosis venosa profunda, 2.76 para embolia pulmonar y 0.50 para trombosis de la vena retiniana (Delmas, 2002).
++
Bazedoxifeno. Además del raloxifeno, fuera de Estados Unidos, se distribuye un nuevo SERM, el bazedoxifeno y hoy día está en fase de revisión por parte de la FDA en dicho país. Este nuevo SERM, a semejanza del raloxifeno, no estimula el tejido mamario o uterino y es eficaz para tratar la osteoporosis. Ocasiona tasas similares de trastornos tromboembólicos y vasomotores y no induce padecimientos vulvovaginales (Christiansen, 2010; Silverman, 2008, 2011).
++
El bazedoxifeno es eficaz para tratar la osteoporosis, pero se acompaña de las mismas reacciones adversas señaladas con el raloxifeno. Por tal razón, están en fase de investigación combinaciones de SREM y estrógeno. Las combinaciones en cuestión, llamadas complejos de estrógeno histoselectivos (TSEC, tissue-selective estrogen complexes), intentan lograr características clínicas más favorables que cualquiera de los dos fármacos por separado. De tales combinaciones, la de bazedoxifeno y CEE ha sido promisoria en investigaciones en seres humanos (Archer, 2009a; Lindsay, 2009; Lobo, 2009; Pickar, 2009).
+++
Fármacos no hormonales contra la resorción
++
Hoy día, se cuenta con dos tipos principales de fármacos no hormonales: 1) los que actúan básicamente al inhibir la resorción, llamados antirresortivos, y 2) los que actúan al incrementar la formación ósea, llamados anabólicos. La mayor parte de los medicamentos con actividad ósea disponibles a la fecha en Estados Unidos inhibe la resorción ósea. Los estrógenos, los SERM, los bisfosfonatos, la calcitonina y la vitamina D poseen propiedades contra la resorción. Se ha demostrado que todos ellos detienen la pérdida de hueso y la mayor parte incrementa la BMD. El odanacatib y el saracatinib son dos fármacos adicionales contra la resorción que están en fase de estudio en seres humanos y ambos limitan las actividades osteoclásticas.
++
Bisfosfonatos. Hoy día, se dispone de tres bisfosfonatos para prevenir y tratar la osteoporosis e incluyen alendronato, risedronato e ibandronato (cuadro 22-5) (Lambrinoudaki, 2006).
++
Los bisfosfonatos actúan por su semejanza estructural con el pirofosfato, presente en los huesos (fig. 22-2). Desde el punto de vista químico, los bisfosfonatos se ligan a la hidroxiapatita cálcica en las superficies óseas y son captados por los osteoclastos (fig. 22-3). Los fármacos de esta categoría impiden la función y la supervivencia en los osteoclastos, pero no su formación y con ello aminoran la resorción ósea (Russell, 2008).
++
++
++
La biodisponibilidad de los bisfosfonatos es reducida, por lo cual se deben ingerir con el estómago vacío y suficiente agua para que se disuelvan y absorban. En general, tienen características de seguridad bastante favorables y la tasa de efectos secundarios es similar a la del placebo (Black, 1996; Harris, 1999). No obstante, algunas veces provoca molestias digestivas, inflamación, úlceras y hemorragias (Lanza, 2000). Por tanto, es importante reforzar las instrucciones en cada paciente para que el medicamento llegue al estómago de manera adecuada y disminuya el riesgo de irritación esofágica. En primer lugar, los bisfosfonatos se deben tomar en la mañana con un vaso de agua. Durante los siguientes 30 min, no deben consumir otros alimentos ni bebidas. Por último, la mujer ha de permanecer erecta (sentada o de pie) por lo menos durante 30 min después de ingerir el fármaco.
++
Además de sus efectos sobre el aparato digestivo, recientemente el empleo de bisfosfonatos se ha vinculado con osteonecrosis de la mandíbula (ONJ, osteonecrosis of the jaw), en especial después de una extracción dental (Marx, 2003; Srinivasan, 2007). Por fortuna, esta complicación es rara con los bisfosfonatos orales (Ruggiero, 2004). Por lo general, la ONJ se observa cuando se administra zoledronato por vía intravenosa ante una osteopatía por cáncer (Woo, 2006).
