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Este término abarca sobre todo a entidades patológicas que se caracterizan por invasión agresiva del endometrio y del miometrio por células trofoblásticas. Las categorías histológicas incluyen neoplasias frecuentes (como la mola invasora y el coriocarcinoma gestacional), el raro tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumortrofoblástico epitelioide. Aunque dichos tipos histopatológicos ya se caracterizaron y describieron, en la mayor parte de los casos de GTN no hay tejido disponible para el estudio patológico. Por esta razón, la mayor parte de estos eventos se diagnostica y trata en forma clínica. La neoplasia trofoblástica gestacional casi siempre se desarrolla al mismo tiempo que alguna forma de embarazo, o después de ésta, aunque en ocasiones no es posible confirmar con certeza una preñez antecedente. Muchos de los casos no molares registrados en realidad podrían representar enfermedad causada por una gravidez molar temprana no identificada (Sebire, 2005a). Muy rara vez esta neoplasia se desarrolla después del nacimiento de un neonato vivo, un aborto provocado, o de término.
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Clasificación histológica
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Ésta es una manifestación frecuente de GTN, caracterizada por la presencia de vellosidades coriónicas completas que acompañan al crecimiento y a la invasión trofoblásticos excesivos. Tales tejidos penetran con profundidad el miometrio y a veces afectan el peritoneo, el parametrio adyacente o la cúpula vaginal. Dichas molas producen invasión local, pero casi siempre carecen de tendencia marcada a desarrollar las metástasis diseminadas típicas del coriocarcinoma. La mola invasora se origina casi de manera exclusiva de embarazos molares completos o parciales (Sebire, 2005a).
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Coriocarcinoma gestacional
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Este tumor maligno en extremo está formado por láminas de células anaplásicas del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto con presencia importante de hemorragia, necrosis e invasión vascular (fig. 37-8). A diferencia de la enfermedad molar, sin embargo, no existen vellosidades coriónicas. Al principio los coriocarcinomas gestacionales invaden el endometrio y el miometrio, pero tienden a desarrollar metástasis sistémicas tempranas por vía sanguínea (fig. 37-9).
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Aunque la mayoría de casos se desarrolla después de la evacuación de un embarazo molar, tales tumores también pueden aparecer raramente después de una gestación no molar. Por otra parte, los coriocarcinomas “no gestacionales” ováricos primarios originados de células germinales, aunque poco comunes, tienen apariencia histopatológica idéntica y se distinguen en parte por ausencia de cualquier embarazo previo (cap. 36, pág. 884) (Lee, 2009).
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El coriocarcinoma gestacional se desarrolla en cerca de uno de cada 30 000 embarazos no molares. Dos tercios de estos casos siguen a embarazos de término y la tercera parte aparece después de un aborto espontáneo o de la interrupción del embarazo. Tidy et al. (1995) revisaron 100 pacientes con coriocarcinoma gestacional no molar y encontraron que 62 casos se presentaron después del nacimiento de un lactante vivo, seis a continuación de un nacimiento vivo precedido por un embarazo molar y 32 en seguida de un aborto no molar. La hemorragia vaginal fue el síntoma más frecuente en todos los grupos. Por tal razón, debe valorarse la presencia de hemorragia anormal durante más de seis semanas después de un embarazo con una prueba de β-hCG para descartar una nueva gestación o GTN (Soper, 2004).
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Cuando se diagnostica un coriocarcinoma después del nacimiento de un lactante vivo, casi siempre se descubre que el embarazo antecedente no había llegado a término normal. Por ejemplo, Rodabaugh et al. (1998) encontraron en un estudio que en 89% de los casos la gestación precedente había terminado en el nacimiento de un lactante vivo sin complicaciones. Sin embargo, la hidropesía era una complicación notable en los fetos restantes. En ocasiones se diagnostica durante un parto un coriocarcinoma inesperado en una placenta de apariencia por lo demás normal. No obstante, es más frecuente que el diagnóstico se retrase durante meses por las manifestaciones sutiles de la enfermedad. Al final, la mayoría de las pacientes se presenta con metrorragia y concentraciones altas de la β-hCG (Lok, 2006). Los coriocarcinomas siguientes a embarazos de término tienen un índice de mortalidad mucho más alto que la GTN después de abortos no molares, que en ocasiones se deben al retraso típico del diagnóstico (Tidy, 1995). En dos estudios retrospectivos separados se publicó un índice de mortalidad de 14% en 44 mujeres con diagnóstico de coriocarcinoma después de un embarazo de término (Lok, 2006; Rodabaugh, 1998).
