CAPÍTULO 37: Enfermedad trofoblástica gestacional

El término enfermedad trofoblástica gestacional se refiere a un espectro de tumores interrelacionados de origen placentario, que son distintos en términos histopatológicos (cuadro 37-1). Estas enfermedades se caracterizan por tener un marcador tumoral confiable, la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG, β-subunit of human chorionic gonadotropin), y patrones variables de invasión local y dispersión.

La neoplasia trofoblástica gestacional (GTN, gestational trophoblastic neoplasia) se refiere al subtipo de enfermedad trofoblástica que desarrolla secuelas malignas. En tales tumores es necesaria la estadificación formal y éstos casi siempre responden de manera favorable a la quimioterapia. Lo más frecuente es que la GTN se desarrolle después de un embarazo molar, aunque puede ocurrir detrás de cualquier embarazo.

El pronóstico para la mayor parte de los casos de GTN es excelente y por lo general las pacientes se curan incluso en presencia de metástasis diseminadas. La posibilidad de conservar la fertilidad y tener un embarazo exitoso ulterior también es buena (Garrett, 2008). Por consiguiente, aunque la enfermedad trofoblástica gestacional es poco frecuente, los médicos deben estar familiarizados con su presentación, diagnóstico y tratamiento, puesto que la oportunidad de curación es grande.

Incidencia

La incidencia de la enfermedad trofoblástica gestacional es de uno a dos por cada 1 000 partos en Estados Unidos y en Europa, y se ha mantenido constante (Drake, 2006; Loukovaara, 2005; Savage, 2010; Smith, 2003). Se ha observado una frecuencia similar en Sudáfrica y Turquía (Moodley, 2003; Ozalp, 2003). Aunque hay reportes de un mayor número de casos en partes de Asia, es posible que esto sea reflejo de discrepancias entre la recopilación de datos en una población o en un hospital determinados. Por ejemplo, un estudio poblacional reciente realizado en Corea del Sur notó una caída en la incidencia de 40 a 2 por cada 1 000 partos, lo cual corresponde al refinamiento de la terminología y de la clasificación de la enfermedad (Kim, 2004). De igual manera, los estudios realizados en poblaciones de Japón y Singapur mostraron un descenso en la incidencia (Chong, 1999; Matsui, 2003). También es probable que influyan las mejores condiciones socioeconómicas y los cambios dietéticos. Sin embargo, algunos grupos étnicos parecen tener mayor riesgo de desarrollar enfermedad trofoblástica gestacional. Las mujeres hispanas y las nativas norteamericanas que viven en Estados Unidos tienen una incidencia más alta, al igual que ciertos grupos poblacionales que viven en el sureste de Asia (Drake, 2006; Smith 2003; Tham, 2003).

Edad materna

Se observó que los extremos inferior y superior de la edad materna conllevan un riesgo más alto de padecer enfermedad trofoblástica gestacional (Altman, 2008; Loukovaara, 2005; Tham, 2003). Esta relación es mucho mayor para las molas completas, mientras que el riesgo de embarazo molar varía relativamente poco con la edad. Además, en comparación con mujeres con edad materna de 15 años o menos, el riesgo es mucho mayor para las de 45 años de edad (1%) o más (17% a los 50 años) (Savage 2010; Sebire, 2002a). Una explicación podría ser que los óvulos de personas de mayor edad tienen tasas más altas de fecundación anormal. Asimismo, la edad paterna avanzada conlleva mayor riesgo (La Vecchia, 1984; Parazzini, 1986).

Antecedentes obstétricos

Además de la edad, el antecedente de embarazos fallidos aumenta el riesgo de experimentar enfermedad trofoblástica gestacional. Por ejemplo, un aborto espontáneo previo eleva por lo menos al doble la probabilidad de embarazo molar (Parazzini, 1991). Además, el antecedente personal de enfermedad trofoblástica gestacional eleva al menos 10 veces el riesgo de desarrollar un embarazo molar en una ocasión ulterior. La frecuencia en una concepción subsiguiente es cercana a 1% y en la mayor parte de los casos se desarrolla el mismo tipo de mola que en la gestación precedente (Garrett, 2008; Sebire, 2003). Además, después de dos episodios de embarazo molar, 23% de las concepciones ulteriores resulta en gestaciones del mismo tipo (Berkowitz, 1998). Por tal razón, las mujeres con antecedente de enfermedad trofoblástica gestacional deben someterse a ecografía en el primer trimestre en los embarazos ulteriores. No obstante, las gestaciones molares familiares son muy raras (Fallahian, 2003).

Otros factores

En varios estudios de casos y testigos, el uso de anticonceptivos orales se ha relacionado con aumento en el riesgo de desarrollar enfermedad trofoblástica gestacional. En particular, el consumo de dichos fármacos casi duplica la probabilidad y la mayor duración de su uso parece incrementar las posibilidades de manera proporcional (Palmer, 1999; Parazzini, 2002). Además, algunos estudios indican que las mujeres que usaron anticonceptivos orales durante el ciclo en el que concibieron parecen tener un riesgo más alto (Costa, 2006; Palmer, 1999). Sin embargo, muchas de estas relaciones son débiles y podrían explicarse por factores de confusión distintos a la causalidad (Parazzini, 2002).

Ciertas características epidemiológicas difieren mucho entre las molas parciales y las completas. Por ejemplo, la deficiencia de vitamina A y la ingesta dietética baja de caroteno se relacionan con un mayor riesgo sólo de molas completas (Berkowitz, 1985, 1995; Parazzini, 1988). Las molas parciales se han vinculado con niveles educativos más altos, tabaquismo, ciclos menstruales irregulares y haber tenido sólo lactantes varones en los nacimientos vivos previos (Berkowitz, 1995; Parazzini, 1986).

Las molas hidatiformes son embarazos anormales que se caracterizan en los estudios histológicos por cambios anormales en la placenta, donde las vellosidades coriónicas muestran grados variables de proliferación trofoblástica y edema del estroma (fig. 37-1). Con base en el grado y la extensión de estos cambios hísticos, estas patologías se clasifican como molashidatiformes completas o parciales (cuadro 37-2). Los estudios citogenéticos muestran que las anomalías cromosómicas tienen una función central en el desarrollo de dichas enfermedades (Lage, 1992).

Mola hidatiforme completa

Cariotipo e histología

Por lo general, estos embarazos molares difieren de las molas parciales por su cariotipo, su apariencia histológica y su cuadro clínico.

Las molas completas por lo general tienen un cariotipo diploide y de 85 a 90% es 46,XX. En estas gestaciones, sin embargo, todos los cromosomas son de origen paterno. En un proceso llamado androgénesis, el óvulo se fertiliza con un espermatozoide haploide que duplica sus propios cromosomas después de experimentar meiosis (fig. 37-2) (Fan, 2002; Kajii, 1977). Aunque la mayor parte de estas molas es 46,XX, la fertilización dispérmica de un solo óvulo puede producir un cariotipo 46,XY (Lawler, 1987). Aunque todo el DNA nuclear es de origen paterno, el DNA mitocondrial proviene de la madre (Azuma, 1991).

En el estudio microscópico, las molas completas presentan vellosidades grandes y edematosas con proliferación trofoblástica anormal, que afectan en forma difusa a toda la placenta (fig. 37-1). A simple vista, tales cambios transforman las vellosidades coriónicas en cúmulos de vesículas con dimensiones variables. De hecho, el nombre “mola hidatiforme” proviene de esta apariencia en “racimo de uvas”. En estos embarazos no se produce tejido fetal ni amniótico. Como resultado, tal tumoración de tejido placentario llena por completo la cavidad endometrial (fig. 37-3).

