Capítulo 38: Tiroides, paratiroides y suprarrenales

Antecedentes

El bocio (del latín bocius, bubón), definido como el crecimiento de la glándula tiroides, se conoce desde el año 2700 a.C., aunque la existencia de la glándula tiroides se documentó apenas en el periodo del Renacimiento. En 1619, Jerónimo Fabricio de Aquapendente reconoció que el bocio se originaba en la glándula tiroides. Sin embargo, el término glándula tiroides (del griego thyreoeides, forma de escudo) se atribuye a Thomas Wharton en su obra Adenographia (1656). En 1776, Albrecht von Haller clasificó la tiroides como una glándula sin conducto y se creía que tenía varias funciones, desde lubricar la laringe para actuar como reservorio de alimento y suministrar un flujo continuo al cerebro, hasta embellecer el cuello de las mujeres. El alga quemada se consideraba el tratamiento más eficaz para el bocio.

La primera referencia a una operación de tiroides para el tratamiento del bocio se atribuye a Roger Frugardi en 1170. Como respuesta al fracaso del tratamiento médico, se insertaron dos sedales en el bocio en ángulos rectos y se ajustaban dos veces al día hasta que el bocio se separaba. La herida abierta se trataba con polvo cáustico y se permitía su cicatrización. No obstante, la operación tiroidea aún era muy peligrosa, con índices de mortalidad prohibitivos (> 40%) hasta la segunda mitad del siglo xix, cuando los avances de la anestesia general, antisepsia y hemostasia permitieron a los cirujanos practicar procedimientos tiroideos con índices de mortalidad y morbilidad mucho menores. Los cirujanos de tiroides más notables fueron Emil Theodor Kocher (1841-1917) y C. A. Theodor Billroth (1829-1894), quienes realizaron miles de operaciones con resultados cada vez mejores. Empero, mientras más pacientes sobrevivían a las operaciones, se hacían evidentes nuevos problemas y aspectos. Después de la tiroidectomía total, los sujetos (sobre todo los niños) se volvían mixedematosos con rasgos cretinoides. George Murray trató el mixedema de manera eficaz por primera vez en 1891; utilizó inyecciones subcutáneas de un extracto de tiroides de oveja; más tarde, Edward Fox demostró que el tratamiento oral tenía la misma eficacia. En 1909, Kocher recibió el premio Nobel de medicina en reconocimiento a “su trabajo en la fisiología, patología y cirugía de la glándula tiroides”.

Embriología

La glándula tiroides se origina en una evaginación del intestino primitivo alrededor de la tercera semana de gestación. Surge en la base de la lengua, cerca del agujero ciego. Las células endodérmicas del piso del primordio laríngeo se engruesan para formar el primordio tiroideo medial (fig. 38-1) que desciende por el cuello, anterior a las estructuras que forman el hueso hioides y la laringe. Durante el descenso, el primordio permanece conectado con el agujero ciego mediante un tubo recubierto con epitelio que se conoce como conducto tirogloso. Las células epiteliales que forman el primordio dan origen a las células foliculares de la tiroides. Los primordios laterales pares proceden del cuarto saco branquial y se fusionan con el primordio medial alrededor de la quinta semana de gestación. Los primordios laterales poseen un origen neuroectodérmico (últimos cuerpos branquiales) y proporcionan las células parafoliculares o células C productoras de calcitonina, que quedan en la región posterosuperior de la glándula. Los folículos tiroideos aparecen en la octava semana y la formación de coloide inicia a la undécima semana de gestación.

Anomalías del desarrollo

Quiste y seno del conducto tirogloso. Los quistes del conducto tirogloso son las anomalías cervicales más frecuentes. Durante la quinta semana de gestación, la luz del conducto tirogloso comienza a obliterarse y el conducto desaparece en la octava semana. En algunos casos poco comunes, el conducto persiste, completo o parcial. Los quistes del conducto tirogloso pueden encontrarse en cualquier parte del trayecto migratorio de la tiroides, aunque el 80% se halla junto al hueso hioides. Por lo general son asintomáticos, si bien en ocasiones se infectan con las bacterias bucales, lo que hace que el individuo busque atención médica. Los senos del conducto tirogloso se deben al drenaje espontáneo o quirúrgico del quiste y se acompañan de inflamación menor de la piel circundante. Desde el punto de vista histológico, los quistes tiroglosos están recubiertos por epitelio cilíndrico ciliado seudoestratificado y epitelio escamoso con tejido tiroideo heterotópico en 20% de los casos.

El diagnóstico se establece casi siempre con la observación de una tumoración de 1 a 2 cm en la línea media del cuello, lisa y bien definida, que se mueve hacia arriba con la protrusión de la lengua. No es necesario obtener las imágenes tiroideas sistemáticas, aunque algunas veces se obtienen gammagrafía tiroidea y ecografía para documentar la presencia de tejido tiroideo normal en el cuello. El tratamiento es la “operación de Sistrunk”, que consiste en la cistectomía en bloque y escisión de la parte central del hueso hioides para disminuir la probabilidad de recurrencia. Cerca de 1% de los quistes contiene cáncer, las mayor parte de las veces papilar (85%). La función de la tiroidectomía total en esta situación es controversial, pero se recomienda en pacientes ancianos con tumores grandes, sobre todo si hay nódulos tiroideos adicionales y evidencia de invasión de la pared quística o metástasis en ganglios linfáticos.¹ También hay informes de tumoraciones escamosas, de células de Hürthle y anaplásicas, pero son poco comunes. Pese a ello, el cáncer tiroideo medular no se desarrolla en los quistes del conducto tirogloso.

Tiroides lingual. La presencia de una tiroides lingual representa la falta de descenso normal del primordio mediano tiroideo y es posible que sea el único tejido tiroideo presente. Es necesario intervenir cuando hay síntomas obstructivos, como atragantamiento, disfagia, obstrucción de la vía respiratoria y hemorragia. Muchos de estos pacientes desarrollan hipotiroidismo. Las opciones terapéuticas médicas incluyen la administración de hormona tiroidea exógena para suprimir la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la ablación con yodo radiactivo seguida de reposición hormonal. Rara vez se requiere la escisión quirúrgica, pero si es necesario debe realizarse valoración del tejido tiroideo normal en el cuello para no causar hipotiroidismo en forma inadvertida.

Tiroides ectópica. Es posible que haya tejido tiroideo normal en cualquier parte del compartimiento central del cuello, incluido el esófago, tráquea y mediastino anterior. Se ha encontrado tejido tiroideo adyacente al cayado aórtico, la ventana aortopulmonar, interior del pericardio y el tabique interventricular. A menudo se observan “lengüetas” de tejido tiroideo que se extienden desde los polos inferiores de la glándula, muy aparentes en los bocios grandes. El tejido tiroideo situado al lado de la vaina carotídea y la vena yugular, antes llamada tiroides lateral aberrante, casi siempre es cáncer tiroideo metastásico en los ganglios linfáticos y no remanentes del primordio lateral que no se fusionó con la tiroides principal, como Crile sugirió antes. Aun si no es aparente en la imagen por ecografía, el lóbulo ipsolateral de la tiroides contiene un foco canceroso papilar, que puede ser microscópico.

Lóbulo piramidal. En condiciones normales, el conducto tirogloso se atrofia, aunque puede permanecer como una banda fibrosa. En casi 50% de los individuos, el extremo distal que se conecta con la tiroides persiste como un lóbulo piramidal que se proyecta hacia arriba desde el istmo, justo a la izquierda o derecha de la línea media. En la persona normal, el lóbulo piramidal no es palpable, pero en los trastornos que causan hipertrofia tiroidea (p. ej., enfermedad de Graves, bocio nodular difuso o tiroiditis linfocítica), casi siempre crece el lóbulo piramidal y se torna palpable.

Anatomía tiroidea

Las relaciones anatómicas de la glándula tiroides y las estructuras circundantes se muestran en la figura 38-2. La tiroides del adulto es de color marrón y consistencia firme; se localiza detrás de los músculos esternotiroideo y esternohioideo. La glándula tiroides normal pesa alrededor de 20 g, pero su peso varía según sean el peso corporal y el consumo de yodo. Los lóbulos tiroideos están adyacentes al cartílago tiroides y unidos en la línea media por un istmo que habitualmente se encuentra justo debajo del cartílago cricoides. En casi 50% de las personas existe un lóbulo piramidal. Los lóbulos tiroideos se extienden hacia el cartílago tiroides medial, por arriba, y yacen junto a las vainas carotídeas y a los lados los músculos esternocleidomastoideos. Los músculos infrahioideos (esternohioideo, esternotiroideo y el vientre superior del omohioideo) se localizan por delante y reciben inervación del asa cervical (asa del hipogloso). La glándula tiroides está envuelta por una fascia laxa que se forma a partir de la división de la fascia cervical en sus partes anterior y posterior. La cápsula verdadera de la tiroides es una capa fibrosa delgada muy adherente de la que se proyectan tabiques que penetran la glándula y forman seudolóbulos. La cápsula tiroidea se condensa en el ligamento suspensorio posterior o de Berry cerca del cartílago cricoides y los anillos traqueales superiores.

Irrigación. Las arterias tiroideas superiores nacen de las arterias carótidas externas ipsolaterales y se dividen en ramas anterior y posterior en el vértice de los lóbulos tiroideos. Las arterias tiroideas inferiores provienen del tronco tirocervical, muy poco después de su origen en las arterias subclavias. Las arterias tiroideas inferiores se dirigen hacia arriba en el cuello, posteriores a la vaina carotídea, para entrar a los lóbulos tiroideos en su punto intermedio. La arteria tiroidea media nace de la aorta o el tronco braquiocefálico en 1 a 4% de las personas para entrar al istmo o sustituir a una arteria tiroidea inferior faltante. La arteria tiroidea inferior se cruza con el nervio laríngeo recurrente (RLN, recurrent laryngeal nerve), lo que obliga a identificar dicho nervio antes de ligar las ramas arteriales. El drenaje venoso de la glándula tiroides se produce por múltiples venas superficiales pequeñas que confluyen para formar tres conjuntos de venas: las venas tiroideas superiores, medias e inferiores. Las primeras discurren con las arterias tiroideas en ambos lados. La vena o venas tiroideas medias son las menos constantes. Las venas superiores y medias drenan de manera directa en las venas yugulares internas; las venas tiroideas inferiores a menudo forman un plexo que drena en las venas braquiocefálicas.

Nervios. El RLN izquierdo procede del nervio vago en el sitio en que éste cruza el cayado aórtico, forma un asa alrededor del ligamento arterioso y asciende por la parte medial en el cuello dentro de la hendidura traqueoesofágica. El RLN derecho nace del vago en su cruce con la arteria subclavia derecha; pasa posterior a la arteria antes de ascender por el cuello y su trayecto es más oblicuo que el del RLN izquierdo. A lo largo de su trayecto en el cuello es posible que los RLN emitan ramas y pasen por delante o detrás o se intercalen con las ramas de la arteria tiroidea inferior (fig. 38-3). El RLN derecho no es recurrente en 0.5 a 1% de las personas y con frecuencia se relaciona con una anomalía vascular en esta situación. Los RLN izquierdos no recurrentes son poco comunes, pero hay informes en pacientes con situs inversus y cayado aórtico derecho. El RLN puede ramificarse en su trayecto por el cuello, y la identificación de un nervio pequeño debe alertar al cirujano sobre esta posibilidad. Para identificar los nervios o sus ramas muchas veces es necesaria la movilización de la parte más lateral y posterior de la glándula tiroides, el tubérculo de Zuckerkandl, a nivel del cartílago cricoides. No es raro que los últimos segmentos de los nervios se proyecten hacia abajo del tubérculo muy cerca del ligamento de Berry. Algunas ramas del nervio pueden atravesar el ligamento en 25% de las personas y son muy vulnerables a la lesión en esta unión. Los nervios laríngeos recurrentes terminan cuando entran a la laringe por detrás del músculo cricotiroideo.

Los RLN inervan todos los músculos intrínsecos de la laringe, excepto los músculos cricotiroideos que están inervados por los nervios laríngeos externos. La lesión de un RLN causa parálisis de la cuerda vocal ipsolateral, que queda en posición paramediana o abducida. La posición paramediana permite emitir una voz normal, pero débil, en tanto que la posición abducida produce una voz ronca y tos ineficaz. La lesión de ambos RLN puede ocasionar obstrucción de la vía respiratoria, lo que requiere traqueostomía de urgencia o produce pérdida de la voz. Si ambas cuerdas vocales quedan en posición abducida, puede haber movimiento de aire, pero el paciente presenta tos ineficaz y se encuentra en mayor riesgo de infecciones respiratorias repetidas por aspiración.

Los nervios laríngeos superiores también se originan en los nervios vagos. Después de su origen en la base del cráneo, estos nervios se proyectan a lo largo de la arteria carótida interna y se dividen en dos ramas al nivel del hueso hioides. La rama interna del nervio laríngeo superior tiene función sensitiva para la laringe supraglótica. La lesión de este nervio es poco común en los procedimientos tiroideos, pero su ocurrencia puede ocasionar aspiración. La rama externa del nervio laríngeo superior se encuentra sobre el músculo constrictor laríngeo inferior y desciende junto al vaso tiroideo superior antes de inervar al músculo cricotiroideo. Cernea et al.² propusieron un sistema de clasificación para describir la relación de este nervio con el vaso tiroideo superior (fig. 38-4). La variante tipo 2a, en la que el nervio cruza por debajo de la punta del polo tiroideo superior, se observa hasta en 20% de los individuos y pone al nervio en un mayor riesgo de lesión. Por lo tanto, los vasos del polo superior no deben ligarse en masa, sino que se dividen de manera individual, en un punto bajo situado sobre la glándula tiroides y se disecan a los lados del músculo cricotiroideo. La lesión de este nervio provoca incapacidad para tensar la cuerda vocal ipsolateral, de ahí la dificultad para “alcanzar notas altas” y proyectar la voz y la fatiga durante el uso prolongado de la misma.

La inervación simpática de la glándula tiroides proviene de las fibras de los ganglios simpáticos cervicales superior y medio. Las fibras entran a la glándula con los vasos sanguíneos y tienen función vasomotora. Las fibras parasimpáticas provienen del nervio vago y llegan a la glándula mediante las ramas de los nervios laríngeos.

Glándulas paratiroides. La embriología y anatomía de las glándulas paratiroides se describen con detalle en la sección específica de este capítulo. Cerca del 85% de las personas tiene cuatro glándulas paratiroides que pueden encontrarse a 1 cm de la unión de la arteria tiroidea inferior y el nervio laríngeo recurrente. Con frecuencia, las glándulas superiores se hallan dorsales al RLN, en tanto que las inferiores aparecen ventrales respecto a dicho nervio (fig. 38-5).

Sistema linfático. La glándula tiroides cuenta con una extensa red de linfáticos. Los vasos linfáticos intraglandulares conectan ambos lóbulos tiroideos a través del istmo y también drenan las estructuras y ganglios linfáticos alrededor de la tiroides. Los ganglios linfáticos regionales incluyen los ganglios pretraqueales, paratraqueales, peritiroideos, del nervio laríngeo recurrente, mediastínicos superiores, retrofaríngeos, esofágicos y de las cadenas yugulares superior, media e inferior. Estos ganglios linfáticos pueden clasificarse en siete niveles, como se muestra en la figura 38-6. El compartimiento central incluye ganglios localizados en el área entre las dos vainas carotídeas, mientras que los ganglios laterales a estos vasos se encuentran en el compartimiento lateral. Los cánceres tiroideos pueden metastatizar a cualquiera de estas regiones, aunque son raras a los ganglios submaxilares (nivel I) (< 1%). También puede haber metástasis “salteadas” en los ganglios en la parte ipsolateral del cuello sin nódulos centrales del mismo.

Histología tiroidea

Al examen microscópico, la tiroides se divide en lóbulos que contienen 20 a 40 folículos (fig. 38-7). Existen alrededor de 3 × 10⁶ folículos en la glándula tiroides del varón adulto. Los folículos son esféricos, con un diámetro promedio de 30 μm. Cada folículo está recubierto por células epiteliales cuboides y contiene una reserva central de coloide secretado por las células epiteliales bajo la influencia de la hormona hipofisaria TSH. El segundo grupo de células secretoras tiroideas es el de las células C o parafoliculares, que contienen y secretan la hormona calcitonina. Se encuentran como células individuales o aglomeradas en pequeños grupos en el estroma folicular localizados en los polos superiores de los lóbulos tiroideos.

Fisiología tiroidea

Metabolismo del yodo. Las necesidades diarias promedio de yodo son de 0.1 mg, que puede obtenerse de alimentos como pescado, leche y huevos, aditivos del pan o la sal. En el estómago y el yeyuno, el yodo se convierte pronto en yoduro y se absorbe a la corriente sanguínea, desde donde se distribuye de manera uniforme por todo el espacio extracelular. El yoduro se transporta por mecanismos activos hacia el interior de las células foliculares mediante un proceso dependiente de trifosfato de adenosina (ATP). La tiroides es el sitio de almacenamiento de más del 90% del yodo del cuerpo y representa un tercio de la pérdida plasmática del mismo. El yodo plasmático restante se excreta por vía renal.

Síntesis, secreción y transporte de hormona tiroidea. La síntesis de hormona tiroidea incluye varios pasos (fig. 38-8). El primero, el atrapamiento del yodo, implica el transporte activo (dependiente de ATP) del yodo a través de la membrana basal del tirocito mediante una proteína intrínseca de la membrana, el cotransportador unidireccional Na⁺/I⁻. La tiroglobulina (Tg) es una glucoproteína grande (660 kDa) que se encuentra en los folículos tiroideos y tiene cuatro residuos de tirosilo. El segundo paso en la síntesis hormonal supone la oxidación de yodo a yoduro y la yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina para formar monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). La peroxidasa tiroidea cataliza ambos procesos. Se cree que la proteína pendrina, recién identificada, media la salida de yodo en la membrana apical. El tercer paso conduce al acoplamiento de dos moléculas de DIT para formar la tetrayodotironina o tiroxina (T₄) y una molécula de DIT con una de MIT para formar la 3,5,3′-triyodotironina (T₃) o la 3,3′,5′-triyodotironina inversa (rT₃). Cuando reciben el estímulo de la TSH, los tirocitos forman seudópodos que rodean porciones de la membrana celular que contienen tiroglobulina, la que a su vez se fusiona con lisosomas que poseen enzimas. En el cuarto paso, la tiroglobulina se hidroliza para liberar yodotironinas libres (T₃ y T₄), además de monotirosinas y diyodotirosinas. Estas últimas se separan del yodo en el quinto paso para producir yodo libre, que el tirocito utiliza de nueva cuenta. En el estado eutiroideo, T₄ se produce y libera de la glándula tiroides, pero sólo 20% del total de T₃ se elabora en la tiroides. La mayor parte de la T₃ se crea por desyodación periférica (remoción de 5′-yodo del anillo exterior) de T₄ en el hígado, músculo, riñones e hipófisis anterior, reacción que cataliza la 5′-monodesyodinasa. Parte de la T₄ se convierte en rT₃, compuesto sin actividad metabólica, por desyodación del anillo interior de T₄. En trastornos como la enfermedad de Graves, el bocio tóxico multinodular o una glándula tiroides estimulada, la proporción de T₃ liberada de la glándula puede elevarse en grado notorio. Las hormonas tiroideas se transportan en el suero unidas con proteínas transportadoras como la globulina de unión con tiroxina (TBG), la prealbúmina de unión con tiroxina y la albúmina. Sólo una pequeña fracción (0.02%) de la hormona tiroidea (T₃ y T₄) está libre (no unida) y es el componente con actividad fisiológica. La T₃ es la más potente de las dos hormonas tiroideas, aunque su concentración plasmática es mucho menor a la de T₄. La T₃ se une con menor fuerza a la proteína en el plasma que T₄ y también entra a los tejidos con mayor facilidad. La T₃ posee una actividad tres a cuatro veces mayor que T₄ por unidad de peso, con una vida media aproximada de un día, en comparación con los casi siete días de la tiroxina.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides controla la secreción de hormona tiroidea (fig. 38-9). El hipotálamo produce un péptido, la hormona liberadora de tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone), que estimula a la hipófisis para que libere TSH o tirotropina. La TRH llega a la hipófisis en la circulación venosa portal. La TSH es un glucopéptido de 28 kDa que media el atrapamiento de yodo, la secreción y liberación de hormonas tiroideas, además de aumentar la celularidad y vascularidad de la glándula tiroides. El receptor para TSH pertenece a una familia de receptores unidos con proteína G, tiene siete dominios transmembrana y utiliza cAMP como vía para la transducción de señal. La secreción de TSH en la hipófisis anterior también la regula un ciclo de retroalimentación negativa por la T₄ y la T₃. Como la hipófisis tiene la capacidad de convertir T₄ en T₃, se cree que esta última es más importante para el control por retroalimentación. La T₃ también inhibe la liberación de TRH.

La glándula tiroides también posee la capacidad de autorregulación, lo cual le permite modificar su función de manera independiente de las concentraciones de TSH. Como adaptación al bajo consumo de yodo, la glándula sintetiza en forma preferente T₃ en lugar de T₄, lo que aumenta la eficiencia de la hormona secretada. En el caso de exceso de yodo, se suprimen el transporte de éste, la generación de peróxido, la síntesis y la secreción de hormonas tiroideas. Las dosis excesivas de yodo pueden precipitar un incremento inicial en la organificación seguida de supresión, un fenómeno llamado efecto de Wolff-Chaikoff. La adrenalina y la gonadotropina coriónica humana (hCG) estimulan la producción de hormona tiroidea. Por lo tanto, durante el embarazo se registran concentraciones elevadas de hormona tiroidea, así como en todos los tumores malignos ginecológicos, como la mola hidatidiforme. En cambio, los glucocorticoides inhiben la producción de hormona tiroidea. En los pacientes graves puede haber reducción de las hormonas tiroideas periféricas, sin aumento compensatorio de las concentraciones de TSH, lo que causa síndrome de enfermedad eutiroidea.

Función de la hormona tiroidea. La hormona tiroidea libre penetra la membrana celular por difusión o mediante transportadores específicos y llega hasta la membrana nuclear mediante la unión con proteínas específicas. La T₄ pierde yodo para formar T₃ y entra mediante transporte activo al núcleo, donde se une con el receptor para la hormona tiroidea. El receptor para T₃ es similar a los receptores nucleares para glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, vitamina D y ácido retinoico. En los seres humanos, dos tipos de genes para receptor de T₃ (α y β) se localizan en los cromosomas 3 y 17. La expresión del receptor tiroideo depende de las concentraciones periféricas de hormonas tiroideas y es específica para cada tejido: la forma α abunda en el sistema nervioso central, en tanto que la forma β predomina en el hígado. Cada producto genético tiene un dominio amino terminal independiente del ligando; un dominio carboxilo terminal para unión con ligando y regiones centrales para unión con DNA. La unión de la hormona tiroidea induce la transcripción y traducción de genes con respuesta específica a la hormona.

Las hormonas tiroideas afectan a casi todos los sistemas del cuerpo. Son importantes para el desarrollo cerebral y la maduración esquelética del feto. La T₃ eleva el consumo de oxígeno, la tasa metabólica basal y la producción de calor mediante la estimulación de la ATP-asa de Na⁺/K⁺ en varios tejidos. También tiene un efecto inotrópico y cronotrópico positivo sobre el corazón, porque aumenta la transcripción de la ATP-asa de calcio en el retículo sarcoplásmico e incrementa las concentraciones de receptores adrenérgicos β y las de proteínas G. Los receptores miocárdicos α disminuyen y las acciones de las catecolaminas se amplifican. Las hormonas tiroideas son las que mantienen el estímulo normal a la hipoxia e hipercapnia en el centro respiratorio del cerebro. También incrementan la motilidad gastrointestinal, lo que produce diarrea en el hipertiroidismo y estreñimiento en el hipotiroidismo; asimismo, aumentan el recambio óseo y proteínico, así como la velocidad de la contracción y relajación muscular. De igual modo, intensifican la glucogenólisis, la gluconeogénesis hepática, la absorción intestinal de glucosa, y la síntesis y degradación del colesterol.

Valoración de pacientes con enfermedad tiroidea

Pruebas de función tiroidea. Existen distintas pruebas disponibles para valorar la función tiroidea. No hay una prueba individual suficiente para valorar dicha función en todas las situaciones, y los resultados deben interpretarse en el contexto de las condiciones clínicas del paciente. La TSH es la única prueba necesaria en la mayoría de los enfermos con nódulos tiroideos y eutiroidismo clínico.

TSH sérica (normal, 0.5 a 5 μU/ml). Las pruebas para medir la TSH sérica se basan en el hecho de que los anticuerpos monoclonales contra TSH se unen a una matriz sólida y a la TSH sérica. Un segundo anticuerpo monoclonal se une con un epítopo separado de la TSH y se marca con radioisótopo, una enzima o una marca fluorescente. Por lo tanto, la cantidad de TSH sérica es proporcional a la cantidad del anticuerpo secundario unido (prueba inmunométrica). Las concentraciones séricas de TSH reflejan la capacidad de la hipófisis anterior para detectar concentraciones de T₄ libre. Existe una relación inversa entre el nivel de T₄ libre y el logaritmo de la concentración de TSH; los cambios pequeños en la T₄ libre producen un gran cambio en las concentraciones de TSH. Las pruebas ultrasensibles para TSH se convirtieron en la opción más sensible y específica para el diagnóstico de hipertiroidismo e hipotiroidismo y para optimizar el tratamiento con T₄.

T₄ (límites de referencia: 55 a 150 nmol/L) y T₃ (1.5 a 3.5 nmol/L) totales. Las concentraciones de T₄ y T₃ totales se miden por radioinmunoanálisisy miden la fracción libre y la unida de las hormonas. Las concentracionestotales de T₄ reflejan la secreción de la glándula tiroides, en tantoque las de T₃ en la glándula tiroides no estimulada señalan más el metabolismoperiférico de la hormona tiroidea, por lo que casi nunca son adecuadascomo prueba de detección general. Las concentraciones de T₄ total nosólo aumentan en pacientes hipertiroideos, sino también en aquellos con cifras elevadas de tiroglobulina a causa del embarazo, uso de combinacionesde estrógenos y progesteronas o enfermedades congénitas. De igual manera, las concentraciones de T₄ total disminuyen en el hipotiroidismo y en dersonas con disminución de la concentración de tiroglobulina por el consumo de esteroides anabólicos y por trastornos con pérdida de proteínas, como el síndrome nefrótico. Los individuos con estos últimos padecimientos pueden mantenerse eutiroideos si las concentraciones de T₄ libre son normales. Lamedición de las concentraciones de T₃ total son importantes en sujetos con hipertiroidismo clínico y niveles normales de T₄, quienes podrían tenertirotoxicosis por T₃. Como se explicó antes en la sección Síntesis, secrecióny transporte de hormona tiroidea, las concentraciones totales deT₃ a menudo aumentan en el hipotiroidismo temprano.

T₄ (límites de referencia: 12 a 28 pmol/L) y T₃ (3 a 9 pmol/L) libres. Estas pruebas basadas en el radioinmunoanálisis proporcionan una medición sensible y exacta de la hormona tiroidea con actividad biológica. Las estimaciones de T₄ libre no se realizan como herramienta habitual de detección en la enfermedad tiroidea. El uso de esta prueba se limita a los casos de hipertiroidismo temprano en los que las concentraciones de T₄ total pueden ser normales, pero las de T₄ libre son altas. En pacientes con resistencia de órganos terminales a la T₄ (síndrome de Refetoff), las concentraciones de ésta aumentan, pero la concentración de TSH casi siempre es normal. La T₃ libre es más útil para la confirmación del diagnóstico de hipertiroidismo temprano en el que las concentraciones de T₄ y T₃ libres se elevan antes que las cifras totales de estas hormonas. Las concentraciones de T₄ libre también pueden medirse en forma indirecta con la prueba de captación de resina para T₃. Si se elevan las concentraciones de T₄ libre, hay menos sitios disponibles en la hormona para la unión con la T₃ marcada con radiactividad que se agrega al suero del individuo. Por consiguiente, se une más T₃ con una resina de intercambio iónico y se incrementa la captación de resina de T₃.

Hormona liberadora de tirotropina. Esta prueba ayuda a valorar la función secretora hipofisaria de TSH; para realizarla se administran 500 μg de TRH por vía intravenosa y se miden las concentraciones de TSH después de 30 y 60 min. En una persona normal, las concentraciones de TSH deben aumentar por lo menos 6 μUI/ml respecto de la basal. Esta prueba también se utilizó antes para valorar a enfermos con hipertiroidismo limítrofe, pero se ha sustituido casi por completo por pruebas sensibles para esta indicación.

Anticuerpos tiroideos. Los anticuerpos tiroideos incluyen antitiroglobulina (anti-Tg), peroxidasa antimicrosómica o tiroidea (anti-TPO) e inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI). Las concentraciones de anticuerpos anti-Tg y anti-TPO no determinan la función tiroidea, indican el trastorno subyacente, casi siempre una tiroiditis autoinmunitaria. Cerca de 80% de los sujetos con tiroiditis de Hashimoto tiene concentraciones aumentadas de anticuerpos, pero la concentración también puede elevarse en personas con enfermedad de Graves, bocio multinodular y, algunas veces, neoplasias tiroideas.

Tiroglobulina sérica. La Tg se produce sólo por tejido tiroideo normal o anormal. En condiciones normales, la tiroglobulina no se libera a la circulación en grandes cantidades, pero se incrementa en grado notorio en los procesos destructivos de la glándula tiroides, como la tiroiditis o estados con aumento de la reactividad, como la enfermedad de Graves y el bocio multinodular tóxico. El uso más importante de las concentraciones de tiroglobulina sérica es en la vigilancia de los pacientes con cáncer tiroideo diferenciado a fin de detectar recurrencia, sobre todo después de tiroidectomía total y ablación con yodo radiactivo. Los anticuerpos anti-Tg interfieren con la exactitud de la cuantificación de Tg sérica y siempre deben medirse para interpretar la concentración de tiroglobulina.

Calcitonina sérica (0 a 4 pg/ml, basal). Este polipéptido de 32 aminoácidos es producto de las células C y su acción reduce la concentración sérica de calcio, aunque en seres humanos sólo tiene efectos fisiológicos mínimos. También es un marcador sensible de cáncer tiroideo medular.

Imágenes tiroideas

Imágenes con radionúclidos. El yodo-123 (¹²³I) y el yodo-131 (¹³¹I) se usan para obtener imágenes de la glándula tiroides. El primero emite dosis bajas de radiación, tiene una semivida de 12 a 14 h y se emplea para obtener imágenes de la tiroides lingual o bocio. En cambio, ¹³¹I tiene una semivida de ocho a 10 días y produce una exposición a dosis más altas de radiación. Por lo tanto, este isótopo se utiliza en la detección y tratamiento de pacientes con cánceres tiroideos diferenciados con enfermedad metastásica. Las imágenes proporcionan información no sólo de la glándula, sino también de la distribución de la actividad funcional. Las áreas que atrapan menos isótopo radiactivo que la glándula circundante se denominan frías (fig. 38-10), mientras que las áreas que muestran un aumento de actividad se llaman calientes. El riesgo de malignidad es mayor en las lesiones “frías” (20%) en comparación con las lesiones “calientes” o “tibias” (< 5%). La glándula tiroides capta el pertecnetato de tecnecio-99m (^99mTc) y se emplea también para la valoración tiroidea. Este isótopo lo captan las mitocondrias, pero no se organifica. También tiene la ventaja de poseer una semivida más corta y disminuir la exposición a la radiación. Es muy sensible para las metástasis ganglionares. En fecha reciente se ha usado la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa (FDG) combinada con CT para detectar metástasis en pacientes con cáncer tiroideo en los que otros estudios imagenológicos son negativos. Las imágenes por PET no se usan en forma habitual para valorar nódulos tiroideos, pero pueden mostrar lesiones que no son evidentes en la clínica. Existen varios reportes recientes sobre los índices de malignidad en estas lesiones que van desde 14 hasta 63%. Tales nódulos descubiertos en forma incidental deben valorarse con ecografía y biopsia por aspiración con aguja fina (FNAB, fine-needle aspiration biopsy).

Ecografía. Ésta es una técnica imagenológica excelente, sin penetración corporal y portátil para estudiar la glándula tiroides; además, tiene la ventaja de que no supone exposición a radiación. Es útil en la valoración de nódulos tiroideos, distinción entre nódulos sólidos y quísticos y obtención de información sobre el tamaño y multiplicidad de las lesiones. Además, las características como la textura ecográfica, forma, bordes y presencia de calcificaciones así como la vascularidad pueden proporcionar información útil con respecto al riesgo de malignidad; también es útil para detectar la presencia de linfadenopatía cervical (fig. 38-11) y guiar la biopsia por aspiración con aguja fina. Se necesita un procedimiento ecográfico experto para conseguir mejores resultados.

Tomografía computarizada e imagen por resonancia magnética. Estos estudios proporcionan imágenes excelentes de la glándula tiroides y ganglios adyacentes; son muy útiles en la valoración de la extensión de grandes bocios fijos o retroesternales y su relación con la víarespiratoria y estructuras vasculares. La CT sin medio de contraste debe obtenerse en personas que es probable que necesiten tratamiento con yodo radiactivo después. Si es necesario un medio de contraste, se debe posponer el tratamiento varios meses. Cada vez se usan con más frecuencia las imágenes combinadas por PET y CT en caso de tumores positivos para Tg y negativos con yodo radiactivo.

Trastornos tiroideos benignos

Hipertiroidismo. Las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo se deben al exceso de hormona tiroidea circulante. En el cuadro 38-1 se muestran los trastornos que pueden ocasionar hipertiroidismo. Es importante distinguir entre los padecimientos como la enfermedad de Graves y bocio nodular tóxico secundarios al aumento de la producción de hormona tiroidea y aquellos que inducen la liberación de la hormona almacenada por lesión de la glándula tiroides (tiroiditis), o bien de aquellos sin relación con la glándula tiroides. Las primeras se acompañan de aumento de la captación de yodo radiactivo, en tanto que el último grupo se caracteriza por su baja captación. De estas anomalías, la enfermedad de Graves, el bocio multinodular tóxico y el nódulo tóxico solitario son los más relevantes para el cirujano.

Bocio tóxico difuso (enfermedad de Graves). Aunque la descripción original se adjudica al médico galés Caleb Parry en un artículo póstumo de 1825, la enfermedad se conoce como enfermedad de Graves en honor de Robert Graves, un médico irlandés que describió el caso de tres pacientes en 1835. Este trastorno es, por mucho, la causa más frecuente de hipertiroidismo en Estados Unidos y representa 60 a 80% de los casos. Es una afección autoinmunitaria de causa desconocida con una fuerte predisposición familiar, con predominio entre las mujeres (5:1) y una incidencia máxima entre los 40 y 60 años de edad. La enfermedad de Graves se caracteriza por tirotoxicosis, bocio difuso y trastornos extratiroideos, entre ellos oftalmopatía, dermopatía (mixedema pretibial), acropaquia tiroidea, ginecomastia y otras manifestaciones.

Etiología, patogenia y patología. Se desconoce la causa exacta del inicio del proceso autoinmunitario en la enfermedad de Graves. No obstante, se han sugerido como posibles anomalías desencadenantes el puerperio, el exceso de yodo, el tratamiento con litio y las infecciones bacterianas y virales. Los factores genéticos también participan, dado que los estudios con identificación de los haplotipos indican que este padecimiento se relaciona con ciertos haplotipos de antígeno leucocitario humano (HLA) —HLA-B8, HLA-DR3 y HLADQA1*0501 en pacientes caucásicos, en tanto que HLA-DRB1*0701 tiene un efecto protector contra ella. Los polimorfismos del gen para el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) también se relacionan con el desarrollo de la enfermedad de Graves.³ Una vez iniciado, el proceso induce que los linfocitos T colaboradores estimulen a los linfocitos B, los cuales producen anticuerpos contra el receptor de la hormona tiroidea. Se han descrito TSI o anticuerpos que estimulan TSH-R, así como inmunoglobulinas o anticuerpos que impiden la unión de TSH. Los anticuerpos estimulantes de la tiroides estimulan a los tirocitos para su crecimiento y producción excesiva de hormona tiroidea, una característica distintiva de la enfermedad de Graves. Este padecimiento también se vincula a otros trastornos autoinmunitarios, como diabetes tipo 1, la enfermedad de Addison, anemia perniciosa y miastenia grave.

En el examen macroscópico, la glándula tiroides de los pacientes con enfermedad de Graves muestra crecimiento difuso y liso, con aumento concomitante de la vascularidad. En el examen microscópico se observa hiperplasia glandular, con epitelio cilíndrico y una cantidad mínima de coloide. Los núcleos muestran mitosis y es frecuente encontrar proyecciones papilares de epitelio hiperplásico. Es probable que haya agregados de tejido linfoide y la vascularidad está muy aumentada.

Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Graves pueden dividirse en las que presenta cualquier paciente con hipertiroidismo y las específicas de esta afección. Los síntomas hipertiroideos incluyen intolerancia al calor, mayor sudación y sed y pérdida de peso a pesar de la ingestión calórica adecuada. Los síntomas de aumento de la estimulación adrenérgica incluyen palpitaciones, nerviosismo, fatiga, labilidad emocional, hipercinesia y temblores. Los síntomas digestivos más frecuentes son incremento de la frecuencia de la evacuación intestinal y diarrea. Las mujeres presentan a menudo amenorrea, disminución de la fecundidad y mayor incidencia de abortos. Los niños experimentan crecimiento acelerado con maduración ósea temprana, mientras que los pacientes mayores sufren complicaciones cardiovasculares, como fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca congestiva.

En la exploración física pueden ser evidentes la pérdida de peso y el rubor facial. La piel se encuentra húmeda y tibia; los individuos negros notan muchas veces oscurecimiento de la piel. Hay taquicardia o fibrilación auricular, con vasodilatación cutánea que causa ensanchamiento de la presión del pulso y un descenso rápido de la onda transmitida del pulso (colapso del pulso). Son comunes el temblor fino, desgaste muscular y debilidad de los grupos musculares proximales con hiperactividad de los reflejos tendinosos.

Cerca del 50% de los pacientes con enfermedad de Graves también desarrolla oftalmopatía clínica, la dermopatía ocurre en 1 a 2% de los casos. Se caracteriza por depósito de glucosaminoglucanos que producen engrosamiento de la piel de la región pretibial y el dorso del pie (fig. 38-12). Los síntomas oftálmicos incluyen retroceso palpebral (signo de von Graefe), espasmo del párpado superior que revela la esclerótica por arriba del limbo esclerocorneal (signo de Dalrymple) y una mirada fija de ojos sobresalientes como consecuencia del exceso de catecolaminas. La enfermedad ocular infiltrativa verdadera provoca edema periorbitario, inflamación y congestión de la conjuntiva (quemosis), proptosis, limitación de la mirada superior y lateral (por compromiso de los músculos rectos inferior y medial, respectivamente), queratitis e incluso ceguera como resultado del compromiso del nervio óptico. La causa de la oftalmopatía de Graves no se conoce del todo, pero se cree que los fibroblastos y músculos de la órbita comparten un antígeno común con los tirocitos, el receptor para TSH. La oftalmopatía se debe a la inflamación secundaria a las citocinas liberadas por los linfocitos T citolíticos sensibilizados y los anticuerpos citotóxicos. La ginecomastia es frecuente en varones jóvenes. El compromiso óseo poco común conduce a la formación de hueso subperióstico e inflamación de los metacarpianos (acropaquia tiroidea). La onicólisis, o separación de las uñas de su lecho, es una manifestación frecuente. En la exploración física, la tiroides casi siempre presenta crecimiento difuso y simétrico, como se demuestra con el crecimiento del lóbulo piramidal. Puede haber un soplo o frémito sobre la tiroides y un zumbido venoso intenso en el espacio supraclavicular.

Pruebas diagnósticas. El diagnóstico de hipertiroidismo se establece con la supresión de la TSH, con o sin aumento de las concentraciones de T₄ o T₃ libres. Si hay signos oculares, casi nunca se requieren otras pruebas. Sin embargo, en ausencia de manifestaciones oculares, debe realizarse una gammagrafía con captación de ¹²³I. La mayor captación con crecimiento difuso de la glándula confirma el diagnóstico de enfermedad de Graves y ayuda a diferenciarla de otras causas de hipertiroidismo. La gammagrafía con tecnecio (utilizando pertecnetato, que se fija en la tiroides pero que no sufre organificación) también se utiliza para determinar la causa. Pese a que las gammagrafías con tecnecio ocasionan un intervalo bajo de captación normal y alta actividad de fondo de tecnecio, la exposición corporal total a la radiación es inferior que con las gammagrafías con ¹²³I. Si las concentraciones de T₄ libre son normales, deben medirse las concentraciones de T₃, ya que muchas veces se elevan en etapas tempranas de la enfermedad de Graves o en la enfermedad de Plummer (toxicosis por T₃). Los anticuerpos anti-Tg y anti-TPO se elevan hasta en 75% de los individuos, pero no son específicos. El aumento del receptor hormonal estimulante de tiroides (TSH-R) o los anticuerpos estimulantes de tiroides son diagnósticos de enfermedad de Graves y se incrementan en cerca del 90% de los casos. La MRI de las órbitas ayuda a valorar la oftalmopatía de Graves.

Tratamiento. La enfermedad de Graves puede tratarse con cualquiera de tres modalidades: fármacos antitiroideos, ablación tiroidea con ¹³¹I radiactivo y tiroidectomía. La elección del tratamiento depende de varios factores como se muestra en las secciones siguientes.

Fármacos antitiroideos. Por lo general, los medicamentos antitiroideos se administran como preparación para la ablación con yodo radiactivo o para la operación. Los medicamentos habituales son propiltiouracilo (PTU, 100 a 300 mg tres veces al día) y el metimazol (10 a 30 mg tres veces al día). El metimazol tiene semivida más prolongada y puede administrarse una vez al día. Ambos fármacos reducen la producción de hormona tiroidea por la inhibición de la unión orgánica del yodo y la unión de las yodotirosinas (mediada por la peroxidasa tiroidea). El PTU también inhibe la conversión periférica de T₄ en T₃, lo que lo hace útil para el tratamiento de la tormenta tiroidea. Ambos fármacos cruzan la placenta y suprimen la función tiroidea fetal; también se excretan en la leche materna, aunque el PTU tiene menor riesgo de transferencia transplacentaria. El metimazol también se relaciona con aplasia congénita, por lo que es preferible el PTU en las mujeres embarazadas y lactantes. Los efectos secundarios del tratamiento incluyen granulocitopenia reversible, exantemas, fiebre, neuritis periférica, poliarteritis, vasculitis y, raras veces, agranulocitosis y anemia aplásica. Los pacientes deben vigilarse para detectar estas posibles complicaciones y siempre se les debe advertir que suspendan el PTU o el metimazol de inmediato y busquen atención médica en caso de dolor faríngeo o fiebre. El tratamiento de la agranulocitosis incluye hospitalización, suspensión del fármaco y antibioticoterapia de amplio espectro. La intervención quirúrgica debe posponerse hasta que la cuenta de granulocitos llegue a 1 000 células/mm³.

