Sección 6: Enfermedades ampollares adquiridas y de origen genético

Las enfermedades ampollares o bulosas se definen como trastornos en los que surgen cavidades llenas de líquido en las capas superficiales de la piel y que se manifiestan clínicamente en forma de vesículas o ampollas. A pesar de que tanto las vesículas como las ampollas pueden surgir como lesiones secundarias en muchos padecimientos, en las enfermedades ampollares constituyen el fenómeno patológico primario. Hay enfermedades ampollares de origen genético (hereditarias) y adquiridas (casi todas las de tipo autoinmunitario).

ICD-9: 757.39 ∘ ICD-10: Q 81

• La categoría de estas enfermedades abarca una gran variedad de genodermatosis raras en que se altera la cohesión de la epidermis o la dermis, lo que conduce a la formación de vesículas después de traumatismos. Es por eso que a veces se les denomina dermatosis mecanoampollosas.

• Las manifestaciones patológicas van de muy leves o a formas gravemente mutilantes e incluso letales que muestran diferencias en su mecanismo de herencia, manifestaciones clínicas y signos coexistentes.

• La clasificación basada en el sitio de la formación de ampollas permite diferenciar tres grupos principales: epidermolíticas o epidermólisis simple, epidermólisis bullosa de zonas de unión y epidermólisis bullosa dermolítica o epidermólisis bullosa distrófica.

• En cada uno de estos grupos hay varios tipos peculiares de epidermólisis bullosa con base en la valoración clínica, genética, histológica y bioquímica.

Con base en el nivel de separación y formación de ampollas se han definido tres tipos principales:

• Epidermolíticas. La separación se produce a nivel de los queratinocitos: epidermólisis bullosa simple (EBS).

• De unión. La separación se produce en la lámina basal: epidermólisis bullosa de unión (UEB).

• Dermolíticas. La separación se manifiesta en casi toda la dermis papilar superficial: epidermólisis bullosa dermolítica o distrófica (DEB).

En cada uno de los grupos mencionados se identifican grupos particulares de epidermólisis bullosa con base en los datos de las valoraciones clínicas, genéticas, histológicas/con el microscopio electrónico, y bioquímicas (cuadro 6-1). En este apartado sólo se abordan las más importantes.

Epidemiología

En Estados Unidos, la incidencia global de epidermólisis bullosa hereditaria es de 19.6 en recién nacidos vivos por millón de recién nacidos. Clasificadas por subtipo, las incidencias son 11 en el caso de EBS, 2 para epidermólisis bullosa de unión y 5 para epidermólisis bullosa distrófica. La prevalencia calculada en Estados Unidos es de 8.2 casos por millón, pero dicha cifra representa sólo los casos más graves porque no abarca la mayor parte de las enfermedades muy leves que no son notificadas.

Etiología y patogénesis

Defectos genéticos. En el cuadro 6-1 se señalan las moléculas afectadas en esta enfermedad y la ubicación en los tejidos y sitios de separación (fig. 6-1).

Fenotipos clínicos

Epidermólisis bullosa simple

Se trata de la formación de ampollas intraepidérmicas, inducidas por traumatismo, y que casi en todos los casos depende de mutaciones de los genes de las queratinas 5 y 14, lo que ocasiona una inestabilidad de la red de filamentos de queratina (cuadro 6-1). Lo anterior origina citólisis de queratinocitos basales y una separación en la capa de células basales (fig. 6-1). Los subgrupos diferentes muestran variaciones fenotípicas importantes (cuadro 6-1) y también se conocen varias formas particulares, muchas de ellas con herencia dominante. Se describen enseguida las dos más frecuentes.

EBS generalizada (cuadro 6-1). La llamada variedad de Koebner tiene un mecanismo de herencia dominante y comienza desde el nacimiento hasta los inicios de la lactancia. Se observan ampollas generalizadas después de traumatismo, con predominio en los sitios corporales con traumatismo, como pies, manos, codos y rodillas. Las ampollas son tensas o flácidas (fig. 6-2) y ocasionan erosiones. Hay curación rápida y sólo quedan cicatrices mínimas en sitios en que las ampollas surgen repetidas veces. Puede haber hiperqueratosis palmoplantares. Por lo común no hay afectación de uñas, dientes ni mucosas de la boca.

EBS localizada. Subtipo de Weber-Cockayne (cuadro 6-1). Constituye la forma más común de EBS. Puede comenzar en la niñez o después. La enfermedad a veces no se manifiesta hasta la vida adulta, en que aparecen ampollas de pared gruesa en pies y manos después de ejercicio excesivo, trabajo manual o entrenamiento militar (fig. 6-3). El incremento de la temperatura del ambiente facilita la aparición de lesiones. Hay hiperhidrosis de palmas de las manos y plantas de los pies y también infección secundaria de las ampollas.

Epidermólisis bullosa de unión

Todas las formas de epidermólisis bullosa de unión poseen el mismo signo patológico de formación de vesículas en el interior de la lámina lúcida de la membrana basal (fig. 6-1). Las mutaciones se producen en el gen de la colágena XVII y la laminina (cuadro 6-1). Los fenotipos clínicos son autosómicos recesivos (cuadro 6-1) y de ellos se describen tres a continuación.