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico de una mola completa ha cambiado de forma considerable en los últimos decenios. Más de la mitad de las pacientes diagnosticadas entre 1960 y 1970 tenía anemia y dimensiones uterinas mayores a las esperadas para la edad gestacional. Además, casi un cuarto de las mujeres presentaba hiperemesis gravídica, preeclampsia y quistes luteínicos de la teca (Montz, 1988; Soto-Wright, 1995). Como se describe en el capítulo 9 (pág. 266), estos últimos se desarrollan por exposición prolongada a la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) o a la β-hCG (fig. 37-4). El tamaño de estos quistes varía entre 3 y 20 cm; la mayoría experimenta regresión con el descenso de los títulos de β-hCG después de evacuar la mola. Si dichas estructuras existen, y sobre todo si son bilaterales, el riesgo de GTN posmolar es mayor.

Sin embargo, es poco común que en la actualidad las molas completas se presenten con estos signos y síntomas tradicionales (Ben-Arie, 2009; Mangili, 2008). Como resultado de las pruebas de las concentraciones de la β-hCG y los estudios de ecografía, la edad gestacional promedio al momento de la evacuación se aproxima a los tres meses, en comparación con 16 a 17 semanas en los decenios de 1960 y 1970 (Drake, 2006; Soto-Wright, 1995). La hemorragia vaginal se mantiene como el síntoma más frecuente, y los niveles de la β-hCG son por lo general mayores a los esperados. La cuarta parte de las mujeres se presenta con dimensiones uterinas mayores a las correspondientes, pero la incidencia de anemia es menor a 10%. Además, pocas veces se observan hiperemesis gravídica, preeclampsia y quistes luteínicos de la teca sintomáticos (Lazarus, 1999; Mosher, 1998; Soto-Wright, 1995). En la actualidad tales secuelas ocurren sobre todo en pacientes sin atención prenatal temprana, que se presentan a consulta con una edad gestacional más avanzada y concentraciones muy altas de la β-hCG.

Los niveles plasmáticos de tiroxina se elevan a menudo en mujeres con molas completas, pero el hipertiroidismo clínico es inusual. En tales circunstancias, las concentraciones séricas de tiroxina libre se elevan como consecuencia del efecto de la β-hCG, que es semejante al de la tirotropina (cap. 15, pág. 401) (Hershman, 2004).

Mola hidatiforme parcial

Éstas difieren de las molas hidatiformes completas desde los puntos de vista clínico, genético e histológico. El grado y la extensión de la proliferación trofoblástica y el edema velloso son menores a los observados en las molas completas. La mayor parte de las molas parciales contiene tejido fetal y amnios, además de tejidos placentarios.

Como resultado, las pacientes afectadas casi siempre se presentan con signos y síntomas de aborto incompleto o fallido. La mayoría de las mujeres presenta hemorragia vaginal. Sin embargo, como la proliferación trofoblástica es ligera y sólo focal, pocas veces hay crecimiento uterino mayor al correspondiente para la edad gestacional. Asimismo, es inusual observar preeclampsia, quistes luteínicos de la teca, hipertiroidismo y otras manifestaciones clínicas importantes (Stefos, 2002). Las concentraciones de la β-hCG previas a la evacuación son menores que en las molas completas y a menudo no rebasan las 100 000 mUI/ml. Por tal razón, muchas veces las molas parciales no se identifican hasta después de la revisión histológica del material obtenido mediante legrado.

Estas neoplasias tienen cariotipo triploide (69,XXX, 69,XXY o con menor frecuencia, 69,XYY), formado por un conjunto haploide de cromosomas maternos y dos paternos (fig. 37-2) (Lawler, 1991). Hay informes de molas parciales no triploides, pero es probable que no existan en realidad (Genest, 2002b). Los fetos coexistentes con molas parciales no son viables y casi siempre tienen múltiples malformaciones y crecimiento anormal (Jauniaux, 1999).

Diagnóstico

Medición de la β-hCG

La presencia de hemorragia vaginal en mujeres en edad reproductiva puede deberse a causas ginecológicas de sangrado y a complicaciones del primer trimestre de la gestación. Una característica importante del embarazo molar es su tendencia a producir una cantidad de β-hCG muy superior a la esperada para la edad gestacional (fig. 6-3, pág. 176) (Sasaki, 2003). El trofoblasto produce la β-hCG y su concentración elevada es reflejo de la proliferación de dicha estructura. Por consiguiente, la medición inicial de esta hormona en la orina o en el suero y la ecografía transvaginal son herramientas valiosas para guiar la evaluación. Gracias a esto, ahora es frecuente el diagnóstico de la patología en el primer trimestre.

Ecografía transvaginal

Aunque las cifras de β-hCG son útiles, es más frecuente que el diagnóstico de embarazo molar se haga mediante ecografía por la hinchazón y el crecimiento difusos identificables de las vellosidades coriónicas. La mayor parte de las molas completas en el primer trimestre tiene una apariencia ecográfica típica: una tumoración intrauterina ecógena compleja que contiene muchos espacios quísticos pequeños. No existen tejidos fetales ni saco amniótico (fig. 37-5) (Benson, 2000). En cambio, las características ecográficas de un embarazo molar parcial incluyen una placenta hidrópica engrosada con un feto concurrente (Zhou, 2005).

Aún existen limitaciones diagnósticas a pesar de la utilidad de estas herramientas. Por ejemplo, Lazarus y sus colaboradores (1999) publicaron que las concentraciones de la β-hCG en los embarazos molares tempranos no siempre se elevan en el primer trimestre. Los mismos investigadores también encontraron que la ecografía podía conducir a un diagnóstico negativo falso si se realizaba a edades gestacionales muy tempranas, antes de que las vellosidades coriónicas hayan alcanzado el patrón vesicular característico (Lazarus, 1999). Por ejemplo, sólo de 20 a 30% de las pacientes tiene evidencia ecográfica sugestiva de mola parcial (Johns, 2005; Lindholm, 1999; Sebire, 2001). Por consiguiente, el diagnóstico preoperatorio en los embarazos tempranos casi siempre es difícil y muchas veces se hace hasta después de la revisión histopatológica del material abortado.

Histopatología

A veces es difícil distinguir entre molas completas, molas parciales y abortos hidrópicos en etapas tempranas del embarazo. Los cambios histopatológicos típicos de las molas completa y parcial se enlistan en el cuadro 37-2. Los abortos hidrópicos son embarazos fallidos generados por la unión habitual de un óvulo y un espermatozoide haploide. La placenta a veces experimenta degeneración hidrópica, que simula algunas características vellosas de las molas hidatiformes. Por desgracia, no hay un criterio que distinga estos tres diagnósticos. No obstante, en general las molas completas tienen dos rasgos notorios: 1) proliferación trofoblástica y 2) vellosidades hidrópicas. Sin embargo existen diferencias importantes de estos hallazgos típicos en embarazos menores de 10 semanas, en los cuales es posible que no se observen las vellosidades hidrópicas y que el estroma molar aún tenga vasos sanguíneos (Paradinas, 1997). Como resultado, las molas completas a menudo deben caracterizarse mediante alteraciones morfológicas más sutiles. Por desgracia, esto puede provocar que dicha enfermedad se clasifique de forma errónea como mola parcial o aborto espontáneo no molar (Fukunaga, 2005; Mosher, 1998).

