CAPÍTULO 35: Cáncer ovárico epitelial

En Estados Unidos, el cáncer ovárico causa más muertes que todos los demás tumores malignos ginecológicos combinados. En el mundo, se diagnostican más de 225 000 mujeres cada año y 140 000 mueren por esta enfermedad (Jemal, 2011). De éstas, los carcinomas del epitelio ovárico comprenden 90 a 95% de los casos, incluidos los tumores más inconstantes de bajo potencial maligno (limítrofes) (Quirk, 2005). El resto incluye tumores de células germinales y del estroma de los cordones sexuales, que se describen en el capítulo 36 (pág. 879). A causa de las similitudes entre los carcinomas peritoneales primarios y los cánceres de las salpinges, ambos se incluyen en esta sección para fines prácticos.

Cerca de 25% de las pacientes padece cáncer en estadio I y su supervivencia a largo plazo es excelente. Sin embargo, no se cuenta con estudios eficaces para detectar cáncer ovárico y los síntomas iniciales sobresalientes son muy escasos. Por tanto, 66% de las pacientes padece un cáncer avanzado cuando es diagnosticado. La cirugía enérgica para disminuir el volumen, seguida de quimioterapia basada en platino, casi siempre logra la remisión clínica. Sin embargo, hasta 80% de las mujeres presenta una recurrencia que al final conduce a progresión de la enfermedad y muerte.

Una de cada 78 mujeres estadounidenses (1.3%) presenta cáncer ovárico en algún momento de su vida. Como la incidencia ha disminuido poco a poco desde el principio del decenio de 1990, el cáncer ovárico cayó al noveno sitio entre las causas principales de cáncer en las mujeres. Se estima que en 2011 hubo 21 990 casos nuevos en Estados Unidos. Sin embargo, pocas pacientes se diagnostican pronto y se curan. Como resultado, se estimaron 15 460 muertes; el cáncer ovárico se mantiene como la quinta causa más frecuente de muerte relacionada con cáncer (Siegel, 2011). En general, la edad promedio al momento del diagnóstico es al iniciar el decenio de los 60 años de edad.

Muchos factores de riesgo reproductivos, ambientales y genéticos se han vinculado con la aparición de cáncer ovárico (cuadro 35-1). El más importante es el antecedente familiar de cáncer mamario u ovárico y de 5 a 10% de las pacientes tiene predisposición genética hereditaria. En 90 a 95% que no posee vínculo genético identificable para esta enfermedad, la mayor parte de los factores de riesgo se relaciona con un patrón de ciclos ovulatorios sin interrupción durante los años reproductivos (Pelucchi, 2007). Se elaboró la hipótesis de que la estimulación repetida del epitelio ovárico superficial conduce a transformación maligna (Schildkraut, 1997).

La nuliparidad se relaciona con periodos largos de ovulación repetida y las mujeres sin hijos tienen un riesgo dos veces mayor de padecer cáncer ovárico (Purdie, 2003). Entre las mujeres nulíparas, las que tienen antecedente de infertilidad tienen un riesgo aún mayor. No están claras las razones de ello, pero es más probable que se trate de una predisposición ovárica inherente que un efecto yatrógeno de los fármacos inductores de la ovulación. Por ejemplo, las mujeres tratadas por infertilidad que logran el nacimiento de un hijo vivo no tienen mayor riesgo de cáncer ovárico (Rossing, 2004). En general, los riesgos disminuyen con cada parto de un hijo vivo y al final se alcanza una meseta en las mujeres que han tenido más de cinco partos (Hinkula, 2006).

Una teoría interesante para explicar dicho efecto protector es que el embarazo induce el desprendimiento de células ováricas premalignas (Rostgaard, 2003).

La menarquia temprana y la menopausia tardía se relacionan con riesgo mayor de cáncer ovárico. En cambio, el amamantamiento tiene un efecto protector, tal vez porque prolonga la amenorrea (Yen, 2003). Se supone que también al evitar la ovulación, el uso prolongado de anticonceptivos orales disminuye 50% el riesgo de cáncer ovárico. El efecto protector dura hasta 25 años después del último uso (Riman, 2002). Por el contrario, el tratamiento de sustitución hormonal conlleva un riesgo elevado (Lacey, 2006).

Las mujeres caucásicas tienen la mayor incidencia de dicho cáncer entre todos los grupos raciales y étnicos (Quirk, 2005). En comparación con el de mujeres de raza negra e hispanas, el riesgo se eleva 30 a 40% (Goodman, 2003). Se desconocen las razones exactas, pero las discrepancias raciales en la paridad y las tasas de cirugía ginecológica podrían explicar parte de las diferencias.

La ligadura tubaria y la histerectomía se relacionan con disminución sustancial en el riesgo de generar cáncer ovárico (Hankinson, 1993). Se propuso que cualquier tipo de procedimiento ginecológico que impida a los irritantes llegar a los ovarios por ascensión mediante el aparato genital quizá tenga un efecto protector similar. Por ejemplo, las mujeres que usan de forma regular talco perineal tienen mayor riesgo (Gertig, 2000; Rosenblatt, 2011).

La incidencia general de cáncer ovárico se eleva con la edad hasta mediados del octavo decenio de vida, antes de disminuir un poco entre las mujeres mayores de 80 años (Goodman, 2003). Por lo regular, el envejecimiento aporta un tiempo más prolongado para acumular alteraciones genéticas aleatorias en el epitelio superficial del ovario.

Las mujeres que residen en Norteamérica, el norte de Europa o en cualquier país occidental industrializado, como Israel, tienen mayor riesgo de padecer cáncer ovárico. En todo el mundo, la incidencia varía mucho, pero los países en desarrollo y Japón tienen las tasas más bajas (Jemal, 2011). Los hábitos dietéticos regionales pueden ser una explicación parcial (Kiani, 2006). Por ejemplo, parece que el consumo de alimentos bajos en grasa, pero ricos en fibra, caroteno y vitaminas tiene efecto protector (Zhang, 2004).

Un antecedente familiar de cáncer ovárico en una pariente de primer grado, es decir madre, hija o hermana, triplica el riesgo de una mujer para presentarlo. Los riesgos aumentan aún más con dos o más familiares en primer grado afectadas. Por ahora, la identificación de pacientes de alto riesgo cuyas parientes tuvieron cáncer ovárico, mamario o colónico es la mejor estrategia preventiva (National Cancer Institute, 2011a). Si el antecedente familiar se refiere sobre todo a cáncer colónico, los médicos deben tener presente la posibilidad de cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer), también conocido como síndrome de Lynch. Las pacientes con este síndrome tienen riesgo alto de generar cánceres colónicos (85%) y ovárico (10 a 12%) en algún momento de su vida. Como la neoplasia maligna ginecológica es cáncer endometrial (riesgo de 40 a 60% en toda la vida), el HNPCC se describe con más detalle en el capítulo 33 (pág. 823).

Cánceres mamario y ovárico hereditarios

Detección genética

Más de 90% de los cánceres ováricos hereditarios se debe a mutaciones en la línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2. Por tanto, cualquier paciente con riesgo personal mayor de 20 a 25% se debe someter a una valoración del riesgo genético (cuadro 35-2). Además, es recomendable ofrecer una valoración del riesgo genético a cualquier persona con una probabilidad mayor de 5 a 10% de tener predisposición hereditaria (cuadro 35-3) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009; Lancaster, 2007).

Por lo general, estas pacientes se envían con un genetista certificado quien inicialmente realizará un árbol genealógico. A continuación, se realiza una valoración del riesgo mediante alguno de los modelos de población que han sido aprobados. Éstos comprenden los programas BRCAPRO y el de Tyrer-Cuzick, que se encuentran disponibles, respectivamente, en http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/default.asp y comunicándose con el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) en ibis@cancer.org.uk. Estos modelos analizan el riesgo de portar una mutación nociva de la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2. Estos modelos y sus programas informáticos permiten medir con precisión el riesgo y los resultados establecen si una paciente se debe someter a pruebas genéticas (Euhus, 2002; James, 2006; Parmigiani, 2007).

Genes BRCA1 y BRCA2

Estos son dos genes supresores de tumores cuyos productos proteínicos son BRCA1 y BRCA2. Ambas proteínas actúan de manera recíproca con las proteínas de recombinación-reparación de DNA para mantener íntegra la estructura cromosómica. Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 originan disfunción de las proteínas BRCA1 y BRCA2, lo cual produce inestabilidad genética y confiere a la célula un mayor riesgo de transformación maligna (fig. 35-1) (Deng, 2006; Scully, 2000). El gen BRCA1 se localiza en el cromosoma 17q21. Las pacientes con mutaciones comprobadas tienen un riesgo mucho mayor de padecer cáncer ovárico (39 a 46%). El BRCA2 se ubica en el cromosoma 13q12 y, en general, es menos probable que cause cáncer ovárico (12 a 20%). El riesgo calculado de padecer cáncer mamario durante la vida con una mutación BRCA1 o BRCA2 es de 65 a 74% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009; Chen, 2006; Risch, 2006). Ambos genes se heredan de forma autosómica dominante, con penetrancia variable. En esencia, una portadora tiene una probabilidad 50:50 de transmitir el gen a un hijo o hija, pero no se sabe con certeza si cualquiera con la mutación génica desarrollará dichas enfermedades. Como resultado, puede parecer que las manifestaciones de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 saltan generaciones.

Pruebas genéticas

El propósito principal de tales pruebas es identificar a mujeres con mutaciones nocivas de BRCA1 y BRCA2, intervenir con intervención quirúrgica profiláctica y prevenir así el cáncer ovárico. Dicha prueba tiene tres resultados posibles. Un resultado positivo sugiere la presencia de una mutación adversa. Las más frecuentes son las tres mutaciones: la 185delAG o la 5382insC en BRCA1 y la 6174delT en BRCA2. Cada una de estas mutaciones que “desplaza” la estructura causa alteraciones notables cadena abajo en la secuencia de aminoácidos, lo cual altera la proteína supresora tumoral BRCA1 o BRCA2. Por consiguiente, se cree que estas tres mutaciones se originan en la población askenazi hace miles de años. Aunque son más frecuentes las mutaciones de “efecto fundador”, cualquier mutación del marco de lectura dentro de los genes BRCA origina una predisposición nociva a padecer cánceres mamario y ovárico.

En segundo lugar, ciertas variantes de importancia clínica indefinida en realidad son patógenas (mutaciones verdaderas) o sólo polimorfismos (variantes normales encontradas por lo menos en 1% de los alelos de la población general). Dichas variantes no clasificadas son frecuentes, constituyen casi 33% de los resultados en la prueba de BRCA1 y 50% en la de BRCA2. Casi todas son mutaciones de sentido erróneo, lo cual induce el cambio de un solo aminoácido en la proteína sin un cambio de estructura. Por la incertidumbre de su importancia clínica, es razonable ignorarlas y basar la asesoría de la paciente en los antecedentes familiares (Gomez-Garcia, 2005).

El tercer resultado genético posible pero más tranquilizador es el de “negativo”. Sin embargo, por el gran tamaño de los genes BRCA1 y BRCA2, se genera una tasa de resultados negativos falsos cercana a 10%.

Detección de cáncer ovárico

Además de la prueba genética, se han valorado otras estrategias de detección para el cáncer ovárico. Sin embargo, pese al enorme esfuerzo, no hay prueba de que la detección habitual con marcadores serológicos, ecografía o exploración pélvica disminuya la mortalidad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009; Morgan, 2011; Schorge, 2010a). Se han identificado cientos de marcadores posibles, pero ninguna de las pruebas disponibles se aproxima a niveles suficientes de exactitud (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011).