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Más de 50% de quienes se presentaron con metástasis cerebrales o tumores trofoblásticos en el sitio placentario tuvo un embarazo de término previo (Feltmate, 2001; Newlands, 2002). La frecuencia de estas características de alto riesgo también ayuda a explicar el peor pronóstico del coriocarcinoma después de un embarazo de término.
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Tumor trofoblástico en el sitio placentario
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Este tumor consiste sobre todo en trofoblastos intermedios en el sitio placentario y es una variante rara de GTN con comportamiento único. Estas neoplasias pueden seguir a cualquier tipo de embarazo, pero se desarrollan más a menudo después de una gestación normal (Papadopoulos, 2002). Por lo general, las pacientes tienen hemorragia irregular durante meses o años después de un embarazo y el diagnóstico no se considera hasta que se obtiene una muestra endometrial (Feltmate, 2001). Estos tumores tienden a infiltrar nada más el interior del útero, se diseminan sólo en etapas avanzadas de la enfermedad y producen concentraciones bajas de la β-hCG. Es interesante que un porcentaje alto de la subunidad β libre (>30% de la hCG total) es útil para la diferenciación de otras formas de GTN, si los resultados de la biopsia endometrial son dudosos (Cole, 2008; Harvey, 2008). Cuando este tumor se disemina, el patrón es similar al del coriocarcinoma gestacional, desarrollando con frecuencia metástasis en los pulmones, el hígado o la vagina (Baergen, 2006). La histerectomía es el principal tratamiento para el tumor trofoblástico del sitio placentario no metastásico debido a su relativa insensibilidad a la quimioterapia, aunque hay informes de procedimientos que conservan la fertilidad en pacientes muy motivadas (Feltmate, 2001; Machtinger, 2005; Papadopoulos, 2002; Pfeffer, 2007).
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El tumor trofoblástico del sitio placentario metastásico tiene un pronóstico mucho peor que los otros tipos más frecuentes de GTN metastásica. Por consiguiente está indicada la quimioterapia combinada enérgica. El tratamiento más eficaz es un régimen de etopósido, metotrexato y dactinomicina, alternado con etopósido y cisplatino (EMA/EP) (Newlands, 2000). Sin embargo, la radiación también puede ser funcional en ciertas situaciones. La supervivencia general a 10 años es de 70%, sin embargo las pacientes con metástasis y las mujeres en las que han pasado más de cuatro años desde el embarazo previo tienen un pronóstico mucho peor (Hassadia, 2005; Schmid, 2009).
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Tumor trofoblástico epitelioide
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Esta neoplasia poco común es distinta del coriocarcinoma gestacional y del tumor trofoblástico del sitio placentario. Es posible que el embarazo precedente sea remoto, en algunos casos no puede confirmarse una gestación previa (Palmer, 2008). El tumor trofoblástico epitelioide se desarrolla de la transformación neoplásica del trofoblasto intermedio de tipo coriónico. Al microscopio, esta neoplasia se parece al tumor trofoblástico del sitio placentario, pero las células son más pequeñas y presentan menor pleomorfismo nuclear. A simple vista, el tumor trofoblástico crece en forma nodular y no con el patrón infiltrativo del tumor trofoblástico del sitio placentario (Shih, 1998). También en este caso la histerectomía es el principal método terapéutico por la presumible resistencia a la quimioterapia y porque el diagnóstico casi siempre se confirma antes mediante biopsia endometrial. Casi un tercio de las pacientes se presenta ya con metástasis, aunque hay muy pocos informes de casos para evaluar la eficacia de la quimioterapia (Palmer, 2008).