++
Además de los efectos negativos en el maxilar inferior, han surgido dudas en cuanto a la supresión de la remodelación ósea en otros sitios con el empleo de los bisfosfonatos por largo tiempo (Park-Wyllie, 2011). De manera específica, se han señalado fracturas atípicas raras en huesos largos; sin embargo, a pesar de tales efectos adversos poco comunes en huesos, en Estados Unidos la FDA (2011) recomienda la revaloración periódica de la necesidad de los bisfosfonatos, sobre todo en mujeres tratadas por más de cinco años.
++
Alendronato. Este bisfosfonato ya ha sido aprobado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis. Se le distribuye en formas y regímenes posológicos diversos (cuadro 22-5). Se ha demostrado que el alendronato reduce el riesgo de fracturas vertebrales en posmenopáusicas con BMD reducida u osteoporosis, ya sea con o sin fracturas vertebrales previas (Black, 1996). Además, el alendronato disminuye el riesgo de fracturas no vertebrales en las mujeres con osteoporosis. Entre las mujeres con osteoporosis que participaron en el Fracture Intervention Trial (FIT), el riesgo de fracturas no vertebrales se redujo a los 24 meses. Además, los efectos del alendronato son sostenidos. Por ejemplo, las mujeres que recibieron alendronato durante cinco años y luego lo suspendieron otros cinco años, mostraron una tasa de fracturas no vertebrales similar a la de las pacientes que utilizaron el fármaco durante 10 años (Black, 2006; Bone, 2004).
++
Ibandronato. Este bisfosfonato moderno ha sido aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. El ibandronato es un fármaco efectivo y la información del Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial en Norteamérica y Europa (BONE) demuestra que la administración diaria de ibandronato reduce 62% el riesgo de fracturas vertebrales (Chesnut, 2004). Con el propósito de mejorar su aceptación, este fármaco se estudió al administrarlo una sola vez al mes. El ibandronato oral una vez al mes es por lo menos tan eficaz y bien tolerado como el tratamiento diario (Miller, 2005; Reginster, 2006). Además, quizá su uso mensual es más conveniente y, por tanto, ello facilite su aceptación.
++
Risedronato. Este bisfosfonato es eficaz para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Se cuenta con diversos esquemas posológicos para el uso del risedronato (cuadro 22-5). La información que mejor apoya su eficacia proviene de los estudios con el Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT), realizados en varios países, incluido Estados Unidos. En el estudio multinacional VERT, Reginster et al. (2000) demostraron que el risedronato disminuye 61% el riesgo de padecer nuevas fracturas vertebrales a un año y 49% a tres años. Además, en ambos estudios con VERT, se observó un decremento considerable de las fracturas vertebrales desde seis meses después de iniciado el tratamiento (Roux, 2004). En dos extensiones de estos estudios, se ha obtenido evidencia de su eficacia sostenida. La prolongación del tratamiento con risedronato durante otros dos años (cinco años en total) en la investigación multinacional con VERT redujo 59% las fracturas vertebrales nuevas en comparación con placebo.
++
Denosumab. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal contra el ligando que se une al activador del receptor del factor nuclear κB (RANK, receptor activator of nuclear factor kappa-B) en los precursores de osteoclastos. Dicho producto que se describe e ilustra en el capítulo 21 (pág. 564) inhibe el desarrollo y la actividad de los osteoclastos, lo cual aminora la resorción ósea e incrementa la densidad del hueso. En la Valoración de la reducción de fracturas con el uso de denosumab en la osteoporosis cada seis meses (FREEDOM, Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months), se asignó a esquemas al azar a 7 868 mujeres con osteoporosis para recibir una inyección subcutánea de 60 mg de denosumab o placebo cada seis meses durante tres años (Cummings, 2009). En esta investigación auspiciada por el fabricante, el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales diagnosticadas en las radiografías fue 68% menor en el grupo que recibió denosumab, que en el asignado a placebo. El riesgo de fracturas de la cadera fue 40% menor y de las extravertebrales, en general, fue 20% menor en el grupo tratado con denosumab. Entre los grupos, fue similar la incidencia global de reacciones adversas, como cáncer, coronariopatía e infecciones por microorganismos oportunistas. La celulitis surgió con igual frecuencia en ambos grupos, pero 12 personas que recibieron denosumab y otra que recibió placebo fueron hospitalizadas por dicha infección.