Mujeres con riesgo alto

Por lo general, las estrategias de detección están dirigidas a las portadoras de BRCA1 o BRCA2, además de las mujeres con antecedentes heredofamiliares importantes de cánceres mamario y ovárico. Casi siempre se mide la concentración de antígeno contra el cáncer 125 (CA-125) o se lleva a cabo una ecografía transvaginal, pero el éxito es marginal. Por consiguiente, las portadoras de una mutación de BRCA1 o BRCA2 que no desean someterse a una intervención quirúrgica profiláctica, reciben una estrategia de detección en la que se combina una exploración pélvica detallada con una valoración ecográfica transvaginal y una prueba sanguínea de CA-125 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009).

El CA-125 es una glucoproteína que no se produce en el epitelio ovárico sano, pero que puede generarse a partir de tumores ováricos tanto benignos como malignos. El CA-125 se sintetiza en las células epiteliales ováricas enfermas y a menudo se secreta dentro de quistes. En los tumores benignos, el antígeno excesivo es expulsado hacia el líquido del quiste, donde se acumula. Supuestamente, la estructura de los tejidos anormales que acompañan a los tumores malignos permite la liberación de antígeno hacia la circulación (Verheijen, 1999).

En sí mismo, el CA-125 no constituye un marcador útil para detectar cáncer ovárico. Sin embargo, recientemente se diseñó un algoritmo de riesgo de cáncer ovárico (ROCA, Risk of Ovarian Cancer Algorithm) que se basa en la tendencia de la concentración seriada de CA-125 en sangre extraída a intervalos regulares (Skates, 2003). Cuando la calificación de ROCA es mayor de 1% de riesgo de padecer cáncer ovárico, se obtiene una ecografía transvaginal para establecer si se necesitan otras acciones. Esta estrategia se está investigando en un estudio clínico internacional prospectivo de 2 605 mujeres de alto riesgo que eligieron inicialmente someterse a una salpingooforectomía o únicamente detección (Greene, 2008).

Población general

Puesto que hoy día no se cuenta con pruebas para la detección oportuna lo suficientemente precisas, no se recomienda realizar de forma sistemática este tipo de análisis en las mujeres con un riesgo promedio. Por ejemplo, en el Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Trial (PLCO), estudio prospectivo realizado en Estados Unidos donde se llevó a cabo detección o se proporcionaron los cuidados habituales en un grupo de mujeres, 34 261 de ellas sin ooforectomía previa fueron asignadas al azar para cuantificar cada año la concentración de CA-125 o efectuar una ecografía vaginal. De las que tuvieron un resultado anormal, cerca de 1% padecía cáncer ovárico invasor, lo cual demuestra que ambos estudios tienen valor predictivo relativamente bajo (Buys, 2005, 2011; Partridge, 2009).

Para valorar la eficacia, el costo, la morbilidad, el cumplimiento terapéutico y la aceptación de la prueba de CA-125 con base en el ROCA y la ecografía dirigida, se llevó a cabo un estudio clínico con asignación al azar de 202 638 pacientes. Las posmenopáusicas asintomáticas con riesgo promedio, de 50 a 74 años de edad, fueron asignadas al azar a ningún tratamiento, detección anual de CA-125 con ecografía transvaginal como prueba de segunda elección cuando estaba indicada según la interpretación del ROCA o a una detección anual con ecografía transvaginal. La estrategia dirigida según el ROCA demostró un valor predictivo positivo de 35%, que es más de 10 veces mayor que la ecografía anual (3%). En este estudio se demostró que es posible efectuar una ecografía dirigida por ROCA, pero se está a la espera de los resultados del estudio actual para establecer si ello tiene un efecto importante sobre las tasas de mortalidad (Menon, 2009).

Biomarcadores nuevos y proteómica

Para identificar una prueba de detección más precisa del cáncer ovárico, se han descrito diversos biomarcadores potenciales. Docenas han sido valorados solos y combinados con CA-125 (Cramer, 2011; Yurkovetsky, 2010). La descripción de estos biomarcadores novedosos y al parecer prometedores al principio ha generado entusiasmo, pero se necesitan estudios rigurosos de comprobación para establecer la utilidad clínica de estas pruebas.

Un ejemplo notable, basado en un estudio preliminar publicado en el año 2002, sugiere que el campo naciente de la proteómica era una tecnología nueva prometedora para detectar cáncer ovárico incipiente (Petricoin, 2002). Al obtener las características de los patrones de miles de proteínas con un alto grado de sensibilidad y especificidad, se esperaba que una prueba precisa, como OvaChek, permitiera distinguir con precisión entre las mujeres con un cáncer ovárico incipiente y las mujeres sanas.

Otra prueba más reciente, el estudio hematológico OvaSure, también generó entusiasmo. Con base en la valoración simultánea de seis analitos (leptina, osteopontina, factor de crecimiento similar a insulina II, factor inhibidor de macrófagos y CA-125), se encontró sensibilidad y especificidad elevadas para detectar cáncer ovárico (Mor, 2005; Visintin, 2008).

Es necesario diseñar diversos estudios clínicos prospectivos antes de poder ofrecer estos análisis diagnósticos nuevos fuera de la investigación. Por desgracia, ni la proteómica ni otras estrategias de detección están cerca de implementarse en la práctica médica diaria.

Exploración física

Para el futuro próximo, la única recomendación para prevenir el cáncer ovárico en mujeres asintomáticas es la exploración pélvica anual. No hay técnicas adicionales con eficacia demostrada para la detección habitual (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011). En general, la exploración pélvica permite detectar el cáncer ovárico sólo en ocasiones, casi siempre cuando la enfermedad ya está en etapa avanzada.

Quimioprofilaxis

El uso de anticonceptivos orales se relaciona con descenso de 50% en el riesgo de cáncer ovárico. Sin embargo, para asesorar a las pacientes es importante tomar en consideración el riesgo elevado a corto plazo de padecer cáncer mamario y cervicouterino (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2006, 2007; National Cancer Institute, 2011b).

Cirugía profiláctica

El único método comprobado para prevenir directamente el cáncer ovárico es la ooforectomía quirúrgica. También es importante eliminar las salpinges puesto que constituyen otro sitio posible de cáncer entre las pacientes de alto riesgo (Levine, 2003). En las portadoras de BRCA1 o BRCA2, se puede realizar una salpingooforectomía bilateral (BSO, bilateral salpingo-oophorectomy) profiláctica al final de la vida reproductiva o a los 35 años (American College of Obstetricians and Gynecologists, 1999). En estas pacientes, la eficacia del procedimiento para prevenir el cáncer ovárico epitelial es de cerca de 90% (Kauff, 2002; Rebbeck, 2002). En las mujeres con HNPCC, la reducción del riesgo es cercana a 100% (Schmeler, 2006).

El término profiláctico significa que los ovarios son normales en el momento de su extirpación. Sin embargo, cerca de 5% de las portadoras de la mutación BRCA sometidas a una BSO profiláctica tendrán otro cáncer que no se detecta, a menudo microscópico, en el momento de la intervención quirúrgica (Lu, 2000). De hecho, el sitio principal donde se originan los cánceres ocultos que se detectan durante la intervención quirúrgica para reducir el riesgo es el tercio distal de las trompas (Callahan, 2007). Por esta razón, durante la intervención quirúrgica, vale la pena llevar a cabo lavados citológicos, biopsias peritoneales y obtener muestras de epiplón. Al someter la muestra quirúrgica final, el informe histopatológico debe establecer con claridad que se efectuó una BSO por una indicación profiláctica. En esos casos, los ovarios y salpinges se analizan con mayor detalle y se fraccionan de forma seriada para identificar un cáncer oculto. Si se utiliza un protocolo quirúrgico y patológico riguroso, es posible incrementar de modo considerable la detección de los cánceres ocultos de trompas y ovarios en las portadoras de la mutación BRCA (Powell, 2005). Por lo general, la escisión, los lavados y las biopsias pueden completarse con intervención quirúrgica laparoscópica con penetración corporal mínima.

La BSO profiláctica en mujeres jóvenes produce menopausia prematura y se acompaña de síntomas vasomotores y urogenitales consecuentes, descenso del interés sexual y osteoporosis (National Cancer Institute, 2011b). A menudo se usa el tratamiento de sustitución estrogénica para aliviar tales síntomas, pero quizá sea menos eficaz de lo que a menudo se asume (cap. 22, pág. 585) (Madalinska, 2006). En general, sobre todo por el efecto favorable para disminuir la preocupación por el cáncer, la BSO profiláctica no afecta la calidad de vida (Madalinska, 2005).

Además de prevenir el cáncer ovárico, la BSO profiláctica reduce el riesgo de aparición de cáncer mamario en 50% (Rebbeck, 2002). Es posible pronosticar que el efecto protector es mayor entre premenopáusicas (Kramer, 2005).

La histerectomía es obligatoria en mujeres con síndrome de HNPCC cuando se realiza BSO profiláctica por los riesgos de cáncer endometrial coexistente. En portadoras de la mutación BRCA, no es necesario. En teoría, la permanencia del útero deja algo de tejido residual de los anexos que tal vez originen cáncer “ovárico”. En la práctica, no se ha demostrado algún motivo para tal preocupación. Hay pocos informes que sugieran una relación entre las mutaciones en BRCA y un mayor riesgo de cáncer endometrial. Por lo general, éste surge en pacientes que toman tamoxifeno como tratamiento de cáncer mamario o quimioprofilaxis de este trastorno (Beiner, 2007).

Cerca de 10 a 15% de los cánceres ováricos epiteliales tiene rasgos histológicos y biológicos intermedios entre los quistes benignos y los carcinomas invasores evidentes. En general, tales tumores de bajo potencial maligno (LMP, low-malignant-potential), también llamados limítrofes, se relacionan con factores de riesgo similares a los del cáncer ovárico epitelial (Huusom, 2006). Casi nunca se consideran parte de ningún síndrome hereditario de cáncer mamario u ovárico. Los tumores con LMP aparecen a cualquier edad, pero predominan alrededor de los 40 años, lo cual es 15 años antes que en las mujeres con carcinoma ovárico invasor. Por diversas razones, su diagnóstico y tratamiento óptimos a menudo son problemáticos.

Histopatología

En el estudio histológico, los tumores con LMP se distinguen de los quistes benignos porque tienen al menos dos de las características siguientes: atipia nuclear, estratificación del epitelio, formación de proyecciones papilares microscópicas, pleomorfismo celular y actividad mitótica (figs. 35-2 y 35-3). A diferencia de los carcinomas invasores, tales tumores se caracterizan por ausencia de invasión del estroma. Sin embargo, hasta 10% de ellos tiene áreas de microinvasión, definidas como focos que miden menos de 3 mm de diámetro y comprenden menos de 5% del tumor (Buttin, 2002). Por la naturaleza sutil de muchos de tales datos, es difícil diagnosticar con certeza un tumor con LMP con base en el corte congelado.

Manifestaciones clínicas

Los tumores con LMP ováricos se presentan de la misma forma que otras neoplasias en los anexos. Es posible que la paciente tenga dolor pélvico, distensión o aumento del perímetro abdominal. Otra posibilidad es que se palpe una tumoración asintomática en la exploración pélvica sistemática. Dichos tumores se detectan en ocasiones como un dato incidental durante una valoración ecográfica obstétrica sistemática o al momento de la cesárea.

