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A pesar del aumento del conocimiento y un mayor uso de medidas profilácticas, la DVT y la embolia pulmonar (PE, pulmonary embolism) son aún causas importantes de morbilidad y mortalidad prevenibles, sobre todo en el paciente quirúrgico. La incidencia de VTE se aproxima a 100 por cada 100 000 personas por año en la población general y 20% de los diagnósticos se establece en los tres meses siguientes a un procedimiento quirúrgico. De los pacientes sintomáticos, un tercio desarrolla PE y dos tercios DVT.5,6 El número calculado de casos de VTE puede ser > 600 000 por año en Estados Unidos, lo que la convierte en un problema mayor de salud en ese país.7 Además, la muerte sobreviene en 6% de los casos de DVT y en 12% de los de PE en el mes siguiente al diagnóstico.5 La VTE no sólo implica una amenaza comprobable para la vida, sino que también representa para los pacientes mayor riesgo de recurrencia y secuelas posteriores a la VTE, como hipertensión pulmonar y síndrome postrombótico, con incidencias respectivas de 4% y hasta 30%.8-10
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Existen tres fenómenos, que describió por primera vez Rudolf Virchow en 1862, que contribuyen a la evolución de VTE: estasis del flujo sanguíneo, daño endotelial e hipercoagulabilidad. Entre estos factores de riesgo, la hipercoagulabilidad relativa es el más importante en la mayoría de los casos de VTE espontánea, denominada también idiopática, en tanto que la estasis y el daño endotelial tienen quizá más importancia en los enfermos con VTE secundaria, llamada también VTE provocada, que se presenta en relación con factores de riesgo transitorios como inmovilización, procedimientos quirúrgicos o traumatismos. Los factores de riesgo para VTE identificados se vinculan con alguno de los fenómenos que describió Virchow y es común que se encuentre presente más de uno. En el cuadro 24-2 se listan algunos factores de riesgo específicos para VTE.
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Los factores de riesgo adquiridos más comunes incluyen edad avanzada (> 40 años), hospitalización e inmovilización, restitución hormonal y anticonceptivos orales, embarazo y puerperio reciente, VTE previa, neoplasia maligna, intervención quirúrgica mayor, obesidad, síndrome nefrótico, traumatismo y lesión de la médula espinal, viaje prolongado (> 6 h), venas varicosas, síndrome antifosfolípidos, trastornos mieloproliferativos y policitemia. Los factores de riesgo hereditarios incluyen factor V de Leiden; variante del gen 20210A de la protrombina; deficiencias de antitrombina, proteína C y proteína S; y disfibrinogenemias. En algunos individuos, la causa de trombofilia tal vez tenga un componente hereditario y otro adquirido. Estas causas mixtas abarcan homocisteinemia; aumento de los factores VII, VIII, IX y X; hiperfibrinogenemia, y resistencia a la proteína C activada en ausencia de factor V de Leiden.11 Es posible que haya un efecto sinérgico cuando existen múltiples factores de riesgo hereditarios y adquiridos en el mismo paciente.
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Otros factores específicos del enfermo relacionados con la trombosis venosa incluyen los factores de riesgo cardiovasculares habituales de obesidad, hipertensión y diabetes. La VTE es más frecuente en personas de raza blanca y negra que en asiáticos y nativos norteamericanos.12,13 Ciertas variantes génicas (polimorfismos de un solo nucleótido) también se relacionan con un ligero aumento del riesgo de VTE; cuando están presentes interactúan con otros factores de riesgo e incrementan el riesgo general de trombosis venosa.14
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Los factores anatómicos también contribuyen al desarrollo de DVT. En el sitio donde la arteria iliaca derecha cruza sobre la vena iliaca izquierda, ésta puede desarrollar un estrechamiento crónico que predispone a la trombosis venosa iliofemoral; se conoce como síndrome de May-Thurner. La compresión externa de venas mayores por cuerpos de diversos tipos también puede ocasionar trombosis venosa.
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Muchos casos de VTE pueden prevenirse. Por consiguiente, en la práctica clínica actual cada vez es más regular la valoración preoperatoria del riesgo de VTE con la finalidad de identificar a las personas con riesgo moderado y alto. Se han desarrollado sistemas de calificación que toman en cuenta el número de factores de riesgo para VTE en un individuo. Estas calificaciones para evaluar el riesgo, como la calificación de Rogers15 y la de Caprini,16 permiten estratificación del riesgo de un paciente individual y las recomendaciones para anticoagulación profiláctica. La novena edición de las American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines for Prevention of VTE in Non-Orthopedic Surgical Patients reconoce las calificaciones de Rogers y Caprini, y emite recomendaciones para la profilaxis de VTE (cuadro 24-3). Los pacientes quirúrgicos ortopédicos casi siempre se excluyen de las calificaciones para valoración de riesgo por el aumento desproporcionado del riesgo de VTE en la población quirúrgica ortopédica, comparada con la quirúrgica general y abdominopélvica.
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Valoración clínica. En las etapas tempranas de la evolución de la DVT el fenómeno trombótico en las venas comienza al parecer en un área de estasis relativa, como el seno del sóleo o inmediatamente corriente abajo de las valvas de una vena axial de las pantorrillas. Es inusual encontrar DVT proximal aislada sin trombosis de la vena tibial. Durante la evolución temprana de la DVT, quizás aparezcan o no signos clínicos, como dolor o edema. Algunas veces incluso tal vez se halle DVT grave sin signos ni síntomas. De esta manera, la anamnesis y la exploración física son métodos poco confiables para el diagnóstico de DVT. De igual manera, los signos y los síntomas que se relacionan habitualmente con DVT, como dolor o edema, o ambos, de la extremidad, son inespecíficos. En estudios con poblaciones grandes se ha encontrado DVT mediante venograma o DUS en ≤ 50% de los pacientes en quienes se sospechaba por datos clínicos.17,18 Como resultado, se requieren estudios objetivos para confirmar el diagnóstico de VTE o excluir su presencia.