++
El denosumab al parecer tiene la misma eficacia que la teriparatida (pág. 595) y el ácido zolendrónico y quizá sea más eficaz que los bisfosfonatos orales. Es poco posible que reacciones adversas raras pero graves, como la osteonecrosis del maxilar inferior y las fracturas atípicas del fémur que acompañan al consumo de bisfosfonatos por largo tiempo, puedan vincularse con fármacos de acción breve, como el denosumab. Sin embargo, dado que este último es un anticuerpo, se necesitan más investigaciones sobre su capacidad de alterar el sistema inmunitario. El cumplimiento del tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos orales suele ser inadecuado, de tal forma que se torna atractiva la facilidad relativa de aplicar dos inyecciones de denosumab al año (Kendler, 2011).
++
Calcitonina. La calcitonina es una hormona polipeptídica que reduce la velocidad de la absorción ósea al inhibir la actividad de los receptores en los osteoclastos. La calcitonina es una proteína, por lo que se digiere cuando se administra por vía oral. Por esta razón, se administra en forma de inyección o aerosol nasal (cuadro 22-5). En posmenopáusicas con osteoporosis, se ha observado una reducción del riesgo de padecer fracturas vertebrales con el aerosol nasal con calcitonina de salmón. En el estudio llamado Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures (PROOF) se administraron diariamente 200 UI de calcitonina en aerosol nasal hasta por cinco años, con lo cual se redujo el riesgo de padecer fracturas vertebrales en 33% más que con placebo. No obstante, esta reducción del riesgo no se observó cuando se usaron dosis menores (100 UI diarias) o mayores (400 UI diarias) (Chesnut, 2000). Además, en este estudio no se observó que la calcitonina disminuyera de manera considerable las fracturas que no fueran vertebrales.
++
Algunos resultados de observación sugieren que la calcitonina posee un efecto analgésico independiente de su acción ósea (Hauselmann, 2003; Ofluoglu, 2007). Este efecto analgésico la convierte en un fármaco de gran utilidad combinado con otros tratamientos para la osteoporosis en las mujeres con fracturas dolorosas y sintomáticas (Blau, 2003). La calcitonina inyectable o intranasal tiene una frecuencia de 8 a 10% de aparición de náusea o molestias gástricas y una frecuencia de 10% de reacciones locales. La intensidad de estos síntomas tiende a disminuir con el uso continuo. Cerca de 3% de las pacientes que reciben calcitonina intranasal manifiesta síntomas nasales, como rinitis (Cranney, 2002).
++
La hormona paratiroidea recombinante (PTH 1-34), conocida como teriparatida, se administra por inyección subcutánea y ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecidas que además tienen un riesgo elevado de fracturarse. La teriparatida incrementa el número y la actividad de los osteoblastos al reclutar células nuevas y reducir la apoptosis de los osteoblastos diferenciados. Cuando se administran diariamente dosis reducidas de teriparatida, predominan los efectos anabólicos de la PTH. Por el contrario, la administración de dosis elevadas durante un tiempo prolongado provoca el predominio de sus efectos catabólicos.
++
Los estudios clínicos indican que la teriparatida aumenta la calidad ósea al incrementar la densidad, el recambio y el tamaño del hueso (Rubin, 2002). Además, se observa cierta mejoría de los elementos de la microestructura por las regiones tanto esponjosa como cortical. En las mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la administración diaria de 20 y 40 μg de teriparatida durante 21 meses redujo 65 y 69% las fracturas vertebrales y 35 y 40% las fracturas no vertebrales, respectivamente (Neer, 2001).
++
En un estudio de 52 mujeres que recibieron teriparatida y HT o únicamente HT, los resultados fueron similares (Lindsay, 1997). En este estudio, al final de tres años, el incremento de la BMD de columna vertebral, cadera y cuerpo total fue de 13.4, 4.4 y 3.7%, respectivamente, en el grupo que recibió tratamiento combinado. No obstante, la adición de alendronato a teriparatida no aumenta sus efectos sobre la BMD (Gasser, 2000). Se desconocen los efectos de la administración combinada de PTH con otros bisfosfonatos.