Al igual que con otros tumores ováricos, el tamaño varía de modo considerable, desde un tumor seroso menor de 1 cm hasta uno mayor de 30 cm que correspondería a un tumor mucinoso que llena todo el abdomen. En el preoperatorio, no se encuentra un aspecto ecográfico patognomónico y la concentración sérica de CA-125 es inespecífica. Según la situación clínica, tal vez esté indicado el estudio con tomografía computarizada (CT) para descartar ascitis o condensación epiploica, lo cual sugeriría cáncer ovárico típico. En cualquier caso, en toda mujer debe extirparse una tumoración sospechosa en los anexos.

Tratamiento

La intervención quirúrgica es el tratamiento básico de tumores con LMP. El plan quirúrgico varía según las circunstancias y las pacientes deben recibir asesoría cuidadosa anticipada. Todas las mujeres deben prepararse para el quirófano con la intención de realizar una estadificación quirúrgica completa para cáncer ovárico o reducción de volumen, en caso necesario. En muchos casos es adecuado un acceso laparoscópico. Si se planea una laparotomía, se elige una incisión vertical para permitir el ingreso a la parte superior del abdomen y a los ganglios paraaórticos para estadificación del cáncer, si fuera necesario.

Durante el procedimiento hay que realizar lavados peritoneales justo al entrar en el abdomen, seguidos de exploración. La tumoración ovárica debe extirparse intacta y enviarse a análisis histopatológico para estudio por corte congelado. Sin embargo, es casi imposible saber con certeza si una paciente tiene una neoplasia benigna en los anexos, un tumor de LMP o cáncer ovárico invasor hasta que se revisen las laminillas histológicas finales (Houck, 2000; Tempfer, 2007). Por tanto, entre quienes se diagnostica un tumor de LMP en el transoperatorio, las premenopáusicas que no han satisfecho su vida reproductiva serán objeto de una intervención quirúrgica en la que se conservan el útero y el ovario contralateral (Park, 2009; Zanetta, 2001). Ésta es una estrategia razonable incluso cuando el diagnóstico final muestra cáncer invasor en estadio I (Schilder, 2002). Por el contrario, las posmenopáusicas han de someterse a histerectomía con BSO.

También es importante considerar la posibilidad de limitar las biopsias para estadificar en el peritoneo y el epiplón. Además, también debe examinarse el apéndice y podría extirparse, sobre todo si el tumor tiene rasgos histológicos mucinosos (Timofeev, 2010). En ausencia de ganglios crecidos o un corte congelado que sugiera enfermedad invasora evidente, tal vez no sea necesaria la disección habitual de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos (Rao, 2004).

Los tumores con LMP se clasifican con el uso de los mismos criterios de la FIGO que para el cáncer ovárico invasor (pág. 869). En su mayor parte, la estadificación quirúrgica tiene valor limitado para modificar el pronóstico de aquéllas con tumores con LMP, a menos que al final se diagnostique cáncer invasor (Wingo, 2006). Aunque 97% de los ginecólogos oncólogos sugiere la estadificación quirúrgica completa de los tumores con LMP, en la práctica actual se realiza sólo en 12% de las pacientes (Lin, 1999; Menzin, 2000). Esta disparidad proviene del hecho que el diagnóstico no suele sospecharse durante el transoperatorio, no se solicita un corte congelado o éste es poco preciso y el médico se da cuenta hasta que se completa el informe histopatológico final. En tal caso, se recomienda la consulta con un ginecólogo oncólogo, pero no es necesaria una nueva estadificación quirúrgica completa si el tumor parece confinado a un solo ovario (Zapardiel, 2010). Si se practicó cistectomía, el riesgo de enfermedad residual obliga a extirpar todos los anexos con lavado y estadificación limitada (Poncelet, 2006).

En pacientes con enfermedad en etapas II a IV, casi siempre demostrada por implantes no invasores (fig. 35-4) o metástasis ganglionares, la utilidad de la quimioterapia adyuvante es especulativa (Shih, 2010; Sutton, 1991). El dato más preocupante es la presencia de metástasis peritoneales. En general, estas pacientes deben tratarse como si tuvieran carcinoma epitelial ovárico, incluida la reducción de volumen y la quimioterapia posoperatoria.

Pronóstico

El pronóstico es excelente en pacientes con tumores ováricos con LMP (cuadro 35-2). En general, más de 80% tiene enfermedad en etapa I y, si se tratan con histerectomía y BSO, los tumores en etapa I rara vez recurren (Barnhill, 1995). La intervención quirúrgica conservadora de fertilidad se acompaña de un riesgo de 15% de recurrencia, casi siempre en el ovario contralateral, pero con alta probabilidad de curación mediante un nuevo procedimiento y resección (Park, 2009; Rao, 2005).

Cerca de 15% de los tumores con LMP está en etapas II y III, casi siempre con rasgos histológicos serosos. Los tumores ováricos con LMP en etapa IV constituyen menos de 5% de los diagnósticos y tienen el peor pronóstico (Trimble, 2002). Para los tumores en etapa avanzada, el indicador pronóstico más confiable es la presencia de implantes peritoneales invasores (Seidman, 2000).

Por su naturaleza inconstante, puede haber recurrencia y muerte hasta 20 años después del tratamiento (Silva, 2006). En la mayor parte de las recurrencias, la extirpación quirúrgica es el tratamiento más eficaz. La quimioterapia casi siempre se utiliza sólo en pacientes con ascitis, que tienen cambios importantes en las características histológicas del tumor o que presentan crecimiento tumoral rápido.

Patogenia

Hay al menos tres vías oncógenas distintas que explican la heterogeneidad del cáncer ovárico epitelial. Primero, pocos casos parecen originarse de la acumulación de alteraciones genéticas conducentes a la transformación maligna de quistes benignos a tumores con LMP y que al último progresan a carcinoma ovárico invasor (Makarla, 2005). Por lo general, tales tumores invasores son de baja malignidad y con un cuadro clínico inconstante; en ellos, las mutaciones oncógenas K-ras aparecen temprano. La familia de oncogenes ras incluye K-ras, H-ras y N-ras. Sus productos proteínicos participan en la regulación del ciclo celular y el control de la proliferación celular. Por tanto, las mutaciones ras están implicadas en la oncogénesis porque inhiben la apoptosis celular y promueven la proliferación celular (Mammas, 2005). Por el contrario, los cánceres invasores que se originan de tumores con LMP casi siempre tienen mutaciones adquiridas en el gen supresor de tumores p53.

En segundo lugar, entre 5 y 10% de los carcinomas ováricos epiteliales, de manera invariable tumores serosos de alto grado, son resultado de predisposición hereditaria. Las mujeres que nacen con una mutación BRCA sólo necesitan un “toque” en la otra copia normal (alelo) para “desactivar” al gen supresor de tumores de BRCA. Por consiguiente, los cánceres con BRCA aparecen unos 15 años antes que los casos esporádicos. La información actual sugiere que el carcinoma intraepitelial tubario seroso es precursor de un gran porcentaje de carcinomas serosos, que en el pasado se pensaba se originaban de manera espontánea en el ovario o la superficie peritoneal (fig. 35-5) (Levanon, 2008). Desde entonces, se ha visto que los cánceres serosos con BRCA poseen una patogenia molecular singular, que requiere de la desactivación de p53 para avanzar (Buller, 2001; Landen, 2008; Schorge, 2000). El p53 es un gen supresor de tumores. Su producto proteínico impide que las células entren en las fases subsiguientes de la división celular, lo cual detiene la replicación celular tumoral descontrolada. Las mutaciones en p53 se relacionan con diversos cánceres. De hecho, se ha detectado pérdida de la función de BRCA y p53 antes de la invasión, lo cual apoya más su importancia como fenómeno desencadenante temprano (Werness, 2000).

En tercer lugar, la mayor parte de los carcinomas se origina a partir de células epiteliales de la superficie ovárica que son secuestradas en quistes de inclusión corticales (CIC, cortical inclusion cyst) dentro del estroma ovárico. Se han propuesto muchos fenómenos desencadenantes y vías subsiguientes. Por ejemplo, la reparación cíclica de la superficie ovárica durante periodos prolongados de ovulación repetida requiere proliferación celular abundante. En estas mujeres, las mutaciones espontáneas en p53 que surgen durante la síntesis de DNA que acompaña a dicha proliferación parecen tener una función primaria en la oncogénesis (Schildkraut, 1997). Es cierto que hay varias vías de desarrollo posibles, derivadas de la desactivación temprana de innumerables genes. Por último, esta multiplicación exagerada y daño al DNA permite el atrapamiento de células epiteliales superficiales dentro de los CIC para que se transformen en cualquiera de las variedades histológicas observadas en el carcinoma ovárico (Levanon, 2008).

Diagnóstico

Signos y síntomas

El cáncer ovárico por lo común se describe como un “asesino silencioso” sin signos o síntomas apreciables hasta que aparece la enfermedad avanzada evidente. Este es un malentendido. En realidad, las pacientes a menudo tienen síntomas durante varios meses antes del diagnóstico, incluso con enfermedad en etapa temprana (Goff, 2000). La dificultad radica en distinguir tales síntomas de aquellos que sienten las mujeres normales.

En general, los síntomas persistentes que son más intensos o frecuentes de lo esperado y de inicio reciente ameritan investigación diagnóstica adicional. Las mujeres con tumoraciones malignas casi siempre presentan síntomas de intensidad notable 20 a 30 veces al mes. Con frecuencia se refieren a aumento del tamaño abdominal, distensión, urgencia urinaria y dolor pélvico. Además, puede haber fatiga, indigestión, incapacidad para comer de forma normal, estreñimiento y dolor en la espalda (Goff, 2004). Raras veces hay hemorragia vaginal anormal. En ocasiones, surgen náusea, vómito y obstrucción intestinal parcial si la carcinomatosis es muy diseminada. Por desgracia, muchas mujeres y los médicos se precipitan en atribuir estos síntomas a menopausia, envejecimiento, cambios dietéticos, estrés, depresión o trastornos intestinales funcionales. Como resultado, muchas veces pasan semanas o meses antes de buscar asesoría médica o de realizar estudios diagnósticos.

Exploración física

La mayoría de las pacientes con cáncer ovárico tiene una tumoración pélvica o pelvicoabdominal (fig. 35-6). En general, los tumores malignos tienden a ser sólidos, nodulares y fijos, pero no hay datos patognomónicos que distingan tales crecimientos de tumores benignos. De manera paradójica, un tumor grande que llena la pelvis y el abdomen por lo general corresponde a una neoplasia benigna o limítrofe. Para ayudar a la intervención quirúrgica, también se debe efectuar una exploración rectovaginal. Por ejemplo, una mujer con un tumor en el tabique rectovaginal se debe colocar en posición de litotomía dorsal para realizar la resección anterior baja (Sección 44-23, pág. 1327).

La presencia de una onda líquida o, menos a menudo, abultamiento del flanco, sugiere la presencia de ascitis importante. En una mujer con una tumoración pélvica y ascitis, el diagnóstico es cáncer ovárico hasta que se demuestre lo contrario. Sin embargo, la ascitis sin una tumoración pélvica identificable sugiere la posibilidad de cirrosis u otros tumores malignos, como cáncer gástrico o pancreático. En la enfermedad avanzada, la exploración de la parte superior del abdomen casi siempre revela una masa central que significa condensación epiploica.