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Los síntomas clínicos pueden agudizarse a medida que la DVT se extiende y afecta las venas profundas proximales de mayor calibre. La DVT masiva, que da lugar a la obliteración de las vías venosas profundas principales de la extremidad pero sin afectar de manera relativa las venas colaterales, causa un cuadro clínico conocido como flegmasia cerúlea dolorosa (fig. 24-4). Éste se caracteriza por dolor, edema con formación de godete y palidez de la extremidad afectada. No se presenta cianosis. Cuando la trombosis se extiende hasta las venas colaterales se produce un secuestro masivo de líquidos que se manifiesta en la forma de edema muy intenso, lo cual constituye el cuadro clínico conocido como flegmasia alba dolorosa.19 El dolor en la extremidad afectada en la flegmasia alba dolorosa es extremo y también hay edema y palidez secundarias a la insuficiencia arterial por la notable elevación de la presión de los compartimientos inferiores a la rodilla. Tanto la flegmasia cerúlea dolorosa como la flegmasia alba dolorosa pueden complicarse con gangrena venosa y necesidad de amputación.
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Valoración vascular radiográfica y de laboratorio
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Ecografía dúplex. La DUS es el estudio efectuado con mayor frecuencia hoy en día para reconocer DVT infrainguinal, sea en posición proximal o distal con respecto a la rodilla, y su sensibilidad y especificidad son > 95% en sujetos sintomáticos.3 La DUS combina la ecografía en modo B en tiempo real con las cualidades de la técnica Doppler por pulsos. Para detectar VTE, las imágenes de flujo a color son un coadyuvante muy útil en la valoración de la posible DVT venosa en la pantorrilla y de las venas intraabdominales. El DUS hace posible visualizar la anatomía venosa de manera no penetrante; detectar segmentos venosos con oclusión parcial o total, y demostrar las características fisiológicas del flujo con un dispositivo portátil.
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En el paciente en posición supina, el flujo venoso normal de la extremidad inferior tiene un patrón fásico (fig. 24-5) que disminuye con la inspiración como consecuencia del incremento de la presión intraabdominal por el descenso del diafragma, y luego aumenta con la espiración a medida que el diafragma se eleva y la presión intraabdominal desciende. Cuando el sujeto se encuentra de pie, la reducción de la presión intraabdominal durante la espiración no puede superar la presión de la columna hidrostática que se extiende entre la pantorrilla y la aurícula derecha. En esa situación se requieren las contracciones musculares de la pantorrilla y la función unidireccional de las valvas venosas para impulsar el retorno venoso hacia el corazón. Asimismo es posible incrementar el flujo mediante la elevación o la compresión de la extremidad inferior y disminuirlo por la descompresión súbita de la presión intraabdominal (maniobra de Valsalva). En la exploración venosa con DUS realizada con el paciente en posición supina se valoran el flujo espontáneo, la variación del flujo con la respiración y la respuesta del flujo a la maniobra de Valsalva. En el trayecto de la femoral común a la vena poplítea, el método primario para detectar DVT con ultrasonido debe demostrar la falta de compresibilidad de la vena mediante presión con la sonda durante la imagen en modo B. En condiciones normales, en el corte transversal las paredes venosas deben coaptarse con la presión. La falta de coaptación es indicativa de un trombo. La mejor forma de reconocer trombos venosos en la pantorrilla se basa en las alteraciones en las imágenes del flujo a color.
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La exploración se inicia a nivel del tobillo y sigue en un plano proximal con respecto a la región inguinal. Cada vena debe visualizarse y se determina la señal del flujo al aplicar compresión distal y proximal. La DVT de la extremidad inferior se diagnostica mediante cualquiera de los siguientes datos hallados durante la DUS: inexistencia de flujo espontáneo (fig. 24-6), incapacidad para comprimir la vena (fig. 24-7), ausencia de llenado de color en la luz al utilizar DUS de flujo a color, pérdida de la variación del flujo durante la respiración y distensión venosa. Una vez más, la variable diagnóstica principal es la imposibilidad para comprimir la vena durante la exploración con modo B. Varios estudios de comparación de la ecografía en modo B con la venografía para la detección de DVT femoropoplítea en pacientes con sospecha clínica indican que el estudio tiene sensibilidad y especificidad > 91 y > 97%, respectivamente.20,21 La posibilidad de confirmar la existencia de DVT de las venas de la pantorrilla de forma aislada al utilizar DUS varía de manera notable, y la sensibilidad oscila entre 50 y 93%, en tanto que la especificidad se aproxima al 100%.22,23
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Pletismografía de impedancia (IPG, impedance plethysmography). Fue el principal método sin penetración corporal para diagnosticar la DVT antes de que se difundiera el uso del DUS, pero hoy en día se solicita en pocas ocasiones. Se cuantifican los cambios en la resistencia eléctrica derivados de las variaciones en el volumen sanguíneo de la extremidad inferior. La IPG es menos exacta que la DUS para detectar la DVT proximal, con sensibilidad de 83% en pacientes sintomáticos. Es una herramienta deficiente para detectar la DVT en la pantorrilla.24
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Captación de fibrinógeno con yodo 125. La captación de fibrinógeno con yodo 125 (FUT) es una técnica pocas veces usada que implica la administración intravenosa de fibrinógeno radiactivo con vigilancia para detectar el aumento de captación en los coágulos de fibrina. Un incremento ≥ 20% en un área de la extremidad indica una región de trombo. La FUT puede detectar DVT en la pantorrilla, pero la intensa radiación de fondo en la pelvis y las vías urinarias limita su capacidad para reconocer la DVT proximal. Tampoco puede usarse en una extremidad sometida poco antes a una intervención quirúrgica o que presenta inflamación activa. En un estudio prospectivo, la FUT tuvo una sensibilidad de 73% y especificidad de 71% para identificar DVT en un grupo de sujetos sintomáticos y asintomáticos.25 En la actualidad, la FUT es sobre todo un recurso de investigación con interés histórico.