++
En general, la PTH es bastante segura y bien tolerada, aunque todavía se necesitan más resultados de los estudios a largo plazo. Los principales efectos adversos del tratamiento en los estudios clínicos con teriparatida han sido mareos, calambres en las extremidades inferiores, náusea y cefalea. Los estudios sobre efectos secundarios en ratas demuestran que aumenta el riesgo de osteosarcoma, pero el metabolismo óseo es muy distinto en ratas y seres humanos y es muy poco probable que los resultados observados en ratas puedan aplicarse en el ser humano. Sin embargo, en Estados Unidos se ha incluido un aviso especial en la etiqueta del producto, que éste debe evitarse en pacientes con riesgo de padecer cáncer óseo. Tampoco se recomienda administrarlo durante más de dos años por sus posibles efectos secundarios (Tashjian, 2002). La teriparatida es costosa, pero el alendronato ingerido cada semana tiene bajo costo en su presentación genérica y este último factor posiblemente sea decisivo para elegir la forma de usar dichos fármacos en la clínica.
++
Se estudiaron o están en fase de investigación otros anabólicos para utilizar en el tratamiento de la osteoporosis e incluyen el factor de crecimiento similar a la insulina 1; el ranelato de estroncio; los antagonistas del receptor sensible al calcio, que alteran la liberación de PTH y la modulación de la vía de señales Wnt que controla la diferenciación de los osteoblastos (Rachner, 2011). Está en fase de investigación la PTH de estructura completa (PTH 1-84) (Greenspan, 2007).
+++
Tratamiento no farmacológico
++
Las acciones no farmacológicas son muy importantes para prevenir la osteoporosis y comprenden modificaciones en la alimentación, programas de ejercicio, estrategias para prevenir caídas y educación.
++
Calcio. Para conservar el hueso es indispensable consumir suficiente calcio diariamente. Para las mujeres de 31 a 50 años de edad, el consumo alimenticio de referencia (DRI, dietary reference intake) es de 1 000 mg/día y la de 51 años y más es de 1 200 mg (Institute of Medicine, 2010). Muy pocas mujeres cumplen con estos objetivos, de manera que la deficiencia está muy extendida. Por ejemplo, más de 90% de las mujeres no consume suficiente calcio en la alimentación para cubrir los requisitos establecidos por el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine. Si bien el consumo de calcio es insuficiente en todas las edades, predomina en las mujeres mayores. De manera específica, menos de 1% de las mujeres de 71 años y más satisface sus necesidades diarias de dicho mineral.
++
En diversos estudios prospectivos, se ha demostrado que los complementos de calcio combinados con vitamina D reducen la pérdida de hueso y el riesgo de fracturarse (Chapuy, 1992; Dawson-Hughes, 1997; Larsen, 2004). Sin embargo, los complementos se deben administrar de manera continua y prolongada para que su eficacia sea sostenida.
++
Vitamina D. El DRI de la vitamina D es de 600 UI al día en posmenopáusicas no expuestas a gran riesgo de fracturas o de caídas y de 800 UI al día en personas que tienen un riesgo muy grande de osteoporosis o que tienen más de 70 años de vida (Institute of Medicine, 2010). Al igual que con el calcio, la prevalencia de deficiencia de vitamina D es elevada, especialmente en las mujeres de edad avanzada. Esto genera una absorción deficiente de calcio, hiperparatiroidismo secundario, mayor recambio óseo, aumento del índice de pérdida de hueso y, si la deficiencia es grave, mineralización ósea deficiente. Además, la deficiencia de vitamina D provoca debilidad muscular y se acompaña de una mayor tasa de caídas. La hipovitaminosis D se define como la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D por debajo de 10 ng/ml, en tanto que la “insuficiencia” de dicha vitamina se caracteriza por la concentración sérica de la misma sustancia de 10 a 30 ng/ml. Se considera que el metabolito 25-hidroxivitamina D es el mejor índice clínico de las reservas de la vitamina D (Rosen, 2011).
++
Los complementos de vitamina D invierten muchos de estos efectos y reducen de forma considerable las caídas y las fracturas de cadera. En un gran estudio de pacientes de 70 años y más, no se logró demostrar que las fracturas de cadera disminuyan al utilizar 400 UI diarias de vitamina D durante tres años, pero en otros estudios en los que se administraron 800 UI diarias de vitamina D, se observó protección contra las fracturas (Dawson-Hughes, 1997).