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Clasificación clínica
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La mayoría de los casos con GTN se diagnostica en la clínica, utilizando la concentración de la β-hCG como prueba de la presencia de tejido trofoblástico persistente (cuadro 37-3). Pocas veces se cuenta con tejido para hacer el diagnóstico patológico, a menos que se considere el diagnóstico de un tumor en el sitio placentario o no gestacional. Por consiguiente, la mayoría de los centros en Estados Unidos diagnostica la GTN con base en los valores crecientes de la β-hCG o una meseta persistente de los mismos, al menos durante tres semanas. Por desgracia no existe uniformidad en la definición de una meseta persistente. Además, los criterios diagnósticos son menos estrictos en Estados Unidos que en Europa, en parte por la preocupación de que algunas pacientes puedan perderse en el seguimiento si se utilizan parámetros más estrictos.
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Cuando se cumplen los criterios serológicos para GTN, debe descartarse un nuevo embarazo intrauterino utilizando las concentraciones de la β-hCG en correlación con los datos ecográficos, sobre todo cuando hubo un retraso importante en la vigilancia serial de los niveles de dicha molécula, falta de cumplimiento con el método anticonceptivo o ambos.
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Valoración diagnóstica
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Las pacientes con GTN se deben someter a una valoración minuciosa antes del tratamiento para identificar la extensión de la enfermedad. La evaluación clínica incluye ecografía pélvica, radiografía torácica y tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominal y pélvica. Aunque cerca de 40% de las pacientes tiene micrometástasis invisibles en las radiografías torácicas, no es necesario tomar una CT del tórax porque estas pequeñas lesiones no afectan el resultado (Darby, 2009; Garner, 2004). Sin embargo las lesiones pulmonares identificadas en las radiografías torácicas obligan a obtener CT del tórax e imágenes por resonancia magnética (MR, magnetic resonance) del cerebro. Por fortuna, el compromiso del sistema nervioso central es raro en ausencia de manifestaciones neurológicas (Price, 2010). La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) a veces resulta útil en la búsqueda de un coriocarcinoma oculto o en casos de recaída de GTN ya tratada cuando las imágenes convencionales resultan dudosas o no permiten identificar la enfermedad metastásica (Dhillon, 2006; Numnum, 2005).
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La estadificación de la neoplasia trofoblástica gestacional se realiza tomando en cuenta criterios anatómicos basados en un sistema adoptado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 37-4 y fig. 37-10). Las pacientes con bajo riesgo de falla terapéutica se distinguen de aquellas con mayor probabilidad mediante el sistema modificado de calificación pronóstica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 37-5). Las pacientes con calificaciones de la OMS de 0 a 6 se consideran con enfermedad de bajo riesgo, mientras que aquellas con una puntuación de 7 o más se asignan al grupo de GTN de alto riesgo. Para hacer una descripción más precisa de estas mujeres, el número romano correspondiente a la etapa según el sistema de la FIGO se separa mediante dos puntos de la suma de todas las calificaciones de factores reales de riesgo; por ejemplo, etapa II:4 o etapa IV:9 (FIGO 2009; Petru, 2009). Se demostró que esta adición de la calificación del riesgo a la estadificación anatómica refleja mejor el comportamiento de la enfermedad (Ngan, 2004). Las mujeres con calificaciones de alto riesgo tienen mayor probabilidad de tener tumores resistentes a la quimioterapia con un solo fármaco. Por tanto, desde el principio se tratan con esquemas combinados. Aunque las pacientes con enfermedad en etapa I pocas veces tienen calificación de alto riesgo, aquéllas en etapa IV siempre tienen una evaluación de probabilidad elevada. Las personas con diagnóstico de GTN en etapas I, II y III, según el sistema de la FIGO, tienen una tasa de supervivencia cercana a 100% (Lurian, 2010).
