CAPÍTULO 42: Trabajo de parto prematuro

El término peso pequeño o bajo al nacimiento constituye una categoría que incluye a los recién nacidos que nacen con deficiencia notable de peso. El producto prematuro o de pretérmino es el recién nacido que nace en fecha demasiado temprana. En relación con la edad gestacional, un recién nacido puede ser prematuro, de término o posmaduro. En cuanto a la talla, el neonato puede crecer de manera normal y ser apropiado para la edad gestacional; puede tener menor tamaño, es decir, pequeño para la edad gestacional o crecer demasiado y por tanto ser grande para la edad gestacional. En años recientes se ha utilizado el término pequeño para la edad gestacional para definir a los recién nacidos cuyo peso natal suele ser <10° percentil correspondiente a la edad gestacional. Otros términos empleados a menudo incluyen restricción del crecimiento fetal o intrauterino. También se ha usado de manera amplia el concepto grande para la edad gestacional para calificar a los recién nacidos cuyo peso es >90° percentil correspondiente a la edad gestacional. El término apropiado para la edad gestacional designa a los neonatos cuyo peso fluctúa entre los percentiles 10 y 90°.

En consecuencia, los productos que nacen antes del término del embarazo pueden ser pequeños o grandes para la edad gestacional, pero aun así se hallan dentro de la definición de prematuro. El peso neonatal bajo corresponde a 1 500 a 2 500 g; los productos de peso neonatal muy bajo son los que tienen entre 500 y 1 500 g, y los de peso neonatal extremadamente bajo incluyen a los de 500 a 1 000 g. En 1960, el producto que pesaba 1 000 g y nacía tenía un riesgo de 95% de morir. En la actualidad, en instituciones con servicios perinatales adecuados, el neonato con el mismo peso natal tiene 95% de posibilidades de vivir (Ingelfinger, 2007). Esta extraordinaria mejoría de la supervivencia es resultado de la aplicación generalizada de los cuidados intensivos neonatales, a partir de los comienzos del decenio de 1970.

Hasta la 15ª edición de este texto (1976) se definía al lactante prematuro por un peso al nacer <2 500 g. A partir de esa edición, se considera que los productos prematuros son los que nacen antes de las 37 semanas completas, es decir, ≤36^6/7. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Federation of Gynecology and Obstetrics difundieron dicha definición a partir de 1976 y se ha utilizado durante casi 40 años; esta definición se basó en el análisis estadístico de la distribución de la edad gestacional al nacer (Steer, 2005). No tiene bases funcionales específicas y debe diferenciarse del concepto de premadurez; ésta representa el desarrollo incompleto de órganos y sistemas al nacer el producto. Los órganos más afectados son los pulmones y ello da origen al síndrome de insuficiencia respiratoria.

Desde 2005, al reconocer que los productos nacidos entre las semanas 34^0/7 y 36^6/7 presentaban morbilidad y mortalidad características de los prematuros, se introdujo una subdivisión de los pacientes prematuros: los nacidos antes de las 33^6/7 semanas se clasificaron dentro de la categoría de prematuro temprano y los nacidos entre las 34 y 36 semanas completas en la de prematuro tardío. En fecha reciente, Spong (2013) observó que “se ha podido advertir que los productos que nacen entre las 37 semanas 0 días y 38 semanas 6 días de la gestación presentan complicaciones típicas de la premadurez, en comparación con los que nacen entre las 39 semanas 0 días y 40 semanas 6 días, en quienes la mortalidad neonatal es menor que la de cualquier otra fase de la gestación humana”. En la actualidad, los pacientes que nacen entre las semanas 37^0/7 y 38^6/7 se incluyen en la categoría de término temprano y los que lo hacen entre las 39 semanas 0 días y 40 semanas 6 días se consideran como productos de término.

En 2011, 23 910 niños murieron en Estados Unidos en el primer año de vida (Hamilton, 2012). Se ha señalado que en casi 66% de estas muertes interviene el parto o nacimiento prematuro, definido como aquel que se presenta antes de las 37 semanas completas de la gestación (Mathews, 2013). Como se muestra en el cuadro 42-1, el parto o nacimiento prematuro tardío que incluye a los productos nacidos entre las semanas 34 y 36 de gestación abarcó en promedio 70% de todos los nacimientos ocurridos antes de las 37 semanas completas. Los datos sugieren la posibilidad de redefinir el nacimiento atribuido a la gestación “corta” como aquel que se presenta antes de las 39 semanas. Desafortunadamente, 40% de los productos nacidos vivos en Estados Unidos durante 2009 lo hizo después de un periodo “acortado” de gestación en el que se tomaron como norma de referencia las semanas 39 a 41. Aún más, el 40% de los productos nacidos vivos de una gestación acortada contribuyó con el 80% de las muertes de lactantes. Otra consecuencia de estos datos es que sólo 55% de los nacimientos o partos en ese país tuvo lugar durante las semanas 39 a 41, un lapso óptimo de gestación. Dicho de otra forma, sólo 55% de los nacimientos fue “normal” con base en los resultados de los lactantes. ¿Significa esto que resulta “anormal” casi la mitad de los embarazos que culminan en el nacimiento de productos vivos? De manera alternativa, quizá debieran abandonarse los adjetivos “normal” y “anormal” y sustituirlos por la comprensión de que la maduración fetal en humanos es un continuo de crecimiento que se completa en el embarazo en fecha más tardía de lo previsto.

Steer (2005) observó que los signos de inmadurez al nacer y la duración de la gestación más corta que el promedio se reconocen con una incidencia muy elevada en el Homo sapiens en comparación con otros mamíferos. Esto se ha atribuido al desarrollo de la pelvis angosta para la marcha bípeda, junto con la evolución hasta desarrollar un gran cerebro y cabeza, que se vinculan con la adquisición del lenguaje y capacidades de socialización. Se ha planteado la hipótesis de que la combinación anterior genera una incidencia relativamente grande de trabajo de parto obstruido que produce una tendencia evolutiva hacia una gestación más breve y por tanto un nacimiento más temprano.

Como se indicó ya, si se utilizan los índices de mortalidad de lactantes como los resultados de interés, los datos del cuadro 42-1 sugieren que los resultados óptimos del embarazo, en comparación con la premadurez, se logran a las 39 semanas de gestación. Es posible plantearse si la cifra límite de las 39 semanas es correcta para definir una gestación humana acortada de modo patológico. Por ejemplo, si la muerte neonatal se emplea como el resultado de interés, el nacimiento entre las semanas 38^0/7 y 38^6/7 equivale al nacimiento a las 39 semanas (McIntire, 2008). De forma similar, si se usan las complicaciones de tipo respiratorio como el parámetro, puede preguntarse si las semanas 38^0/7 a 38^6/7 equivalen a las 39 semanas (Consortium on Safe Labor, 2010). Todos estos ejemplos sugieren que la gestación humana acortada, en términos de la premadurez, consiste en nacer antes de la semana 38^0/7 y no antes de la 39^0/7.

Una consecuencia de definir los resultados óptimos del embarazo, para que ocurra a las 39 semanas, ha sido la preocupación de que algunos nacimientos antes de la semana 39 pueden ser innecesarios, es decir, partos “intencionales” no basados en indicaciones médicas. En relación con ese punto, Bailit (2012) observó que “se han identificado con nitidez cada vez mayor los peligros de que nazca un producto antes de las 39 semanas por razones no médicas”. Carecen de solidez las pruebas de que los partos y los nacimientos innecesarios son los ocurridos antes de las 39 semanas en Estados Unidos. Martin (2009b) utilizó datos de las partidas de nacimiento para analizar los nacimientos prematuros tardíos entre 1990 y 2006. La cifra de individuos que nacieron en dicha fase tardía aumentó 20% en ese lapso. Aún más, entre las dos fechas se incrementó a más del doble el porcentaje de nacimientos prematuros tardíos en el cual se indujo el parto, de 7.5 a 17.3%. También aumentó en grado sustantivo el porcentaje de pacientes prematuros tardíos que nacieron por cesárea, de 23.5 a 34.3%. Los incrementos de las cifras de intervenciones obstétricas inevitablemente aumentan el espectro de intervenciones médicas innecesarias.

Reddy (2009) empleó datos de certificados de nacimiento del año 2001 en Estados Unidos para identificar las indicaciones de parto prematuro tardío. Un total de 23% de los nacimientos en dicha fase no tenía indicaciones registradas para el parto. Algunos de los factores que elevaron en grado significativo la posibilidad de indicaciones “no registradas” fueron la madre de edad avanzada, madre blanca no hispánica y ≥13 años de escolaridad. Tales condiciones incrementaron la posibilidad de que los factores de la paciente (a diferencia de los factores médicos) intervinieran en la aparición de nacimientos prematuros tardíos sin una indicación médica especificada en el certificado de nacimiento. Sin embargo, Bailit (2012) describió las dificultades para definir las indicaciones para el parto.

Por el contrario, un análisis de las indicaciones para el parto en 21 771 pacientes que nacieron en la fase de pretérmino tardío en el Parkland Hospital, basado en datos de investigación, indicó que 99.8% de estos nacimientos tenía indicación para ello y que 80% correspondió a partos prematuros idiopáticos o por rotura espontánea de membranas antes del término. En realidad, según se muestra en la figura 42-1, los nacimientos prematuros médicamente indicados son los que explican en gran medida el aumento del número de nacimientos prematuros en Estados Unidos.

Sin duda alguna, se producen intervenciones obstétricas innecesarias antes de las 38 o 39 semanas de gestación, pero no se conoce por ahora la magnitud de ese problema. Es preciso tener enorme cautela antes de asumir que son innecesarias las intervenciones obstétricas antes de ese periodo. Por ejemplo, Koopmans et al. (2009) asignaron al azar a mujeres con preeclampsia leve o hipertensión gravídica a las 36 semanas de gestación sometidas a inducción del parto, en comparación con el tratamiento expectante. La investigación indicó que el nacimiento a las 37 semanas fue mejor para las mujeres y sus productos respecto del ocurrido en fecha ulterior. El American College of Obstetricians and Gynecologists (2013b) también recomienda cautela antes de suspender la intervención indicada.

El porcentaje de nacimientos prematuros se elevó 36%, de 9.4% en 1984 a 12.8% en 2006 (Mathews, 2013). A pesar de ello, desde 2006 se ha observado una reversión de tal tendencia y el porcentaje de nacimientos prematuros descendió a 11.7% en 2011 (fig. 42-2); tal disminución en el porcentaje de nacimientos prematuros se produjo en los periodos temprano (<34 semanas) y tardío (Hamilton, 2012). El índice de nacimientos prematuros correspondiente a 2011, a pesar de que fue el más bajo, más de un decenio después es aún más alto que las cifras señaladas durante el decenio de 1980 y gran parte del de 1990.