Las molas parciales se diagnostican en forma confiable cuando se demuestran tres o cuatro criterios diagnósticos mayores: 1) dos poblaciones de vellosidades; 2) vellosidades prominentes, irregulares y dismórficas (con inclusiones trofoblásticas); 3) vellosidades crecidas y con cavidades (≥3 a 4 mm), y 4) hiperplasia o atipia del sincitiotrofoblasto (Chew, 2000). En la mayor parte de los casos aún puede obtenerse una reproducibilidad diagnóstica adecuada utilizando estas distinciones histológicas entre las molas parcial y completa.

Determinación de la ploidía

La identificación del tipo de embarazo molar puede facilitarse al combinar estudios histopatológicos y la determinación de la ploidía (el número de conjuntos completos de cromosomas). La citometría de flujo es una técnica que sirve para contar, examinar y clasificar células suspendidas en una corriente de líquido. Con esta herramienta pueden analizarse múltiples características físicas y químicas de células individuales al mismo tiempo, mientras éstas fluyen a través de un aparato electrónico de detección óptica. Un segundo método de análisis celular, la citometría automatizada de imagen, emplea figuras ópticas de varios cientos de núcleos celulares para identificar cambios morfológicos sutiles dentro de los tejidos. Ambas técnicas pueden analizar la ploidía celular y utilizarse para distinguir las molas completas (diploides) de las parciales (triploides) (fig. 37-6). Sin embargo, se demostró que la citometría automatizada de imagen es más sensible que la de flujo para hacer esta diferenciación (Crisp, 2003).

Inmunotinción

Además del análisis de la ploidía, las técnicas de inmunotinción histológica también permiten aclarar el diagnóstico. La molécula p57KIP2 es una proteína nuclear cuyo gen se impronta por parte paterna y su expresión tiene regulación materna, lo cual significa que el producto del gen sólo se genera en tejidos que contienen un alelo materno. Como las molas completas contienen sólo genes paternos, no contienen la proteína p57KIP2 (Merchant, 2005). Por el contrario, esta proteína nuclear tiene una expresión marcada en placentas normales, abortos espontáneos con cambio hidrópico y molas hidatiformes parciales (Castrillon, 2001). En consecuencia, la inmunotinción de esta proteína nuclear es un método adjunto práctico y preciso para el análisis de la ploidía y en consecuencia para la clasificación patológica de las molas hidatiformes (Castrillon, 2001; Genest, 2002a; Jun, 2003). La tinción de p57KIP2 tiene la ventaja adicional de poder diferenciar los abortos hidrópicos de las molas completas, una distinción que no se hace mediante el análisis de la paridad cromosómica (Merchant, 2005). Como resultado, el uso complementario del estudio de la ploidía y del estatus de p57KIP2 ahora ayuda a distinguir entre un aborto espontáneo hidrópico diploide (positivo para p57KIP2), una mola completa diploide (negativa para p57KIP2) y una mola parcial triploide (positiva para p57KIP2) (fig. 37-6) (Crisp, 2003).

En resumen, la mayor parte de las molas completas y de las parciales es fácil de identificar por medios histológicos y representa poca dificultad diagnóstica. En los casos con rasgos histológicos limítrofes puede repetirse el muestreo en un intento por confirmar las características clásicas mostradas en el cuadro 37-2. El análisis auxiliar de la ploidía o la tinción de p57KIP2 son útiles para fines diagnósticos, pedagógicos y de calidad, pero estas pruebas adjuntas no deben convertirse en la “norma de referencia” obligatoria en la práctica clínica habitual, puesto que son imperfectas y no están disponibles en todas partes (Genest, 2001).

Tratamiento

El método preferible de evacuación es el legrado por succión en pacientes que desean conservar la fertilidad, sin importar el tamaño del útero (Soper, 2004; Tidy, 2000). Las mujeres nulíparas no deben recibir prostanoides para madurar el cuello uterino, puesto que estos fármacos pueden inducir contracciones uterinas y elevar el riesgo de embolización trofoblástica hacia la vasculatura pulmonar (Seckl, 2010). Rara vez se recomienda la histerectomía, a menos que la paciente desee la esterilización quirúrgica o se aproxime a la menopausia (Elias, 2010). Los quistes ováricos de la teca luteínica sintomáticos son un hallazgo usual. Éstos tienden a experimentar regresión después de extirpar la mola. En casos extremos se pueden aspirar, pero no debe practicarse la ooforectomía, excepto cuando eventos de torsión produzcan infarto ovárico extenso (Mungan, 1996).

Antes de la operación es necesario valorar a las pacientes en busca de complicaciones médicas relacionadas. Por fortuna, la tormenta tiroidea provocada por hipertiroidismo no tratado, la insuficiencia respiratoria por embolia trofoblástica y otros trastornos concomitantes graves son poco comunes. Debido a la enorme vascularidad de estas placentas, se debe disponer de productos hemoderivados y colocar catéteres adecuados para infusión antes de la evacuación de molas grandes.

Al principio de la evacuación, se dilata el cuello uterino para permitir el paso de una cánula de 10 o 12 mm. Conforme procede la aspiración del tejido molar, se aplica oxitocina intravenosa. En la institución donde ejercen los autores se mezclan 20 unidades de oxitocina sintética con 1 L de solución cristaloide, la cual se administra a un ritmo determinado para lograr la contracción uterina. En algunos casos está indicado realizar una ecografía transoperatoria para reducir el riesgo de perforación uterina y ayudar a confirmar la evacuación completa. Por último, se realiza un legrado suave y minucioso.

Debido a la posibilidad de una mola parcial y a la presencia de tejido fetal, después del legrado debe administrarse inmunoglobulina Rh a mujeres con factor Rh negativo no sensibilizadas contra el antígeno D. No obstante, dicho tratamiento debe evitarse si el diagnóstico de mola completa es definitivo (Fung Kee, 2003).

Vigilancia posterior a embarazos molares

Neoplasia trofoblástica gestacional posmolar

La neoplasia trofoblástica gestacional se desarrolla después de la evacuación en 15% de los embarazos molares completos (Golfier, 2007; Wolfberg, 2004). A pesar de la tendencia a diagnosticar dichos eventos en edades gestacionales más tempranas, esta incidencia no ha disminuido (Seckl, 2004). El 75% de las mujeres que desarrolla GTN tiene enfermedad molar invasora y el resto desarrolla metástasis.

Por el contrario, la GTN se desarrolla sólo en 4 a 6% de las molas parciales después de la evacuación (Feltmate, 2006; Lavie, 2005). Una menor incidencia de GTN (de 0.5 a 1%) después de una mola parcial reportada en el Reino Unido podría reflejar criterios diagnósticos más estrictos (Hancock, 2006; Seckl, 2000). Es posible la transformación maligna en un coriocarcinoma metastásico después de la evacuación molar parcial, pero por fortuna esto es raro en extremo (0.1%) (Cheung, 2004; Seckl, 2000).

Prácticas de vigilancia

No existen características patológicas o clínicas al momento de la presentación de la enfermedad que permitan pronosticar con exactitud qué pacientes desarrollarán GTN. Por la proliferación trofoblástica que caracteriza a tales neoplasias, pueden usarse las concentraciones séricas de la β-hCG en serie después de la evacuación para monitorizar de manera eficaz la aparición de GTN. Por tanto, la norma es la vigilancia posterior a un embarazo molar mediante la cuantificación serial de concentraciones de la β-hCG en suero. Es necesario revisar los títulos después de la evacuación uterina al menos cada una o dos semanas hasta que se vuelvan indetectables.