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Venografía. La venografía es el estándar de referencia con el que se comparan las otras modalidades diagnósticas. Se coloca un catéter pequeño en una vena dorsal del pie y se inyecta un material de contraste radiográfico. Se obtienen radiografías al menos en dos proyecciones. El resultado positivo de la prueba es la falta de llenado del sistema profundo con paso del medio de contraste al sistema superficial o demostración de anomalías de llenado leves (fig. 24-8). El resultado normal descarta la presencia de DVT. En un estudio de 160 individuos con venograma normal seguidos durante tres meses, sólo dos pacientes (1.3%) desarrollaron DVT ulterior y ninguno manifestó síntomas de embolia pulmonar.26 La venografía no se emplea con regularidad en la práctica clínica por su carácter penetrante y su riesgo de complicaciones. Sin embargo, se usa a menudo en estudios de investigación que valoran la profilaxis de la DVT.
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1 Una vez establecido el diagnóstico de VTE, debe iniciarse el tratamiento antitrombótico a la brevedad. Si la sospecha clínica de VTE es alta, es prudente comenzar las medidas terapéuticas mientras se confirma el diagnóstico por medios objetivos. Las metas teóricas del tratamiento para VTE son la evitación de la mortalidad y la morbilidad relacionadas con PE, así como la prevención del síndrome postrombótico (PTS, postthrombotic syndrome). Los regímenes terapéuticos incluyen tratamiento antitrombótico, colocación de un filtro temporal o permanente en la vena cava, tratamiento trombolítico sistémico o dirigido por catéter y trombectomía quirúrgica.
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2 Tratamiento antitrombótico. Por lo general, el tratamiento antitrombótico para VTE se inicia con heparina no fraccionada IV o subcutánea (SC), o bien heparina de bajo peso molecular SC. En ocasiones también se prescribe fondaparinux, un pentasacárido sintético, como alternativa de la heparina para iniciar el tratamiento. Poco después de comenzar el tratamiento IV o SC se inicia un antagonista de la vitamina K oral, casi siempre warfarina sódica. El tratamiento SC o IV se continúa hasta que se establece la anticoagulación oral efectiva con warfarina, confirmada por el índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio) ≥ 2 durante 24 h. Se recomienda el tratamiento mínimo con heparina o fondaparinux por cinco días.27 En fecha reciente, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) también aprobó los anticoagulantes orales alternativos para el tratamiento y profilaxis de la VTE.
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La heparina no fraccionada (UFH, unfractionated heparin) se une con la antitrombina mediante una secuencia específica de 18 sacáridos, lo cual aumenta su actividad más de 1 000 veces. Este complejo antitrombina-heparina inhibe sobre todo a los factores IIa (trombina) y Xa y, en menor medida, IXa, XIa y XIIa. Además, la UFH también se une con el inhibidor de la vía del factor hístico, lo que impide la conversión del factor X en Xa, y del factor IX en IXa. Por último, la UFH cataliza la inhibición de la trombina por el cofactor II de heparina a través de un mecanismo independiente de la antitrombina.
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Por lo regular, el tratamiento con UFH se inicia con un bolo IV de 80 U/kg. Las dosis de UFH basadas en el peso son más eficaces que los bolos fijos regulares para conseguir concentraciones terapéuticas rápidas.28 El bolo inicial va seguido de un goteo IV continuo, al principio a ritmo de 18 U/kg/h. La semivida de la UFH IV varía entre 45 y 90 min y depende de la dosis. La intensidad del tratamiento antitrombótico debe vigilarse cada 6 h mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT); el objetivo es conservar el valor entre 1.5 y 2.5 veces la cifra normal. Esto debe corresponder con los valores de actividad de heparina plasmática anti-Xa de 0.3 a 0.7 UI/ml.
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La anticoagulación inicial con UFH puede aplicarse por vía SC, aunque esta última se usa con menor frecuencia. El tratamiento con UFH SC con dosis ajustadas se inicia con 17 500 U, seguidas de 250 U/kg dos veces al día; la dosis se gradúa para preservar el aPTT en un intervalo similar al obtenido con la UFH IV. La UFH SC en dosis fijas sin vigilancia se inicia con un bolo de 333 U/kg seguido de 250 U/kg dos veces al día.29
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La hemorragia es la principal complicación del tratamiento con UFH. La tasa de hemorragia mayor (letal, intracraneal, retroperitoneal o con necesidad de transfusión > 2 U de concentrado eritrocítico) es cercano a 5% en pacientes hospitalizados que reciben tratamiento con UFH (1% en enfermos médicos y 8% en los quirúrgicos).29 En presencia de complicaciones hemorrágicas relacionadas con UFH es necesario suspender la heparina; la anticoagulación puede revertirse con sulfato de protamina. Este último se une con la UFH y forma una sal inactiva. Cada miligramo de protamina neutraliza 90 a 115 U de heparina y la dosis no debe ser mayor de 50 mg IV en cualquier periodo de 10 min. Los efectos colaterales del sulfato de protamina incluyen hipotensión, edema pulmonar y anafilaxia. Los individuos con exposición previa a insulina con protamina (NPH, protamine-containing insulin) y aquellos con alergia al pescado tienen un riesgo más alto de hipersensibilidad, aunque no se ha establecido una relación directa. La infusión de protamina debe terminarse ante la aparición de cualquier efecto adverso.
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Además de la hemorragia, la heparina también genera complicaciones singulares. La trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) se produce por anticuerpos antiplaquetarios relacionados con heparina (HAAb, heparin-associated antiplatelet antibodies) dirigidos contra el factor 4 plaquetario unido en complejos con heparina.30 La HIT ocurre en 1 a 5% de los pacientes que reciben heparina.31,32 En sujetos con exposición repetida a la heparina (como los que son objeto de intervención quirúrgica vascular), la incidencia de HAAb puede ser hasta de 21%.33 La HIT es más frecuente en la segunda semana de tratamiento y puede ocasionar complicaciones trombóticas arteriales o venosas desastrosas. En consecuencia, en quienes reciben tratamiento continuo con heparina es necesario vigilar el recuento plaquetario de manera periódica.