Epidermólisis bullosa de Herlitz (epidermólisis bullosa de unión gravis). La tasa de mortalidad es de 40% en el primer año de vida. Hay aparición generalizada de ampollas desde el nacimiento (fig. 6-4) o una granulación característica y grave alrededor de orificios, desprendimiento de uñas y afectación de casi todas las superficies mucosas. La piel de los niños puede estar totalmente ulcerada y denota erosión dolorosa y húmeda. Entre los hallazgos acompañantes están todos los síntomas que son consecuencia de las ampollas epiteliales generalizadas y de la afectación de aparatos como el respiratorio, el digestivo y el genitourinario.

Epidermólisis bullosa no Herlitz (epidermólisis bullosa de unión mitis). Los niños con esta variante pueden tener desde que nacen epidermólisis bullosa de unión moderada o grave, pero viven después de la lactancia y mejoran clínicamente con la edad. En la niñez surgen erosiones alrededor de orificios y no cicatrizan.

Epidermólisis bullosa no Herlitz benigna atrófica generalizada (GABEB). El trastorno se manifiesta en el nacimiento con ampollas cutáneas generalizadas y erosiones de las extremidades, el tronco, la cara y la piel cabelluda. La norma es que el paciente llegue a la edad adulta, pero persisten las ampollas en áreas traumatizadas (figs. 6-5 y 6-6). El cuadro es más pronunciado con el incremento de la temperatura ambiental y hay curación atrófica de las lesiones. Pueden observarse distrofia ungueal, alopecia cicatrizal o no cicatrizal, afectación leve de la membrana mucosa de la boca y defectos del esmalte dental. Las mutaciones se producen en los genes de la laminina y el colágeno XVII (cuadro 6-1).

Epidermólisis bullosa distrófica

La variante distrófica incluye una gran variedad de cuadros dermolíticos en los que hay ampollas por debajo de la lámina basal (fig. 6-1); por esa razón, la curación suele acompañarse de cicatrices y formación de milia, por eso se le denomina distrófica. Se reconocen cuatro subtipos principales y todos provienen de mutaciones del colágeno (fibrillas VII) de fijación (cuadro 6-1), de las cuales se describen dos a continuación.

Epidermólisis bullosa distrófica dominante. Enfermedad de Cockayne-Touraine. El trastorno comienza en la lactancia o niñez temprana con aparición de ampollas en zonas periféricas y distrofia ungueal; milia y formación de cicatrices que pueden ser hipertróficas o hiperplásicas. Pocas veces hay lesiones en la boca, y los dientes por lo regular son normales.

Epidermólisis bullosa distrófica recesiva (RDEB). Esta categoría incluye una gran diversidad de fenotipos clínicos. La forma localizada menos grave (RDEB mitis) aparece en el nacimiento, muestra ampollas en zonas periféricas, cicatrices atróficas y mínima o nula afectación de las mucosas. La RDEB generalizada o grave, que es la variante de Hallopeau-Siemens, es mutilante. En ella se advierten ampollas generalizadas desde el nacimiento, así como evolución y surgimiento repetido de ampollas en los mismos sitios (fig. 6-7), con lo cual se producen cicatrices y úlceras importantes, sindactilia con desprendimiento de uñas (fig. 6-8) e incluso deformidades de manos y pies en guante, así como contracturas en flexión. Se identifican defectos del esmalte dental con caries y parodontitis, estenosis y cicatrices de la membrana mucosa de la boca y del esófago, estenosis en uretra y ano, así como cicatrices en la superficie ocular; también se identifica malnutrición, retraso del crecimiento y anemia. Surge carcinoma espinocelular en las erosiones crónicas recurrentes.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en el aspecto clínico y los antecedentes personales. Por medio de estudios histopatológicos se valora el nivel de separación, definido todavía más por datos de microscopia electrónica, mapas inmunohistoquímicos o ambas técnicas. Después se podrá identificar el gen mutado por estudios de inmunotransferencia (Western o Northern blot), análisis del polimorfismo de la longitud restrictiva de fragmento y secuencias de DNA.

Tratamiento

No se cuenta con un tratamiento causal de epidermólisis bullosa, pero está en investigación la genoterapia. Las medidas terapéuticas se adaptan a la gravedad y extensión de la afectación cutánea: cuidados de apoyo, atención de apoyo de otros órganos y sistemas y tratamientos sistémicos contra complicaciones. Los elementos básicos son el cuidado de la herida, el apoyo nutricional y el control de infecciones.

En el caso de EBS, son importantes medidas como conservar el entorno fresco y el empleo de calzado suave y ventilado. La piel con ampollas se trata por medio de compresas con solución salina y antibióticos tópicos o, en el caso de la inflamación, con corticoesteroides tópicos. Los pacientes de epidermólisis bullosa de unión y epidermólisis bullosa distrófica con afectación más grave reciben el mismo tratamiento que los individuos atendidos en una unidad de quemados. El daño y la limpieza muy cuidadosos son seguidos por la aplicación de sustancias emolientes protectoras y apósitos no adhesivos.

Epidermólisis bullosa, y en particular epidermólisis bullosa de unión y epidermólisis bullosa distrófica, a pesar de que son infrecuentes, plantean graves problemas de salud y socioeconómicos. En Estados Unidos hay organizaciones como la Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association (DEBRA) que brinda auxilio como orientación y apoyo a pacientes.