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Enfermedad no metastásica
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Las molas invasoras derivadas de embarazos molares completos representan la mayor parte de los casos de GTN no metastásica. Alrededor de 12% de las molas completas desarrolla enfermedad invasora local después de la evacuación, en comparación con sólo 4 a 6% de las molas parciales. Los tumores trofoblásticos del sitio placentario y los epitelioides son otras causas raras de GTN no metastásica. Los tumores trofoblásticos con invasión local pueden perforar el miometrio y causar hemorragia intraperitoneal (Mackenzie, 1993). También es posible que haya hemorragia vaginal después de la erosión tumoral hacia los vasos uterinos o que el tumor necrótico afecte la pared del útero y sirva como nido para una infección. Por fortuna, el pronóstico es excelente para todos los tipos de enfermedad no metastásica a pesar de estas posibles manifestaciones.
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Enfermedad metastásica
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Los coriocarcinomas que surgen de embarazos molares completos representan la mayor parte de los casos de GTN metastásicas. Entre 3 y 4% de las molas completas da origen a coriocarcinoma metastásico posterior a la evacuación. La incidencia después de cualquier otro tipo de gestación molar o no molar es muy baja. Los coriocarcinomas son propensos a diseminación distante y su presencia debe sospecharse en cualquier mujer en edad reproductiva con enfermedad metastásica de un tumor primario desconocido (Tidy, 1995). Además, por esta tendencia, la quimioterapia está indicada siempre que haya diagnóstico histológico de coriocarcinoma.
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Aunque muchas pacientes permanecen casi asintomáticas, la GTN metastásica está muy vascularizada y tiende a presentar hemorragias profusas, que ocurren de forma espontánea o durante la toma de biopsia. La menorragia es un síntoma frecuente de presentación. Los sitios más usuales de diseminación son los pulmones (80%), la vagina (30%), la pelvis (20%), el hígado (10%) y el cerebro (10%) (fig. 37-11). Las pacientes con metástasis pulmonares casi siempre tienen lesiones asintomáticas que se identifican en una radiografía torácica de rutina; pocas veces presentan tos, hemoptisis, dolor pélvico o signos de hipertensión pulmonar (Seckl, 1991). En pacientes con desarrollo temprano de insuficiencia respiratoria que necesitan intubación, el pronóstico general es malo. El compromiso hepático o cerebral es casi exclusivo de mujeres con antecedente de embarazo no molar y un retraso prolongado en el diagnóstico tumoral (Newlands, 2002). Estas personas pueden presentarse a consulta con fenómenos hemorrágicos relacionados. Las pacientes con metástasis cerebrales tienen compromiso concurrente en pulmones, vagina o ambos. Debe tenerse mucha precaución al intentar la extirpación de cualquier lesión metastásica por el riesgo de hemorragia profusa. Por tanto, casi siempre se evita esta práctica excepto en circunstancias extenuantes como la herniación del tallo encefálico que ponen en peligro la vida o la enfermedad resistente a la quimioterapia.
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Tratamiento quirúrgico
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La mayoría de las pacientes con diagnóstico de GTN posterior a embarazo molar tiene tumores persistentes confinados a la cavidad endometrial y se tratan sobre todo con quimioterapia. Por lo general, se evitan la dilatación y el legrado repetitivos para prevenir la morbilidad y la mortalidad a causa de perforación del útero, hemorragia, infección, adherencias uterinas y complicaciones anestésicas (Soper, 2004). Por consiguiente, no suelen practicarse segundas evacuaciones en Estados Unidos, a menos que las pacientes tengan hemorragia uterina persistente y cantidades considerables de tejido molar retenido. El legrado uterino repetido es una medida mucho más usual del tratamiento de la GTN posterior a embarazo molar en Europa. Se demostró que dicha intervención reduce en forma significativa la cantidad de pacientes que requieren tratamiento adicional y el número de cursos en las mujeres que necesitan quimioterapia (Pezeshki, 2004; van Trommel, 2005). Sin embargo, una segunda evacuación seguida de vigilancia continua es una alternativa mucho menos atractiva para pacientes cuyo cumplimiento es deficiente, que la quimioterapia con un solo fármaco (Allen, 2003; Massad, 2000).