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La HIT se diagnostica con base en la exposición previa a la heparina, recuento plaquetario < 100 000 o descenso de 50% de éste después de la exposición. Debe suspenderse todo tipo de heparina y se inicia de inmediato la anticoagulación alternativa para evitar las complicaciones trombóticas, cuya frecuencia puede llegar a 50% en los 30 días siguientes.34
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Otra complicación del tratamiento prolongado con dosis elevadas de heparina es la osteopenia. La osteopenia inducida por heparina se debe a la menor formación de hueso y el incremento de su resorción, efectos de la heparina.
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Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, low molecular weight heparins) se obtienen por despolimerización de la UFH porcina. Al igual que la heparina completa, las LMWH se unen con la antitrombina mediante una secuencia de pentasacárido específica que expone un sitio activo para la neutralización del factor Xa. Sin embargo, las LMWH carecen del número suficiente de unidades adicionales de sacáridos, lo cual origina menor desactivación de la trombina (factor IIa). En comparación con UFH, las LMWH tienen mayor biodisponibilidad (> 90% después de la inyección SC), semivida más prolongada (alrededor de 4 a 6 h) y tasa de eliminación más predecible.
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La mayoría de los pacientes tratados con LMWH SC una o dos veces al día no requiere vigilancia de la anticoagulación con pruebas de laboratorio, una ventaja notable sobre las infusiones IV continuas de UFH. Los individuos que necesitan vigilancia incluyen a los que sufren insuficiencia renal significativa, pacientes pediátricos, sujetos obesos con peso > 120 kg y mujeres embarazadas. La vigilancia puede realizarse con análisis de actividad anti-Xa. El intervalo anti-Xa terapéutico deseado depende del tipo de LMWH y la frecuencia de la administración. Se cuenta con muchas LMWH y las distintas preparaciones difieren en su actividad anti-Xa y anti-IIa. Por lo tanto, la dosis terapéutica de una LMWH no puede extrapolarse a otra. El efecto anticoagulante de las LMWH puede revertirse en parte (cerca del 60%) con sulfato de protamina.
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Muchos estudios bien diseñados que comparan la LMWH SC con UFH IV y SC para el tratamiento de la DVT se han sometido a una evaluación crítica en varios metaanálisis que demuestran una disminución de las complicaciones trombóticas, hemorragia y mortalidad con las LMWH.35-37 Las LMWH también se relacionan con menores tasas de formación de HAAb y HIT (< 2%) en comparación con UFH (al menos en dosis profilácticas).29 Sin embargo, los pacientes con HIT establecida tampoco deben recibir LMWH porque existe reactividad cruzada entre los fármacos.38
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Un beneficio importante de las LMWH es que permite el tratamiento ambulatorio de la VTE.39,40 En un estudio con asignación al azar que comparó UFH IV con la LMWH nadroparina cálcica39 no se observó una diferencia significativa en la tromboembolia recurrente (8.6% para UFH contra 6.9% para LMWH) o complicaciones hemorrágicas mayores (2.0% para UFH contra 0.5% para LMWH). Sin embargo, hubo una reducción del 67% en el número medio de días en el hospital en el grupo con LMWH.
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Hoy en día, el fondaparinux es el único pentasacárido sintético aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos para el tratamiento inicial de DVT y PE. Su secuencia de cinco polisacáridos se une y activa a la antitrombina, lo cual genera inhibición específica del factor Xa. En dos grandes estudios de no inferioridad, el fondaparinux se comparó con la LMWH enoxaparina para el tratamiento inicial de DVT y con UFH IV para la atención inicial de la PE.41,42 Las tasas de VTE recurrente variaron entre 3.8 y 5%, con tasas de hemorragia mayor entre 2 y 2.6% en todos los grupos terapéuticos. El fármaco se suministró por vía SC una vez al día con un protocolo de dosificación basada en el peso: 5, 7.5 o 10 mg en aquellos con peso < 50 kg, de 50 a 100 kg o > 100 kg, respectivamente. La semivida del fondaparinux es cercana a 17 h en pacientes con función renal normal. Se conocen informes infrecuentes de casos de trombocitopenia inducida por fondaparinux.43
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Los inhibidores directos de la trombina (DTI, direct-thrombin inhibitors) incluyen hirudina recombinante, argatrobán y bivalirudina. Estos fármacos antitrombóticos se unen con la trombina, lo cual impide la conversión de fibrinógeno en fibrina, así como la activación de las plaquetas inducida por la trombina. Estas acciones son independientes de la antitrombina. Los DTI deben utilizarse sólo: a) cuando hay gran probabilidad o confirmación de HIT en los individuos, y b) en sujetos con antecedente de HIT o resultado positivo a anticuerpos relacionados con heparina. En enfermos con HIT establecida, los DTI deben administrarse al menos durante siete días o hasta que el recuento de plaquetas se normalice. Luego puede introducirse con lentitud warfarina, superpuesta al tratamiento con DTI durante al menos cinco días.44
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La bivalirudina está aprobada en particular para pacientes con o sin HIT sometidos a intervención coronaria percutánea y rara vez se usa fuera de ese contexto.
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La hirudina disponible en el comercio se elabora con tecnología recombinante de DNA. Está indicada en la profilaxis y el tratamiento de personas con HIT. En individuos con función renal normal, la hirudina recombinante se administra en bolo IV a razón de 0.4 mg/kg, seguido de infusión IV continua de 0.15 mg/kg/h. Su semivida varía entre 30 y 60 min. Se vigila el aPTT, desde unas 4 h después de iniciar el tratamiento, y la dosis se ajusta para conservar un aPTT 1.5 a 2.5 veces el valor normal del laboratorio. Un método alternativo de vigilancia que se usa con menor frecuencia es el tiempo de coagulación de la ecarina. Puesto que la hirudina recombinante se elimina por excreción renal, es necesario efectuar ajustes considerables de la dosis en personas con insuficiencia renal.