Clasificación (cuadro 6-2)

Epidemiología

• Pénfigo vulgar: enfermedad rara, más frecuente en judíos y personas con antepasados del Mediterráneo. Se ha calculado que la incidencia en Jerusalén es de 16 casos por millón, en tanto que en Francia y Alemania es de 1.3 casos por millón.

• Pénfigo foliáceo: trastorno infrecuente, pero endémico en zonas rurales de Brasil (fogo selvagem), y la prevalencia puede llegar a 3.4%.

ICD-9: 694.4 ∘ ICD-10: L10

• Dermatosis autoinmunitaria bullosa grave, aguda o crónica, que afecta también membranas mucosas, con la acantólisis como elemento causal.

• Dos tipos principales: pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo (PF, pemphigus foliaceus).

• Pénfigo vulgar: ampollas flácidas en la piel y erosiones en membranas mucosas. pénfigo foliáceo: lesiones cutáneas descamativas y con costras.

• Pénfigo vulgar: acantólisis suprabasal. Pénfigo foliáceo: acantólisis subcorneal.

• Autoanticuerpos de tipo IgG contra desmogleínas, que son moléculas de adhesión desmosómica transmembrana.

• El cuadro es grave y a menudo letal si no es tratado con fármacos inmunodepresores.

Edad de inicio. Entre los 40 y los 60 años; la variante brasileña también afecta a niños y adultos jóvenes.

Género. La enfermedad muestra incidencia igual en varones y en mujeres, pero en Túnez y Colombia hay predominio de mujeres con pénfigo foliáceo.

Etiología y patogénesis

El pénfigo es una enfermedad autoinmunitaria. Hay pérdida de la adhesión intercelular en la epidermis (acantólisis). Surge como consecuencia de anticuerpos circulantes de la clase IgG que se unen a desmogleínas, glucoproteínas transmembrana en los desmosomas, miembros de la superfamilia de cadherinas. En el caso de pénfigo vulgar, desmogleína 3 (y en algunos pacientes también desmogleína 1). En el caso de pénfigo foliáceo, desmogleína 1. Los autoanticuepos interfieren en la función de adhesión sensible a calcio y por ello inducen la acantólisis.

Manifestaciones clínicas

El pénfigo vulgar suele comenzar en la mucosa de la boca y transcurren meses antes de que aparezcan las lesiones de la piel. Con menor frecuencia aparece una erupción aguda y generalizada de ampollas desde el principio. No hay prurito, pero sí ardor y dolor en las zonas con erosión. Las lesiones dolorosas y muy sensibles de la boca pueden impedir la ingestión adecuada de alimentos. Surgen epistaxis, ronquera, disfagia, debilidad, malestar general y pérdida de peso.

Lesiones cutáneas. Se advierten vesículas y ampollas de contenido seroso, flácidas (fig. 6-9) que se rompen con facilidad y son exudativas (fig. 6-10); aparecen en la piel normal dispersas, sin orden y circunscritas. También hay zonas de afectación localizada, por ejemplo en la boca o en un área cutánea circunscrita, o generalizadas de distribución irregular. Las erosiones extensas sangran fácilmente (fig. 6-11) y surgen costras, particularmente en la piel cabelluda. Las ampollas se rompen con gran facilidad y por ello hay sólo erupciones dolorosas en muchos pacientes (fig. 6-11).

Signo de Nikolsky. Desalojamiento de epidermis de aspecto normal mediante una presión lateral con el dedo, muy cerca de las lesiones, lo que produce una erosión. La presión sobre las ampollas conduce a la extensión lateral de ellas.

Sitios de predilección. Piel cabelluda, cara, tórax, axilas, ingle y ombligo. En pacientes encamados hay afectación extensa del dorso (fig. 6-11).

Membranas mucosas. Rara vez se identifican ampollas; erosiones de la boca (Sección 35) y de vías nasales, faringe y laringe, vagina.

El pénfigo foliáceo no incluye lesiones de la mucosa y comienza con alteraciones descamativas y encostradas sobre una base eritematosa, en un principio en áreas seborreicas.

Lesiones de la piel. Muy a menudo en la cara, la piel cabelluda, la mitad superior del tórax y el abdomen. Se observan erosiones descamativas costrosas sobre una base eritematosa (fig. 6-12). En la enfermedad temprana o localizada, hay una delimitación clara en áreas seborreicas; puede permanecer localizada o evolucionar y llegar a una enfermedad generalizada y eritrodermia exfoliativa. La lesión inicial también es una ampolla flácida, pero rara vez se le identifica por su ubicación superficial (véase apartado de Dermopatología, más adelante).

Otros tipos (cuadro 6-2)

Pénfigo vegetante (PVeg). Constituye una variante del pénfigo vulgar. Por lo común se circunscribe a zonas intertriginosas, área peribucal, cuello y piel cabelluda. Comprende placas purulentas vegetantes y granulomatosas que se propagan en sentido centrífugo. En estos pacientes se advierte una respuesta granulomatosa al daño autoinmunitario de pénfigo vulgar (fig. 6-13).