La dosis de fármaco antitiroideo se titula de acuerdo con las concentraciones de TSH y T₄. La mayoría de los individuos experimenta mejoría de los síntomas en dos semanas y alcanza el eutiroidismo en unas seis semanas. Algunos médicos utilizan un régimen de bloqueo y reposición con la adición de tiroxina (0.05 a 0.10 mg) para evitar el hipotiroidismo y suprimir la secreción de TSH, debido a que algunos estudios, pero no todos, sugieren que esto reduce los índices de recurrencia. La duración del tratamiento es tema de controversia. El régimen con fármacos antitiroideos se acompaña de un elevado índice de recaídas cuando éstos se suspenden, y 40 a 80% de los enfermos tiene recurrencia de la enfermedad después de un curso de uno a dos años. Los individuos con glándulas pequeñas tienen menor probabilidad de recurrencia, por lo que el tratamiento con intención curativa se reserva para los pacientes con: a) bocios atóxicos y pequeños menores de 40 g; b) con elevación discreta de la concentración de hormona tiroidea, y c) descenso rápido del tamaño lingual con los fármacos antitiroideos. La respuesta de las catecolaminas de la tirotoxicosis puede aliviarse con bloqueadores β. Debe considerarse el bloqueo adrenérgico βen los pacientes con tirotoxicosis sintomática, además de recomendarse para pacientes de edad avanzada, aquellos con cardiopatía coexistente y pacientes con frecuencias cardiacas en reposo > 90 latidos por minuto. Estos fármacos tienen el efecto adicional de disminuir la conversión periférica de T₄ en T₃. El propranolol es el fármaco que se prescribe con mayor frecuencia, en dosis de 20 a 40 mg cuatro veces al día. En ocasiones se necesitan dosis más altas por el aumento de la eliminación del fármaco. Debe tenerse precaución en pacientes con asma. Los antagonistas de los conductos del calcio son útiles para el control de la frecuencia cardiaca en pacientes en quienes está contraindicado el uso de bloqueadores β.

Tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I). El yodo radiactivo (RAI) representa la base del tratamiento de la enfermedad de Graves en Estados Unidos. Las principales ventajas son la omisión de un procedimiento quirúrgico con sus riesgos concomitantes, la disminución del costo general del tratamiento y la facilidad del mismo. Se administran fármacos antitiroideos hasta que el sujeto se encuentre eutiroideo y luego se suspenden para maximizar la captación del yodo. La dosis de ¹³¹I se calcula después de una gammagrafía preliminar; casi siempre consiste en 8 a 12 mCi que se administran por vía oral. Después del tratamiento estándar con RAI, la mayoría de los individuos alcanza el eutiroidismo en dos meses. Sin embargo, sólo cerca del 50% de los pacientes tratados con RAI permanece eutiroideo seis meses después de su administración; el resto aún es hipertiroideo o presenta hipotiroidismo.⁴ Después de un año, cerca de 2.5% de los pacientes desarrolla hipotiroidismo cada año. También se ha documentado que el RAI causa progresión (33% después de RAI comparado con 16% después del tratamiento quirúrgico) de la oftalmopatía de Graves, que es más frecuente en fumadores. Aunque no hay evidencia de problemas a largo plazo con la fecundidad y la incidencia general de cáncer no se modifica, aún existe un pequeño incremento del riesgo de bocio nodular, cáncer tiroideo⁵ e hiperparatiroidismo⁶ en personas que recibieron tratamiento con yodo radiactivo. Los individuos tratados con RAI tienen un aumento inexplicable de los índices de mortalidad cardiovascular general en comparación con la población general.

Por consiguiente, el tratamiento con RAI es más común en ancianos con bocios pequeños o medianos, pacientes con recidiva después del tratamiento médico o quirúrgico y sujetos con contraindicaciones para los fármacos antitiroideos o para intervención quirúrgica. Las contraindicaciones absolutas para el RAI incluyen embarazo o lactancia. Las contraindicaciones relativas son pacientes jóvenes (sobre todo niños y adolescentes), individuos con nódulos tiroideos y aquellos con oftalmopatía. Con gran frecuencia, la falta de acceso a cirujanos que realicen el procedimiento es un factor que debe tomarse en consideración. Mientras más alta sea la dosis inicial de ¹³¹I, más temprano es el inicio y mayor la incidencia de hipotiroidismo.

Tratamiento quirúrgico. En Estados Unidos la intervención quirúrgica se recomienda, cuando el RAI está contraindicado, en los siguientes casos: a) pacientes con cáncer confirmado o nódulos tiroideos sospechosos; b) personas jóvenes; c) embarazadas o mujeres que desean concebir poco después del tratamiento; d) han tenido reacciones graves a los antitiroideos; e) grandes bocios que causan síntomas por compresión, y f) sujetos que rehúsan el tratamiento con RAI. Las indicaciones relativas para la tiroidectomía incluyen personas con oftalmopatía de Graves, sobre todo los fumadores; pacientes que desean control rápido del hipertiroidismo con probabilidad de quedar eutiroideos, y enfermos que no cumplen bien con los fármacos antitiroideos. El embarazo también es una contraindicación relativa y la cirugía debe utilizarse sólo cuando sea necesario el control rápido y no pueden utilizarse fármacos antitiroideos. Es mejor realizar el tratamiento quirúrgico en el segundo trimestre del embarazo. El objetivo de la tiroidectomía en la enfermedad de Graves debe ser el control completo y permanente de la enfermedad, con morbilidad mínima. Los individuos deben llevarse al eutiroidismo con fármacos antitiroideos antes de la operación y los fármacos deben continuarse hasta el día del procedimiento. Casi siempre se administra solución de yodo de Lugol o yoduro de potasio saturado desde siete a 10 días antes de la operación (tres gotas dos veces al día) para disminuir la vascularidad de la glándula y reducir el riesgo de desencadenar una tormenta tiroidea. La principal acción del yodo en esta situación consiste en inhibir la liberación de la hormona tiroidea. Si no es posible llevar al paciente a un estado de eutiroidismo antes de la cirugía (si la cirugía es urgente o si el paciente es alérgico a los fármacos antitiroideos), el paciente puede ser preparado con bloqueadores β y yoduro de potasio. Los esteroides pueden ser útiles como auxiliares en esta situación.

1 La extensión de la tiroidectomía es motivo de controversia y depende del resultado deseado (riesgo de recurrencia contra eutiroidismo) y la experiencia del cirujano. Los sujetos con cáncer tiroideo coexistente y aquellos que declinan el tratamiento con RAI, con notoria oftalmopatía, o tienen reacciones a los medicamentos que ponen en riesgo su vida (vasculitis, agranulocitosis o insuficiencia hepática) deben someterse a tiroidectomía total o casi total. Ya se demostró que la oftalmopatía se estabiliza o mejora en la mayoría de las personas después de tiroidectomía total, tal vez por la eliminación del estímulo antigénico. Para todos los demás pacientes se recomienda tiroidectomía subtotal, con un remanente de 4 a 7 g. Durante la tiroidectomía subtotal puede dejarse un remanente de tejido a cada lado (tiroidectomía subtotal bilateral) o realizarse una lobectomía total en un lado con tiroidectomía subtotal en el otro (procedimiento de Hartley-Dunhill). Los resultados son similares en ambos casos⁷ pero, en teoría, el segundo procedimiento se relaciona con menos complicaciones y sólo requiere reingreso a un lado del cuello en caso de que la recurrencia amerite una segunda operación. Pese a ello, la mayor parte de los estudios no refiere diferencias en los índices de complicaciones entre ambas medidas, aunque los pacientes sometidos a resección total tienen altas tasas de hipoparatiroidismo transitorio. Sin embargo, los pacientes tratados con tiroidectomía subtotal están propensos a la recurrencia y dichas tasas dependen del tamaño residual. Con base en la evidencia actual, las guías publicadas recientemente por la American Thyroid Association (ATA) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) recomiendan tiroidectomía total o subtotal como procedimiento preferido para el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Graves.⁸ La tirotoxicosis recurrente por lo general se trata con yodo radiactivo.

Bocio multinodular tóxico. El bocio multinodular tóxico casi siempre aparece en personas > 50 años de edad, a menudo con antecedente de un bocio multinodular no tóxico. Después de varios años, suficientes nódulos tiroideos se vuelven autónomos para precipitar hipertiroidismo. Con frecuencia, la presentación es insidiosa, ya que algunas veces el hipertiroidismo sólo se torna aparente cuando los pacientes reciben dosis bajas de supresores de hormona tiroidea para el bocio. Algunos sujetos tienen toxicosis por T₃, en tanto que otros sufren hipertiroidismo apático, fibrilación auricular o insuficiencia cardiaca congestiva. El hipertiroidismo también puede desencadenarse por fármacos que contienen yodo, como medios de contraste y el antiarrítmico amiodarona (fenómeno de Jod-Basedow). Los signos y síntomas del hipertiroidismo son similares a los de la enfermedad de Graves, pero menos serios y sin manifestaciones extratiroideas.

Estudios diagnósticos. Las pruebas sanguíneas son similares a las utilizadas en la enfermedad de Graves, con concentraciones bajas de TSH y aumento de T₄ y T₃ libres. La captación de yodo radiactivo también se incrementa y muestra múltiples nódulos con aumento de la captación y supresión de la glándula remanente.

Tratamiento. El hipertiroidismo debe controlarse en forma adecuada como se describió antes. El tratamiento puede ser con RAI y resección quirúrgica. Cuando se realiza la cirugía, se recomienda la tiroidectomía total o subtotal para evitar la recurrencia y el incremento consecuente en la tasa de complicaciones por la cirugía de repetición. Se debe identificar el nervio laríngeo recurrente, que puede estar a un lado de la tiroides (y no detrás) o proyectarse hacia el frente sobre un nódulo. El tratamiento con yodo radiactivo se reserva para los ancianos con riesgo quirúrgico muy alto, siempre que no haya compresión de la vía respiratoria por el bocio ni la posibilidad de cáncer tiroideo. Sin embargo, como la captación es menor que en la enfermedad de Graves, a menudo se necesitan dosis altas de RAI para tratar el hipertiroidismo. Además, la tiroiditis inducida por RAI puede inducir inflamación y compromiso agudo de la vía respiratoria, con posibilidad de hipertiroidismo recurrente.

Adenoma tóxico. El hipertiroidismo por un solo nódulo con función intensa casi siempre ocurre en pacientes jóvenes que detectan el crecimiento reciente de un nódulo antiguo, junto con los síntomas de hipertiroidismo. Los adenomas tóxicos se caracterizan por mutaciones somáticas en el gen del receptor para TSH, aunque pueden presentarse también las mutaciones en el gen estimulante de la proteína G (gsp).⁹ La mayor parte de los nódulos tiroideos hiperfuncionales o autónomos tienen un tamaño de al menos 3 cm antes que haya hipertiroidismo. La exploración física suele revelar un nódulo tiroideo solitario sin tejido tiroideo palpable en el lado contralateral. La gammagrafía con RAI muestra un nódulo “caliente” con supresión del resto de la glándula tiroides. Estos nódulos rara vez son malignos. Los nódulos más pequeños pueden tratarse con fármacos antitiroideos y RAI. Los nódulos grandes pueden requerir dosis más elevadas, lo que puede ocasionar hipotiroidismo. Se prefiere la cirugía (lobectomía con resección del mismo) para el tratamiento de pacientes jóvenes y aquellos con nódulos grandes. Se ha reportado el empleo de la inyección percutánea de etanol (PEI) con éxito razonable, pero no se ha realizado una comparación directa con la cirugía.

Tormenta tiroidea. La tormenta tiroidea es una alteración del hipertiroidismo acompañado por fiebre, agitación o depresión del sistema nervioso central y disfunción cardiovascular y gastrointestinal que incluye insuficiencia hepática. Esta alteración puede ser precipitada por la interrupción súbita de fármacos antitiroideos, procesos infecciosos, cirugía tiroidea o no tiroidea y traumatismos en pacientes con tirotoxicosis no tratada. En ocasiones puede ser consecuencia de la administración de amiodarona o de la exposición a medios de contraste yodados o después del tratamiento con yodo radiactivo. Este trastorno antes se acompañaba de elevados índices de mortalidad, pero puede tratarse en forma adecuada en una unidad de cuidados intensivos. Se administran bloqueadores β para disminuir la conversión periférica de T₄ en T₃ y atenuar los síntomas del hipertiroidismo. Deben iniciarse complementación con oxígeno y apoyo hemodinámico. No debe utilizarse ácido acetilsalicílico para reducir la pirexia y debe administrarse yodo de Lugol o ipodato de sodio (por vía intravenosa) para disminuir la captación de yodo y la secreción de hormona tiroidea. El tratamiento con PTU bloquea la formación de nueva hormona y disminuye la conversión periférica de T₄ en T₃; los corticoesteroides ayudan a evitar el agotamiento suprarrenal y también bloquean la conversión hepática de hormona tiroidea.

Hipotiroidismo. La deficiencia de las concentraciones circulantes de hormona tiroidea causa hipotiroidismo y, en los recién nacidos, cretinismo, que se caracteriza por daño neurológico y retraso mental. El hipotiroidismo también puede ocurrir con síndrome de Pendred (relacionado con sordera) y el síndrome de Turner. El cuadro 38-2 lista los padecimientos que ocasionan hipotiroidismo.

Características clínicas. La falta de desarrollo o función de la glándula tiroides en el útero provoca cretinismo y una facies característica similar a la de los niños con síndrome de Down y enanismo. Con frecuencia hay falta de progreso y retraso mental grave. Las pruebas y tratamiento inmediatos con hormona tiroidea desde el momento del nacimiento disminuyen las deficiencias neurológicas e intelectuales. El hipotiroidismo en la infancia o adolescencia produce retraso del desarrollo, además de distensión abdominal, hernia umbilical y prolapso rectal. En los adultos, los síntomas son inespecíficos e incluyen cansancio, aumento de peso, intolerancia al frío, estreñimiento y menorragia. Los sujetos con hipotiroidismo grave o mixedema desarrollan rasgos faciales característicos como consecuencia del depósito de glucosaminoglucanos en el tejido subcutáneo, lo que produce un aspecto hinchado alrededor de las órbitas y en la cara. La piel se vuelve áspera y seca, muchas veces con un tinte amarillento por el descenso de la conversión del caroteno en vitamina A. El pelo se torna seco y quebradizo y es posible la pérdida notable del mismo. También se observa la pérdida típica de los dos tercios externos de las cejas. El crecimiento de la lengua puede dificultar el habla, ya de por sí lenta, al paso del deterioro de los procesos mentales. También es probable que los enfermos presenten dolor abdominal inespecífico con distensión y estreñimiento. La libido y la fecundidad se afectan en ambos sexos. Los cambios cardiovasculares en el hipotiroidismo incluyen bradicardia, cardiomegalia, derrame pericárdico, disminución del gasto cardiaco y derrames pulmonares. No es frecuente la insuficiencia cardiaca. Cuando el hipotiroidismo es consecuencia de la insuficiencia hipofisaria, puede haber manifestaciones de hipopituitarismo, como piel pálida y cerosa, pérdida del vello corporal y genitales atróficos.

Resultados de laboratorio. El hipotiroidismo se distingue por concentraciones bajas de T₄ y T₃. En la insuficiencia tiroidea primaria se eleva la concentración de TSH, mientras que en el hipotiroidismo secundario hay concentraciones bajas de TSH que no aumentan después de la estimulación con TRH. Hay autoanticuerpos tiroideos y son más altos en la enfermedad autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves), aunque también se elevan en personas con bocio nodular y neoplasias tiroideas. Un electrocardiograma muestra disminución del voltaje con aplanamiento o inversión de las ondas T.

Tratamiento. La tiroxina (T₄) es el tratamiento de elección y se administra en dosis de 50 a 200 μg al día, de acuerdo con la talla y el estado del paciente. Las dosis iniciales de 100 μg de tiroxina al día son tolerables; empero, los ancianos y aquellos con cardiopatía concomitante e hipotiroidismo profundo deben comenzar con una dosis mucho menor, de 25 a 50 μg al día, por la hipercolesterolemia y ateroesclerosis relacionadas. La dosis puede incrementarse de forma gradual a lo largo de semanas a meses hasta alcanzar el estado eutiroideo. Siempre debe obtenerse un electrocardiograma basal en personas con hipotiroidismo grave antes del tratamiento. La dosis de tiroxina se gradúa según sean la respuesta clínica y las concentraciones de TSH, que deben regresar a la normalidad. El tratamiento de los individuos con hipotiroidismo subclínico (T₄normal, aumento ligero de TSH) es motivo de debate. Algunas evidencias sugieren que los enfermos con hipotiroidismo subclínico y concentraciones altas de anticuerpos antitiroideos deben tratarse porque al final desarrollan hipotiroidismo. A diferencia de las personas con hipotiroidismo leve o moderado, aquellos con coma mixedematoso requieren un tratamiento inicial de urgencia con grandes dosis de tiroxina intravenosa (300 a 400 μg) y vigilancia cuidadosa en la unidad de cuidados intensivos.

Tiroiditis. La tiroiditis suele clasificarse como aguda, subaguda o crónica, cada una relacionada con un cuadro clínico y datos histológicos diferentes.

Tiroiditis aguda (supurativa). La glándula tiroides tiene una resistencia inherente a la infección por su abundante irrigación y drenaje linfático, su gran contenido de yodo y su cápsula fibrosa, pero los agentes infecciosos pueden instalarse en ella por: a) la vía hematógena o linfática; b) diseminación directa de una fístula persistente del seno piriforme o quistes del conducto tirogloso; c) efectos de un traumatismo penetrante de la glándula, o d) inmunodepresión. Los estreptococos y los anaerobios causan cerca del 70% de los casos; sin embargo, también se han obtenido en los cultivos otras especies.¹⁰ La tiroiditis supurativa aguda es más frecuente en niños y a menudo va precedida por una infección de vías respiratorias superiores u otitis media. Se reconoce por dolor intenso en el cuello que se irradia a la mandíbula o el oído, fiebre, escalofrío, odinofagia y disfonía. Pueden presentarse complicaciones, como septicemia sistémica, rotura traqueal o esofágica, trombosis de la vena yugular, condritis o pericondritis laríngeas y parálisis del tronco simpático.

El diagnóstico se establece por la leucocitosis en las pruebas sanguíneas y con la biopsia por aspiración con aguja fina para tinción de Gram, cultivo y estudio citológico. Las imágenes por CT ayudan a delinear la extensión de la infección. Siempre debe sospecharse una fístula persistente del seno piriforme en niños con tiroiditis aguda recurrente. La sensibilidad para la identificación de fístulas en situaciones agudas es más baja para el esofagograma con bario (50%) y es mejor para la endoscopia directa (100%), colocándose la CT en un punto intermedio (80%). Los esofagogramas con bario y las CT han mejorado la sensibilidad una vez que se ha resuelto la inflamación (100 y 83%, respectivamente), lográndose un mejor diagnóstico anatómico definitivo con CT, lo que permite valorar las relaciones con la glándula tiroides.¹¹

El tratamiento consiste en antibióticos parenterales y drenaje de abscesos. Los pacientes con fístulas del seno piriforme requieren resección completa del trayecto fistuloso, incluida el área de la tiroides donde termina la fístula, a fin de evitar las recurrencias. La laringoscopia transnasal flexible, de fibra óptica, se ha utilizado cada vez más para identificar la abertura interna del seno piriforme y puede permitir la electrocauterización del proyecto con tasas de éxito similares a la cirugía abierta.

Tiroiditis subaguda. La tiroiditis subaguda puede presentarse con o sin dolor. Aunque se desconoce la causa exacta se cree que la tiroiditis dolorosa es de origen viral o resultado de una reacción inflamatoria posterior a una infección viral. También es probable que exista predisposición genética, manifestada por una relación notoria con el haplotipo HLA-B35. Un modelo de patogenia sugiere que si los macrófagos presentan los antígenos virales o tiroideos, cuando existe el haplotipo HLA-B35, estimulan a los linfocitos T citotóxicos y dañan las células foliculares tiroideas.

La tiroiditis dolorosa es más frecuente en las mujeres de 30 a 40 años de edad y se caracteriza por el inicio súbito o gradual de dolor en el cuello, que se irradia hacia la mandíbula o el oído. Con frecuencia se identifica un antecedente de infección de vías respiratorias superiores. La glándula se encuentra grande, con sensibilidad extrema y consistencia firme. Por lo general este trastorno progresa por cuatro etapas. La fase hipertiroidea inicial, causada por la liberación de hormona tiroidea, va seguida por la segunda fase, eutiroidea. La tercera fase se distingue por hipotiroidismo, ocurre en cerca de 20 a 30% de los enfermos y desemboca en la resolución y regreso al estado eutiroideo en más de 90% de los casos. Unos cuantos pacientes desarrollan enfermedad recurrente.

En las etapas tempranas de la enfermedad la TSH disminuye y las concentraciones de tiroglobulina, T₄ y T₃ se elevan como resultado de la liberación de hormona tiroidea ya formada de los folículos destruidos. La tasa de eritrosedimentación casi siempre es > 100 mm/h. La captación de yodo radiactivo también disminuye (< 2% en 24 h), incluso en sujetos eutiroideos, por la liberación de hormonas tiroideas con supresión de TSH secundaria a la destrucción del parénquima tiroideo. La tiroiditis dolorosa se autolimita, por lo que el tratamiento es sintomático. Se emplea ácido acetilsalicílico y algún otro antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) para aliviar el dolor; en los casos más intensos están indicados los esteroides. Tal vez es necesaria la reposición tiroidea a corto plazo después de la fase hipertiroidea y acorta la duración de los síntomas. La tiroidectomía se reserva para casos poco comunes con evolución prolongada que no responde a las intervenciones médicas o en caso de enfermedad recurrente.

Se considera que la tiroiditis indolora es de origen autoinmunitario y puede ocurrir de manera esporádica o en el puerperio; en este último caso aparece casi siempre unas seis semanas después del parto en mujeres con títulos elevados de anticuerpos anti-TPO en etapas tempranas del embarazo. Se cree que el momento coincide con un descenso de la tolerancia inmunitaria normal del embarazo, con el incremento consecuente de rebote de los títulos de anticuerpos.

La tiroiditis indolora también es más frecuente en mujeres, por lo común entre 30 y 60 años de edad. En la exploración física se encuentra una glándula de tamaño normal o con crecimiento mínimo, con consistencia un poco firme y sin hipersensibilidad. Los resultados de las pruebas de laboratorio y la captación de RAI son similares a los de la tiroiditis dolorosa, excepto porque la tasa de eritrosedimentación es normal. La evolución clínica también es paralela a la tiroiditis dolorosa. Las personas sintomáticas pueden requerir bloqueadores β y reposición de hormona tiroidea. La tiroidectomía o ablación con yodo radiactivo sólo está indicada en los casos raros con episodios recurrentes y discapacitantes de tiroiditis.

Tiroiditis crónica

Tiroiditis linfocítica (de Hashimoto). Hashimoto describió por primera vez este trastorno en 1912 como bocio linfomatoso, una transformación del tejido tiroideo en tejido linfoide. Es el trastorno inflamatorio más frecuente de la tiroides, así como la principal causa de hipotiroidismo.

Etiología, patogenia y patología. La tiroiditis de Hashimoto es un proceso autoinmunitario; se cree que se inicia por la activación de los linfocitos T colaboradores CD4⁺ con especificidad para antígenos tiroideos. Una vez activados, los linfocitos T pueden reclutar linfocitos T citotóxicos CD8⁺ a la tiroides. El hipotiroidismo no sólo se debe a la destrucción de los tirocitos por los linfocitos T citotóxicos, sino también a los autoanticuerpos, que inducen la fijación de complemento y destrucción por los linfocitos citolíticos naturales, o bloquean el receptor para TSH. Los anticuerpos se dirigen contra los tres antígenos principales: tiroglobulina (60%), TPO (95%), TSH-R (60%); y con menor frecuencia contra el cotransportador unidireccional de sodio/yodo (25%). La apoptosis (muerte celular programada) también forma parte de la patogenia de la tiroiditis de Hashimoto. La tiroiditis crónica se relaciona con el consumo abundante de yodo y el uso de fármacos como interferón alfa, litio y amiodarona. Los datos que apoyan una predisposición genética incluyen la incidencia más alta de autoanticuerpos tiroideos en los familiares de primer grado de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto en comparación con los grupos testigo, además de la presencia de autoanticuerpos e hipotiroidismo en sujetos con anomalías cromosómicas específicas, como los síndromes de Turner y Down. También se han descrito relaciones con los haplotipos HLA-B8, DR3 y DR5 del complejo mayor de histocompatibilidad.

En la exploración macroscópica, la glándula tiroides casi siempre presenta un crecimiento ligero; al corte se ve una superficie pálida, de color gris pardo y de consistencia granular, nodular y firme. En el examen microscópico se observa infiltración difusa con linfocitos pequeños y células plasmáticas, y algunas veces hay centros germinativos bien desarrollados. Los folículos tiroideos son más pequeños de lo normal, con cantidades escasas de coloide y aumento del tejido conjuntivo intersticial. Los folículos están recubiertos por células de Hürthle o Askanazy, que se caracterizan por abundante citoplasma eosinófilo y granular.

Presentación clínica. Como otras enfermedades autoinmunitarias, la tiroiditis de Hashimoto también es más frecuente en las mujeres (proporción 1:10 a 20) entre los 30 y 50 años de edad. La presentación más frecuente es de una glándula firme, con crecimiento mínimo o moderado, que se descubre durante la exploración física sistemática o por el reconocimiento de una masa indolora en la cara anterior del cuello, aunque 20% de los pacientes se presenta con hipotiroidismo y 5% con hipertiroidismo (hashitoxicosis). En la tiroiditis de Hashimoto típica con bocio, la exploración física revela crecimiento difuso de la glándula, con consistencia firme y lobulada. A menudo puede palparse un lóbulo piramidal crecido.

Estudios diagnósticos. Cuando se sospecha tiroiditis de Hashimoto por los datos clínicos, el diagnóstico se confirma con las concentraciones altas de TSH y la presencia de autoanticuerpos tiroideos. La biopsia por aspiración con aguja fina está indicada en personas con un nódulo solitario sospechoso o bocio de crecimiento rápido. El linfoma tiroideo es una complicación rara, pero reconocida, de la tiroiditis autoinmunitaria crónica y tiene una prevalencia 80 veces mayor de lo esperado en esta población en comparación con una población de grupo testigo sin tiroiditis.¹²

Tratamiento. La reposición hormonal tiroidea está indicada en individuos con hipotiroidismo manifiesto; el objetivo es mantener las concentraciones normales de TSH. El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo subclínico (T₄ normal y TSH alta) es motivo de debate. Una revisión sistemática de estudios de cohorte mostró que en análisis ajustados para el género, el hipotiroidismo subclínico se asoció con una razón de riesgo para eventos coronarios de 1.89 (intervalo de confianza [CI] de 95%, de 1.28 a 2.80; P < 0.001 y mortalidad por cardiopatía coronaria de 1.58 (CI de 95%, 1.10 a 2.27; P = 0.005) para las concentraciones de TSH de 10 a 19.9 mUI/L.¹³ Los datos para las concentraciones de TSH de 5 a 10 mUI/L fueron menos convincentes. Un análisis de dos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo en esta área mostró sólo una tendencia a la mejoría de algunos parámetros de lípidos y ninguno de los estudios incluyó la valoración de la mortalidad general o la morbilidad por causas cardiacas. Por lo anterior, se recomienda medir las concentraciones de levotiroxina para todos los pacientes con concentraciones de TSH > 10 μUI/ml en pacientes con concentraciones de 5 a 10 μUI/ml en presencia de bocio o de anticuerpos antiperoxidasa. Se recomienda iniciar tratamiento, sobre todo para pacientes en edad madura con factores de riesgo cardiovascular, como hiperlipidemia o hipertensión, así como pacientes embarazadas. El tratamiento también está indicado en personas eutiroideas para reducir los bocios grandes. La intervención quirúrgica está indicada en ocasiones, cuando hay sospecha de malignidad o presencia de bocio que causa síntomas compresivos o deformidad estética.

Tiroiditis de Riedel. Esta variante poco común de la tiroiditis, también conocida como bocio de Riedel o tiroiditis fibrosa invasiva, se caracteriza por la sustitución total o parcial del parénquima tiroideo con tejido fibroso, que también invade los tejidos adyacentes. Existe discusión sobre el origen de este trastorno; hay informes de que ocurre en pacientes con otras enfermedades autoinmunitarias. Esta relación, además de la presencia de infiltración linfoide y respuesta al tratamiento esteroideo, sugiere una causa autoinmunitaria primaria. La tiroiditis de Riedel también se relaciona con otros síndromes de esclerosis focal, como la fibrosis mediastínica, retroperitoneal, periorbitaria y retroorbitaria, así como colangitis esclerosante, lo que señala que en realidad podría tratarse de un padecimiento fibrótico primario. La enfermedad se presenta sobre todo en mujeres, entre 30 y 60 años de edad. Por lo general se manifiesta como una masa indolora y dura en la parte anterior del cuello, que progresa durante semanas a años hasta inducir síntomas por compresión que incluyen disfagia, disnea, ahogamiento y ronquera. Es posible que los individuos se presenten con síntomas de hipotiroidismo e hipoparatiroidismo conforme la glándula se sustituye con tejido fibroso. La exploración física revela una glándula tiroides dura, con consistencia “leñosa”, fijada a los tejidos circundantes. Es necesario confirmar el diagnóstico mediante biopsia tiroidea abierta porque la naturaleza firme y fibrosa de la glándula impide la aspiración con aguja fina.

La intervención quirúrgica es la base del tratamiento. El objetivo principal de la operación es descomprimir la tráquea mediante una escisión en cuña del istmo tiroideo y establecer el diagnóstico histológico. No se recomiendan las resecciones más extensas por la naturaleza infiltrativa del proceso fibroso que oculta las marcas y estructuras de referencia. A los sujetos hipotiroideos se les administra tratamiento con reposición hormonal. Hay informes de algunos enfermos que permanecen sintomáticos y muestran mejoría notable después del tratamiento con corticoesteroides y tamoxifeno. En fecha más reciente se ha utilizado el micofenolato mofetilo para atenuar el proceso inflamatorio y llevar a una mejoría espectacular de los síntomas en algunos pacientes.¹⁴

Bocio. Cualquier crecimiento de la glándula tiroides se conoce como bocio. El cuadro 38-3 lista las causas del bocio normotiroideo. Se cree que la mayor parte de los bocios normotiroideos se debe a la estimulación con TSH secundaria a la síntesis inadecuada de hormona tiroidea y otros factores de crecimiento paracrinos.¹⁵ Las concentraciones altas de TSH inducen hiperplasia tiroidea difusa, seguida de hiperplasia focal, lo que genera nódulos que pueden o no concentrar el yodo, nódulos coloides o nódulos microfoliculares. Los nódulos dependientes de TSH progresan hasta volverse autónomos. El bocio familiar se debe a la deficiencia hereditaria de las enzimas necesarias para la síntesis de hormona tiroidea, la cual puede ser completa o parcial. El término bocio endémico se refiere a la ocurrencia de bocio en una proporción significativa de las personas de una región geográfica particular. Antes, la deficiencia dietética de yodo era la causa más frecuente de yodo endémico. Esta anomalía casi ha desaparecido de Estados Unidos por el uso rutinario de sal yodada y la yodación de los fertilizantes, alimentos animales y conservadores. Sin embargo, en áreas con deficiencia de yodo, como la región central de Asia, Sudamérica e Indonesia, hasta 90% de la población tiene bocio. Otros agentes dietéticos causantes de bocio que participan en el desarrollo del bocio endémico incluyen alga marina, mandioca y col. En muchos casos de bocio esporádico es imposible identificar una causa.

Manifestaciones clínicas. La mayoría de los pacientes con bocio normotiroideo permanece asintomática, aunque con frecuencia se quejan de una sensación de presión en el cuello. Cuando el bocio crece demasiado, aparecen síntomas por compresión, como disnea y disfagia. Los individuos también describen la necesidad de aclarar la garganta con regularidad (carraspear). La disfonía por lesión del nervio laríngeo recurrente es poco común, excepto cuando hay un tumor maligno. La obstrucción del retorno venoso en la entrada torácica causada por un bocio retroesternal produce un signo de Pemberton positivo, que es la rubefacción facial y dilatación de las venas cervicales cuando se elevan los brazos sobre la cabeza (fig. 38-13A). El crecimiento súbito de nódulos o quistes debido a una hemorragia puede ocasionar dolor agudo. La exploración física revela una glándula blanda con crecimiento difuso (bocio simple) o nódulos de varios tamaños y consistencia, en el caso del bocio multinodular. Es posible que sea evidente la desviación o compresión traqueal.

Pruebas diagnósticas. Por lo regular, los sujetos permanecen eutiroideos, con concentraciones normales de TSH y normales o limítrofes de T₄ libre. Si algunos nódulos se vuelven autónomos, las concentraciones de TSH se suprimen o hay hipertiroidismo. La captación de yodo radiactivo muestra a menudo captación en parches con áreas de nódulos calientes y fríos. Se recomienda la biopsia por aspiración con aguja fina en personas con un nódulo dominante, doloroso o en crecimiento, puesto que hay informes de carcinomas en 5 a 10% de los bocios con múltiples nódulos. La CT ayuda a valorar la magnitud de la extensión retroesternal y la compresión de la vía respiratoria (fig. 38-13B).

Tratamiento. La mayoría de los pacientes eutiroideos con bocio pequeño y difuso no amerita tratamiento. Algunos médicos suministran hormona tiroidea exógena a los enfermos con un bocio grande para disminuir la estimulación del crecimiento glandular por la TSH; este tratamiento puede reducir o estabilizar el tamaño del bocio. El bocio endémico se trata con la administración de yodo. La resección quirúrgica se reserva para los casos con: a) crecimiento continuo a pesar de la supresión con T₄; b) síntomas obstructivos; c) extensión retroesternal; d) sospecha o certeza de malignidad por la biopsia por aspiración con aguja fina, y e) problemas estéticos. La tiroidectomía subtotal es el tratamiento de elección y los pacientes necesitan tratamiento con tiroxina toda su vida para evitar la recurrencia.

Nódulo tiroideo solitario

Los nódulos tiroideos solitarios se presentan en cerca de 4% de las personas en Estados Unidos, mientras que el cáncer tiroideo tiene una incidencia mucho menor de 40 casos nuevos por cada millón. Por esa razón es crucial identificar a los pacientes con un nódulo solitario que se benefician con la operación.

Antecedentes. Deben investigarse los detalles acerca del nódulo, como el tiempo de inicio, el cambio de su tamaño y los síntomas relacionados, como dolor, disfagia, disnea o ahogamiento. El dolor es un síntoma inusual y, cuando existe, debe suscitar sospecha de hemorragia intratiroidea en un nódulo benigno, tiroiditis o malignidad. Los sujetos con cáncer tiroideo medular pueden quejarse de una sensación de dolorimiento sordo. Un antecedente de disfonía es preocupante porque puede deberse al compromiso maligno de los nervios laríngeos recurrentes. Más importante aún es averiguar en los enfermos los factores de riesgo de malignidad, por ejemplo la exposición a radiación ionizante y antecedente familiar de cáncer tiroideo y otro tipo vinculado con cáncer tiroideo.

Radiación con haz externo. La radiación terapéutica en dosis bajas se ha usado en el tratamiento de trastornos como la tiña de la cabeza (6.5 cGy), crecimiento del timo (100 a 400 cGy), crecimiento de amígdalas y adenoides (750 cGy), acné vulgar (200 a 1 500 cGy) y otros trastornos como hemangioma y escrofulodermia. La radiación (alrededor de 4 000 cGy) también es parte integral del tratamiento de individuos con enfermedad de Hodgkin. No se sabe que un antecedente de exposición a dosis bajas de radiación ionizante incremente el riesgo del paciente para desarrollar cáncer tiroideo. El riesgo aumenta en forma lineal de 6.5 a 2 000 cGy, después de lo cual la incidencia decae, ya que la radiación destruye el tejido tiroideo. El máximo riesgo se alcanza 20 a 30 años después de la exposición, pero los sujetos requieren vigilancia de por vida. Durante el accidente nuclear de Chernobyl de 1986, la liberación de ¹³¹I se acompañó de un aumento marcado de la incidencia de lesiones tiroideas benignas y malignas, detectadas por primera vez cuatro años después de la exposición, sobre todo en niños.¹⁶ Casi todos los cánceres tiroideos después de la exposición a radiación son papilares y algunos de estos tumores con un tipo histológico sólido y presencia de translocaciones RET/PTC (proteína RET/cáncer tiroideo papilar) parecen ser más agresivos. Existe una probabilidad de 40% que los sujetos que se presentan con un nódulo tiroideo y antecedente de radiación tengan cáncer tiroideo.

De los pacientes con cáncer tiroideo, éste se localiza en el nódulo dominante en 60% de los casos, pero en el 40% restante de las personas el cáncer está en otro nódulo de la glándula tiroides.

2 Antecedentes familiares. Un antecedente de cáncer tiroideo es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer tiroideo medular y papilar. Los cánceres tiroideos medulares familiares aparecen aislados o acompañados de otros tumores como parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2). Los cánceres tiroideos que no son medulares pueden aparecer en presencia de otros síndromes cancerosos familiares conocidos, como los síndromes de Cowden y Werner (progeroide del adulto) y la poliposis adenomatosa familiar (cuadro 38-4). Los cánceres tiroideos no medulares también pueden ocurrir de manera independiente de estos síndromes, como tumores predominantes en familias. La definición de cáncer tiroideo no medular familiar (FNMTC) es variable entre las publicaciones médicas; sin embargo, en la mayor parte de los estudios se define por la presencia de dos o más familiares de primer grado con cánceres derivados de las células foliculares. Hoy en día se reconoce el FNMTC con una entidad clínica diferente relacionada con una elevada incidencia de tumores multifocales y nódulos tiroideos benignos. Algunos estudios reportaron que estos pacientes tuvieron mayores tasas de recurrencia locorregional y en consecuencia, supervivencia sin enfermedad más breve. Se han identificado algunos loci que podrían predisponer a estos tumores, lo que incluye MNG1 (14q32), carcinoma tiroideo con la oxifilia (TCO, en 19p13.2), fPTC/neoplasia papilar renal (PRN, en 1q21), NMTC (2q21), FTEN (8p23.1-p22) y complejo de telómero-telomerasa.¹⁷

Exploración física. La glándula tiroides se palpa mejor colocándose atrás del individuo y con el cuello del paciente en extensión ligera. El cartílago cricoides es una referencia notoria porque el istmo se sitúa justo debajo de él. Los nódulos duros, con consistencia arenosa o fijados a las estructuras contiguas, como la tráquea o los músculos infrahioideos, tienen mayor probabilidad de ser malignos. Debe valorarse la cadena cervical de ganglios linfáticos, así como los ganglios del triángulo posterior.

Pruebas diagnósticas. La figura 38-14 muestra un algoritmo para el estudio de un nódulo tiroideo solitario.

Biopsia por aspiración con aguja fina. Este procedimiento se convirtió en la prueba individual más importante en la valoración de las personas con tumoraciones tiroideas y puede realizarse con o sin guía ecográfica.¹⁸ Esta última se recomienda para los nódulos difíciles de palpar y los nódulos quísticos complejos sólidos que recurren después de la aspiración inicial. Se introduce una aguja calibre 23 en la tumoración tiroidea y se avanza y retrocede varias veces mientras se aspira con la jeringa. Después de liberar el émbolo de la jeringa, se retira la aguja y las células se colocan de inmediato en los portaobjetos de vidrio secos ya marcados; algunos se sumergen en una solución de alcohol al 70%, mientras que otros se dejan secar al aire. También se coloca una muestra del aspirado en una solución de alcohol al 90% para centrifugación citológica. Los portaobjetos se tiñen con técnica de Papanicolaou o Wright y se examinan al microscopio. Si se obtiene un aspirado sanguinolento, el paciente debe colocarse de nuevo en posición más vertical para repetir la biopsia con una aguja más fina (calibre 25 a 30).

3 Después de la biopsia por aspiración con aguja fina, la mayor parte de los nódulos pueden clasificarse en varias categorías, que determinan el tratamiento ulterior. Con el fin de atender los problemas de variabilidad en la terminología de la biopsia por aspiración con aguja fina (FNA), el National Cancer Institute (NCI) patrocinó la “NCI Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference”, que definió los criterios de Bethesda para la biopsia por aspiración con aguja fina de tiroides.¹⁹ En consecuencia, las muestras óptimas para estudio citológico deben tener al menos seis folículos, cada uno con al menos 10 a 15 células obtenidos de al menos dos aspirados.

La FNA se clasifica como “no diagnóstica o insatisfactoria” en 2 a 20% de los casos y por lo general es consecuencia de una muestra prácticamente sin células, líquido de quistes o por la presencia de sangre o artefactos inducidos por coagulación. El riesgo de cáncer en esta situación varía de 1 a 4% y se recomienda una nueva aspiración bajo guía ecográfica. En 60 a 70% de las FNA de tiroides se obtiene un resultado “benigno”. La mayor parte de las lesiones en estos casos corresponden a nódulos foliculares (que incluye nódulo adenomatoide, nódulo coloide y adenoma folicular). Otros diagnósticos incluyen tiroiditis linfocítica (de Hashimoto) y tiroiditis granulomatosa. Se han reportado resultados negativos falsos hasta en 3% de los casos y en tal caso se recomienda la vigilancia. El resultado de “atipia” de importancia desconocida (AUS) o lesión folicular de importancia desconocida (FLUS) se obtiene en 3 a 6% de las biopsias. El riesgo de cáncer en esta situación es difícil de determinar; sin embargo, se cree que se encuentra en el intervalo de 10 a 35% para FLUS y de 60 a 75% para AUS; se recomienda la correlación clínica y la repetición de FNA para lesiones AUS (lo que a menudo ocasiona una interpretación más definitiva), aunque la observación clínica o la intervención quirúrgica pueden ser apropiadas con base en la presentación clínica o en los datos ecográficos. Esta categoría de “neoplasia folicular” se dirige a identificar nódulos que podrían ser carcinomas foliculares. Algunos laboratorios prefieren el término sospechoso de neoplasia folicular para esta categoría, porque hasta 35% de los casos podría no ser neoplasias sino proliferaciones hipertróficas de células foliculares, más a menudo en individuos con bocios multinodulares. Para este resultado la lobectomía es el tratamiento preferido; casi 15 a 35% de las lesiones colocadas en esta categoría se demuestran como malignas. En esta categoría también se incluyen las neoplasias de las células de Hürthle. La mayor parte de los carcinomas papilares y otros carcinomas pueden diagnosticarse con FNA, pero las características en ocasiones son sutiles, como ocurre en los carcinomas papilares de variante folicular. Si el diagnóstico es incierto, las lesiones se clasifican como “sospechosas para malignidad”. Se recomienda la lobectomía o la tiroidectomía subtotal porque más de 60% se transforman en malignas. Esta categoría también incluye lesiones sospechosas de carcinoma medular y linfoma y pueden ser de utilidad las pruebas auxiliares como el análisis inmunohistoquímico y la citometría de flujo. El riesgo de cáncer en lesiones clasificadas como “maligna” por FNA es de 97 a 99% y en tal caso se recomienda la tiroidectomía subtotal o total.