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El argatrobán está indicado en la profilaxis y el tratamiento de trombosis en la HIT. También está aprobado en individuos con HIT o en riesgo de ésta que son objeto de una intervención coronaria percutánea. La profilaxis y las medidas terapéuticas antitrombóticas se inician con infusión IV continua a dosis de 2 μg/kg/min, sin la necesidad de un bolo. La semivida varía entre 39 y 51 min y la dosis se ajusta para mantener el aPTT 1.5 a 3 veces el valor normal. Los grandes bolos iniciales y las velocidades más altas de infusión continua sólo se utilizan en sujetos con trombosis arterial coronaria e infarto del miocardio (MI). En estos casos, el tratamiento se vigila con el tiempo de coagulación activado. El argatrobán se metaboliza y excreta por vía hepática; por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático. No existe un compuesto para la reversión del argatrobán.
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Los antagonistas de la vitamina K, que incluyen warfarina y otros derivados cumarínicos, son la base del tratamiento antitrombótico a largo plazo en sujetos con VTE. La warfarina inhibe la carboxilación γ de los procoagulantes (factores II, VII, IX y X) y anticoagulantes (proteínas C y S) dependientes de vitamina K, lo cual conduce a la formación de proteínas menos funcionales. Por lo general, la warfarina necesita varios días para alcanzar su efecto completo, ya que las proteínas de coagulación circulantes normales deben pasar por la desintegración normal. Los factores X y II tienen la semivida más prolongada, entre 36 y 72 h, respectivamente. Además, la concentración de warfarina en estado estable no suele conseguirse en cuatro o cinco días.
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Por lo regular, el tratamiento con warfarina se vigila mediante la medición de la INR, que se calcula con la fórmula siguiente:
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INR = (tiempo de protrombina del paciente/tiempo de protrombina normal del laboratorio)ISI
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en la cual ISI es el índice de sensibilidad internacional. Este último describe la potencia de la tromboplastina que se agrega para activar la vía intrínseca de coagulación. El intervalo terapéutico buscado de INR casi siempre es de 2 a 3, pero la respuesta a la warfarina es variable y depende de la función hepática, la dieta, la edad y los fármacos concurrentes. En enfermos con tratamiento anticoagulante sin trombólisis o trombectomía venosa concomitante, el antagonista de la vitamina K puede comenzarse el mismo día que el anticoagulante parenteral inicial, casi siempre en dosis de 5 a 10 mg. Algunas veces se requieren dosis iniciales más pequeñas en personas de edad avanzada o desnutridas; en aquellas con enfermedad hepática o insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart failure) y en quienes fueron objeto de alguna intervención quirúrgica mayor reciente.45
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3 La duración recomendada del tratamiento antitrombótico con warfarina se determina cada vez más a menudo con base en el origen inducido o no de la DVT; en la naturaleza primaria o recurrente del episodio; en el carácter localizado de la DVT, y en la presencia de una neoplasia maligna. Las recomendaciones actuales del American College of Chest Physicians (ACCP) sobre la duración del tratamiento con warfarina se resumen en el cuadro 24-4.
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En sujetos con DVT proximal, varios estudios clínicos con asignación al azar demostraron que las medidas terapéuticas antitrombóticas más breves (cuatro a seis semanas) se acompañan de una mayor tasa de recurrencia que la anticoagulación durante tres a seis meses.46-48 En estos protocolos, la mayoría de los individuos con factores de riesgo transitorios tuvo una tasa baja de VTE recurrente y casi todas las recurrencias aparecieron en personas con factores de riesgo sostenidos. Las investigaciones apoyan la recomendación del ACCP de que tres meses de anticoagulación son suficientes para prevenir la VTE recurrente en individuos cuya DVT surgió en un periodo con algún factor de riesgo transitorio (p. ej., hospitalización, intervención quirúrgica ortopédica o general mayor).
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En contraste con los pacientes con trombosis relacionada con factores de riesgo transitorios, aquellos con VTE idiopática tienen una probabilidad mucho mayor de recurrencia (con tasas hasta de 40% a 10 años). En este grupo de enfermos, muchos estudios clínicos han comparado el tratamiento anticoagulante por tres a seis meses con el uso de warfarina por un periodo prolongado, ambos con baja intensidad (INR de 1.5 a 2.0) y a intensidad convencional (INR de 2.0 a 3.0).49-51 En personas con DVT idiopática, el tratamiento antitrombótico prolongado se acompaña de un descenso relativo de 75% a > 90% en la tasa de VTE recurrente. Además, la warfarina en intensidad convencional reduce aún más el riesgo en comparación con la warfarina en baja intensidad (0.7 incidentes por 100 personas-años en comparación con 1.9 incidentes por 100 personas-años), sin aumento del índice de complicaciones hemorrágicas.52
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En personas con VTE vinculada con algún trastorno de hipercoagulación, la duración óptima de la anticoagulación depende más de las circunstancias clínicas al momento de la VTE (idiopática o secundaria) que de la presencia o la ausencia en el momento de los trastornos trombofílicos más frecuentes. Cada vez hay más evidencia indicativa de que en pacientes con VTE vinculada con una neoplasia maligna, el tratamiento prolongado con LMWH (hasta por seis meses) se acompaña de menor tasa de recurrencia de VTE en comparación con el tratamiento con antagonistas convencionales de la vitamina K.53,54 La principal complicación del uso de warfarina es la hemorragia y el riesgo se relaciona con la magnitud del aumento del INR. Según este último y la presencia de hemorragia, la anticoagulación con warfarina puede revertirse con: a) omisión o descenso de las dosis subsiguientes; b) administración de vitamina K oral o parenteral, o c) suministro de plasma fresco congelado, concentrado de complejo de protrombina o factor VIIa recombinante.45
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La utilización de warfarina rara vez se acompaña del surgimiento de necrosis cutánea y gangrena en una extremidad. Estos trastornos son más habituales en mujeres (4:1) y las áreas afectadas con mayor frecuencia son glándulas mamarias, nalgas y muslos. Esta complicación, que casi siempre aparece en los primeros días de tratamiento, se vincula en ocasiones (aunque no es común) con deficiencia de proteína C o S y neoplasias malignas. Los individuos que requieren anticoagulación continua pueden reiniciar la warfarina en dosis bajas (2 mg) mientras reciben heparina concomitante en dosis terapéuticas. Después se incrementa la dosis de warfarina de manera gradual en un periodo de una a dos semanas.45
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Trombólisis sistémica y dirigida por catéter. Los pacientes con DVT iliofemoral proximal extensa pueden beneficiarse con la trombólisis sistémica o la trombólisis dirigida con catéter (CDT, catheter-directed thrombolysis). La CDT parece más eficaz (véase más adelante en este capítulo) y puede reducir los síntomas congestivos agudos de la extremidad inferior con más rapidez que la anticoagulación sola, además de que reduce el desarrollo de PTS.