++
Alimentación. Se dice que hay una relación entre el consumo de proteínas y la BMD, pero no se ha descrito ninguna vinculación con las fracturas. Según los resultados del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), Kerstetter et al. (2000) demostraron que existe una relación importante entre el consumo de proteínas y la BMD total del fémur entre mujeres caucásicas de 50 años y más. Además, la administración de complementos proteínicos (20 g diarios) cinco veces por semana durante seis meses después de padecer una fractura de cadera redujo 50% la pérdida del hueso femoral a un año en comparación con los resultados obtenidos con placebo.
++
No es posible establecer recomendaciones específicas con base en la información tan limitada, pero es indicado que el médico se cerciore que las pacientes se alimentan sanamente y reciben el DRI diario de proteínas. Tal y como lo estableció el Institute of Medicine, la alimentación debe contener por lo menos 46 g diarios en mujeres (Dawson-Hughes, 2002). El consumo ideal de proteínas también tiene un límite superior, puesto que se ha observado una excreción urinaria excesiva de calcio con la acidez que genera la alimentación con abundantes proteínas (Barzel, 1998). Aunque todavía no se ha comprobado, quizás esta pérdida de calcio pone en peligro la fuerza del hueso.
++
Al parecer el consumo de cafeína no afecta la salud ósea en las mujeres posmenopáusicas sanas que ingieren suficiente calcio y vitamina D. Sin embargo, en un estudio longitudinal se demostró que incluso una cantidad moderada de cafeína (de dos a tres raciones de café al día) genera pérdida de hueso en aquellas con un consumo insuficiente de calcio (menos de 800 mg diarios) (Harris, 1994).
++
La resorción de calcio es directamente proporcional a la de sodio en los túbulos renales. Por tanto, se ha observado que el aumento de sodio en la alimentación eleva la excreción urinaria de calcio y, por tanto, los indicadores bioquímicos de recambio óseo. De manera específica, se ha descrito que existe una relación entre el consumo elevado de sodio (más de 1 768 mg diarios) y una menor densidad ósea (Sellmeyer, 2002). En apariencia, este efecto del sodio es independiente del consumo y la actividad del calcio. Al igual que con la cafeína, sería práctico que las mujeres moderen el consumo de sodio como medida de precaución hasta que se conozca bien esta relación.
++
Actividad física. Se ha observado un incremento pequeño pero importante desde el punto de vista estadístico en la BMD de las posmenopáusicas que participan en algún programa de ejercicio, incluido el ejercicio aeróbico y de resistencia (levantamiento de pesas con pocas repeticiones). En un metaanálisis reciente de 18 estudios clínicos comparativos y con asignación al azar, se concluyó que el ejercicio tanto aeróbico como de resistencia es eficaz para incrementar la BMD de la columna vertebral. De éstos, se observó que la caminata beneficia a la BMD de la columna vertebral y la cadera y el ejercicio aeróbico también aumenta la BMD de la muñeca (Bonaiuti, 2002).
++
Si bien es posible que incremente la densidad ósea, de modo específico en los sitios hacia donde se orienta el ejercicio, es importante subrayar que probablemente los beneficios del ejercicio se deben a otros factores distintos de la BMD (Carter, 2002). Por ejemplo, se ha publicado que existe cierta relación entre el ejercicio y una menor cantidad de caídas. Indudablemente al mejorar el equilibrio, la fuerza muscular, el tono muscular y un hueso más fuerte y flexible, se reduce el número de fracturas.
+++
Estrategias para evitar las caídas
++
Las caídas originan más de 90% de las fracturas de cadera (Carter, 2002). Al parecer las más nocivas son las caídas de costado; en el estudio de Greenspan et al. (1998) se observó una relación estrecha con las fracturas de cadera. Por tanto, es muy importante prevenir las caídas en las mujeres con osteopenia u osteoporosis (cuadro 21-8, pág. 569). Las características de la vivienda se deben modificar para llevar al mínimo las caídas y tomar algunas medidas, como poner orden para evitar áreas atestadas de objetos, colocar mosaicos antiderrapantes, alfombras sin dobleces y luces nocturnas.