Estudios de laboratorio. La mayoría de los individuos con nódulos tiroideos permanece eutiroideo. Es conveniente medir las concentraciones séricas de TSH. Si se descubre que un sujeto con un nódulo es hipertiroideo, el riesgo de malignidad se acerca a 1%. Las concentraciones de tiroglobulina sérica no pueden distinguir entre los nódulos tiroideos benignos y los malignos, a menos que las concentraciones sean demasiado altas, en cuyo caso debe sospecharse cáncer tiroideo metastásico. Sin embargo, las concentraciones de tiroglobulina son útiles para el seguimiento de los pacientes que se sometieron a tiroidectomía total por cáncer tiroideo y también para la valoración en serie de personas que recibieron tratamiento no quirúrgico para nódulos tiroideos. Deben medirse las concentraciones séricas de calcitonina en individuos con cáncer tiroideo medular o antecedente familiar de cáncer tiroideo medular (MTC, medullar thyroid cancer) o MEN-2. Todos los pacientes con MTC deben someterse a una prueba para mutaciones en el oncogén RET y recolección de orina de 24 h para medir las concentraciones de ácido vanililmandélico (VMA, vanillylmandelic acid), metanefrina y catecolaminas para descartar un feocromocitoma coexistente. Cerca de 10% de los enfermos con MTC y MEN-2A tiene mutaciones nuevas en RET, por lo que sus hijos tienen riesgo de cáncer tiroideo.

Imágenes. La ecografía es útil en la detección de nódulos tiroideos impalpables para diferenciar los nódulos sólidos de los quísticos y la linfadenopatía adyacente; permite identificar las características de un nódulo que aumenta el riesgo de malignidad, como calcificación punteada y crecimiento de ganglios regionales, pero es muy recomendable el diagnóstico histológico antes de la tiroidectomía.²⁰ La ecografía también representa un método sin penetración corporal y poco costoso para vigilar el tamaño de los nódulos considerados benignos según la FNAB, así como para identificar ganglios linfáticos crecidos. Se utiliza la ecografía elastográfica para valorar la rigidez de los tejidos sin penetración corporal. Esta técnica toma ventaja del hecho de que los nódulos malignos tienden a ser de una consistencia más firme que los nódulos benignos y por lo tanto, se deforman menos en comparación con el parénquima tiroideo normal circundante.²¹ Está indicada la realización de estudios más grandes antes de que se incluya a la elastografía como un método sistemático en la valoración de nódulos tiroideos. En la actualidad, se recomienda la gammagrafía tiroidea para la valoración de nódulos tiroideos sólo en sujetos con nódulos tiroideos foliculares según la biopsia por aspiración con aguja fina y supresión de la hormona estimulante de la tiroides. Como se indicó antes en la sección Imágenes tiroideas, la PET no tiene un sitio importante en la valoración primaria de los nódulos tiroideos.

Tratamiento. Los tumores malignos se tratan con tiroidectomía, como se describe más adelante en este capítulo bajo el apartado Tratamiento quirúrgico, en Enfermedad tiroidea maligna. Los quistes tiroideos simples se resuelven con la aspiración en cerca de 75% de los casos, aunque algunos requieren una segunda o tercera aspiración. Si el quiste persiste después de tres intentos de aspiración, se recomienda lobectomía tiroidea unilateral. También se recomienda lobectomía para quistes > 4 cm de diámetro y quistes complejos con componentes sólidos y quísticos, ya que estos últimos tienen mayor incidencia de malignidad (15%). Cuando se emplea la FNAB en nódulos complejos, debe tomarse una muestra de la parte sólida. Si se diagnostica un nódulo coloide en FNAB, los pacientes deben mantenerse en observación con ecografía y mediciones de tiroglobulina en serie. Si los nódulos se alargan, con frecuencia está indicado repetir la FNAB. Aunque existe controversia al respecto, también pueden administrarse dosis suficientes de levotiroxina para mantener un nivel de TSH entre 0.1 y 1.0 μU/ml. En áreas con alta prevalencia de deficiencia de yodo, esto puede disminuir el tamaño de un nódulo y en potencia evitar el crecimiento de nuevos nódulos. En poblaciones con yodo suficiente, los datos son menos espectaculares. Los análisis de estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo han demostrado que menos de 25% de los nódulos benignos reducen su tamaño en más de 50% con supresión de TSH en poblaciones con suficiente yodo. Debe realizarse la tiroidectomía si un nódulo crece con la supresión de TSH, si causa síntomas compresivos o por razones estéticas. Una excepción a esta regla general es el sujeto con antecedente de exposición a radiación de la glándula tiroides o con antecedente familiar de cáncer tiroideo. En estas personas se recomienda la tiroidectomía casi total por la alta incidencia de cáncer tiroideo y la menor confiabilidad de la FNAB en estas circunstancias.

Enfermedad tiroidea maligna

En Estados Unidos, el cáncer tiroideo representa < 1% de todos los tumores malignos (2% en las mujeres y 0.5% en varones) y es el cáncer con aumento más rápido en las mujeres. El cáncer tiroideo causa seis muertes por cada millón de personas cada año. En la mayoría de los pacientes se presenta como una masa palpable en el cuello, lo que inicia la valoración mediante interrogatorio, exploración física y FNAB.

Genética molecular de la tumorigénesis tiroidea. Hay varios oncogenes y genes supresores tumorales implicados en el origen de las neoplasias tiroideas,²² como se muestra en el cuadro 38-5. El proto-oncogén RET (fig. 38-15) tiene una participación significativa en la patogenia de los cánceres tiroideos. Se localiza en el cromosoma 10 y codifica a una tirosina cinasa del receptor, la cual se une con varios factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado de la glía y la neurturina. La proteína RET se expresa en tejidos derivados de los sistemas embrionarios y excretores fetales. Por lo tanto, la alteración de RET produce anomalías en el desarrollo en órganos derivados de estos sistemas, como el sistema nervioso entérico (enfermedad de Hirschsprung) y el riñón. Se sabe que las mutaciones en la línea germinal en el proto-oncogén RET predisponen al MEN-2A, MEN-2B y cáncer tiroideo medular familiar y ya se han demostrado mutaciones somáticas en tumores derivados de la cresta neural, como el cáncer tiroideo medular (30%) y el feocromocitoma. El dominio de tirosina cinasa de RET puede fusionarse con otros genes mediante reordenamiento. Estos productos de fusión funcionan también como oncogenes y se han referido en la patogenia del cáncer papilar tiroideo. Se han descrito por lo menos 15 recombinaciones de RET/PTC y parece que son fenómenos tempranos en el origen tumoral. La juventud y la exposición a radiación parecen ser factores de riesgo independientes para el desarrollo de recombinaciones de RET/PTC. Hasta 70% de los cánceres papilares en niños expuestos a la lluvia radiactiva por el desastre de 1986 en Chernobyl tiene recombinaciones de RET/PTC, la mayoría RET/PTC1 y RET/PTC3. Estos reacomodos confieren activación constitutiva de las tirosina cinasas receptoras. RET/PTC3 se relaciona con un tipo sólido de PTC que parece presentarse en una etapa más avanzada y ser más agresivo. Ya se estableció que la señalización de RET/PTC incluye la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) a través de otras moléculas de señalización como Ras, Raf y MEK. En las células normales, la activación fisiológica de las cinasas Raf ocurre por interacción directa con Ras unido al trifosfato de guanosina (GTP), una pequeña proteína G unida con la membrana. A su vez, Raf activada, una serina-treonina cinasa, fosforila a MEK, otra serina-treonina cinasa. Esto conduce a la fosforilación de ERK/MAPK, que fosforila moléculas reguladoras en el núcleo, lo que altera la expresión génica. La activación anormal de la vía MAPK induce oncogénesis. Aparte de las alteraciones en RET/PTC, las mutaciones en genes Ras también pueden activar la vía MAPK. Se han identificado oncogenes Ras mutados hasta en 20 a 40% de los adenomas y carcinomas foliculares tiroideos; bocios multinodulares, y carcinomas papilares y anaplásicos. Hay tres cinasas Raf, A-Raf, B-Raf (BRAF) y C-Raf. Las mutaciones en BRAF también están implicadas en la activación anormal de la vía MAPK y el origen de tumores. De las diversas mutaciones BRAF identificadas, T1799A (sustitución del aminoácido V600E) es la más frecuente y ocurre a menudo en los cánceres tiroideos. Un hecho interesante es que las mutaciones BRAF ocurren en tumores papilares y anaplásicos (prevalencia promedio 44 y 22%, respectivamente),¹⁵ pero no en los cánceres tiroideos foliculares, lo que sugiere la función en la patogenia de estos tumores malignos. Los estudios también muestran que las mutaciones BRAF se relacionan con manifestaciones clinicopatológicas más agresivas, incluidos tumor más grande, invasión y linfadenopatía, y es probable que funcionen como marcadores pronósticos.

El gen p53 es un gen supresor tumoral que codifica a un regulador de la transcripción que detiene el ciclo celular, lo que permite la reparación del daño en el DNA, y ello contribuye a mantener la integridad genómica. Las mutaciones en p53 son raras en los carcinomas tiroideos papilares, pero son frecuentes en los cánceres tiroideos indiferenciados y en las líneas de células cancerosas tiroideas. Otros reguladores del ciclo celular y supresores tumorales, como p15 y p16, mutan con más frecuencia en las líneas celulares de cáncer tiroideo que en los tumores primarios. Se ha observado que un oncogén derivado de la fusión del dominio de unión con DNA del gen PAX8 del factor de transcripción tiroideo con el receptor gamma 1 activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR g 1) tiene una participación importante en el desarrollo de las neoplasias foliculares, incluidos los cánceres foliculares. También se han identificado células madre en el cáncer tiroideo; sin embargo aún no se ha establecido su participación en la carcinogénesis tiroidea.²⁴

Tipos específicos de tumor

Carcinoma papilar. Este tipo de cáncer representa 80% de todos los tumores malignos tiroideos en áreas con yodo suficiente y es el principal cáncer tiroideo en niños y personas expuestas a radiación externa. El carcinoma papilar es más común en mujeres, con una proporción 2:1, y la edad promedio de presentación fluctúa entre los 30 y 40 años. La mayoría de los individuos se encuentra eutiroidea y se presenta con una masa cervical indolora de crecimiento lento. La disfagia, disnea y disfonía casi siempre se vinculan con la enfermedad invasiva local avanzada. Las metástasis ganglionares son frecuentes, sobre todo en niños y adultos jóvenes, y algunas veces es la molestia de presentación. La “tiroides lateral aberrante” indica las más de las veces un ganglio linfático cervical invadido por cáncer metastásico. La sospecha de cáncer tiroideo surge a menudo en la exploración física del enfermo y la revisión de sus antecedentes. El diagnóstico se establece mediante FNAB de la masa tiroidea o el ganglio linfático. Una vez que el cáncer tiroideo se diagnostica con FNAB, es muy recomendable el estudio ecográfico completo del cuello para valorar el lóbulo contralateral y buscar metástasis ganglionares en los compartimientos cervicales central y lateral. Las metástasis distantes son infrecuentes al momento de la presentación inicial, pero es posible que al final aparezcan hasta en 20% de los casos. Los sitios frecuentes son los pulmones, seguidos de hueso, hígado y cerebro.

Patología. En el examen macroscópico, los cánceres tiroideos papilares casi siempre son duros y blanquecinos y permanecen planos cuando se cortan con un bisturí, a diferencia del tejido normal o las lesiones nodulares benignas que tienden a abultarse. Puede haber calcificación macroscópica, necrosis o cambios quísticos. En el examen histológico, los carcinomas papilares pueden presentar proyecciones papilares (fig. 38-16A), un patrón mixto de estructuras papilares y foliculares o un patrón folicular puro (variante folicular). El diagnóstico se establece por los rasgos celulares característicos. Las células son cuboides, con citoplasma pálido y abundante, con “ondulaciones”, núcleos aglomerados e inclusiones citoplásmicas intranucleares [lo que dio origen al nombre de núcleos de “Anita la huerfanita” (fig. 38-16B)], que permite el diagnóstico con FNAB. También puede haber cuerpos de psamoma, que son depósitos calcificados microscópicos que representan acumulaciones de células desprendidas. Los tumores papilares-foliculares mixtos y la variante folicular del carcinoma papilar se clasifican como carcinomas papilares porque su comportamiento biológico es el de carcinomas papilares. La presencia de focos múltiples es frecuente en el carcinoma papilar y puede encontrarse en el examen microscópico hasta en 85% de los casos. La presencia de focos múltiples se acompaña de un mayor riesgo de metástasis ganglionares cervicales; estos tumores rara vez pueden invadir las estructuras adyacentes como la tráquea, esófago y nervios laríngeos recurrentes. Otras variantes del carcinoma papilar incluyen los tipos de células altas, insular, cilíndrico, esclerosante difuso, de células claras, trabecular y poco diferenciado. Estas variantes representan cerca de 1% de todos los carcinomas papilares y casi siempre tienen el peor pronóstico.

El microcarcinoma o carcinoma mínimo u oculto considera las tumoraciones de 1 cm o menos sin evidencia de invasividad local a través de la cápsula tiroidea o invasión vascular y no se relacionan con metástasis ganglionares. No son palpables y casi siempre son hallazgos incidentales en los exámenes quirúrgico o histológico o la necropsia. Los estudios demostraron PTC oculto en 2 a 36% de las glándulas tiroideas extirpadas en la autopsia. Estos tumores también se identifican con mayor frecuencia por el uso difundido de la ecografía. Por lo general, estos tumores ocultos se relacionan con un mejor pronóstico que los tumores grandes, pero pueden ser más agresivos de lo que se pensaba. Casi 25% de los pacientes con estos tumores tiene metástasis ocultas a ganglios linfáticos.

Indicadores pronósticos. En general, los enfermos con carcinoma tiroideo papilar tienen un pronóstico excelente, con una supervivencia después de 10 años > 95%. Se han incorporado varios indicadores pronósticos en varios sistemas de estadificación que permiten clasificar a los individuos en grupos de bajo y alto riesgos. Por desgracia, todos estos sistemas de clasificación dependen de datos que no se obtienen antes de la intervención quirúrgica.

En 1987, Hay et al.²⁵ de la Mayo Clinic propusieron el sistema de calificación AGES, que incorpora años de edad, grado histológico, invasión extratiroidea y metástasis y tamaño (size, en inglés) del tumor para predecir el riesgo de morir por cáncer papilar. Los individuos con riesgo bajo son jóvenes, con tumores bien diferenciados, sin metástasis y con lesiones primarias pequeñas. Por otro lado, los sujetos de alto riesgo son mayores, con tumores indiferenciados, con invasión local, metástasis distantes y lesiones primarias grandes. La escala MACIS es un sistema posoperatorio más complejo modificado a partir de la escala AGES. Esta escala incorpora metástasis distantes, años de edad al momento de la presentación (< 40 o > 40 años de edad), resección quirúrgica original completa, invasión extraglandular y tamaño (size, en inglés) de la lesión original (en cm) y clasifica a los pacientes en cuatro grupos de riesgo con base en sus calificaciones. Cady propuso el sistema AMES²⁶ para clasificar los tumores tiroideos diferenciados en grupos de bajo y alto riesgo con base en los años de edad (varones < 40 años, mujeres < 50 años), metástasis, diseminación extratiroidea y tamaño (size, en inglés) de los tumores (menor o mayor de 5 cm). Otro sistema de clasificación es el TNM [tumor, estado de ganglios (nodal status, en inglés), metástasis; cuadro 38-6] que se emplea en la mayor parte de los centros médicos de Estados Unidos.²⁷ Un sistema simplificado de DeGroot et al.²⁸ emplea cuatro grupos: clase I (intratiroideo), clase II (metástasis ganglionares cervicales), clase III (invasión extratiroidea) y clase IV (metástasis distantes) para establecer el pronóstico.

Diversos marcadores moleculares y genéticos, como la aneuploidia tumoral del DNA, respuesta disminuida del cAMP a TSH, unión aumentada del factor de crecimiento epidérmico, presencia de mutaciones N-ras y gsp, sobreexpresión de c-myc y existencia de mutaciones p53, también se vinculan con peor pronóstico. La presencia de mutaciones BRAF V600E, como se mencionó antes, se asocia con características tumorales agresivas, lo que incluye extensión extratiroidea, presentación a edad más avanzada y metástasis distantes y a ganglios linfáticos. Esta mutación parece ser un factor pronóstico independiente de recurrencia tumoral (incluso para enfermedad en etapas tempranas) y de mortalidad relacionada con el tumor. Algunos estudios proponen que las mutaciones BRAF en la biopsia por aspiración con aguja fina pueden utilizarse para planificar el tratamiento inicial, lo que incluye una ablación quirúrgica inicial más extensa, radioterapia posoperatoria con dosis elevadas de yodo radiactivo, incremento de la supresión de TSH y vigilancia estrecha.²⁹ Las correlaciones de los ordenamientos RET/PTC y mutaciones Ras con el pronóstico son menos claras.

Tratamiento quirúrgico. Casi todos los autores están de acuerdo en que los pacientes con tumores de alto riesgo (considerados por cualquiera de los sistemas de clasificación descritos antes) o tumores bilaterales deben someterse a tiroidectomía total o casi total. La estrategia quirúrgica óptima para la mayor parte de los pacientes con cánceres de bajo riesgo (pequeños, unilaterales) fue motivo de controversia por varios años; el centro del debate residía en los datos de los resultados y riesgos relacionados con la extensión de la tiroidectomía en este grupo de pacientes.

4 Los que proponen la tiroidectomía total aducen que el procedimiento a) permite usar el yodo radiactivo de manera eficaz para detectar y tratar el tejido tiroideo residual o la enfermedad metastásica; b) hace que el nivel sérico de tiroglobulina sea un marcador más sensible de la enfermedad recurrente o persistente; c) elimina los cánceres contralaterales ocultos como sitios de recurrencia (porque hasta 85% de los tumores es bilateral); d) disminuye el riesgo de recurrencia y mejora la supervivencia; e) reduce el riesgo de 1% de progresión a un cáncer tiroideo indiferenciado o anaplásico, y f) atenúa la necesidad de una nueva operación con el riesgo que esto implica de mayores índices de complicaciones. Los investigadores que favorecen la lobectomía argumentan que: a) la tiroidectomía total se acompaña de un mayor índice de complicaciones que la lobectomía; b) la recurrencia en el tejido tiroideo remanente es inusual (5%) y la mayoría se cura con tratamiento quirúrgico; c) parece que los focos tumorales múltiples tienen poca importancia pronóstica, y d) los pacientes que se someten a procedimientos menores, como la lobectomía, aún tienen un pronóstico excelente. Sin embargo, se sabe que una proporción significativa (33 a 50%) de los individuos con recurrencia muere por esta enfermedad³⁰ y, aunque los datos son retrospectivos, los estudios de seguimiento a largo plazo sugieren que los índices de recurrencia disminuyen; además, aunque no todas, algunas investigaciones señalan que la supervivencia mejora en personas que se someten a tiroidectomía total o casi total^28,30-34 (fig. 38-17). También, se observa una menor supervivencia en pacientes con la llamada enfermedad de bajo riesgo (índices de mortalidad de 5% a los 10 a 20 años) y no es posible estadificar con exactitud a los sujetos antes de la intervención quirúrgica. En fecha más reciente, en un estudio grande de más de 50 000 pacientes con cáncer papilar, se demostró que, en los análisis de múltiples variables, la tiroidectomía total llegó a mejoría significativa en la recurrencia y supervivencia para tumores > 1 cm. Además, los autores demostraron que los pacientes con tumores de 1 a 2 cm de diámetro que fueron tratados con lobectomía tuvieron un incremento del riesgo de 24% de recurrencia y de 49% en el riesgo de mortalidad por cáncer tiroideo.³⁵ Con base en la información anterior, las guías actuales para tratamiento basado en evidencias de cáncer tiroideo recomiendan tiroidectomía total o subtotal para cánceres primarios > 1 cm, a menos que existan contraindicaciones para la intervención quirúrgica.³⁶

Por lo tanto, cuando se diagnostica carcinoma tiroideo papilar, la operación definitiva debe hacerse sin confirmar el diagnóstico mediante un corte congelado durante la operación. Los enfermos con un nódulo, quizá de cáncer papilar, deben someterse a lobectomía tiroidea, resección del istmo y extirpación de cualquier lóbulo piramidal o ganglios linfáticos adyacentes. Si el examen transoperatorio en un corte congelado de un ganglio linfático o del tumor primario confirma el carcinoma, debe completarse la tiroidectomía total o casi total. Si no se establece el diagnóstico definitivo o si el cirujano está preocupado por la viabilidad de las glándulas paratiroides o el estado del nervio laríngeo recurrente, la operación debe terminarse. Cuando el estudio histológico final confirma el carcinoma, casi siempre se completa la tiroidectomía total. Se considera que la lobectomía tiroidea sola es un tratamiento suficiente para los carcinomas papilares intratiroideos, unifocales, de bajo riesgo descubiertos de manera incidental, en ausencia de radiación previa de cabeza y cuello o sin evidencia radiológica o clínica de afectación de metástasis a los ganglios linfáticos cervicales.

Durante la tiroidectomía, deben extirparse los ganglios cervicales centrales crecidos o involucrados, junto con ganglios con metástasis cervical lateral detectada. Algunos investigadores recomiendan practicar la disección de cuello central bilateral por la alta incidencia de metástasis microscópicas, y los datos muestran mejores índices de recurrencia y supervivencia (en comparación con grupos testigo históricos). Sin embargo, es necesario equilibrar estos riesgos con el mayor riesgo de hipoparatiroidismo luego de la disección central habitual de cuello y de que algunos estudios no mostraron diferencia en las tasas de recurrencia o en las tasas de concentraciones bajas o indetectables de tiroglobulina. Las guías de 2009 de la ATA para tratamiento del cáncer tiroideo sugieren que la disección profiláctica (ipsolateral o bilateral) puede realizarse en pacientes con carcinomas tiroideos papilares avanzados (T3 o T4), mientras que no es necesario el procedimiento para los tumores pequeños (T1 y T2) con ganglios linfáticos clínicamente negativos.³⁶ Se necesitan estudios prospectivos adicionales antes de que puedan establecerse recomendaciones definitivas en este sentido.

Las metástasis ganglionares demostradas por biopsia detectadas por clínica o estudios de imagen en la parte lateral del cuello de pacientes con carcinoma papilar se tratan con disección de cuello funcional o radical modificada,³⁶ según se describe más adelante en este capítulo, en la sección Cirugía tiroidea. Por lo general, no son necesarias la disección del triángulo posterior y la disección suprahioidea, a menos que haya enfermedad metastásica extensa en los niveles 2, 3 y 4, pero debe practicarse cuando sea necesario. La disección de cuello lateral profiláctica no es necesaria en personas con carcinoma papilar porque estos cánceres no parecen producir metástasis sistémicas a partir de los ganglios linfáticos y parece que las micrometástasis se eliminan con yodo radiactivo.

Carcinoma folicular. Los carcinomas foliculares representan 10% de los cánceres tiroideos y ocurren más a menudo en las áreas con deficiencia de yodo. La incidencia general de este tumor ha experimentado un descenso en Estados Unidos, tal vez como resultado de la complementación con yodo y la mejoría de la clasificación histológica. Las mujeres tienen mayor incidencia de cáncer folicular, con una proporción de 3:1 respecto de los varones y una edad promedio de 50 años al momento de la presentación. Por lo general, los cánceres foliculares se presentan como nódulos tiroideos solitarios, algunas veces con antecedente de aumento rápido de tamaño y bocio de larga evolución. No es frecuente que haya dolor, salvo que se produzca una hemorragia hacia un ganglio. A diferencia de los cánceres papilares, la linfadenopatía cervical es infrecuente al momento de la presentación (cerca del 5%), aunque es posible que haya metástasis distantes. En menos de 1% de los casos, los cánceres foliculares son hiperfuncionales y los pacientes se presentan con signos y síntomas de tirotoxicosis. La FNAB no permite diferenciar las lesiones foliculares benignas de los carcinomas foliculares. Por consiguiente, el diagnóstico preoperatorio de cáncer es difícil, a menos que existan metástasis distantes. En varones de mayor edad, se incrementa la posibilidad de que los tumores foliculares grandes (> 4 cm) sean malignos.

5 Debido a las limitaciones inherentes al diagnóstico con FNAB, varios estudios se han enfocado en identificar marcadores moleculares que distingan entre lesiones foliculares benignas y malignas. Muchos de estos cambios genéticos pueden identificarse utilizando tejidos obtenidos durante la FNAB. No existe un marcador que satisfaga las características ideales de ser de uso simple, susceptible de reproducción y rentable; varios estudios han analizado combinaciones de marcadores que parecen ser de utilidad para diferenciar entre lesiones benignas y malignas. Nikiforov et al. demostraron la utilidad de examinar la combinación de marcadores basados en DNA, lo que incluye anomalías en BRAF, RAS, RET/PTC y PAX/PPARγ en el diagnóstico de nódulos de causa indeterminada. En su estudio, la presencia de cualquier mutación en la muestra de FNAB fue un fuerte indicador de cáncer.^37,38 La expresión de matrices se ha utilizado para investigar la participación del microRNA, que es una nueva clase de RNA pequeño, no codificante, que se ha implicado en la carcinogénesis. Los microRNA específicos miR-197 y miR-346 causan regulación ascendente de los cánceres tiroideos foliculares³⁹ y tienen la posibilidad de ser utilizados como marcadores para el diagnóstico. Estudios adicionales han demostrado la factibilidad de estudiar el panel de microRNA en un número pequeño de muestras de FNA. Las mediciones de TSH-R mRNA en sangre periférica tienen la capacidad de predecir cáncer con sensibilidad de 90% y especificidad de 80%; sin embargo, su aplicación amplia requiere estudio adicional.⁴⁰ Un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, que fue publicado en fechas recientes midió la expresión de 167 genes (Veracyte). El clasificador de expresión génica asignó correctamente 78 de 85 nódulos de causa indeterminada como sospechosos, con una sensibilidad de 92%. Se necesitan estudios adicionales para valorar su utilidad en el ámbito clínico.⁴¹

Patología. En la mayor parte de los casos, los carcinomas foliculares son lesiones solitarias, en su mayoría rodeadas por una cápsula. En el examen histológico se observan folículos, pero es posible que la luz carezca de coloide. Los patrones estructurales dependen del grado de diferenciación del tumor. La malignidad se define por la presencia de invasión capsular y vascular (fig. 38-18). En general, los tumores con mínima invasión parecen tener una cápsula definida, pero tienen evidencia de invasión microscópica a través de la cápsula tumoral hacia los vasos sanguíneos externos pequeños a medianos (calibre venoso) justo en la cápsula o por fuera de ésta, pero no dentro del tumor. Por otro lado, los tumores con invasividad franca tienen evidencia de invasión de vasos grandes o áreas amplias de invasión tumoral a través de la cápsula. De hecho, pueden carecer de cápsula. Es importante señalar que hay una gran variación de opiniones entre los clínicos y los patólogos respecto de las definiciones previas. Es posible que en la operación se encuentren infiltración e invasión tumoral, así como los trombos tumorales en las venas tiroideas medias o yugulares.

Tratamiento quirúrgico y pronóstico. Los sujetos con diagnóstico de lesión folicular mediante FNAB deben someterse a lobectomía tiroidea porque por lo menos 80% de estos individuos tiene adenomas benignos. Algunos cirujanos recomiendan la tiroidectomía total en pacientes mayores con lesiones foliculares > 4 cm por el riesgo elevado de cáncer en estas situaciones (50%) y debe realizarse en pacientes con atipia en la FNA, antecedente familiar de cáncer tiroideo o antecedente de exposición a radiación. El examen transoperatorio del corte congelado casi nunca es útil, pero debe realizarse cuando hay evidencia de invasión capsular o vascular o en caso de linfadenopatía adyacente. Debe practicarse la tiroidectomía total cuando se diagnostica cáncer tiroideo. Existe un debate entre los expertos sobre si los enfermos con cánceres foliculares de mínima invasión deben someterse a tiroidectomía completa porque el pronóstico es muy bueno en estos casos. Un diagnóstico de carcinoma invasivo franco o carcinoma folicular con invasión vascular, con o sin invasión capsular, amerita que se complete la tiroidectomía total, sobre todo para poder usar ¹³¹I a fin de detectar y eliminar las metástasis. La disección ganglionar profiláctica no está indicada porque no es frecuente el compromiso ganglionar, pero se recomienda la disección de cuello terapéutica en el paciente inusual con metástasis ganglionar. En pacientes con tumores grandes puede considerarse la disección profiláctica de la región central del cuello. La mortalidad acumulativa por cáncer tiroideo folicular se aproxima a 15% a los 10 años y 30% después de los 20 años. Los factores predictivos de mal pronóstico a largo plazo incluyen edad mayor de 50 años al momento de la presentación, tumor > 4 cm, alta malignidad, invasión vascular marcada, invasión fuera de la tiroides y metástasis distantes al momento del diagnóstico.

Carcinoma de células de Hürthle. Este tipo de cáncer representa casi 3% de todos los tumores tiroideos malignos. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, estos carcinomas se consideran un subtipo del cáncer tiroideo folicular. Los cánceres de células de Hürthle se caracterizan por invasión vascular o capsular, por lo que no pueden diagnosticarse mediante FNAB. Los tumores contienen hojas de células eosinófilas empacadas con mitocondrias, que derivan de las células oxífilas de la glándula tiroides. Los tumores de células de Hürthle también difieren de los carcinomas foliculares porque con mayor frecuencia son multifocales y bilaterales (cerca de 30%); no suelen captar el yodo radiactivo (alrededor de 5%); tienen más probabilidad de producir metástasis a los ganglios locales (25%) y sitios distantes, lo cual conlleva un mayor índice de mortalidad (cerca de 20% a 10 años). Por tal razón algunos cirujanos los consideran una clase separada de tumores.

El tratamiento es similar al de las neoplasias foliculares; la lobectomía y resección del istmo es tratamiento quirúrgico suficiente para los adenomas unilaterales de células de Hürthle. Cuando se descubre que las neoplasias de células de Hürthle son invasivas, ya sea en el corte congelado transoperatorio o el estudio histológico definitivo con parafina, debe realizarse tiroidectomía total. Estos individuos también deben someterse a la extirpación de los ganglios cervicales centrales como medida sistemática, lo mismo para los pacientes con carcinoma tiroideo medular, y a disección radical modificada del cuello cuando hay ganglios cervicales laterales palpables. Aunque la gammagrafía y la ablación con RAI casi nunca son eficaces, tal vez deban considerarse para la ablación de cualquier tejido tiroideo normal residual, y en ocasiones para la ablación de tumores porque no hay ningún otro tratamiento adecuado.

Tratamiento posoperatorio del cáncer tiroideo diferenciado

Tratamiento con yodo radiactivo. Aún es controversial si el tratamiento con RAI ofrece algún beneficio a los pacientes con cáncer tiroideo diferenciado, ya que no hay estudios clínicos prospectivos con asignación al azar y grupo testigo. Los estudios en grupos a largo plazo que realizaron Mazzaferri et al., y DeGroot et al., demuestran que el tratamiento posoperatorio con RAI disminuye la recurrencia (fig. 38-19) y proporciona una ligera mejoría de la supervivencia, incluso en personas de bajo riesgo.^28,32 La detección con yodo radiactivo es más sensible que la radiografía de tórax o la CT para identificar metástasis, es menos sensible que las mediciones de tiroglobulina para detectar enfermedad metastásica en la mayor parte de los cánceres tiroideos diferenciados, excepto los tumores de células de Hürthle. La detección y tratamiento se facilitan con la extirpación de todo el tejido tiroideo normal, el cual compite por la captación del yodo. El carcinoma tiroideo metastásico diferenciado puede reconocerse y tratarse con ¹³¹I en casi 75% de los pacientes. Muchos estudios muestran que el RAI es un tratamiento eficaz en más de 70% de las micrometástasis pulmonares detectadas mediante gammagrafía con RAI en presencia de una radiografía torácica normal, mientras que los índices de éxito descienden a menos de 10% cuando las metástasis pulmonares son grandes. Por tal razón, la detección temprana parece tener bastante importancia para mejorar el pronóstico.

Varias características colocan a los pacientes en mayor riesgo para recurrencia local o metástasis. Estas características de alto riesgo incluyen ciertos subtipos histológicos (como las variantes sólidas de células altas, columnar, insular y el cáncer tiroideo mal diferenciados), presencia de invasión vascular intratiroidea o enfermedad multifocal microscópica o macroscópica. Sin embargo, a la fecha hay datos inadecuados para determinar si la ablación con RAI tiene algún beneficio con base en estas características, independientemente de la edad del paciente, tamaño del tumor y estado de los ganglios linfáticos. Así, a la fecha las guías de la ATA recomiendan fuertemente la administración de RAI después de tiroidectomía total sólo para pacientes con metástasis distantes conocidas. Además, la administración de RAI también está indicada para pacientes con extensión extratiroidea macroscópica del tumor (sin importar el tamaño del tumor) o de tumores > 4 cm, incluso en ausencia de otras características de alto riesgo. También se recomienda la ablación, aunque con base en la opinión de expertos, para pacientes selectos con tumores de 1 a 4 cm con metástasis a los ganglios linfáticos o con otras características de alto riesgo mencionadas antes, cuando la combinación del estado T y N, edad y tipo histológico predice una tasa de recurrencia tumoral media a elevada.³⁶ Por el contrario, la administración de RAI no está indicada para pacientes con cánceres unifocales < 1 cm de diámetro o en pacientes con tumores multifocales (todos < 1 cm) sin características adicionales de riesgo. Esta última indicación es el principal cambio en las guías de 2006, donde se recomienda la administración de RAI para pacientes con tumores multifocales.

La ablación residual puede realizarse con suspensión de la administración de hormona tiroidea o con estimulación con TSH recombinante (rTSH). Esto se basa en estudios clínicos con asignación al azar que muestran que ambas técnicas tienen la misma eficacia para preparar a los pacientes para ablación, con asociación de la estimulación con TSH recombinante con mejoría en la calidad de vida. Si se utiliza interrupción de la administración de hormonas tiroideas, debe suspenderse el tratamiento con T₄ durante unas seis semanas antes de la gammagrafía con ¹³¹I. Los sujetos deben recibir T₃ durante este intervalo para disminuir el periodo de hipotiroidismo. La T₃ tiene una vida media más corta que la tiroxina (un día contra una semana) y es necesario suspenderla durante dos semanas para permitir que las concentraciones de TSH se eleven antes del tratamiento. Las concentraciones > 30 mU/L se consideran óptimas, con base en estudios sin grupo testigo. También se recomienda una dieta baja en yodo durante este periodo de dos semanas. El protocolo usual supone la administración de una dosis de detección de 1 a 3 mCi de ¹³¹I para medir la captación del yodo 24 h después. Luego de una tiroidectomía total, este valor debe ser < 1%. Una mancha “caliente” en el cuello después de la detección inicial casi siempre representa tejido normal residual en el lecho tiroideo. Algunos investigadores recomiendan omitir la dosis para obtener imágenes a fin de disminuir el “aturdimiento” de los tirocitos y la necesidad subsiguiente de dosis terapéuticas más altas. Otros recomiendan la gammagrafía sólo si no es posible conocer el tamaño del remanente con el reporte quirúrgico o ecografía, o si los resultados modificarían la decisión terapéutica o la dosis que se aplicaría. Las guías actuales recomiendan utilizar ¹²³I o ¹³¹I de baja actividad (dosis de 1 a 3 mCi) de administración de la dosis terapéutica en las siguientes 72 horas. Se recomiendan dosis de 30 a 100 mCi para la ablación de pacientes con bajo riesgo de que estas dosis muestren tasas similares de ablación y de recurrencia. Una dosis de 30 mCi también es eficaz para la ablación del tejido residual con TSH recombinante. En pacientes con alto riesgo (enfermedad microscópica residual sospechada documentada; células altas, tipos histológicos insular o de células columnares), se recomienda la administración de dosis más elevadas (100 a 200 mCi). Si los sujetos tienen concentraciones altas de Tg, pero resultado negativo en la gammagrafía con RAI, algunos médicos recomiendan tratar una vez con 100 mCi de ¹³¹I y repetir las imágenes una o dos semanas después. Casi un tercio de estos pacientes presentan captación en la imagen posterior al tratamiento y el nivel de Tg casi siempre disminuye en dichos pacientes, lo que documenta el beneficio terapéutico. Las personas con gammagrafía positiva previa y las que tienen concentraciones séricas de Tg > 2 ng/ml casi siempre necesitan tratamiento adicional con ¹³¹I después de seis a 12 meses, hasta que se obtengan una o dos gammagrafías negativas. La gammagrafía de seguimiento puede hacerse después de suspender la hormona o después de TSH recombinante. Esta última es más costosa, pero los pacientes la prefieren. La dosis máxima de yodo radiactivo que puede administrarse en cada ocasión sin realizar dosimetría es cercana a 200 mCi, con una dosis acumulativa de 1 000 a 1 500 mCi. Pueden aplicarse hasta 500 mCi con la dosimetría adecuada previa al tratamiento. Estudios recientes también mostraron incremento en el número de segundos cánceres en pacientes tratados con RAI.⁴² Las complicaciones tempranas y tardías del tratamiento con RAI se muestran en el cuadro 38-7.

Radioterapia de haz externo y quimioterapia. Algunas veces es necesaria la radioterapia con haz externo para controlar la enfermedad recurrente o con invasión local imposible de resección, así como tratar las metástasis en huesos de soporte y reducir el riesgo de fracturas. También es valiosa en el tratamiento y control del dolor por metástasis óseas cuando la captación de RAIU es mínima o nula. La quimioterapia con un solo fármaco o combinada ha tenido poco éxito en el cáncer tiroideo diseminado y no hay sitio para la quimioterapia habitual.³⁶ Los fármacos utilizados con mayor frecuencia son doxorrubicina y paclitaxel. La primera actúa como sensibilizador a la radiación y debe considerarse en pacientes que se someten a radiación con haz externo.

Tratamientos innovadores. Estos tratamientos se dirigen a las vías que se sabe participan en diversos cánceres tiroideos.⁴³ Los inhibidores de cinasa oncógena que inhiben la cinasa mutante V600E BRAF (PLX4032) de manera selectiva o tanto a la cinasa silvestre como a la mutante (XL281) han mostrado ser métodos promisorios para el tratamiento de pacientes con cáncer papilar metastásico. Estos fármacos se asocian con toxicidad gastrointestinal (náusea, vómito y diarrea) e incremento en el riesgo de carcinomas cutáneos espinocelulares. Otras inercias dirigidas a los receptores de VEGF y RET también han mostrado resultados prometedores. Sin embargo, la baja tasa de respuestas parciales, la falta de respuestas completas y la resistencia al tratamiento resalta la necesidad de continuar la investigación en esta área.

Hormona tiroidea. La tiroxina es necesaria, no sólo como tratamiento de sustitución después de la tiroidectomía total o casi total, sino por su efecto adicional de suprimir la TSH y reducir el estímulo de crecimiento de cualquier célula cancerosa tiroidea residual. La supresión de la TSH disminuye las tasas de recurrencia. Las guías actuales recomiendan conservar las concentraciones de TSH < 0.1 mU/ml en pacientes con enfermedad persistente y mantener la TSH en el intervalo bajo normal (0.3 a 2 mU/ml) en pacientes que se encuentran sin enfermedad demostrada por clínica y pruebas químicas y que se encuentra en bajo riesgo de recurrencia. Para pacientes con alto riesgo en este último grupo se recomienda la conservación de las concentraciones de TSH de 0.1 a 0.5 mU/ml.³⁶El riego de recurrencia del tumor puede equilibrarse con los efectos secundarios relacionados con la supresión prolongada de la TSH, incluida osteopenia y problemas cardiacos, en especial en pacientes mayores.

Seguimiento de pacientes con cáncer tiroideo diferenciado

Medición de tiroglobulina. Deben medirse al inicio y a intervalos de seis meses las concentraciones de Tg y los anticuerpos contra Tg. En pacientes con bajo riesgo con disminución de las concentraciones de Tg en el primer año deben medirse las concentraciones séricas de Tg después de estimulación con TSH o de interrumpir la administración de T₄ por casi 12 meses después de la ablación. Cada año puede realizarse la detección en pacientes con concentraciones indetectables de Tg después de la estimulación. Una sola medición de Tg después de estimulación con rTSH < 0.5 ng/ml (sin anticuerpos) tiene una probabilidad de 98 a 99.5% de identificar a pacientes sin enfermedad durante la vigilancia. Una concentración de Tg > 2 ng/ml después de estimulación con rTSH es muy sensible para la identificación de pacientes con tumor recurrente.³⁶ En fecha más reciente, las mediciones de Tg en el material obtenido por FNAB son útiles para detectar metástasis ganglionares.⁴⁴

Imágenes. Después de la primera gammagrafía posterior al tratamiento, los pacientes con bajo riesgo, con Tg negativa luego de estimulación con TSH y ecografía cervical negativa no requieren gammagrafías corporales totales diagnósticas sistemáticas. Sin embargo, la gammagrafía corporal total diagnóstica seis a 12 meses después de la ablación de remanente puede ser valiosa en el seguimiento de pacientes con riesgo alto o intermedio de enfermedad persistente. También se recomienda la ecografía cervical para valorar el lecho tiroideo y los compartimientos ganglionares cervicales central y lateral seis y 12 meses después de la tiroidectomía, y luego cada año durante al menos tres a cinco años, según el riesgo individual de recurrencia y del estado de Tg. Los nódulos sospechosos en el estudio ecográfico > 5 a 8 mm en el diámetro más pequeño deben ser sometidos a biopsia para estudio citológico y para medición de las concentraciones de Tg en el lavado del aspirado. Pueden vigilarse los nódulos pequeños y someterse a biopsia si continúan creciendo.³⁶ Se ha demostrado la utilidad de FDG-PET y PET-CT para localizar cáncer tiroideo recurrente persistente en pacientes con Tg positivo, enfermedad negativa en la gammagrafía con RAI. La FDG-PET también puede ser de utilidad para la estadificación inicial de pacientes con carcinomas tiroideos mal diferenciados o tumores de células de Hürthle, en particular en pacientes con otros datos de enfermedad en los estudios de imagen o en la medición de las concentraciones de Tg. Además, pueden utilizarse como herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad mediastínica y para valorar la respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada.