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Están disponibles varias preparaciones trombolíticas, como estreptocinasa, urocinasa, alteplasa (activador hístico del plasminógeno recombinante), reteplasa y tenecteplasa. Todos estos compuestos comparten la propiedad de convertir el plasminógeno en plasmina, la cual induce la desintegración de la fibrina. Difieren con respecto a su semivida, posibilidad de inducir fibrinogenólisis (estado lítico generalizado), potencial antigénico e indicaciones aprobadas por la FDA para su utilización.
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La estreptocinasa se purifica a partir del estreptococo hemolítico β y está aprobada para el tratamiento del infarto miocárdico (MI) agudo, PE, DVT, tromboembolia arterial y oclusión de catéteres centrales o derivaciones arteriovenosas. Sin embargo, es inespecífica para el plasminógeno unido con fibrina y su uso está limitado por tasas elevadas de antigenicidad. Entre 1 y 4% de los pacientes presenta fiebre y escalofrío.
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La urocinasa se obtiene de células renales neonatales humanas en cultivo hístico. En la actualidad sólo está aprobada para lisis en la PE masiva o la acompañada de inestabilidad hemodinámica.
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La alteplasa, la reteplasa y la tenecteplasa son variantes recombinantes del activador hístico del plasminógeno. La alteplasa está indicada en el tratamiento de MI agudo, apoplejía isquémica aguda y PE masiva aguda. Sin embargo, a menudo se emplea en caso de trombólisis dirigida por catéter en la DVT. La reteplasa y la tenecteplasa están indicadas sólo como medida terapéutica en el MI agudo.
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La trombólisis sistémica se ha valorado en muchos estudios clínicos prospectivos y con asignación al azar más antiguos; su eficacia se resume en una Revisión Cochrane reciente.55 En 12 estudios que incluyeron a 700 sujetos, la trombólisis sistémica se relacionó con mayor lisis del coágulo (riesgo relativo [RR] de 0.24 a 0.37) y muchos menos casos de síndrome postrombótico (RR de 0.66). Sin embargo, la función venosa no mejoró en grado considerable. Además, hubo más complicaciones hemorrágicas (RR de 1.73).
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En un esfuerzo por reducir al mínimo las complicaciones hemorrágicas y aumentar la eficacia, se desarrollaron técnicas trombolíticas dirigidas por catéter para el tratamiento de la DVT iliofemoral primaria sintomática. Con el tratamiento dirigido por catéter, el acceso venoso puede establecerse mediante cateterismo percutáneo de la vena poplítea ipsolateral, cateterismo retrógrado desde la vena contralateral o cateterismo retrógrado desde la vena yugular. Se usan catéteres de infusión con múltiples orificios laterales, con o sin alambres de infusión, para aplicar la sustancia lítica justo en el trombo. Los compuestos líticos pueden administrarse solos o, más a menudo ahora, en combinación con métodos basados en catéter para romper físicamente el coágulo; esto se conoce como trombólisis farmacomecánica.
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Se ha notificado la eficacia de la CDT para el tratamiento de la DVT iliofemoral sintomática en un extenso estudio con asignación al azar multicéntrico controlado. Doscientos nueve pacientes con DVT proximal se distribuyeron para recibir tratamiento anticoagulante convencional o tratamiento anticoagulante convencional más CDT. En el grupo con CDT se permitió la colocación de una endoprótesis venosa para cualquier lesión estenótica identificada en la vena iliaca. A los seis meses, la permeabilidad de la vena iliaca mostraba una mejoría significativa en el grupo con trombólisis (65.9% en comparación con 47.4%). A los dos años se observó en el grupo con CDT una reducción del riesgo relativo absoluto cercana al 15% para el desarrollo de PTS, lo que se tradujo en un número necesario a tratar de siete pacientes para prevenir un caso de PTS.56
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Filtros en la vena cava inferior. Desde la introducción del filtro de Kimray-Greenfield en 1973 a Estados Unidos, se han creado muchos filtros para la vena cava. Aunque los diseños son variables, todos previenen la embolia pulmonar, al tiempo que permiten que continúe el flujo venoso por la IVC. Los filtros iniciales se colocaban de manera quirúrgica por la vena femoral. Hoy en día, las técnicas menos penetrantes hacen posible la colocación percutánea del filtro a través de una vena femoral, la vena yugular interna o una pequeña vena periférica bajo guía fluoroscópica o ecográfica.
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La colocación de un filtro en la IVC está indicada en pacientes con manifestaciones de VTE en la extremidad inferior y contraindicaciones absolutas para la anticoagulación, individuos que tuvieron una complicación hemorrágica por la anticoagulación terapéutica para VTE, personas que desarrollaron DVT o PE concurrente a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado y pacientes con hipertensión pulmonar grave.
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Cuando es posible, el tratamiento debe continuarse en enfermos con filtros en la vena cava. La duración de la anticoagulación depende de la VTE subyacente y no de la presencia del filtro IVC mismo. Sin embargo, en términos prácticos muchos sujetos que requieren un filtro IVC por VTE recurrente son los mismos que se beneficiarían más de la anticoagulación por tiempo indefinido. En pacientes que no pueden recibir anticoagulantes debido a una cirugía o traumatismo reciente, el médico debe revalorar si es seguro el inicio de la anticoagulación en una fecha ulterior.