¿Es real la disminución del número de nacimientos prematuros que aparece en la figura 42-2? Podría aducirse que la reducción a partir de 2006 es resultado de cambios en los certificados de nacimiento empleados para computar las cifras de nacimiento prematuro en Estados Unidos. En 2003 se introdujo en ese país un certificado revisado de nacimiento con la intención de ampliar la recopilación de información clínica. La práctica de lo anterior depende de la rapidez con la cual las entidades de ese país realicen la transición hacia la nueva versión. Por ejemplo, en 2008 en 27 estados se había aceptado y usaba el acta de nacimiento revisada, lo cual representó el 65% del total de los nacimientos en ese año (Osterman, 2011); esta práctica coincide con la disminución del número de nacimientos prematuros señalado en la figura 42-2.

Como un dato importante, la versión del certificado de nacimiento de 2003 introdujo el empleo de un cálculo clínico de la edad gestacional, más que el último periodo menstrual de forma primaria que se usaba durante 1989 del acta de nacimiento. Joseph et al. (2007) destacaron que las cifras de nacimiento prematuro eran mucho mayores en Estados Unidos que las registradas en Canadá. No obstante, tal diferencia fue a la baja cuando la cifra correspondiente a Estados Unidos se basó en el cálculo clínico de la edad gestacional y no en las fechas de menstruación. Por ejemplo, la cifra de nacimientos prematuros en Estados Unidos en 2002 fue de 12.3% cuando se computó con base en las fechas de menstruación, respecto de 10.1% al utilizar el cálculo clínico. La disminución de los nacimientos prematuros que se presenta en la figura 42-2, desde 12.8% en 2006 hasta 11.7% en 2011, se halla todavía dentro de los límites de los cambios previstos, si éstos eran atribuibles al método usado para determinar la edad gestacional para el certificado de nacimiento de 2003.

Un aspecto perturbador de la tendencia en los índices de nacimientos prematuros en Estados Unidos es la persistencia en diferencias raciales y étnicas (fig. 42-3). En realidad, la diferencia de 77% proveniente de raza/etnia en las cifras de mortalidad infantil en Estados Unidos en 2009 se vinculó con los nacimientos prematuros (Mathews, 2013). Algunos investigadores atribuyen tal diferencia a las circunstancias socioeconómicas (Collins, 2007). Los índices de nacimientos prematuros en esa nación también son más elevados que los que prevalecen en otros países industrializados (Ananth, 2009; Joseph, 2007). Por ejemplo, la cifra de nacimientos prematuros fue de 12.3% en Estados Unidos en 2003, en comparación con 7.7% en Canadá. En verdad, se reconocieron diferencias similares en los índices de parto prematuro entre Estados Unidos y prácticamente todas las demás naciones industrializadas.

Algunas complicaciones, secundarias en gran medida a la inmadurez de órganos y de sistemas, aumentan en grado significativo en pacientes que nacen antes de las 37 semanas de gestación, en comparación con quienes lo hacen al término de ésta (cuadro 42-2). Por un lapso aproximado de 40 años, las complicaciones en los individuos que nacen antes de 34 semanas han sido un problema primario. Sólo hasta el año 2005 se concedió mayor atención a los pacientes que nacieron entre las semanas 34 y 36 de la gestación, los denominados de pretérmino tardío, por el incremento de sus complicaciones. También se ha prestado atención al número de niños prematuros pequeños (con peso neonatal muy bajo y extremadamente bajo). Estos productos demasiado pequeños, además de presentar las complicaciones inmediatas de la premadurez de manera desproporcionada, también presentan secuelas a largo plazo como la discapacidad del desarrollo neurológico; en consecuencia, los productos vivos que se consideraron “abortados” porque pesaban menos de 500 g se incluyeron en la categoría de nacimiento de producto vivo. En efecto, en Estados Unidos se registraron 6 331 productos vivos en 2009 que pesaban entre 400 y 500 g (Martin, 2011). Se han observado enormes progresos en la supervivencia de los neonatos prematuros, sobre todo en aquéllos nacidos después de la semana 28. En la figura 42-4 se incluyen cifras de supervivencia de más de 18 000 productos que nacieron con peso de 400 a 1 500 g, o entre las semanas 22 y 32 de gestación. Como dato importante, los resultados se presentan en función del peso natal y la edad gestacional. Después de alcanzar un peso ≥1 000 g o edad gestacional de 28 semanas para las mujeres o 30 semanas para los varones, los índices de supervivencia alcanzan 95%.

Los recursos utilizados para cuidar a los lactantes de peso neonatal bajo son un índice de la carga que tales pequeños prematuros imponen a la sociedad. Se ha calculado que el costo de la atención de los productos de término en Estados Unidos en 2006 fue de 26 200 millones de dólares o 51 000 dólares por cada prematuro nacido (Institute of Medicine, 2007). Es difícil calcular las diferencias económicas del nacimiento de niños prematuros que superan el periodo neonatal y se prolongan a la lactancia, la adolescencia y la vida adulta. Sin embargo, seguramente son extraordinarias cuando se consideran los efectos de las enfermedades del adulto vinculadas con la premadurez, la hipertensión y la diabetes.

Mortalidad y morbilidad en los extremos de la premadurez

Los extraordinarios progresos en los cuidados perinatales y neonatales de los pacientes prematuros se han centrado de modo predominante en los que nacieron con ≤33 semanas. En el decenio de 1990, al sobrevivir productos cada vez más prematuros, hubo cierta inseguridad y controversia en cuanto al límite inferior que debía tener la maduración fetal y que fuera compatible con la supervivencia extrauterina. Esto llevó a una revaloración continua de la cifra límite de viabilidad.

Edad límite de viabilidad

Por lo regular se considera que todo nacimiento antes de las 26 semanas se encuentra en el límite actual de viabilidad y estos individuos prematuros justifican algunas consideraciones complejas de índole médica, social y ética. Por ejemplo, Sidney Miller es una pequeña que nació a las 23 semanas de gestación, pesó 615 g y sobrevivió, pero desarrolló al final graves deficiencias físicas y mentales (Annas, 2004). Se la describió a los siete años como una niña que “no podía caminar, hablar, alimentarse por sí sola ni sentarse sin ayuda; legalmente estaba ciega, tenía grave retraso mental, parálisis cerebral, convulsiones y cuadriparesia espástica de sus extremidades”. Un problema importante para su familia era la necesidad permanente de requerir atención médica que representa decenas de millones de dólares.

Se considera que los individuos que se hallan en el límite de la viabilidad son los nacidos a las 22, 23, 24 o 25 semanas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a,b). Se los ha descrito como débiles y vulnerables debido a la inmadurez de sus órganos y sistemas. Aún más, presentan el elevado riesgo de sufrir lesión cerebral por el daño hipóxico/isquémico y septicemia. En este contexto, los dos factores desencadenan una cascada de episodios que culminan en la hemorragia cerebral, daño de la sustancia blanca que produce leucomalacia periventricular y más adelante deficiente crecimiento del encéfalo que ocasiona graves disfunciones del desarrollo neurológico (cap. 34, pág. 656). En condiciones normales, el desarrollo cerebral activo se produce entre el segundo y el tercer trimestres y por esa razón se presupone que los productos que nacen entre las semanas 22 y 25 son muy proclives a presentar lesión cerebral.

Hasta fecha reciente, la revisión del tratamiento clínico y las consideraciones éticas y económicas de los productos extraordinariamente prematuros estaba entorpecida por datos “viciados” por el sesgo de “verificación” (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a,b). Por ejemplo, la cifra de supervivencia media fue de 45% si el denominador incluía a todos los recién nacidos vivos, en comparación con 72% si en el denominador se incluía tan sólo a lactantes internados en la unidad de cuidado intensivo neonatal (Guillen, 2011). Otra fuente del sesgo anormal de verificación fue el uso de conjuntos de datos multicéntricos. En las intervenciones obstétricas y neonatales tempranas, sobre todo entre las semanas 22 y 33, hay notorias diferencias entre un centro y otro (Stoll, 2010).

En fecha reciente se publicó un extraordinario informe de pacientes que nacieron antes de las 27 semanas (Serenius, 2013). Esta publicación es singular porque proporciona detalles de un estudio prospectivo poblacional nacional de individuos que nacieron vivos o muertos antes de las 27 semanas en Suecia. Esta nación tiene una sociedad uniforme sin pobreza extrema, es posible acceder con facilidad a los servicios de atención prenatal y lo usan prácticamente todas las embarazadas (100%). Todas las ciudadanas están protegidas por seguro médico que incluye 480 días de licencia parental después del parto y beneficios adicionales en caso de niños gravemente enfermos. La atención perinatal activa comprende acceso temprano y libre a la atención de especialistas en perinatología, centralización de los nacimientos prematuros extremos en hospitales de tercer nivel, escasas exigencias a fin de poder ofrecer el apoyo vital al neonato, e internamiento casi universal de pacientes que nacen entre las 23 y 26 semanas para recibir atención intensiva. Por lo tanto, este informe quizá describe las culminaciones infantiles en el límite de la viabilidad, en circunstancias óptimas.

En el cuadro 42-3 se indican las cifras de supervivencia y discapacidad de 707 productos que nacieron vivos, entre las semanas 22 y 26 de gestación entre 2004 y 2007 en Suecia. La proporción de niños con discapacidades leves o sin ellas aumentó de 40% a las 22 semanas hasta 83% a las 26 semanas. Por el contrario, se redujo el número de individuos con discapacidades moderadas o graves con la edad gestacional más avanzada al nacer. Se detectaron discapacidades moderadas o graves en 31% de los varones de pretérmino en comparación con 23% de las niñas prematuras. No se identificaron diferencias en los resultados generales al compararlos con los observados en fetos únicos y otros productos de gestación múltiple.

La práctica de cesárea en el límite de viabilidad es un punto controvertido. Por ejemplo, si el obstetra percibe que el feto/lactante es demasiado inmaduro para instituir medidas de apoyo intensivas, es necesario considerar como un procedimiento anticipatorio la cesárea para indicaciones comunes como la presentación de nalgas o los trazos de la frecuencia cardiaca fetal preocupantes; al margen de esto, los datos nacionales en Estados Unidos indican con claridad una elevada frecuencia de cesárea practicada para el nacimiento de dichos productos pequeños (fig. 42-5). Prácticamente es imposible elegir el mecanismo óptimo en el parto en neonatos situados en el límite de viabilidad, dado que asignar al azar la vía de nacimiento implica consideraciones éticas singulares, es decir, los estudios retrospectivos sin asignación al azar no han podido confirmar de modo consistente un beneficio del nacimiento por cesárea en el feto extraordinariamente prematuro (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a). Reddy (2012) analizó los casos seleccionados de 2 906 productos vivos únicos entre las semanas 24^0/7 y 31^6/7 porque eran elegibles para que en ellos se intentara el nacimiento por la vía vaginal después de descartar casos de sufrimiento fetal, placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta y otras anomalías. El intento de nacimiento vaginal en el feto con presentación cefálica conllevó una cifra elevada de buenos resultados (84%) y no hubo diferencia en la mortalidad neonatal cuando se comparó con la registrada después de cesárea planeada. No obstante, en el caso de las presentaciones de nalgas se observa un incremento del triple del riesgo relativo de mortalidad cuando se intentó el nacimiento por vía vaginal. Werner (2013) analizó los casos de 20 231 productos de pretérmino que nacieron en la ciudad de Nueva York entre las 24 y 34 semanas de gestación, entre los años 1995 y 2003. La cesárea no protegió contra resultados insatisfactorios, como la muerte neonatal, hemorragia intraventricular, convulsiones, insuficiencia respiratoria y hemorragia subdural.