Después de llegar a cifras indetectables de la β-hCG, casi siempre se recomienda hacer mediciones mensuales durante los seis meses de vigilancia en todas las mujeres con embarazo molar (Sebire, 2007). Sin embargo, hay informes de cumplimiento deficiente con la vigilancia prolongada, sobre todo en personas indigentes y en ciertos grupos étnicos en Estados Unidos (Allen, 2003; Massad, 2000). En la mayoría de los casos, una sola muestra sanguínea con concentración indetectable de la β-hCG después de la evacuación molar es suficiente para descartar la posibilidad de progresión a GTN. Por tanto algunas mujeres, en especial las que tuvieron una mola parcial, pueden liberarse de la vigilancia habitual con seguridad una vez que se obtiene un valor no perceptible (Batorfi, 2004; Feltmate, 2003; Lavie, 2005; Wolfberg, 2004). La vigilancia más corta permite que las mujeres intenten un nuevo embarazo más pronto. Sin embargo, aún hay casos raros de desarrollo de GTN después que la concentración de hCG se normaliza, lo que podría incrementar la morbilidad (Kerkmeijer, 2007; Sebire, 2007).

Cuando la gravidez inicia en el periodo de monitorización, la concentración normal de la β-hCG consecuente puede ocultar la detección de progresión posmolar hacia GTN (Allen, 2003). Estos embarazos transcurren sin incidentes, exceptuando que complican el esquema de vigilancia (Tuncer, 1999). Para prevenir dificultades en la interpretación, se alienta a las mujeres a usar un método anticonceptivo efectivo hasta alcanzar títulos de β-hCG menores de 5 mUI/ml, o por debajo del límite de la prueba utilizada. Los anticonceptivos orales disminuyen la probabilidad de preñez en comparación con la anticoncepción de barrera, una medida menos efectiva, y no aumentan el riesgo de GTN (Costa, 2006; Gaffield, 2009). El acetato de medroxiprogesterona inyectable es muy útil cuando se anticipa un cumplimiento deficiente (Massad, 2000). Por el contrario, no deben colocarse dispositivos intrauterinos hasta que las concentraciones de la β-hCG sean indetectables por el riesgo de perforación uterina en presencia de una mola invasora.

Quimioterapia profiláctica

El propósito de la quimioterapia al momento de la evacuación molar es prevenir el desarrollo de GTN en pacientes de alto riesgo con poca probabilidad de cumplir con la vigilancia de los niveles de la β-hCG. Sin embargo en la práctica clínica es muy difícil hacer la clasificación correcta de las molas completas de alto riesgo, ya que no existe una combinación aceptada de factores predisponentes que permita predecir con exactitud el desarrollo de una GTN. Las pacientes típicas tienen molas completas y múltiples elementos de riesgo, como edad mayor de 40 años, antecedente de embarazo molar o títulos de β-hCG excesiva antes de la evacuación. Sin importar la forma en que se defina la mola completa de alto riesgo, al final pocas mujeres se incluyen en este grupo y se han descrito casos letales en los que se usó quimioterapia profiláctica (Soper, 2004). Por tanto, la identificación de las pacientes que podrían beneficiarse tiene poca importancia clínica. Por esta razón, la quimioterapia profiláctica no se ofrece en forma habitual en Estados Unidos ni en Europa.

Sin embargo, se ha demostrado que una dosis única de dactinomicina reduce la incidencia de GTN posmolar en ciertas poblaciones. Por ejemplo, en un estudio clínico, prospectivo y doble ciego realizado en 60 mujeres con molas completas de alto riesgo, Limpongsanurak et al. (2001) asignaron al azar a mujeres tailandesas para recibir dactinomicina profiláctica o placebo al momento de la evacuación. El tratamiento redujo la incidencia de GTN de 50 a 14%, pero la toxicidad fue significativa. Como resultado, la quimioterapia profiláctica casi siempre se usa sólo en países con recursos limitados para mantener la vigilancia confiable de las pacientes después de la evacuación (Uberti, 2009).

Embarazo molar ectópico

La incidencia real de la enfermedad trofoblástica gestacional ectópica se aproxima a 1.5 por cada millón de nacimientos (Gillespie, 2004). Más de 90% de los casos sospechados refleja un diagnóstico excesivo de la proliferación trofoblástica florida extravellosa en la trompa de Falopio (Burton, 2001; Sebire, 2005b). Otros sitios de implantación fuera del útero son aún menos frecuentes (Bailey, 2003). Como en cualquier embarazo ectópico, el tratamiento inicial casi siempre implica extirpación quirúrgica del feto y valoración histopatológica.

Feto coexistente

La incidencia estimada de preñez gemelar consistente en mola hidatiforme y un feto coetáneo es de uno por cada 20 000 a 100 000 gestaciones (fig. 37-7). Sebire et al. (2002b) describieron el resultado de 77 embarazos gemelares, cada uno compuesto por una mola completa y un gemelo sano. De este grupo, 24 mujeres eligieron la terminación electiva y 53 continuaron con la gravidez. Veintitrés de estos embarazos terminaron en aborto espontáneo antes de las 24 semanas y dos se interrumpieron por preeclampsia grave; 28 duraron al menos 24 semanas, con 20 nacimientos vivos. Los autores demostraron que las gestaciones gemelares de mola completa con un gemelo sano tienen un alto riesgo de aborto espontáneo, pero cerca de 40% culmina en el nacimiento de un neonato vivo.

En este estudio, el riesgo de progresión a GTN fue de 16% en las terminaciones durante el primer trimestre y no mucho mayor (21%) en mujeres que continuaron la preñez. Como el riesgo de malignidad no cambia con el avance de la edad gestacional, puede permitirse la continuación del embarazo, siempre que se controlen las complicaciones maternas graves y el crecimiento fetal sea normal. También se recomienda la evaluación del cariotipo del feto para confirmar un patrón cromosómico normal (Marcorelles, 2005; Matsui, 2000).

Este término abarca sobre todo a entidades patológicas que se caracterizan por invasión agresiva del endometrio y del miometrio por células trofoblásticas. Las categorías histológicas incluyen neoplasias frecuentes (como la mola invasora y el coriocarcinoma gestacional), el raro tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumortrofoblástico epitelioide. Aunque dichos tipos histopatológicos ya se caracterizaron y describieron, en la mayor parte de los casos de GTN no hay tejido disponible para el estudio patológico. Por esta razón, la mayor parte de estos eventos se diagnostica y trata en forma clínica. La neoplasia trofoblástica gestacional casi siempre se desarrolla al mismo tiempo que alguna forma de embarazo, o después de ésta, aunque en ocasiones no es posible confirmar con certeza una preñez antecedente. Muchos de los casos no molares registrados en realidad podrían representar enfermedad causada por una gravidez molar temprana no identificada (Sebire, 2005a). Muy rara vez esta neoplasia se desarrolla después del nacimiento de un neonato vivo, un aborto provocado, o de término.

Clasificación histológica

Mola invasora

Ésta es una manifestación frecuente de GTN, caracterizada por la presencia de vellosidades coriónicas completas que acompañan al crecimiento y a la invasión trofoblásticos excesivos. Tales tejidos penetran con profundidad el miometrio y a veces afectan el peritoneo, el parametrio adyacente o la cúpula vaginal. Dichas molas producen invasión local, pero casi siempre carecen de tendencia marcada a desarrollar las metástasis diseminadas típicas del coriocarcinoma. La mola invasora se origina casi de manera exclusiva de embarazos molares completos o parciales (Sebire, 2005a).

Coriocarcinoma gestacional

Este tumor maligno en extremo está formado por láminas de células anaplásicas del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto con presencia importante de hemorragia, necrosis e invasión vascular (fig. 37-8). A diferencia de la enfermedad molar, sin embargo, no existen vellosidades coriónicas. Al principio los coriocarcinomas gestacionales invaden el endometrio y el miometrio, pero tienden a desarrollar metástasis sistémicas tempranas por vía sanguínea (fig. 37-9).