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La colocación de filtros IVC permanentes se evaluó como medida adjunta a la anticoagulación habitual en individuos con DVT proximal.57 No se ha demostrado que la colocación del filtro IVC prolongue la supervivencia temprana o tardía en pacientes con DVT proximal, pero redujo la tasa de PE (índice de riesgo inmediato, 0.22; intervalo de confianza al 95%, 0.05 a 0.90). Sin embargo, se registró una tasa más alta de DVT recurrente en pacientes con filtros IVC (índice de riesgo inmediato, 1.87; intervalo de confianza al 95%, 1.10 a 3.20).
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Los filtros IVC se relacionan con complicaciones agudas y tardías. Las complicaciones agudas incluyen trombosis o hemorragia en el sitio de inserción y colocación defectuosa del filtro. Las complicaciones tardías incluyen trombosis de la IVC, DVT, rotura, desplazamiento o erosión del filtro a través de la IVC (fig. 24-9). La tasa de complicaciones letales es < 0.12%.58
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En algunos pacientes, la necesidad de un filtro IVC puede autolimitarse. Estos enfermos pueden tratarse con los llamados filtros IVC removibles. Algunos de éstos pueden retirarse mediante técnicas endovasculares percutáneas hasta varios meses después de su implantación, siempre que el filtro ya no sea necesario y no tenga una gran cantidad de trombos atrapados. Todos los filtros IVC temporales están aprobados para su implantación permanente y muchos de estos filtros temporales terminan como dispositivos permanentes, con las complicaciones potenciales de los filtros en la vena cava inferior permanentes.
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Trombectomía venosa quirúrgica. En sujetos con DVT iliofemoral aguda, el tratamiento quirúrgico casi siempre se indica sólo en enfermos que se agravan con el tratamiento anticoagulante, y en aquellos con flegmasia cerúlea dolorosa y gangrena venosa inminente. Si el individuo tiene flegmasia cerúlea dolorosa, primero se realiza una fasciotomía de los compartimientos de la pantorrilla. En la DVT iliofemoral se practica venotomía longitudinal en la vena femoral común y se introduce un catéter para embolectomía venosa con globo a través del trombo hacia la IVC, para tirar de él varias veces hasta que ya no pueda extraerse parte del trombo. El trombo distal en la extremidad inferior se extrae con el uso de presión manual a partir del pie. Para esto se aplica una envoltura elástica de hule ajustada desde el pie y hasta el muslo. Si el trombo en la vena femoral es antiguo y no puede extraerse, se liga la vena. Para un trombo que se extiende hacia la IVC, ésta se expone por vía transperitoneal y la IVC se controla por debajo de las venas renales. La IVC se abre y el trombo se retira mediante masaje suave. Se obtiene un venograma transoperatorio al terminar para confirmar si existe trombo o estenosis residuales. Si hay una estenosis residual en la vena iliaca, es posible llevar a cabo la angioplastia transoperatoria con endoprótesis. En la mayor parte de los casos se crea luego una fístula arteriovenosa mediante anastomosis de la vena safena interna (GSV) con la parte lateral de la arteria femoral superficial en un esfuerzo por mantener la permeabilidad del segmento venoso iliofemoral en el cual se efectuó la trombectomía. Se administra heparina después de la intervención quirúrgica durante varios días. La anticoagulación con warfarina se mantiene al menos por seis meses después de la trombectomía. Las complicaciones de la trombectomía iliofemoral incluyen PE hasta en 20% de los sujetos59 y muerte en < 1%.60
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Un estudio mantuvo el seguimiento de 77 extremidades durante una media de 8.5 años después de la trombectomía por DVT iliofemoral aguda. En las extremidades con trombectomías exitosas, la suficiencia valvular en el segmento de la trombectomía fue de 80% a los cinco años y de 56% a los 10 años. Más de 90% de los enfermos tenía síntomas mínimos o nulos de síndrome postrombótico. Hubo 12 (16%) fallas tempranas de la trombectomía. Fue necesario que los individuos usaran medias compresivas al menos durante un año después de la trombectomía.61
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Las tasas de supervivencia en la embolectomía pulmonar quirúrgica han mejorado en los últimos 20 años con la adición de la derivación cardiopulmonar. Rara vez está indicada la embolectomía pulmonar de urgencia por PE aguda. Los sujetos con PE masiva preterminal (fig. 24-10) en los cuales falla la trombólisis o que tienen contraindicaciones para los trombolíticos pueden ser elegibles para este procedimiento. La embolectomía abierta de la arteria pulmonar se realiza a través de toracotomía posterolateral con visualización directa de las arterias pulmonares. Las tasas de mortalidad varían entre 20 y 40%.62-64
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Las técnicas percutáneas con catéter para tratamiento de la PE implican fragmentación mecánica del trombo o embolectomía con dispositivos de succión. La fragmentación mecánica del coágulo va seguida de trombólisis dirigida por catéter. Los resultados de la fragmentación por catéter se basan en una pequeña serie de casos. En un estudio en el cual se usó un dispositivo de fragmentación en 10 pacientes con PE masiva, la fragmentación tuvo buenos resultados en siete enfermos, con una tasa de mortalidad de 20%.65 También se ha llevado a cabo embolectomía con succión por catéter venoso pulmonar para PE masiva aguda, con una tasa publicada de extracción exitosa de 76% y supervivencia de 70% a 30 días.66
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Los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos generales, ginecológicos, urológicos y neuroquirúrgicos sin profilaxis antitrombótica tienen una incidencia significativa de DVT perioperatoria. Se calcula que un tercio de las 150 000 a 200 000 muertes relacionadas con VTE en Estados Unidos ocurre después de una intervención quirúrgica.67 El objetivo de la profilaxis es reducir la mortalidad y morbilidad relacionadas con la VTE. La primera manifestación de VTE puede ser una PE que pone en peligro la vida (fig. 24-11) y, como se indicó antes, la valoración clínica para detectar la DVT antes de la PE es poco confiable.