+++
Tratamiento de los problemas sexuales
++
Sustitución estrogénica. La concentración reducida de estradiol genera atrofia y resequedad vaginal y dispareunia ulterior. Los resultados del Yale Midlife Study demuestran que existe una relación entre la concentración sérica de estradiol y los problemas sexuales. En este estudio, muchas más mujeres con concentraciones de estradiol menores de 50 pg/ml manifestaron sequedad vaginal, dispareunia y dolor en comparación con las mujeres con un estradiol mayor de 50 pg/ml (Sarrel, 1998). Los registros prospectivos de la conducta coital y el análisis concomitante de esteroides revelaron que las mujeres con un estradiol menor de 35 pg/ml manifiestan una reducción considerable de su actividad coital.
++
La sustitución estrogénica invierte de manera específica los cambios atróficos. De éstos, la atrofia vaginal y la hipoelasticidad de la mucosa vaginal, la secreción de líquido vaginal, el riego sanguíneo y las respuestas sensorimotoras mejoran con la aplicación tópica o la administración parenteral (Dennerstein, 2002). Además, en un metaanálisis se valoraron los estudios clínicos comparativos y con asignación al azar de 1969 a 1995 y se encontró que, comparados con el placebo, los estrógenos orales o vaginales mejoran de forma considerable los síntomas de atrofia vaginal, la dispareunia y el pH vaginal (Cardozo et al., 1998). Al comparar los estrógenos orales con los vaginales, los productos vaginales fueron mejor aceptados y, aunque la concentración general de estradiol fue menor, originaron mejoría más notable de la dispareunia y en los cambios del pH.
++
De los productos tópicos vaginales, existen cremas, anillos de liberación continua y óvulos (cuadro 22-6). Al comparar estas variedades durante un periodo de 12 semanas, Ayton et al. (1996) observaron que el anillo vaginal que libera lentamente estradiol ofrece un alivio similar al de la crema vaginal con CEE. Además, las pacientes consideraron que el anillo vaginal es más aceptable que la crema. Este anillo se prescribe por unidad. Cada unidad contiene 2 mg de estradiol, permanece dentro de la vagina durante 90 días y posteriormente se sustituye.
++
++
Otra opción corresponde a los óvulos de 17β-estradiol para su aplicación vaginal. A diario se introduce un óvulo durante las primeras dos semanas de tratamiento y luego se aplica dos veces por semana. Se ha observado que estos óvulos y la crema vaginal son similares en cuanto al alivio de los síntomas de vaginitis atrófica (Rioux, 2000). Sin embargo, en las mujeres que utilizan óvulos, la proliferación o la hiperplasia endometrial es menor comparada con la de aquellas que utilizan cremas. Además, las pacientes consideran que los óvulos son mejores que la crema y menos pacientes dejaron de usarlos.
++
Los datos de estudio de las tabletas y el anillo vaginales han confirmado la inocuidad para el endometrio luego de un año, pero no se cuenta con datos de estudios de los efectos a largo plazo del ET vaginal en dosis pequeñas, en el endometrio. Hay que señalar a toda mujer que utiliza ET vaginal que notifique a su médico cualquier expulsión de sangre por la vagina y esta última debe valorarse con toda minuciosidad. De forma típica, no se administran progestágenos a las pacientes que utilizan sólo productos de estrógeno vaginales en bajas dosis (Shifren, 2010).
++
Moduladores selectivos del receptor de estrógeno. Algunos estudios han investigado la utilidad de los SERM para tratar la atrofia vaginal. El raloxifeno y el tamoxifeno se usan en la quimioprofilaxis del cáncer mamario, en el tratamiento de la osteoporosis o para ambos objetivos. Sin embargo, no se han detectado efectos beneficiosos ni nocivos en el tejido vaginal ni en los síntomas de atrofia vulvovaginal (Shelly, 2008).
++
A diferencia de ellos, al parecer son promisorios otros SERM. El ospemifeno está en fase de estudio. Es eficaz y tolerado de forma satisfactoria para el tratamiento de la sequedad vaginal y la dispareunia que surge con la atrofia vulvovaginal, pero sin proliferación endometrial (Bachmann, 2010). El lasofoxifeno es otro SERM nuevo que ha mostrado un efecto positivo en el tejido vaginal en la Valoración de posmenopáusicas y disminución de riesgos con lasofoxifeno (PEARL, Postmenopausal Evaluation and Risk-Reduction with Lasofoxifene) (Goldstein, 2011). Sin embargo, el fabricante ha retirado el fármaco del proceso de aprobación por parte de la FDA (Schmidt, 2010).