Aunque la mayoría de casos se desarrolla después de la evacuación de un embarazo molar, tales tumores también pueden aparecer raramente después de una gestación no molar. Por otra parte, los coriocarcinomas “no gestacionales” ováricos primarios originados de células germinales, aunque poco comunes, tienen apariencia histopatológica idéntica y se distinguen en parte por ausencia de cualquier embarazo previo (cap. 36, pág. 884) (Lee, 2009).

El coriocarcinoma gestacional se desarrolla en cerca de uno de cada 30 000 embarazos no molares. Dos tercios de estos casos siguen a embarazos de término y la tercera parte aparece después de un aborto espontáneo o de la interrupción del embarazo. Tidy et al. (1995) revisaron 100 pacientes con coriocarcinoma gestacional no molar y encontraron que 62 casos se presentaron después del nacimiento de un lactante vivo, seis a continuación de un nacimiento vivo precedido por un embarazo molar y 32 en seguida de un aborto no molar. La hemorragia vaginal fue el síntoma más frecuente en todos los grupos. Por tal razón, debe valorarse la presencia de hemorragia anormal durante más de seis semanas después de un embarazo con una prueba de β-hCG para descartar una nueva gestación o GTN (Soper, 2004).

Cuando se diagnostica un coriocarcinoma después del nacimiento de un lactante vivo, casi siempre se descubre que el embarazo antecedente no había llegado a término normal. Por ejemplo, Rodabaugh et al. (1998) encontraron en un estudio que en 89% de los casos la gestación precedente había terminado en el nacimiento de un lactante vivo sin complicaciones. Sin embargo, la hidropesía era una complicación notable en los fetos restantes. En ocasiones se diagnostica durante un parto un coriocarcinoma inesperado en una placenta de apariencia por lo demás normal. No obstante, es más frecuente que el diagnóstico se retrase durante meses por las manifestaciones sutiles de la enfermedad. Al final, la mayoría de las pacientes se presenta con metrorragia y concentraciones altas de la β-hCG (Lok, 2006). Los coriocarcinomas siguientes a embarazos de término tienen un índice de mortalidad mucho más alto que la GTN después de abortos no molares, que en ocasiones se deben al retraso típico del diagnóstico (Tidy, 1995). En dos estudios retrospectivos separados se publicó un índice de mortalidad de 14% en 44 mujeres con diagnóstico de coriocarcinoma después de un embarazo de término (Lok, 2006; Rodabaugh, 1998).

Más de 50% de quienes se presentaron con metástasis cerebrales o tumores trofoblásticos en el sitio placentario tuvo un embarazo de término previo (Feltmate, 2001; Newlands, 2002). La frecuencia de estas características de alto riesgo también ayuda a explicar el peor pronóstico del coriocarcinoma después de un embarazo de término.

Tumor trofoblástico en el sitio placentario

Este tumor consiste sobre todo en trofoblastos intermedios en el sitio placentario y es una variante rara de GTN con comportamiento único. Estas neoplasias pueden seguir a cualquier tipo de embarazo, pero se desarrollan más a menudo después de una gestación normal (Papadopoulos, 2002). Por lo general, las pacientes tienen hemorragia irregular durante meses o años después de un embarazo y el diagnóstico no se considera hasta que se obtiene una muestra endometrial (Feltmate, 2001). Estos tumores tienden a infiltrar nada más el interior del útero, se diseminan sólo en etapas avanzadas de la enfermedad y producen concentraciones bajas de la β-hCG. Es interesante que un porcentaje alto de la subunidad β libre (>30% de la hCG total) es útil para la diferenciación de otras formas de GTN, si los resultados de la biopsia endometrial son dudosos (Cole, 2008; Harvey, 2008). Cuando este tumor se disemina, el patrón es similar al del coriocarcinoma gestacional, desarrollando con frecuencia metástasis en los pulmones, el hígado o la vagina (Baergen, 2006). La histerectomía es el principal tratamiento para el tumor trofoblástico del sitio placentario no metastásico debido a su relativa insensibilidad a la quimioterapia, aunque hay informes de procedimientos que conservan la fertilidad en pacientes muy motivadas (Feltmate, 2001; Machtinger, 2005; Papadopoulos, 2002; Pfeffer, 2007).

El tumor trofoblástico del sitio placentario metastásico tiene un pronóstico mucho peor que los otros tipos más frecuentes de GTN metastásica. Por consiguiente está indicada la quimioterapia combinada enérgica. El tratamiento más eficaz es un régimen de etopósido, metotrexato y dactinomicina, alternado con etopósido y cisplatino (EMA/EP) (Newlands, 2000). Sin embargo, la radiación también puede ser funcional en ciertas situaciones. La supervivencia general a 10 años es de 70%, sin embargo las pacientes con metástasis y las mujeres en las que han pasado más de cuatro años desde el embarazo previo tienen un pronóstico mucho peor (Hassadia, 2005; Schmid, 2009).

Tumor trofoblástico epitelioide

Esta neoplasia poco común es distinta del coriocarcinoma gestacional y del tumor trofoblástico del sitio placentario. Es posible que el embarazo precedente sea remoto, en algunos casos no puede confirmarse una gestación previa (Palmer, 2008). El tumor trofoblástico epitelioide se desarrolla de la transformación neoplásica del trofoblasto intermedio de tipo coriónico. Al microscopio, esta neoplasia se parece al tumor trofoblástico del sitio placentario, pero las células son más pequeñas y presentan menor pleomorfismo nuclear. A simple vista, el tumor trofoblástico crece en forma nodular y no con el patrón infiltrativo del tumor trofoblástico del sitio placentario (Shih, 1998). También en este caso la histerectomía es el principal método terapéutico por la presumible resistencia a la quimioterapia y porque el diagnóstico casi siempre se confirma antes mediante biopsia endometrial. Casi un tercio de las pacientes se presenta ya con metástasis, aunque hay muy pocos informes de casos para evaluar la eficacia de la quimioterapia (Palmer, 2008).

Clasificación clínica

Diagnóstico

La mayoría de los casos con GTN se diagnostica en la clínica, utilizando la concentración de la β-hCG como prueba de la presencia de tejido trofoblástico persistente (cuadro 37-3). Pocas veces se cuenta con tejido para hacer el diagnóstico patológico, a menos que se considere el diagnóstico de un tumor en el sitio placentario o no gestacional. Por consiguiente, la mayoría de los centros en Estados Unidos diagnostica la GTN con base en los valores crecientes de la β-hCG o una meseta persistente de los mismos, al menos durante tres semanas. Por desgracia no existe uniformidad en la definición de una meseta persistente. Además, los criterios diagnósticos son menos estrictos en Estados Unidos que en Europa, en parte por la preocupación de que algunas pacientes puedan perderse en el seguimiento si se utilizan parámetros más estrictos.

Cuando se cumplen los criterios serológicos para GTN, debe descartarse un nuevo embarazo intrauterino utilizando las concentraciones de la β-hCG en correlación con los datos ecográficos, sobre todo cuando hubo un retraso importante en la vigilancia serial de los niveles de dicha molécula, falta de cumplimiento con el método anticonceptivo o ambos.