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Los métodos eficaces para profilaxis de VTE incluyen el uso de una o más modalidades farmacológicas o mecánicas. Los fármacos disponibles hoy en día incluyen UFH en dosis bajas, LMWH, pentasacáridos sintéticos y antagonistas de vitamina K. Los métodos mecánicos incluyen compresión neumática intermitente (IPC, intermittent pneumatic compression) y medias de compresión graduada. No hay evidencia suficiente para considerar que el ácido acetilsalicílico solo sea una profilaxis suficiente para DVT. La eficacia de los métodos profilácticos es variable y los 2012 ACCP Clinical Practice Guidelines estratifican su uso según sea el grado de riesgo de VTE, el riesgo hemorrágico, y los valores y preferencias de los pacientes individuales (cuadro 24-3).
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Profilaxis para tromboembolia venosa en cirugía no ortopédica. El riesgo de VTE en la intervención quirúrgica general depende de la clase de procedimiento, el tipo de anestesia, la duración de la intervención y otros factores de riesgo, que incluyen edad del individuo, presencia de cáncer, VTE previa, obesidad, infección y trastornos trombofílicos conocidos. El riesgo de VTE puede estratificarse con base en los modelos de valoración de los riesgos ya mencionados, la calificación de Caprini y la calificación de Rogers. Estos modelos para valoración de riesgo se incluyen en los lineamientos profilácticos en la cirugía no ortopédica (cuadros 24-5 y 24-6). Se obtiene una calificación compuesta con valores asignados a cada factor de riesgo. La calificación acumulativa de cada paciente se usa a continuación para predecir el riesgo de trombosis y emitir recomendaciones para la profilaxis de VTE.
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Los pacientes con riesgo muy bajo (< 0.5%, calificación de Rogers < 7; calificación de Caprini de 0) que se someten a procedimientos generales o abdominopélvicos no requieren profilaxis farmacológica o mecánica, pero es necesaria la ambulación temprana. Los individuos con riesgo bajo (< 1.5%; calificación de Rogers de 7 a 10, calificación de Caprini de 1 a 2) deben recibir profilaxis mecánica. Los pacientes con riesgo moderado (3%; calificación de Rogers > 10; calificación de Caprini de 3 a 4) deben recibir LMWH en dosis recomendadas, UFH en dosis bajas o profilaxis mecánica. En los sujetos con riesgo alto (6%, calificación de Caprini ≥ 5) se deben administrar LMWH en dosis recomendadas o UFH en dosis bajas y profilaxis mecánica. La profilaxis antitrombótica debe continuarse hasta la salida del hospital, salvo en algunos pacientes de alto riesgo con neoplasias malignas en los que es provechosa la prevención prolongada (hasta por cuatro a seis semanas). Los sujetos con riesgo hemorrágico significativo deben mantenerse con profilaxis mecánica hasta que el riesgo disminuya.67
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En general, las dosis bajas de UFH y LMWH reducen el riesgo de VTE sintomática y asintomática en 60 a 70%. Los peligros hemorrágicos difieren de acuerdo con la dosis. Las dosis más bajas de LMWH parecen relacionarse con menor riesgo hemorrágico que las dosis bajas de UFH, pero esta última conlleva menor posibilidad hemorrágica que las dosis profilácticas más altas de LMWH.68 Otras ventajas de estas últimas incluyen protocolos de aplicación una vez al día y menor tasa de formación de anticuerpos vinculados con la heparina.
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El fondaparinux se comparó con la LMWH dalteparina en enfermos sometidos a intervención quirúrgica abdominal mayor de alto riesgo. También se ha comparado con IPC sola en individuos que son objeto de intervenciones quirúrgicas abdominales sin alto riesgo.69,70 El fondaparinux demostró tasas de prevención de VTE, complicaciones hemorrágicas y mortalidad similares a las de LMWH. Resultó más beneficioso que la IPC sola para disminuir la VTE, pero a costa de una tasa elevada de hemorragias (1.6% en comparación con 0.2%).
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Se ha sugerido la inserción profiláctica de filtros de IVC para la profilaxis de VTE en pacientes traumatizados de alto riesgo, individuos programados para intervenciones bariátricas y en algunos con neoplasias malignas con contraindicaciones para el uso de LMWH.71 Un estudio a cinco años con colocación de filtro de IVC profiláctico en 132 enfermos traumatizados con riesgo alto de PE (lesión cefálica, lesión medular, fracturas de pelvis o huesos largos) registró una incidencia de 0% de PE sintomática en individuos con filtro de IVC bien colocado.72 En 47 pacientes con filtro de IVC en posición inadecuada (posición anómala del apoyo o inclinación del filtro) hubo una incidencia de 6.3% de PE sintomática con tres muertes. Se produjo DVT en el sitio de inserción en 3.1% de los sujetos. La permeabilidad de la IVC fue de 97.1% a los tres años según el análisis de las tablas vitales.
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La PE letal y no letal puede ocurrir en personas con interrupción de la vena cava. Como se indicó antes, las complicaciones de largo plazo relacionadas con los filtros IVC permanentes incluyen trombosis de la IVC y DVT. En la actualidad, el ACCP recomienda colocar filtros IVC sólo si existe DVT proximal y el tratamiento anticoagulante está contraindicado. No se recomienda la colocación de un filtro IVC para la profilaxis primaria.67
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Los filtros IVC pueden colocarse en pacientes con aumento transitorio del riesgo de PE.73 Los grupos de pacientes más adecuados para colocar un filtro recuperable incluyen a los individuos traumatológicos jóvenes con inmovilidad transitoria, personas que se someten a procedimientos quirúrgicos que implican un riesgo alto de PE y enfermos con estados hipercoagulables que no pueden recibir anticoagulantes durante un periodo corto. Es necesario el seguimiento cuidadoso para asegurar que en realidad se extraen todos los filtros removibles.