La auscultación torácica también es importante porque es posible que las pacientes con derrames pleurales malignos no tengan síntomas evidentes. El resto de la exploración debe incluir palpación de los ganglios periféricos, además de valoración física general.

Pruebas de laboratorio

La biometría hemática y la química sanguínea sistemáticas a menudo demuestran unos cuantos rasgos característicos. Por ejemplo, 20 a 25% de las pacientes presenta trombocitosis (recuento plaquetario >400 × 10⁹/L) (Li, 2004). Se cree que esto se debe a que las células ováricas malignas liberan citocinas que aumentan la velocidad de producción plaquetaria. Otro dato frecuente es la hiponatremia, que casi siempre fluctúa entre 125 y 130 meq/L. En tales pacientes, la secreción tumoral de una sustancia similar a la vasopresina puede originar un cuadro clínico sugestivo de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion).

La prueba de CA-125 sérica es parte integral del tratamiento del cáncer ovárico epitelial. En 90% de las mujeres con tumores no mucinosos malignos, se elevan las concentraciones de CA-125. Sin embargo, antes de la intervención quirúrgica éste no debe usarse solo en el tratamiento de una tumoración en los anexos. La mitad de los cánceres ováricos en etapa I se acompaña de concentraciones normales de CA-125 (negativo falso). En cambio, un valor alto (positivo falso) puede relacionarse con diversos trastornos benignos, como enfermedad pélvica inflamatoria, endometriosis, leiomiomas, embarazo e incluso menstruación.

En posmenopáusicas con una tumoración pélvica, la medición de CA-125 quizá sea útil para pronosticar mayor probabilidad de cáncer maligno (Im, 2005). Con los tumores mucinosos, los marcadores tumorales séricos antígeno canceroso 19-9 (CA-19-9, cancer antigen 19-9) y antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen) tal vez sean mejores indicadores de enfermedad que el CA-125. Asimismo, la prueba OVA1 al parecer mejora el potencial predictivo de cáncer ovárico en las mujeres con tumores pélvicos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011).

El OVA1 es un estudio hematológico de biomarcadores que se utiliza para la clasificación preoperatoria de las mujeres con un tumor ovárico que se planea intervenir. Esta prueba está indicada en mujeres mayores de 18 años de edad, con un tumor ovárico que requiere intervención quirúrgica y que no han sido enviadas con el oncólogo. Cuando los estudios clínicos y radiográficos preoperatorios indican que el riesgo de cáncer es elevado, la paciente se debe enviar directamente con el especialista y no se realiza la prueba OVA1. Sin embargo, cuando la valoración clínica indica que el riesgo de cáncer es reducido, este estudio permite conocer el riesgo de cáncer y, por tanto, ayudar a decidir si es necesario referir a la paciente con el ginecólogo oncólogo (Ueland, 2011; Ware Miller, 2011). Una calificación ≥5 en una premenopáusica y una ≥4.4 en una posmenopáusica sugieren cáncer. Es importante señalar que esta prueba no es una herramienta de detección y sólo se utiliza en aquellas con un tumor quirúrgico conocido para ayudar a su clasificación preoperatoria (Vermillion, Inc., 2011; Zhang, 2010). Los estudios clínicos con asignación al azar en los que se analiza esta prueba son limitados y aún no se establece su función en la clasificación preoperatoria.

Imágenes

Ecografía. Para diferenciar los tumores benignos de los cánceres ováricos en etapa temprana, la ecografía transvaginal casi siempre es la modalidad de imágenes más útil (cap. 2, pág. 41). En general, los tumores malignos son multiloculados, sólidos o ecógenos, grandes (>5 cm) y tienen tabiques gruesos con áreas de nodularidad (fig. 35-7A). Otras características incluyen proyecciones papilares o neovascularización demostradas por flujo Doppler (fig. 35-7B y C). Aunque se han descrito varios modelos presuntivos en un intento por distinguir las masas benignas de los cánceres ováricos antes de la intervención quirúrgica, ninguno tiene implementación universal (Timmerman, 2005; Twickler, 1999).

En pacientes con enfermedad avanzada, la ecografía es menos útil. La ecografía pélvica tal vez sea muy difícil de interpretar cuando una masa grande abarca útero, anexos y estructuras circundantes. La ascitis, cuando existe, se detecta fácilmente, pero en general la utilidad de la ecografía abdominal es limitada.

Radiografía. En toda paciente con sospecha de cáncer ovárico, se debe obtener una radiografía torácica para detectar derrames pulmonares o, pocas veces, metástasis pulmonares. En casos raros, la enema con bario ayuda a descartar enfermedad diverticular o cáncer colónico o a identificar la afectación del recto sigmoides por el cáncer ovárico.

Imagen por tomografía computarizada. La función principal de la CT es la planeación del tratamiento en las mujeres con cáncer ovárico avanzado. Antes del procedimiento, permite detectar afectación de hígado, retroperitoneo, epiplón o en otra parte del abdomen y así guiar la citorreducción quirúrgica (fig. 35-8). Sin embargo, la CT no es muy confiable para encontrar anomalía intraperitoneal menor de 1 a 2 cm de diámetro. Como resultado, casi siempre pueden identificarse sitios con tumor durante la intervención quirúrgica que no se descubrieron en la CT. Además, la exactitud de la CT es baja para diferenciar una tumoración ovárica benigna de un tumor maligno cuando la enfermedad se limita a la pelvis. En estos casos, es mejor la ecografía transvaginal. En general, los demás estudios radiográficos como resonancia magnética, gammagrafía ósea y tomografía con emisión de positrones (PET, positron emission tomography) ofrecen información adicional limitada durante la etapa prequirúrgica.

Paracentesis

Es posible asumir que una mujer con una tumoración pélvica y ascitis tiene cáncer ovárico hasta que se demuestre lo contrario en la intervención quirúrgica. Por tanto, pocas pacientes necesitan una paracentesis diagnóstica para guiar el tratamiento. Además, tal procedimiento suele evitarse para hacer el diagnóstico porque los resultados citológicos casi siempre son inespecíficos y pueden formarse metástasis en el sitio de entrada de la aguja (Kruitwagen, 1996). Sin embargo, la paracentesis está indicada en las pacientes con ascitis y en ausencia de un tumor pélvico.

Función del ginecoobstetra

Por lo general, es muy difícil distinguir un tumor benigno de uno maligno únicamente con los métodos diagnósticos disponibles hoy día. No obstante, la presencia de ascitis o metástasis abdominales o a distancia obligan a considerar la posibilidad de enviar a la paciente con el especialista (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011). Además, las premenopáusicas con un CA-125 elevado (es decir, >200 U/ml) o una puntuación OVA1 ≥5 y las posmenopáusicas con cualquier elevación de CA-125 y una calificación de OVA1 ≥4.4 tienen mayor riesgo.

La conducta ideal ante una paciente con un tumor sospechoso de los anexos es operar en un hospital con un patólogo que pueda interpretar de manera confiable un corte congelado durante la intervención quirúrgica. Como mínimo deben obtenerse muestras de citología peritoneal cuando se ingresa al abdomen. Luego, la tumoración se extirpa intacta a través de una incisión que permita la estadificación minuciosa y la resección de posibles sitios de metástasis (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011).

Cuando se diagnostica cáncer, el siguiente paso es la estadificación quirúrgica. Sin embargo, en un estudio de más de 10 000 mujeres con cáncer ovárico, casi 50% de las pacientes con cáncer incipiente no se sometió a las técnicas quirúrgicas recomendadas (Goff, 2006). Los cirujanos deben estar preparados para estadificar y tal vez reducir el volumen del cáncer ovárico o contar con un ginecólogo oncólogo inmediatamente disponible. Se ha demostrado que este tipo de planificación obtiene el mejor resultado quirúrgico posible y mejora la supervivencia (Earle, 2006; Engelen, 2006; Mercado, 2010). Además, puesto que por lo general existen mayores recursos, las pacientes que se atienden en hospitales de tercer nivel, tienden a generar mejores resultados (Bristow, 2010).

Para las mujeres con diagnóstico posoperatorio o transoperatorio de cáncer, pero sin una estadificación adecuada, la estrategia terapéutica varía según las circunstancias clínicas. Cuando el cáncer es incipiente, la estadificación se puede llevar a cabo por vía laparoscópica. Ante el cáncer avanzado, se realiza una segunda laparotomía para reducir mejor el volumen del tumor. No obstante, cuando se encuentra cáncer extenso en la intervención quirúrgica inicial, muchas veces se prefiere iniciar con quimioterapia y llevar a cabo después una laparotomía para permitir la citorredución del tumor.

En algún momento durante la vigilancia posoperatoria, muchas pacientes con cáncer incipiente, dependiendo del diagnóstico, regresan con el médico inicial. La vigilancia para detectar recurrencias a menudo se coordina entre el ginecólogo oncólogo y el ginecoobstetra general, sobre todo si no se requiere quimioterapia después del procedimiento.

Histopatología

El cáncer ovárico epitelial a menudo se considera una sola entidad patológica, pero los distintos tipos histológicos (cuadro 35-5) tienen comportamiento variable. A veces hay dos o más tipos celulares mezclados. En cada tipo histológico, los tumores se clasifican como benignos, limítrofes (bajo potencial maligno) o malignos.

Grado histológico

Sobre todo en la etapa temprana, el grado es un factor pronóstico importante que influye en la planificación terapéutica (Morgan, 2011). Por desgracia, no hay un sistema de gradación con aceptación universal para el carcinoma ovárico epitelial. En lugar de esto, hoy día se utilizan numerosos sistemas para asignar el grado. La mayor parte se basa en las características estructurales, pleomorfismo nuclear o ambos, con o sin criterios histopatológicos adicionales. En general, los tumores se clasifican como lesiones grado 1 (bien diferenciadas), grado 2 (diferenciación moderada) y grado 3 (mal diferenciadas) (Pecorelli, 1999).

Tipo histológico

A simple vista, no hay características distintivas entre los tipos de cáncer ovárico epitelial. Casi siempre, cada uno tiene áreas sólidas y quísticas de tamaños variables (fig. 35-9).

Tumores serosos

Adenocarcinoma. Más de 50% de los cánceres ováricos epiteliales tiene características histológicas serosas. Desde el punto de vista microscópico, muchas células simulan epitelio tubario en tumores bien diferenciados o células anaplásicas con atipia nuclear pronunciada en los tumores poco diferenciados (fig. 35-10). Durante el corte congelado, los cuerpos psamomas son básicamente patognomónicos de un carcinoma seroso tipo ovárico. A menudo, tales tumores contienen diversos tipos celulares más como componentes menores (<10%) que pueden causar problemas diagnósticos, pero no influyen en el resultado (Lee, 2003).

Tumores endometrioides

Adenocarcinoma. Cerca de 15 a 20% de los cánceres ováricos epiteliales son adenocarcinomas endometrioides, el segundo tipo histológico más frecuente (fig. 35-11). No obstante, la frecuencia más baja se debe sobre todo a que los tumores serosos y endometrioides mal diferenciados no pueden distinguirse con facilidad y, en tales casos, casi siempre se clasifican como serosos. Como resultado, los tumores endometrioides bien diferenciados son más comunes en proporción, lo cual quizá también explique el pronóstico general relativamente bueno de este tumor.

En 15 a 20% de los casos, se encuentra un adenocarcinoma endometrial concomitante. Casi siempre se considera un tumor sincrónico, pero es difícil descartar la metástasis de un sitio a otro (Soliman, 2004). Se propuso la hipótesis de que un “defecto en el campo” de Müller explica tales neoplasias con similitud histológica que ocurren de manera independiente. Además, se observa que muchas de estas pacientes tienen endometriosis pélvica.