Pénfigo vulgar farmacoinducido. Esta forma de pénfigo es clínicamente idéntica a la variedad esporádica. Se ha dicho que lo causan varios fármacos, y de manera preferente, captoprilo y d-penicilamina.

Pénfigo foliáceo brasileño (fogo selvagem). Es una forma peculiar de pénfigo foliáceo que es endémica en la zona centro-meridional del Brasil. En términos clínicos, histológicos e inmunopatológicos es idéntica a pénfigo foliáceo. Los pacientes mejoran cuando se desplazan a áreas urbanas, pero su mal reaparece al regresar a regiones endémicas. Es probable que guarde relación con un microorganismo infeccioso transmitido por artrópodos con distribución similar al de la mosca negra Simulium nigrimanum. En las regiones endémicas se calcula que cada año surgen más de 1 000 casos nuevos.

Pénfigo eritematoso (PE). Sinónimo: síndrome de Senear-Usher. Constituye una variante localizada de pénfigo foliáceo circunscrito en gran medida a sitios seborreicos. Se advierten lesiones eritematosas, encostradas y erosivas en el área de “mariposa” de la cara, frente y regiones preesternal e interescapular. A veces se detectan anticuerpos antinucleares.

Pénfigo foliáceo farmacoinducido. Al igual que en el caso de pénfigo vulgar, también se asocia a la administración de d-penicilamina, y con menor frecuencia a la de captoprilo y otros fármacos. En casi todos los casos, pero no en todos, la erupción muestra resolución una vez que se termina el tratamiento con el fármaco lesivo.

Pénfigo del recién nacido. Es un cuadro muy infrecuente con transmisión transplacentaria procedente de la madre enferma. Muestra resolución espontánea.

Pénfigo paraneoplásico

Se trata de una enfermedad sui generis y se expone en la Sección 19.

Datos de laboratorio

Dermopatología. Pénfigo vulgar: practicar microscopia habitual (escoger ampollas pequeñas en fase temprana o, en caso de no haberlas, bordes de una ampolla más grande u erosión): identificar separación de queratinocitos, a nivel suprabasal, que origina un espacio exactamente por arriba de la capa de células basales y vesículas que contienen queratinocitos separados redondeados (acantolíticos). Pénfigo foliáceo: forma superficial con acantólisis en la capa granulosa de la epidermis.

Inmunopatología. Mediante la tinción por inmunofluorescencia directa (IF), se advierten depósitos de IgG y a menudo de C3 en la piel lesionada y paralesional en la sustancia intercelular de la epidermis. En el PE, también se identifican depósitos de IgG y complemento en la unión dermoepidérmica.

Suero. Por medio de IF indirecta o enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) se detectan autoanticuerpos (IgG). Su concentración por lo común guarda relación con la actividad de la enfermedad. En caso de pénfigo vulgar, se identifican autoanticuerpos contra una glucoproteína de 130 kDa, la desmogleína 3, que está en los desmosomas de los queratinocitos. En el caso de pénfigo foliáceo, se detectan autoanticuerpos contra un antígeno intercelular de 160 kDa (superficie celular), la desmogleína 1, en desmosomas de queratinocitos.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En caso de aparecer sólo lesiones en la boca, el diagnóstico es difícil. Surgen aftas, liquen plano de la mucosa y eritema multiforme. El diagnóstico diferencial comprende todas las formas de enfermedades ampollares adquiridas (cuadro 6-3). Los datos de la biopsia de la piel y de la membrana mucosa, los obtenidos por IF directa, así como la demostración de autoanticuerpos circulantes, confirman la fuerte sospecha por parte del médico.

Evolución

En casi todos los casos, la enfermedad evoluciona en forma inexorable hasta la muerte si no es tratada de manera enérgica con inmunodepresores. La tasa de mortalidad ha disminuido en forma extraordinaria desde que se cuenta con tratamiento. En la actualidad, las complicaciones guardan relación, sobre todo, con el uso de glucocorticoides e inmunodepresores.

Tratamiento

El tratamiento obliga a contar con experiencia y conocimientos teóricos prácticos; debe administrarlo un dermatólogo.

Glucocorticoides. Administración de 2 a 3 mg de prednisona/kg de peso corporal hasta que se interrumpa la formación de nuevas ampollas y desaparezca el signo de Nikolsky. Luego se disminuirán en forma rápida las dosis a cerca de la mitad de la inicial, hasta que el paciente esté prácticamente sin trastornos, para seguir con una etapa de disminución muy lenta de la dosis hasta llegar a una cantidad de sostén mínima eficaz.

Administración concomitante de inmunodepresores. Los inmunodepresores se administran de manera simultánea, por su efecto de ahorro de glucocorticoides:

• Azatioprina, a razón de 2 a 3 mg/kg de peso corporal hasta que el enfermo esté totalmente asintomático, para seguir con una fase de disminución gradual.

• Metotrexato, por vía oral o IM en dosis de 25 a 35 mg/semana. Se hacen los mismos ajustes de dosis que en el caso de azatioprina.

• Ciclofosfamida, 100 a 200 mg al día. Se disminuye hasta llegar a dosis de sostén de 50 a 100 mg/día. Como otra posibilidad se puede administrar la ciclofosfamida en “bolos” de 1 000 mg por vía IV una vez por semana o cada dos semanas en las fases iniciales, seguidos de 50 a 100 mg/día por vía oral como forma de sostén.