Carcinoma medular. Los carcinomas tiroideos medulares (MTC) representan cerca de 5% de los tumores tiroideos malignos y se originan en las células parafoliculares o células C de la tiroides, que a su vez provienen de los últimos cuerpos branquiales. Estas células se concentran en la región lateral superior de los lóbulos tiroideos, donde suelen desarrollarse los carcinomas tiroideos medulares. Las células C secretan calcitonina, un polipéptido de 32 aminoácidos que disminuye las concentraciones séricas de calcio, aunque son mínimos sus efectos en seres humanos. Casi todos los carcinomas medulares de la tiroides son neoplasias esporádicas. Sin embargo, cerca de 25% se desarrolla como parte de varios síndromes hereditarios, como el cáncer tiroideo medular familiar, el MEN2A y MEN2B. Se sabe que todas estas variantes se deben a mutaciones en la línea germinal en el proto-oncogén RET. Los síndromes también se caracterizan por correlaciones entre genotipo y fenotipo, con mutaciones específicas que causan manifestaciones clínicas particulares. El cuadro 38-8 presenta un esbozo de las características clínicas y genéticas sobresalientes de estos síndromes. La figura 38-20 muestra algunas de las manifestaciones clínicas de los pacientes con el tipo 2B de la neoplasia endocrina múltiple.

Los sujetos con carcinoma tiroideo medular se presentan a menudo con una masa cervical que algunas veces se acompaña de linfadenopatía cervical palpable (15 a 20%). El dolor o adolorimiento local es más frecuente en personas con estos tumores y la invasión local puede inducir síntomas de disfagia, disnea o disfonía. Las metástasis hematógenas distantes al hígado, hueso (con frecuencia osteoblásticas) y pulmones ocurren en etapas más avanzadas de la enfermedad. La proporción entre mujeres y varones es de 1.5:1. La mayoría de los individuos se presenta entre los 50 y 60 años de edad, aunque los pacientes con enfermedad familiar acuden a una menor edad. Los tumores tiroideos medulares no sólo secretan calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen), sino también otros péptidos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, histaminidasas, prostaglandinas E₂ y F₂α y serotonina. Los sujetos con afección metastásica extensa sufren diarrea, que puede deberse al aumento de la motilidad gastrointestinal y alteración del flujo intestinal de agua y electrólitos. Cerca de 2 a 4% de los pacientes desarrolla síndrome de Cushing a causa de la producción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

Patología. Los carcinomas tiroideos medulares casi siempre son unilaterales (80%) en los pacientes con enfermedad esporádica y multicéntricos en los casos familiares, con tumores bilaterales hasta en 90% de los individuos con la forma familiar de la neoplasia. Los casos familiares también se vinculan con hiperplasia de células C, la cual se considera una lesión premaligna. En el estudio microscópico, los tumores se componen de hojas de células neoplásicas infiltradas separadas por colágeno y amiloide. Hay una heterogeneidad notoria; las células pueden ser poligonales o fusiformes. La presencia de amiloide es un dato diagnóstico, pero la prueba inmunohistoquímica para la calcitonina se usa más a menudo como marcador tumoral diagnóstico. Estas malformaciones también tienen tinción positiva para CEA y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Diagnóstico. El diagnóstico de MTC se establece con la anamnesis, exploración física, concentraciones altas de calcitonina sérica o de CEA y el estudio citológico de la masa tiroidea por aspiración con aguja fina. Es importante la atención a los antecedentes familiares porque casi 25% de los sujetos con MTC tiene la forma familiar de la enfermedad. Como no es posible distinguir entre la forma esporádica de la familiar al momento de la presentación, todos los pacientes con carcinoma tiroideo medular deben someterse a detección de mutaciones puntiformes en RET, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. La detección de las personas con MTC familiar para las mutaciones puntiformes en RET casi ha sustituido el uso de la prueba de provocación con pentagastrina o las concentraciones de calcitonina estimuladas con calcio para establecer el diagnóstico. La calcitonina y el CEA se utilizan para identificar a los pacientes con carcinoma tiroideo medular persistente o recurrente. La calcitonina es un marcador tumoral más sensible, pero el CEA es un mejor factor para establecer el pronóstico.

Tratamiento. En el año 2009 la ATA publicó guías para el tratamiento de cánceres medulares.⁴⁵ Se recomendó la ecografía de cuello para valorar los compartimientos central y lateral del cuello y la porción superior del mediastino. También pueden medirse las concentraciones séricas de calcitonina, CEA y calcio y deben realizarse pruebas para valorar la mutación del proto-oncogén RET. Es necesario descartar la presencia de un feocromocitoma. Si se descubre que los individuos tienen un feocromocitoma, éste debe operarse primero. Tales tumores suelen ser bilaterales (> 50%). La tiroidectomía total es el tratamiento de elección para los sujetos con MTC por la elevada incidencia de focos múltiples, por la evolución más agresiva y porque el tratamiento con ¹³¹I casi nunca es eficaz.

Muchas veces están afectados los ganglios del compartimiento central desde etapas tempranas de la enfermedad, por lo que siempre se realiza una disección de cuello central bilateral. En pacientes con ganglios cervicales palpables o detectados en los estudios de imagen o cuando hay concentraciones de calcitonina > 400 pg/ml, se necesitan estudios de imagen adicional que incluyen CT de cuello y tórax y CT hepática de tres fases o MRI con medio de contraste para valorar enfermedad metastásica. En pacientes con enfermedad no distante, se recomienda la disección del cuello ipsolateral o bilateral (niveles IIA, III, IV y V). Debe considerarse la realización de cirugía de cuello menos enérgica para conservar el lenguaje y la deglución al tiempo que se mantiene el control locorregional en pacientes con enfermedad metastásica limitada. Es motivo de controversia la utilidad de la disección profiláctica de la cara lateral del cuello. Algunos grupos favorecen este procedimiento si hay afección de los ganglios linfáticos de la región central del cuello o si el tumor primario mide ≥ 1.5 cm.

En caso de enfermedad local recurrente o metastásica, se recomienda la reducción del tumor, no sólo para disminuir los síntomas de eritema y diarrea, sino también para abatir el riesgo de muerte por enfermedad recurrente en la región central del cuello o el mediastino. La radioterapia con haz externo es motivo de debate, pero se recomienda para pacientes con enfermedad T4 extirpable y para tumores residuales o recurrentes imposibles de extirpar. Las metástasis hepáticas tienden a ser múltiples y por lo general no son susceptibles de resección, de ablación percutánea con etanol o ablación con radiofrecuencia. Sin embargo, la quimioembolización puede ser de utilidad en estas situaciones. No existe régimen de quimioterapia eficaz.

Se han investigado varios tratamientos dirigidos contra la cinasa de RET para el tratamiento de MTC.⁴³ Muchos de éstos también inhiben el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), por su similitud estructural. Sorafenib, sunitinib, lenvatinib (E7080) y cabozantinib (XL-184) son algunos de estos inhibidores de varias cinasas, mientras que axitinib y pazopanib también actúan sobre VEGFR. Los inhibidores de vandetanib se dirigen a los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y son el único tratamiento probado por la Food and Drug Administration para el tratamiento del MTC progresivo y avanzado con base en datos que indican prolongación de la supervivencia sin enfermedad además de reducir la secreción de calcitonina y CEA. El anticuerpo monoclonal dirigido contra CEA (labetuzumab) también ha mostrado respuesta antitumoral en un pequeño grupo de pacientes. Los pacientes con enfermedad recurrente o metastásica deben ser incluidos en estudios clínicos bien diseñados.

En enfermos con hipercalcemia al momento de la tiroidectomía, sólo deben extirparse las glándulas paratiroides con crecimiento evidente. Las demás deben conservarse y marcarse en los pacientes con concentraciones normales de calcio sérico, ya que sólo cerca del 20% de los individuos con MEN2A desarrolla hiperparatiroidismo. Cuando no puede mantenerse una glándula paratiroides normal con un pedículo vascular, debe extirparse y realizarse una biopsia para confirmar que se trata de una glándula paratiroides y luego se autotrasplanta al antebrazo del lado no dominante, en particular en pacientes con MEN2A. Para pacientes con MTC familiar y MEN2B también es aceptable la reimplantación en el músculo esternocleidomastoideo.

La tiroidectomía profiláctica total está indicada para portadores de mutación RET una vez que la mutación se haya confirmado. La ATA estadifica la mutación en varios niveles de riesgo para ofrecer recomendaciones respecto a la edad en que debe realizarse la tiroidectomía profiláctica y los fenotipos predisponentes, incluidos los feocromocitomas. En términos generales, en pacientes con mutaciones menos agresivas debe retrasarse la tiroidectomía más de cinco años, en especial si las concentraciones anuales séricas de calcitonina son normales, con ecografía de cuello normal, antecedentes familiares poco agresivos o preferencia del paciente. Los niños con mutaciones en el codón 634 deben ser sometidos a tiroidectomía antes de los cinco años de edad y aquellos con mutaciones relacionadas con MEN2B deben ser sometidos al procedimiento antes del año de edad. Puede evitarse la disección de la porción central del cuello en niños positivos a RET y calcitonina negativa con ecografía normal. Cuando se incrementan las concentraciones de calcitonina o si la ecografía sugiere cáncer tiroideo, está indicada la disección profiláctica de la región central del cuello.

Seguimiento posoperatorio y pronóstico. Los pacientes se vigilan con mediciones anuales de calcitonina y CEA, además de anamnesis y exploración física. Otras modalidades usadas para localizar enfermedad recurrente incluyen ecografía, CT, MRI y en fecha más reciente, PET/CT con FDG. El pronóstico se relaciona con la etapa de la enfermedad. El índice de supervivencia después de 10 años se aproxima a 80%, pero disminuye a 45% en sujetos con compromiso ganglionar. La supervivencia también depende en buena medida del tipo de afección. Es mejor en pacientes con carcinoma tiroideo medular familiar sin MEN, seguido de los individuos con MEN2A y luego por aquellos con enfermedad esporádica. El pronóstico es el peor (35% a los 10 años) en sujetos con MEN2B. La cirugía profiláctica en los portadores de la mutación del oncogén RET no sólo mejora los índices de supervivencia, sino también hace que la mayoría de los pacientes estén libres de calcitonina.

Carcinoma anaplásico. El carcinoma anaplásico representa cerca de 1% de todos los tumores tiroideos malignos en Estados Unidos. Las mujeres lo presentan más a menudo y la mayoría de los tumores se reconoce en el séptimo y octavo decenios de la vida. La paciente típica tiene una masa cervical de larga evolución que crece con rapidez y puede ser dolorosa. Son frecuentes los síntomas relacionados, como disfonía, disfagia y disnea. El tumor es grande y es probable que esté fijado a las estructuras circundantes o que se ulcere con áreas de necrosis (fig. 38-21). Casi siempre hay ganglios linfáticos palpables al momento de la presentación. Además, puede haber evidencia de diseminación metastásica. El diagnóstico se confirma con FNAB, que revela las células gigantes y multinucleadas características. El diagnóstico diferencial en la FNA puede incluir linfomas, carcinomas medulares, extensión directa de carcinomas faríngeos u otros carcinomas metastásicos con melanoma. Cuando se observan elementos celulares fusiformes, también debe considerarse la posibilidad de sarcomas primarios y metastásicos. Los marcadores inmunohistoquímicos pueden ayudar en el diagnóstico diferencial con otros trastornos. La biopsia incisional o en sacabocados es necesaria para confirmar el diagnóstico, en especial cuando hay material necrótico en la FNA.

Patología. En la exploración general, los tumores anaplásicos tienen apariencia firme y blanquecina. En el estudio microscópico se encuentran hojas de células con heterogeneidad marcada. Los tres principales patrones de crecimiento histológico son células fusiformes, células escamosas y células gigantes pleomórficas. Los tumores pueden mostrar predominio de un patrón o una mezcla de diversos patrones. Las células pueden ser fusiformes, poligonales o grandes y multinucleadas. Es posible hallar focos de tumores tiroideos más diferenciados, foliculares o papilares, lo que sugiere que los tumores anaplásicos surgen de otras neoplasias mejor diferenciadas.

Tratamiento y pronóstico. Este tumor es una de las neoplasias tiroideas malignas más agresivas y pocos pacientes sobreviven seis meses después del diagnóstico. Todas las formas terapéuticas han resultado decepcionantes. En fecha reciente la ATA publicó guías para el tratamiento de pacientes con cáncer anaplásico.⁴⁶ Deben obtenerse estudios de imagen (ecografía, CT, MRI o PET-CT) para valorar la posibilidad de resección. Todos los pacientes deben ser sometidos a laringoscopia preoperatoria para valorar el estado de las cuerdas vocales. Se recomienda la tiroidectomía total o subtotal con disección de los ganglios linfáticos para pacientes con tumoraciones intratiroideas (aunque la lobectomía también podría ser apropiada, en particular si existe preocupación sobre parálisis de las cuerdas vocales). Si hay extensión extratiroidea, debe considerarse la resección en bloque si puede extirparse toda la enfermedad macroscópica (R1). Debe evitarse la traqueostomía siempre que sea posible, a menos que exista afectación inminente de las vías respiratorias. Se proporciona radioterapia adyuvante a los pacientes con buen estado general y sin enfermedad metastásica que desean un tratamiento más enérgico. La quimioterapia citotóxica (con alguna combinación de taxanos, antraciclinas y platino) suele administrarse de manera simultánea y se ha asociado con mejor supervivencia, aunque estos fármacos también pueden utilizarse como tratamiento neoadyuvante, en particular en pacientes con enfermedad no susceptible de resección.

Linfoma. Los linfomas representan menos de 1% de los tumores tiroideos malignos y casi todos corresponden a la forma no Hodgkin con células tipo B. Aunque la enfermedad puede formar parte de un trastorno linfomatoso generalizado, la mayor parte de los linfomas tiroideos se desarrolla en pacientes con tiroiditis linfocítica crónica. Se ha sugerido que la estimulación linfocítica antigénica crónica induce la transformación de los linfocitos. Por lo general, los sujetos se presentan con síntomas similares a los del carcinoma anaplásico, aunque la masa cervical de crecimiento rápido suele ser indolora. Es posible que los enfermos se presenten con dificultad respiratoria aguda. La ecografía puede ser de utilidad para el diagnóstico temprano y el linfoma se observa como una tumoración bien definida, hipoecoica. Casi siempre, los resultados de la FNAB sugieren el diagnóstico, pero esta técnica podría ser no diagnóstica en casos de linfomas de baja malignidad. Aunque en ocasiones son necesarias la biopsia con catéter o la biopsia abierta para establecer el diagnóstico definitivo. Deben solicitarse estudios para la estadificación a fin de valorar la magnitud de la diseminación fuera de la glándula.³⁹

Tratamiento y pronóstico. Las personas con linfoma tiroideo responden con rapidez a la quimioterapia (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), que también se relaciona con una mayor supervivencia. Muchas veces se recomienda la combinación de radiación y quimioterapia. La tiroidectomía y la resección ganglionar se emplean para aliviar los síntomas obstructivos de la vía respiratoria en individuos que no responden con rapidez a los regímenes previos o sujetos que completaron el régimen antes del diagnóstico. El pronóstico depende del grado histológico del tumor y de la confinación del linfoma a la glándula o su diseminación. La supervivencia general a los cinco años se acerca a 50%; los pacientes con enfermedad extratiroidea tienen índices de supervivencia mucho más bajos.

Carcinoma metastásico. La glándula tiroides es un sitio poco común de metástasis para otros cánceres, incluidas las tumoraciones renal, mamaria y pulmonar y el melanoma. La exploración física y la revisión de los antecedentes de la persona sugieren a menudo la fuente de la enfermedad metastásica; la biopsia por aspiración con aguja fina casi siempre establece el diagnóstico definitivo. La resección de la tiroides, las más de las veces una lobectomía, es útil en muchos casos, según sea el estado del tumor primario.

Cirugía tiroidea

Realización de la tiroidectomía. Los pacientes con cualquier antecedente reciente o remoto de alteraciones en la fonación o cirugía cervical previa deben someterse a valoración de cuerdas vocales por laringoscopia directa o indirecta antes de la tiroidectomía. El paciente se coloca en decúbito dorsal, con un saco de arena entre los omóplatos. La cabeza se coloca sobre un cojín en forma de rosquilla y se extiende el cuello para permitir la máxima exposición. Se traza una incisión transversal en collar de Kocher, casi siempre de 4 a 5 cm de largo, sobre un pliegue natural de la piel o paralela a él, 1 cm por debajo del cartílago cricoides (fig. 38-22A), aunque puedan necesitarse incisiones más largas. Se realiza una incisión en el tejido subcutáneo y músculo cutáneo del cuello y a continuación se elevan los colgajos creados por debajo del músculo cutáneo del cuello, en sentido cefálico hasta la altura del cartílago tiroides y en sentido caudal hacia la escotadura supraesternal (fig. 38-22B). Los músculos infrahioideos se dividen en la línea media abarcando la totalidad de los colgajos movilizados, con lo que se expone la glándula tiroides. En el lado que se aborda primero se separan los músculos esternohioideos del músculo esternotiroideo subyacente con disección roma hasta identificar la vena yugular interna y el nervio asa cervical. Rara vez es necesario dividir los músculos infrahioideos para exponer la glándula tiroides. Si esta maniobra es necesaria, los músculos deben dividirse en un punto alto para conservar su inervación por las ramas del nervio asa cervical. Si hay evidencia de invasión tumoral directa a músculos infrahiodeos, la porción afectada del músculo debe resecarse en bloque con la glándula tiroides. Luego se diseca el músculo esternotiroideo de la tiroides subyacente mediante una combinación de disección roma y cortante, con lo que se exponen las venas tiroideas medias. El lóbulo tiroideo se separa hacia la línea media y adelante y los tejidos laterales se retraen en dirección posterolateral con una esponja. Las venas tiroideas medias se ligan y cortan (fig. 38-22C). Luego se centra la atención en la línea media, donde se identifican los ganglios de Delphy y el lóbulo piramidal. Se corta la fascia justo arriba del istmo. Se identifica el polo tiroideo superior mediante la separación de la tiroides, primero en los planos inferior y medial, y después se moviliza el polo superior de la tiroides en sentidos caudal y lateral. El plano de disección se mantiene lo más cerca de la tiroides y los vasos del polo superior se identifican en forma individual, se disecan, se ligan y se cortan en la parte baja de la glándula tiroides para evitar la lesión de la rama externa del nervio laríngeo superior (fig. 38-22D). Una vez que se cortan estos vasos, pueden disgregarse de la glándula los tejidos posteriores y laterales al polo superior para reducir el riesgo de dañar los vasos que irrigan la paratiroides superior.

En seguida se identifica el nervio laríngeo recurrente (RLN). El trayecto del RLN derecho es más oblicuo que el del izquierdo. Los nervios pueden identificarse de manera más consistente al nivel del cartílago cricoides. Por lo general, las paratiroides pueden identificarse a menos de 1 cm del cruce de la arteria tiroidea inferior y el RLN, aunque también pueden tener localización ectópica. El polo inferior de la glándula tiroides debe movilizarse mediante una retracción suave de todos los tejidos en la parte dorsal. Los vasos tiroideos inferiores se disecan, aíslan y dividen lo más cerca posible de la superficie de la glándula tiroides a fin de minimizar la pérdida de vascularización de las paratiroides (disección extracapsular) o la lesión al RLN. Cualquier estructura que pueda tratarse del RLN no debe cortarse. El RLN es más vulnerable a la lesión en la proximidad del ligamento de Berry. El nervio pasa a menudo a través de su estructura, junto con pequeñas ramas arteriales y venosas que cruzan (fig. 38-22E). Cualquier hemorragia en esta área debe controlarse con presión suave antes de identificar y ligar con cuidado el vaso. Se evita el uso del electrocauterio cerca del RLN. Una vez que se divide el ligamento, la tiroides puede separarse de la tráquea subyacente mediante disección cortante. Si existe, el lóbulo piramidal debe disecarse en dirección cefálica encima del nivel de la hendidura en el cartílago tiroides o más arriba en continuidad con la glándula tiroides. Si se practica una lobectomía, el istmo se divide al nivel de la tráquea en el lado contrario y se liga con sutura. El procedimiento se repite en el lado contrario para la tiroidectomía total.

Las glándulas paratiroides que se localizan en la parte anterior sobre la superficie de la tiroides, las que no pueden disecarse de la tiroides con una buena irrigación o las que se extirpan de manera inadvertida durante la tiroidectomía se recuperan, se confirman como tejido paratiroideo en el corte congelado, se dividen en fragmentos de 1 mm y se reimplantan en sacos individuales en el músculo esternocleidomastoideo. Los sitios deben marcarse con suturas de seda y una grapa. Si se efectúa la tiroidectomía subtotal, una vez que los vasos del polo superior se dividen y se moviliza el lóbulo tiroideo hacia adelante, se aplica una pinza de Mayo que cruza el lóbulo tiroideo para dejar unos 4 g de la porción posterior de la tiroides. El remanente tiroideo se liga con sutura, con cuidado de no lesionar el nervio laríngeo recurrente. Rara vez es necesario colocar un dren. Después de lograr la hemostasia adecuada, los músculos infrahioideos se reaproximan en la línea media. El músculo cutáneo del cuello se aproxima en forma similar. La piel puede cerrarse con suturas subdérmicas o grapas.

Accesos de mínima invasión. Se han descrito varios accesos para la tiroidectomía de mínima invasión. Procedimientos con incisión mínima utilizan una incisión de 3 cm sin creación de colgajo y disección mínima para presentar la tiroides a través de la herida y realizar luego la disección pretraqueal y paratraqueal. Puede usarse asistencia con video para mejorar la visualización a través de la pequeña incisión. También se han descrito accesos endoscópicos totales, por accesos supraclavicular, torácico anterior, axilar y mamario. Los accesos axilar, torácico anterior y mamario eliminan la incisión en la piel del cuello, pero son más invasivos. Los accesos endoscópicos pueden realizarse con el empleo de técnicas robóticas. En fechas más recientes se han reportado tiroidectomías transbucales con asistencia robótica, en las cuales el acceso a la tiroides se lleva a cabo a través de la cavidad bucal. Estos métodos son factibles, pero no se han establecido con claridad los beneficios sobre los accesos abiertos “tradicionales” a través de pequeñas incisiones en el cuello.⁴⁸

Todas las tiroidectomías endoscópicas se realizan con anestesia general. Para el acceso axilar se hace una incisión en la piel de 30 mm en la axila y se insertan trócares de 12 y 5 mm a través de la incisión (fig. 38-22F). Se introduce un trócar adicional de 5 mm adyacente a la incisión. Para el acceso torácico anterior se realiza una incisión de 12 mm en la piel de la cara anterior del tórax, a unos 3 a 5 cm debajo del borde de la clavícula ipsolateral. Se introducen dos trócares adicionales de 5 mm con guía endoscópica por debajo de la clavícula ipsolateral, luego se insufla con dióxido de carbono (CO₂) hasta una presión de 4 mmHg para facilitar la creación de un espacio de trabajo. El borde anterior del músculo esternocleidomastoideo se separa del músculo esternohioideo para exponer el músculo esternotiroideo. La glándula tiroides se expone mediante separación del músculo esternotiroideo. El polo inferior se separa hacia arriba y se diseca del tejido adiposo para identificar el RLN. Cuando se expone este nervio, se expone también el ligamento de Berry que se corta con una grapa de 5 mm o con tijeras coagulantes laparoscópicas. El polo superior de la tiroides se separa del músculo cricotiroideo; con esta maniobra puede identificarse la rama externa del nervio laríngeo superior. Entonces se libera el polo superior de la glándula tiroides.

Extirpación quirúrgica del bocio intratorácico. Un bocio se considera mediastínico si por lo menos 50% del tejido tiroideo se localiza dentro del tórax. Las formas mediastínicas pueden ser primarias o secundarias. Los bocios mediastínicos primarios constituyen cerca de 1% de todos los bocios mediastínicos y se originan en tejido tiroideo accesorio (ectópico) localizado en el tórax. Estos bocios están irrigados por vasos sanguíneos intratorácicos y no tienen conexión con el tejido tiroideo en el cuello. Sin embargo, casi todos los bocios mediastínicos son secundarios y provienen de la extensión descendente del tejido tiroideo cervical a lo largo de los planos aponeuróticos del cuello; su suministro sanguíneo procede de las arterias tiroideas superior e inferior. Todos los bocios intratorácicos pueden extirparse a través de una incisión cervical. Es posible que los pacientes con: a) cánceres tiroideos invasivos, b) operaciones tiroideas previas, desarrollo probable de vasos mediastínicos parasitarios o c) bocios mediastínicos primarios sin tejido tiroideo en el cuello ameriten una esternotomía mediana para la extirpación.⁴⁹ No obstante, en la mayor parte de los casos debe prepararse el tórax, por si es necesario realizar una esternotomía mediana para controlar la hemorragia mediastínica o extirpar por completo un cáncer invasivo inesperado. El acceso al bocio se obtiene mediante una incisión en el cuello, como se describió antes. Se identifican y ligan primero los vasos del polo superior y las venas tiroideas medias. La división temprana del istmo ayuda a la movilización ulterior del bocio retroesternal desde abajo del esternón. La colocación de suturas grandes calibre 1-0 o 2-0 en la parte profunda del bocio facilita su extracción. En personas en las que se sospecha o demuestra cáncer tiroideo en una glándula intratorácica, se evita la rotura de la cápsula tiroidea. Cuando está indicada la esternotomía, el esternón se divide al nivel del tercer espacio intercostal y luego en uno de los lados, en el espacio entre la tercera y la cuarta costillas (fig. 38-23). La esternotomía mediana proporciona una excelente exposición del mediastino superior y la parte inferior del cuello.

Disección de cuello central y lateral para metástasis ganglionares. Los ganglios linfáticos del compartimiento central (en el plano medial respecto de la vaina carotídea) con frecuencia se afectan en pacientes con carcinomas papilar, medular y de células de Hürthle y deben extirparse siempre al momento de la tiroidectomía, al tiempo que se conservan el nervio laríngeo recurrente y las glándulas paratiroides. La disección central del cuello es muy importante en sujetos con carcinoma medular y de células de Hürthle por la elevada frecuencia de diseminación tumoral microscópica y porque estos tumores no pueden destruirse con ¹³¹I. Está indicadauna disección radical modificada ipsolateral del cuello en presenciade ganglios linfáticos palpables o como medida profiláctica en los individuos con carcinoma medular cuando la lesión tiroidea es >1 cm.

Es posible realizar una disección radical de cuello modificada (funcional) a través de la incisión cervical trazada para la tiroidectomía, que puede extenderse hacia un lado (fig. 38-24A) hasta el borde anterior del músculo trapecio. El procedimiento incluye la ablación de todo el tejido fibroso y adiposo a lo largo de la vena yugular interna (niveles II, III y IV) y el triángulo posterior (nivel V). En cambio, con la disección radical del cuello, se conservan la vena yugular interna, el nervio espinal accesorio, los nervios sensoriales cervicales y el músculo esternocleidomastoideo, a menos que estén adheridos o invadidos por el tumor. El procedimiento inicia con la abertura del plano entre los músculos infrahioideos en la parte medial y el músculo esternocleidomastoideo en la parte lateral. El vientre anterior del músculo omohioideo se separa a un lado y la disección se realiza en la parte posterior hasta alcanzar la vaina carotídea. La vena yugular interna se separa hacia la línea media con un separador venoso y los tejidos fibroso y adiposo, junto con los ganglios linfáticos, se disecan de la vena mediante una combinación de disección roma y cortante. La disección lateral se lleva a cabo a lo largo del borde posterior del músculo esternocleidomastoideo y se elimina el tejido del triángulo posterior. El plano profundo de la disección lo forman el músculo escaleno anterior, el nervio frénico, el plexo braquial y el músculo escaleno medial. El nervio frénico se conserva sobre el músculo escaleno anterior, al igual que los nervios sensoriales cervicales, en la mayoría de los individuos (fig. 38-24B). La disección a lo largo del nervio espinal accesorio es muy importante porque éste es un sitio frecuente de enfermedad metastásica.

Complicaciones de la cirugía de tiroides. Los nervios, glándulas paratiroides y estructuras circundantes corren el riesgo de lesionarse durante la tiroidectomía. Puede lesionarse el RLN por corte, ligadura o tracción indebida, pero debe ocurrir en menos de 1% de los pacientes sometidos a tiroidectomía en manos experimentadas. Este nervio es más vulnerable a la lesión en los últimos 2 a 3 cm de su trayecto, pero también puede dañarse si el cirujano no se mantiene alerta ante la presencia de ramas nerviosas y de nervios no recurrentes, sobre todo en el lado derecho. Si se reconoce la lesión durante la operación, la mayoría de los cirujanos propone reaproximación del perineurio con suturas de material no absorbible. En casi 20% de los sujetos existe riesgo de lesionar las ramas externas del nervio laríngeo superior, en particular si los vasos del polo superior se ligan en masa. El tronco simpático cervical posee un riesgo de lesión en la rara circunstancia de una extensión retroesofágica del bocio, lo cual podría ocasionar síndrome de Horner. La hipocalcemia transitoria (por la lesión quirúrgica o extirpación inadvertida de tejido paratiroideo) se informa hasta en 50% de los casos, pero el hipoparatiroidismo permanente ocurre en < 2% de los casos. Es más probable la hipocalcemia posoperatoria en personas que se someten a tiroidectomía y disección de cuello concomitante. Los hematomas o hemorragia posoperatorios también pueden complicar la tiroidectomía y en raras ocasiones se requiere una nueva operación de urgencia para evacuar el hematoma. La disfunción bilateral de las cuerdas vocales con compromiso de la vía respiratoria requiere nueva intubación inmediata y traqueostomía. En caso de seromas es preciso aspirarlos para aliviar la molestia del paciente. Son poco comunes la celulitis e infección de la herida y la lesión de las estructuras circundantes, como la arteria carótida, la vena yugular y el esófago.

Vigilancia de los nervios. Las técnicas de vigilancia transoperatoria del nervio laríngeo recurrente y del nervio laríngeo externo se emplean más a menudo durante la cirugía de tiroides y paratiroides. Se utiliza la vigilancia continua utilizando electrodos colocados a través de la sonda endotraqueal y con vigilancia intermitente mediante simulación periódica y palpación laríngea. Muchos estudios publicados han establecido la factibilidad de la vigilancia de los nervios laríngeos; sin embargo, ninguno tuvo la capacidad de demostrar que la técnica reduce de manera indudable la lesión nerviosa (en particular por cirujanos expertos y con especial énfasis cuando se identifique visualmente de manera sistemática el nervio laríngeo recurrente). En el año 2009, Barczynski et al.⁵⁰ fueron los primeros en demostrar en su estudio clínico prospectivo, con asignación al azar, con 2 000 nervios en riesgo que la vigilancia nerviosa se acompañaba de mejoría significativamente estadística en las tasas de lesión transitoria del nervio laríngeo recurrente cuando se comparan con la visualización del nervio en la práctica y particularmente en pacientes con alto riesgo de lesión nerviosa. Cabe hacer notar que no se observaron diferencias en las tasas permanentes de lesión del nervio laríngeo recurrente y que metaanálisis de los estudios publicados tampoco demostraron un efecto protector de la vigilancia nerviosa. Pese a esto, la tecnología se ha adaptado ampliamente. Estudios adicionales han demostrado que la estimulación directa del nervio laríngeo recurrente tiene baja sensibilidad para predecir la parálisis de las cuerdas vocales, cuando se compara con la estimulación vagal y se han realizado intentos para identificar los pasos críticos en este proceso. A la fecha, la vigilancia adecuada del nervio laríngeo recurrente incluye: a) estimulación del nervio vago antes de cualquier disección del surco traqueoesofágico; b) estimulación del nervio laríngeo recurrente antes de la resección de la tiroides; c) estimulación de la porción expuesta más proximal del nervio laríngeo recurrente después de que se ha dividido por completo el ligamento de Berry, y d) la estimulación del nervio vago después que se ha logrado la hemostasia completa en el lado del cuello antes del cierre o de continuar con el lóbulo opuesto. En fecha reciente, un grupo internacional ha propuesto guías para la vigilancia del nervio laríngeo recurrente en la cirugía de tiroides y paratiroides y se recomienda la laringoscopia preoperatoria y posoperatoria, además de la estimulación vagal. No todos los expertos concuerdan con esta recomendación.

Antecedentes

En 1849, el encargado de los London Zoological Gardens, sir Richard Owen, presentó la primera descripción precisa de la glándula paratiroides normal después de la necropsia de un rinoceronte. Aunque no hubo descripciones macroscópicas ni microscópicas de las paratiroides humanas sino hasta 1879, por Ivar Sandström, un estudiante de medicina de Upsala, Suecia. Él sugirió que recibieran el nombre de glándulas paratiroides, aunque se desconocía su función.

En 1903 se reconoció la relación del hiperparatiroidismo con la enfermedad ósea osteítis fibrosa quística (que describió von Recklinghausen). La medición del calcio se hizo posible en 1909 y así se estableció la relación entre las concentraciones de calcio y las glándulas paratiroides. La primera paratiroidectomía exitosa la realizó Felix Mandl, en 1925, en un varón de 38 años de edad que sufría dolor óseo intenso por osteítis fibrosa quística avanzada. Las condiciones del paciente mejoraron en forma notable después de la operación y vivió siete años más antes de morir por hiperparatiroidismo recurrente o insuficiencia renal. Un año más tarde efectuó la primera operación de paratiroides en el Massachusetts General Hospital. Edward Churchill, asistido por un médico interno llamado Oliver Cope, operó al famoso capitán naval Charles Martell por hiperparatiroidismo primario grave; en su séptima operación incluyó tiroidectomía total, y encontró un adenoma ectópico subesternal. Por desgracia, el capitán Martell murió seis semanas después, tal vez por espasmo laríngeo y complicaciones de litiasis renal y obstrucción ureteral. La primera paratiroidectomía exitosa para HPT en Estados Unidos la realizó en 1928 Isaac Y. Olch en el Barnes Hospital en San Luis, Missouri a una mujer de 56 años de edad. En la operación se encontró un adenoma paratiroideo unido al lóbulo inferior izquierdo de la glándula tiroides. Después de la operación, la paciente desarrolló tetania que ameritó calcio complementario de por vida.

Embriología

En los seres humanos, las glándulas paratiroides superiores provienen del cuarto saco branquial, el cual da origen a la glándula tiroides. Los terceros sacos branquiales dan origen a las glándulas paratiroides inferiores y el timo (fig. 38-25). Las paratiroides mantienen una relación estrecha con los derivados de su saco branquial respectivo. La posición normal de las glándulas paratiroides superiores es más constante y el 80% de las glándulas se halla cerca de la cara posterior de los lóbulos tiroideos superior y medio, al nivel del cartílago cricoides.⁵¹ Cerca de 1% de las glándulas superiores normales puede encontrarse en el espacio paraesofágico o retroesofágico. Las glándulas superiores crecidas pueden “descender por gravedad” en la hendidura traqueoesofágica y quedar en un punto caudal respecto de las glándulas inferiores. Las paratiroides superiores ectópicas verdaderas son poco comunes, pero pueden encontrarse en el mediastino medio o posterior, a menudo en la ventana aortopulmonar.⁵¹ A medida que madura el embrión, el timo y las paratiroides inferiores migran juntos en sentido caudal por el cuello. Con mayor frecuencia las glándulas inferiores se ubican a una distancia de 1 cm de un punto situado en el cruce de la arteria tiroidea inferior y el nervio laríngeo recurrente. Alrededor de 15% de las glándulas inferiores se halla en el timo. Sin embargo, la posición de éstas tiende a ser más variable como consecuencia de su trayecto migratorio más largo. Es posible encontrar glándulas inferiores sin descender cerca de la base del cráneo, en el ángulo de la mandíbula o arriba de las glándulas superiores, junto con un timo no descendido. La frecuencia de las glándulas intratiroideas es de alrededor de 2%.

Anatomía e histología

La mayoría de las personas tiene cuatro glándulas paratiroides. Las superiores casi siempre poseen una situación dorsal respecto del nervio laríngeo recurrente al nivel del cartílago cricoides, mientras que las inferiores se localizan en posición ventral respecto del nervio. Las glándulas paratiroides normales son grises y semitransparentes en los recién nacidos, pero adquieren un color amarillo dorado a café claro en los adultos. El color depende de muchos factores, como la cantidad de células, el contenido de grasa y la vascularidad. Además, con frecuencia están incrustadas y algunas veces son difíciles de distinguir de la grasa circundante. Las glándulas paratiroides normales se hallan en el tejido laxo o la grasa y tienen forma ovoide. Miden hasta 7 mm y pesan entre 40 y 50 mg cada una. Por lo general, la mayor parte de su irrigación proviene de ramas de la arteria tiroidea inferior, aunque algunas ramas de la arteria tiroidea superior irrigan al menos 20% de las glándulas paratiroides superiores. También se encuentran ramas de la arteria tiroidea media y vasos que llegan a la tráquea, esófago, laringe y mediastino. Las glándulas paratiroides drenan en las venas tiroideas superior, media e inferior ipsolaterales.

Akerström et al.⁵² encontraron cuatro glándulas paratiroides en 84% de los casos en una serie de necropsias en 503 cadáveres. El 13% de las personas tiene glándulas supernumerarias, más a menudo en el timo. Sólo 3% de los individuos poseía menos de cuatro glándulas. Gilmour obtuvo resultados similares en otros estudios de disección en 428 individuos y notificó una incidencia de 6.7% de glándulas supernumerarias.⁵³

Desde el punto de vista histológico, las glándulas paratiroides están formadas por células principales y células oxífilas dispuestas en trabéculas, dentro de un estroma compuesto sobre todo por células adiposas (fig. 38-26). Las glándulas paratiroides de los lactantes y niños están formadas en especial por células principales, las cuales producen hormona paratiroidea (PTH). Las células oxífilas, acidófilas y ricas en mitocondrias derivan de las células principales, pueden verse alrededor de la pubertad y su cantidad aumenta en la edad adulta. Un tercer grupo de células, conocidas como células claras, también procedentes de las células principales, se hallan en pequeñas cantidades y son ricas en glucógeno. Aunque casi todas las células oxífilas y claras conservan su capacidad para secretar PTH, se desconoce su relevancia funcional.

Fisiología paratiroidea y homeostasis del calcio

El calcio es el catión más abundante en los seres humanos y desempeña varias funciones cruciales. Las concentraciones extracelulares de calcio son 10 000 veces mayores respecto de las intracelulares y ambas están controladas de manera estricta. El calcio extracelular es importante para la secuencia excitación-contracción en los tejidos musculares, la transmisión sináptica en el sistema nervioso, la coagulación y la secreción de otras hormonas. El calcio intracelular es un segundo mensajero esencial en la regulación de la división celular, motilidad, tráfico a través de membranas y secreción. El calcio se absorbe en el intestino delgado en su forma inorgánica. La figura 38-27 muestra los flujos de calcio en el estado estable.

El calcio extracelular (900 mg) representa sólo el 1% de las reservas de calcio del cuerpo; la mayor parte está secuestrada en el esqueleto. Cerca de 50% del calcio sérico adopta la forma ionizada, que es la activa. El resto está unido a la albúmina (40%) y aniones orgánicos, como fosfato y citrato (10%). Las concentraciones séricas totales de calcio varían de 8.5 a 10.5 mg/100 ml (2.1 a 2.6 mmol/L) y las concentraciones de calcio ionizado fluctúan entre 4.4 y 5.2 mg/100 ml (1.1 a 1.3 mmol/L). Ambas concentraciones se mantienen bajo una regulación estricta. El nivel total de calcio sérico siempre debe considerarse en su relación con las concentraciones de proteínas plasmáticas, sobre todo la albúmina sérica. Por cada gramo por 100 ml de alteración en la albúmina sérica, por arriba o debajo de 4.0 mg/100 ml, se observa un incremento o decremento de 0.8 mg/100 ml en el calcio unido a proteína y, por lo tanto, en las concentraciones totales de calcio sérico. Las concentraciones de calcio total, y sobre todo el ionizado, están bajo la influencia de varios sistemas hormonales.

Hormona paratiroidea. Las células paratiroideas dependen de un receptor de membrana unido con proteína G llamado receptor sensor de calcio (CASR, calcium-sensing receptor), para regular la secreción de PTH mediante la percepción de las concentraciones extracelulares de calcio⁵⁴ (fig. 38-28). La secreción de PTH también se estimula con las concentraciones bajas de 1,25-dihidroxivitamina D, catecolaminas e hipomagnesemia. El gen de la PTH se localiza en el cromosoma 11. Esta hormona se sintetiza en la glándula paratiroides como una hormona precursora, hormona preproparatiroidea, la cual se divide primero en hormona proparatiroidea y luego en la PTH final de 84 aminoácidos. La PTH secretada tiene una vida media de 2 a 4 min. El hígado metaboliza la PTH hasta el componente activo N-terminal y la fracción C-terminal relativamente inactiva. El componente C-terminal se excreta por vía renal y se acumula en la insuficiencia renal crónica.

La PTH regula las concentraciones de calcio mediante sus actividades sobre tres órganos blanco: el hueso, los riñones y el intestino. Esta hormona aumenta la resorción ósea mediante la estimulación de los osteoclastos y promueve la liberación de calcio y fosfato a la circulación. En los riñones, el calcio se absorbe sobre todo en conjunto con el sodio en el túbulo contorneado proximal, pero los ajustes finos se efectúan en un sitio más distal. La PTH limita la excreción de calcio en el túbulo contorneado distal mediante un mecanismo de transporte activo. También inhibe la resorción de fosfato (en el túbulo contorneado proximal) y la de bicarbonato. Además suprime cotransporte bidireccional Na⁺/H⁺, lo cual produce una acidosis metabólica leve en caso de hiperparatiroidismo. De igual modo, la PTH y la hipofosfatemia intensifican la 1-hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D, que es la causante del efecto hormonal indirecto de aumentar la absorción intestinal de calcio.