Tumor mixto maligno de los conductos de Müller (carcinosarcoma). Este tumor raro conforma menos de 1% de los cánceres ováricos, su pronóstico es más sombrío y es similar desde el punto de vista histológico al tumor primario uterino (Rauh-Hain, 2011). Por definición, éste contiene elementos mesenquimatosos y epiteliales malignos.

Tumores mucinosos

Adenocarcinoma. Cerca de 5 a 10% de los cánceres ováricos epiteliales verdaderos son adenocarcinomas mucinosos. Por lo general, se sobrestima la frecuencia por los sitios primarios en el tubo digestivo no detectados, como el apéndice o el colon. Los tumores ováricos mucinosos bien diferenciados se parecen mucho a los adenocarcinomas secretores de mucina de origen intestinal o endocervical (fig. 35-12). En el estudio histológico, a veces la distinción es imposible sin una correlación clínica (Lee, 2003). Los carcinomas ováricos mucinosos avanzados son raros, tienden a ser resistentes a la quimioterapia con platino y su pronóstico es más sombrío que el de los tumores serosos (Zaino, 2011).

Seudomixoma peritoneal. El término seudomixoma peritoneal se utiliza para referirse al hallazgo raro de material mucoide o gelatinoso abundante en la pelvis y la cavidad abdominal rodeado por cápsulas fibrosas delgadas. El carcinoma mucinoso ovárico con ascitis casi nunca tiene como resultado esta entidad patológica y la evidencia sugiere que los tumores mucinosos ováricos acompañados de seudomixoma peritoneal casi siempre son metastásicos en lugar de primarios. Como resultado, es preciso descartar el origen en el apéndice u otros sitios intestinales (Ronnett, 1997). El tumor apendicular primario puede ser pequeño en relación con los tumores ováricos y es posible que no se aprecie de forma macroscópica. Por tanto, está indicada la extirpación y el análisis histológico minucioso del apéndice en todos los casos de seudomixoma peritoneal.

Si las células epiteliales peritoneales son benignas o de apariencia limítrofe, el trastorno se refiere como adenomucinosis peritoneal diseminada. Las pacientes con este diagnóstico tienen una evolución clínica inconstante benigna o prolongada (Ronnett, 2001). Cuando las células epiteliales peritoneales parecen malignas, la evolución clínica siempre es letal.

Adenocarcinoma de células claras. Los adenocarcinomas de células claras comprenden 5 a 10% de los cánceres ováricos epiteliales y son los que se relacionan más a menudo con endometriosis pélvica. Estos tumores tienen un aspecto similar al de los carcinomas de células claras que aparecen de forma esporádica en el útero, la vagina y el cuello uterino. De manera típica, los tumores se encuentran confinados al ovario y por lo general se curan con intervención quirúrgica. Sin embargo, el 20% que se manifiesta como cáncer avanzado tiende a ser resistente al platino y conlleva un pronóstico más sombrío que el del carcinoma seroso (Al-Barrak, 2011).

En el estudio microscópico, son características las células claras y en “tachuela” (fig. 35-13). En las primeras, el citoplasma claro se debe a la disolución del glucógeno mientras se hace la preparación histológica del tejido. Las células en “tachuela” tienen núcleos bulbosos que sobresalen mucho en la luz quística, más allá de los límites aparentes del citoplasma celular (Lee, 2003).

Tumores de células transicionales

Tumor maligno de Brenner. Estos cánceres ováricos raros se caracterizan por la coexistencia de un carcinoma de células transicionales mal diferenciado y focos intercalados de un tumor de Brenner limítrofe o benigno. Al microscopio, el componente de estas células se parece a los carcinomas que se originan del aparato urinario, a menudo con diferenciación epidermoide. Los tumores de Brenner se caracterizan por tener estroma fibroso denso, inusualmente abundante, con nidos incrustados de epitelio de transición (fig. 9-21, pág. 269).

Carcinoma de células transicionales. Éste constituye menos de 5% de los cánceres ováricos; desde el punto de vista histológico, tal tumor se caracteriza por ausencia de un componente de Brenner demostrable. Las pacientes con carcinoma de células transicionales tienen un pronóstico peor que aquéllas con tumores de Brenner malignos, pero mejor que el de otros tipos histológicos del cáncer ovárico epitelial (Gershenson, 1993). Desde el punto de vista microscópico, el carcinoma de células transicionales es similar al carcinoma primario de vejiga, pero tiene un patrón inmunorreactivo que concuerda con su origen ovárico (Lee, 2003).

Carcinoma epidermoide. En casos raros, un tumor ovárico se clasifica como carcinoma epidermoide primario. De hecho, esta es la categoría más nueva que se reconoce y por lo general su pronóstico es sombrío en los casos avanzados (Park, 2010). Más a menudo, dichos carcinomas derivan de teratomas quísticos maduros (quistes dermoides) y se clasifican como tumores ováricos malignos de células germinales (Pins, 1996). En otros casos, las variantes endometrioides ováricas tienen una extensa diferenciación epidermoide o hay metástasis de un tumor cervicouterino primario.

Carcinoma mixto. Cuando más de 10% de un cáncer ovárico presenta un segundo tipo celular, se clasifica como tumor mixto. Las combinaciones frecuentes incluyen adenocarcinomas mixtos endometrioide y de células claras o seroso-endometrioide.

Carcinoma indiferenciado. Los tumores ováricos epiteliales son tan poco diferenciados que no pueden clasificarse en los tipos müllerianos ya descritos. En el estudio microscópico las células están dispuestas en grupos sólidos u hojas con abundantes figuras mitóticas y atipia citológica marcada. En general hay focos de carcinoma mülleriano, casi siempre seroso, dentro del tumor. A menudo, los carcinomas indiferenciados del ovario tienen mal pronóstico en comparación con los otros tipos histológicos (Silva, 1991).

Carcinoma de células pequeñas. Tales tumores son poco comunes, en extremo malignos y consisten en dos subgrupos. La mayoría de las pacientes tiene un tipo hipercalcémico, que por lo general surge en mujeres jóvenes durante el tercer decenio de edad. Casi todos estos tumores son unilaterales y 66% se acompaña de concentraciones altas de calcio sérico que se cura después de la intervención quirúrgica (Young, 1994). El tipo pulmonar se parece al carcinoma pulmonar de células en avena y aparece en mujeres mayores y 50% de estos casos tiene afectación ovárica bilateral (Eichhorn, 1992). En general, las pacientes con carcinoma de células pequeñas mueren antes de dos años por la progresión rápida de la enfermedad.

Carcinoma peritoneal primario

Hasta 15% de los cánceres ováricos epiteliales típicos en realidad son carcinomas peritoneales primarios que surgen como lesiones nuevas en el recubrimiento de la pelvis y el abdomen. En algunos casos, sobre todo entre portadoras de la mutación en BRCA1, la transformación maligna independiente ocurre en múltiples sitios peritoneales al mismo tiempo (Schorge, 1998). Sin embargo, la información más reciente sugiere que casi 50% de los presuntos casos, en realidad se origina en la fimbria tubaria (Carlson, 2008).

Desde los puntos de vista clínico e histológico, estos tumores son casi idénticos al cáncer ovárico epitelial. Sin embargo, algunos carcinomas peritoneales primarios aparecen varios años después de una BSO. Si los ovarios aún están presentes, se requieren varios criterios para hacer el diagnóstico (cuadro 35-6). Por mucho, la variante más frecuente es la papilar serosa, pero es posible cualquiera de los otros tipos histológicos. En general, la estadificación, el tratamiento y el pronóstico del carcinoma peritoneal primario son los mismos que para el cáncer ovárico epitelial (Mok, 2003). El diagnóstico diferencial incluye sobre todo mesotelioma maligno.

Carcinoma de la trompa de Falopio

En el pasado, se suponía que este carcinoma era más raro que el cáncer ovárico epitelial. Sin embargo, recientemente se identificó la fimbria tubaria como el origen de muchos carcinomas serosos pélvicos de alto grado que se suponía eran originados a partir del ovario o el peritoneo (fig. 35-14) (Levanon, 2008).

Desde el punto de vista clínico, comparte varias características con el cáncer ovárico epitelial. Casi siempre son comparables los factores de riesgo, los tipos histológicos, la estadificación quirúrgica, el patrón de diseminación, el tratamiento y el pronóstico (cuadro 35-7). Para considerarse un carcinoma primario de la trompa de Falopio, el tumor debe localizarse a simple vista dentro de la trompa o su fimbria. Además, el útero y el ovario no deben contener carcinoma; si lo hacen, tienen que existir diferencias claras con la lesión de la trompa de Falopio (Alvarado-Cabrero, 2003).

Tumores secundarios

Los tumores malignos que producen metástasis al ovario casi siempre son bilaterales. El término tumor de Krukenberg se refiere a un adenocarcinoma ovárico mucinoso y de células en anillo de sello que por lo común se origina en tumores primarios del tubo digestivo, a menudo en el estómago (fig. 35-15). Las metástasis ováricas con frecuencia representan un estadio tardío diseminado de la enfermedad donde también se observan otras metástasis hematógenas (Prat, 2003).

Patrones de diseminación

En general, los cánceres epiteliales ováricos producen metástasis sobre todo por exfoliación. Primero, las células malignas se liberan a la cavidad peritoneal cuando un tumor penetra la cápsula superficial del ovario. Al seguir la circulación normal del líquido peritoneal, pueden aparecer metástasis en cualquier parte del abdomen. Una característica única del cáncer ovárico es que los tumores metastásicos casi nunca infiltran las vísceras, sino que se encuentran como metástasis superficiales. Como resultado, es posible la reducción aguda de volumen con morbilidad razonable.

A causa de su marcada vascularidad, el epiplón es la localización más frecuente para la diseminación neoplásica y a menudo también tiene afectación tumoral extensa (fig. 35-16). Asimismo, es común que se encuentren nódulos en la superficie inferior del hemidiafragma derecho y la serosa del intestino delgado, pero todas las superficies intraperitoneales tienen riesgo.

La diseminación linfática es el otro modo primario de diseminación. Las células malignas pueden diseminarse a través de conductos que siguen los vasos sanguíneos ováricos a lo largo del ligamento infundibulopélvico y terminan en los ganglios paraaórticos hasta el nivel de los vasos renales. Otros linfáticos pasan a un lado a través del ligamento ancho y el parametrio hasta las cadenas ganglionares iliaca externa, obturatriz e hipogástrica. Pocas veces, las metástasis también siguen el ligamento redondo a los ganglios inguinales (Lee, 2003).

La extensión directa de un cáncer ovárico en crecimiento progresivo puede causar afectación tumoral confluente del peritoneo pélvico y estructuras adyacentes, incluidos útero, recto, colon sigmoide y trompas de Falopio. Por lo general, esto se acompaña de induración importante de los tejidos circundantes.

En la enfermedad avanzada, puede haber varios litros de líquido de ascitis. Por lo general, se cree que éstos provienen de la producción de líquido carcinomatoso o del descenso en la eliminación por obstrucción de los vasos linfáticos. De igual manera, al cruzar el diafragma es posible el desarrollo de un derrame pleural maligno.

La diseminación hematógena es atípica. En la mayor parte de los casos, las metástasis a hígado o parénquima pulmonar, cerebro o riñones se observan en las pacientes con enfermedad recurrente y no en el diagnóstico inicial.