++
Lubricantes y humectantes vaginales. Existe una gran variedad de lubricantes vaginales hidrosolubles que se venden sin prescripción para el tratamiento de la sequedad vaginal durante el coito. Los lubricantes hidrosolubles más usados en Estados Unidos se pueden aplicar antes del coito en el introito vaginal.
++
También hay un gel con policarbófilo que ofrece una corrección más sostenida de los síntomas de la sequedad vaginal. Este gel es un polímero insoluble, hidrófilo y ácido que retiene agua y actúa como humectante vaginal. El polímero se une al epitelio vaginal y se descama con el recambio de la capa epitelial. Además, la acidez del gel ayuda a reducir el pH vaginal de la premenopáusica.
++
Sustitución estrogénica. En un estudio clínico cruzado, doble ciego y con asignación al azar, se observaron diversos efectos positivos de los estrógenos sobre el estado emocional y la sexualidad. En un estudio de 12 meses que incluyó a 49 mujeres sometidas a ooforectomía, se encontró un efecto positivo notable de los estrógenos tanto sobre la labilidad emocional como sobre la sexualidad, además de los síntomas vaginales. Este estudio comprendía cuatro grupos con vigilancia por tres meses sin periodo de reposo farmacológico: 1) etinilestradiol (50 μg); 2) levonorgestrel (250 μg); 3) una combinación de estos dos fármacos, y 4) placebo. De éstos, el etinilestradiol es el que obtuvo un efecto más positivo sobre el estado emocional, el deseo sexual, el gozo y la frecuencia de los orgasmos. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia del coito (Dennerstein, 2002).
++
Testosterona. La administración de andrógenos en las mujeres con un deseo sexual hipoactivo es controversial. Si bien hay estudios que demuestran una relación entre la administración de andrógenos y el aumento del deseo sexual, se necesitan más estudios y de calidad con vigilancia a largo plazo (Pauls, 2005). Shifren et al. (2000) demostraron que en las mujeres con menopausia quirúrgica que recibieron posteriormente tratamiento con estrógenos por vía sistémica, mejoró la función sexual y el bienestar psicológico al administrar de manera simultánea 300 μg de testosterona transdérmica. Sin embargo, la respuesta al placebo fue pronunciada y en muchas mujeres se observaron datos de andrógenos elevados limítrofes. Lobo et al. (2003) valoraron el deseo sexual hipoactivo de posmenopáusicas al proporcionar 0.625 mg de estrógenos por vía oral combinados con 1.25 mg de metiltestosterona. Después de 16 semanas, el tratamiento con esta última elevó la testosterona biodisponible y mejoró el interés y el deseo sexual en la mayoría de las mujeres.
++
Algunos síntomas de insuficiencia estrogénica son disminución del bienestar, fatiga persistente, cambios de la función sexual y reducción de las concentraciones séricas de testosterona libre. Las mujeres con estos datos son elegibles para recibir sustitución. Sin embargo, se les debe señalar que la sustitución androgénica no ha sido aprobada por la FDA y que la mayor parte de la información disponible hoy día se basa en estudios de corto plazo, por lo cual se desconoce su seguridad y eficacia a largo plazo (Braunstein, 2007). El tratamiento se realiza con la supervisión minuciosa del médico en busca de cambios adversos en los valores de lípidos.
++
Entre los posibles beneficios de los andrógenos están el aumento de la masa muscular, la estimulación de la osteogénesis, la disminución de la frecuencia de los bochornos y una mejoría en la sensación de bienestar. También pueden ser beneficiosos aspectos como la intensificación de la libido, la frecuencia sexual y el orgasmo. Entre las reacciones adversas tempranas de la androgenoterapia están la aparición de acné e hirsutismo y, según datos de un estudio, hubo un aumento del 3% en la frecuencia de acné en los grupos que recibieron testosterona (Lobo, 2003). Los efectos adversos a largo plazo, como las características masculinas de alopecia, el enronquecimiento de la voz y la hipertrofia del clítoris, son poco comunes con las concentraciones normales de andrógeno. La utilización de tales productos puede afectar de manera adversa las concentraciones de lípidos y no hay datos en cuanto a los efectos que se generan a largo plazo en el riesgo cardiovascular (Davis, 2000).