Edad límite de viabilidad en el Parkland Hospital

En el Parkland Hospital se elaboraron normas junto con el Servicio de Neonatología. Los autores de este texto deben insistir en que la decisión de no practicar la cesárea no implica en todos los casos que el feto “no es viable” o “se considera perdido”. Los neonatólogos son consultados antes del parto y hay comentarios sobre la supervivencia y las complicaciones con la paciente y su familia. Dichos especialistas atienden cada parto y son los que plantean el tratamiento ulterior.

Desde el punto de vista obstétrico, se practican en las mujeres de 25 semanas de gestación todas las indicaciones fetales para la cesárea que son válidas en embarazos más avanzados. No se considera la práctica de la operación en caso de indicaciones fetales a las 23 semanas. Tampoco se indica a las 24 semanas, salvo que el peso fetal calculado sea de 750 g o mayor. En caso de restricción del crecimiento se instituyen medidas obstétricas intensivas.

Nacimiento prematuro tardío

Como se indica en la figura 42-6, los pacientes que nacen entre las semanas 34 y 33 son los que comprenden más del 70% de todos los productos prematuros. Dentro del grupo de gestaciones de pretérmino unifetales, en Estados Unidos constituyen el segmento que ha aumentado con mayor rapidez y en proporción máxima (Raju, 2006); en consecuencia, se ha concedido atención cada vez mayor a escoger el tratamiento obstétrico y neonatal óptimo para los productos de pretérmino tardío.

Para calcular los riesgos que acompañan al nacimiento prematuro tardío, los autores analizaron las cifras de mortalidad y morbilidad neonatales a las 34, 35 y 36 semanas en comparación con las correspondientes de los partos de término, entre 1988 y 2005 en el Parkland Hospital (McIntire, 2008). El interés particular se centró en el número de complicaciones obstétricas durante ese lapso, dado que si se modificaban tal vez habrían reducido las cifras de parto prematuro tardío. Alrededor de 3% de todos los partos en el periodo de estudio se produjeron entre las 24 y 32 semanas y 9% en las semanas del pretérmino tardío. Por tal razón, los nacimientos ocurridos en esa fase representaron 75% de todos los partos prematuros. Cerca de 80% de estos últimos dependió de parto prematuro espontáneo idiopático o rotura prematura de membranas (fig. 42-7). En el otro 20% de los casos, el problema se atribuyó a complicaciones como hipertensión o problemas placentarios.

En cada una de las semanas del pretérmino tardío aumentó de manera significativa la cifra de mortalidad neonatal, en comparación con la registrada a las 39 semanas como cifra de referencia y que se muestra en la figura 42-8. De forma similar, Tomashek (2007) analizó todos los nacimientos en Estados Unidos entre 1995 y 2002 y detectó también mayores cifras de mortalidad neonatal correspondiente a pacientes que nacieron en la etapa de pretérmino tardío. Como dato importante, los índices de morbilidad neonatal señalados en el cuadro 42-5 muestran incremento del número de estos individuos prematuros en fase tardía nacidos en el Parkland Hospital. Fuchs (2008) publicó resultados similares en cuanto a la morbilidad de vías respiratorias en 722 lactantes. De forma específica, la frecuencia de esta morbilidad se redujo casi 50% por semana, de las semanas 34 a 37 completas. También se identificaron cifras mayores de problemas adversos en el desarrollo neurológico de los productos de pretérmino tardío en comparación con los recién nacidos de término (Petrini, 2009).

Los datos anteriores sugieren que es necesario ampliar los focos asistenciales de interés y definiciones sobre premadurez, de tal modo que incluyan los partos prematuros tardíos. Aun así, dado que alrededor de 80% de las mujeres de esa categoría comienza el trabajo de parto de manera espontánea (similar a lo observado en los partos antes de 34 semanas), los intentos de interrumpir el trabajo de parto prematuro no han sido satisfactorios. De manera específica, el informe Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention del Institute of Medicine (2007) reconoce que el tratamiento no ha evitado el parto prematuro. En consecuencia, los autores consideran que las disposiciones nacionales orientadas a prevenir los partos prematuros tardíos posiblemente no suministren beneficio si no se generan nuevos progresos en la prevención y tratamiento del trabajo de parto prematuro. Por su parte, la Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU) estudia la eficacia de los corticosteroides en estos casos. El American College of Obstetrician and Gynecologist (2013b) ha insistido en que el nacimiento de pretérmino tardío intencional debe realizarse sólo cuando existe una indicación materna o fetal aceptada para el nacimiento del producto.

Se conocen cuatro causas directas de los nacimientos prematuros en Estados Unidos: 1) parto prematuro espontáneo no explicado, con membranas intactas; 2) rotura prematura idiopática de membranas (PPROM, preterm premature rupture of membranes); 3) parto por indicaciones maternas, fetales o de ambos tipos, y 4) gemelos y concepciones multifetales. De todos los partos prematuros, están indicados 30 a 35%; 40 a 45% lo están por parto prematuro espontáneo, y 30 a 35% ocurren después de la rotura de membranas prematura (Goldenberg, 2008). En efecto, gran parte del incremento de la cifra de nacimientos de feto único prematuro se explica en Estados Unidos por la cifra cada vez mayor de nacimientos de pretérmino indicados (Ananth, 2005).

Las causas del nacimiento del producto prematuro incluyen innumerables factores, a menudo interrelacionados, antecedentes y contribuyentes; dicha complejidad ha desorientado en grado notorio los intentos de evitar y tratar tal complicación. Esto es en particular evidente en el caso de rotura prematura de membranas y parto prematuro espontáneo que, en conjunto, representan 70 a 80% de los nacimientos prematuros. Por último, de acuerdo con los datos de Martin (2006), alrededor de 1 de cada 6 productos de pretérmino es parte de un embarazo gemelar o de otros multifetales en Estados Unidos (cap. 45, pág. 891). Por ejemplo, en el 2004 se registraron 508 356 nacimientos de pretérmino y de ellos 86 116 (17%) comprendieron embarazos multifetales. Muchos de estos embarazos se obtuvieron por medio de fármacos inductores de la ovulación y tecnologías de reproducción asistida (ART, assisted reproductive technologies).

En forma similar a otros procesos patológicos complejos, múltiples alteraciones genéticas coexistentes y factores ambientales pueden precipitar el parto prematuro (Esplin, 2005; Ward, 2008). Se conocen algunos polimorfismos génicos vinculados con la inflamación y la infección y los que controlan el recambio de colágeno (Velez, 2008). Las mutaciones hereditarias en los genes que regulan el ensamblado de colágeno pueden predisponer a las mujeres a sufrir insuficiencia cervicouterina o rotura prematura de membranas (Anum, 2009; Wang, 2006; Warren, 2007).

Datos científicos del parto prematuro espontáneo

Con fines clínicos y de investigación, es importante diferenciar los embarazos con membranas fetales intactas y los que comienzan en fase de pretérmino de modo espontáneo, y también de los complicados por rotura prematura de membranas. Aun así, aquéllos con parto prematuro espontáneo no constituyen un grupo homogéneo que se caracteriza sobre todo por el comienzo temprano o prematuro del parto (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b). Ésta es sin duda una de las causas por las que ha resultado difícil identificar tratamientos profilácticos y contar con instrumentos clínicos que valoren los riesgos del parto prematuro. Entre los hallazgos coexistentes más frecuentes figuran el embarazo multifetal, la infección intrauterina, la hemorragia, el infarto placentario, la dilatación cervicouterina prematura, la insuficiencia cervicouterina, el polihidramnios, las alteraciones del fondo del útero y las fetales. También agravan los riesgos de parto prematuro las enfermedades de la gestante como consecuencia de infecciones, trastornos autoinmunitarios e hipertensión gestacional.

Si bien hay aspectos singulares para cada causa del trabajo de parto prematuro, estos procesos heterogéneos culminan en una vía final común que es la dilatación y el borramiento cervicouterino prematuros y la activación prematura de las contracciones del útero. Es al parecer importante destacar que debe considerarse el proceso real del parto prematuro como una etapa final, que es consecuencia de los cambios progresivos o agudos que pueden comenzar días o incluso semanas antes de que lo haga el parto. Sin duda, pueden analizarse desde este ángulo muchas formas del parto prematuro espontáneo que son efecto del comienzo prematuro de la fase 2 del parto (cap. 21, pág. 410). Aunque el resultado final del parto prematuro es igual al del nacimiento de término, en particular la maduración del cuello uterino y la activación del miometrio, datos de estudio en modelos animales sustentan la idea de que el parto prematuro no siempre es una aceleración de fenómenos normales. Existen vías diversas para activar el parto y dependen del origen del nacimiento de pretérmino. La identificación de factores comunes e infrecuentes ha comenzado a explicar los procesos fisiológicos del parto humano de término y antes de él. Las cuatro causas principales del parto espontáneo antes del término incluyen distensión uterina, sobrecarga maternofetal, cambios prematuros en el cambio uterino e infección.

Distensión del útero

Es indudable que el embarazo multifetal y el polihidramnios agravan el riesgo de parto prematuro (cap. 45, pág. 913). Es probable que la distensión uterina incipiente actúe para desencadenar la expresión de proteínas relacionadas con la contracción (CAP, contraction-associated proteins) en el miometrio. Los genes CAP que están influidos por el estiramiento incluyen los que codifican las proteínas de la unión comunicante como la conexina 43, receptores de oxitocina y prostaglandina sintasa (Korita, 2002; Lyall, 2002; Sooranna, 2004). Informes recientes sugieren que los péptidos liberadores de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptides) aumentan con la distensión, para inducir la contractilidad del miometrio, y que los antagonistas de GRP suprimen la contractilidad del útero (Tattershell, 2012). Existe un conducto de potasio inducido por distensión (TREK-1) cuyo número aumenta durante la gestación y decrece en el trabajo de parto; tal perfil de expresión es congruente con una posible participación en la relajación uterina durante el embarazo (Buxton, 2010). En fecha reciente se ha identificado en el miometrio de mujeres en parto prematuro la expresión de las variantes de empalme de TREK-1 que bloquean la función de la molécula completa de TREK-1; ello señala todavía más la participación de TREK-1 en el estado de inactividad (quiescencia) (Wu, 2012). No se ha validado la presencia de estos factores reguladores y otros más, pero la distensión uterina excesiva ocasiona pérdida prematura de la “inactividad” del miometrio.

La distensión uterina excesiva también activa en fase temprana la cascada endocrina placentaria/fetal que se muestra en la figura 21-17 (pág. 425). El incremento temprano resultante de las concentraciones de la hormona liberadora de corticotropina y estrógenos de la gestante intensifica aún más la expresión de los genes CAP del miometrio (Warren, 1990; Wolfe, 1988). Por último, es necesario considerar, en relación con el cuello uterino, la influencia de la distensión del útero. Por ejemplo, la longitud cervical es un factor de riesgo importante de nacimiento de pretérmino en los embarazos multifetales (Goldenberg, 1996). La mayor distensión prematura y la actividad endocrina demasiado temprana pueden desencadenar fenómenos que cambien la fecha de la activación uterina e incluyen la maduración prematura del cuello de la matriz.