Calcitonina. La calcitonina se produce en las células C de la tiroides y funciona como hormona contra la hipercalcemia mediante la inhibición de la resorción ósea mediada por los osteoclastos. El principal estímulo para la producción de calcitonina lo constituyen el calcio y la pentagastrina, aunque también se estimula por catecolaminas, colecistocinina y glucagón. La administración de calcitonina por vía IV a animales de experimentación causa hipocalcemia. En el riñón incrementa la excreción de fosfato porque inhibe su resorción. La calcitonina tiene una participación mínima, si acaso alguna, en la regulación de las concentraciones de calcio en los seres humanos. Empero, es muy útil como marcador del cáncer tiroideo medular y en el tratamiento de la crisis hipercalcémica aguda.

Vitamina D. Se incluyen aquí las vitaminas D₂ y D₃, ambas producidas por fotólisis de los precursores esteroles naturales. La vitamina D₂ está disponible en el mercado en preparaciones farmacéuticas, en tanto que la vitamina D₃ es el compuesto fisiológico más importante y se produce a partir del 7-dehidrocolesterol, el cual se encuentra en la piel. La vitamina D se metaboliza en el hígado hasta su forma circulante principal, la 25-hidroxivitamina D. La hidroxilación adicional en el riñón produce 1,25-dihidroxivitamina D, que es la forma de la vitamina con mayor actividad metabólica. La vitamina D estimula la absorción de calcio y fosfato en el intestino, así como la resorción de calcio del hueso.

Hiperparatiroidismo

La hiperfunción de las glándulas paratiroides puede clasificarse como primaria, secundaria o terciaria. El hiperparatiroidismo primario (PHPT) es producto del aumento de la producción de PTH en glándulas paratiroides anormales, consecutivo a un trastorno del control normal por retroalimentación que ejerce el calcio sérico. El incremento de las concentraciones de PTH también puede ser una reacción compensatoria a estados hipocalcémicos secundarios a insuficiencia renal crónica o malabsorción gastrointestinal de calcio. Este hiperparatiroidismo secundario puede revertirse con la corrección del problema subyacente (p. ej., trasplante renal en caso de insuficiencia renal crónica). Sin embargo, las glándulas con estimulación crónica algunas veces se vuelven autónomas, lo que deriva en persistencia o recurrencia de la hipercalcemia después de un trasplante renal exitoso; a esto se le conoce como hiperparatiroidismo terciario.

Hiperparatiroidismo primario. El PHPT (primary hyperparathyroidism) es un trastorno frecuente y afecta a 100 000 personas cada año en Estados Unidos. Ocurre en 0.1 a 0.3% de la población general y es más común en mujeres (1:500) que en varones (1:2 000). La producción elevada de PTH causa hipercalcemia mediante el incremento de la absorción gastrointestinal de calcio, aumento en la producción de vitamina D₃ y menor eliminación renal de calcio. El PHPT se caracteriza por mayor proliferación de células paratiroideas y la secreción de PTH, que es independiente de las concentraciones de calcio.

Etiología. Se desconoce la causa exacta del hiperparatiroidismo primario, aunque la exposición a dosis bajas de radiación ionizante terapéutica y la predisposición familiar explican algunos casos. También parece que diversas dietas y la exposición intermitente a la luz solar se relacionan con el padecimiento. Otras causas incluyen fuga renal de calcio y disminución de la función renal con la edad, así como la alteración de la sensibilidad de las glándulas paratiroides a la supresión por el calcio. El periodo de latencia para el desarrollo del hiperparatiroidismo primario después de la exposición a radiación es mayor respecto del desarrollo de tumores tiroideos; la mayor parte de los casos aparece 30 a 40 años después de la exposición. Los pacientes expuestos a radiación muestran cuadros clínicos y concentraciones de calcio similares a los de individuos sin antecedente de exposición a radiación. A pesar de ello, los primeros tienden a registrar niveles más altos de PTH y una mayor incidencia de neoplasias tiroideas concomitantes. Se sabe que el tratamiento con litio cambia el punto de ajuste para la secreción de PTH en las células paratiroideas, lo que produce una elevación de las concentraciones de PTH e hipercalcemia leve. El litio estimula el crecimiento de las glándulas paratiroides anormales in vitro y en personas susceptibles in vivo.⁵⁵ El hiperparatiroidismo primario se debe al crecimiento de una sola glándula o adenoma paratiroideo en casi 80% de los casos, de múltiples adenomas o hiperplasia en 15 a 20% de los enfermos y a un carcinoma paratiroideo en 1% de los casos. La existencia de dos glándulas crecidas o adenomas dobles la respaldan los datos bioquímicos (calcio y PTH), transoperatorios de PTH, moleculares e histológicos. Esta anomalía es menos frecuente en pacientes jóvenes, pero provoca hasta 10% de los casos de hiperparatiroidismo primario en pacientes mayores. Hay que subrayar que cuando se identifica más de una glándula paratiroides anormal antes o durante la cirugía, el sujeto tiene hiperplasia (todas las glándulas anormales) hasta que se demuestre lo contrario.

Genética. Aunque casi todos los casos de hiperparatiroidismo primario son esporádicos, este padecimiento se encuentra en el espectro de varios trastornos hereditarios, como MEN1, MEN2A, hiperparatiroidismo familiar aislado e hiperparatiroidismo familiar con síndrome de tumor mandibular. Todas estas anomalías se heredan con patrón autosómico dominante. El hiperparatiroidismo primario es la manifestación más temprana y frecuente de la MEN1⁵⁶ y se desarrolla en 80 a 100% de los pacientes afectados hacia los 40 años de edad. Tales individuos también son proclives a desarrollar tumores neuroendocrinos pancreáticos y adenomas hipofisarios y, con menor frecuencia, tumores corticosuprarrenales, lipomas, angiomas cutáneos y tumores carcinoides de bronquios, timo o estómago. Casi 50% de los sujetos desarrolla gastrinomas, que a menudo son múltiples y metastásicos al momento del diagnóstico. Entre 10 y 15% de las personas desarrolla insulinomas, en tanto que muchos pacientes tienen tumores endocrinos pancreáticos no funcionales. Se encuentran prolactinomas en 10 a 50% de los enfermos con MEN1 y constituyen la lesión hipofisaria más frecuente. Está demostrado que MEN1 se debe a mutaciones germinales en el gen MEN1, un gen supresor tumoral situado en el cromosoma 11q12-13 que codifica la menina, una proteína que se cree interactúa con los factores de transcripción JunD y el factor nuclear κB en el núcleo, además de la proteína de replicación A y otras proteínas.⁵⁷ La mayor parte de las mutaciones en MEN1 es resultado de una proteína no funcional, pero por desgracia casi todas están diseminadas por los nueve exones traducidos del gen. Esto dificulta la detección preclínica de los portadores de la mutación. También se han identificado mutaciones MEN1 en grupos familiares de los que al principio se sospechaba que tenían hiperparatiroidismo familiar aislado. Cerca del 20% de los pacientes con MEN2A desarrolla hiperparatiroidismo, por lo general menos grave. La MEN2A es por mutaciones en la línea germinal del proto-oncogén RET localizado en el cromosoma 10. En cambio con MEN1 se han observado relaciones entre genotipo y fenotipo en este síndrome, lo que indica que los individuos con mutaciones en el codón 634 tienen mayor probabilidad de desarrollar hiperparatiroidismo. Los individuos con hiperparatiroidismo familiar con síndrome de tumor mandibular muestran una mayor predisposición por el carcinoma paratiroideo. Este síndrome se ha rastreado hasta el locus supresor tumoral HRPT2 (CDC73 o parafibromina) en el cromosoma 1. Los pacientes que pertenecen a familias con hiperparatiroidismo aislado también parecen tener una relación con HRPT2.

Alrededor de 25 a 40% de los adenomas paratiroideos esporádicos y algunas glándulas paratiroides hiperplásicas perdieron el carácter heterocigótico en 11q13, el sitio del gen MEN1. El oncogén 1 del adenoma paratiroideo (PRAD1), que codifica a la ciclina D1, una proteína para el control del ciclo celular, se expresa de manera excesiva en cerca de 18% de los adenomas paratiroideos. Esto se debe a la recombinación en el cromosoma 11 que pone al gen PRAD1 bajo el control del promotor de PTH. Otras regiones cromosómicas borradas en los adenomas paratiroideos y que tal vez reflejen la pérdida de los genes supresores tumorales incluyen 1p, 6q y 15q, mientras que ya se han identificado regiones amplificadas sugestivas de oncogenes en 16p y 19p. Las mutaciones RET son raras en los carcinomas paratiroideos esporádicos. Los cánceres paratiroideos esporádicos se caracterizan por la pérdida uniforme del gen supresor tumoral RB, que participa en la regulación del ciclo celular; 60% de los cánceres paratiroideos posee mutaciones HRPT2 (CDC73). Estas alteraciones son poco comunes en los tumores paratiroideos benignos y pueden tener implicaciones para el diagnóstico. El gen supresor tumoral p53 también está desactivado en un subgrupo (30%) de carcinomas paratiroideos.

Manifestaciones clínicas. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario solían presentarse con cinco síntomas (cálculos renales, dolor óseo, gruñidos abdominales, gemidos y fatiga). Con el advenimiento y el uso difundido de los analizadores sanguíneos automatizados a principios del decenio de 1970 se observó una alteración en el paciente “típico” con hiperparatiroidismo primario. Es más probable que sean síntomas mínimos o inexistentes. En la actualidad, la mayoría de los sujetos se presenta con debilidad, fatiga, polidipsia, poliuria, nicturia, dolor óseo y articular, estreñimiento, disminución del apetito, náusea, pirosis, prurito, depresión y pérdida de la memoria. Los pacientes con PHPT por lo común presentan calificaciones más bajas que los controles sanos cuando se evalúan con herramientas de valoración de salud multidimensionales, como el Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-36) y otros cuestionarios específicos diseñados por Pasieka et al., la Parathyroid Assessment of Symptoms (calificación PAS). Además, después de la paratiroidectomía, estos signos y síntomas mejoran en la mayoría, pero no en todos los pacientes. Parece que la PHPT en verdad “asintomática” es poco común, ocurre en < 5% de los pacientes, según se estableció con cuestionarios aplicados en forma prospectiva. A continuación se describen las complicaciones del PHPT.

Enfermedad renal. Cerca de 80% de los pacientes con PHPT tiene cierto grado de disfunción o síntomas renales. Antes se encontraban cálculos renales hasta en 80% de los casos, pero ahora sólo se forman en 20 a 25% de ellos. Por lo regular, los cálculos se forman de fosfato u oxalato de calcio. En cambio, se ha descubierto que el PHPT es el padecimiento subyacente sólo en 3% de los sujetos que presentan nefrolitiasis. La nefrocalcinosis, que se refiere a la calcificación del parénquima renal, se halla en < 5% de los individuos y es más probable que cause disfunción renal. La hipercalcemia crónica también puede afectar la capacidad de concentración, lo que produce poliuria, polidipsia y nicturia. La incidencia de hipertensión es variable, pero hay informes de que ocurre hasta en 50% de los pacientes con PHPT. Al parecer, la hipertensión es más frecuente en pacientes mayores y se relaciona con la magnitud de la disfunción renal; en cambio con otros síntomas o complicaciones metabólicas, es la que tiene menor probabilidad de mejorar después de la paratiroidectomía.

Enfermedad ósea. La enfermedad ósea, que incluye osteopenia, osteoporosis y osteítis fibrosa quística, se encuentra en casi 15% de los pacientes con PHPT. Por lo general, el aumento del recambio óseo puede identificarse mediante la documentación de concentraciones altas de fosfatasa alcalina en sangre. El PHPT avanzado y la deficiencia de vitamina D causan osteítis fibrosa quística, un trastorno que solía ser más común, pero ahora se reconoce sólo en < 5% de los sujetos. Se caracteriza por datos radiológicos patognomónicos, que se identifican mejor en las radiografías de las manos, que muestran resorción subperióstica (más evidente en la cara radial de la falange media del segundo y tercer dedos), quistes óseos y penachos en las falanges distales (fig. 38-29). También es probable que se afecte el cráneo, el cual tiene apariencia moteada (sal y pimienta), con pérdida de la definición de las cortezas interna y externa. Además, es posible encontrar tumores de Brown u osteoclásticos y quistes óseos. La enfermedad ósea grave causa dolor e hipersensibilidad en los huesos, además de fracturas patológicas, pero es raro encontrarla hoy en día. Sin embargo, es más común la disminución de la densidad mineral ósea, con osteopenia y osteoporosis. Los individuos con concentraciones normales de fosfatasa alcalina sérica casi nunca tienen osteítis fibrosa quística clínica. El hiperparatiroidismo conduce a la pérdida de masa ósea en sitios de hueso cortical, como el radio, con conservación relativa del hueso esponjoso, como el de los cuerpos vertebrales. No obstante, las personas con PHPT también pueden tener osteoporosis de la columna lumbar (hueso trabecular) que mejora en grado notable después de la paratiroidectomía. Las fracturas también ocurren más a menudo en pacientes con PHPT y la incidencia de fracturas disminuye a partir del primer año tras la paratiroidectomía. Las enfermedades óseas se relacionan con las concentraciones séricas de PTH y vitamina D.

Complicaciones digestivas. El PHPT se ha vinculado con úlcera péptica. En animales de experimentación se demostró que se produce hipergastrinemia con la infusión de PTH en los vasos sanguíneos que irrigan el estómago, de manera independiente respecto de sus efectos en el calcio sérico. También hay informes de mayor incidencia de pancreatitis en personas con PHPT, aunque al parecer esto ocurre sólo en individuos con hipercalcemia grave (Ca²⁺ ≥ 12.5 mg/100 ml). Los pacientes con PHPT también tienen mayor incidencia de colelitiasis, tal vez como consecuencia de la elevada concentración biliar de calcio, lo cual posibilita la formación de cálculos de bilirrubinato de calcio.

Complicaciones neuropsiquiátricas. La hipercalcemia grave puede ocasionar varias manifestaciones neuropsiquiátricas, como psicosis franca, obnubilación o coma. Otros hallazgos, como la depresión, ansiedad y fatiga, son más frecuentes en sujetos que sólo tienen hipercalcemia leve. La causa de estos síntomas se desconoce. Los estudios demuestran que las concentraciones de ciertos neurotransmisores (metabolitos monoamina del ácido 5-hidroxiindolacético [5-HIAA] y ácido homovanílico [HVA]) disminuyen en el líquido cefalorraquídeo de personas con PHPT en comparación con los controles. También se observan alteraciones en el electroencefalograma de enfermos con hiperparatiroidismos primario y secundario, que se normalizan después de la paratiroidectomía.

Otras manifestaciones. El PHPT también puede producir fatiga y debilidad muscular, esta última muy notoria en los grupos musculares proximales. Aunque se desconoce el origen exacto de estas manifestaciones, los estudios con biopsia muscular muestran que la debilidad se debe a neuropatía y no a alguna alteración miopática primaria. Los pacientes con hiperparatiroidismo también tienen una mayor incidencia de condrocalcinosis y seudogota, con depósito de cristales de pirofosfato de calcio en las articulaciones. También hay informes de calcificación en sitios ectópicos, como vasos sanguíneos, válvulas cardiacas y piel, al igual que de hipertrofia del ventrículo izquierdo, independiente de la presencia de hipertensión. También hay evidencia de manifestaciones cardiovasculares útiles en la enfermedad leve, como cambios en la función endotelial, incremento de la rigidez vascular y quizá, disfunción sistólica leve. Varios estudios europeos grandes también sugieren que el PHPT se acompaña de un aumento del índice de mortalidad por enfermedad cardiovascular y cáncer, incluso en individuos con hiperparatiroidismo leve, aunque este dato no se confirmó en pacientes estadounidenses.

Datos físicos. Los tumores paratiroideos pocas veces son palpables, excepto en sujetos con hipercalcemia grave. Es más probable que una masa palpable en el cuello en un paciente con PHPT sea de origen tiroideo o que se trate de un cáncer paratiroideo. También es probable que haya evidencia de queratopatía en banda, un depósito de calcio en la membrana de Bowman, justo por dentro del iris. Por lo general, este trastorno no específico se debe a enfermedades oftálmicas crónicas como uveítis, glaucoma y traumatismo, pero también se encuentra en presencia de padecimientos acompañados de concentraciones elevadas de calcio o fosfato. Los tumores osteofibrosos mandibulares o la presencia de enfermedad familiar en personas con PHPT y tumores mandibulares, si existen, deben alertar al médico sobre la posibilidad de carcinoma paratiroideo.

Diagnóstico diferencial. La hipercalcemia puede ser resultado de múltiples trastornos listados en el cuadro 38-9. El PHPT y los tumores malignos causan más de 90% de todos los casos de hipercalcemia. El PHPT es más frecuente en la atención ambulatoria, mientras que los tumores malignos son la principal causa de hipercalcemia en enfermos hospitalizados. La anamnesis, exploración física y pruebas de laboratorio adecuadas diferencian el diagnóstico de PHPT de otras afecciones que producen hipercalcemia.

Puede considerarse que la hipercalcemia relacionada con un tumor maligno incluye tres síndromes distintos. Aunque las metástasis óseas pueden producir hipercalcemia, los pacientes con tumores sólidos de pulmón, mama, riñón, cabeza, cuello y ovario tienen a menudo hipercalcemia humoral por el tumor maligno sin que existan metástasis óseas. Además, la hipercalcemia también puede relacionarse con neoplasias malignas hematológicas, como el mieloma múltiple. Se sabe que el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) media la hipercalcemia humoral de la enfermedad maligna y que también participa en la hipercalcemia vinculada con metástasis óseas y el mieloma múltiple.

Los diuréticos tiazídicos causan hipercalcemia porque reducen la eliminación renal de calcio. En los pacientes normales, esto se corrige unos días a semanas después de suspender el diurético, pero las personas con PHPT continúan con hipercalcemia. Por lo tanto, estos diuréticos pueden exacerbar el PHPT subyacente y son útiles para desenmascarar este padecimiento en personas con hipercalcemia limítrofe. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es un trastorno poco común, autosómico dominante con una penetrancia cercana a 100%; se debe a las mutaciones heterocigóticas heredadas en el gen CASR, localizado en el cromosoma 3.⁵⁴ Las mutaciones homocigóticas en la línea germinal en este locus producen hipercalcemia neonatal, una anomalía que puede ser letal en poco tiempo. Los individuos con FHH tienen hipercalcemia durante toda su vida y no se corrige con la paratiroidectomía. También se descubre hipercalcemia en cerca de 10% de los sujetos con sarcoidosis secundaria al aumento de la actividad de la 1-hidroxilasa de la 25-hidroxivitamina D en el tejido linfoide y los macrófagos pulmonares, que no está sujeta al control inhibitorio por retroalimentación con el calcio sérico. La hormona tiroidea también posee actividad de resorción ósea, por lo que produce hipercalcemia en estados tirotóxicos, sobre todo en personas inmovilizadas. Al parecer, la hemoconcentración es un factor importante en la hipercalcemia relacionada con la insuficiencia suprarrenal y el feocromocitoma, aunque los individuos con este último trastorno pueden tener tumores tiroideos relacionados (MEN2A) y se sabe que algunos feocromocitomas secretan PTHrP. Otras lesiones endocrinas, como los tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo, pueden acompañarse de hipercalcemia por aumento de la secreción de PTHrP. El síndrome de leche y álcali requiere la ingestión de grandes cantidades de calcio con un álcali absorbible, como el que se usa en el tratamiento de la úlcera péptica con antiácidos. El consumo en grandes cantidades de vitaminas D y A es causa poco frecuente de hipercalcemia, como en el caso de la inmovilización.

Estudios diagnósticos

Estudios bioquímicos. La presencia de concentraciones séricas elevadas de calcio y PTH intacta o las concentraciones de PTH en dos sitios permiten establecer el diagnóstico de PHPT con certeza. Estas pruebas de PTH sensibles emplean técnicas de inmunorradiometría o inmunoquimioluminiscencia y hacen posible diferenciar de manera confiable el PHPT de otras causas de hipercalcemia. Además, no tienen reacciones cruzadas con el PTHrP (fig. 38-30). En personas con cáncer metastásico e hipercalcemia, las concentraciones de PTH intacta ayudan a determinar si el sujeto tiene también PHPT. Aunque es raro, un paciente con hipercalcemia puede tener un tumor que secrete PTH. La biopsia por aspiración con aguja fina de este tipo de tumor para cuantificar las concentraciones de PTH o la cateterización selectiva de las venas que drenan tales tumores ayudan a precisar el diagnóstico.

Los enfermos con hiperparatiroidismo primario suelen tener concentraciones séricas bajas de fosfato (alrededor de 50%) y concentraciones grandes de calcio en la orina de 24 h (cerca de 60%). También puede haber una ligera acidosis metabólica hiperclorémica (80%), lo que produce un índice cloro:fosfato alto (> 33). No siempre es necesario medir las concentraciones urinarias de calcio, excepto en personas en quienes no se había documentado antes la normocalcemia o que tienen antecedente familiar de hipercalcemia, a fin de descartar la FHH. En pacientes con FHH, es típicamente baja la excreción de calcio urinario de 24 h (< 100 mg/día). Además, la proporción entre calcio y creatinina séricos casi siempre es < 0.01 en sujetos con FHH, pero es > 0.02 en personas con PHPT primario. El cuadro 38-10 lista otras características bioquímicas del PHPT. Es probable encontrar concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina en cerca de 10% de los individuos con PHPT y este dato es indicativo de enfermedad ósea con recambio alto. Tales casos tienden a desarrollar hipocalcemia posoperatoria como consecuencia del hambre ósea. Algunas veces es necesaria la electroforesis de proteínas séricas y urinarias para descartar mieloma múltiple.

En ocasiones, los sujetos se presentan con hiperparatiroidismo primario normocalcémico consecutivo a deficiencia de vitamina D, concentraciones bajas de albúmina sérica, hidratación excesiva, dieta rica en fosfato o un punto de ajuste normal bajo para el calcio sanguíneo. Estos pacientes tienen concentraciones altas de PTH total, con o sin aumento de las concentraciones sanguíneas de calcio ionizado, y deben distinguirse de los enfermos con hipercalciuria por fuga renal que también tienen concentraciones altas de PTH como resultado de la pérdida excesiva de calcio en la orina. Tal distinción puede efectuarse con la administración de diuréticos tiazídicos. En pacientes con hipercalciuria idiopática, el nivel urinario de calcio desciende y el aumento secundario del nivel sanguíneo de PTH también regresa a la normalidad, en tanto que en los individuos con hiperparatiroidismo normocalcémico el calcio urinario y la PTH sanguínea permanecen elevados y, en realidad, puede haber hipercalcemia.

Pruebas radiológicas. En sujetos con hipercalcemia grave o hiperparatiroidismo primario relacionado con deficiencia de vitamina D, las radiografías de las manos y el cráneo pueden demostrar la osteítis fibrosa quística. Sin embargo, en virtud del cuadro clínico alterado en la mayoría de los pacientes con PHPT, las radiografías habituales de las manos sólo se recomiendan para personas con concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina ósea. Empero, los estudios de la densidad mineral ósea con absorciometría de energía dual se utilizan cada vez más para valorar los efectos del hiperparatiroidismo primario sobre el hueso. La ecografía abdominal se solicita en forma selectiva para documentar los cálculos renales. Los estudios para la localización de las paratiroides no se emplean para confirmar el diagnóstico de PHPT, sino para ayudar a identificar la localización de las glándulas causantes, como se explica más adelante en Pruebas de localización preoperatoria.

Tratamiento

Indicaciones para la paratiroidectomía e importancia del tratamiento médico. La mayoría de las autoridades está de acuerdo en que los individuos que desarrollaron complicaciones y que tienen los síntomas “típicos” del hiperparatiroidismo primario, deben someterse a paratiroidectomía. Sin embargo, el tratamiento de los pacientes que presentan PHPT asintomático ha sido tema de controversia, en parte por el hecho de que no se ha establecido un acuerdo sobre lo que constituye un paciente asintomático.

En la conferencia de consenso de los National Institutes of Health (NIH) de 1990, el hiperparatiroidismo primario “asintomático” se definió como “la ausencia de signos y síntomas frecuentes de PHPT, incluida la ausencia de trastornos óseos, renales, digestivos o neuromusculares”. Para establecer el mejor curso de acción en estos pacientes, es importante considerar la evolución natural del PHPT sin tratamiento y los resultados de las opciones terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas.

Con respecto a la historia natural, el panel recomendó el tratamiento no quirúrgico de estos pacientes con PHPT leve con base en estudios observacionales, que sugirieron estabilidad selectiva de los parámetros bioquímicos con el paso del tiempo. Sin embargo, el panel de consenso consideró que ciertos pacientes podrían ser elegibles para cirugía con base en las pruebas o en otra información que indique efectos sobre órganos terminales o una probabilidad alta de progresión de la enfermedad y esto llevó al establecimiento de las guías iniciales para la paratiroidectomía.⁵⁸ Más tarde, Silverberg et al. publicaron otro estudio observacional sobre la evolución natural de la HPT tratada en comparación con la no tratada.⁵⁹ En su cohorte de 52 pacientes con hiperparatiroidismo asintomático seguido sin tratamiento quirúrgico, las concentraciones de calcio sérico y urinario, PTH, fosfatasaalcalina y metabolitos de la vitamina D permanecieron relativamente estables en un periodo de 10 años en la mayoría de los sujetos. La masa ósea promedio permaneció relativamente estable. Sin embargo, el estudio también reportó el desarrollo de nuevas indicaciones para cirugía en 14 (27%) de los 52 pacientes asintomáticos y, como casi 50% de sus pacientes fueron tratados inicialmente con cirugía, en general casi 75% de los pacientes fueron sometidos a paratiroidectomía. La edad < 50 años pronosticó progresión y los pacientes sometidos a paratiroidectomía mostraron normalización del calcio y de las concentraciones de PTH, además de mejorar la densidad mineral ósea en la columna vertebral y cadera. Con base en estos y en otros estudios, las guías fueron revaloradas por un segundo grupo sobre PHPT asintomática, en un trabajo patrocinado por los National Institutes of Health en el año 2002.⁶⁰

Desde esa fecha, estudios adicionales han proporcionado más información sobre la evolución de la HPT con y sin tratamiento. Tres de éstos fueron clínicos, prospectivos con asignación al azar, con grupo testigo, con duración de 1 a 3.5 años. Uno consistió en un estudio observacional (una combinación del Columbia University PHPT Project) pero fue notable por la larga duración de la vigilancia, de 15 años.⁶¹ Tales ensayos confirmaron la relativa estabilidad de diversos índices bioquímicos, con lo que se valida la necesidad para las guías. Sin embargo, los estudios a largo plazo sugieren que la estabilidad no fue indefinida, ya que las concentraciones de calcio tienden a incrementarse en los años 13 a 15. Además, el estudio demostró que la medición de la densidad mineral ósea permanece estable por ocho a 10 años, pero la densidad del hueso cortical empeoró después del año 10. Más preocupante fue el hecho de que 60% de los pacientes perdieron > 10% de su densidad mineral ósea después de un periodo de 15 años de observación. Además, si los pacientes cumplieron con los criterios de la guía de 2002 para cirugía, esto no pareció pronosticar el riesgo de enfermedad progresiva, ya que 40% de los pacientes que fueron sometidos a vigilancia requirieron la cirugía. Aunque no existen estudios clínicos con asignación al azar, los datos de los registros también sugieren que el riesgo de fractura se incrementa en casos de PHPT en los 10 años previos al diagnóstico y tratamiento.

Las opciones médicas para el tratamiento de PHPT y sus complicaciones incluyen tratamientos contra la resorción ósea como bisfosfonatos, tratamiento de sustitución hormonal (HRT) y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, como el raloxifeno.⁶² Los bisfosfonatos y HRT son opciones razonables en pacientes en quienes es necesaria la protección del esqueleto, como se ha demostrado en estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo con placebo, que indican que estos fármacos son muy eficaces para reducir el recambio óseo e incrementar la densidad mineral ósea en PHPT, con efectos comparables al de pacientes sometidos a paratiroidectomía. Debe tenerse precaución por los efectos no esqueléticos de HRT y por lo tanto, se prefieren los bisfosfonatos. No existen estudios clínicos con respecto a los efectos de raloxifeno en la densidad mineral ósea en HPT y ninguno de estos fármacos afectó las concentraciones de calcio o de PTH. En fecha más reciente se han utilizado calciomiméticos (modificadores de la sensibilidad de CASR) en estudios clínicos multicéntricos, con asignación al azar, y han demostrado disminución de las concentraciones séricas de calcio y de PTH en pacientes con PHPT asintomático y sintomático. Por desgracia, no ocurrió mejoría en la densidad ósea en pacientes con tratamiento médico. Aunque este tratamiento parece ser prometedor, se carece de datos a largo plazo y no se recomienda su uso sistemático para esta fecha, con excepción de pacientes con riesgo quirúrgico muy malo o que rechazan la intervención quirúrgica.

6 La paratiroidectomía exitosa ocasiona resolución de la osteítis fibrosa quística y disminución de la formación de cálculos renales en pacientes sintomáticos (manifestaciones clásicas). Además, mejora la densidad mineral ósea (6 a 8% en el primer año y hasta 12 a 15% a 15 años) y riesgos de fractura (en 50% en la cadera y extremidad superior y 30% general) después de los ajustes para el género, edad y fracturas previas después de un periodo de observación de 20 años.⁵⁹ Hay datos que muestran que hay mejoría en varias manifestaciones inespecíficas de PHPT como fatiga, polidipsia, poliuria, nicturia, dolor óseo y articular, estreñimiento, náusea y depresión. Esto también se ha demostrado con la utilización de cuestionarios de síntomas y diversas valoraciones estandarizadas de calidad de vida como SF-36 y la escala de valoración de los síntomas específica para paratiroidectomía.⁶³ El aumento en el índice de mortalidad en pacientes con PHPT parece reversible con la paratiroidectomía exitosa. Por último, la paratiroidectomía puede practicarse con índices de éxito > 95% con morbilidad mínima, incluso en ancianos, y es la única opción terapéutica curativa para el PHPT. Investigaciones previas también han documentado que la paratiroidectomía es más rentable que el tratamiento médico con la vigilancia.⁶⁴

Con base en lo anterior, se recomienda que la paratiroidectomía se ofrezca prácticamente a todo paciente, con excepción de aquellos en quienes sea prohibitivo el riesgo quirúrgico. Esto también se acordó por un panel en el último grupo de trabajo, estableció que “incluso en los pacientes que no satisfacen las guías para intervención quirúrgica, siempre es una opción razonable en aquellos que no tienen contraindicaciones médicas”.

A la fecha, la paratiroidectomía se recomienda para pacientes con elevaciones leves en las concentraciones séricas de calcio (> 1 mg/100 ml por arriba del límite normal) y si la densidad mineral ósea medida entre sitios (radio, columna vertebral o cadera) es mayor de 2.5 desviaciones estándar por debajo de la correspondiente con base en el género y grupo étnico, no compatible con la del grupo de edad (es decir, calificación T o densidad mineral ósea máxima [más que la calificación Z] < 2.5). Además, se recomienda que los pacientes menores de 50 años de edad se sometan a paratiroidectomía. Los cambios significativos en las guías previas se refieren al hecho de que a) la hipercalciuria (> 400 mg/24 h), en ausencia de nefrolitiasis ya no se considera una indicación para paratiroidectomía y b) para recomendar la cirugía debe utilizarse un umbral de tasa de filtración glomerular absoluta < 60 ml/min, más que una reducción en la depuración de creatinina de 30%. Estos cambios se basan en a) datos que demuestran que la hipercalciuria por sí misma no es un factor de riesgo para la formación de cálculos renales y b) que los datos epidemiológicos más recientes que la U.S. National Health and Nutrition Examination Survey utilizaron un límite de referencia para la función renal que depende de un estándar invariable para la edad, similar a las guías de densitometría. Aunque las guías para la densidad mineral ósea no cambian, se ha observado que un paciente con antecedente de fracturas por fragilidad debe ser sometido a paratiroidectomía.⁵⁵ En el cuadro 38-11 se resumen las guías actuales.

Es importante señalar que los aspectos neurocognitivos y neuropsicológicos de la PHPT son motivo de controversia con respecto a las guías para paratiroidectomía. Aunque hubo más estudios desde la publicación previa de las guías, existe preocupación de que mientras se carece de controles adecuados y existan numerosos problemas relacionados con los instrumentos utilizados para cuantificar estos síntomas inespecíficos, otros muestran variabilidad en la mejoría de los síntomas neurocognitivos después de la paratiroidectomía. De la misma forma, también existe falta de certeza en lo que se refiere a las consecuencias cardiovasculares de la HPT leve. Por lo tanto, el grupo de trabajo hace énfasis en que tales criterios solos no deben utilizarse como guías para la intervención quirúrgica.

Como no existen criterios definitivos para indicar qué pacientes con PHPT leve desarrollarán enfermedad progresiva, se necesitan más estudios clínicos. Los pacientes que no son sometidos a cirugía se deben vigilar de forma sistemática como se describió en una publicación reciente del equipo de trabajo, que consiste en mediciones anuales de calcio y creatinina en suero, además de la medición de la densidad mineral ósea en tres sitios cada año o cada dos años.⁶⁵

Pruebas de localización preoperatoria. En la actualidad se indican estudios para establecer la localización de las glándulas crecidas y pueden clasificarse en modalidades con penetración corporal y sin ésta. Tales estudios tienen características variables de desempeño, que a su vez varían según sea la experiencia personal e institucional; en el cuadro 38-12 se delinean esas características. Los estudios de localización permitieron a los cirujanos realizar operaciones más limitadas, algunas de ellas con anestesia local. Tales procedimientos de mínima invasión incluyen exploración cervical unilateral dirigida, paratiroidectomía guiada por radiomarcadores y varias medidas endoscópicas o asistidas por video. Por lo tanto, ya se demostró que el empleo de estudios de localización se relaciona con menores índices de morbilidad (hipoparatiroidismo y lesión del nervio laríngeo recurrente) y tiempos quirúrgicos más cortos, menor duración de la estancia en el hospital y mejores resultados estéticos, al tiempo que se mantiene un índice de éxito similar al obtenido con las exploraciones bilaterales de cuello tradicionales. Algunos estudios también muestran que las pruebas de localización pueden ser más rentables. En general se acostumbra ubicar las glándulas paratiroides hiperfuncionantes antes de la paratiroidectomía. Es importante señalar que los estudios de imagen no son un método diagnóstico y que la decisión para la exploración debe establecerse antes de que se realice cualquier estudio de imagen.

La modalidad más usada y precisa es el sestamibi marcado con ^99mtecnecio (fig. 38-31A), cuya sensibilidad es > 80% para detectar adenomas paratiroideos. El sestamibi se introdujo al principio para obtener imágenes cardiacas y se concentra en tejidos con abundantes mitocondrias. Más tarde se observó que es útil para la identificación de las paratiroides por el retraso de la eliminación del radionúclido del tejido paratiroideo con abundantes células, en comparación con el tejido tiroideo. Las gammagrafías con sestamibi casi siempre se complementan con ecografía cervical (fig. 38-31B), la cual permite reconocer adenomas con una sensibilidad > 75% en centros experimentados y es muy útil para identificar paratiroides intratiroideas. Está demostrado que la CT por emisión de fotón único, sobre todo cuando se usa con CT, es superior a otras imágenes por medicina nuclear. En especial la CT por emisión de fotón único puede indicar si un adenoma se sitúa en el mediastino anterior o posterior (ventana aortopulmonar), lo que permite al cirujano modificar la conducta quirúrgica de acuerdo con los resultados. Las imágenes por CT o MRI son menos sensibles que las gammagrafías con sestamibi, pero contribuyen a ubicar las glándulas mediastínicas. En fecha más reciente la CT de cuatro dimensiones (4D-CT) ha demostrado su utilidad en la ubicación de paratiroides. Esta técnica incorpora la perfusión del medio de contraste en el tejido paratiroideo hiperfuncionante con el paso del tiempo, con lo que proporciona información funcional además de la información anatómica proporcionada por los estudios de imagen con CT tridimensional convencional.

En un estudio, la 4D-CT mostró mejor sensibilidad de 88% en comparación con el sestamibi (65%) y ecografía (57%) para la ubicación de las glándulas aumentadas de tamaño y también demostraron mejor desempeño en la ubicación del cuadrante correcto a explorar.⁶⁶ Se ha reportado que la combinación de 4D-CT y ecografía tienen un valor predictivo positivo de 92% para localizar una sola glándula enferma y de 75% para la enfermedad que afecta a múltiples glándulas.

La hormona paratiroidea transoperatoria se introdujo en 1993 y se emplea para establecer la calidad de la resección paratiroidea (fig. 38-32).⁶⁷ De acuerdo con un criterio común, cuando la PTH disminuye en 50% o más en los 10 min siguientes a la extirpación de un tumor paratiroideo, respecto del valor más alto anterior a la extirpación, la prueba se considera positiva y se concluye la cirugía. Las mediciones intraoperatorias de IOPTH como estudios de localización son menos confiables en la enfermedad multiglandular. También se ha utilizado la obtención de muestras de la vena yugular interna bilateral para ubicar el lado de los tumores en el transoperatorio, pero es un método menos preciso.

Accesos quirúrgicos. Al principio, la exploración paratiroidea unilateral se efectuó con tinción transoperatoria de una biopsia de la glándula paratiroides normal con pigmento negro de Sudán para descartar un adenoma doble. De manera inicial, la elección del lado a explorar era aleatoria, pero la introducción de los estudios de localización preoperatoria hizo posible una conducta más dirigida. En cambio, la forma enfocada reconoce sólo la glándula paratiroides crecida y no otras glándulas paratiroides normales. Las exploraciones cervicales unilaterales tienen varias ventajas sobre la exploración bilateral, como el menor tiempo quirúrgico, y menos complicaciones, como la lesión del nervio laríngeo recurrente y el hipoparatiroidismo. Sin embargo, casi todos los estudios existentes que comparan las dos conductas son retrospectivos y no analizan los resultados basados en la intención de tratar. Un estudio reciente, con asignación al azar intentó resolver estas deficiencias, pero no tuvo el poder suficiente. Otro argumento contra la exploración unilateral es el riesgo de pasar por alto un adenoma en el lado contrario del cuello. La incidencia publicada de adenomas dobles varía de 0 a 10%, con una mayor incidencia en los ancianos. El riesgo de no identificar un segundo adenoma es más alto en poblaciones con mayor incidencia de adenomas múltiples, como aquellas con hiperparatiroidismo familiar, síndromes de MEN y edad avanzada. Otra dificultad inherente a la exploración unilateral es la incapacidad para distinguir si la combinación de una glándula anormal y una normal en el lado inicial constituyen un solo adenoma o hiperplasia asimétrica. Una actualización recién publicada de los resultados a cinco años de un estudio con asignación al azar que comparó la exploración cervical unilateral con la bilateral no encontró diferencia alguna en los índices de enfermedad recurrente o persistente en los dos grupos de pacientes.⁶⁸ Estos problemas sólo se resolverán con un estudio grande, multicéntrico y prospectivo o bien con la mejoría de las técnicas analíticas moleculares.

La paratiroidectomía guiada por radionúclidos aprovecha la capacidad de los tumores paratiroideos para retener ^99mTc-sestamibi. Se inyectan 1 o 2 mCi del isótopo antes de la operación y se usa una sonda gamma para guiar la identificación de la glándula crecida, con precaución para asegurar el equilibrio del conteo de radiactividad en todos los cuadrantes. Las ventajas publicadas incluyen localización más fácil, sobre todo en casos con una operación previa, y la capacidad para realizar el procedimiento bajo anestesia local o sedación si se usan incisiones pequeñas. Muchos estudios demuestran la factibilidad de esta técnica, rara vez utilizada ahora, sobre todo porque ofrece poca ventaja sobre las gammagrafías preoperatorias con sestamibi y se relaciona con tiempos quirúrgicos más prolongados. Al igual que la gammagrafía preoperatoria, también tiene menor precisión en presencia de enfermedad multiglandular.

Los accesos endoscópicos incluyen técnicas con asistencia de video y endoscópicas totales. La primera descripción de la paratiroidectomía endoscópica total la hizo Gagner en 1996⁶⁹ y desde entonces, varios investigadores más han publicado reportes de esta técnica. Aunque la colocación de los trócares es variable, como en el caso de la tiroidectomía endoscópica, todas las variaciones implican la creación de un espacio de trabajo en el cuello mediante insuflación con CO₂. Las ventajas que se refieren son mejores resultados estéticos y visualización excelente. Aunque son factibles, estas técnicas también se relacionan con tiempos quirúrgicos más prolongados, más personal y mayor costo, y en general no han sido útiles en pacientes con enfermedad multinodular, con una tumoración tiroidea grande o con antecedente de radiación o intervención quirúrgica previas. Su mayor aplicación ha sido en pacientes con tumores en sitios ectópicos, como el mediastino, donde la paratiroidectomía laparoscópica es una alternativa excelente a la esternotomía. El acceso robótico, sin el uso de gas y por medio de una técnica transaxilar se ha utilizado para la paratiroidectomía. Las ventajas reportadas incluyen mejor visualización incrementada de tamaño y tridimensional, control económico mejorado, mayor libertad de movimiento con instrumentos con múltiples articulaciones y mejores resultados estéticos, ya que la incisión se ubica al nivel de la axila.⁷⁰

7 Los estudios muestran que tanto la gammagrafía con sestamibi como la ecografía cervical identifican de manera independiente la misma glándula paratiroides crecida y ninguna otra glándula, en realidad la glándula es anormal en casi 95% de los casos. Estos pacientes con PHPT esporádico son elegibles a la exploración cervical enfocada, una estrategia que suele referirse como paratiroidectomía de mínima invasión. Se planifica una exploración bilateral del cuello, estándar, si no se cuenta con estudios de localización paratiroidea o concentraciones transoperatorias de hormona paratiroidea, si los estudios de localización no reconocen ninguna glándula paratiroides anormal o identifican múltiples glándulas anormales en personas con antecedente familiar de hiperparatiroidismo primario, MEN1 o MEN2A, o si hay un trastorno tiroideo concomitante que requiera exploración bilateral. Además, el hallazgo de una glándula paratiroides con anomalía mínima en el lado indicado por los estudios de localización durante la exploración focal obliga a la exploración bilateral, o por lo menos a la identificación de una glándula paratiroides normal en el mismo lado. En sujetos con MEN1, el hiperparatiroidismo debe corregirse antes del tratamiento de gastrinomas, ya que las concentraciones de gastrina disminuyen después de la paratiroidectomía.