• Micofenolato de mofetilo. 1 g dos veces al día.

• Plasmaféresis, junto con glucocorticoides e inmunodepresores.

• Inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immunoglobulin) en dosis altas (2 g/kg cada 3 a 4 semanas) porque tiene efectos de ahorro de glucocorticoides.

• Rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20); actúa en linfocitos B, que son los precursores de los plasmacitos productores de autoanticuerpos. La administración intravenosa una vez por semana durante 4 semanas logra efectos impresionantes en algunos enfermos, y cuando menos remisión parcial en otros. Pueden observarse infecciones graves.

Otras medidas. Baños de limpieza, aplicación de apósitos húmedos, glucocorticoides tópicos e intralesionales y antimicrobianos contra infecciones bacterianas corroboradas. También se corregirán los desequilibrios hidroelectrolíticos.

Vigilancia. Se hará vigilancia clínica hasta que se detecte mejoría en las lesiones cutáneas o aparezcan efectos adversos por los fármacos. Se practica lo anterior por medio de estudios de laboratorio que miden las concentraciones de anticuerpos contra el pénfigo y la búsqueda de indicadores hematológicos y metabólicos de reacciones adversas a los glucocorticoides, a los inmunodepresores o a ambos tipos de fármacos.

ICD-9: 694.5 ∘ ICD-10: L12.0

• Enfermedad autoinmunitaria bullosa por lo común de ancianos.

• Lesiones papulosas o urticarianas pruriginosas, con grandes ampollas tensas.

• Ampollas subepidérmicas con eosinófilos.

• Identificación de C3 y de IgG en la membrana basal de la epidermis; autoanticuerpos séricos de tipo IgG contra la membrana basal.

• Los autoantígenos son proteínas hemidesmosómicas, queratinocíticas.

• El tratamiento comprende glucocorticoides tópicos y sistémicos y otros fármacos inmunodepresores.

Epidemiología

Edad de inicio. De los 60 a los 80 años.

Género. La incidencia es igual en varones y en mujeres y no muestra predilección por raza alguna.

Incidencia. Es la enfermedad autoinmunitaria ampollar más común. En Alemania y Francia la incidencia es de 7 casos por millón. Es un trastorno mucho más frecuente en personas muy ancianas, según la experiencia de los autores.

Etiología y patogénesis

Después de la interacción del autoanticuerpo con el antígeno BP [BPAG1 (BP230) y BPAG2 (colágeno de tipo XVII)] en los hemidesmosomas de los queratinocitos basales (fig. 6-1), se activan el complemento y los mastocitos, hay atracción de neutrófilos y eosinófilos y las células de inflamación liberan múltiples moléculas bioactivas.

Manifestaciones clínicas

El trastorno suele comenzar con una erupción prodrómica (lesiones urticarianas o papulosas) y en cuestión de semanas o meses evoluciona hasta la aparición repentina de ampollas en una erupción generalizada. Al principio el prurito es moderado o intenso; luego, las lesiones erosionadas son muy sensibles. No hay síntomas de orden general, excepto en casos de enfermedad diseminada y grave.

Lesiones de la piel. Las lesiones eritematosas, papulosas o de tipo urticariano (fig. 6-14) pueden anteceder a las ampollas con un intervalo de meses. Las ampollas son pequeñas (fig. 6-14) o grandes (fig. 6-15), tensas, con su porción superior firme, ovales o redondas; aparecen en la piel normal, en la eritematosa o la urticariana y contienen líquido seroso (fig. 6-15) o hemorrágico. Las lesiones son localizadas o generalizadas, a menudo dispersas, pero a veces agrupadas con disposición arciforme y serpiginosas. Las ampollas se rompen con menor facilidad que en el pénfigo, pero a veces aparecen erupciones grandes, de color rojo vivo, húmedas y hemorrágicas. Sin embargo, por lo regular, las ampollas se colapsan y se transforman en costras.

Sitios de predilección. Axilas, cara interna de muslos, ingles y abdomen, caras flexoras de antebrazos, piernas (a menudo como manifestación inicial) y son generalizadas.

Membranas mucosas. Prácticamente sólo en la boca (10 a 35%); son menos graves y dolorosas y se rompen con menor facilidad que en el caso del pénfigo.

Datos de laboratorio

Dermopatología. Microscopia habitual. Se advierten neutrófilos en fila india en la unión dermoepidérmica; en la dermis papilar hay eosinófilos y linfocitos; se observan ampollas subepidérmicas.

Microscopia electrónica. Se advierte separación de los planos de unión, es decir, se produce en la lámina lúcida de la membrana basal (fig. 6-1).

Inmunopatología. Se identifican depósitos lineales de IgG en las zonas de la membrana basal. También se advierte C3, que puede aparecer incluso sin IgG.

Suero. En 70% de los pacientes, por medio de IF se detectan anticuerpos de tipo IgG circulantes contra la membrana basal, y sus concentraciones no guardan relación con la evolución de la enfermedad. Los autoanticuerpos reconocen dos tipos de antígenos. BPAG1 es una glucoproteína de 230 kDa que muestra gran homología con la desmoplaquina I y es parte de los hemidesmosomas. BPAG2 es un polipéptido transmembrana de 180 kDa (colágeno de tipo XVII).