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La histerectomía puede tener varias funciones en el tratamiento de la GTN. Primero, puede utilizarse como régimen terapéutico primario para tumores trofoblásticos del sitio placentario, tumores trofoblásticos epitelioides o enfermedad resistente a quimioterapia. En casos de hemorragias vaginales graves o intraabdominales incontrolables, cuya incidencia va disminuyendo afortunadamente, puede ser necesaria la histerectomía como procedimiento de urgencia (Chao, 2002; Clark, 2010). Debido a estas indicaciones más extremas, la mayoría de las mujeres que se somete a dicha intervención tiene alto riesgo antes del tratamiento, rasgos patológicos inusuales y mortalidad más elevada (Pisal, 2002). Por último, la histerectomía adyuvante disminuye la dosis total de quimioterapia necesaria para alcanzar la remisión clínica en GTN de bajo riesgo. A las personas con enfermedad que parece confinada al útero y no desean conservar la fertilidad se les debe recomendar esta opción (Suzuka, 2001). Sin embargo, el riesgo de persistencia de GTN después de la histerectomía todavía es de 3 a 5%, por lo cual es necesario vigilar a estas pacientes después de la intervención quirúrgica (Soper, 2004).
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Las metástasis pulmonares residuales pueden persistir en 10 a 20% de las pacientes que alcanzan la remisión clínica de GTN (reflejada por β-hCG indetectable) después de completar la quimioterapia. Tales pacientes no parecen tener un riesgo más alto de recaída en comparación con las que tienen radiografías torácicas o CT normales. Por tanto la toracotomía casi nunca es necesaria, a menos que no pueda lograrse la remisión de otra manera (Powles, 2006). En general, una paciente óptima a la que se le sugiere la toracotomía presenta GTN en etapa III, una concentración preoperatoria de la β-hCG <1 500 mUI/ml y un nódulo pulmonar solitario resistente a la quimioterapia (Cao, 2009; Fleming, 2008; Lurain, 2006).
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Quimioterapia para GTN de bajo riesgo
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Metotrexato. Cerca de 95% de las pacientes con mola hidatiforme que desarrolla GTN tiene riesgo bajo de resistencia a la quimioterapia (calificación 0-6) (Seckl, 2010). El metotrexato como fármaco único es el tratamiento más usual; las tasas de respuesta completa publicadas oscilan entre 67 y 81% para variaciones de los dos regímenes más frecuentes de metotrexato intramuscular (cuadro 37-6). El 19 a 33% restante de las mujeres desarrolla resistencia al fármaco y es necesario sustituirlo por otros medicamentos que se describen más adelante. El Gynecologic Oncology Group (GOG) llevó a cabo un estudio prospectivo de cohorte para analizar incrementos de la cantidad semanal administrada de metotrexato (protocolo #79), en el que se estableció una dosis máxima de 50 mg/m2 con toxicidad mínima (Homesley, 1988, 1990). Este régimen se continúa cada semana hasta que la concentración de la β-hCG sea indetectable, luego se aplican dos dosis más cada siete días. Como alternativa, los investigadores del Charing Cross Hospital y de la University of Sheffield utilizan un régimen alternado de metotrexato de ocho días, en el cual se administra 1 mg/kg de dicho fármaco los días uno, tres, cinco y siete, y una dosis de 7.5 mg de ácido folínico oral los días dos, cuatro, seis y ocho. El tratamiento se repite cada dos semanas (Khan, 2003; McNeish, 2002).
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Como se revisa con más detalle en el capítulo 27 (pág. 698), el metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de DNA al causar deficiencia intracelular aguda de coenzimas del folato. El efecto secundario más frecuente es la estomatitis leve, pero otros síntomas vinculados con las serosas, en particular pleuresía, se desarrollan hasta en un cuarto de las pacientes tratadas con dosis bajas del fármaco. La pericarditis, la peritonitis y la neumonitis son poco comunes (Sharma, 1999). La toxicidad se presenta más a menudo con los regímenes diarios más intensos que con la administración semanal, a pesar del “rescate” habitual con ácido folínico de las células normales de mucosas y serosas (cap. 27, págs. 698-699) (Gleeson, 1993).