Estrés maternofetal

El estrés se define como el cuadro o circunstancia adversa que perturba la fisiología o la psicología normal de la persona; sin embargo, la dificultad para medirlo es lo que impide definir su participación exacta (Lobel, 1994), es decir, innumerables pruebas señalan alguna correlación entre algún tipo de estrés de la madre y el parto prematuro (Hedegaard, 1993; Hobel, 2003; Ruiz, 2003). No obstante, existe correlación entre la tensión psíquica de la madre y el eje endocrino placentario/suprarrenal, que puede servir como mecanismo posible para el parto prematuro inducido por estrés (Lockwood, 1999; Petraglia, 2010; Wadhwa, 2001).

Tal y como se indicó ya, el último trimestre se caracteriza por concentraciones cada vez mayores en el suero de la gestante de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) proveniente de la placenta; ésta actúa con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) para incrementar la producción de hormonas esteroideas suprarrenales del adulto y el feto, que incluye el inicio de la biosíntesis del cortisol fetal. Las cantidades crecientes del cortisol de la madre y el feto intensifican todavía más la secreción de CRH por la placenta, lo cual induce una cascada endocrina proalimentaria que no termina sino hasta el parto (fig. 21-17, pág. 425). Las concentraciones crecientes de CRH estimulan aún más la biosíntesis de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate) de suprarrenales del feto, que actúa como sustrato para aumentar la cifra plasmática de estrógenos en la madre, en particular el estriol.

Se ha planteado la hipótesis de que el incremento prematuro de las concentraciones de cortisol y estrógeno da origen a la desaparición temprana de la “inactividad” uterina. Diversos estudios han señalado que el parto prematuro espontáneo se acompaña de un aumento incipiente de las cantidades de CRH maternas y que la cuantificación de CRH puede ser un biomarcador útil para la valoración del riesgo de estos tipos de partos (Holzman, 2001; McGrath, 2002; McLean, 1995; Moawad, 2002). Pese a ello, dadas las grandes variaciones de las cifras de CRH entre una embarazada y otra, una sola medición de dicha hormona liberadora posee escasa sensibilidad (Leung, 2001; McGrath, 2002). Es posible que la rapidez de incremento de las cantidades de CRH de la madre constituya un factor pronóstico más preciso del parto prematuro. Entre los factores de confusión figura la variabilidad de CRH entre diversos grupos étnicos. Otro factor de confusión es que la CRH placentaria penetra en la circulación fetal (aunque en cantidades menores que aquellas presentes en la circulación materna). Estudios in vitro han indicado que la CRH estimula de manera directa la producción de DHEA-S y cortisol por las suprarrenales del feto (Parker, 1999; Smith, 1998). De este modo, los datos de estudios actuales no apoyan la idea de que las concentraciones solas de CRH tienen un valor predictivo positivo para conocer el riesgo de parto prematuro.

En caso de que el parto prematuro se vincule con la activación temprana de la cascada endocrina suprarrenal del feto/placenta, es probable que aumenten de manera prematura las cifras de estrógeno de la gestante, lo cual ocurre en realidad. En mujeres con parto prematuro ulterior se advierte un incremento temprano de las concentraciones de estriol en suero (Heine, 2000; McGregor, 1995). Desde el punto de vista fisiológico, dicho aumento prematuro de las cantidades de estrógeno puede alterar la “inactividad” del miometrio y acelerar la maduración del cuello uterino.

Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que el parto prematuro se relaciona en muchos casos con una respuesta biológica maternofetal a la sobrecarga. Los elementos de estrés que activan dicha cascada quizá sean diversos y la respuesta a él depende de ellos. Por ejemplo, se observa un incremento prematuro de las concentraciones de CRH o estriol en el parto prematuro causado por infección y embarazos multifetales, pero no en embarazadas con estrés percibido (Gravett, 2000; Himes, 2011; Warren, 1990). Las tensiones psicológicas a largo plazo, como las producidas por la discriminación racial, inducen al parecer menor competencia de la inmunidad celular (Christian, 2012b). Un grupo cada vez mayor de investigaciones en el área de psiconeuroinmunología posiblemente amplíe los conocimientos de las vías que vinculan el estrés con consecuencias adversas para el parto (Christian, 2012a).

Infección

Ha suscitado gran interés la participación de la infección como causa primaria del parto prematuro en mujeres con embarazo y membranas intactas (Goncalves, 2002; Iams, 1987). En algunos casos hay datos histológicos de inflamación en las membranas fetales, la decidua o el cordón umbilical, en tanto que en otros casos se considera que los datos son “subclínicos”. En fecha reciente, resultados de tecnologías nuevas basados en el análisis genómico de una población mixta de microorganismos han indicado que la vagina de la mujer no embarazada alberga una comunidad microbiana compleja que difiere en gran medida entre una mujer y otra sanas (Gajer, 2012; White, 2011). Es muy promisoria la aplicación del campo de la metagenómica al conocimiento de la complejidad microbiana del parto de término y el prematuro y para identificar poblaciones microbianas que pueden mediar la infección subclínica. Aagaard et al. (2012) utilizaron la metagenómica para conocer la forma en que el microbioma vaginal cambia durante el embarazo normal. Estos autores indicaron que en la gestación disminuyen la diversidad y abundancia de microorganismos. En comparación con las testigos no embarazadas, se observó un mayor predominio de Lactobacillus. Los hallazgos sientan la base de futuros estudios para identificar poblaciones microbianas vinculadas con el parto prematuro inducidas por infección “subclínica”.

Los datos actuales sugieren que basta la infección microbiana del aparato reproductor de la mujer para inducir el parto prematuro mediado por infección; de manera más específica, existe una infección “subclínica” constante. Sin embargo, sin duda alguna, los microorganismos no están distribuidos de modo muy amplio en el líquido amniótico de todas las mujeres con parto prematuro y por supuesto sólo en 10 a 40% de ellos los cultivos son positivos (Goncalves, 2002). Tal porcentaje de mujeres con bacterias en el líquido amniótico muy probablemente termina por sufrir corioamnionitis clínica y rotura prematura de membranas, en comparación con las pacientes con cultivos estériles. Todavía más, también hay mayor posibilidad de que el neonato padezca complicaciones (Hitti, 2001). La infección es más intensa cuando hay una infección intraamniótica manifiesta en términos clínicos, pero también un factor de riesgo de reacción inflamatoria del feto es la inflamación en ausencia de microorganismos detectables (Lee, 2007, 2008). Cuanto más temprano sea el comienzo del parto prematuro, mayor es la posibilidad de documentar infección (Goldenberg, 2000; Watts, 1992). No hay certeza de que la incidencia del líquido amniótico positivo para cultivos reunido por amniocentesis durante el parto de término y espontáneo sea semejante a la del parto prematuro (Gomez, 1994; Romero, 1993). Se ha sugerido que al término de la gestación el líquido amniótico está infiltrado por bacterias como consecuencia de la primera fase del parto, en tanto que en los embarazos prematuros las bacterias representan una causa importante de esta primera fase. Si esto es así pondría en duda la contribución de la infección fetal como causa relevante de parto y nacimiento prematuros.

A pesar de estas observaciones, han aparecido abundantes datos que relacionan la corioamnionitis con el parto prematuro (Goldenberg, 2002; Üstün, 2001). En estas infecciones, los microorganismos pueden invadir sólo el tejido de la madre, pero no el líquido amniótico. No obstante, las endotoxinas estimulan a las células amnióticas para secretar citocinas que penetran en el líquido; tal situación puede explicar las observaciones al parecer contradictorias en cuanto al vínculo entre las citocinas del líquido amniótico y el parto prematuro, en las que no se identificaron microorganismos en el líquido amniótico.

Orígenes de la infección intrauterina. El libre tránsito que caracteriza al aparato reproductor de la mujer, a pesar de que es esencial para el embarazo y el nacimiento, es problemático en teoría durante la fase 1 del parto. Se ha señalado que las bacterias llegan a los tejidos intrauterinos por: 1) transferencia transplacentaria de infección sistémica de la gestante; 2) flujo retrógrado de la infección y su paso a la cavidad peritoneal por las trompas de Falopio, o 3) infección ascendente con bacterias desde la vagina y el cuello uterino. El polo inferior de la unión de membranas fetales/decidua es contiguo al orificio en el conducto cervicouterino que tiene libre tránsito y se comunica con la vagina. Esta disposición anatómica posibilita el paso de microorganismos y se considera el más común de las infecciones ascendentes. Goncalves et al. (2002) han efectuado una descripción minuciosa de los grados posibles de infección intrauterina y dividido dicha infección en cuatro fases de invasión microbiana que incluyen vaginosis bacteriana (etapa I, infección residual; etapa II, infección amniótica; etapa III, y, por último, infección sistémica fetal, etapa IV). Como cabría esperar, se presupone que la evolución de estas etapas incrementa las cifras de parto prematuro y complicaciones neonatales.

Con base en los conocimientos anteriores es posible elaborar una teoría sobre la patogenia del parto prematuro inducido por la infección. Los microorganismos que ascienden colonizan el cuello uterino, las deciduas y tal vez las membranas, donde pueden penetrar en el saco amniótico. Los lipopolisacáridos (LPS, lipopolysaccharide) u otras toxinas elaboradas por las bacterias inducen la atracción de células inmunitarias en el aparato reproductor y también la producción de citocinas por dichas células y por otras dentro del cuello uterino, las deciduas, las membranas o el propio feto. En esta situación, los LPS y las citocinas inducen la liberación de prostaglandinas a partir de las membranas, las deciduas o el cuello uterino; dicha situación influye en la maduración del cuello y la desaparición de la “inactividad” del miometrio (Challis, 2002; Keelan, 2003; Olson, 2003). Pruebas actuales basadas en estudios en animales y seres humanos sugieren que muchos aspectos del parto prematuro mediado por infección difieren de las vías que regulan el parto de término (Hamilton, 2012; Holt, 2011; Shynlova, 2013a,b).

Microorganismos relacionados con el parto prematuro. Algunos patógenos como Gardnerella vaginalis, Fusobacterium, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum se detectan con mayor frecuencia que otros en el líquido amniótico de aquellas mujeres con parto prematuro (Gerber, 2003; Hillier, 1988; Yoon, 1998); algunos autores interpretaron dicho hallazgo como prueba preliminar de que algunos microorganismos específicos intervienen con mayor frecuencia como patógenos en la inducción del parto prematuro. Sin embargo, otra interpretación es que ante el acceso directo a las membranas después de la dilatación cervicouterina, algunos microorganismos podrían penetrar dado que son más capaces de establecer túneles a través de estos tejidos al descubierto, en particular las fusobacterias. También se encuentran fusobacterias en el líquido vaginal sólo en 9% de las mujeres, pero en 28% de cultivos positivos de líquido amniótico de embarazadas con parto prematuro y membranas intactas (Chaim, 1992). Los conocimientos obtenidos de estudios metagenómicos permitirán definir con mayor precisión dichas interacciones en el futuro. Además, es posible que aporten datos los estudios sobre protección por barrera, que suministran los epitelios cervicouterino y vaginal y la expresión de péptidos antibióticos. De manera específica, tal vez se identifiquen los mecanismos que tornan a algunas mujeres más susceptibles al parto prematuro mediado por infección.