Estudios hematológicos. Eosinofilia (no siempre).

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Los datos de la imagen clínica, los estudios histopatológicos y los datos inmunitarios permiten distinguir entre el penfigoide bulloso y otras enfermedades ampollares (cuadro 6-3).

Tratamiento

Prednisona sistémica, con dosis iniciales de 50 a 100 mg/día que se continúa hasta que ceden los síntomas, sola o en combinación con 150 mg de azatioprina diarios para inducción de la remisión y 50 a 100 mg para la fase de sostén; en casos resistentes al tratamiento, usar IVIG y plasmaféresis. En casos más leves, administrar sulfonas (dapsona), en dosis de 100 a 150 mg/día. En los ancianos son eficaces e inocuas dosis bajas de 2.5 a 10 mg semanales de metotrexato oral. Para casos muy leves y recidivas locales, se pueden obtener beneficios con glucocorticoides tópicos o la aplicación de tacrolimús. Se ha informado que en algunos casos la tetraciclina ± nicotinamida son eficaces.

Evolución y pronóstico

Los pacientes a menudo entran en una fase de remisión permanente después del tratamiento y no necesitan continuarlo. A veces las recidivas locales se controlan con glucocorticoides tópicos. Algunos casos inician remisión espontánea sin tratamiento.

ICD-9: 694.6 ∘ ICD-10: L12.1

• Enfermedad rara que afecta de forma predominante a ancianos.

• La afectación de ojos puede manifestarse en un principio por conjuntivitis unilateral o bilateral que se acompaña de ardor, sequedad y sensación de cuerpo extraño.

• Se identifican ampollas que se rompen con facilidad y también erosiones que son consecuencia de la fragilidad epitelial en las conjuntivas; boca; orofaringe, y en contadas ocasiones la mucosa nasofaríngea, de esófago, genitales y recto.

• La afectación crónica origina cicatrices, simbléfaron (fig. 6-16) y, en casos graves, fusión de las conjuntivas bulbar y palpebral. El entropión y la triquiasis irritan la córnea y ocasionan queratinopatía puntiforme superficial, neovascularización corneal, úlceras y ceguera.

• Las cicatrices pueden aparecer también en la laringe; formación de estenosis en el esófago, con disfagia u odinofagia.

• En cerca del 30% de los pacientes surgen ampollas en la piel.

• El término penfigoide de Brunsting-Perry describe a un subgrupo de pacientes cuyas lesiones cutáneas reaparecen en los mismos sitios, principalmente en la cabeza y el cuello y la piel cabelluda, y también ocasionan cicatrices.

• Entre los antígenos contra los cuales pueden dirigirse los autoanticuerpos están BPGA1, BPAG2, subunidades β₄ y α₆ de integrina, colágeno de tipo VII y laminina 332.

• Tratamiento: en caso de afectación leve se administran corticoesteroides tópicos e inhibidores de calcineurina (tacrolimús, pimecrolimús). Si la afectación es moderada o grave: dapsona en combinación con prednisona. Algunos individuos necesitan tratamiento inmunodepresor más enérgico con ciclofosfamida o azatioprina, en combinación con glucocorticoides, IVIG en dosis altas y rituximab. Intervención quirúrgica para cicatrices y medidas de sostén.

• Sinónimo: penfigoide de membranas mucosas.

ICD-9: 646.8 ∘ ICD-10: L12.8

• Dermatosis bullosa inflamatoria, polimórfica, pruriginosa y rara del embarazo y posparto.

• Incidencia calculada de 1 caso en 1 700 partos a 1 caso en 10 000 partos.

• Erupción extraordinariamente pruriginosa, con predominio en el abdomen, pero también en otras zonas y sin afectación de las membranas mucosas. Las lesiones van de pápulas eritematosas y edematosas y placas urticarianas (fig. 6-17A) a vesículas y ampollas tensas (fig. 6-17B).

• Suele comenzar del cuarto al séptimo mes del embarazo, aunque puede ocurrir dentro del primer trimestre y en el posparto inmediato. Puede reaparecer en nuevos embarazos, y en estos casos es posible que comience en fecha más temprana.

• El penfigoide gestacional puede exacerbarse con el uso de fármacos que contienen estrógenos y progesterona.

• En la imagen histopatológica se observa un cuadro ampolloso subepidérmico (fig. 6-1), con depósito lineal de la fracción C3 en la zona de la membrana basal y depósito concomitante de IgG en cerca del 30% de las pacientes.

• El suero contiene anticuerpos de tipo IgG contra la membrana basal, aunque se les detecta sólo en 20% de las pacientes por medio de IIF. Con ELISA y técnicas de inmunotransferencia se detectan autoanticuerpos en >70%, dirigido contra BP180 (colágeno tipo XVII) en los hemidesmosomas. Son anticuerpos tipo IgG1 que fijan complemento y se unen a la membrana basal del epitelio amniótico.

• Alrededor del 5% de los hijos de madres con PG tienen lesiones urticarianas, vesiculosas o ampollosas que muestran resolución espontánea en las primeras semanas de vida. Se advierte un incremento leve de la frecuencia en prematuros y productos pequeños para la edad de gestación. Algunos informes señalaron una cifra importante de óbitos fetales y partos prematuros, en tanto que otros han sugerido aumentos de la mortalidad fetal.