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En comparación con la administración intramuscular, la infusión intravenosa de metotrexato parece ser menos efectiva. Por ejemplo, un bolo de 100 mg/m2 seguido de 200 mg/m2 administrados durante 12 h conlleva un índice de respuesta completa de 65% (Garrett, 2002). El rescate con ácido folínico no es necesario durante este régimen, por las concentraciones no tóxicas de metotrexato que se alcanzan 24 h después de la infusión (Allen, 2003; Wong, 2000). Como este régimen casi siempre tiene éxito con una sola dosis, reduce el número de visitas necesarias y puede ser el más apropiado para pacientes con cumplimiento terapéutico inadecuado (Schorge, 2003). El metotrexato oral tiene pocas indicaciones en el tratamiento de la GTN (Farley, 2005).
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Dactinomicina. Debido a su toxicidad, la dactinomicina se usa con menor frecuencia en el tratamiento primario de la enfermedad de bajo riesgo, pero tiene mayor eficacia como fármaco único (Alazzam, 2009; Gilani, 2005; Yarandi, 2008). En un estudio prospectivo del GOG (protocolo #174) sobre GTN de bajo riesgo, las pacientes se distribuyeron al azar para recibir un “pulso” quincenal de 1.25 mg de dactinomicina o de metotrexato semanal en dosis de 30 mg/m2. De las 215 pacientes elegibles, se obtuvo una respuesta completa en el 69% de las que recibieron dactinomicina y en 53% de las tratadas con metotrexato. Sin embargo, los defensores del metotrexato especulan que la eficacia menor a la esperada de éste, observada en dicho estudio, podría explicarse por una dosis inferior a la terapéutica. Además, las personas que se asignaron de manera aleatoria para recibir dactinomicina tenían una probabilidad dos veces mayor de experimentar alopecia y fueron las únicas que desarrollaron toxicidad de grado 4 (cap. 27, pág. 700) (Osborne, 2008). Hasta ahora, ningún estudio ha comparado en forma directa la administración de dactinomicina en pulso con el usual régimen de ocho días de metotrexato. Como las tasas de supervivencia son tan altas, casi siempre se intenta primero el último porque la mayoría de los médicos considera que es el tratamiento menos tóxico.
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Las pacientes que no responden a un régimen de quimioterapia inicial con un solo fármaco no presentan un descenso persistente de la β-hCG. En estas mujeres debe calcularse de nuevo su calificación con el sistema pronóstico modificado de la OMS. La mayoría de las pacientes todavía se considera de bajo riesgo y puede cambiarse a un tratamiento de segunda línea con un solo fármaco. La GTN resistente al metotrexato a menudo responde a la dactinomicina (Chen, 2004). En fecha reciente, el GOG demostró un índice de éxito de 74% en un estudio en fase II (protocolo #176) que evaluó la administración de dactinomicina en pulsos como tratamiento de salvamento para 38 pacientes con GTN resistente al metotrexato (Covens, 2006). El etopósido se utiliza con menor frecuencia en estas circunstancias, pero también es eficaz (Mangili, 1996). Las mujeres que reciben al principio pulsos de dactinomicina y desarrollan GTN resistente, aún pueden tratarse en forma exitosa con un curso de cinco días de dactinomicina (Kohorn, 2002). Como alternativa, el metotrexato y el etopósido como fármacos individuales son eficaces en tales casos (Matsui, 2005).
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Quimioterapia para GTN de alto riesgo. La mayoría de las pacientes con GTN de alto riesgo se presenta con múltiples metástasis meses o años después del embarazo causante de cualquier tipo. Estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar resistencia farmacológica y es muy improbable que se curen con un solo agente quimioterapéutico (Seckl, 2010). Un régimen bien tolerado y muy efectivo para la GTN de alto riesgo es el que incluye etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D), alternados con ciclofosfamida y vincristina (EMA/CO). Debe considerarse el tratamiento preferible en la mayoría de las circunstancias. Bower et al. (1997) del Charing Cross Hospital publicaron una tasa de 78% de remisión completa en 272 mujeres consecutivas. De igual manera, otros investigadores observaron una respuesta de 71 a 78% con el régimen EMA/CO (Escobar, 2003; Lu, 2008). Las tasas de respuesta son comparables cuando el tratamiento es primario o cuando se administra después de la falla del tratamiento con metotrexato o dactinomicina como fármacos únicos.