Estadificación

La estadificación del cáncer ovárico se realiza por medio de una intervención quirúrgica y el estadio se asigna según los datos observados antes de extirpar el tumor y reducir su volumen (fig. 35-17). Los estadios de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) reflejan los patrones típicos de diseminación del cáncer ovárico (cuadro 35-8). Incluso cuando un tumor aparentemente se encuentra confinado al ovario, en muchos casos ya tiene metástasis detectables. Por lo tanto, la estadificación quirúrgica precisa es crucial para poder guiar el tratamiento. Cerca de 33% de las pacientes padece enfermedad en etapa quirúrgica I o II (cuadro 35-9).

Tratamiento del cáncer ovárico en etapa temprana

Estadificación quirúrgica

Cuando en el estudio clínico parece que una neoplasia maligna está confinada al ovario, deben efectuarse extirpación quirúrgica y estadificación completa. Por lo general, la incisión abdominal debe ser adecuada para identificar y extirpar cualquier alteración que pudiera pasarse por alto en la exploración física o en los estudios de imagen. La intervención quirúrgica comienza con la aspiración del líquido libre de ascitis o recolección del líquido de lavado peritoneal, seguida de visualización y palpación de todas las superficies peritoneales. Enseguida, se practica una histerectomía extrafascial con BSO. En ausencia de diseminación extraovárica macroscópica, es indispensable eliminar el epiplón infracólico o por lo menos obtener una biopsia (Sección 44-16, pág. 1313). Además, se obtienen muestras peritoneales o raspados al azar, de manera ideal cerca de los diafragmas (Timmers, 2010). El paso más importante para el pronóstico es la linfadenectomía paraaórtica infrarrenal y pélvica, que también se lleva a cabo en este momento (Secciones 44-11 a 44-14, págs. 1296 a 1312) (Chan, 2007; Cress, 2011; Whitney, 2011).

La estadificación laparoscópica es especialmente útil como tratamiento primario en las mujeres con un cáncer ovárico en estadio I. Por otro lado, las mujeres que no han sido clasificadas se pueden estadificar por medio de una laparoscopia. En general, para la estadificación laparoscópica, se pueden realizar todos los procedimientos necesarios (Chi, 2005). Los beneficios principales son una estancia hospitalaria más corta y una recuperación más rápida (Tozzi, 2004). Sin embargo, muchas veces el recuento ganglionar es menor y la exploración del abdomen es inevitablemente limitada.

Cerca de 33% de las pacientes con cáncer ovárico aparentemente confinado, muestra un estadio mayor durante la intervención quirúrgica y necesita quimioterapia en el posoperatorio. Cuando se trata de un carcinoma ovárico epitelial grado I o II en estadio IA o IB, basta con tener a la paciente bajo observación sin necesidad de un tratamiento posquirúrgico (Young, 1990).

Tratamiento con conservación de la fertilidad

Cerca de 10% de los cánceres ováricos epiteliales aparece en mujeres menores de 40 años de edad. En algunos casos, es posible realizar una intervención quirúrgica y conservar la fertilidad cuando el cáncer se encuentra confinado en un ovario. Muchas pacientes terminan con un estadio mayor después del procedimiento, pero cuando el cáncer se encuentre en estadio I su supervivencia a largo plazo es excelente con una salpingooforectomía unilateral. En otros casos es necesario administrar quimioterapia posoperatoria, pero estas pacientes casi siempre conservan su capacidad para concebir y finalmente pueden llevar un embarazo hasta el término (Schilder, 2002).

Quimioterapia complementaria

Como ya se describió, las pacientes con cáncer en estadio IA o IB, grados 1 y 2, se pueden tratar de manera satisfactoria con intervención quirúrgica. Sin embargo, las mujeres con cáncer ovárico epitelial grado 3 en estadio IA o IB y cualquier tumor en estadios IC y II deben recibir entre tres y seis ciclos de carboplatino y paclitaxel (Morgan, 2011; Trimbos, 2003). En un estudio clínico de fase III del Gynecologic Oncology Group (GOG) (protocolo &157), las mujeres con cáncer incipiente fueron asignadas al azar a recibir tres o seis ciclos de esta combinación. En general, con los tres ciclos se obtuvo una tasa de recurrencias similar a la conseguida con los seis ciclos, pero con menos efectos secundarios (Bell, 2006). No obstante, en un subanálisis de pacientes en este estudio con tumores serosos, el tratamiento con seis ciclos redujo el riesgo de recurrencias (Chan, 2010a).

A pesar de la quimioterapia, más de 20% de las mujeres con cáncer incipiente tuvo recurrencias en los primeros cinco años, lo cual sugiere la necesidad de una mejor estrategia terapéutica. En respuesta a este fenómeno, el GOG llevó a cabo un estudio clínico con asignación al azar en fase III de carboplatino y paclitaxel posquirúrgicos, seguidos de observación o paclitaxel semanal durante 24 semanas (protocolo &175). Por desgracia, no se observaron beneficios con el paclitaxel de sostén en las pacientes con cáncer incipiente (Mannel, 2011).

Vigilancia

Una vez que concluye el tratamiento, las pacientes con cáncer ovárico incipiente se citan cada dos a cuatro meses durante los primeros dos años; posteriormente, dos veces al año durante otros tres años y, por último, de forma anual. En cada consulta, se llevan a cabo exploraciones física y pélvica completas. Si el CA-125 estaba elevado al principio, se solicita una medición de su concentración sérica (Morgan, 2011).

En un estudio clínico europeo multiinstitucional, se valoró la utilidad de la concentración de CA-125 para vigilar el cáncer ovárico después de concluir el tratamiento primario. En este estudio, se demostró que las mujeres con cáncer ovárico recurrente no viven más cuando la quimioterapia se instituye antes con base en la elevación del CA-125, en comparación con el tratamiento tardío hasta que aparecen síntomas. El grupo vigilado mediante la concentración de CA-125 recibió cinco meses más de quimioterapia, mientras que las mujeres diagnosticadas y tratadas más tarde por recurrencias evidentes tuvieron mejor calidad de vida (Rustin, 2010).

Ya sea que se sospeche por medio de la exploración física, la concentración de CA-125 o la aparición de síntomas nuevos, las recurrencias también se pueden identificar con ayuda de estudios de imagen. De estos últimos, el más útil para ubicar las metástasis o las recurrencias pélvicas es la tomografía computarizada.

Tratamiento del cáncer ovárico avanzado

Casi 66% de las pacientes tendrá cáncer en estadios III a IV y, por tanto, el tratamiento de varias modalidades será el indicado para obtener el mejor resultado (Earle, 2006). De manera ideal, al inicio se utiliza la citorreducción quirúrgica para eliminar el cáncer macroscópico, seguida de seis ciclos de quimioterapia a base de platino. No todas las mujeres son elegibles para someterse a la intervención quirúrgica primaria por problemas médicos o porque tienen un tumor imposible de resecar. Además, en un estudio clínico con asignación al azar y reciente, llevado a cabo en Europa, se concluyó que el tratamiento inicial con quimioterapia seguido de intervención quirúrgica para reducir el volumen del tumor, tiene resultados similares (Vergote, 2010). Para equilibrar todos los factores clínicos, es importante valorar de manera individual a cada paciente antes de comenzar una estrategia terapéutica.

Citorreducción quirúrgica primaria

Enfermedad residual. Desde el informe inicial de Griffiths en 1975 que sugería el valor de la reducción de volumen, se asume la valía de este procedimiento. A partir de entonces, muchos estudios retrospectivos apoyaron la ventaja aparente en la supervivencia de mujeres con cáncer ovárico avanzado si podían dejarse menos de 2 cm de enfermedad residual con la citorreducción. En particular, 2 cm de enfermedad residual describen el resultado quirúrgico en el cual ninguna de las múltiples áreas individuales residuales de tumor mide más de 2 cm. Se demostraron mejorías adicionales cada vez mayores en la supervivencia cuando la enfermedad residual medía menos de 1.5, 1 o 0.5 cm. La supervivencia más prolongada se notificó cuando no hubo enfermedad residual al terminar la intervención quirúrgica (Chi, 2006). Por definición, para considerar que se ha reducido el volumen de modo eficaz, debe quedar menos de 1 cm de cáncer residual.

Hay varias razones por las que se cree que la extirpación de las metástasis de cáncer ovárico prolonga la supervivencia. Primera, la intervención quirúrgica elimina grandes cantidades de clonas celulares tumorales resistentes a la quimioterapia. Segunda, la extirpación de masas necróticas mejora la llegada del fármaco a las células restantes bien vascularizadas. Tercera, las pequeñas metástasis tumorales residuales deben tener un crecimiento más rápido y, por tanto, han de ser más susceptibles a la quimioterapia. Cuarta, la reducción del número de células cancerosas debe necesitar menos ciclos de quimioterapia y reducir la probabilidad de resistencia a la misma. Por último, la eliminación de neoplasias voluminosas podría mejorar la función del sistema inmunitario.

El que estas supuestas ventajas de la reducción de volumen en realidad tengan relevancia clínica es tema de debate (Covens, 2000). Sin embargo, por los beneficios aparentes, casi siempre se practica citorreducción quirúrgica primaria cuando lo permiten las circunstancias clínicas. Puesto que la meta es resecar la mayor cantidad posible del cáncer ovárico y las metástasis, tanto la intervención quirúrgica laparoscópica como la robótica tienen una función limitada (Magrina, 2011; Nezhat, 2010). De forma típica, se necesitan diversos procedimientos para lograr la menor cantidad de cáncer residual, como se describe más adelante.

Estrategia quirúrgica para la citorreducción. En general, se recomienda realizar una incisión media para permitir el acceso al abdomen completo. Las pacientes con cáncer avanzado no necesitan lavados peritoneales ni valoración citológica del líquido, pero casi siempre es necesario extraer varios litros de líquido de ascitis para mejorar el acceso. A continuación, se explora con detalle el abdomen para establecer rápidamente si es posible reducir el volumen del tumor. Es preferible llevar a cabo una intervención quirúrgica limitada en lugar de un procedimiento extenso cuando se dejará un tumor mayor de 2 cm. Cuando es imposible llevar a cabo una histerectomía y una BSO, se obtiene una biopsia de ovario y una muestra de endometrio por medio de dilatación y legrado para confirmar el tumor ovárico primario y excluir la posibilidad de un carcinoma seroso papilar uterino ampliamente metastásico. Sin embargo, cuando el cáncer se puede resecar la intervención quirúrgica empieza con el procedimiento menos complicado.

A menudo es posible efectuar fácilmente una omentectomía infracólica que se extiende (es decir, gastrocólica) cuando es necesario para abarcar todo el cáncer. De esta manera, se obtiene un corte congelado para confirmar el diagnóstico de presunción de cáncer ovárico epitelial. Posteriormente se explora la pelvis. Casi siempre basta con una histerectomía abdominal extrafascial tipo I y BSO. Sin embargo, cuando el tumor es confluente o invade el recto sigmoide, se lleva a cabo una resección en bloque, una resección anterior baja o exenteración pélvica posterior modificada. Estos y otros procedimientos mencionados aquí se describen e ilustran en el capítulo 44 (pág. 1259).