• Tratamiento: prednisona, 20 a 40 mg/día, pero a veces se necesitan dosis mayores; en el posparto se disminuirá poco a poco la dosis.

ICD-9: 694.0 ∘ ICD-10: L13.0

• Erupción crónica, recurrente e intensamente pruriginosa que afecta de manera simétrica las extremidades y el tronco.

• El trastorno consiste en vesículas, pápulas diminutas y placas urticarianas dispuestas en grupos.

• La dermatitis guarda relación con la enteropatía sensible al gluten (GSE, gluten-sensitive enteropathy).

• En términos histológicos, se caracteriza por un cúmulo papilar de neutrófilos.

• En la piel normal o en la zona paralesional se identifican depósitos granulosos de IgA como signos diagnósticos.

• La enfermedad mejora con las sulfas y, en menor extensión, con una dieta sin gluten.

Epidemiología

La prevalencia en sujetos caucásicos varía de 10 a 39 casos por 100 000 personas.

Edad de inicio. El trastorno más a menudo comienza entre los 30 y 40 años de vida. Puede afectar a niños.

Género. La proporción de varones:mujeres es de 2:1.

Etiología y patogénesis

Es probable que la enteropatía sensible al gluten (GSE) guarde relación con los depósitos de IgA en la piel. Los pacientes muestran anticuerpos contra las transglutaminasas (Tg) que pueden constituir los principales autoantígenos. El autoanticuerpo Tg de epidermis probablemente se liga con Tg en el intestino y circula solo o en la forma de complejos y depósitos inmunitarios en la piel. IgA activa el complemento por la vía alterna, con la quimiotaxia ulterior de neutrófilos que liberan enzimas y ocasionan la lesión hística.

Manifestaciones clínicas

El trastorno se caracteriza por prurito intenso y episódico; ardor o escozor de la piel; en raras ocasiones no se produce el prurito. Los síntomas pueden aparecer 8 a 12 h antes de que lo hagan las lesiones cutáneas. Entre los factores de exacerbación están la ingestión de yoduros y la sobrecarga de gluten.

Revisión de órganos y sistemas. En 10 a 20% de los pacientes se detecta malabsorción del intestino delgado, según datos de laboratorio. En casi todos los pacientes se identifica GSE y se demuestra con la biopsia de intestino delgado. Por lo regular no surgen síntomas generales.

Lesiones de la piel. Pápulas eritematosas o placas similares a ronchas; también hay vesículas minúsculas de cubierta firme, a veces hemorrágicas (fig. 6-18); en ocasiones hay ampollas. Las lesiones están dispuestas en grupos (característica de la que deriva el nombre de herpetiforme). El rascado origina excoriaciones y costras (fig. 6-19). Después de la inflamación hay hiperpigmentación o hipopigmentación en los sitios de las lesiones cicatrizadas.

Sitios de predilección. Son típicos y denotan casi siempre el diagnóstico: áreas extensoras (codos [fig. 6-18] y rodillas). Se advierte una simetría sorprendente. También hay afectación de glúteos, zonas escapulares y sacras (figs. 6-19 y 6-20). En estos casos suele aparecer una distribución en “alas de mariposa”. Piel cabelluda, cara y línea de implantación del cabello.

Datos de laboratorio

Inmunogenética. Se ha identificado un vínculo con HLA-B8, HLA-DR y HLA-DQ.

Dermopatología. El mejor material de biopsia se obtiene de la pápula eritematosa incipiente. Se identifican microabscesos (polimorfonucleares y eosinófilos) en el extremo de las papilas dérmicas. Hay infiltración dérmica de neutrófilos y eosinófilos. Se advierten vesículas subepidérmicas.

Inmunofluorescencia. La muestra debe ser de piel perilesional, de preferencia en las nalgas. Se identifican depósitos granulosos de IgA en el extremo de las papilas y constituyen un signo diagnóstico. También se detectan las fracciones C3 y C5 y componentes de la vía alterna del complemento.

Autoanticuerpos circulantes. Es posible detectar anticuerpos de tipos IgA e IgG contra reticulina; anticuerpos antimicrosómicos tiroideos y anticuerpos antinucleares. En 20 a 40% de los pacientes se detectan supuestos complejos inmunitarios. En muchos enfermos se advierten anticuerpos tipo IgA que se unen a la sustancia intermiofibrilar del músculo liso (anticuerpos antiendomisio) y su presencia denota especificidad de Tg.

Otros estudios. Se detectan esteatorrea (20 a 30%) y absorción anormal de d-xilosa (10 a 73%). Surge anemia como consecuencia de la deficiencia de hierro o ácido fólico. Endoscopia del intestino delgado: borramiento y aplanamiento de las vellosidades (80 a 90%) en el intestino delgado, similar a los observados en la celiaquía. Las lesiones son focales y se corroboran gracias a la biopsia del intestino delgado.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

La agrupación de papulovesículas en sitios de predilección acompañadas de prurito intenso sugiere fuertemente el diagnóstico. La biopsia por lo regular confirma el diagnóstico, pero la presencia de IgA depositados en la piel perilesional y detectados por IF son la mejor evidencia. El diagnóstico diferencial comprende dermatitis por contacto tipo alérgico, dermatitis atópica, sarna, excoriaciones de origen neurótico, urticaria papulosa y enfermedad autoinmunitaria bullosa (cuadro 6-3).