Respuesta inflamatoria intrauterina. La respuesta inflamatoria inicial desencadenada por las toxinas bacterianas es mediada, en gran medida, por receptores específicos en fagocitos mononucleares, células deciduales, epitelio del cuello uterino y trofoblastos. Dichos receptores similares a Toll representan una familia que ha evolucionado para reconocer moléculas propias de patógenos (Janssens, 2003). Los receptores similares a Toll aparecen en la placenta sobre células trofoblásticas, en los epitelios del cuello uterino y en leucocitos fijados de invasores (Chuang, 2000; Gonzalez, 2007; Holmlund, 2002). La pérdida de estos receptores específicos da lugar al retraso del parto en modelos murinos (Moltalbano, 2013).

Bajo la influencia de ligandos como LPS bacterianos, los receptores incrementan la liberación de quimiocinas, citocinas y prostaglandinas como parte de la reacción inflamatoria. Un ejemplo es la interleucina 1β (IL-1β), producida con rapidez después de la estimulación por LPS (Dinarello, 2002). Esta citocina induce a su vez una serie de respuestas que incluyen: 1) mayor síntesis de otras interleucinas como IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor-necrosis factor alpha); 2) proliferación, activación y migración de leucocitos; 3) modificaciones de las proteínas de la matriz extracelular, y 4) efectos mitógenos y citotóxicos como fiebre y respuesta de fase aguda (El-Bastawissi, 2000). Asimismo, la IL-1 induce la formación de prostaglandinas de muchos tejidos, incluidos el miometrio, la decidua y el amnios (Casey, 1990). La importancia de las prostaglandinas en el parto prematuro mediado por infección es evidente por la observación de que sus inhibidores disminuyen la frecuencia de parto prematuro inducida por LPS en ratonas y hembras de primates (Gravett, 2007; Gross, 2000). La inhibición de la ciclooxigenasa 2 impide el parto prematuro en la ratona mediado por inflamación, y los inmunomoduladores sumados a los antibióticos retrasan el parto prematuro después de infección intraamniótica experimental en el modelo de primates hembras. En consecuencia, al parecer se inicia una cascada de fenómenos una vez que comienza la reacción inflamatoria que culmina en el parto prematuro.

Origen de las citocinas. Las citocinas dentro del útero normal de término son quizá importantes para el parto normal y el prematuro. En apariencia existe una limitación profunda en la transferencia de citocinas como IL-1 desde la decidua a través de las membranas y de ahí al líquido amniótico. Es razonable presuponer que las citocinas producidas en la decidua y el miometrio maternos ejercen efectos en ese lado, en tanto que no se transfieren a los tejidos de la madre las citocinas producidas por las membranas o dentro de células en el interior del líquido amniótico. El miometrio de la mujer expresa receptores de quimiocinas cuya cantidad decrece durante el parto (Hua, 2013). Según algunos informes, los macrófagos infiltran la decidua de la mujer y la rata antes del inicio de la primera fase del parto y podrían ser importantes para la activación de dicha capa (Hamilton, 2012). Aun así, no hay certeza acerca de la necesidad de que participen leucocitos para desencadenar el parto de término. En muchos casos, la inflamación secundaria a la infección, los leucocitos residentes y los invasores produjeron la mayoría de las citocinas. Sin duda, los leucocitos (sobre todo neutrófilos, macrófagos, linfocitos T) infiltran con la infección el cuello y el segmento inferior del útero, el fondo y las membranas en el lapso de la primera fase del parto. Por consiguiente, los leucocitos invasores podrían ser la fuente principal de citocinas en el parto prematuro. Junto con las citocinas proinflamatorias, los estudios en mujeres y modelos animales destacan la importancia del componente antiinflamatorio en la reacción inmunitaria en el parto (Gotsch, 2008; Timmons, 2009).

Estudios inmunohistoquímicos en el útero de término en el parto han indicado que los leucocitos invasores y algunas células del parénquima generan citocinas; tales leucocitos constituyen al parecer la fuente principal de citocinas del miometrio, entre ellas IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α (Young, 2002). A diferencia de ello, en la decidua, las células del estroma y los leucocitos contribuyen posiblemente porque se ha demostrado que producen las mismas citocinas. En el cuello uterino, las células glandulares y del epitelio superficial producen en apariencia IL-6, IL-8 y TNF-α; de éstos, se considera que la citocina crítica en la dilatación cervicouterina es IL-8 y se libera de las células cervicales epiteliales y estromales.

Se ha documentado la presencia de citocinas en líquido amniótico y su vínculo con el parto prematuro, aunque no se ha definido con precisión su origen celular (con o sin microorganismos recuperables). Si bien es notable la rapidez de secreción de IL-1 desde el tejido decidual de la “bolsa anterior”, Kent (1994) observó que es insignificante in vivo la transferencia de IL-1 marcada con radionúclidos a través de las membranas. Es probable que la IL-1 del líquido amniótico no provenga del amnios, la orina del feto o secreciones del pulmón del producto y, con mayor probabilidad, es secretada por fagocitos mononucleares o neutrófilos activados y reclutados al interior del líquido amniótico. Por lo tanto, es posible que la IL-1 en el líquido amniótico se produzca in situ de células recién reclutadas (Young, 2002). En consecuencia, es posible calcular la cantidad de IL-1 en el líquido amniótico con base en el número de los leucocitos reclutados, su estado de activación o el efecto de los constituyentes del líquido en la magnitud de la secreción de IL-1.

La infiltración por leucocitos puede regularse por la síntesis de quimiocinas específicas por la membrana fetal. En el parto de término aumentan las concentraciones de la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1, monocyte chemotactic protein-1), potente quimiotaxina y activador de monocitos-macrófagos, que también recibe el nombre de ligando 2 de quimiocinas (motivo C-C) (CCL2, chemokine (C-C motif) ligand 2). Tal y como se observa en el caso de las prostaglandinas y otras citocinas, las concentraciones de MCP-1 son mucho mayores en el líquido de la bolsa anterior en comparación con las del compartimiento superior (Esplin, 2003). Las concentraciones en el parto prematuro fueron mayores en grado significativo que las observadas en el líquido amniótico normal en el embarazo de término (Jacobsson, 2003). La MCP-1 puede inducir la infiltración de la placenta y las membranas por leucocitos fetales y su producción puede servir como marcador de infección intraamniótica e inflamación.

Rotura prematura de membranas

Este término define la rotura espontánea de las membranas fetales antes de las 37 semanas completas y antes de que comience la primera fase del parto (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013d). La rotura tiene quizá varias causas, pero muchos autores piensan que la infección intrauterina constituye un factor predisponente de importancia (Gomez, 1997; Mercer, 2003). También hay otros factores de riesgo relacionados que incluyen estado socioeconómico bajo, índice de masa corporal ≤19.8, deficiencias nutricionales y tabaquismo. Las mujeres que en fecha anterior han sufrido una rotura prematura de membranas (PPROM) están expuestas a un mayor riesgo de repetirla en un nuevo embarazo (Bloom, 2001). A pesar de estos factores de riesgo identificados, ninguno se ha detectado en la mayor parte de los casos de rotura prematura.

Cambios moleculares

La patogenia de la rotura prematura de membranas puede vincularse con aumento de la apoptosis de los componentes de la membrana celular y mayores cifras de proteasas específicas en las membranas y el líquido amniótico. Gran parte de la fuerza tensional de las membranas proviene de la matriz extracelular amniótica y colágenos amnióticos intersticiales (en especial de los tipos I y III) producidos en las células del mesénquima (Casey, 1996). Por lo tanto, la degradación de colágeno ha constituido un tema de investigación. La familia de la metaloproteinasa de la matriz (MMP, matrix metalloproteinase) interviene en la remodelación del tejido normal y sobre todo en la degradación del colágeno. Los miembros de esta familia, como MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9, aparecen en concentraciones mayores en el líquido amniótico de embarazos en los que hay rotura prematura de membranas (Maymon, 2000; Park, 2003; Romero, 2002). La actividad de MMP es regulada en parte por inhibidores hísticos de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases). Algunos de los inhibidores se hallan en concentraciones menores en el líquido amniótico de mujeres con membranas rotas. Las mayores cifras de MMP que aparecen en un momento en que desciende la expresión del inhibidor de proteasa constituyen un dato que refuerza todavía más el hecho de que su expresión altera la potencia de tensión amniótica. Los estudios en explantes amniocoriónicos han demostrado que la expresión de MMP puede aumentar por el tratamiento con IL-1, TNF-α e IL-6 (Fortunato, 1999a,b, 2002). Los estudios recientes de Mogami (2013) plantean la posibilidad de un mecanismo en el cual la endotoxina bacteriana o TNF-α induce la liberación de fibronectina fetal (fFN, fetal fibronectin) por parte de las células epiteliales del amnios. En tal situación, la fFN se liga al receptor 4 similar a Toll en las células del mesénquima del amnios para activar las cascadas de señales. Lo anterior produce mayor síntesis de prostaglandina E (PGE₂) y una actividad grande de MMP-1, MMP-2, y MMP-9. Las mayores cantidades de prostaglandina inducen la maduración del cuello uterino y contracciones del útero. La mayor cantidad de MMP posibilita la degradación de colágeno en las membranas fetales y, como resultado, se produce la rotura prematura.

En embarazos con PPROM, el amnios muestra un grado mayor de muerte celular y más marcadores de apoptosis que lo observado en el amnios del embarazo de término (Arechavaleta-Velasco, 2002; Fortunato, 2003). Estudios in vitro señalan que es posible que la apoptosis se halle bajo regulación de endotoxinas bacterianas, IL-1 y TNF-α. Por último, se sabe que hay proteínas que participan en la síntesis del colágeno maduro con enlaces cruzados o proteínas de matriz que ligan colágeno y con ello incrementan la potencia de tensión. Estas proteínas están alteradas en las membranas que se rompen en forma prematura (Wang, 2006). En conjunto, las observaciones anteriores sugieren que muchos casos de PPROM son consecuencia de la degradación de colágeno, alteraciones del ensamblado de dicha sustancia y la muerte celular, todas las cuales terminan por debilitar el amnios.

Infección

Se han realizado algunas investigaciones para identificar la incidencia de rotura prematura de membranas inducida por infección. Los datos de cultivos de líquido amniótico en busca de bacterias sustentan la participación de la infección en una proporción significativa. En una revisión de 18 estudios, que incluyeron a casi 1 500 mujeres que tuvieron PPROM, se observó que en 33% de ellas se aislaron bacterias en líquido amniótico (Goncalves, 2002). De acuerdo con esto, algunos especialistas han administrado con fin profiláctico antibióticos para impedir la rotura prematura (Miyazaki 2012; Phupong, 2012).