Las pacientes con ganglios abdominales que miden menos de 2 cm (aparentemente en estadio IIIB) han de ser objeto de una biopsia de ganglios pélvicos y paraaórticos bilaterales para obtener la estadificación quirúrgica más precisa. En las pacientes con cáncer en estadio IV y en aquéllas con ganglios abdominales que miden por lo menos 2 cm (cáncer en estadio IIIC) no es necesario llevar a cabo una disección ganglionar (Whitney, 2011). Sin embargo, si no se realiza esta intervención quirúrgica, un porcentaje importante de pacientes permanece con cáncer ganglionar macroscópico no diagnosticado (Eisenkop, 2001). Por tanto, la linfadenectomía sistemática en el cáncer ovárico avanzado beneficia principalmente a las pacientes en las que se reduce el volumen intraperitoneal (du Bois, 2010; Panici, 2005).

Otras veces, para una citorreducción quirúrgica óptima se necesitan otras técnicas radicales incluida la esplenectomía, la limpieza y la resección del diafragma y la extirpación del intestino delgado o grueso (Aletti, 2006; McCann, 2011). En los centros donde se realizan intervenciones quirúrgicas agudas, la tasa de cáncer residual mínimo es mayor, lo cual genera un mejor resultado (Aletti, 2009; Chi, 2009a; Wimberger, 2007). Para fines de diagnóstico y puesto que constituye un sitio frecuente de cáncer, también se incluye de manera habitual una apendicectomía (Timofeev, 2010).

Quimioterapia neoadyuvante y citorreducción quirúrgica de intervalo

Muchas pacientes no se someten a la reducción quirúrgica de volumen óptima (Everett, 2006). En algunos casos, los estudios de imagen sugieren que la enfermedad es imposible de extirpar. Otras enfermas pueden estar en muy malas condiciones médicas, no fueron atendidas al principio por un ginecólogo oncólogo o tienen enfermedad residual “subóptima” de gran volumen a pesar del intento de reducción de éste. En estas circunstancias, se administran tres o cuatro ciclos de quimioterapia para reducir el tamaño del tumor antes de intentar una citorreducción quirúrgica “en intervalos”.

La quimioterapia neoadyuvante combinada con un procedimiento quirúrgico de intervalo tiene una morbilidad perioperatoria menor, mayor tasa de citorreducción óptima y supervivencia similar, pero no se había comparado de manera directa con la reducción primaria del volumen (Hou, 2007; Kang, 2009). Sin embargo, recientemente Vergote et al. (2010) publicaron sus resultados de un estudio clínico con asignación al azar en fase III de 634 pacientes con cáncer ovárico epitelial en estadio IIIC o IV, muchas de las cuales tenían un tumor grande en la parte superior del abdomen. En este estudio, la quimioterapia neoadyuvante seguida de una reducción de volumen de intervalo no resultó ser inferior a la citorreducción quirúrgica primaria. Menos de 50% de las pacientes sometidas a un procedimiento quirúrgico primario se sometió a una técnica óptima para reducir el volumen, de manera que la supervivencia fue similar a la de las pacientes en otros estudios clínicos de quimioterapia con cáncer residual voluminoso (Ozols, 2003). Es interesante señalar que la variable más poderosa para pronosticar la supervivencia global fue la resección completa del cáncer macroscópico, ya sea como tratamiento primario o después de tres ciclos de quimioterapia (Vergote, 2010).

Por consiguiente, las pacientes que obtienen más beneficios de la reducción del volumen de intervalo son aquellas con cáncer avanzado y no resecable o las que al principio no se sometieron al máximo esfuerzo quirúrgico del ginecólogo oncólogo (Rose, 2004; Tangjitgamol, 2009; van der Burg, 1995).

Quimioterapia adyuvante

El cáncer avanzado de ovario se considera relativamente sensible a los citotóxicos. En gran parte gracias a los avances recientes en la identificación de fármacos activos, la supervivencia entre las pacientes se ha alargado en los últimos dos decenios. Pese a estas mejorías, menos de 20% de las mujeres que necesitan quimioterapia se cura. La razón es en gran parte la presencia de células tumorales quimiorresistentes y residuales que permanecen ocultas desde el punto de vista clínico.

Quimioterapia intravenosa. La base del tratamiento por vía sistémica de la mayor parte de los cánceres ováricos epiteliales es la quimioterapia a base de platino, pero hoy día se están estudiando otros regímenes para los carcinomas mucinoso y de células claras por su resistencia conocida. En dos grandes estudios en colaboración grupal (protocolo #158 del GOG y el protocolo OVAR-3 de Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie [AGO]), la combinación de carboplatino y paclitaxel fue más fácil de administrar, tuvo eficacia similar y fue menos tóxica (du Bois, 2003; Ozols, 2003). Como resultado, el régimen intravenoso (IV) más usual en Estados Unidos es con seis ciclos de carboplatino y paclitaxel. Si se necesitan ciclos adicionales para alcanzar la remisión clínica, esto sugiere resistencia relativa del tumor a la quimioterapia y casi siempre conduce a una recurrencia temprana. En Europa, a menudo se utiliza el carboplatino como fármaco único. Esta preferencia se basa en dos estudios clínicos grandes de fase III del International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group, en el cual no se observaron ventajas en cuanto a la supervivencia con la quimioterapia combinada (The ICON Collaborators, 1998; The ICON Group, 2002).

La combinación de carboplatino y paclitaxel indudablemente es eficaz, pero se han estudiado otras modificaciones. Por ejemplo, la adición de un tercer citotóxico se propuso como posibilidad para mejorar el resultado. Por desgracia, con ninguno de los regímenes experimentales se demostró que la combinación fuera mejor a la del grupo testigo (Bookman, 2009). Recientemente se ha observado que la adición de la sustancia biológica bevacizumab durante la quimioterapia primaria, seguida de tratamiento de sostén, ofrece una ligera mejoría en la supervivencia sin avance (protocolo #218 del GOG e ICON-7). Por último, la administración de paclitaxel siguiendo un régimen semanal con dosis densa, ofrece algunas ventajas, pero con más efectos secundarios (Katsumata, 2009). Hoy día, el GOG está realizando un estudio clínico definitivo en fase III al comparar paclitaxel en dosis densa con carboplatino frente a paclitaxel y carboplatino cada tres semanas. Además, en quienes no se reduce de forma óptima el volumen del tumor, en ambos grupos reciben bevacizumab opcional (protocolo #262).

Quimioterapia intraperitoneal. En enero de 2006, el National Cancer Institute publicó un raro anuncio clínico que fomentaba el uso de quimioterapia intraperitoneal (IP). Esto coincidió con la publicación de los resultados de un estudio fase III del GOG (protocolo #172) en pacientes con cáncer ovárico en etapa III con reducción de volumen óptimo que se distribuyeron al azar para recibir quimioterapia combinada con paclitaxel y cisplatino IV o intravenosa e intraperitoneal (cuadro 35-10). La mediana de la duración de supervivencia general fue 66 meses en el grupo IV/IP, comparada con 50 meses en el grupo con tratamiento intravenoso (Armstrong, 2006). Por el contrario, la supervivencia en ambos grupos resultó mucho mayor que la de las pacientes del estudio clínico de Vergote (29 en comparación con 30 meses de supervivencia promedio), descrito en la página 871 (Vergote, 2010). Pese a esta mejoría notable de la supervivencia, muchos médicos todavía consideran que la quimioterapia IP constituye un tratamiento experimental y no lo recomiendan de forma sistemática (Gore, 2006).

Las ventajas teóricas de la quimioterapia IP son impresionantes. Por lo general, el cáncer ovárico epitelial se disemina sobre todo por las superficies peritoneales. En las pacientes operadas con enfermedad residual mínima, puede alcanzarse una dosis de quimioterapia mucho mayor en el sitio del tumor con la administración directa en el abdomen (Alberts, 1996; Markman, 2001).

Es obvio que no todas las mujeres con cáncer ovárico avanzado son elegibles para quimioterapia IP. Las pacientes en etapa IV y aquellas con gran volumen de enfermedad residual tienen menor probabilidad de beneficio. Asimismo, los efectos adversos son mayores con el tratamiento a base de IP, son frecuentes los problemas relacionados con el catéter y las ventajas en cuanto a la supervivencia a largo plazo son controversiales (Walker, 2006). Sin embargo, el consenso actual es que el tratamiento con quimioterapia IP ciertamente se debe contemplar como posibilidad ante un cáncer cuyo volumen se ha reducido con éxito (Morgan, 2011). Sin embargo, la elección de recibir quimioterapia IP o no hacerlo finalmente es decisión de la paciente informada (Alberts, 2006).

Con base en el anuncio clínico y el debate del National Cancer Institute, hoy día se están probando nuevos regímenes IP. En un estudio clínico con asignación al azar de GOG en fase III (protocolo #252), se está comparando: 1) el paclitaxel a dosis densa con carboplatino IV; 2) el paclitaxel en dosis densa y carboplatino IB, y 3) el protocolo #172 del GOG modificado de cisplatino IP. Todos los grupos reciben bevacizumab de forma simultánea, seguido de bevacizumab de sostén. Se anticipa que esta información repercutirá en las aplicaciones futuras del tratamiento IP para el cáncer ovárico.

Tratamiento de pacientes en remisión

En la mayoría de las mujeres con cáncer ovárico avanzado, la combinación de intervención quirúrgica y quimioterapia basada en platino lleva a remisión clínica (exploración, concentraciones de CA-125 y CT normales). Sin embargo, al final, hasta 80% recae y muere por progresión de la enfermedad. Las concentraciones más bajas de CA-125 (valores de un solo dígito) casi siempre se relacionan con menos recurrencias y supervivencia más prolongada (Juretzka, 2007). Como la mayoría de las pacientes que alcanza la remisión tiene células residuales, ocultas, resistentes a fármacos, es apropiado considerar varias opciones. Por desgracia, no hay una prueba sólida de que alguna intervención sea de beneficio.

Vigilancia. Una vez que concluye el tratamiento, las pacientes se vigilan a intervalos regulares por medio de exploración física y concentración de CA-125, al igual que en el cáncer incipiente. Para vigilar a aquellas con cáncer ovárico avanzado, se indican, por lo general, estudios de imagen. Los médicos deben estar muy alertas para sospechar la recurrencia.

Laparotomía de revisión. Ésta es la “norma de oro” para identificar la enfermedad residual. En general, las principales indicaciones son valorar la integridad de la respuesta y extirpar cualquier tumor residual.

Dicha intervención quirúrgica tiene varios pasos. Primero, deben efectuarse lavados citológicos o recolección de líquido de ascitis, a menos que se descubra enfermedad demostrada por biopsia. Segundo, se realiza una valoración visual de todas las superficies peritoneales, incluido el diafragma, para remover cualquier nódulo sospechoso, adherencias o tumores. Tercero, en ausencia de enfermedad macroscópica, se deben realizar biopsias de superficies peritoneales y epiplón residual. Por último, es necesario obtener muestras de ganglios pélvicos y paraaórticos, a menos que se haya hecho en la primera intervención quirúrgica y no se hubiera encontrado compromiso (Whitney, 2011). La laparotomía de revisión es una alternativa aceptable, con menor morbilidad para algunas pacientes (Husain, 2001; Littell, 2006).

Sin embargo, por muchas razones ningún tipo de dicha laparotomía se realiza de forma habitual. Aunque estudios ocasionales sin asignación al azar notificaron alguna ventaja clínica en la identificación de pacientes con enfermedad residual, dos estudios multicéntricos europeos con asignación al azar de laparotomía de revisión no pudieron demostrar un beneficio en la supervivencia (Luesley, 1988; Nicoletto, 1997). Además, en una comparación sin asignación al azar reciente de pacientes de un estudio previo del GOG que se habían sometido a una intervención quirúrgica de revisión, no se mostró mayor supervivencia (Greer, 2005).