Evolución

El trastorno tiene una evolución prolongada, incluso de años, y 33% de los enfermos al final presenta remisión espontánea.

Tratamiento

Tratamiento sistémico. Dapsona. Se administran 100 a 150 mg al día, con reducción gradual hasta llegar a 50 mg dos veces por semana. Se advierte una respuesta impresionante a menudo en término de horas. Antes de comenzar las sulfonas es conveniente medir la concentración de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y también los niveles de metahemoglobina en las primeras dos semanas, para seguir con biometrías hemáticas practicadas cuidadosamente.

Sulfapiridina. Se administra 1 a 1.5 g/día con abundancia de líquidos si está contraindicada la dapsona o no la tolera el enfermo. Estudiar en forma seriada la orina en busca de cilindros y para valorar la función renal.

Dieta. La dieta sin gluten puede suprimir la enfermedad o permitir la disminución de las dosis de dapsona o sulfapiridina, pero la respuesta es muy lenta.

ICD-9: 702.8

• Dermatosis bullosa subepidérmica infrecuente, mediada por mecanismos inmunitarios, que se define por la presencia de depósitos lineales y homogéneos de IgA en la membrana basal de la piel (fig. 6-1).

• No tiene vínculo alguno con GSE.

• LAD surge más a menudo después de la pubertad.

• Guarda semejanza clínica con DH, pero hay más ampollas. El cuadro inicial incluye pápulas, vesículas y ampollas en grupos o en disposición anular (fig. 6-21), con distribución simétrica en el tronco y las extremidades. Es un trastorno muy pruriginoso, pero menos intenso que DH.

• La afectación de mucosas varía desde erosiones asintomáticas y úlceras de la boca, hasta un trastorno bucal grave solo o afectación cutánea generalizada e intensa y enfermedad de la boca semejante a la que se observa en el penfigoide cicatrizal.

• Es idéntica a la enfermedad bullosa crónica de la niñez (CBDC, chronic bullous disease of childhood) que es un trastorno ampollar infrecuente que afecta de manera predominante a niños <5 años (fig. 6-22).

• Aparecen autoanticuerpos circulantes contra diversos antígenos y la membrana basal de la epidermis.

• La LAD se ha vinculado con el uso de fármacos como vancomicina, litio, difenilhidantoinato, sulfametoxazol/trimetoprim, furosemida, captoprilo, diclofenaco y otros más.

• Hay un pequeño riesgo de neoplasias malignas linfoides y se ha señalado también la coexistencia de colitis ulcerosa.

• Tratamiento: los pacientes mejoran con dapsona o sulfapiridina pero, además, la mayoría necesita dosis bajas de prednisona. Los enfermos no mejoran con una dieta sin gluten.

ICD-9: 694.8 ∘ ICD-10: L12.3

• Enfermedad bullosa subepidérmica crónica que se vincula con mecanismos autoinmunitarios contra el colágeno tipo VII en el interior de las fibras de fijación en la zona de la membrana basal (fig. 6-1).

• Son cuatro tipos: el cuadro inicial clásico mecanoampolloso es una erupción no inflamatoria, de ampollas con distribución periférica que cura con cicatrices residuales y formación de milios. Es una enfermedad mecanoampollosa caracterizada por fragilidad de la piel. Deja cicatrices en regiones traumatizadas como el dorso de las manos, los nudillos, los codos, las rodillas, la zona sacra y los dedos de los pies. Se asemeja a la porfiria cutánea tarda (Sección 10) o a la epidermólisis bullosa hereditaria.

• Cuadro inicial similar al penfigoide ampollar: es una erupción vesicular y bullosa inflamatoria diseminada, que se manifiesta por lesiones cutáneas eritematosas o urticarianas que abarcan el tronco y los pliegues cutáneos, además de las extremidades (fig. 6-23).

• Cuadro inicial similar al penfigoide cicatrizal, en el cual hay afectación importante de las mucosas que incluyen erosiones y cicatrices de la boca, el esófago, las conjuntivas, el ano y la vagina.

• Cuadro inicial similar a la dermatosis bullosa por IgA en que las vesículas están dispuestas en forma anular, lo cual recuerda la dermatosis bullosa lineal por IgA, DH o CBDC.

• Imagen histopatológica: ampollas subepidérmicas.

• Datos inmunopatológicos: presencia lineal de IgG (además de IgA, IgM, factor B y properdina) en la unión dermoepidérmica.

• Anticuerpos en el suero que se unen a una banda de 290 kDa en técnicas de inmunotransferencia (Western blot) que contengan colágeno tipo VII. La técnica de ELISA es específica para detectar anticuerpos contra el colágeno tipo VII.

• El tratamiento es difícil. En la forma mecanoampollosa, los pacientes son resistentes al tratamiento con dosis altas de glucocorticoides sistémicos, azatioprina, metotrexato o ciclofosfamida, que ayudan en cierta medida en la forma de la enfermedad similar a BP inflamatoria. Algunos pacientes de EBA mejoran con dapsona y dosis altas de colchicina. Medidas de sostén.