En forma global se advierte que hay pruebas de peso de que la infección causa una proporción significativa de casos de PPROM. Se encuentra en fase de definición la reacción inflamatoria que culmina en el debilitamiento de la membrana. Las investigaciones se han enfocado en mediadores de tal proceso con el objetivo de identificar marcadores tempranos de riesgo de PPROM.

Gestación multifetal

Los embarazos gemelares y multifetales constituyen el mecanismo por el cual nace alrededor de 3% de los productos de la concepción en Estados Unidos (Martin, 2009a). La mayor parte de ellos (95%) corresponde a los gemelares. En comparación con 1980, las cifras de embarazos múltiples aumentaron de manera constante hasta alcanzar su máximo en 1998. Desde esa fecha han disminuido de modo gradual las cifras, pero aún son mayores de las observadas en el decenio de 1980. La mayor cantidad de embarazos multifetales proviene del número cada vez mayor de mujeres que procrean después de los 30 años de vida, periodo en el cual se incrementa el riesgo de concebir fetos múltiples. Además, el empleo de tratamientos en favor de la fecundidad ha favorecido las mayores cifras de estos embarazos. El parto prematuro es todavía la causa principal de la morbilidad y la mortalidad perinatales excesivas con las gestaciones de estas características. En ellos son manifiestos los efectos de la distensión uterina, que se señalaron en la página 837 y ello probablemente depende de la mayor incidencia de dilatación cervicouterina prematura. Muchas de estas interrelaciones se exponen en el capítulo 45.

Resumen de la fisiopatología del parto prematuro

El parto prematuro es una entidad patológica con múltiples orígenes. Romero (2006) lo denominó síndrome de parto prematuro. Muchas de las investigaciones en este terreno se han orientado a la intervención de la infección como elemento mediador del parto prematuro. Es posible que la infección intrauterina cause algunos de los casos clasificados hoy día como parto prematuro espontáneo idiopático. Se han detectado algunos sitios de infección intrauterina (maternos, fetales o ambos) y un número mayor de pruebas indican que la respuesta inflamatoria puede tener funciones precisas y específicas de compartimiento que difieren del útero, las membranas fetales y el cuello uterino en el parto normal. Por consiguiente, es difícil identificar la proporción de embarazos que terminarán de forma prematura a causa de infecciones.

La infección no explica todas las causas de parto prematuro. En años recientes, los conocimientos de otras influencias en el proceso del parto, por ejemplo la nutrición de la gestante antes o durante el embarazo, los factores genéticos, el microbioma vaginal y la regulación dinámica de la matriz extracelular, han abierto nuevas posibilidades de investigación y ampliado los conocimientos de este proceso complejo y multifactorial. La aplicación actual y futura de la genómica y la bioinformática y también los datos de estudios moleculares y bioquímicos dilucidarán con seguridad las vías que intervienen en el parto de término y prematuro e identificarán fenómenos que son decisivos en todas las fases de la remodelación cervicouterina y la función uterina.

Innumerables factores genéticos y ambientales influyen en la frecuencia del parto prematuro.

Amenaza de aborto

La expulsión de sangre por la vagina al principio del embarazo se vincula con una mayor frecuencia de resultados adversos. Weiss (2004) publicó los hallazgos con metrorragia entre las semanas 6 y 13 en casi 14 000 mujeres. Las hemorragias escasa y profusa se acompañaron del surgimiento ulterior de parto prematuro, desprendimiento prematuro de placenta y pérdida del embarazo antes de las 24 semanas.

Factores del estilo de vida

El tabaquismo, el incremento ponderal inadecuado por parte de la gestante y el consumo de drogas ilícitas intervienen en grado notorio en la incidencia y las consecuencias para los neonatos de bajo peso natal (cap. 12, pág. 253). El sobrepeso y la obesidad de la mujer imponen un mayor riesgo para parto prematuro (Cnattingius, 2013). Otros factores maternos que intervienen son la juventud o la edad avanzada de la madre, pobreza, talla corta e hipovitaminosis C (Casanueva, 2005; Gielchinsky, 2002; Kramer, 1995; Meis, 1995; Satin, 1994).

Como se expuso ya en la página 837, algunos factores psicológicos como la depresión, la ansiedad y el estrés crónico, según algunos protocolos, se vinculan con el parto prematuro (Copper, 1996; Li, 2008; Littleton, 2007). Neggers et al. (2004) identificaron un vínculo significativo entre el peso natal bajo y el parto prematuro en mujeres lesionadas por abuso físico (cap. 47, cap. 951).

Los estudios de trabajo y actividad física en relación con el parto prematuro han generado resultados inconsistentes (Goldenberg, 2008). Sin embargo, hay algunas pruebas de que trabajar muchas horas y el trabajo físico pesado se relacionan tal vez con un mayor riesgo de parto prematuro (Luke, 1995).

Factores genéticos

La naturaleza recurrente, familiar y racial de los partos prematuros ha llevado a sugerir que los factores genéticos pueden tener participación causal. Los datos publicados sobre variantes genéticas sustentan este concepto (Gibson, 2007; Hampton, 2006; Li, 2004; Macones, 2004). Como se expuso en la página 839, algunos de los estudios también han planteado la intervención de genes inmunorreguladores para potenciar la corioamnionitis en caso de parto prematuro secundario a infección (Varner, 2005).

Defectos congénitos

En un análisis secundario de datos del First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) se observó que los defectos congénitos se relacionaban con el parto prematuro y el peso neonatal bajo (Dolan, 2007).

Enfermedades periodontales

La inflamación de las encías es un trastorno anaeróbico crónico el cual afecta incluso a la mitad de las embarazadas en Estados Unidos (Goepfert, 2004). Vergnes y Sixou (2007) realizaron un metaanálisis de 17 estudios y llegaron a la conclusión de que la enfermedad periodontal estaba relacionada de una manera significativa con el nacimiento prematuro (razón de posibilidades, 2.83). Sin embargo, los investigadores concluyeron que los datos no tenían el suficiente peso para recomendar la detección y el tratamiento de las embarazadas (Stamilio, 2007).

Para estudiar mejor la relación con la periodontitis, Michalowicz (2006) asignó al azar a 813 embarazadas que se encontraban entre las semanas 13 y 17 de gestación y que tenían enfermedad periodontal para ser tratadas durante el embarazo o el puerperio. Observaron que el tratamiento durante la gestación mejoró el cuadro de la enfermedad periodontal y que se trataba de una técnica segura. Sin embargo, el tratamiento no modificó en grado considerable las cifras de nacimiento prematuro.

Intervalo entre embarazos

Desde hace mucho se sabe que la brevedad que media entre uno y otro embarazos supone consecuencias perinatales adversas. En un metaanálisis, Conde-Agudelo et al. (2006) indicaron que intervalos <18 meses y >59 meses se acompañaron de mayores riesgos de nacimiento de productos prematuros y de neonatos pequeños para la edad gestacional.

Parto prematuro previo

Un grave factor de riesgo para la aparición de parto prematuro es un antecedente de éste (Spong, 2007). En el cuadro 42-6 se indica la incidencia de la repetición del parto prematuro en alrededor de 16 000 mujeres atendidas en el Parkland Hospital. El riesgo de que recurra el parto prematuro en mujeres cuyo primer parto también fue prematuro aumentó tres veces en comparación con el riesgo de mujeres cuyo primer neonato nació en un embarazo de término. Más de 33% de las mujeres cuyos dos primeros partos y neonatos fueron prematuros más tarde tuvieron parto de un tercer producto de igual forma. Se identificó que gran parte de los nacimientos recurrentes en tales estudios (70%) se produjo en el término de dos semanas de la edad gestacional del parto prematuro anterior. Como aspecto importante, también se repitieron las causas del parto prematuro de la ocasión pasada.

Las mujeres que de forma previa parieron en fecha prematura están expuestas al riesgo de repetición del problema, pero contribuyeron sólo con el 10% del total de partos prematuros en el estudio referido. Expuesto de otra forma, fue imposible anticipar 90% de los nacimientos prematuros en el Parkland Hospital con base en el antecedente de otro nacimiento igual. Después de extrapolar datos de la revisión de certificados de nacimiento en 2003 se calculó que casi 2.5% de las mujeres que tuvieron su parto en 2004 tenía antecedente de un parto prematuro (Martin, 2007).

Infección

Como se indicó en secciones anteriores, parece irrefutable la existencia de un vínculo entre el parto prematuro y las infecciones. Goldenberg et al. (2008) han revisado dicho nexo. Se presupone que las infecciones intrauterinas desencadenan el parto prematuro al activar al sistema inmunitario innato. Según esta hipótesis, los microorganismos inducen la liberación de citocinas inflamatorias como las interleucinas y el TNF-α, que estimulan a su vez la producción de prostaglandinas, enzimas que degradan matriz, o ambas sustancias. Las prostaglandinas estimulan las concentraciones uterinas, en tanto que la degradación de la matriz extracelular en las membranas fetales produce la rotura prematura de ellas. Se ha calculado que 25 a 40% de los nacimientos prematuros son consecuencia de la infección intrauterina. Los aspectos científicos del parto prematuro causado por infección se exponen con mayor detalle en la página 838.

En algunas investigaciones se instituyó tratamiento antibiótico para impedir el parto prematuro consecutivo a invasión microbiana. De acuerdo con los datos publicados, dichas medidas se han enfocado en el estudio de especies de micoplasmas. Morency et al. (2007) realizaron un metaanálisis de 61 artículos y sugirieron que los antibióticos administrados en el segundo trimestre pueden evitar un nuevo parto prematuro. Andrews et al. (2006) publicaron los resultados de un estudio interconcepcional doble ciego en el que administraron un ciclo de azitromicina junto con metronidazol cada cuatro meses a 241 mujeres no embarazadas cuya última gestación culminó en parto espontáneo antes de las 34 semanas. En promedio, 80% de las mujeres que se embarazaron otra vez había recibido fármacos del estudio en plazo de seis meses tras su concepción ulterior. El tratamiento antibiótico interconcepcional no redujo la cifra de parto prematuro recurrente. Tita et al. (2007) efectuaron un análisis de subgrupos de los mismos datos y concluyeron que el uso de los antibióticos pudo ser incluso dañino. En otra investigación, Goldenberg et al. (2006) asignaron aleatoriamente a 2 661 mujeres en cuatro sitios de África para recibir placebo o la combinación de metronidazol y eritromicina entre las semanas 20 y 24 de la gestación, seguidos de ampicilina y metronidazol durante el parto. Con el régimen antibiótico no decrecieron las cifras de nacimiento prematuro o las de corioamnionitis histológica.

Vaginosis bacteriana

En este trastorno, la flora vaginal normal que produce peróxido de hidrógeno, y en la que predominan los lactobacilos, es sustituida por anaerobios, los que incluyen Gardnerella vaginalis, especies de Mobiluncus y Mycoplasma hominis (Hillier, 1995; Nugent, 1991). El diagnóstico y tratamiento de esta entidad se expone en el capítulo 65 (pág. 1276). Por medio de la tinción de Gram se cuantifican y gradúan (p. ej., la calificación de Nugent) las concentraciones relativas de los morfotipos bacterianos que son característicos de la vaginosis bacteriana.