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Las pacientes con enfermedad de alto riesgo tienen una supervivencia general de 86 a 92%, aunque casi la cuarta parte se vuelve resistente o recae con el régimen EMA/CO (Bower, 1997; Escobar, 2003; Lu, 2008; Lurain, 2010). Por lo general, el tratamiento secundario incluye quimioterapia basada en platino combinada con la posible escisión quirúrgica de la enfermedad resistente. Newlands y sus colaboradores (2000) del Charing Cross Hospital publicaron una tasa de supervivencia de 88% entre 34 pacientes cuando sustituyeron el componente de ciclofosfamida y vincristina por etopósido y cisplatino (EMA/EP). Aunque el régimen EMA/EP es una opción efectiva en pacientes resistentes al protocolo de tratamiento con EMA/CO, se ha demostrado que el paclitaxel alternado con platino y etopósido (TP/TE) tiene una eficacia comparable y parece ser menos tóxico (Kim, 2007; Mao, 2007; Osborne, 2004; Patel, 2010; Wang, 2008). Otro régimen que puede ser efectivo es el de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) (Lurain, 2005; Patel, 2010).
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Metástasis cerebrales. Las pacientes con metástasis cerebrales pueden presentarse con convulsiones, cefalea o hemiparesia (Newlands, 2002). En ocasiones están moribundas o llegan después de no haber reconocido la importancia de sus síntomas o de un retraso prolongado del diagnóstico. En tales circunstancias atenuantes, a veces está indicado realizar una craneotomía para estabilizar las condiciones de la paciente y luego se continúa con cuidados intensivos de apoyo durante toda la fase activa del tratamiento (Yang, 2005). En centros experimentados, todas las muertes vinculadas con GTN se producen en pacientes en etapa IV con calificaciones de riesgo del sistema de la OMS de 12 o más (Lurain, 2010).
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Por fortuna, la tasa de curación para las mujeres con metástasis cerebrales es alta si no hay deterioro neurológico en el primer par de semanas posteriores al diagnóstico. La secuencia del tratamiento intensivo con múltiples modalidades es controversial, pero incluye quimioterapia, cirugía y radiación (Soper, 2004). Newlands et al. (2002) del Charing Cross Hospital publicaron una supervivencia de 80% entre 39 pacientes tratadas con EMA/CO, con una dosis creciente de metotrexato y ácido folínico. También se administró metotrexato intratecal hasta que la concentración de la β-hCG fue indetectable. Se realizó la extirpación quirúrgica del principal sitio activo de la enfermedad en 16 pacientes. De éstas, cuatro murieron en los ocho días siguientes a su presentación. La presencia de metástasis hepáticas y cerebrales fue una combinación con pronóstico muy adverso, sólo una de cinco mujeres sobrevivió (Newlands, 2002). La radioterapia cerebral total también puede ser una medida útil adjunta a la quimioterapia y a la cirugía, pero puede causar daño intelectual permanente (Cagayan, 2006; Schechter, 1998).
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Vigilancia posterior al tratamiento. La vigilancia de las pacientes con bajo riesgo consiste en mediciones semanales de la β-hCG hasta que las concentraciones sean indetectables durante tres semanas, seguidas de títulos mensuales hasta que sea imposible detectar la hormona durante 12 meses. Las mujeres con enfermedad en etapa IV se vigilan durante dos años por el mayor riesgo de recaída. Como se observó antes, se indica a las mujeres utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de vigilancia.
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Consecuencias psicológicas
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El diagnóstico de la enfermedad trofoblástica gestacional puede tener un impacto devastador en la vida de una mujer. Con frecuencia provoca ansiedad intensa, enojo, fatiga y confusión. A pesar del pronóstico favorable, las pacientes y su pareja conservan preocupaciones sobre el embarazo durante mucho tiempo (Wenzel, 1992, 1994). La disfunción sexual es otra complicación frecuente, pero no siempre informada (Cagayan, 2008). Estas y otras posibles secuelas resaltan la importancia de una estrategia multidisciplinaria para el tratamiento (Ferreira, 2009).