Valoración diagnóstica

Las pacientes con GTN se deben someter a una valoración minuciosa antes del tratamiento para identificar la extensión de la enfermedad. La evaluación clínica incluye ecografía pélvica, radiografía torácica y tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominal y pélvica. Aunque cerca de 40% de las pacientes tiene micrometástasis invisibles en las radiografías torácicas, no es necesario tomar una CT del tórax porque estas pequeñas lesiones no afectan el resultado (Darby, 2009; Garner, 2004). Sin embargo las lesiones pulmonares identificadas en las radiografías torácicas obligan a obtener CT del tórax e imágenes por resonancia magnética (MR, magnetic resonance) del cerebro. Por fortuna, el compromiso del sistema nervioso central es raro en ausencia de manifestaciones neurológicas (Price, 2010). La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) a veces resulta útil en la búsqueda de un coriocarcinoma oculto o en casos de recaída de GTN ya tratada cuando las imágenes convencionales resultan dudosas o no permiten identificar la enfermedad metastásica (Dhillon, 2006; Numnum, 2005).

Estadificación

La estadificación de la neoplasia trofoblástica gestacional se realiza tomando en cuenta criterios anatómicos basados en un sistema adoptado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 37-4 y fig. 37-10). Las pacientes con bajo riesgo de falla terapéutica se distinguen de aquellas con mayor probabilidad mediante el sistema modificado de calificación pronóstica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 37-5). Las pacientes con calificaciones de la OMS de 0 a 6 se consideran con enfermedad de bajo riesgo, mientras que aquellas con una puntuación de 7 o más se asignan al grupo de GTN de alto riesgo. Para hacer una descripción más precisa de estas mujeres, el número romano correspondiente a la etapa según el sistema de la FIGO se separa mediante dos puntos de la suma de todas las calificaciones de factores reales de riesgo; por ejemplo, etapa II:4 o etapa IV:9 (FIGO 2009; Petru, 2009). Se demostró que esta adición de la calificación del riesgo a la estadificación anatómica refleja mejor el comportamiento de la enfermedad (Ngan, 2004). Las mujeres con calificaciones de alto riesgo tienen mayor probabilidad de tener tumores resistentes a la quimioterapia con un solo fármaco. Por tanto, desde el principio se tratan con esquemas combinados. Aunque las pacientes con enfermedad en etapa I pocas veces tienen calificación de alto riesgo, aquéllas en etapa IV siempre tienen una evaluación de probabilidad elevada. Las personas con diagnóstico de GTN en etapas I, II y III, según el sistema de la FIGO, tienen una tasa de supervivencia cercana a 100% (Lurian, 2010).

Enfermedad no metastásica

Las molas invasoras derivadas de embarazos molares completos representan la mayor parte de los casos de GTN no metastásica. Alrededor de 12% de las molas completas desarrolla enfermedad invasora local después de la evacuación, en comparación con sólo 4 a 6% de las molas parciales. Los tumores trofoblásticos del sitio placentario y los epitelioides son otras causas raras de GTN no metastásica. Los tumores trofoblásticos con invasión local pueden perforar el miometrio y causar hemorragia intraperitoneal (Mackenzie, 1993). También es posible que haya hemorragia vaginal después de la erosión tumoral hacia los vasos uterinos o que el tumor necrótico afecte la pared del útero y sirva como nido para una infección. Por fortuna, el pronóstico es excelente para todos los tipos de enfermedad no metastásica a pesar de estas posibles manifestaciones.

Enfermedad metastásica

Los coriocarcinomas que surgen de embarazos molares completos representan la mayor parte de los casos de GTN metastásicas. Entre 3 y 4% de las molas completas da origen a coriocarcinoma metastásico posterior a la evacuación. La incidencia después de cualquier otro tipo de gestación molar o no molar es muy baja. Los coriocarcinomas son propensos a diseminación distante y su presencia debe sospecharse en cualquier mujer en edad reproductiva con enfermedad metastásica de un tumor primario desconocido (Tidy, 1995). Además, por esta tendencia, la quimioterapia está indicada siempre que haya diagnóstico histológico de coriocarcinoma.

Aunque muchas pacientes permanecen casi asintomáticas, la GTN metastásica está muy vascularizada y tiende a presentar hemorragias profusas, que ocurren de forma espontánea o durante la toma de biopsia. La menorragia es un síntoma frecuente de presentación. Los sitios más usuales de diseminación son los pulmones (80%), la vagina (30%), la pelvis (20%), el hígado (10%) y el cerebro (10%) (fig. 37-11). Las pacientes con metástasis pulmonares casi siempre tienen lesiones asintomáticas que se identifican en una radiografía torácica de rutina; pocas veces presentan tos, hemoptisis, dolor pélvico o signos de hipertensión pulmonar (Seckl, 1991). En pacientes con desarrollo temprano de insuficiencia respiratoria que necesitan intubación, el pronóstico general es malo. El compromiso hepático o cerebral es casi exclusivo de mujeres con antecedente de embarazo no molar y un retraso prolongado en el diagnóstico tumoral (Newlands, 2002). Estas personas pueden presentarse a consulta con fenómenos hemorrágicos relacionados. Las pacientes con metástasis cerebrales tienen compromiso concurrente en pulmones, vagina o ambos. Debe tenerse mucha precaución al intentar la extirpación de cualquier lesión metastásica por el riesgo de hemorragia profusa. Por tanto, casi siempre se evita esta práctica excepto en circunstancias extenuantes como la herniación del tallo encefálico que ponen en peligro la vida o la enfermedad resistente a la quimioterapia.

Tratamiento

Tratamiento quirúrgico

La mayoría de las pacientes con diagnóstico de GTN posterior a embarazo molar tiene tumores persistentes confinados a la cavidad endometrial y se tratan sobre todo con quimioterapia. Por lo general, se evitan la dilatación y el legrado repetitivos para prevenir la morbilidad y la mortalidad a causa de perforación del útero, hemorragia, infección, adherencias uterinas y complicaciones anestésicas (Soper, 2004). Por consiguiente, no suelen practicarse segundas evacuaciones en Estados Unidos, a menos que las pacientes tengan hemorragia uterina persistente y cantidades considerables de tejido molar retenido. El legrado uterino repetido es una medida mucho más usual del tratamiento de la GTN posterior a embarazo molar en Europa. Se demostró que dicha intervención reduce en forma significativa la cantidad de pacientes que requieren tratamiento adicional y el número de cursos en las mujeres que necesitan quimioterapia (Pezeshki, 2004; van Trommel, 2005). Sin embargo, una segunda evacuación seguida de vigilancia continua es una alternativa mucho menos atractiva para pacientes cuyo cumplimiento es deficiente, que la quimioterapia con un solo fármaco (Allen, 2003; Massad, 2000).

La histerectomía puede tener varias funciones en el tratamiento de la GTN. Primero, puede utilizarse como régimen terapéutico primario para tumores trofoblásticos del sitio placentario, tumores trofoblásticos epitelioides o enfermedad resistente a quimioterapia. En casos de hemorragias vaginales graves o intraabdominales incontrolables, cuya incidencia va disminuyendo afortunadamente, puede ser necesaria la histerectomía como procedimiento de urgencia (Chao, 2002; Clark, 2010). Debido a estas indicaciones más extremas, la mayoría de las mujeres que se somete a dicha intervención tiene alto riesgo antes del tratamiento, rasgos patológicos inusuales y mortalidad más elevada (Pisal, 2002). Por último, la histerectomía adyuvante disminuye la dosis total de quimioterapia necesaria para alcanzar la remisión clínica en GTN de bajo riesgo. A las personas con enfermedad que parece confinada al útero y no desean conservar la fertilidad se les debe recomendar esta opción (Suzuka, 2001). Sin embargo, el riesgo de persistencia de GTN después de la histerectomía todavía es de 3 a 5%, por lo cual es necesario vigilar a estas pacientes después de la intervención quirúrgica (Soper, 2004).