Paratiroidectomía (exploración bilateral estándar). Es crucial que el cirujano tenga experiencia probada en paratiroides, con un conocimiento minucioso de la anatomía, embriología de las paratiroides y técnica exacta para obtener los mejores resultados quirúrgicos. Por lo general, el procedimiento se practica bajo anestesia general. El paciente se coloca en decúbito dorsal sobre la mesa de operaciones, con el cuello extendido. Para la exploración bilateral se traza una incisión de 3 a 4 cm en el plano caudal respecto del cartílago cricoides. La disección y exposición iniciales son similares a las efectuadas en la tiroidectomía. Después de separar los músculos infrahioideos en la línea media, se elige un lado del cuello para la exploración. A diferencia de la tiroidectomía, la disección durante la paratiroidectomía se mantiene lateral a la tiroides, lo que facilita la identificación de las glándulas paratiroides y no altera su vascularización.

Identificación de las paratiroides. Es importante mantener el campo exsangüe para permitir la identificación de las glándulas paratiroides. Las venas tiroideas medias se ligan y dividen, lo que permite la separación medial y anterior del lóbulo tiroideo, con la ayuda de una gasa montada en una pinza o la colocación de material de sutura de seda de calibre 2-0 en la tiroides. Se abre el espacio entre la vaina carotídea y la tiroides con disección roma y cortante, con precaución desde el cartílago cricoides por arriba hasta el timo por abajo, y se identifica el nervio laríngeo recurrente. Cerca de 85% de las glándulas paratiroides se encuentran a 1 cm de la unión de la arteria tiroidea inferior y los nervios laríngeos recurrentes. Las glándulas paratiroides superiores casi siempre están por arriba de esta unión y en una situación dorsal (posteriores) respecto del nervio, mientras que las glándulas inferiores se hallan debajo de la unión y en sentido ventral (anteriores) en relación con el nervio recurrente. Como las glándulas paratiroides están parcialmente rodeadas por grasa, debe explorarse cualquier lóbulo adiposo en las localizaciones típicas de las paratiroides, ya que la glándula paratiroides normal o anormal puede estar encerrada en tejido adiposo. La fascia delgada que cubre tejido adiposo “sospechoso” debe cortarse con una pinza curva para hemostasia y bisturí. Muchas veces esta maniobra permite encontrar la glándula paratiroides. Una alternativa es la disección roma suave con una gasa montada en una pinza entre la vaina carotídea y la glándula tiroides, lo que suele mostrar un signo de “flotación”, sugestivo del sitio de ubicación de la glándula paratiroides anormal. Las paratiroides normales son de color beige claro y sólo un poco más oscuras o cafés que la grasa adyacente.

El tejido paratiroideo puede confundirse con tejido adiposo normal o pardo, nódulos tiroideos, ganglios linfáticos y timo ectópico. Por lo general, los ganglios linfáticos son de color blanquecino a grisáceo y tienen apariencia vidriosa, en tanto que los nódulos tiroideos casi siempre poseen más vasos sanguíneos, son firmes, de tono oscuro a café rojizo y muestran una apariencia más variada. Durante la operación puede aspirarse un nódulo sospechoso con una aguja fina conectada a una jeringa con 1 ml de solución salina. Las concentraciones muy altas de PTH en el aspirado son diagnósticas de la identificación transoperatoria de las glándulas paratiroides. Se consideran varias características, como el tamaño (> 7 mm), el peso y el color, para distinguir las glándulas paratiroides normales de las hipercelulares. Por lo general, las glándulas con más células son más oscuras, más firmes y más vascularizadas que aquellas con la cantidad normal de células. No hay un método individual que sea confiable al 100%, por lo que el cirujano especializado en paratiroides debe confiar en su experiencia y a veces en la asesoría del patólogo para ayudarlo a distinguir las glándulas normales de las hipercelulares. Aunque varios estudios moleculares son útiles para distinguir los adenomas paratiroideos de la hiperplasia, esta diferenciación también debe efectuarla el cirujano durante la operación mediante la documentación de una glándula paratiroides normal.

Localización de las glándulas paratiroides. La mayor parte de las glándulas paratiroides inferiores se encuentra cerca del polo tiroideo inferior (fig. 38-33A). Si no están en ese sitio, deben movilizarse el ligamento tirotímico y el timo. El extremo superior se sujeta con suavidad con una pinza de ángulo recto y se aísla la porción distal de la grasa peritímica mediante disección roma con una esponja. De esta manera es posible “bajar” el timo con pinzas de ángulo recto sucesivas (fig. 38-33B). La aplicación de una ligera tensión y un movimiento de “torsión” ayudan a liberar la parte superior del timo. La vaina carotídea también debe abrirse desde la bifurcación hasta la base del cuello, si no se encuentra el tumor paratiroideo. Cuando no se tiene éxito con estas maniobras, debe buscarse una glándula intratiroidea con la ayuda de ecografía transoperatoria, mediante un corte en la superficie posterolateral de la cápsula tiroidea o una lobectomía tiroidea ipsolateral para “rebanar” luego el lóbulo tiroideo. La ecografía preoperatoria o transoperatoria es útil para identificar glándulas paratiroides intratiroideas. En algunos casos poco comunes, el tercer saco branquial puede descender de manera defectuosa y ubicarse en la parte alta del cuello (timo no descendido), por delante del bulbo carotídeo, junto con la glándula paratiroides faltante. Las glándulas paratiroides superiores tienen una posición más constante, por lo regular cerca de la unión de los tercios superior y medio de la glándula, al nivel del cartílago cricoides (fig. 38-33C). Las glándulas superiores ectópicas pueden hallarse en la vaina carotídea, en la hendidura traqueoesofágica, por detrás del esófago o en el mediastino posterior. La figura 38-34 muestra las localizaciones de las glándulas paratiroides ectópicas superiores e inferiores. Deben hacerse todos los intentos necesarios para reconocer las cuatro glándulas. El tratamiento depende de la cantidad de glándulas anormales.

1. Se tiene la idea que un solo adenoma es la causa del hiperparatiroidismo primario si tan sólo se identifica un tumor paratiroideo y las demás glándulas son normales, situación que se encuentra en casi 80% de los pacientes con PHPT. En la mayor parte de los casos los adenomas tienen un borde atrófico de tejido paratiroideo normal, pero es posible que esta característica no exista. El adenoma se libera del tejido circundante, con cuidado de mantenerse lo más próximo posible al tumor, sin fracturarlo. Se coloca una pinza en el pedículo vascular, se divide y corta. Hay que tener cuidado para no romper la glándula paratiroides, con lo cual se reduce el riesgo de paratiromatosis. Si existe cualquier duda sobre las supuestas glándulas normales, se toma una biopsia de alguna de ellas y se examina en corte congelado.

2. Si se identifican dos glándulas anormales y dos normales, el paciente tiene adenomas dobles. La presencia de adenomas triples significa que tres glándulas son anormales y sólo una es normal. Los adenomas múltiples son más frecuentes en los individuos mayores, con una incidencia de hasta 10% en personas > 60 años de edad. Las glándulas anormales deben extirparse, siempre que se confirme que existen glándulas normales, con lo que se descarta la hiperplasia asimétrica después de la biopsia y el corte congelado.

3. Si todas las glándulas paratiroides están crecidas o tienen celularidad aumentada, se trata de un caso de hiperplasia paratiroidea, que se observa en cerca de 15% de los pacientes en varias series. Este tipo de glándulas suelen estar lobuladas, casi siempre carecen del borde de glándula paratiroides normal que se ve en los adenomas y tienen un tamaño variable. Muchas veces es difícil distinguir los adenomas múltiples de la hiperplasia con tamaño glandular variable. La hiperplasia puede ser de células principales (más frecuente), mixta o de células claras. Los sujetos con hiperplasia pueden tratarse con paratiroidectomía subtotal o paratiroidectomía total y autotrasplante; la elección del procedimiento depende de los índices de recurrencia, la hipocalcemia posoperatoria y los índices de falla del tejido trasplantado. Los estudios iniciales demostraron índices de curación e hipocalcemia posoperatoria equivalentes para las dos técnicas, aunque la segunda tiene la ventaja de evitar la recurrencia en el cuello. Empero, se prefiere la paratiroidectomía subtotal porque es posible que el tejido autotrasplantado no funcione en cerca de 5% de los casos.

Se identifican las cuatro glándulas paratiroides y se movilizan con cuidado. Para personas con hiperplasia se coloca una grapa de titanio sobre la glándula más normal; se deja un remanente de 50 mg, con cuidado de no afectar el pedículo vascular, y se reseca la glándula con bisturí. Cuando es posible, se prefiere la resección subtotal de una glándula inferior, que es la más accesible en el caso de recurrencia por su localización anterior respecto del nervio laríngeo recurrente. Se confirma la identidad del tejido paratiroideo extirpado mediante un corte congelado o prueba de PTH. Si parece que el remanente es viable, se extirpan las demás glándulas. Cuando hay alguna duda sobre la viabilidad de la glándula sometida a la resección subtotal, se elige otra glándula para resección subtotal y se extirpa el remanente original. Siempre que se extirpen glándulas paratiroides supernumerarias es preferible conservar el tejido en frío de manera que pueda autotrasplantarse en caso de que el individuo presente hipotiroidismo. Por lo general, el tejido paratiroideo se trasplanta al antebrazo no dominante. Se traza una incisión horizontal en la piel sobre el músculo braquiorradial, unos cuantos centímetros por debajo de la fosa antecubital. Se crean sacos en el vientre del músculo y se colocan uno o dos fragmentos de tejido paratiroideo de 1 mm cada uno en sacos separados. Se trasplantan 12 a 14 fragmentos. Se ha observado que el tejido autotrasplantado también funciona cuando se trasplanta al tejido adiposo.

Indicaciones para esternotomía. Casi nunca se recomienda la esternotomía en la operación inicial, a menos que las concentraciones de calcio sean > 13 mg/100 ml; se prefiere la biopsia de las glándulas normales para cerrar luego el cuello del sujeto y obtener pruebas de localización, si no se obtuvieron antes. La prueba transoperatoria de PTH en muestras recogidas de venas grandes puede ser útil. También es posible que sea necesaria la cateterización venosa selectiva posoperatoria cuando los estudios de localización sin penetración corporal son negativos, dudosos o contradictorios. Las glándulas paratiroides inferiores tienden a migrar al mediastino anterior en el timo o la grasa peritímica y casi siempre pueden abordarse mediante una incisión cervical. En casi 5% de los casos se necesita una esternotomía para extraer estos tumores. En general, se puede llegar a la glándula con una esternotomía parcial hasta el tercer espacio intercostal. La esternotomía medial puede extenderse al lado derecho o izquierdo en caso necesario. Las glándulas superiores tienden a migrar al mediastino posterior en la hendidura traqueoesofágica, por lo que se requiere una esternotomía completa para la exposición. También es posible que las glándulas mediastínicas se encuentren en la ventana aortopulmonar o pericardio, o adheridas a la aorta ascendente, cayado aórtico o sus ramas.

Situaciones especiales

8 Hiperparatiroidismo normocalcémico. Este trastorno se ha reconocido más a menudo en la práctica clínica y se define por la presencia de un incremento de las concentraciones de PTH con calcio sérico normal (lo que incluye el calcio sérico ionizado). Además, deben haberse descartado otras causas de elevación de PTH, como deficiencia de vitamina D, osteomalacia, hipercalciuria (pérdida renal) e insuficiencia renal. Los datos con respecto a la historia natural de este trastorno son limitados. En una serie de 37 pacientes, Lowe et al⁷¹ mostraron que 19% de los pacientes presentaron hipercalcemia franca en tres años. Además, 57% de ellos desarrollaron osteoporosis, 11% desarrollaron fracturas por fragilidad y 14% desarrollaron nefrolitiasis. Aunque el estudio tuvo ciertas limitaciones, llevó a los autores a sugerir que el HPT normocalcémico puede representar una variante de PHPT “sintomática” y podría no ser una forma temprana de la enfermedad asintomática. Aún no existe la certeza con respecto a si el HPT normocalcémico conlleva la misma morbilidad cardiovascular que se asocia con las formas más graves de la enfermedad. Estudios limitados demuestran que la paratiroidectomía tiene menores probabilidades de tener éxito en estos pacientes. En ausencia de datos firmes, no existen guías disponibles para esta enfermedad.⁶⁵ Como tal, la mayor parte de los médicos sigue una conducta conservadora a menos que los pacientes tengan síntomas que pueden atribuirse a la HPT.

9 Carcinoma paratiroideo. El cáncer paratiroideo causa cerca de 1% de los casos de PHPT. Puede sospecharse antes de la cirugía por la presencia de síntomas graves, concentraciones séricas de calcio > 14 mg/100 ml, aumento notorio de las concentraciones de PTH (cinco veces lo normal) y una glándula paratiroides palpable. La invasión local es muy frecuente; cerca de 15% de los pacientes tiene metástasis ganglionares y 33% metástasis distantes al momento de la presentación. Durante la intervención se sospecha cáncer paratiroideo por la presencia de un tumor paratiroideo grande, de color blanco grisáceo a gris pardusco, adherido o invasor de tejidos circundantes, como el músculo, tiroides, nervio laríngeo recurrente, tráquea o esófago. También puede haber ganglios linfáticos crecidos. Para establecer el diagnóstico preciso se requiere un examen histológico, que revela invasión hística local, invasión vascular o capsular, estroma trabecular o fibroso y mitosis frecuentes. Sin embargo, es importante hacer énfasis en que estas manifestaciones clásicas no se observan con la frecuencia que se reportó antes y que algunos podrían en realidad corresponder a adenomas benignos.

El tratamiento del cáncer paratiroideo consiste en la exploración bilateral del cuello, con escisión en bloque del tumor y el lóbulo tiroideo ipsolateral, además de la ablación de los ganglios linfáticos contiguos (ganglios traqueoesofágicos, paratraqueales y de la porción superior del mediastino). No se sacrifica el nervio recurrente a menos que haya afección directa con el tumor. Los tejidos blandos adherentes (músculos infrahioideos del cuello u otros tejidos blandos) deben ser extirpados. Se recomienda la disección radical modificada del cuello cuando hay metástasis ganglionares. No se recomienda la disección profiláctica del cuello. Si el diagnóstico se establece después de la cirugía, debe tomarse una decisión acerca de la propiedad del procedimiento original con base en la revisión de las notas quirúrgicas, los informes de patología, los estudios de localización y las concentraciones de calcio y PTH. Si existe alguna duda, es útil la revisión histológica por otro patólogo experimentado. Los procedimientos adicionales pueden incluir lobectomía tiroidea ipsolateral con resección de estructuras contiguas y de ganglios linfáticos si las características son típicas o si el paciente permanece con hipercalcemia. Los pacientes con datos histopatológicos dudosos y normocalcemia deben ser vigilados estrechamente. La recuperación está indicada para la enfermedad localmente recurrente o metastásica, con el fin de controlar la hipercalcemia. Debe considerarse la radioterapia adyuvante en pacientes con alto riesgo de recurrencia local, como aquellos con márgenes positivos o cercanos, invasión de estructuras circundantes o rotura del tumor. La radiación también puede utilizarse como método terapéutico primario en enfermedad no susceptible de resección o para la paliación de las metástasis óseas. La quimioterapia no es muy eficaz. Los bisfosfonatos tienen cierta eficacia para tratar la hipercalcemia relacionada con el carcinoma paratiroideo. El clorhidrato de cinacalcet, un calcimimético, puede disminuir la concentración de PTH por unión directa con las células CASR en las paratiroides; su utilidad está comprobada para controlar la hipercalcemia en pacientes con carcinoma paratiroideo resistente al tratamiento.⁷² Otro método prometedor incluye la inmunoterapia contra parathormona, octreótido y la ácido timidina, un inhibidor de la telomerasa, pero se necesitan investigaciones adicionales en esta área.

Hiperparatiroidismo familiar. El hiperparatiroidismo primario puede presentarse como componente de varios síndromes hereditarios, como MEN1 y MEN2A. El hiperparatiroidismo primario hereditario también ocurre como hiperparatiroidismo familiar aislado (sin MEN) o como hiperparatiroidismo familiar con tumores mandibulares. El diagnóstico de HPT familiar se conoce o se sospecha en cerca de 85% de los pacientes antes de la operación. Además, las personas con HPT hereditario tienen mayor incidencia de enfermedad multiglandular, glándulas supernumerarias y enfermedad recurrente o persistente. Por lo tanto, estos sujetos ameritan una conducta más radical y no son elegibles para las diversas técnicas quirúrgicas enfocadas.⁶⁶ Aunque no es indispensable, pueden obtenerse una gammagrafía con sestamibi preoperatoria y ecografía en pacientes con HPT hereditario para identificar posibles glándulas ectópicas. Se realiza exploración bilateral estándar del cuello, junto con timectomía cervical bilateral, sin importar los resultados de las pruebas de localización. Las paratiroidectomías subtotal y total con autotrasplante son apropiadas y también debe preservarse tejido paratiroideo en frío. Si se encuentra un adenoma en pacientes con HPT familiar, se extirpan el adenoma y las glándulas paratiroideas normales ipsolaterales. Se obtiene biopsia de las glándulas contralaterales de apariencia normal y se marcan, de tal manera que sólo es necesario explorar un lado del cuello en caso de recurrencia. Los individuos con MEN2A requieren tiroidectomía total y disección central del cuello para evitar y tratar el cáncer tiroideo medular, un procedimiento que pone en riesgo las paratiroides. Además, el hiperparatiroidismo es menos agresivo en estos pacientes, y por ello sólo es necesario extirpar las glándulas paratiroides anormales durante la exploración del cuello. Las otras glándulas paratiroides normales deben marcarse con una grapa.

Hiperparatiroidismo neonatal. Los individuos con HPT neonatal presentan hipercalcemia grave, letargo, hipotonía y retraso mental. Este trastorno se relaciona con mutaciones homocigóticas en el gen CASR. Está indicada la paratiroidectomía total de urgencia (con autotrasplante y crioconservación) con timectomía. La resección subtotal se acompaña de índices elevados de recurrencia.

Paratiromatosis. La paratiromatosis es un trastorno poco común caracterizado por la presencia de múltiples nódulos de tejido paratiroideo hiperfuncional en todo el cuello y mediastino, casi siempre después de una paratiroidectomía previa. Se desconoce la causa real de la paratiromatosis. Se ha postulado que se debe al crecimiento exagerado de restos paratiroideos congénitos (paratiromatosis ontogénica) o por la diseminación durante la operación por la rotura de tumores paratiroideos o la resección subtotal de glándulas hiperplásicas. La paratiromatosis es una causa rara de hiperparatiroidismo persistente o recurrente⁷³ y puede identificarse durante la operación. La resección local radical de estos depósitos puede ocasionar normocalcemia, pero rara vez es curativa. Algunos estudios sugieren que tales pacientes tienen un carcinoma de baja malignidad por la invasión al músculo y otras estructuras distantes del tumor paratiroideo extirpado.

Atención posoperatoria y seguimiento. Se recomienda que los individuos sometidos a paratiroidectomía se realicen medición de las concentraciones de calcio dos semanas después de la operación, luego a los seis meses y después cada año. Los índices de recurrencia son bajos (< 1%), excepto en pacientes con hiperparatiroidismo familiar. Hay informes de índices de recurrencia de 15% a los dos años y de 67% a los ocho años para personas con MEN1.

Hiperparatiroidismo persistente y recurrente. La persistencia se define como hipercalcemia que no se resuelve después de la paratiroidectomía y es más frecuente que la recurrencia, la cual se refiere a hiperparatiroidismo que sucede después de un periodo intermedio de al menos seis meses de normocalcemia documentada con pruebas bioquímicas.⁷⁴ La enfermedad recurrente es menos común que la HPT persistente; sin embargo, ambas ocurren a menudo, en particular en caso de HPT familiar y MEN1. Las causas más frecuentes de estos dos estados incluyen paratiroides ectópicas, hiperplasia no reconocida, glándulas supernumerarias, resección subtotal de un tumor paratiroideo, cáncer paratiroideo y paratiromatosis. Las causas más raras incluyen carcinoma paratiroideo, adenoma inadvertido en una posición normal, resección incompleta de una glándula anormal y un cirujano sin experiencia. Los sitios más comunes de las glándulas paratiroides ectópicas en sujetos con HPT recurrente o persistente son el paraesofágico (28%), mediastínico (26%), intratímico (24%), intratiroideo (11%), la vaina carotídea (9%) y cervical alta o la paratiroides no descendida (2%) (fig. 38-35).

Una vez que se sospecha el diagnóstico de HPT persistente o recurrente, debe confirmarse con las pruebas bioquímicas necesarias. Deben considerarse otras causas de incremento de la PTH sérica como insuficiencia renal, pérdida renal de calcio y anomalías del tubo digestivo. Debe realizarse una anamnesis detallada de los antecedentes heredofamiliares en busca de enfermedad familiar, ya que esto influye en el tratamiento quirúrgico. En particular, debe hacerse recolección de orina de 24 h para descartar hipercalcemia hipocalciúrica familiar. En las operaciones paratiroideas repetidas es más probable que las glándulas sean ectópicas y la cicatrización posoperatoria tiende a dificultar la técnica del procedimiento. Los índices de curación suelen ser más bajos (80 a 90% en comparación con 95 a 99% para la operación inicial) y el riesgo de lesión de los nervios laríngeos recurrentes e hipocalcemia permanente es más alto. Por lo tanto, es importante efectuar una valoración de la gravedad del HPT y el riesgo anestésico del paciente (con la clasificación de la American Society of Anesthesiology del estado físico o el índice cardiaco de Goldman). No hay guías publicadas directamente aplicables a este grupo de pacientes. En general, los pacientes con problemas significativos y continuos, como cálculos renales recurrentes y la elevación notable de calcio sérico o bien, la pérdida continua de hueso requerirán de una nueva exploración. Debe considerarse el tratamiento conservador en pacientes en quienes hay dudas diagnósticas o aquellos con síntomas mínimos o dudosos. Siempre se realizan estudios preoperatorios de localización. Se recomiendan los estudios sin penetración corporal, como una gammagrafía con sestamibi, ecografía complementada con gammagrafía 4D-CT. Si tales pruebas arrojan resultados negativos o dudosos, se obtiene un aspirado guiado por ecografía de la lesión cervical sospechosa o se practica la cateterización venosa ultraselectiva para medir las concentraciones de PTH, la cual incrementa la precisión hasta 95%. Se revisan con cuidado las notas quirúrgicas e informes de patología previos y deben compararse con la información obtenida de los estudios de localización antes de cualquier nueva exploración cervical. La figura 38-36 muestra un algoritmo para el tratamiento de personas con HPT recurrente y persistente.

Por lo general, estos pacientes se tratan con una exploración enfocada. El acceso lateral se utiliza a menudo y puede lograrse a través de la incisión previa. Se abre el plano entre el músculo esternocleidomastoideo y los músculos infrahioideos, lo que permite la identificación temprana del nervio laríngeo recurrente. Se lleva a cabo criopreservación del tejido tiroideo de manera sistemática. El uso de métodos auxiliares, como la medición transoperatoria de las concentraciones de PTH, es fundamental para asegurar una resección adecuada y evitar exploraciones adicionales potencialmente nocivas. En casos de reexploraciones difíciles, podría ser necesario el empleo de técnicas adicionales como la obtención bilateral de muestras de la vena yugular interna para medición de PTH, la lobectomía tiroidea en el sitio de la glándula ausente, timectomía cervical y ligadura de arteria tiroidea inferior ipsolateral (después de la lobectomía, para causar infarto de la glándula no detectada). No se recomienda la exploración a ciegas del mediastino. En pacientes que rechazaron la exploración quirúrgica o bien, cuando ésta fue fallida, puede considerarse el uso de opciones médicas como el cinacalcet.

Crisis hipercalcémica. Los individuos con hiperparatiroidismo primario en ocasiones presentan un cuadro agudo con náusea, vómito, fatiga, debilidad muscular, confusión y disminución del nivel de conciencia, un complejo que se conoce como crisis hipercalcémica. Esos síntomas se deben a la hipercalcemia grave por secreción descontrolada de PTH, agravada por la poliuria, deshidratación y descenso de la función renal; también puede ocurrir con otros trastornos que causan hipercalcemia. Las concentraciones sanguíneas de calcio son muy altas, hasta de 16 a 20 mg/100 ml. Las glándulas paratiroides tienden a ser grandes o múltiples y es probable que haya un tumor palpable. Los sujetos con cáncer paratiroideo o HPT familiar tienen mayor probabilidad de crisis hiperparatiroidea.

El tratamiento consiste en medidas para reducir las concentraciones séricas de calcio seguidas de intervención quirúrgica para corregir el hiperparatiroidismo. La base del tratamiento es la rehidratación con solución salina al 0.9% para mantener el gasto urinario > 100 ml/h. Una vez que se establece el gasto urinario, se inicia la diuresis con furosemida (la cual aumenta la eliminación del calcio renal). Cuando estos métodos fracasan, pueden suministrarse otros fármacos para reducir las concentraciones séricas de calcio como se describe en el cuadro 38-13. En enfermos cuya vida está en riesgo puede ser beneficiosa la hemodiálisis.

Hiperparatiroidismo secundario. El hiperparatiroidismo secundario aparece en personas con insuficiencia renal crónica, aunque también en aquellas con hipocalcemia secundaria al consumo inadecuado de calcio o vitamina D o malabsorción. La fisiopatología del HPT en la insuficiencia renal crónica es compleja; se cree que se relaciona con la hiperfosfatemia (y la hipocalcemia resultante), deficiencia de 1,25-dihidroxivitamina D como efecto de la pérdida de tejido renal, ingestión pobre de calcio, menor absorción del mismo y respuesta anormal de las células paratiroideas al calcio o vitamina D extracelulares, in vivo e in vitro. Por lo regular, los pacientes son hipocalcémicos o normocalcémicos. El hidróxido de aluminio, que a menudo se emplea como agente para unión de fosfato, contribuye a la osteomalacia que se observa en esta enfermedad. Tales individuos reciben tratamiento médico con una dieta baja en fosfato, fármacos para unión con fosfato, consumo apropiado de calcio y 1,25-dihidroxivitamina D y baño de diálisis con calcio aumentado y aluminio disminuido. Los calcimiméticos controlan la hiperplasia paratiroidea y la osteítis fibrosa quística vinculada con el hiperparatiroidismo secundario en animales de experimentación y disminuyen las concentraciones plasmáticas de PTH y calcio ionizado y total en los seres humanos.

De forma tradicional, el tratamiento quirúrgico se recomendaba para pacientes con dolor óseo, prurito y a) producto calcio-fosfato ≥ 70; b) calcio > 11 mg/100 ml con aumento marcado de PTH; c) calcifilaxis; d) osteodistrofia renal progresiva, y e) calcificación de tejido blando y calcinosis tumoral, a pesar del tratamiento médico máximo. La función de la paratiroidectomía en la era de los calcimiméticos requerirá estudios a largo plazo, pero esta intervención quirúrgica debe considerarse cuando la concentración de PTH permanezca alta a pesar del tratamiento óptimo. La valoración de la tumoración paratiroidea es un factor importante para predecir la respuesta al tratamiento médico. Por lo tanto, algunos grupos recomiendan la paratiroidectomía si las glándulas tienen más de 1 cm (o > 500 mm³) en la ecografía. Estas glándulas en apariencia tienen mayor probabilidad de desarrollar hiperplasia nodular y por lo tanto, de ser resistentes al tratamiento médico. Después de la introducción de los calcimiméticos, parece haber una reducción en las tasas de paratiroidectomía. Se ha reportado que la paratiroidectomía mantiene las mediciones bioquímicas en cifras ideales hasta por cinco años y mejora la densidad mineral ósea, el riesgo de fracturas, calcinosis, concentraciones de hemoglobina y supervivencia a largo plazo, pero los efectos de estos calcimiméticos en estos parámetros están en espera de los resultados de varios estudios clínicos. Los estudios también han demostrado que los calcimiméticos son menos rentables a largo plazo. La utilidad de la paratiroidectomía en la era de los calcimiméticos requerirá estudios a largo plazo, en específico estudios prospectivos que comparen los resultados de los calcimiméticos con el tratamiento estándar en comparación con la paratiroidectomía. En general, debe considerarse la paratiroidectomía si las concentraciones de PTH permanecen elevadas pese a un tratamiento que incluya calcimiméticos. La calcifilaxis es una complicación rara del HPT secundario que pone en riesgo la extremidad y la vida. Se caracteriza por lesiones dolorosas (a veces pulsátiles), violáceas y moteadas, casi siempre en las extremidades, que a menudo sufren necrosis y evolucionan a úlceras que no cicatrizan, gangrena, septicemia y muerte. La biopsia cutánea puede ser de utilidad para establecer el diagnóstico. Se trata de pacientes graves y de alto riesgo, pero la paratiroidectomía exitosa a veces alivia los síntomas. No todos los pacientes con calcifilaxis tendrán concentraciones elevadas de PTH y la paratiroidectomía no debe realizarse en ausencia de hiperparatiroidismo documentado.

Los individuos deben someterse a diálisis de rutina el día anterior a la intervención quirúrgica para corregir las alteraciones electrolíticas, sobre todo de las concentraciones séricas de potasio. Los estudios de localización no son necesarios, pero pueden reconocer glándulas paratiroides ectópicas. Está indicada la exploración bilateral del cuello. En el HPT secundario, las glándulas paratiroides se distinguen por crecimiento asimétrico e hiperplasia nodular. Estos enfermos pueden tratarse con resección subtotal, dejando unos 50 mg de la glándula paratiroides más normal o se practica paratiroidectomía total con autotrasplante de tejido paratiroideo hacia el músculo braquiorradial del antebrazo no dominante. Por lo general, se lleva a cabo timectomía superior porque 15 a 20% de los sujetos tiene una o más glándulas paratiroides situadas en el timo o en la grasa peritímica. Algunos grupos recomiendan la paratiroidectomía total sin autotrasplante, porque se asocia con bajas tasas de recurrencia. Mientras que podría ser preferible en pacientes con calcifilaxis, este procedimiento está contraindicado en pacientes elegibles para trasplante renal. Como se carece de la evidencia necesaria para determinar la superioridad de un método sobre el otro, la elección del procedimiento se ve influida por la preferencia y experiencia del cirujano y por varios factores del paciente, como se mencionó antes.⁷⁵

Hiperparatiroidismo terciario. Por lo regular, el trasplante renal es un método excelente para tratar el HPT secundario, pero algunos individuos desarrollan autonomía de la función paratiroidea y HPT terciario. Este último suscita problemas similares a los de la forma primaria de la enfermedad, como fracturas patológicas, dolor óseo, empeoramiento de la enfermedad ósea, cálculos renales, enfermedad por úlcera péptica, pancreatitis y cambios del estado mental. El riñón trasplantado también se encuentra en riesgo de calcificación tubulointersticial y de pérdida de volumen.⁷⁶ Similar a los pacientes con HPT secundario, muchos pacientes con HPT terciario están recibiendo tratamiento con cinacalcet. Aunque el fármaco es eficaz y bien tolerado en estos pacientes, se desconocen los efectos a largo plazo sobre la función del riñón injertado y muchos de los pacientes tienen persistencia de sus síntomas de hipercalcemia. Por otra parte, se ha demostrado que la paratiroidectomía ocasiona una reducción más inmediata y espectacular en los síntomas de hipercalcemia. Como tal, está indicada la intervención quirúrgica para enfermedad sintomática o si persiste la secreción autónoma de PTH por más de un año después de un trasplante exitoso en pacientes que se consideraron elegibles para la intervención quirúrgica. Se deben identificar todas las glándulas paratiroides. El tratamiento quirúrgico tradicional en estos individuos consistía en paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante y una timectomía superior. Algunos autores señalan que estas personas obtienen un beneficio similar con la escisión sólo de las glándulas con crecimiento evidente, al mismo tiempo que se evitan los riesgos mayores de la hipocalcemia relacionada con la primera conducta. Otros recomiendan la identificación de todas las glándulas paratiroides y la práctica de paratiroidectomía subtotal, ya que los estudios de seguimiento prolongado muestran que en estos pacientes, la escisión limitada se acompaña de un aumento de hasta cinco veces en el riesgo de enfermedad recurrente o persistente. Se necesitan estudios adicionales para definir cuál es el mejor método quirúrgico para estos pacientes.

Complicaciones de la cirugía paratiroidea. La paratiroidectomía puede realizarse con éxito en > 95% de los pacientes con mortalidad y morbilidad mínimas, siempre que el procedimiento lo lleve a cabo un cirujano con experiencia en operaciones paratiroideas. Las complicaciones específicas incluyen parálisis transitoria y permanente de las cuerdas vocales e hipoparatiroidismo. Este último es más probable en personas que se someten a exploración de las cuatro glándulas con biopsias, resección subtotal con un remanente inadecuado o paratiroidectomía total con falla del tejido autotrasplantado. Además, la hipocalcemia es más probable en individuos con enfermedad ósea de recambio alto, demostrada con las concentraciones preoperatorias de fosfatasa alcalina. La parálisis de las cuerdas vocales y el hipoparatiroidismo se consideran permanentes si persisten más de seis meses. Por fortuna, estas complicaciones son raras, aparecen en 1% de los pacientes operados por cirujanos experimentados en paratiroides.

Los sujetos con hipocalcemia sintomática o aquellos con concentraciones de calcio < 8 mg/100 ml se tratan con complementos orales del mismo (hasta 1 a 2 g cada 4 h). Es probable que también se necesite 1,25-dihidroxivitamina D (0.25 a 0.5 μg dos veces al día), sobre todo en pacientes con hipercalcemia grave y aumento de las concentraciones preoperatorias de fosfatasa alcalina y sujetos con osteítis fibrosa quística. Es raro que se necesite complementación con calcio intravenoso, excepto en casos de hipocalcemia sintomática grave.

Hipoparatiroidismo

La hipocalcemia puede ser resultado de muchos trastornos que se listan en el cuadro 38-14. Se advierte ausencia congénita de las glándulas paratiroides en el síndrome de DiGeorge, que también se caracteriza por la falta de desarrollo del timo y, por lo tanto, del sistema linfoide dependiente del timo. Sin duda alguna, la causa más común de hipoparatiroidismo es la operación de tiroides, en particular la tiroidectomía total con disección central del cuello. Los pacientes desarrollan a menudo hipocalcemia como resultado de la equimosis o compromiso del suministro vascular de las glándulas; el hipoparatiroidismo permanente es poco común. El hipoparatiroidismo también puede reconocerse después de una cirugía de paratiroides, lo cual es más probable si los sujetos tienen hiperplasia paratiroidea y se someten a resección subtotal o paratiroidectomía total con autotrasplante de tejido paratiroideo.

La hipocalcemia aguda reduce el nivel del calcio ionizado y aumenta la excitabilidad neuromuscular. Al principio, los individuos presentan entumecimiento y hormigueo peribucales. Los síntomas mentales incluyen ansiedad, confusión y depresión. La exploración física revela signo de Chvostek positivo (contracción de los músculos faciales inducida por ligero golpeteo en el nervio facial por delante de la oreja) y signo de Trousseau (espasmo carpopedal consecutivo a la oclusión del flujo sanguíneo del antebrazo con un manguito para medir la presión sanguínea durante 2 o 3 min). La tetania, que se reconoce por convulsiones tonicoclónicas, espasmo carpopedal y estridor laríngeo, puede ser letal y debe evitarse. La mayoría de los pacientes con hipocalcemia posoperatoria puede tratarse con complementos de calcio oral y vitamina D. Rara vez se requiere la infusión intravenosa de calcio.

Antecedentes

La primera referencia anatómica de las glándulas suprarrenales, en 1563, se le acredita a Eustaquio. La división anatómica de las suprarrenales en corteza y médula es obra de Cuvier, mucho después, en 1805. Thomas Addison en 1855 describió más tarde las características de la insuficiencia suprarrenal, que aún lleva su nombre. DeCreccio presentó la primera descripción de la hiperplasia suprarrenal congénita en una mujer seudohermafrodita en 1865. Frankel identificó los feocromocitomas por primera vez en 1885, pero no recibieron ese nombre sino hasta 1912, cuando Pick se los concedió al advertir la típica reacción cromafín de las células tumorales. La adrenalina se identificó como un agente de la médula suprarrenal que elevaba la presión sanguínea en los perros y más tarde se la denominó epinefrina, en 1897. Roux en Suiza y Charles Mayo en Estados Unidos efectuaron las primeras suprarrenalectomías exitosas para un feocromocitoma.

En 1932, Harvey Cushing describió a 11 pacientes con facies de luna llena, obesidad troncal, hipertensión y otras manifestaciones del síndrome que ahora lleva su nombre. Aunque varias personas prepararon extractos corticosuprarrenales para tratar a los animales sin glándulas suprarrenales, Kendall fue el primero en sintetizar la cortisona. La aldosterona se reconoció en 1952 y Conn fue el primero en describir el síndrome secundario a la secreción excesiva de este mineralocorticoide en 1955.

Embriología

Las glándulas suprarrenales son dos órganos endocrinos en uno; poseen una corteza externa y una médula interna, cada una con distintas propiedades embriológicas, anatómicas, histológicas y secretoras. La corteza se origina alrededor de la quinta semana de gestación a partir del tejido mesodérmico cercano a las gónadas en la cresta suprarrenogenital (fig. 38-37). Por lo tanto, puede identificarse tejido corticosuprarrenal ectópico en los ovarios, cordón espermático y testículos. La corteza se diferencia más, en una corteza delgada y bien definida y una corteza fetal interna más gruesa. Esta última es funcional y produce esteroides suprarrenales fetales hacia la octava semana de gestación, pero involuciona después del nacimiento, lo que explica la disminución del peso suprarrenal durante los primeros tres meses de edad. La corteza definitiva persiste después del nacimiento para formar la corteza del adulto en los primeros tres años de edad. En cambio, la médula suprarrenal es de origen ectodérmico y surge de la cresta neural. Alrededor de la misma época del desarrollo cortical, las células de la cresta neural migran a las áreas paraaórtica y paravertebral y hacia la cara medial de la corteza en desarrollo para formar la médula. La mayor parte del tejido neural fuera de la suprarrenal sufre regresión, pero es posible que persista en varios sitios. El más grande se localiza a la izquierda de la bifurcación aórtica, cerca del origen de la arteria mesentérica inferior, y se conoce como órgano de Zuckerkandl. También puede hallarse tejido medular suprarrenal en el cuello, vejiga urinaria y regiones paraaórticas. Varios factores participan en el desarrollo suprarrenal e incluyen el factor de crecimiento parecido a la insulina 2, péptido inhibidor gástrico y el gen de hipoplasia suprarrenal de inversión sexual (DAX1) sensible a la dosis.

Anatomía

Las glándulas suprarrenales son órganos retroperitoneales pares localizados arriba y en el plano medial respecto de los riñones, al nivel de las undécimas costillas. La glándula suprarrenal normal mide 5 × 3 × 1 cm y pesa 4 a 5 g. La glándula derecha tiene una forma piramidal y está muy próxima al hemidiafragma derecho, el hígado y la vena cava inferior. La suprarrenal izquierda mantiene una relación estrecha con la aorta, bazo y cola del páncreas. Cada glándula recibe sangre de tres grupos de vasos: las arterias suprarenales superiores, provenientes de la arteria frénica inferior; las arterias suprarrenales medias derivadas de la aorta, y las arterias suprarrenales inferiores procedentes de la arteria renal. También es posible que otros vasos originados de los vasos intercostales y gonadales irriguen las suprarrenales. Estas arterias se ramifican en unas 50 arteriolas para formar un rico plexo por debajo de la cápsula glandular, por lo que se requiere una disección, ligadura y división cuidadosas durante la suprarrenalectomía. En cambio con la vascularización arterial a cada suprarrenal la drena una sola vena suprarrenal mayor. La vena suprarrenal derecha suele ser corta y drena hacia la vena cava inferior, en tanto que la vena suprarrenal izquierda es más larga y drena en la vena suprarrenal izquierda antes de unirse a la vena frénica inferior. Existen venas accesorias en 5 a 10% de los pacientes; en el lado derecho, estos vasos pueden drenar en la vena hepática o la vena suprarrenal derecha; en el izquierdo, las venas accesorias drenan de manera directa en la vena renal izquierda. La figura 38-38 muestra las relaciones anatómicas de las suprarrenales y las estructuras circundantes.

La corteza suprarrenal se ve amarilla por su alto contenido de lípidos y representa 80 a 90% del volumen de la glándula. Desde el punto de vista histológico, la corteza se divide en tres zonas: glomerulosa, fasciculada y reticular. La parte externa de la zona glomerulosa consiste en pequeñas células y es donde se produce la hormona mineralocorticoide aldosterona. La zona fasciculada está formada por células más grandes, que a menudo tienen apariencia espumosa por las múltiples inclusiones de lípidos, en tanto que las células de la zona reticular son más pequeñas. En estas últimas zonas se producen los glucocorticoides y los andrógenos suprarrenales. La médula suprarrenal constituye hasta 10 a 20% del volumen de la glándula y es de color café rojizo. Produce las hormonas catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Las células de la médula suprarrenal se disponen en cordones y tienen forma poliédrica. Muchas veces se conocen como células cromafines porque se tiñen de manera específica con sales de cromo.

Fisiología suprarrenal

El colesterol, sea que provenga del plasma o se sintetice en la suprarrenal, es el precursor común de todas las hormonas esteroideas derivadas de la corteza suprarrenal. Al principio, el colesterol se divide en las mitocondrias hasta 5-δ-pregnenolona, la que a su vez se transporta al retículo endoplásmico liso, donde constituye el sustrato para varias vías biosintéticas que conducen a la síntesis de esteroides (fig. 38-39).

Mineralocorticoides. Las principales hormonas mineralocorticoides suprarrenales son la aldosterona, 11-desoxicorticosterona (DOC) y cortisol. Éste tiene efectos mínimos en el riñón por la degradación hormonal. La secreción de aldosterona está regulada sobre todo por el sistema renina-angiotensina. La disminución del flujo sanguíneo renal, el descenso del sodio plasmático y el aumento del tono simpático estimulan la liberación de renina en las células yuxtaglomerulares. A su vez, la renina conduce a la producción de angiotensina I a partir de su precursor angiotensinógeno. La angiotensina I se divide por efecto de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) pulmonar hasta angiotensina II, la cual es un vasoconstrictor potente e incrementa también la síntesis y liberación de aldosterona. La hiperpotasemia es otro estimulante potente de la síntesis de la aldosterona, en tanto que la ACTH, la proopiomelanocortina (POMC) hipofisaria y la hormona antidiurética son estimulantes débiles.