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Resultado de embarazos subsiguientes
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Aunque las pacientes pueden esperar un resultado reproductivo normal después de la remisión de la enfermedad trofoblástica gestacional, cierta evidencia sugiere que los efectos adversos maternos y el aborto espontáneo son más frecuentes entre las personas que conciben en los seis meses siguientes al final de la quimioterapia (Braga, 2009). A las mujeres con un embarazo afectado por una mola completa o parcial confirmada por estudio histopatológico se les puede informar que el riesgo de una nueva mola en un embarazo ulterior es de 1 a 2% (Garrett 2008). La mayoría de las molas será del mismo tipo que la del embarazo precedente (Sebire, 2003). La preñez posterior a una combinación de quimioterapia con EMA/CO para GTN también tiene alta probabilidad de éxito y un resultado favorable (Lok, 2003). Aunque la quimioterapia para GTN induce la menopausia tres años más temprano, en promedio, no se espera un compromiso grave de la fertilidad (Bower, 1998).
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La quimioterapia combinada basada en etopósido se relaciona con mayor riesgo de desarrollar leucemia, cáncer de colon, melanoma y cáncer mamario hasta 25 años después del tratamiento para GTN. Se observó un exceso de riesgo general de 50% (Rustin, 1996). Por lo tanto, dicho fármaco se reserva para tratar a pacientes con probable resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco y, en particular, para las personas con enfermedad metastásica de alto riesgo.
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Lectura falsa de la concentración de β-hCG
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En ocasiones se detectan persistentes elevaciones leves de la β-hCG en el suero que conducen, en forma errónea, a los médicos a tratar a las pacientes con quimioterapia citotóxica, histerectomía o ambas, cuando en realidad no existe β-hCG o enfermedad trofoblástica (Cole, 1998; Rotmensch, 2000). Este resultado “falso” se debe a la presencia de anticuerpos heterófilos en el suero que interfieren con el inmunoensayo para detectar la β-hCG y producen un resultado positivo falso (Soper, 2004).
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Hay varias formas de aclarar el diagnóstico. Primero, puede realizarse una prueba urinaria de embarazo. En caso de una lectura falsa del nivel de β-hCG, los anticuerpos heterófilos no se filtran ni excretan por vía renal. Por tanto, la prueba urinaria tiene resultados negativos para β-hCG. Un dato importante es que para excluir la enfermedad trofoblástica de manera concluyente con este método, la concentración índice de la β-hCG sérica debe ser mucho más alta que el umbral de detección de la prueba urinaria. La segunda es realizar diluciones en serie de la muestra de suero, lo que produce un descenso proporcional en el nivel de la β-hCG si ésta en realidad se encuentra presente; las mediciones de la β-hCG falsas no se modifican con esta técnica. Además, en caso de sospecha algunos laboratorios especializados pueden bloquear los anticuerpos heterófilos. Por último, un ensayo distinto para detectar la β-hCG con un método alterno podría demostrar con precisión la ausencia de hormona verdadera (Cole, 1998; Olsen, 2001; Rotmensch, 2000).
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Enfermedad trofoblástica gestacional quiescente
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Las pacientes con elevaciones leves persistentes (casi siempre alrededor de 50 mUI/ml o menos) de la β-hCG verdadera pueden tener un trastorno premaligno latente si no se identifica un tumor en la exploración física o en los estudios de imagen (Khanlian, 2003). En tal caso, también debe descartarse con certeza la posibilidad de una lectura falsa de la concentración de β-hCG. Los niveles bajos de esta hormona pueden persistir durante meses o años antes de desaparecer. Por lo general la quimioterapia y la cirugía no tienen efecto alguno. La anticoncepción hormonal puede ayudar a disminuir los títulos a concentraciones indetectables, pero las pacientes deben mantenerse bajo vigilancia estrecha porque es posible que desarrollen GTN metastásica (Khanlian, 2003; Kohorn, 2002; Palmieri, 2007).