Las metástasis pulmonares residuales pueden persistir en 10 a 20% de las pacientes que alcanzan la remisión clínica de GTN (reflejada por β-hCG indetectable) después de completar la quimioterapia. Tales pacientes no parecen tener un riesgo más alto de recaída en comparación con las que tienen radiografías torácicas o CT normales. Por tanto la toracotomía casi nunca es necesaria, a menos que no pueda lograrse la remisión de otra manera (Powles, 2006). En general, una paciente óptima a la que se le sugiere la toracotomía presenta GTN en etapa III, una concentración preoperatoria de la β-hCG <1 500 mUI/ml y un nódulo pulmonar solitario resistente a la quimioterapia (Cao, 2009; Fleming, 2008; Lurain, 2006).

Quimioterapia para GTN de bajo riesgo

Metotrexato. Cerca de 95% de las pacientes con mola hidatiforme que desarrolla GTN tiene riesgo bajo de resistencia a la quimioterapia (calificación 0-6) (Seckl, 2010). El metotrexato como fármaco único es el tratamiento más usual; las tasas de respuesta completa publicadas oscilan entre 67 y 81% para variaciones de los dos regímenes más frecuentes de metotrexato intramuscular (cuadro 37-6). El 19 a 33% restante de las mujeres desarrolla resistencia al fármaco y es necesario sustituirlo por otros medicamentos que se describen más adelante. El Gynecologic Oncology Group (GOG) llevó a cabo un estudio prospectivo de cohorte para analizar incrementos de la cantidad semanal administrada de metotrexato (protocolo #79), en el que se estableció una dosis máxima de 50 mg/m² con toxicidad mínima (Homesley, 1988, 1990). Este régimen se continúa cada semana hasta que la concentración de la β-hCG sea indetectable, luego se aplican dos dosis más cada siete días. Como alternativa, los investigadores del Charing Cross Hospital y de la University of Sheffield utilizan un régimen alternado de metotrexato de ocho días, en el cual se administra 1 mg/kg de dicho fármaco los días uno, tres, cinco y siete, y una dosis de 7.5 mg de ácido folínico oral los días dos, cuatro, seis y ocho. El tratamiento se repite cada dos semanas (Khan, 2003; McNeish, 2002).

Como se revisa con más detalle en el capítulo 27 (pág. 698), el metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de DNA al causar deficiencia intracelular aguda de coenzimas del folato. El efecto secundario más frecuente es la estomatitis leve, pero otros síntomas vinculados con las serosas, en particular pleuresía, se desarrollan hasta en un cuarto de las pacientes tratadas con dosis bajas del fármaco. La pericarditis, la peritonitis y la neumonitis son poco comunes (Sharma, 1999). La toxicidad se presenta más a menudo con los regímenes diarios más intensos que con la administración semanal, a pesar del “rescate” habitual con ácido folínico de las células normales de mucosas y serosas (cap. 27, págs. 698-699) (Gleeson, 1993).

En comparación con la administración intramuscular, la infusión intravenosa de metotrexato parece ser menos efectiva. Por ejemplo, un bolo de 100 mg/m² seguido de 200 mg/m² administrados durante 12 h conlleva un índice de respuesta completa de 65% (Garrett, 2002). El rescate con ácido folínico no es necesario durante este régimen, por las concentraciones no tóxicas de metotrexato que se alcanzan 24 h después de la infusión (Allen, 2003; Wong, 2000). Como este régimen casi siempre tiene éxito con una sola dosis, reduce el número de visitas necesarias y puede ser el más apropiado para pacientes con cumplimiento terapéutico inadecuado (Schorge, 2003). El metotrexato oral tiene pocas indicaciones en el tratamiento de la GTN (Farley, 2005).

Dactinomicina. Debido a su toxicidad, la dactinomicina se usa con menor frecuencia en el tratamiento primario de la enfermedad de bajo riesgo, pero tiene mayor eficacia como fármaco único (Alazzam, 2009; Gilani, 2005; Yarandi, 2008). En un estudio prospectivo del GOG (protocolo #174) sobre GTN de bajo riesgo, las pacientes se distribuyeron al azar para recibir un “pulso” quincenal de 1.25 mg de dactinomicina o de metotrexato semanal en dosis de 30 mg/m². De las 215 pacientes elegibles, se obtuvo una respuesta completa en el 69% de las que recibieron dactinomicina y en 53% de las tratadas con metotrexato. Sin embargo, los defensores del metotrexato especulan que la eficacia menor a la esperada de éste, observada en dicho estudio, podría explicarse por una dosis inferior a la terapéutica. Además, las personas que se asignaron de manera aleatoria para recibir dactinomicina tenían una probabilidad dos veces mayor de experimentar alopecia y fueron las únicas que desarrollaron toxicidad de grado 4 (cap. 27, pág. 700) (Osborne, 2008). Hasta ahora, ningún estudio ha comparado en forma directa la administración de dactinomicina en pulso con el usual régimen de ocho días de metotrexato. Como las tasas de supervivencia son tan altas, casi siempre se intenta primero el último porque la mayoría de los médicos considera que es el tratamiento menos tóxico.

Las pacientes que no responden a un régimen de quimioterapia inicial con un solo fármaco no presentan un descenso persistente de la β-hCG. En estas mujeres debe calcularse de nuevo su calificación con el sistema pronóstico modificado de la OMS. La mayoría de las pacientes todavía se considera de bajo riesgo y puede cambiarse a un tratamiento de segunda línea con un solo fármaco. La GTN resistente al metotrexato a menudo responde a la dactinomicina (Chen, 2004). En fecha reciente, el GOG demostró un índice de éxito de 74% en un estudio en fase II (protocolo #176) que evaluó la administración de dactinomicina en pulsos como tratamiento de salvamento para 38 pacientes con GTN resistente al metotrexato (Covens, 2006). El etopósido se utiliza con menor frecuencia en estas circunstancias, pero también es eficaz (Mangili, 1996). Las mujeres que reciben al principio pulsos de dactinomicina y desarrollan GTN resistente, aún pueden tratarse en forma exitosa con un curso de cinco días de dactinomicina (Kohorn, 2002). Como alternativa, el metotrexato y el etopósido como fármacos individuales son eficaces en tales casos (Matsui, 2005).

Quimioterapia para GTN de alto riesgo. La mayoría de las pacientes con GTN de alto riesgo se presenta con múltiples metástasis meses o años después del embarazo causante de cualquier tipo. Estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar resistencia farmacológica y es muy improbable que se curen con un solo agente quimioterapéutico (Seckl, 2010). Un régimen bien tolerado y muy efectivo para la GTN de alto riesgo es el que incluye etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D), alternados con ciclofosfamida y vincristina (EMA/CO). Debe considerarse el tratamiento preferible en la mayoría de las circunstancias. Bower et al. (1997) del Charing Cross Hospital publicaron una tasa de 78% de remisión completa en 272 mujeres consecutivas. De igual manera, otros investigadores observaron una respuesta de 71 a 78% con el régimen EMA/CO (Escobar, 2003; Lu, 2008). Las tasas de respuesta son comparables cuando el tratamiento es primario o cuando se administra después de la falla del tratamiento con metotrexato o dactinomicina como fármacos únicos.