En resumen, la laparotomía de revisión sirve sobre todo como parámetro de valoración temprano útil de la eficacia del tratamiento dentro de un protocolo experimental. Por otra parte, ningún estudio clínico prospectivo ha demostrado una ventaja en la supervivencia. Dicha laparotomía tiene valor pronóstico porque un procedimiento que no revela enfermedad recurrente se relaciona con una mejor tasa de supervivencia. En resumen, deben sopesarse la morbilidad y el costo adicionales contra el beneficio esperado para cada paciente (American College of Obstetricians and Gynecologists, 1995).

Quimioterapia de sostén. Hay poca evidencia que sugiera alguna ventaja para el tratamiento adicional en mujeres que alcanzan la remisión clínica después de seis ciclos de quimioterapia basada en platino. Sin embargo, por la tasa tan alta de recurrencia conocida, en estudios sin asignación al azar se han probado varios fármacos como régimen terapéutico de sostén, también denominado tratamiento de consolidación.

Se observó que el paclitaxel mensual durante 12 ciclos extiende la supervivencia sin avance unos siete meses en comparación con tres ciclos de tratamiento. Es interesante señalar que este beneficio se limita principalmente a pacientes con la menor concentración de CA-125 y supuestamente la menor carga tumoral al entrar en el estudio (Markman, 2006). Además, los efectos adversos acumulados, principalmente neuropatía, fueron considerables y provocaron que se redujera la dosis. Por desgracia, el estudio clínico no demostró mayor supervivencia en las pacientes que reciben un régimen de sostén prolongado (Markman, 2003, 2009).

Para establecer si el paclitaxel en dosis reducida o el CT-2103 en realidad reducen la mortalidad en comparación con el tratamiento de sostén nulo, el GOG está llevando a cabo un estudio clínico en fase III de mujeres con cáncer ovárico avanzado en quienes se obtuvo una remisión clínica con quimioterapia a base de platino (protocolo #212). También se está investigando el bevacizumab como tratamiento de sostén en varios estudios clínicos de fase III.

Radioterapia. En Estados Unidos, las pacientes en remisión después del tratamiento primario rara vez reciben radioterapia abdominal total porque el beneficio no está comprobado y por el temor de efectos adversos excesivos, como enteritis por radiación (Sorbe, 2003). Sin embargo, la eficacia a largo plazo de dicha estrategia de consolidación es comparable con la lograda en mujeres tratadas con otras modalidades. Por consiguiente, puede considerarse para algunas mujeres con enfermedad microscópica detectada en una intervención quirúrgica de revisión (Morgan, 2011). En general, esta práctica es mucho más común en Europa (Petit, 2007).

Factores pronósticos

La tasa de supervivencia general a cinco años de cáncer ovárico epitelial es de 45%, mucho menor que la del cáncer uterino (84%) o cervicouterino (73%) (National Cancer Institute, 2011c). Las tasas de supervivencia dependen en gran parte de la presencia o la ausencia de metástasis (cuadro 35-11), lo cual refleja el estadio asignado por la FIGO. En el cuadro 35-12 se muestran otros factores de pronóstico. Es interesante señalar que las portadoras de la mutación en BRCA tienen mejor pronóstico, principalmente por su mayor sensibilidad al platino (Cass, 2003; Lacour, 2011). Sin embargo, incluso con factores de pronóstico favorables y no obstante las innovaciones recientes, la mayoría de las pacientes finalmente presenta recurrencia.

Tratamiento del cáncer ovárico recurrente

El primer signo de recurrencia es casi siempre la elevación gradual de CA-125. Cuando sólo existe evidencia “bioquímica” de que el cáncer avanza, a menudo se administra tamoxifeno puesto que es activo para el tratamiento del cáncer recurrente y sus efectos adversos son mínimos (Hurteau, 2010). Como alternativa, se ofrece la participación en un estudio clínico, puede iniciarse quimioterapia citotóxica o mantenerse en observación hasta que aparezcan síntomas clínicos. Sin tratamiento, la recurrencia casi siempre se vuelve evidente en dos a seis meses. Por lo común, el tumor se localiza en algún sitio en el abdomen. Las mujeres con progresión de la enfermedad durante la quimioterapia primaria se clasifican con enfermedad resistente al platino. Las que tienen recurrencia antes de seis meses tienen cáncer ovárico resistente al platino (National Cancer Institute, 2011c). En general, el pronóstico, en cualquiera de estas categorías, es muy malo y la única opción es quimioterapia paliativa con fármacos distintos al platino. Siempre que sea posible, debe ofrecerse el ingreso a un estudio clínico experimental. De lo contrario, las tasas de respuesta casi siempre varían entre 5 y 15% con fármacos citotóxicos convencionales, como paclitaxel, doxorrubicina liposómica pegilada, docetaxel, topotecán o gemcitabina.

Las mujeres con recurrencia más de 6 a 12 meses después de completar el tratamiento primario se consideran sensibles al platino. Tales pacientes, sobre todo aquéllas con remisión prolongada por más de 18, 24 o 36 meses, tienen la mayor cantidad de opciones (Morgan, 2011). Resulta interesante observar que aunque las pacientes con cáncer ovárico incipiente tienen un pronóstico global más favorable, la supervivencia después de una recurrencia es similar a la de las pacientes que inicialmente tenían un cáncer avanzado (Chan, 2010b).

Citorreducción quirúrgica secundaria

Aunque la selección de pacientes es un poco arbitraria, las que son elegibles para dicha intervención quirúrgica tienen: 1) enfermedad sensible al platino; 2) intervalo libre de enfermedad prolongado; 3) un sitio solitario de recurrencia, y 4) ausencia de ascitis (Chi, 2006). Para obtener el máximo beneficio de supervivencia, la reducción de volumen debe lograr enfermedad residual mínima (Harter, 2006; Schorge, 2010b). Sin embargo, se explora cerca de 50% de las pacientes sin lograr este objetivo.

Los beneficios en cuanto a la supervivencia global de esta técnica se están valorando en un estudio clínico del GOG en fase III (protocolo #213). En este estudio, las mujeres elegibles para intervención quirúrgica con cáncer recurrente sensible al platino se distribuyeron al azar para una citorreducción secundaria o no, seguida de carboplatino y paclitxel con o sin bevacizumab adicional. De las pacientes inscritas en este estudio, sólo 15 a 20% se ha considerado elegible para procedimiento quirúrgico.

Quimioterapia de salvamento

Ya sea que la paciente sea objeto de intervención quirúrgica adicional, el tratamiento de elección para las mujeres con cáncer ovárico recurrente y sensible al platino es un nuevo esquema que se basa en platino. El carboplatino combinado con paclitaxel o gemcitabina ha demostrado una leve superioridad frente al carboplatino solo (Parmar, 2003; Pfisterer, 2006). Además, en un estudio clínico con asignación al azar en fase III, la combinación novedosa de carboplatino con doxorrubicina liposómica pegilada resultó ser mejor que el carboplatino con paclitaxel (Pujade-Lauraine, 2010). Sin embargo, la administración de estos fármacos en secuencia como sustancias individuales quizá tenga el mismo éxito y menores efectos adversos (National Cancer Institute, 2011c). Topotecán y docetaxel son otros compuestos de uso frecuente. En fecha reciente, se observó acción alentadora del bevacizumab (Burger, 2007; Cannistra, 2007).

Sin importar el régimen que se elija al principio, casi siempre debe hacerse una nueva valoración después de dos o tres ciclos de quimioterapia para determinar el beneficio clínico (Morgan, 2011). De forma típica, la respuesta de CA-125 con o sin confirmación por medio de CT de que el volumen del tumor se redujo, ofrece suficiente información para prolongar el tratamiento. Las pacientes que no responden deben cambiar por otro régimen que sea más eficaz. La selección de la quimioterapia se basa en la tasa de respuesta global de todas las variedades histológicas de cáncer ovárico epitelial. Quizá sea más útil dirigir el tratamiento para cada paciente. Con este propósito, en ocasiones se utilizan pruebas de quimiosensibilidad in vitro. En principio, se prueban distintos agentes quimioterapéuticos contra el tumor de la paciente y el fármaco que obtenga la mejor respuesta debe producir un mejor resultado. Por desgracia, esta estrategia carece de eficacia clínica demostrable (Morgan, 2011).

Paliación del cáncer ovárico en etapa terminal

Durante el tratamiento, a menudo hay episodios intermitentes de obstrucción parcial del intestino delgado y el colon. Sin embargo, en algún momento las pacientes con enfermedad recurrente presentan agravamiento de los síntomas, lo cual amerita una nueva valoración de la estrategia terapéutica completa.

La obstrucción intestinal que no se resuelve con aspiración nasogástrica puede tratarse de dos maneras. Con frecuencia, alguna paciente desea una estrategia quirúrgica más aguda con intervención quirúrgica, inicio de alimentación parenteral total y continuación de la quimioterapia. La colostomía, la ileostomía o la derivación intestinal a menudo alivia los síntomas (Chi, 2009b). Por desgracia, algunas veces es imposible obtener un resultado quirúrgico satisfactorio porque hay múltiples sitios de obstrucción parcial o completa. Asimismo, rara vez se consigue la paliación exitosa cuando el tiempo de tránsito se prolonga por carcinomatosis peritoneal difusa o cuando las características anatómicas requieren una derivación que ocasiona síndrome de intestino corto (National Cancer Institute, 2011c). Además, la recuperación con frecuencia se complica por una fístula enterocutánea, una nueva obstrucción u otro incidente patológico (Pothuri, 2004). Para algunas mujeres, la mejor estrategia para tratar una obstrucción intestinal resistente al tratamiento es la colocación de una sonda de gastrostomía paliativa, hidratación IV y atención en una institución de cuidados terminales. La decisión final sobre cómo proceder debe basarse en una discusión franca. Los temas incluyen opciones terapéuticas, la evolución natural del cáncer ovárico progresivo y la posibilidad realista de cualquier respuesta adicional de la enfermedad con el cambio a un tratamiento distinto.

Otro escenario frecuente es una mujer con ascitis sintomática de acumulación rápida. Esto puede aliviarse con paracentesis repetidas o colocación de un catéter peritoneal permanente. De igual manera, un derrame pleural maligno resistente al tratamiento casi siempre se trata con toracocentesis, pleurodesis o colocación de un catéter peritoneal permanente. Aunque para algunas pacientes quizá sean apropiados estos y otros procedimientos, debe reconocerse la incapacidad para detener el avance de la enfermedad. Además, cualquier intervención puede producir alguna complicación grave no anticipada. En general, los procedimientos paliativos se usan de forma más compasiva cuando se incorporan en el plan terapéutico general. Por ejemplo, en una mujer con enfermedad estable y función renal normal, la compresión ureteral por el tumor con hidronefrosis no siempre requiere colocación de una férula o una sonda de nefrostomía.

Todas las pacientes merecen una atención positiva, esperanzada, pero honesta para el tratamiento de la enfermedad progresiva e incurable. Con frecuencia las expectativas en cuanto al beneficio de la quimioterapia paliativa son poco realistas pero, desde el punto de vista emocional, esto es preferible a la idea de “darse por vencida” (Doyle, 2001). No hay sustituto para la confianza mutua en la relación médico-paciente cuando se toman decisiones sólidas enfocadas a mejorar la calidad de vida de mujeres con cáncer ovárico en etapa terminal.