La vaginosis bacteriana se ha vinculado con el aborto espontáneo, el parto prematuro, la PPROM, la corioamnionitis y la infección de líquido amniótico (Hillier, 1995; Kurki, 1992; Leitich, 2003, a,b). En la génesis de la vaginosis son importantes al parecer los factores ambientales. La exposición a situaciones de estrés por largo tiempo, las diferencias étnicas y la ducha vaginal frecuente o reciente se han relacionado con cifras mayores del problema (Culhane, 2002; Ness, 2002). Se ha descrito una interacción de genes/ambiente (Macones, 2004). Las mujeres con vaginosis bacteriana y un genotipo susceptible de TNF-α tienen una incidencia nueve veces mayor de presentar parto prematuro. Con base en los datos de los estudios anteriores, indudablemente la flora vaginal adversa se relaciona de alguna manera con el parto prematuro espontáneo. Por desgracia, hasta la fecha las técnicas de detección y tratamiento no han evitado el nacimiento prematuro. En efecto, según algunos protocolos, la resistencia microbiana o cambios inducidos por antibióticos en la flora vaginal han sido consecuencia de regímenes cuya finalidad era eliminar la vaginosis bacteriana (Beigi, 2004; Carey, 2005). Okun et al. (2005) efectuaron una revisión sistemática de los antibióticos administrados contra la vaginosis bacteriana y contra Trichomonas vaginalis. No identificaron pruebas en favor del uso de ellos para evitar el parto prematuro en mujeres de riesgo bajo o grande.

El parto prematuro se diagnostica sobre todo por los síntomas y la exploración física. La ecografía se utiliza para identificar la dilatación y borramiento asintomático del cuello uterino.

Síntomas

Es difícil la diferenciación temprana entre el parto verdadero y la primera fase del parto falso, antes de que ocurran el borramiento y la dilatación demostrable del cuello uterino. La actividad uterina sola puede ser un signo desorientador, a causa de las contracciones de Braxton Hicks, que se expusieron en detalle en el capítulo 21 (pág. 409). Estas contracciones, que se describen como fenómenos indoloros o dolorosos, irregulares y arrítmicos, pueden generar enorme confusión en el diagnóstico del parto prematuro verdadero. Algunas veces, las mujeres que parieron antes del término presentan actividad uterina atribuible a las contracciones de Braxton Hicks, lo cual conduce a establecer el diagnóstico erróneo de primera fase del parto falso. Con base en ello, la American Academy of Pediatrics y el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012) definieron la primera fase del parto prematuro como las contracciones regulares antes de las 37 semanas que se acompañan de cambios en el cuello uterino. Además de las contracciones dolorosas o indoloras del útero, se han vinculado de forma empírica con la inminencia del parto prematuro otras manifestaciones, entre ellas sensación de presión pélvica, espasmos similares a los menstruales, expulsión de material acuoso por la vagina y lumbalgia. Tales molestias, según algunos especialistas, son frecuentes en el embarazo normal y por ello la paciente, los clínicos y las enfermeras no les conceden importancia.

Algunos investigadores, aunque no todos, se han referido a la trascendencia de los síntomas anteriores como elementos que anticipan el trabajo de parto (Iams, 1990; Kragt, 1990). Iams et al. (1994) advirtieron que los signos y síntomas como factores pronósticos del parto prematuro, incluidas las contracciones uterinas, aparecieron sólo en el curso de 24 h antes del parto prematuro.

Chao (2011) estudió en forma prospectiva a 843 mujeres con feto único que acudieron por primera vez al Parkland Hospital con síntomas de parto prematuro, entre las semanas 24^0/7 y 33^6/7, membranas intactas y dilatación del cuello <2 cm. Las pacientes se sometieron a vigilancia electrónica de las contracciones uterinas y del feto durante 2 h; aquéllas con cuello que de modo persistente tuvo <2 cm fueron reenviadas a su hogar con el diagnóstico de parto prematuro falso. Después del análisis comparado con la población obstétrica general, las mujeres que retornaron a su hogar tuvieron una cifra similar y no significativa de parto antes de las 34 semanas (2% contra 1%). Sin embargo, dichas pacientes mostraron una cifra significativamente mayor de parto entre las 34 y 36 semanas (5% contra 2%). Las personas con dilatación cervicouterina de 1 cm al ser reenviadas a su casa mostraron una posibilidad mucho mayor de nacimiento antes de las 34 semanas en comparación con aquéllas sin dilatación cervical (5% contra 1%). Como dato importante, prácticamente 90% de las mujeres del grupo que tenían 1 cm de dilatación del cuello tuvieron su parto >21 días después de la consulta inicial.

Cambios en el cuello uterino

Dilatación

Los investigadores han valorado los cambios cervicales asintomáticos que pueden anticipar o incluso predecir el parto prematuro. Se presupone que la dilatación asintomática del cuello después de la fase media del embarazo constituye un factor de riesgo de parto prematuro, aunque algunos clínicos lo consideran una variante anatómica normal. Aún más, los resultados de algunas investigaciones han señalado que el factor de paridad solo no basta para explicar la dilatación cervical identificada en los comienzos del tercer trimestre. Cook (1996) valoró en sentido longitudinal el estado del cuello uterino por medio de ecografía transvaginal entre las semanas 18 y 30 en nulíparas y mujeres con paridad que más adelante tuvieron un producto de término. La longitud y el diámetro cervicales fueron idénticos en ambos grupos durante todas estas semanas críticas. En un estudio conducido en el Parkland Hospital se realizaron tactos sistemáticos del cuello uterino entre las semanas 26 y 30 en 185 mujeres. Alrededor de 25% de aquéllas con el cuello dilatado 2 o 3 cm parió antes de las 34 semanas. Otros investigadores han corroborado la importancia de la dilatación cervical como factor pronóstico de un mayor riesgo de parto prematuro (Copper, 1995; Pereira, 2007).

Las pacientes con dilatación y borramiento en el tercer trimestre están expuestas a un mayor riesgo de parto prematuro, pero su detección no mejora los resultados y consecuencias del embarazo. Buekens et al. (1994) asignaron al azar a 2 719 mujeres para ser sometidas a exploraciones cervicales sistemáticas en cada visita prenatal y compararon sus datos con los de 2 721 mujeres en quienes no se efectuaron las exploraciones seriadas. Conocer el grado de dilatación cervical desde fecha prenatal no modifica en grado alguno los resultados o consecuencias del embarazo vinculados con nacimiento prematuro o con la frecuencia de intervenciones para el parto prematuro. Los especialistas también señalaron que las exploraciones cervicales no guardaron relación con la rotura prematura de membranas. Hoy día se tiene la impresión de que las exploraciones cervicales en fase cervical no son beneficiosas ni dañinas.

Longitud

En los últimos 20 años se ha estudiado de forma extensa la valoración del cuello uterino y la vagina por medio de la sonda ecográfica. En manos de operadores expertos, el análisis de la longitud del cuello por medio de una ecografía transvaginal es una técnica segura, altamente reproducible y que permite anticipar con mayor precisión datos, en comparación con el estudio ecográfico transabdominal (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b). A diferencia de la vía transabdominal, la ecografía cervical transvaginal no se modifica por la obesidad de la madre, la posición del cuello uterino o las sombras que produce la parte del feto que se presenta. La técnica es importante y Yost et al. (1999) han recomendado que se necesita experiencia especial. Iams et al. (1996) midieron la longitud del cuello uterino alrededor de las 24 semanas de la gestación y repitieron la medición a las 28 semanas en 2 915 mujeres que no estaban expuestas al riesgo de parto prematuro. La longitud media del cuello a las 24 semanas fue de unos 35 mm y las mujeres que experimentaron acortamiento gradual del cuello presentaron cifras mayores de parto prematuro.

Hasta fecha reciente no se recomendaba la cuantificación sistemática de la longitud del cuello en mujeres de bajo riesgo porque, a semejanza de otros factores vinculados con un riesgo posiblemente mayor de parto prematuro, no se dispone de tratamientos eficaces. Las investigaciones con asignación al azar conducidas para estudiar el uso de la progesterona vaginal en mujeres con “cuello acortado”, diagnosticado durante el estudio, llevaron a dilucidar si está justificada dicha técnica de detección temprana o no (Fonseca, 2007; Hassan, 2011). La utilidad de estas investigaciones se expone más adelante en la página 844.

Vigilancia ambulatoria del útero

La colocación de un tocodinamómetro en un cinturón alrededor del abdomen, conectado a una grabadora electrónica (en la cintura), permite a una mujer caminar mientras se registra su actividad uterina. Los resultados se transmiten por vía telefónica todos los días. Se orienta a la persona para que identifique los signos y los síntomas de parto prematuro y los clínicos están informados constantemente de la evolución. La aprobación de esta vigilancia por la Food and Drug Administration en 1985 posibilitó su empleo amplio en los seres humanos. Más adelante, el American College of Obstetricians and Gynecologists (1995) llegó a la conclusión de que el uso de este sistema costoso, voluminoso y lento no reducía las cifras de partos prematuros. El protocolo ulterior del Collaborative Home Uterine Monitoring Study Group (1995) confirmó las conclusiones anteriores y Iams et al. (2002) analizaron datos de casi 35 000 horas de vigilancia diaria en el hogar y confirmaron que ningún perfil de contracciones permitió anticipar con eficiencia el parto prematuro. En Estados Unidos, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a) no recomienda este tipo de vigilancia de actividad uterina en el hogar.

Fibronectina fetal

La fibronectina, una glucoproteína, se produce en 20 formas moleculares diferentes por tipos celulares diversos, entre ellos hepatocitos, fibroblastos, células endoteliales y amnios fetal. La fibronectina, presente en grandes concentraciones en la sangre de la madre y el líquido amniótico, interviene al parecer en la adherencia intercelular durante la implantación y la conservación de la adherencia placentaria a la decidua uterina (Leeson, 1996). La fibronectina fetal se detecta en secreciones cervicovaginales en mujeres con embarazos normales y membranas intactas en el término de la gestación. Al parecer, refleja la remodelación del estroma del cuello uterino antes del parto.

Lockwood (1991) señaló que la detección de fibronectina en secreciones cervicovaginales antes de la rotura de membranas constituía un posible marcador de la inminencia del parto prematuro. La fibronectina fetal se mide por enzimoinmunoanálisis de adsorción y se consideran como positivas las cifras >50 ng/ml. Es importante evitar la contaminación de la muestra por líquido amniótico y sangre de la madre. En los estudios de intervención basados en el uso de la fibronectina fetal en mujeres asintomáticas no se ha demostrado mejoría en los resultados perinatales (Andrews, 2003; Grobman, 2004). En Estados Unidos, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012b) no recomienda la detección con método de medición de la fibronectina fetal.

La prevención del parto prematuro ha sido un objetivo elusivo. Sin embargo, algunos informes recientes sugieren que es factible este tipo de prevención en poblaciones seleccionadas.