Las pacientes con enfermedad de alto riesgo tienen una supervivencia general de 86 a 92%, aunque casi la cuarta parte se vuelve resistente o recae con el régimen EMA/CO (Bower, 1997; Escobar, 2003; Lu, 2008; Lurain, 2010). Por lo general, el tratamiento secundario incluye quimioterapia basada en platino combinada con la posible escisión quirúrgica de la enfermedad resistente. Newlands y sus colaboradores (2000) del Charing Cross Hospital publicaron una tasa de supervivencia de 88% entre 34 pacientes cuando sustituyeron el componente de ciclofosfamida y vincristina por etopósido y cisplatino (EMA/EP). Aunque el régimen EMA/EP es una opción efectiva en pacientes resistentes al protocolo de tratamiento con EMA/CO, se ha demostrado que el paclitaxel alternado con platino y etopósido (TP/TE) tiene una eficacia comparable y parece ser menos tóxico (Kim, 2007; Mao, 2007; Osborne, 2004; Patel, 2010; Wang, 2008). Otro régimen que puede ser efectivo es el de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) (Lurain, 2005; Patel, 2010).

Metástasis cerebrales. Las pacientes con metástasis cerebrales pueden presentarse con convulsiones, cefalea o hemiparesia (Newlands, 2002). En ocasiones están moribundas o llegan después de no haber reconocido la importancia de sus síntomas o de un retraso prolongado del diagnóstico. En tales circunstancias atenuantes, a veces está indicado realizar una craneotomía para estabilizar las condiciones de la paciente y luego se continúa con cuidados intensivos de apoyo durante toda la fase activa del tratamiento (Yang, 2005). En centros experimentados, todas las muertes vinculadas con GTN se producen en pacientes en etapa IV con calificaciones de riesgo del sistema de la OMS de 12 o más (Lurain, 2010).

Por fortuna, la tasa de curación para las mujeres con metástasis cerebrales es alta si no hay deterioro neurológico en el primer par de semanas posteriores al diagnóstico. La secuencia del tratamiento intensivo con múltiples modalidades es controversial, pero incluye quimioterapia, cirugía y radiación (Soper, 2004). Newlands et al. (2002) del Charing Cross Hospital publicaron una supervivencia de 80% entre 39 pacientes tratadas con EMA/CO, con una dosis creciente de metotrexato y ácido folínico. También se administró metotrexato intratecal hasta que la concentración de la β-hCG fue indetectable. Se realizó la extirpación quirúrgica del principal sitio activo de la enfermedad en 16 pacientes. De éstas, cuatro murieron en los ocho días siguientes a su presentación. La presencia de metástasis hepáticas y cerebrales fue una combinación con pronóstico muy adverso, sólo una de cinco mujeres sobrevivió (Newlands, 2002). La radioterapia cerebral total también puede ser una medida útil adjunta a la quimioterapia y a la cirugía, pero puede causar daño intelectual permanente (Cagayan, 2006; Schechter, 1998).

Vigilancia posterior al tratamiento. La vigilancia de las pacientes con bajo riesgo consiste en mediciones semanales de la β-hCG hasta que las concentraciones sean indetectables durante tres semanas, seguidas de títulos mensuales hasta que sea imposible detectar la hormona durante 12 meses. Las mujeres con enfermedad en etapa IV se vigilan durante dos años por el mayor riesgo de recaída. Como se observó antes, se indica a las mujeres utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de vigilancia.

Consecuencias psicológicas

El diagnóstico de la enfermedad trofoblástica gestacional puede tener un impacto devastador en la vida de una mujer. Con frecuencia provoca ansiedad intensa, enojo, fatiga y confusión. A pesar del pronóstico favorable, las pacientes y su pareja conservan preocupaciones sobre el embarazo durante mucho tiempo (Wenzel, 1992, 1994). La disfunción sexual es otra complicación frecuente, pero no siempre informada (Cagayan, 2008). Estas y otras posibles secuelas resaltan la importancia de una estrategia multidisciplinaria para el tratamiento (Ferreira, 2009).

Resultado de embarazos subsiguientes

Aunque las pacientes pueden esperar un resultado reproductivo normal después de la remisión de la enfermedad trofoblástica gestacional, cierta evidencia sugiere que los efectos adversos maternos y el aborto espontáneo son más frecuentes entre las personas que conciben en los seis meses siguientes al final de la quimioterapia (Braga, 2009). A las mujeres con un embarazo afectado por una mola completa o parcial confirmada por estudio histopatológico se les puede informar que el riesgo de una nueva mola en un embarazo ulterior es de 1 a 2% (Garrett 2008). La mayoría de las molas será del mismo tipo que la del embarazo precedente (Sebire, 2003). La preñez posterior a una combinación de quimioterapia con EMA/CO para GTN también tiene alta probabilidad de éxito y un resultado favorable (Lok, 2003). Aunque la quimioterapia para GTN induce la menopausia tres años más temprano, en promedio, no se espera un compromiso grave de la fertilidad (Bower, 1998).

Tumores secundarios

La quimioterapia combinada basada en etopósido se relaciona con mayor riesgo de desarrollar leucemia, cáncer de colon, melanoma y cáncer mamario hasta 25 años después del tratamiento para GTN. Se observó un exceso de riesgo general de 50% (Rustin, 1996). Por lo tanto, dicho fármaco se reserva para tratar a pacientes con probable resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco y, en particular, para las personas con enfermedad metastásica de alto riesgo.

Lectura falsa de la concentración de β-hCG

En ocasiones se detectan persistentes elevaciones leves de la β-hCG en el suero que conducen, en forma errónea, a los médicos a tratar a las pacientes con quimioterapia citotóxica, histerectomía o ambas, cuando en realidad no existe β-hCG o enfermedad trofoblástica (Cole, 1998; Rotmensch, 2000). Este resultado “falso” se debe a la presencia de anticuerpos heterófilos en el suero que interfieren con el inmunoensayo para detectar la β-hCG y producen un resultado positivo falso (Soper, 2004).

Hay varias formas de aclarar el diagnóstico. Primero, puede realizarse una prueba urinaria de embarazo. En caso de una lectura falsa del nivel de β-hCG, los anticuerpos heterófilos no se filtran ni excretan por vía renal. Por tanto, la prueba urinaria tiene resultados negativos para β-hCG. Un dato importante es que para excluir la enfermedad trofoblástica de manera concluyente con este método, la concentración índice de la β-hCG sérica debe ser mucho más alta que el umbral de detección de la prueba urinaria. La segunda es realizar diluciones en serie de la muestra de suero, lo que produce un descenso proporcional en el nivel de la β-hCG si ésta en realidad se encuentra presente; las mediciones de la β-hCG falsas no se modifican con esta técnica. Además, en caso de sospecha algunos laboratorios especializados pueden bloquear los anticuerpos heterófilos. Por último, un ensayo distinto para detectar la β-hCG con un método alterno podría demostrar con precisión la ausencia de hormona verdadera (Cole, 1998; Olsen, 2001; Rotmensch, 2000).

Enfermedad trofoblástica gestacional quiescente

Las pacientes con elevaciones leves persistentes (casi siempre alrededor de 50 mUI/ml o menos) de la β-hCG verdadera pueden tener un trastorno premaligno latente si no se identifica un tumor en la exploración física o en los estudios de imagen (Khanlian, 2003). En tal caso, también debe descartarse con certeza la posibilidad de una lectura falsa de la concentración de β-hCG. Los niveles bajos de esta hormona pueden persistir durante meses o años antes de desaparecer. Por lo general la quimioterapia y la cirugía no tienen efecto alguno. La anticoncepción hormonal puede ayudar a disminuir los títulos a concentraciones indetectables, pero las pacientes deben mantenerse bajo vigilancia estrecha porque es posible que desarrollen GTN metastásica (Khanlian, 2003; Kohorn, 2002; Palmieri, 2007).