+++
Tratamiento de la depresión
++
La depresión mayor y la menor son las dos formas más prevalentes del cuadro depresivo agudo en mujeres, con una prevalencia permanente de 18%, en promedio. El Massachusetts Women’s Health Study, de tipo prospectivo, en que se realizó observación durante unos dos años, las mujeres que permanecieron en la etapa perimenopáusica tuvieron una tasa mayor de depresión que las premenopáusicas o las posmenopáusicas. El incremento se explicó en gran medida por la presencia de síntomas de la menopausia. Los bochornos, la diaforesis nocturna y la dificultad para conciliar el sueño guardaron gran relación con la depresión y, con ello, se incrementó la credibilidad de la hipótesis de “efecto dominó” en que los síntomas de la menopausia causan la intensificación en la depresión anímica en esta etapa de la vida (Avis, 2001).
++
Algunos estudios comparativos han demostrado que el HT es un recurso eficaz contra la depresión en las perimenopáusicas. Muchos estudios incluyeron a mujeres con síntomas vasomotores, de tal forma que quizá la mejoría en el estado de ánimo y la calidad de vida fueron propiciados de modo predominante por la eliminación de los bochornos molestos, la diaforesis nocturna y las perturbaciones del sueño (Soares, 2001; Zweifel, 1997).
++
Los antidepresivos son muy eficaces para tratar la depresión (cuadro 13-14). Ellos, aunados a la psicoterapia y la orientación profesional, deben ser la intervención terapéutica principal para mujeres deprimidas. Aquellas que desde el principio tienen síntomas vasomotores molestos y junto con ellos perturbaciones del estado de ánimo en las fechas de la transición de la menopausia, pueden decidirse por un lapso de prueba de HT para aplacar los síntomas. No debe considerarse el HT como tratamiento de la depresión, pero es posible que mejoren los síntomas anímicos al involucionar los bochornos y las alteraciones del sueño.
+++
Tratamiento del envejecimiento de la piel
++
Conforme las personas envejecen, la elasticidad de la piel disminuye y las fibras de colágena se debilitan. Además, el tejido adiposo y la colágena bajo la piel se encogen. Como resultado, la piel es más laxa y aparecen líneas donde los músculos faciales se unen con la superficie interna de la piel. Tanto la velocidad como la magnitud del envejecimiento dependen de varios factores. El primero y el más importante es la genética. Las personas con piel blanca, delgada y seca, envejecen antes. Además, la exposición al sol, el tabaquismo excesivo y el consumo abundante de alcohol aceleran el envejecimiento de la piel. Por tanto, para prevenir el envejecimiento cutáneo es importante protegerse de la luz ultravioleta (UV), evitar el tabaco y limitar el consumo de alcohol.
++
La piel es una estructura sensible a las hormonas y se han observado receptores tanto estrogénicos como androgénicos (Hasselquist, 1980; Schmidt, 1990). No obstante, es difícil distinguir la deficiencia hormonal de los cambios cronológicos de la piel y las agresiones ambientales vinculadas con la edad, el tabaquismo o el fotoenvejecimiento.
++
La evidencia principal sobre el efecto que tienen los estrógenos en la piel se deriva de estudios de observación que utilizan diversas preparaciones estrogénicas con o sin progestágenos cíclicos. Por consiguiente, es difícil distinguir claramente los efectos de los estrógenos de aquellos de los estrógenos con progestágenos en muchos de estos estudios. En fechas recientes, se llevaron a cabo dos estudios clínicos comparativos, doble ciego y con asignación al azar en los que se examinaron los efectos del tratamiento con estrógenos (ET) o el HT sobre la piel. Ambos estudios clínicos sugieren que el ET incrementa el espesor de la dermis y el número de fibras de colágena cutánea (Maheux, 1994; Sauerbronn, 2000). Con muy pocos estudios con asignación al azar sobre este tema, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2004b) afirma que “la evidencia para recomendar el tratamiento estrogénico con el fin de aumentar el espesor de la piel y el contenido de colágena y, por ende, reducir las arrugas en las áreas expuestas al sol, como la cara y los antebrazos, es insuficiente”.