La aldosterona se secreta a una tasa de 50 a 250 μg/día (según sea el consumo de sodio) y la mayor parte circula en el plasma en un complejo con la albúmina. Pequeñas cantidades de la hormona se unen con la globulina de unión a corticoesteroides y 30 a 50% de la aldosterona secretada circula en forma libre. La hormona tiene una vida media de sólo 15 a 20 min y se elimina con rapidez por vías hepática y renal. Una pequeña cantidad de aldosterona libre también se excreta en la orina. Los mineralocorticoides cruzan la membrana celular y se unen con receptores citosólicos. El complejo receptor-ligando se desplaza luego al núcleo, donde induce la transcripción y traducción de genes de respuesta específica. La principal función de la aldosterona es incrementar la resorción de sodio y potasio, así como la excreción del ion hidrógeno en el túbulo contorneado distal del riñón. Con menor frecuencia, la aldosterona eleva la absorción de sodio en las glándulas salivales y las superficies mucosas gastrointestinales.

Glucocorticoides. La secreción de cortisol, el principal glucocorticoide suprarrenal, sufre la regulación de la ACTH que secreta la hipófisis anterior, la que a su vez está bajo el control de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophin-releasing hormone), que secreta el hipotálamo. La ACTH es una proteína de 39 aminoácidos proveniente de la división de un precursor más grande, la proopiomelanocortina. Aún más, la ACTH se divide en una hormona estimulante de los melanocitos-α y un péptido intermediario similar a corticotropina. La ACTH no sólo estimula la secreción de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales, sino también tiene efecto trófico para las glándulas suprarrenales. La secreción de ACTH puede estimularse por el dolor, estrés, hipoxia, hipotermia, traumatismo e hipoglucemia. La secreción de ACTH es fluctuante, alcanza su máximo nivel por la mañana y llega al nadir al final de la tarde. Por lo tanto, existe una variación diurna en la secreción de cortisol, con excreción de cortisol máxima también temprano en la mañana y declive durante el día, hasta sus niveles más bajos en la noche (fig. 38-40). El cortisol controla la secreción de CRH y ACTH mediante un ciclo de retroalimentación negativa. La ACTH inhibe la secreción de CRH a través de un mecanismo similar.

La mayor parte del cortisol se transporta en el plasma unido con la globulina transportadora de cortisol (75%) y albúmina (15%). Cerca de 10% del cortisol circulante está libre y es el componente con actividad biológica. La vida media plasmática del cortisol es de 60 a 90 min y depende de la magnitud de la unión y tasa de desactivación. El cortisol se convierte en dihidrocortisol y tetrahidrocortisol, así como metabolitos de la cortisona en el hígado y los riñones. Casi todo el cortisol (95%) y los metabolitos de la cortisona se conjugan con ácido glucurónico en el hígado, lo que facilita su excreción renal. Una pequeña cantidad de cortisol no metabolizado se elimina sin cambios en la orina.

Los glucocorticoides entran a la célula y se unen con los receptores esteroideos citosólicos. El complejo receptor activado por ligando se desplaza luego al núcleo, donde estimula la transcripción de genes blanco específicos mediante un “dedo de cinc” que actúa como elemento de unión con DNA. El cortisol también se une con el receptor de mineralocorticoide con afinidad similar a la de la aldosterona. Sin embargo, la especificidad de la actividad mineralocorticoide se mantiene mediante la producción de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, una enzima que desactiva el paso de cortisol a cortisona en el riñón. Como se señala en el cuadro 38-15, los glucocorticoides tienen funciones importantes en el metabolismo intermedio, pero también afectan el crecimiento y desarrollo del tejido conjuntivo, sistemas inmunitario, cardiovascular, renal y nervioso central.

Esteroides sexuales. Los andrógenos suprarrenales se producen en las zonas fasciculada y reticular a partir de 17-hidroxipregnenolona como respuesta al estímulo de ACTH. Los andrógenos suprarrenales incluyen la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su contraparte sulfatada (DHEAS), androstenediona y pequeñas cantidades de testosterona y estrógeno. Los andrógenos suprarrenales se unen en forma débil a la albúmina plasmática. Ejercen sus principales efectos por conversión periférica en la testosterona y dihidrotestosterona más potentes, pero también tienen actividad androgénica intrínseca débil. Los metabolitos androgénicos se conjugan como glucurónidos o sulfatos y se excretan en la orina. Durante el desarrollo fetal, los andrógenos suprarrenales promueven la formación de los genitales masculinos. En los varones adultos normales, la contribución de los andrógenos suprarrenales es mínima, pero son los encargados de la aparición de las características sexuales secundarias en la pubertad. Los andrógenos suprarrenales causan pubertad precoz en los niños y virilización, acné e hirsutismo en las niñas y mujeres.

Catecolaminas. Las hormonas catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se producen en los sistemas nerviosos central y simpático y la médula suprarrenal. El sustrato tirosina se convierte en catecolaminas mediante una serie de pasos, según muestra la figura 38-41A. La N-metiltransferasa de feniletanolamina, que convierte la noradrenalina en adrenalina, sólo se encuentra en la médula suprarrenal y el órgano de Zuckerkandl. Por lo tanto, la principal catecolamina producida puede usarse para distinguir los tumores de la médula suprarrenal de los situados fuera de la glándula. Las catecolaminas se almacenan en gránulos combinados con otros neuropéptidos, ATP, calcio, magnesio y proteínas hidrosolubles llamadas cromograninas. Varios estímulos de estrés activan la secreción hormonal y la mediadora de esta última es la liberación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas preganglionares. En la circulación, dichas proteínas se unen con la albúmina y otras proteínas. Las catecolaminas se eliminan por varios mecanismos, incluida la recaptación en las terminaciones nerviosas simpáticas, la desactivación mediante la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y la monoaminooxidasa (MAO), además de la excreción renal directa. El metabolismo de las catecolaminas ocurre sobre todo en el hígado y los riñones y conduce a la formación de metabolitos como metanefrinas, normetanefrinas y ácido vanililmandélico, el cual puede someterse a glucuronidación o sulfatación adicional antes de eliminarse en la orina (fig. 38-41B).

Los receptores adrenérgicos son moléculas que cruzan la membrana y se unen con proteínas G. Pueden subdividirse en los tipos α y β; situados en diferentes tejidos, poseen afinidad variable por las diversas catecolaminas y median efectos biológicos distintos (cuadro 38-16). Las afinidades de los receptores α son las siguientes: adrenalina > noradrenalina >> isoproterenol; las de los receptores β₁: isoproterenol > adrenalina = noradrenalina; y las de los receptores β₂: isoproterenol > adrenalina >> noradrenalina.

Trastornos de la corteza suprarrenal

Hiperaldosteronismo. El hiperaldosteronismo puede ser secundario a la estimulación del sistema renina-angiotensina por estenosis de la arteria renal y estados con flujo bajo, como la insuficiencia cardiaca congestiva y la cirrosis. El hiperaldosteronismo producido por estos trastornos es reversible con el tratamiento de la causa subyacente. El hiperaldosteronismo primario se debe a la secreción autónoma de aldosterona, que a su vez suprime la secreción de renina. Por lo general, el aldosteronismo primario aparece en personas entre 30 y 50 años de edad y causa 1% de los casos de hipertensión. El hiperaldosteronismo primario casi siempre se acompaña de hipopotasemia; empero, más pacientes con síndrome de Conn se diagnostican con concentraciones normales de potasio. La mayor parte de los casos se debe a un adenoma suprarrenal solitario funcional (alrededor de 70%) e hiperplasia bilateral idiopática (30%). El carcinoma corticosuprarrenal y el hiperaldosteronismo anulable con glucocorticoides son poco comunes y cada uno representa < 1% de los casos. El hiperaldosteronismo que se corrige con la administración de glucocorticoides es una forma autosómica dominante de hipertensión en la que la ACTH regula en forma anormal la secreción de aldosterona. Este trastorno se produce por recombinaciones entre los genes vinculados que codifican isoenzimas muy relacionadas, la 11βhidroxilasa (CYP11B1) y la aldosterona sintasa (CYP11B2), con lo que se produce un gen quimérico mal regulado con actividad de aldosterona sintasa.

Signos y síntomas. Por lo regular, los pacientes se presentan con hipertensión, que es duradera, moderada a grave y puede ser difícil de controlar a pesar del tratamiento con múltiples fármacos. Otros síntomas incluyen debilidad muscular, polidipsia, poliuria, nicturia, cefaleas y fatiga. La debilidad y la fatiga se relacionan con la presencia de hipopotasemia.

Estudios diagnósticos

Estudios de laboratorio. La hipopotasemia es un dato frecuente y debe sospecharse hiperaldosteronismo en cualquier individuo hipertenso que se presente con hipopotasemia espontánea concomitante (K < 3.2 mmol/L) o hipopotasemia (< 3 mmol/L) durante el tratamiento con diuréticos, a pesar de la reposición del potasio. No obstante, es importante señalar que hasta 40% de los sujetos con un aldosteronoma confirmado muestra niveles normales de potasio. Una vez que se sospecha el diagnóstico, se necesitan más pruebas para confirmarlo. Antes de la prueba se debe efectuar una reposición adecuada de sodio y potasio. Si es posible, los agentes antihipertensivos deben suspenderse y hay que evitar la espironolactona, bloqueadores β, inhibidores de la ACE y antagonistas del receptor de angiotensina II. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen concentraciones plasmáticas de aldosterona elevadas con supresión de la actividad de renina plasmática; la tasa de concentración plasmática de aldosterona con la actividad de renina plasmática de 1:25 a 30 es muy sugestivo del diagnóstico.⁷⁷ Puede haber resultados falsos positivos, sobre todo en personas con insuficiencia renal crónica. En los sujetos con hiperaldosteronismo primario tampoco se suprimen las concentraciones de aldosterona con la carga de sodio. Esta prueba puede realizarse mediante la recolección de orina de 24 h para medir cortisol, sodio y aldosterona después de cinco días con una dieta rica en sodio; una alternativa consiste en administrar una carga de solución salina de 2 L mientras el paciente permanece en decúbito dorsal, dos o tres días después de mantener una dieta baja en sodio. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona < 5 ng/100 ml o una cifra de aldosterona en orina de 24 h < 14 μg después de una carga de solución salina descartan el hiperaldosteronismo primario. Una vez que se confirma el diagnóstico bioquímico, la valoración adicional debe dirigirse a identificar a los pacientes que tienen aldosteronoma unilateral contra hiperplasia bilateral, ya que la operación siempre es curativa en el primer caso, pero casi nunca en el segundo. Ningún estudio bioquímico puede hacer esta distinción con una sensibilidad de 100%, por lo que se requieren estudios radiológicos.

Estudios radiológicos. Las imágenes por CT con cortes de 0.5 cm en el área suprarrenal permiten localizar los aldosteronomas con una sensibilidad de 90%. Un tumor suprarrenal unilateral de 0.5 a 2 cm con una glándula contralateral de apariencia normal confirma un aldosteronoma en presencia de los parámetros bioquímicos adecuados. Los estudios de MRI son menos sensibles, pero más específicos, sobre todo si se obtienen imágenes con ponderación T1 o T2 con medio de contraste. Los estudios de MRI también son más útiles en mujeres embarazadas y en las personas que no toleran el medio de contraste intravenoso. Si se sospecha hiperplasia suprarrenal, es útil el algoritmo mostrado en la figura 38-42. La cateterización venosa selectiva con toma de muestra de la vena suprarrenal para medir aldosterona tiene una sensibilidad de 95% y especificidad de 90% para localizar un aldosteronoma. En este procedimiento se cateterizan las venas suprarrenales y se obtienen muestras de sangre para medir aldosterona y cortisol, de las venas suprarrenales y la vena cava después de la administración de ACTH.⁷⁸ Es necesario cuantificar las concentraciones de cortisol para confirmar la colocación apropiada de los catéteres en las venas suprarrenales. Una diferencia mayor de cuatro veces en los índices aldosterona:cortisol entre ambas venas suprarrenales sugiere la presencia de un tumor unilateral. Algunos investigadores emplean este estudio de manera sistemática, pero tiene penetración corporal, se requiere un radiólogo intervencionista experimentado y puede ocasionar la rotura de la vena suprarrenal en casi 1% de los casos. Por lo tanto, la mayor parte de los grupos aboga por el uso selectivo de esta modalidad en los casos ambiguos, cuando no puede hallarse el tumor y en personas con crecimiento suprarrenal bilateral para establecer si existe aumento unilateral o bilateral de la secreción de aldosterona. Para esto también puede indicarse la gammagrafía con ¹³¹I-6β-yodometil-norcolesterol (NP-59). Al igual que el colesterol, la corteza suprarrenal capta este compuesto, pero en cambio permanece en la glándula sin someterse a más reacciones metabólicas. Los adenomas suprarrenales se ven como nódulos “calientes” con supresión de la captación contralateral, en tanto que las glándulas hiperplásicas muestran un aumento bilateral de la captación. Sin embargo, esta prueba no se encuentra ampliamente disponible.

Tratamiento. Antes de la operación es importante controlar la hipertensión e instituir la complementación adecuada de potasio (K > 3.5 mmol/L). Por lo regular, los pacientes se tratan con espironolactona (un antagonista de la aldosterona), amilorida (un diurético ahorrador de potasio que antagoniza los conductos del sodio en la parte distal de la nefrona), nifedipina (un antagonista de los conductos del calcio) o captoprilo (un inhibidor de la ACE). El mejor tratamiento para los tumores unilaterales productores de aldosterona es la suprarrenalectomía, ya sea por laparoscopia (preferible) o con un acceso abierto posterior. Si se sospecha un carcinoma por el gran tamaño de la lesión suprarrenal o la secreción hormonal mixta, es preferible un acceso transabdominal anterior que permita establecer de forma adecuada si existe invasión local y metástasis distantes. Sólo 20 a 30% de los individuos con hiperaldosteronismo secundario a la hiperplasia suprarrenal bilateral se beneficia de la operación y, como se mencionó, la cateterización venosa selectiva ayuda a reconocer a los pacientes que pueden responder al procedimiento. Para los demás sujetos, la administración de espironolactona, amilorida o triamtereno es la base del tratamiento. El hiperaldosteronismo que se suprime por la administración de glucocorticoides se trata con dexametasona en dosis de 0.5 a 1 mg al día. El tratamiento con espironolactona contribuye a disminuir las necesidades de glucocorticoides en este trastorno y evitar los síntomas del síndrome de Cushing. Después de la cirugía, algunos pacientes presentan hipoaldosteronismo transitorio que requiere mineralocorticoides hasta por tres meses. En casos poco comunes puede haber enfermedad de Addison dos a tres días después de la suprarrenalectomía unilateral. La suprarrenalectomía tiene un éxito > 90% para mejorar la hipopotasemia y un éxito cercano a 70% para corregir la hipertensión. Los individuos que responden a la espironolactona y los que tienen hipertensión de menor duración con daño mínimo de órganos terminales (renal) poseen mayor probabilidad de alcanzar la mejoría de la hipertensión, en tanto que los pacientes masculinos, los > 50 años y los que muestran múltiples nódulos suprarrenales representan la menor probabilidad de beneficiarse con la suprarrenalectomía.

Síndrome de Cushing. Como se mencionó antes, Cushing describió el caso de pacientes con un depósito peculiar de grasa, amenorrea, impotencia (varones), hirsutismo, estrías de color violáceo, hipertensión, diabetes y otras manifestaciones que constituyen el síndrome (fig. 38-43). También reconoció que varios de estos sujetos tenían tumores basófilos de la glándula hipófisis y concluyó que tales malformaciones producían hormonas, que causaban hiperplasia corticosuprarrenal, lo que daba origen a las manifestaciones del síndrome. Hoy en día, el término síndrome de Cushing se refiere a un complejo de signos y síntomas derivados de la hipersecreción de cortisol, sin importar cuál sea la causa. Por el contrario, la enfermedad de Cushing se refiere a un tumor hipofisario, casi siempre un adenoma, que provoca hiperplasia suprarrenal bilateral e hipercortisolismo. El síndrome de Cushing (endógeno) es una enfermedad poco común y afecta a 10 personas por cada millón. Es más frecuente en los adultos, pero puede ocurrir en niños. La frecuencia es mayor en mujeres que en varones (8:1). Aunque la mayoría de las personas presenta una forma esporádica de la enfermedad, el síndrome de Cushing puede encontrarse en familias con MEN1 y ser consecuencia de tumores hipofisarios secretores de ACTH, sobre todo neoplasias suprarrenales, o un tumor carcinoide ectópico secretor de ACTH (más frecuente en varones) o adenoma bronquial (más común en mujeres).

El síndrome de Cushing puede clasificarse como dependiente o independiente de ACTH (cuadro 38-17). La causa más frecuente de hipercortisolismo es la administración exógena de esteroides. Sin embargo, casi 70% de los casos de síndrome de Cushing endógeno se debe a un tumor hipofisario productor de ACTH. Las fuentes suprarrenales primarias (adenoma, hiperplasia y carcinoma) representan cerca de 20% de los casos y los tumores ectópicos secretores de ACTH menores de 10%. La CRH también puede tener un origen ectópico, en tumores carcinoides bronquiales, feocromocitomas y otros tumores. Estos pacientes son difíciles de distinguir de aquellos con producción ectópica de ACTH, pero pueden diagnosticarse con la medición de las concentraciones de CRH. Los individuos con depresión mayor, alcoholismo, embarazo, insuficiencia renal crónica o estrés también pueden evidenciar niveles elevados de cortisol y síntomas de hipercortisolismo. Empero, estas manifestaciones se resuelven con el tratamiento de la anomalía subyacente y se dice que tales sujetos sufren un seudosíndrome de Cushing.

La hiperplasia suprarrenal primaria puede ser micronodular, macronodular, o macronodular masiva. La hiperplasia suprarrenal secundaria a la estimulación de ACTH casi siempre es macronodular (nódulos de 3 cm). La enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria es una causa rara de síndrome de Cushing independiente de ACTH, que se caracteriza por la presencia de pequeños nódulos (< 5 mm) suprarrenales negros. Puede relacionarse con el complejo de Carney (mixomas auriculares, schwannomas y nevos pigmentados) y se cree que tiene algún vínculo inmunitario.

Signos y síntomas. El cuadro 38-18 lista las características típicas del síndrome de Cushing. El diagnóstico temprano de esta enfermedad requiere un conocimiento minucioso de estas manifestaciones, además de una gran sospecha clínica. En algunos pacientes, los síntomas son menos pronunciados y más difíciles de reconocer, sobre todo por su diversidad y la ausencia de un solo signo o síntoma definitorio. La obesidad troncal progresiva es el síntoma más común y se reconoce hasta en 95% de los enfermos. Este patrón se debe a la acción lipogénica central del exceso de corticoesteroides y sus efectos catabólicos periféricos, junto con el desgaste muscular periférico. El depósito de grasa también aparece en sitios inusuales, como el espacio supraclavicular y la región posterior del cuello, lo que da origen a la llamada giba de búfalo. A menudo son visibles estrías púrpura en el abdomen protuberante. La redondez de la cara por el engrosamiento de la grasa facial provoca la facies de luna llena, y el adelgazamiento del tejido subcutáneo produce plétora. Se observa un aumento del vello fino en la cara, parte superior de la espalda y brazos, aunque la virilización verdadera es más frecuente en presencia de cáncer corticosuprarrenal. Las anomalías endocrinas incluyen intolerancia a la glucosa, amenorrea y disminución de la libido o impotencia. En los niños, el síndrome de Cushing se distingue por obesidad y detención del crecimiento. También es posible que los sujetos con este síndrome presenten cefaleas, defectos en el campo visual y panhipopituitarismo. Cuando existe, el incremento de la pigmentación cutánea sugiere un tumor ectópico productor de ACTH con concentraciones elevadas de ACTH circulante.

Pruebas diagnósticas. El objetivo de las pruebas diagnósticas en la valoración de los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing es doble: confirmar la presencia del trastorno e identificar los factores etiológicos (fig. 38-44).

Estudios de laboratorio. El síndrome de Cushing se caracteriza por aumento de las concentraciones de glucocorticoides, imposibles de suprimir con la administración de hormona exógena y la pérdida de la variación diurna. Este fenómeno se emplea para reconocer al sujeto mediante la prueba de supresión nocturna con dosis bajas de dexametasona. En esta prueba se administra 1 mg de un glucocorticoide sintético (dexametasona) a las 11:00 p.m. y se miden las concentraciones plasmáticas de cortisol a las 8:00 a.m. la mañana siguiente. En los adultos con función suprarrenal normal, las concentraciones de cortisol disminuyen a < 3 μg/100 ml, pero no en la mayoría de los pacientes con síndrome de Cushing. Es posible que haya resultados negativos falsos en personas con enfermedad leve, por lo que algunos autores consideran que esta prueba es positiva sólo si las concentraciones de cortisol decaen a < 1.8 μg/100 ml. Puede haber resultados positivos falsos hasta en 3% de los individuos con insuficiencia renal crónica o depresión o los que consumen fármacos como difenilhidantoína, que intensifica el metabolismo de la dexametasona. En pacientes con resultados negativos, pero con una sospecha clínica considerable, debe realizarse la prueba típica de supresión con dosis baja de dexametasona (0.5 mg cada 6 h por ocho dosis o 2 mg durante 48 h) o una medición del cortisol urinario. La medición de las concentraciones de cortisol en orina de 24 h es una forma muy sensible (95 a 100%) y específica (98%) para diagnosticar el síndrome de Cushing y muy útil para identificar a sujetos con seudosíndrome de Cushing. Una excreción urinaria de cortisol libre < 100 μg/100 ml (en la mayor parte de los laboratorios) descarta hipercortisolismo. En fecha reciente, las mediciones de cortisol salival con kits disponibles en el mercado también mostraron mayor sensibilidad para diagnosticar síndrome de Cushing y cada vez se usan más. En general, la mayor especificidad para el diagnóstico de este síndrome la tienen las pruebas de orina de 24 h para cuantificar el cortisol libre y la prueba de supresión nocturna con dexametasona, con un umbral de 5 μg/100 ml.⁷⁹

Una vez que se establece el diagnóstico de hipercortisolismo, las pruebas adicionales se enfocan en la distinción entre síndrome de Cushing dependiente o independiente de ACTH. La mejor forma de lograrlo es la medición de las concentraciones plasmáticas de ACTH (normal, 10 a 100 pg/ml). En personas con hiperplasia suprarrenal se observan concentraciones elevadas de ACTH como resultado de la enfermedad de Cushing (15 a 500 pg/ml) y en aquellos con tumores secretores de CRH, pero las concentraciones más altas se encuentran cuando hay fuentes ectópicas de ACTH (> 1 000 pg/ml). En cambio, las concentraciones de ACTH siempre están suprimidas (< 5 pg/ml) en enfermos con tumores suprarrenales productores de cortisol primarios. La prueba de supresión con dosis altas de dexametasona son útiles para distinguir las causas del síndrome de Cushing dependiente de ACTH (hipofisarias o ectópicas). Puede emplearse la prueba estándar (2 mg de dexametasona cada 6 h durante dos días) o la prueba nocturna (8 mg), con recolección de orina durante 24 h para el cortisol y 17-hidroxiesteroides en el segundo día. La falta de supresión del cortisol urinario en 50% confirma el diagnóstico de tumor ectópico productor de ACTH. Los pacientes con sospecha de tumores ectópicos también deben someterse a pruebas de las concentraciones séricas de calcitonina (para descartar cáncer tiroideo medular) y feocromocitoma. La toma de muestras bilaterales de la vena petrosa es útil para establecer el diagnóstico de enfermedad de Cushing o síndrome ectópico de Cushing.

Asimismo, la prueba de CRH es útil para identificar la causa del síndrome de Cushing. Se administra CRH ovina (1 μg/kg) por vía intravenosa, seguida de mediciones en serie de ACTH y cortisol a intervalos de 15 min durante 1 h. Los sujetos con una causa suprarrenal primaria de hipercortisolismo tienen una respuesta amortiguada (pico de ACTH < 10 pg/ ml), mientras que aquellos con síndrome de Cushing dependiente de ACTH muestran una elevación mayor de ACTH (> 30 pg/ml). La estimulación de CRH también incrementa la utilidad de la toma de muestra de vena petrosa, como se describe en la siguiente sección. Los pacientes con tumores hipofisarios tienen un mayor pico de ACTH respecto de quienes sufren tumores ectópicos productores de ACTH.

Estudios radiológicos. La CT y la MRI de abdomen permiten identificar tumores suprarrenales con una sensibilidad de 95%. También son útiles para distinguir los adenomas suprarrenales de los carcinomas, como se explica en la sección subsecuente Cáncer corticosuprarrenal. Las MRI de las suprarrenales también son útiles para este fin y tienen la ventaja adicional de permitir la valoración de la anatomía vascular. Los adenomas suprarrenales son de color más oscuro que el hígado en las imágenes T2. Las imágenes por gammagrafía de las suprarrenales que emplean NP-59 también se utilizan para distinguir un adenoma de la hiperplasia. Los informes sugieren que los nódulos suprarrenales “fríos” tienen más probabilidad de ser cancerosos, aunque esta distinción no es absoluta. La gammagrafía con NP-59 es más útil para reconocer a los sujetos con una fuente suprarrenal de hipercortisolismo e hiperplasia micronodular pigmentada primaria.

Las imágenes por CT de la cabeza con cortes delgados tienen sensibilidad de 22% y la MRI cerebral con contraste tiene sensibilidad de 33 a 67% para identificar tumores hipofisarios. La toma de muestra del seno petroso inferior para medir ACTH antes y después de la inyección de CRH es útil en estos casos y su sensibilidad se aproxima a 100%. Para este estudio se colocan catéteres en ambas venas yugulares y en una vena periférica. Un índice entre el seno petroso y la vena periférica > 2 en el estado basal y > 3 después de la estimulación con CRH es diagnóstico de un tumor hipofisario. En individuos con sospecha de un tumor ectópico productor de ACTH, primero debe realizarse CT o MRI de tórax y mediastino anterior, seguidas de imágenes del cuello, abdomen y pelvis, si los estudios iniciales son negativos.

Tratamiento. La suprarrenalectomía laparoscópica unilateral es el tratamiento de elección para las personas con adenomas suprarenales. La suprarrenalectomía abierta se reserva para tumores grandes (≥ 6 cm) o para quienes tienen sospecha de cáncer corticosuprarrenal.

La suprarrenalectomía bilateral es curativa para la hiperplasia suprarrenal primaria. El tratamiento de elección en pacientes con enfermedad de Cushing es la escisión transesfenoidal del adenoma hipofisario y tiene éxito en 80% de los casos. Se ha aplicado la radiación hipofisaria para personas con enfermedad persistente o recurrente después de cirugía. No obstante, se relaciona con un elevado índice de panhipopituitarismo y algunos individuos desarrollan deficiencias visuales. Esto suscitó un uso más frecuente de la radiocirugía estereotáctica, que emplea la guía de la CT para aplicar grandes dosis de radiación al tumor (bisturí de fotones o rayos gamma), así como también suprarrenalectomía laparoscópica bilateral. Los pacientes que no responden a ninguno de estos tratamientos son elegibles para farmacoterapia, con inhibidores suprarrenales (suprarrenalectomía médica) como cetoconazol, metirapona o aminoglutetimida.

La mejor alternativa para los enfermos con producción ectópica de ACTH es el tratamiento del tumor primario, incluidas las recurrencias si es posible. La suprarrenalectomía médica o bilateral laparoscópica se ha usado como paliación en pacientes con enfermedad imposible de extirpar y en aquellos con un tumor secretor de ACTH que no puede localizarse.

Los pacientes sometidos a cirugía por un adenoma suprarrenal primario secretor de glucocorticoides requieren esteroides preoperatorios y posoperatorios por la supresión de la glándula suprarrenal contralateral. Dichos enfermos también están predispuestos a complicaciones infecciosas y tromboembólicas, estas últimas por el estado hipercoagulable secundario al aumento de los factores de la coagulación, como el factor VIII y el complejo del factor de von Willebrand, además de la fibrinólisis alterada. La duración del tratamiento esteroideo depende de la prueba de estimulación con ACTH. Es posible que se requieran esteroides exógenos hasta por dos años, pero se necesitan por tiempo indefinido en pacientes que se sometieron a suprarrenalectomía bilateral. En este último caso también es necesaria la reposición de mineralocorticoides. Las dosis típicas de reposición incluyen hidrocortisona (10 a 20 mg cada mañana y 5 a 10 mg por la tarde) y fludrocortisona (0.05 a 0.1 mg al día por las mañanas).

Cáncer corticosuprarrenal. Los carcinomas suprarrenales son tumores poco comunes con una incidencia mundial de dos por cada millón. Estas neoplasias tienen una distribución bimodal por edad, con una mayor incidencia en niños y adultos del cuarto y quinto decenios de edad. Casi todos son esporádicos, pero los carcinomas corticosuprarrenales también pueden aparecer en relación con mutaciones de la línea germinal de los genes p53 (síndrome de Li-Fraumeni) y MENIN (neoplasia endocrina múltiple 1). También se han referido los loci 11p (síndrome de Beckwith-Wiedemann), 2p (complejo de Carney) y 9q. Las mutaciones somáticas p53 están presentes hasta en 33% de los tumores y se ha reportado LOH en el locus p53 hasta en más de 85% de los carcinomas suprarrenocorticales. Además, existe expresión excesiva del factor II de crecimiento similar a la insulina en 90% de los tumores y casi 30% poseen mutaciones activadoras somáticas en el gen de β-catenina.⁸⁰

Signos y síntomas. Cerca de 50% de los cánceres corticosuprarrenales corresponde a la forma no funcional.⁸¹ El resto secreta cortisol (30%), andrógenos (20%), estrógenos (10%), aldosterona (2%) o múltiples hormonas (35%). Los pacientes con tumores funcionales se presentan a menudo con síndrome de Cushing de inicio rápido acompañado de rasgos virilizantes. Los tumores no funcionales muchas veces se manifiestan por una masa abdominal creciente y dolor abdominal. En algunos casos raros hay pérdida de peso, anorexia y náusea.

Pruebas diagnósticas. La valoración diagnóstica de estos pacientes inicia con la medición de electrólitos séricos para descartar hipopotasemia, de las catecolaminas urinarias para descartar feocromocitomas, una prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona y la recolección urinaria por 24 h para cuantificar el cortisol y 17-cetoesteroides para descartar síndrome de Cushing.

Las imágenes por CT y MRI son útiles para identificar estos tumores (fig. 38-45). El tamaño de la tumoración suprarrenal en los estudios de imagen es el criterio individual más importante para el diagnóstico de malignidad. En la serie publicada por Copeland, 92% de los cánceres suprarrenales medía > 6 cm de diámetro.⁸² Hace poco se informó que la sensibilidad, especificidad e índice de probabilidad del tamaño del tumor para predecir la malignidad (con base en los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results) es de 96%, 51% y 2 para tumores ≥ 4 cm, y de 90%, 78% y 4.1 para los tumores ≥ 6 cm.⁸³ Otras características en CT sugestivas de malignidad incluyen heterogeneidad del tumor, bordes irregulares, hemorragia y linfadenopatía adyacente o metástasis hepáticas. La señal de intensidad moderadamente brillante de las imágenes T2 (índice de masa suprarrenal:hígado de 1.2:2.8), la intensificación notoria de la lesión y la eliminación lenta después de la inyección del medio de contraste con gadolinio también indican malignidad; otros datos son la evidencia de invasión local a las estructuras circundantes, como el hígado, vasos sanguíneos (vena cava inferior) y metástasis distantes. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa o la PET-CT han mostrado cierta utilidad para diferenciar entre lesiones benignas y malignas, como se revisó en la sección de incidentalomas. Una vez que se diagnostica el cáncer suprarenal, deben obtenerse CT del tórax y pelvis para la estadificación. El cuadro 38-19 muestra el sistema de estadificación de tumor-ganglios-metástasis (TNM) para el carcinoma corticosuprarrenal. Hasta 70% de pacientes acude con enfermedad en etapa III o IV.

Patología. Casi todos los cánceres suprarrenales son grandes y pesan entre 100 y 1 000 g. Al examen macroscópico, muchas veces se reconocen áreas evidentes de hemorragia y necrosis. En el estudio microscópico se observan células hipercromáticas, las más de las veces con núcleos grandes y nucléolos prominentes. Es muy difícil distinguir los adenomas suprarrenales benignos de los carcinomas sólo con el estudio histológico. La invasión capsular o vascular es el signo más confiable de cáncer. Weiss et al. estudiaron una combinación de nueve criterios con respecto a su utilidad para distinguir tumores suprarrenales malignos de los benignos: grado nuclear III o IV; índice mitótico > 5/50 campos de alto poder; mitosis atípicas; células claras que comprenden 25% o menos del tumor; arquitectura difusa; necrosis microscópica, e invasión de estructura sinusoidal y capsular. Es probable que los tumores con cuatro o más de estos criterios produzcan metástasis o recurran.⁸⁴ En casos raros, el diagnóstico de un tumor suprarrenal extirpado incompleto a menudo se hace en forma retrospectiva por el dato de enfermedad metastásica muchos años después. En este sentido también pueden ser de utilidad los marcadores moleculares como Ki67 (que indica actividad proliferativa).

Tratamiento. El factor predictivo más importante de la supervivencia en individuos con cáncer suprarrenal es la idoneidad de la resección. Los enfermos que se someten a resección completa tienen índices de supervivencia a los cinco años de 32 a 48%, en tanto que la mediana de supervivencia es menor de un año en quienes se someten a escisión incompleta. En consecuencia, los carcinomas corticosuprarrenales se tratan con escisión del tumor en bloque, junto con cualquier ganglio linfático u órgano afectado, como diafragma, riñón, páncreas, hígado o vena cava inferior. La mejor forma de lograr esta tarea es con una suprarrenalectomía abierta a través de una incisión subcostal extensa o una incisión toracoabdominal (en el lado derecho). Las incisiones deben permitir una exposición amplia, disminuir la probabilidad de rotura de la cápsula y de diseminación tumoral, y permitir el control vascular de la aorta, vena cava inferior y vasos renales, en caso necesario.

El mitotano, es decir, el etano de 1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenilo), que es un derivado del insecticida DDT, tiene actividad suprarrenolítica y se ha utilizado como adyuvante y agente del tratamiento de tumores imposibles de resecar o metastásicos.

Sin embargo, la eficacia terapéutica es inconsistente y no hay datos de mejoría que se correlacionen con los índices de supervivencia. Además, el fármaco tiene efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos de consideración, sobre todo con las dosis efectivas de 2 a 6 g al día. Terzolo et al. hicieron una valoración retrospectiva del uso de mitotano como tratamiento adyuvante y publicaron un aumento significativo en la supervivencia libre de recurrencia en el grupo terapéutico.⁸⁵ Sin embargo, aún es necesaria la valoración de este medicamento en estudios controlados, con asignación al azar para usarlo en forma habitual. La medición de concentraciones sanguíneas de mitotano ayuda a comprobar si éstas son terapéuticas y no tóxicas. Los tumores corticosuprarrenales con frecuencia dan metástasis al hígado, pulmones y hueso.

Para una enfermedad recurrente y aislada se recomienda reducción tumoral quirúrgica, que se ha demostrado, prolonga la supervivencia. Los fármacos quimioterapéuticos sistémicos administrados para estos tumores incluyen etopósido, cisplatino, doxorrubicina y, en fechas más recientes, paclitaxel, pero las respuestas consistentes son raras, tal vez por la expresión del gen de resistencia múltiple (MDR-1) en las células tumorales. Los datos in vitro indican que el mitotano puede revertir esta resistencia cuando se combina con varios quimioterapéuticos. Los resultados del First International Randomized Trial in Advanced or Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment (FIRM-ACT) demostraron que los pacientes que recibían etopósido, doxorrubicina, cisplatino y mitotano tenían mejores tasas de respuesta y tasas de supervivencia sin progresión de la enfermedad que los pacientes que recibieron estreptozocina y mitotano.⁷² Ha surgido un interés reciente en el uso de suramina, un inhibidor de factor de crecimiento, como tratamiento para el carcinoma corticosuprarrenal, pero se requieren más estudios, sobre todo porque este fármaco puede causar neurotoxicidad significativa. El gosipol, un insecticida natural (de la planta de algodón de la especie Gossypium), también parece inhibir el crecimiento de líneas celulares de cáncer corticosuprarrenal y tumores in vivo. Sin embargo, los bajos índices de respuesta en estudios clínicos limitados han disminuido el entusiasmo por este fármaco. Los cánceres corticosuprarrenales también son relativamente insensibles a la radiación convencional con haz externo. No obstante, esta modalidad se emplea como paliación de las metástasis óseas. El cetoconazol, metirapona o aminoglutetimida también pueden ser útiles para controlar la hipersecreción de esteroides.

Exceso de esteroides sexuales. Los adenomas o carcinomas suprarrenales que secretan andrógenos producen síndromes virilizantes. Aunque las mujeres con tumores virilizantes evidencian hirsutismo, amenorrea, infecundidad y otros signos de masculinización, como aumento de la masa muscular, profundización de la voz y calvicie temporal, en los varones es más difícil diagnosticar estas malformaciones, por lo que casi siempre se presentan en etapas avanzadas de la enfermedad. Los niños con tumores virilizantes tienen crecimiento acelerado, desarrollo prematuro de vello facial y púbico, acné, crecimiento de genitales y profundización de la voz. Los tumores suprarrenales feminizantes son menos frecuentes y aparecen en varones entre el tercer y quinto decenios de edad. Estas anomalías producen ginecomastia, impotencia y atrofia testicular. Las mujeres con estas neoplasias desarrollan irregularidad menstrual o hemorragia uterina disfuncional. Es posible el sangrado vaginal en mujeres posmenopáusicas. Las niñas con estos tumores presentan pubertad precoz, con crecimiento mamario y menarca temprana.

Pruebas diagnósticas. Los tumores virilizantes producen cantidades excesivas del precursor androgénico DHEA, que puede medirse en el plasma u orina en forma de 17-cetoesteroides. Los pacientes con tumores feminizantes también tienen concentraciones elevadas de 17-cetoesteroides urinarios, además de mayores concentraciones de estrógenos. Los tumores productores de andrógenos se relacionan a menudo con la producción de otras hormonas, como glucocorticoides.

Tratamiento. Los tumores virilizantes y feminizantes se tratan con suprarrenalectomía. La malignidad es difícil de diagnosticar en estudios histológicos, pero se sugiere por la presencia de invasión local, recurrencia o metástasis distantes. Los fármacos suprarenolíticos, como el mitotano, aminoglutetimida y cetoconazol, pueden ayudar a controlar los síntomas en sujetos con enfermedad metastásica.

Hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia) se refiere a un grupo de trastornos causados por deficiencia o ausencia completa de enzimas participantes en la producción suprarrenal de esteroides. La deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2) es el defecto enzimático más frecuente y a ella se atribuye alrededor de 90% de los casos de CAH. Este déficit impide la producción de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona a partir de los precursores de progesterona. La deficiencia de glucocorticoides y aldosterona causa aumento de las concentraciones de ACTH y producción excesiva de andrógenos suprarrenales y precursores corticoesteroides como la 17-hidroxiprogesterona y Δ⁰-androstenediona. Estos compuestos se convierten en testosterona en los tejidos periféricos, lo que produce la virilización. La deficiencia completa de 21-hidroxilasa se manifiesta desde el nacimiento con virilización, diarrea, hipovolemia, hiponatremia, hiperpotasemia e hiperpigmentación. La deficiencia enzimática parcial puede presentarse desde el nacimiento o más tarde con rasgos virilizantes. Estos pacientes tienen menor tendencia a la pérdida de sal que caracteriza a la deficiencia enzimática completa. La deficiencia de 11β-hidroxilasa es la segunda forma más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita y provoca hipertensión (por acumulación de 11-desoxicorticosterona), virilización e hiperpigmentación. Otras deficiencias enzimáticas son la deficiencia de 3β-hidroxideshidrogenasa y de 17-hidroxilasa. La hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita es la forma más grave de CAH y se debe a la deficiencia de desmolasa de colesterol. Este defecto interrumpe todas las vías biosintéticas de esteroides, lo que ocasiona un síndrome letal con pérdida de sal en las pacientes con fenotipo femenino.

Pruebas diagnósticas. La deficiencia enzimática particular puede diagnosticarse mediante el análisis del cariotipo y medición de los esteroides plasmáticos y urinarios. La deficiencia enzimática más frecuente, la ausencia de 21-hidroxilasa, eleva las concentraciones plasmáticas de 17-hidroxiprogesterona y progesterona, ya que estos compuestos no pueden convertirse en 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona, respectivamente. La deficiencia de 11β-hidroxilasa es la alteración más frecuente siguiente e incrementa las concentraciones plasmáticas de 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol. También se elevan la 17-hidroxiprogesterona, los andrógenos y los 17-cetoesteroides. La prueba de supresión con dexametasona (2 a 4 mg divididos en cuatro tomas al día durante siete días) puede usarse para distinguir la hiperplasia suprarrenal de la neoplasia. Por lo general se utilizan la CT, MRI y gammagrafías con yodocolesterol para localizar los tumores.

Tratamiento. El tratamiento tradicional para los individuos con CAH es médico, con reposición de cortisol y mineralocorticoides para suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Sin embargo, las dosis necesarias de esteroides son a menudo mayores que las fisiológicas y causan hipercortisolismo yatrógeno. Hace poco tiempo se propuso la suprarrenalectomía laparoscópica bilateral como tratamiento alternativo de esta enfermedad y se ha practicado con éxito en una cantidad limitada de pacientes con varias formas de hiperplasia suprarrenal congénita.

Trastornos de la médula suprarrenal

Feocromocitomas. Los feocromocitomas son tumores poco comunes cuyos índices de prevalencia varían de 0.3 a 0.95% en series de necropsias y alrededor de 1.9% en series que recurren a la detección bioquímica. Pueden presentarse a cualquier edad, con una incidencia máxima en el cuarto y quinto decenios de edad y no tienen predilección por alguno de los sexos, aunque tienden a ser más frecuentes en niñas. Los tumores desarrollados fuera de las suprarrenales, también llamados paragangliomas funcionales, pueden hallarse en sitios de ganglios simpáticos en el órgano de Zuckerkandl, cuello, mediastino, abdomen y pelvis. Muchas veces el feocromocitoma se conoce como el tumor de 10% porque 10% es bilateral, 10% maligno, 10% ocurre en pacientes pediátricos, 10% se origina fuera de las suprarrenales y 10% es familiar.

Los feocromocitomas se reconocen en familias con MEN2A y MEN2B en cerca de 50% de los pacientes. Ambos síndromes se heredan en forma autosómica dominante y se deben a mutaciones en la línea germinal del proto-oncogén RET. Otro síndrome canceroso familiar con aumento del riesgo de feocromocitomas es la enfermedad de von Hippel-Lindau, que también se hereda en forma autosómica dominante. Este síndrome incluye asimismo angioma retiniano, hemangioblastomas del sistema nervioso central, quistes renales, carcinomas, quistes pancreáticos y cistadenomas del epidídimo. La incidencia de feocromocitomas en el síndrome se aproxima a 14%. El gen que ocasiona la enfermedad de von Hippel-Lindau se rastreó hasta el cromosoma 3p y es un gen supresor tumoral. Los feocromocitomas también se incluyen en el espectro tumoral de la neurofibromatosis tipo 1 (gen NF1) y otros trastornos neuroectodérmicos (síndrome de Sturge-Weber y esclerosis tuberosa), síndrome de Carney (leiomiosarcoma epitelioide gástrico, condroma pulmonar y paraganglioma extrasuprarrenal), síndrome MEN1 y el síndrome de paraganglioma y feocromocitoma familiar causado por mutaciones en la familia génica de la succinil deshidrogenasa (SDHB, SDHC y SDHD), que comprende porciones del complejo II mitocondrial.⁸⁷ En fechas más recientes, también se han identificado mutaciones en SDHA y SDH5. Locus adicionales de susceptibilidad incluyen TMEM127 (que participan en la vía de señalización mTORC1) y MAX (factor X asociado con myc).

Signos y síntomas. La cefalea, palpitaciones y diaforesis constituyen la “tríada típica” del feocromocitoma. Los síntomas como ansiedad, temblores, parestesias, rubor, dolor torácico, disnea, dolor abdominal, náusea y vómito, así como otros, son inespecíficos y pueden ser episódicos. También puede haber complicaciones cardiovasculares, como el infarto miocárdico y la apoplejía. Estos síntomas pueden desencadenarse por diversos estímulos, como ejercicio, micción y defecación. El signo clínico más frecuente es la hipertensión. Los feocromocitomas son una de las pocas causas curables de hipertensión y se encuentran en 0.1 a 0.2% de los pacientes hipertensos. La hipertensión relacionada con este tumor puede ser paroxística, con periodos de cifras normales de presión sanguínea; sostenida con paroxismos, o sostenida sola. Es posible la muerte súbita en personas con tumores sin diagnóstico sometidas a operaciones o biopsias.

Pruebas diagnósticas

Estudios bioquímicos. Los feocromocitomas se diagnostican con cuantificación de catecolaminas y sus metabolitos en orina de 24 h, además de la cuantificación de las concentraciones plasmáticas de metanefrina. Las metanefrinas urinarias tienen una sensibilidad de 98% y también son muy específicas para los feocromocitomas, mientras que las mediciones del ácido vanililmandélico (VMA) son un poco menos sensibles y específicas. Los resultados positivos falsos en pruebas de VMA pueden ser efecto del consumo de cafeína, frutas crudas o fármacos (metildopa α). Las catecolaminas urinarias fraccionadas (noradrenalina, adrenalina y dopamina) también son sensibles, pero menos específicas para el feocromocitoma. Como los sitios extrasuprarrenales carecen de N-metiltransferasa de feniletanolamina, estos tumores secretan noradrenalina, mientras que la adrenalina es la principal hormona que liberan los feocromocitomas suprarrenales. Muchos estados fisiológicos y patológicos pueden alterar las concentraciones plasmáticas de catecolaminas. Es por esa razón que a menudo se consideran menos exactas que las pruebas urinarias. Deben medirse la adrenalina y la noradrenalina porque los tumores secretan con frecuencia una u otra hormona. Hay informes de sensibilidad de 85% y especificidad de 95% con valores limítrofes de 2 000 pg/ml para noradrenalina y 200 pg/ml para adrenalina. La clonidina es un compuesto que suprime el exceso de catecolaminas mediado por mecanismos neurógenos, pero no la secreción del feocromocitoma. Una prueba de supresión por clonidina normal se define como el descenso de las concentraciones basales de catecolaminas a < 500 pg/ml en las 2 a 3 h siguientes a una dosis oral de 0.3 mg de clonidina. La cromogranina A es una proteína ácida monomérica que se almacena en la médula suprarrenal y se libera junto con las hormonas catecolaminas. Hay informes de que tiene una sensibilidad de 83% y especificidad de 96%; es útil junto con la medición de catecolaminas para el diagnóstico del feocromocitoma. Algunos estudios han demostrado que las metanefrinas plasmáticas deben ser la prueba de primera línea para identificar feocromocitomas, ya que el valor predictivo de una prueba negativa es muy elevado y concentraciones normales excluyen feocromocitoma en pacientes con enfermedad preclínica o tumores secretores de dopamina. Aunque se ha reportado sensibilidad de 96 a 100%, la especificidad es < 85 a 89% y puede ser < 77% en personas de edad avanzada. Aunque es atractiva por la simplicidad de la prueba sanguínea, las mediciones de metanefrinas plasmáticas por lo general se reservan para casos en los cuales existe un elevado índice de sospecha.

Estudios radiológicos. Estas pruebas ayudan a localizar tumores y a valorar la magnitud de la diseminación una vez que se establece el diagnóstico con las pruebas bioquímicas. La CT tiene una sensibilidad de 85 a 95%, con especificidad de 70 a 100% para los feocromocitomas (fig. 38-46A). Las imágenes deben obtenerse sin medio de contraste para disminuir el riesgo de desencadenar una crisis hipertensiva, aunque algunos estudios recientes sugieren que puede usarse medio de contraste IV. Las imágenes deben comprender la región desde el diafragma a la bifurcación aórtica para que incluyan el órgano de Zuckerkandl. La CT no proporciona información funcional, por lo cual no se puede precisar el diagnóstico definitivo de un feocromocitoma. La MRI tiene una sensibilidad de 95% y especificidad casi de 100% para el feocromocitoma porque estos tumores muestran una apariencia característica en las imágenes T2 o después de administrar gadolinio. La MRI también es el estudio de elección en las pacientes embarazadas, dado que no hay riesgo de exposición a radiación. La metayodobencilguanidina (MIBG) se capta y concentra en las vesículas de las células de la médula suprarrenal porque su estructura es similar a la de la noradrenalina. Los tejidos medulares suprarrenales normales no captan la MIBG. La MIBG marcada con ¹³¹I es útil para localizar feocromocitomas (fig. 38-46B), sobre todo los ectópicos. La sensibilidad publicada de esta prueba es de 77 a 89%, con especificidad de 88 a 100%.

Tratamiento. El tratamiento médico del feocromocitoma se enfoca en especial en el control de la presión sanguínea y la reposición de volumen. Los bloqueadores α irreversibles, de acción prolongada, como la fenoxibenzamina, se inician una a tres semanas antes de la operación en dosis de 10 mg cada 12 h, la cual puede incrementarse a 300 a 400 mg por día acompañada de rehidratación. Debe informarse a los pacientes sobre la hipotensión ortostática. Los bloqueadores β como propranolol en dosis de 10 a 40 mg cada 6 a 8 h a menudo se añaden en el tratamiento preoperatorio en pacientes con taquicardias y arritmias persistentes. Los bloqueadores β sólo deben iniciarse después del bloqueo α e hidratación adecuados para evitar los efectos de la estimulación α sin oposición (p. ej., la crisis hipertensiva y la insuficiencia cardiaca congestiva) y por lo general se inician tres a cuatro días antes de la cirugía. Además, hay que reponer el volumen antes del procedimiento para evitar la hipotensión posoperatoria, la cual se debe a la pérdida de la vasoconstricción después de la extirpación del tumor. Otros bloqueadores α, como la prazosina, terazosina y doxazosina, que son antagonistas adrenérgicos α₁ selectivos, tienen un mejor perfil de efectos secundarios y se prefieren a la fenoxibenzamina cuando se necesita tratamiento farmacológico a largo plazo, como en pacientes con feocromocitoma metastásico. La nicardipina es el antagonista de los conductos del calcio utilizado más a menudo, e inhibe el transporte de calcio mediado por norepinefrina en el músculo liso vascular. Cuando se utiliza como modo de tratamiento primario, parece ser tan eficaz como los bloqueadores α y β administrados en el preoperatorio. En algunos pacientes, puede ser necesario añadir inhibidores de la síntesis de catecolaminas como la α-metil-p-1-tirosina (metirosina) si el tratamiento estándar con bloqueadores α y β es mal tolerado o es ineficaz para alcanzar la presión arterial deseada y cuando se anticipa manipulación moderada del tumor en el transoperatorio.

La suprarrenalectomía es el tratamiento de elección. El objetivo principal del procedimiento es la resección completa del tumor, con manipulación mínima y sin rotura de la cápsula tumoral. La cirugía debe realizarse con dispositivos con penetración corporal y sin ésta, incluido un catéter arterial y líneas venosas centrales. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o cardiopatía coronaria subyacente algunas veces es necesario un catéter de Swan-Ganz. Hay que evitar el estrés durante la inducción anestésica; es preferible el uso de gases inhalados como el isoflurano y enflurano porque tienen efectos depresores cardiacos mínimos. Debe evitarse la administración de fentanilo, cetamina y morfina, porque podrían estimular la liberación de catecolaminas del tumor. Los fármacos comunes prescritos para el control transoperatorio de la presión sanguínea incluyen nitroprusiato de sodio, nitroglicerina y fentolamina y nicardipina. Las arritmias transoperatorias se tratan mejor con bloqueadores β de acción corta, como el esmolol. La suprarenalectomía casi siempre se realiza con un acceso abierto anterior para facilitar la identificación de tumores bilaterales, lesiones extrasuprarrenales o anomalías metastásicas. No obstante, muchos feocromocitomas < 5 cm de diámetro se extirpan de manera segura por laparoscopia. Después de la operación, estos sujetos son propensos a hipotensión por pérdida de la estimulación adrenérgica, con la vasodilatación consecuente, por lo que requieren reanimación con grandes volúmenes de líquidos.

Feocromocitomas hereditarios. Los feocromocitomas hereditarios por lo común son múltiples y bilaterales. Con frecuencia se recomienda la suprarrenalectomía unilateral en ausencia de lesiones obvias en la glándula suprarrenal contralateral, por la gran incidencia de crisis de Addison en individuos sometidos a suprarenalectomía bilateral. Para personas con tumores en ambas glándulas, la suprarrenalectomía subtotal respecto de la corteza puede conservar la función corticosuprarrenal y evitar la morbilidad de la suprarrenalectomía bilateral total. La suprarrenalectomía subtotal laparoscópica proporciona resultados clínicos a corto plazo comparables a los de la suprarrenalectomía total, con menor morbilidad quirúrgica.⁸⁸ Sin embargo, estos pacientes permanecen en riesgo de feocromocitoma recurrente, el cual se ha notificado en 20% de los individuos con enfermedad de von Hippel-Lindau con una mediana de 40 meses después de la suprarrenalectomía parcial y en 33% de los sujetos con MEN2 seguidos por 54 a 88 meses tras la operación. El autotrasplante de tejido corticosuprarrenal después de la suprarrenalectomía total es otra alternativa para estos pacientes y además elimina el riesgo de recurrencia. Empero, el tejido cortical trasplantado rara vez conserva una función total y las más de las veces se necesita reemplazo con esteroides.

Feocromocitoma maligno. Alrededor de 12 a 29% de los feocromocitomas es maligno y se relaciona con menor supervivencia. No existen criterios histológicos definitivos para el feocromocitoma maligno. De hecho, en los tumores benignos se observa pleomorfismo, atipia nuclear y abundantes figuras mitóticas. Puede haber invasión capsular y vascular también en las lesiones benignas. La malignidad casi siempre se diagnostica cuando hay evidencia de invasión a las estructuras circundantes o metástasis distantes. Los sitios más frecuentes de metástasis son hueso, hígado, ganglios linfáticos regionales, pulmones y peritoneo, aunque también existe compromiso ocasional del cerebro, pleura, piel y músculos. Algunos estudios también sugieren que la mayor edad del paciente y los tumores más grandes se acompañan de mayor riesgo de malignidad. Aunque éste aumenta con el tamaño de todos los feocromocitomas, el tamaño no parece ser un factor predictivo confiable de la malignidad en el feocromocitoma sólo con compromiso local.⁸⁹ Por esta dificultad para definir la malignidad con parámetros clínicos (en ausencia de metástasis), se han estudiado varias características más, como la ploidia del DNA, tamaño y necrosis del tumor, expresión del mRNA de neuropéptido Y y expresión de enolasa neuronal específica. Los feocromocitomas malignos tienen mayor probabilidad de expresar p53 y bcl-2, además tienen telomerasa activada. Datos recientes sugieren que la citometría de flujo y los marcadores moleculares, como la expresión de Ki-67, inhibidor hístico de metaloproteinasa y COX-2, también tienen cierta utilidad para identificar la malignidad. Cuando los feocromocitomas se desarrollan en los síndromes MEN, rara vez son malignos. En cambio, los pacientes con mutaciones germinales SDHB parecen tener mayor propensión a tumores fuera de las suprarrenales y malignos. En general, las lesiones de tejidos blandos se tratan con resección, si esto es factible. La radiación de haz externo puede utilizarse para lesiones no susceptibles de resección o para metástasis esqueléticas sintomáticas. Puede ser de utilidad la radiación con ¹³¹I-MIBG en pacientes con enfermedad difusa que muestran captación de ¹²³I en la gammagrafía diagnóstica. Si el tumor es positivo en los estudios de imagen de receptores de somatostatina, puede utilizarse octreótido de acción prolongada.

Incidentaloma suprarrenal

La lesión suprarrenal descubierta durante un estudio imagenológico realizado por otras razones se conoce como incidentaloma. Esta definición descarta el tumor descubierto en estudios de imagen efectuados durante la valoración de síntomas de hipersecreción hormonal o estadificación de pacientes con cáncer conocido. La incidencia de estas lesiones identificada por CT varía de 0.4 a 4.4%.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial incluye una multitud de lesiones que se listan en el cuadro 38-20. Los adenomas corticales no funcionales representan la mayor parte (36 a 94%) de los incidentalomas suprarrenales en personas sin antecedente de cáncer. En una serie de pacientes de la Mayo Clinic, ninguna lesión no funcional progresó hasta causar alteraciones clínicas o bioquímicas. Sin embargo, otros estudios indican que una parte (5 a 20%) de los individuos con adenomas corticales al parecer no funcionales sufre anomalías subyacentes sutiles en la secreción de glucocorticoides y un incidentaloma raro de apariencia benigna es en realidad un tumor canceroso.

10 Por definición, los pacientes con incidentalomas no tienen síndrome de Cushing manifiesto, pero se estima que cerca de 8% de estas personas padece el síndrome de Cushing subclínico. Dicho trastorno se caracteriza por manifestaciones sutiles del exceso de cortisol, como aumento de peso, atrofia cutánea, plenitud facial, diabetes e hipertensión, acompañados de la pérdida de variación diurna normal en la secreción de cortisol, secreción autónoma de cortisol y resistencia a la supresión con dexametasona. Es posible que el cortisol total producido y la concentración urinaria de cortisol en 24 h sean normales. El examen de la historia natural del síndrome de Cushing subclínico indica que, aunque casi todos los pacientes permanecen asintomáticos, algunos evolucionan al síndrome de Cushing clínico. Además, hay reportes de casos de crisis suprarrenal posoperatoria por la supresión no detectada de la suprarrenal contralateral, lo que hace indispensable la identificación preoperatoria del trastorno, sobre todo en esta era del egreso temprano después de suprarrenalectomía laparoscópica.

La glándula suprarrenal es sitio frecuente de metástasis de tumores pulmonares y mamarios, melanoma, cáncer de células renales y linfoma. En individuos con antecedente de cáncer no suprarrenal y una masa suprarrenal unilateral, la incidencia de enfermedad metastásica publicada varía de 32 a 73%. Los mielolipomas son lesiones benignas sin función bioquímica creadas por elementos del tejido hematopoyético y adiposo maduro y representan causas poco comunes de incidentaloma suprarrenal. Otras anomalías menos comunes incluyen quistes suprarrenales, ganglioneuromas y hemorragia.

Estudios diagnósticos. El estudio diagnóstico de un incidentaloma suprarrenal se enfoca en la identificación de pacientes que se beneficien de la suprarrenalectomía (p. ej., personas con tumores funcionales y aquellas con mayor riesgo de malignidad). No es necesario que los individuos asintomáticos cuyos estudios de imagen son consistentes con quistes, hemorragia, mielolipomas o enfermedad metastásica obvias se sometan a pruebas adicionales. En todos los demás pacientes deben solicitarse pruebas para tumores subyacentes con actividad hormonal mediante: a) prueba de supresión con dexametasona nocturna de dosis baja (1 mg) o cuantificación de cortisol en orina de 24 h para descartar síndrome de Cushing subclínico y 17-cetoesteroides (si se sospecha exceso de esteroides sexuales); b) recolección de orina de 24 h para medición de catecolaminas, metanefrinas, ácido vanililmandélico o metanefrina plasmática para confirmar feocromocitoma, y c) electrólitos séricos, aldosterona plasmática y renina plasmática para descartar un aldosteronoma en sujetos hipertensos. En pacientes con alto índice de sospecha de enfermedad de Cushing subclínica (aquellos casos con hipertensión, obesidad o diabetes) pueden utilizarse tres pruebas (prueba de supresión con dexametasona, cortisol salival y cortisol libre en orina de 24 h). Se pueden realizar pruebas confirmatorias con base en los resultados de los estudios iniciales de detección.

11 La determinación del potencial maligno de un incidentaloma es más complicada. El riesgo de malignidad de una lesión suprarenal depende de su tamaño. Las lesiones mayores de 6 cm de diámetro tienen un riesgo aproximado de malignidad de 25%.⁸² Sin embargo, el límite de tamaño no es absoluto porque también hay informes de carcinomas suprarrenales en lesiones < 6 cm. Los carcinomas constituyen 2% de las lesiones de < 4 cm y 6% de las lesiones con tamaños de 4.1 a 6 cm. Esto condujo al mayor uso de las características de las imágenes de los incidentalomas para predecir la malignidad. Los adenomas suprarrenales benignos tienden a ser homogéneos y bien encapsulados, con bordes lisos y regulares. También son proclives a ser lesiones con menor atenuación (< 10 unidades Hounsfield) en la CT. En cambio, los cánceres suprarrenales son propensos a ser hiperatenuantes (> 18 unidades Hounsfield), heterogéneos, con bordes irregulares y evidencia posible de invasión local o linfadenopatía adyacente. En la MRI con imágenes T2, los adenomas muestran baja intensidad de señal en comparación con el hígado (índice masa suprarrenal:hígado < 1.4), en tanto que los carcinomas y metástasis poseen intensidad moderada (índice masa:hígado de 1.2:2.8). Los feocromocitomas son en extremo brillantes, con un índice masa:hígado > 3. Por desgracia, los límites se sobreponen y la intensidad de la señal no es por completo confiable para establecer la naturaleza de la lesión. Las imágenes de radionúclidos con NP-59 también se emplean para distinguir entre varias lesiones suprarrenales; algunos investigadores sugieren que la captación de NP-59 tenía un valor predictivo de 100% de una lesión benigna (adenoma), mientras que la ausencia de imagen era del todo predictiva de una lesión no adenomatosa. Sin embargo, la técnica no ha tenido una aceptación generalizada porque es necesario administrar yodo frío a los enfermos una semana antes del estudio para evitar la captación tiroidea, el estudio debe retrasarse cinco a siete días después de administrar el contraste y existen resultados positivos falsos y negativos falsos. Los estudios de PET con fluorodesoxiglucosa o PET-CT han mostrado cierta utilidad para diferenciar lesiones potencialmente malignas de benignas en casos de densitometría por CT no concluyente. Sin embargo, debe tenerse precaución para los casos positivos falsos (algunos adenomas y feocromocitoma) y resultados negativos falsos (lesiones pequeñas o aquellas con hemorragia o necrosis).⁹⁰ La biopsia por aspiración con aguja fina (FNAB) se ha difundido para el diagnóstico de muchas lesiones endocrinas, pero no puede usarse para distinguir los adenomas de los carcinomas suprarrenales. Al margen de ello, la FNAB es útil en caso de un paciente con antecedente de cáncer y una tumoración suprarrenal sólida. El valor predictivo positivo demostrado de la FNAB en esta situación es casi de 100%, aunque hay informes de índices de resultados negativos falsos de hasta 33%.

Las biopsias casi siempre se efectúan con la guía de la CT y deben realizarse las pruebas apropiadas para descartar un feocromocitoma antes del procedimiento para no desencadenar una crisis hipertensiva.

Tratamiento. La figura 38-47 presenta un algoritmo para el tratamiento de pacientes con un incidentaloma. La AACE y la American Association of Endocrine Surgeons (AAES) publicaron en fecha reciente leyes de tratamiento para pacientes con incidentalomas suprarrenales.⁹¹ Los pacientes con tumores funcionales o lesiones malignas obvias debían ser sometidos a suprarrenalectomía. El tratamiento óptimo de pacientes con síndrome de Cushing subclínico es motivo de controversia, en especial por la falta de datos obtenidos a través de estudios prospectivos de alta calidad. En general, se recomienda la intervención quirúrgica para pacientes con síndrome de Cushing subclínico con supresión de las concentraciones plasmáticas de ACTH y elevación del cortisol urinario, porque estos pacientes se encuentran en alto riesgo de progresión a síndrome de Cushing evidente. Las guías para incidentalomas suprarrenales también recomiendan la suprarrenalectomía en pacientes con hipertensión que empeora, tolerancia anormal a la glucosa u osteoporosis.

Para las lesiones no funcionales que no cumplen los criterios anteriores, es necesario equilibrar el riesgo de malignidad o el potencial de malignidad con la morbilidad y mortalidad quirúrgicas. Las guías de AACE/AAES recomiendan que las lesiones con características sospechosas en los estudios de imagen como heterogeneidad, cápsula irregular o nódulos adyacentes deben ser tratadas con suprarrenalectomía. Se recomienda el tratamiento no quirúrgico con vigilancia periódica estrecha para lesiones < 4 cm de diámetros con características benignas en los estudios de imagen, mientras que se recomienda la suprarrenalectomía para lesiones ≥ 4 cm de tamaño, por el incremento en el riesgo de cáncer.

Sin embargo, hay que considerar varios puntos importantes en el tratamiento de estos individuos. Primero, los criterios del tamaño para malignidad no son definitivos y provienen de una serie seleccionada de pacientes. Segundo, el tamaño real de los tumores suprarrenales puede subestimarse por lo menos en 1 cm con modalidades como la CT porque los tumores son más grandes en el eje cefalocaudal. Tercero, la evolución natural de los incidentalomas es variable y depende del diagnóstico subyacente, la edad de la población de estudio y el tamaño de la masa. Los sujetos mayores de edad tienen probabilidad más alta de mostrar adenomas no funcionales. Aunque hay escasos datos sobre la evolución a largo plazo de estas lesiones no funcionales, éstos indican que la transformación maligna es poco común. Además, los tumores que crecen por lo menos 1 cm en un periodo de seguimiento de dos años y los que causan anomalías hormonales sutiles poseen más probabilidad de crecer. Es más común la producción hormonal excesiva en tumores mayores de 3 cm y en aquellos con aumento de la captación de NP-59. Los cirujanos tienen más probabilidad de operar a un paciente de 40 años de edad con una lesión de 4 cm, que vigilar a otro enfermo de 80 años de edad con una lesión similar, pero múltiples enfermedades concomitantes. Con base en las consideraciones previas, el umbral de tamaño actual para la suprarrenalectomía en caso de un tumor homogéneo no funcional es 3 a 4 cm en pacientes jóvenes sin enfermedades concomitantes y 5 cm en pacientes mayores con enfermedades concurrentes considerables.

Las lesiones que crecen durante el seguimiento también se tratan con suprarrenalectomía. Por lo general, los mielolipomas no ameritan suprarrenalectomía, a menos que haya preocupación sobre la malignidad, lo cual es raro, o que haya hemorragia en la lesión, lo que es más probable en los mielolipomas > 4 cm. Estos tumores, incluso cuando son grandes, pueden extirparse por laparoscopia. Ya se ha demostrado que la resección de metástasis suprarrenales solitarias en pacientes con antecedente de cáncer no suprarrenal, prolonga la supervivencia. Las metástasis suprarrenales sospechadas también pueden extirparse para establecer el diagnóstico.

No existe consenso con respecto a la vigilancia de pacientes con incidentaloma suprarrenal. Las guías de AACE/AAES recomiendan repetir los estudios hormonales con prueba de supresión con 1 mg de dexametasona y medición de catecolaminas urinarias y metabolitos cada año por cinco años, ya que la hipersecreción parece alcanzar su periodo de meseta en este tiempo.⁹¹ También se recomienda repetir los estudios de imagen entre tres y seis meses y después una vez por año por uno a dos años. Es razonable realizar estudios de imagen con menos frecuencia en pacientes con nódulos corticales pequeños (< 2 cm), uniformes, hipodensos, en pacientes sin antecedente de enfermedades malignas. Se recomienda la suprarrenalectomía para lesiones que crecen ≥ 1 cm o si se desarrolla secreción autónoma de hormonas durante el periodo de vigilancia.

Insuficiencia suprarrenal

La insuficiencia suprarrenal puede ser primaria, consecutiva a enfermedad suprarrenal, o secundaria, resultado de la deficiencia de ACTH (cuadro 38-21). Las causas más frecuentes de insuficiencia suprarrenal primaria son enfermedad autoinmunitaria, infecciones y depósitos metastásicos. La hemorragia suprarrenal espontánea puede ocurrir en sujetos con septicemia meningocócica fulminante (síndrome de Waterhouse-Friderichsen). La hemorragia suprarrenal bilateral también puede ser secundaria a traumatismo, tensión fisiológica intensa, infección y coagulopatías; si no se detecta, es letal. El tratamiento con glucocorticoides exógenos y supresión de las glándulas suprarrenales es la causa más común de insuficiencia suprarrenal secundaria.

Signos y síntomas. La insuficiencia suprarrenal aguda debe sospecharse en personas sometidas a tensión fisiológica con cualquier factor de riesgo relevante. Puede simular septicemia y se manifiesta con fiebre, náusea, vómito, letargo, dolor abdominal leve o hipotensión grave. La insuficiencia suprarrenal crónica, como la que ocurre en individuos con tumores metastásicos, puede ser más sutil. Los síntomas incluyen fatiga, deseo intenso de sal, pérdida de peso, náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea. Estos pacientes pueden tener hiperpigmentación por la secreción de grandes cantidades de CRH y ACTH, con aumento de los productos colaterales de hormona estimulante de los melanocitos.

Estudios diagnósticos. Los datos de laboratorio característicos incluyen hiponatremia, hiperpotasemia, eosinofilia, hiperazoemia leve e hipoglucemia en ayuno o reactiva. El extendido de sangre periférica muestra eosinofilia en cerca de 20% de los pacientes. La insuficiencia suprarrenal se diagnostica mediante la prueba de estimulación con ACTH. Se administra ACTH (250 μg) por vía endovenosa y se miden las concentraciones de cortisol a los 0, 30 y 60 min. Las concentraciones máximas de cortisol < 20 μg/100 ml sugieren insuficiencia suprarrenal. Los niveles de ACTH también permiten distinguir las causas primarias de las secundarias. Las concentraciones elevadas de ACTH con cifras bajas de cortisol plasmático son diagnósticas de insuficiencia suprarrenal primaria.

Tratamiento. Las medidas terapéuticas deben iniciarse con base en la mera sospecha clínica, incluso antes de obtener los resultados de las pruebas, porque de lo contrario es improbable que el paciente sobreviva. El tratamiento incluye reanimación con volumen, por lo menos con 2 a 3 L de solución salina al 0.9% o glucosa al 5% en solución salina. Hay que obtener sangre para medir las concentraciones de electrólitos (disminución de Na⁺ y aumento de K⁺), glucosa (baja) y cortisol (bajo), ACTH (elevada en la primaria y baja en la secundaria) y cuenta de eosinófilos. Debe administrarse dexametasona (4 mg) por vía IV. También puede usarse hidrocortisona (100 mg IV cada 8 h), aunque interfiere con la prueba del nivel de cortisol. Una vez que el paciente se estabiliza, se buscan, identifican y tratan trastornos subyacentes, como las infecciones. Se debe realizar la prueba de estimulación con ACTH para confirmar el diagnóstico. Luego pueden reducirse los glucocorticoides en forma gradual hasta dosis de mantenimiento (hidrocortisona oral, 15 a 20 mg en la mañana y 10 mg por la noche). Es probable que se requieran mineralocorticoides (fludrocortisona, 0.05 a 0.1 mg al día) una vez que se suspende la infusión de solución salina.

Cirugía suprarrenal

12 Elección del procedimiento. La suprarrenalectomía puede realizarse con una técnica abierta o laparoscópica. En cualquier caso, puede obtenerse el acceso a la glándula por delante, por un costado o por detrás, a través del retroperitoneo. La elección del acceso depende del tamaño y naturaleza de la lesión, así como de la experiencia del cirujano. La suprarrenalectomía laparoscópica se volvió pronto el procedimiento de elección para la escisión de la mayor parte de las lesiones suprarrenales de apariencia benigna, < 6 cm de diámetro. La función de la suprarrenalectomía laparoscópica en el tratamiento del cáncer corticosuprarrenal es causa de controversia. Existen datos conflictivos respecto de la recurrencia local del tumor y la carcinomatosis intraabdominal por suprarrenalectomía laparoscópica para tumores suprarrenales malignos no reconocidos como tales antes o durante la operación. Aunque la suprarrenalectomía laparoscópica parece factible y segura para la metástasis suprarrenal solitaria⁹² (siempre que no haya invasión local y el tumor pueda extirparse intacto), la suprarrenalectomía abierta es la opción más segura para la sospecha o certeza de cáncer corticosuprarrenal y los feocromocitomas malignos. Son las consideraciones técnicas y la experiencia institucional, y no el tamaño absoluto del tumor, las que determinan el límite de tamaño para la resección laparoscópica. La suprarrenalectomía laparoscópica con asistencia manual puede representar un puente entre la extirpación laparoscópica y la conversión a un procedimiento abierto. No existen pruebas con asignación al azar que hagan una comparación directa de la suprarenalectomía abierta con la laparoscópica. Sin embargo, los estudios muestran que la técnica laparoscópica se relaciona con menores pérdida sanguínea, dolor posoperatorio y uso de narcóticos, con estancia hospitalaria más corta y un regreso más pronto a las actividades cotidianas.

Suprarrenalectomía laparoscópica. Este procedimiento se practica bajo anestesia general. Siempre se emplean catéteres arteriales y son necesarios los catéteres venosos centrales en personas en las que se anticipan cambios masivos de líquidos (p. ej., en feocromocitomas activos y grandes). Se recomienda instalar sonda nasogástrica y sonda de Foley. No se necesitan antibióticos preoperatorios de manera sistemática, excepto en sujetos con síndrome de Cushing. Las suprarrenales pueden extirparse por vía laparoscópica a través de acceso transabdominal (anterior o lateral) o retroperitoneal (lateral o posterior). La mayoría de los cirujanos laparoscopistas prefiere el acceso lateral, que aprovecha la gravedad para favorecer la separación de los órganos circundantes. No obstante, es necesario cambiar al paciente de posición para un procedimiento bilateral. El acceso transabdominal anterior ofrece la ventaja de una vista convencional de la cavidad abdominal y permite la suprarrenalectomía bilateral sin la necesidad de cambiar al paciente de posición. El acceso retroperitoneal posterior ha ganado aceptación en años recientes, en particular en pacientes con cirugía abdominal anterior previa y adherencias peritoneales. Además, varios centros han tenido éxito utilizando métodos robóticos para la cirugía laparoscópica suprarrenal retroperitoneal y transabdominal. Otra opción es una incisión laparoscópica para suprarrenalectomía; sin embargo, el uso amplio de tales accesos está en espera de los análisis de los resultados a largo plazo y análisis de rentabilidad. El acceso transabdominal lateral se utiliza ampliamente y se describe con detalle más adelante.

Acceso transabdominal lateral. Se coloca al paciente en decúbito lateral y la mesa de operaciones se dobla al nivel de la cintura para ampliar el espacio entre el borde de la última costilla y la cresta iliaca (fig. 38-48). El cirujano y el ayudante se ponen de pie del mismo lado de frente al paciente. El neumoperitoneo se crea con una aguja de Veress o insuflación a través de un trócar de Hasson. En general, se colocan cuatro trócares de 10 mm entre la línea media clavicular en la parte medial y la línea axilar anterior por la parte lateral, uno a dos dedos por debajo del borde costal (fig. 38-48), aunque pueden colocarse más trócares, de ser necesario. Se introduce un laparoscopio a 30° por el trócar segundo o medio clavicular. La mayor parte de la disección se realiza por los dos trócares más laterales. Sin embargo, los instrumentos y los trócares pueden cambiarse según se requiera para obtener una exposición óptima.

Para la suprarrenalectomía derecha se inserta un separador en forma de abanico por el trócar más medial para separar el hígado. Se introducen un sujetador no traumático y un cauterio con gancho en L a través de los dos puertos laterales para la disección. El ligamento triangular derecho se divide y el hígado se rota en sentido medial (fig. 38-49A). En muy pocos casos es necesario movilizar el ángulo hepático del colon durante la suprarrenalectomía derecha. El riñón derecho se identifica en forma visual y por palpación con un sujetador atraumático. La glándula suprarrenal se identifica en la cara superomedial del riñón. Se abre la fascia de Gerota con el cauterio de gancho. Se inicia la disección de la suprarrenal en la parte superomedial y se procede hacia abajo, con disección alrededor de la suprarrenal en sentido dextrógiro. Los tejidos alrededor de la suprarrenal se sujetan o mueven con un sujetador romo para favorecer la disección circunferencial. La vena suprarrenal derecha se identifica en su unión con la vena cava inferior, se liga con grapas y se divide con tijera endoscópica. Como alternativa, puede usarse una grapadora vascular para dividir la vena por vía endoscópica. Es posible que haya una segunda vena suprarrenal al lado derecho. Por lo general, se dejan dos grapas al lado de la vena cava. Aunque la identificación temprana de la vena suprarrenal ayuda a facilitar la movilización y evitar la lesión, puede disecarse siempre que sea seguro hacerlo. La ligadura temprana de la vena suprarrenal facilita la movilización de la glándula, pero puede dificultar un poco la disección ulterior por la congestión venosa. Las ramas arteriales hacia la glándula suprarrenal pueden dividirse con electrocoagulación si son pequeñas o se les aplican grapas y se dividen.

Para la suprarrenalectomía izquierda se emplea el separador en forma de abanico para separar el bazo. El ángulo esplénico se moviliza desde el principio y las uniones laterales al bazo y la cola del páncreas se dividen con electrocauterio (fig. 38-49B). La gravedad hace posible que el bazo y la cola del páncreas caigan hacia la línea media. El resto de la disección se realiza en forma similar a la descrita para la glándula derecha. Además de la vena suprarrenal, también es necesario disecar, aplicarle doble grapa y dividir la vena frénica inferior, que se une con la vena suprarrenal izquierda en la parte medial. Como con la vena suprarrenal derecha, las venas izquierdas también pueden dividirse con una grapadora vascular. Una vez que la disección se completa, el lecho suprarrenal puede irrigarse y aspirarse. Rara vez es necesario un dren. La glándula se coloca en una bolsa de nilon para espécimen, que se extrae a través de uno de los puertos después de la fragmentación, si fuera necesario.

Acceso retroperitoneal posterior. El acceso retroperitoneal suministra un acceso más directo a la glándula suprarrenal y evita las adherencias abdominales en pacientes sometidos antes a alguna operación abdominal. Además, la suprarrenalectomía bilateral puede practicarse sin cambiar de posición al individuo. La ecografía transoperatoria ayuda a identificar la glándula suprarrenal, pero la disección y exposición son más difíciles porque el espacio de trabajo es limitado. Esto dificulta el control de los vasos sanguíneos y también hace que esta técnica sea inapropiada para lesiones grandes (> 5 cm). Dicha técnica se usa cada vez más para pequeños adenomas que causan hiperaldosteronismo.

El paciente se coloca en decúbito ventral, en posición de navaja sevillana y la mesa de operaciones se dobla al nivel de la cintura para separar el espacio entre el borde costal posterior y la pelvis. Se realiza palpación para identificar la posición de la duodécima costilla. Se emplea ecografía percutánea para delinear el riñón y la suprarrenal subyacentes. Cuando se emplea la vía laparoscópica, el cirujano se coloca de pie del lado de la glándula a extirpar y el asistente al lado contrario. Se traza una incisión de 1.5 cm, 2 cm por debajo y paralela a la última costilla, en un plano lateral al nivel del polo inferior del riñón. Se entra al espacio de Gerota con un trócar de visualización directa de 12 mm y un laparoscopio de 0° a través de las capas musculares de la pared abdominal posterior. Una alternativa es la disección roma con el dedo del cirujano para identificar el espacio detrás de la fascia de Gerota. Luego se cambia el trócar por un globo de disección, que se infla en forma manual con una bomba de mano bajo visualización directa por el laparoscopio. En seguida se introduce un trócar de 12 mm en este espacio y se insufla dióxido de carbono hasta una presión de 12 a 15 mmHg. El laparoscopio de 0° se cambia por uno de 45°. Se colocan dos trócares adicionales de 5 o 10 mm, uno a cada lado del primer trócar. Se utiliza la ecografía laparoscópica para localizar la glándula y los vasos suprarrenales. La disección suprarrenal se inicia en el polo superior y se continúa hacia las caras lateral e inferior. Por lo general, la disección medial se realiza al final y se reconocen y dividen los vasos como se describió en la sección Acceso transabdominal lateral.

Suprarrenalectomía abierta. La suprarrenalectomía abierta puede realizarse mediante cuatro accesos distintos, cada uno con ventajas y desventajas específicas. El acceso anterior posibilita la exploración de la cavidad abdominal y la resección de tumores bilaterales a través de una sola incisión. El acceso posterior evita la morbilidad de una incisión de laparotomía, sobre todo en personas con enfermedad cardiopulmonar y aquellos con tendencia a sufrir complicaciones de la herida (síndrome de Cushing), además de evitar las adherencias abdominales en individuos con cirugía previa de abdomen. El tiempo de recuperación también es menor y la estancia en el hospital es más corta. No obstante, la exposición retroperitoneal es difícil, en particular en pacientes obesos, y el limitado espacio de trabajo hace que esta técnica sea inadecuada para tumores > 6 cm de diámetro. El acceso lateral es mejor para sujetos obesos y tumores grandes porque ofrece un espacio de trabajo más amplio. El acceso toracoabdominal es más útil para la resección en bloque de grandes lesiones malignas (> 10 cm). No obstante, se relaciona con morbilidad notable y debe elegirse en forma selectiva.

Acceso anterior. Las suprarrenales pueden extirparse a través de una incisión medial o subcostal bilateral (fig. 38-50). La primera permite una exposición infraumbilical adecuada para examinar los tumores extrasuprarrenales, mientras que la segunda proporciona una mejor exposición superior y lateral. Para el lado derecho, el ángulo hepático del colon se moviliza hacia abajo, se corta el ligamento triangular para separar el hígado en sentido medial y superior. Se emplea una maniobra de Kocher generosa para movilizar el duodeno en sentido anterior, y exponer así la grasa retroperitoneal y la IVC (fig. 38-51A). Se corta la fascia de Gerota y la glándula se libera del tejido fibroadiposo circundante y del riñón en la parte inferior. Las superficies lateral y superior casi siempre se movilizan primero. Luego se diseca, liga y divide la vena suprarrenal derecha corta, con precaución para no dañar las venas hepáticas y la vena cava inferior. Del lado izquierdo, se localiza la suprarrenal en una posición cefálica respecto de la cola del páncreas y justo lateral en relación con la aorta. Para los tumores grandes es mejor lograr el acceso a la glándula mediante rotación visceral medial para movilizar el bazo, colon y páncreas hacia la línea media (fig. 38-51B). Un acceso alternativo consiste en entrar a la transcavidad de los epiplones mediante la división del ligamento gastrocólico. El páncreas se moviliza hacia arriba con la incisión de sus inserciones peritoneales inferiores, con lo que se expone el riñón izquierdo y la glándula suprarrenal. Luego se moviliza la glándula como en el lado derecho.

Acceso posterior. El paciente se coloca en posición prona sobre la mesa de operaciones como en el acceso laparoscópico. Puede trazarse una incisión en bastón o curvilínea y se extiende a través de la fascia del dorsal ancho y el sacroespinoso. Por lo regular se corta la duodécima costilla en su base, y la undécima se separa hacia arriba para dejar al descubierto la pleura y el ligamento arqueado lateral del hígado en el lado derecho. La pleura también se desplaza en sentido cefálico y se identifican la suprarrenal y el riñón. Se diseca primero la cara superior de la glándula y se identifican y ligan los vasos superiores. Esto impide la retracción superior de la glándula suprarrenal. Luego se diseca el resto de la glándula y se extirpan la glándula suprarrenal y el tumor. El espacio resultante casi siempre se llena con grasa perinéfrica y se cierra por capas. Se obtiene una radiografía torácica después de la cirugía para descartar neumotórax.

Acceso lateral. El paciente se coloca en posición lateral, con la mesa flexionada, y se realiza una incisión entre la undécima y duodécima costillas o subcostal. Después se efectúa la disección como se indicó antes en Acceso anterior.

Complicaciones de la cirugía suprarrenal. Los pacientes con síndrome de Cushing tienen mayor tendencia a las complicaciones infecciosas (absceso de la incisión e intraabdominal) y trombóticas. La creación del neumoperitoneo puede causar lesión a varios órganos por la inserción de la aguja de Veress y el trócar, enfisema subcutáneo, neumotórax y compromiso hemodinámico. La separación y disección excesivas pueden provocar hemorragia por lesión de la vena cava inferior y vasos renales o daño a los órganos circundantes, como el hígado, páncreas, bazo y estómago. La inestabilidad hemodinámica posoperatoria puede ser evidente en sujetos con feocromocitomas y riesgo de insuficiencia suprarrenal después de la suprarrenalectomía bilateral y algunas veces después de la unilateral (síndrome de Cushing no identificado o, muy raras veces, síndrome de Conn). La morbilidad a largo plazo se debe sobre todo a lesión de las raíces nerviosas durante la inserción del trócar, lo cual puede ocasionar síndromes dolorosos crónicos o debilidad muscular, aunque este problema es más frecuente en caso de procedimientos abiertos.

Cerca de 30% de los individuos que se someten a suprarrenalectomía bilateral por enfermedad de Cushing tiene riesgo de desarrollar el síndrome de Nelson por crecimiento progresivo del tumor hipofisario preexistente. Esto produce concentraciones elevadas de ACTH, hiperpigmentación, defectos en el campo visual, cefaleas y parálisis de los músculos extraoculares. La resección hipofisaria transesfenoidal es la modalidad terapéutica inicial y, por otro lado, la radiación con haz externo se usa en pacientes con tumores residuales o invasión fuera de la silla turca.

Las referencias resaltadas en color azul claro son publicaciones importantes.