Cerclaje cervicouterino

Se conocen al menos tres circunstancias en que está indicado recurrir al cerclaje para evitar el nacimiento prematuro. Dos se realizan con fines profilácticos y la tercera con objetivos terapéuticos. El primer cerclaje profiláctico se practica en mujeres con antecedente de pérdidas repetitivas en el segundo trimestre y en quienes se diagnostica insuficiencia cervicouterina (cap. 18, pág. 360). La segunda indicación profiláctica corresponde a mujeres en quienes se identifica cuello corto durante la exploración ecográfica. La tercera indicación es un cerclaje de “rescate” que se practica en contextos de emergencia cuando se detecta insuficiencia cervical en una mujer con amenaza de parto prematuro.

Berghella et al. (2005), en el caso de mujeres con cuello corto detectado por ecografía, revisaron algunas investigaciones pequeñas con el uso de cerclaje en ese grupo y llegaron a la conclusión que tal procedimiento podía reducir las cifras de parto prematuro en las mujeres que habían tenido antes este tipo de problemas. Owen (2009) asignó al azar a 302 mujeres que habían sufrido con anterioridad un parto prematuro, reunidas de 16 centros, y que mostraban el cuello corto definido como una longitud <25 mm para someterlas o no a cerclaje. Se reconoció una disminución significativa del número de mujeres con longitud cervical <15 mm que parieron antes de las 35 semanas con anterioridad al cerclaje, en comparación con aquéllas no sometidas al procedimiento (30% contra 65%). El protocolo anterior indica que la recidiva del parto prematuro se puede evitar en un subgrupo de pacientes que tienen el antecedente de este problema.

En una investigación multinacional, To et al. (2004) estudiaron a 47 123 mujeres y asignaron al azar a 253 de ellas con cuello uterino <15 mm para someterse o no a cerclaje. La frecuencia de parto prematuro <33 semanas no mostró diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento. Por tal razón, no se ha demostrado que sea beneficioso el cerclaje en caso de cuello corto solo detectado por ecografía. A diferencia de ello, podía beneficiar a las que tienen un cuello demasiado corto (<15 mm) y el antecedente de un parto prematuro.

Profilaxia con compuestos de progestágenos

Las concentraciones de progesterona en casi todos los mamíferos disminuyen con rapidez antes de comenzar el parto, situación conocida como privación de progesterona, y se considera como un hecho que puede precipitar el parto. No obstante, durante el parto de la mujer, las concentraciones de progesterona de la madre, el feto y el líquido amniótico permanecen elevadas sin declinación alguna. Se ha conjeturado que el parto de la mujer comprende la supresión funcional de la progesterona mediada por menor actividad de esta hormona por parte de sus receptores (Ziyan, 2010). Esto ha llevado a presuponer que la administración de progesterona para conservar la inactividad uterina podría bloquear el parto prematuro; tal hipótesis ha sido el punto de partida de las investigaciones en los últimos 50 años.

Nacimiento prematuro previo y compuestos de progestágenos

Estudios iniciales

En los últimos 15 años, los estudios incluyeron algunas investigaciones para valorar los compuestos de progestágenos administrados con fines profilácticos. Uno de los primeros protocolos lo condujo la MFMU Network para valorar la administración profiláctica de progestágenos a mujeres expuestas al riesgo elevado de repetición de un parto prematuro (Meis, 2003). En este estudio se sometió a asignación al azar a 310 mujeres que habían tenido un parto prematuro, de tal modo que recibieran caproato de 17-hidroxiprogesterona (17-OHPC, 17-hydroxyprogesterone caproate) (Romero, 2013). Otras 153 pacientes recibieron placebo y se administró en la forma de inyecciones intramusculares semanales de aceite inerte o 17-OHPC entre las semanas 16 y 36 de la gestación. La administración de 17-OHPC redujo de forma notable las cifras de parto antes de las semanas 37, 35 y 32. Sin embargo, en el mismo periodo, estudios similares con 17-OHPC en embarazos gemelares y de trillizos, realizados en la MFMU Network, no identificaron mejoría alguna en la cifra de nacimientos prematuros (Caritis, 2009; Rouse, 2007).

El estudio con 17-OHPC de Meis et al. (2003) se ha puesto en duda por la cifra inesperadamente grande de partos prematuros en el componente del estudio en que se administró placebo. Se observó que 55% de las mujeres parió y no correspondió a la cifra calculada de 36%, obtenida de una cohorte anterior a la investigación (Romero 2013). La crítica planteó que se ha demostrado que el 17-OHPC es eficaz sólo porque el grupo placebo fue “sesgado” por dicha cifra elevada de 55% de parto prematuro; lo anterior se comparó con la cifra de 36% que se observó en realidad cuando las mujeres recibieron 17-OHPC. Para dilucidar más aún tal diferencia se halla en curso una investigación confirmatoria por parte de la MFMU Network.

Asimismo, O’Brien et al. (2007), a diferencia del estudio de Meis et al. (2003) con 17-OHPC, asignaron al azar a 659 mujeres que habían tenido un parto prematuro para que se las tratara de forma diaria con gel de progesterona por vía vaginal (90 mg) o con placebos. No detectaron diferencias en las cifras de parto prematuro.

Estudios ulteriores

Es posible que ninguna otra situación en la obstetricia contemporánea haya generado tanto interés y debate, desde la 23ª edición de Williams. Obstetricia, como el uso de progestágenos para evitar el parto prematuro. En el centro de la controversia se halla el hecho de dilucidar si los progestágenos evitan o no el parto prematuro en las mujeres embarazadas con un feto único sin antecedentes de un nacimiento prematuro, en particular las nulíparas. Si los progestágenos son eficaces en las pacientes con riesgo bajo de presentar un parto prematuro, ello justificaría la detección ecográfica inicial de todas las mujeres para reconocer el cuello corto (Silver, 2011).

La controversia gira en torno de tres estudios con asignación al azar cuyo resultado se resume en el cuadro 42-7. Fonseca et al. (2007) asignaron al azar a 250 mujeres con cuello corto por ecografía (15 mm o menos) identificadas durante la atención prenatal sistemática. Las mujeres recibieron cada noche 200 mg de cápsulas vaginales de progesterona micronizada o placebo entre las semanas 24 y 34 de la gestación. Como se presenta en el cuadro 42-7, la administración de progesterona redujo en grado significativo el parto espontáneo antes de las 34 semanas. Como aspecto importante, tal investigación incluyó no sólo a nulíparas sino a las que también habían tenido ya gemelos o un parto prematuro.

Hassan et al. (2011) asignaron al azar a 465 mujeres con cuello corto identificado mediante ecografía (10 a 20 mm) para que se aplicaran todos los días 90 mg de gel de progesterona por vía vaginal o placebo. Como se señala en el cuadro 42-7, en el estudio también se incluyó a nulíparas y personas que habían tenido un hijo en una fecha prematura. Sin embargo, a diferencia del estudio de Fonseca (2007), se excluyó a las gestaciones gemelares; la investigación se realizó en 44 hospitales de 10 países, incluido Estados Unidos. En este último país, la FDA rechazó el uso del gel de progesterona porque los resultados no satisficieron el grado de significancia estadística requerido para demostrar eficacia en las mujeres incluidas en él. Los estudios de Fonseca (2007) o Hassan (2011) no señalaron análisis de subgrupos exclusivos de nulíparas (Parry, 2012). De acuerdo con los datos de Likis et al. (2012), es imposible en absoluto interpretar la eficacia de la progesterona para indicaciones específicas, a causa de la heterogeneidad de los dos estudios que incluyeron a mujeres con indicaciones diversas para recibir progestágenos, en combinación con el hecho de que no se publicaron las consecuencias o resultados por los factores de riesgo, como la nuliparidad. Con base en tales datos, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a,b) concluyó que “era imposible imponer la detección inicial unánime de la longitud del cuello cervicouterino en mujeres que anteriormente no tuvieron partos de forma prematura, pero podría considerarse válida alguna vez esta medida de detección sistemática”.

Los datos del estudio más reciente publicado que se ocupa del uso de progestágenos para evitar el parto prematuro en nulíparas incluyó a 657 mujeres asignadas al azar para recibir 17-OHPC o placebo (Grobman, 2012). La investigación se limitó a pacientes con feto único y con una longitud cervical <30 mm detectada por ecografía entre las semanas 16 y 22^3/7. El tratamiento con 17-OHPC administrado cada semana no redujo la frecuencia de parto prematuro antes de las 37 semanas. En el cuadro 42-8 se resumen los análisis por subgrupos de la longitud cervical y la edad gestacional en el parto. Cualquiera que fuera la longitud del cuello uterino, fue ineficaz la administración de 17-OHPC.

Otro fenómeno interesante observado durante el estudio de los progestágenos en el parto prematuro, desde la última edición de Obstetricia de Williams, fue la distribución comercial de 17-OHPC por parte de KV Pharmaceuticals con el nombre comercial de Makena. El precio original al menudeo fue de 1 500 dólares por una dosis inyectable de 250 mg; en consecuencia, un ciclo de 20 semanas en una mujer habría costado 30 mil dólares. Lo anterior suscitó una reacción airada de las principales organizaciones líderes en obstetricia y ginecología. Intervino entonces el Congreso de Estados Unidos y la FDA permitió la distribución ininterrumpida del compuesto de 17-hidroxiprogesterona en farmacias, como alternativa del fármaco Makena. En 2013, una dosis inyectable de 250 mg del compuesto 17-OHPC costaba en Dallas alrededor de 18 dólares. El 4 de agosto de 2012, KV Pharmaceuticals se acogió al capítulo 11 de bancarrota. La compañía adujo que no había reconocido el valor completo de este importante fármaco (Makena) (St Louis Business Journal, 2012).

En consecuencia, ¿de qué modo podrían conciliar los clínicos las pruebas inconsistentes en cuanto a la eficacia de los progestágenos en toda la diversidad de indicaciones específicas? Romero y Stanczyk (2013) arguyeron que una explicación de las pruebas inconsistentes es que la progesterona no es igual al caproato de 17-hidroxiprogesterona (fig. 42-9). La progesterona es un esteroide natural producido por el cuerpo amarillo y la placenta, en tanto que el caproato de 17-hidroxiprogesterona es un esteroide sintético. Los autores revisaron los aspectos científicos de los progestágenos naturales y sintéticos y en forma concreta sus efectos en el útero y el cuello de la matriz en embarazadas, animales y experimentos in vitro. Por ejemplo, la progesterona natural suprime la contractilidad del miometrio en tiras de tejido que se obtuvieron durante la cesárea, en tanto que no tuvo tal acción el 17-OHPC sintético. Este informe constituye una fuente excelente de información de los puntos que intervienen en el uso de progestágenos en el parto prematuro.

Son muy complejas las pruebas en favor o en contra de la eficacia preventiva en el parto prematuro. Como se señaló ya en esta sección, es posible rebatir de algún modo prácticamente todos los datos que favorecen el uso por alguna indicación específica. Hoy día, en el Parkland Hospital, los autores administran inyecciones semanales de 17-hidroxiprogesterona, preparadas por la farmacia de la institución, en mujeres que han tenido un parto prematuro. Se encuentran en fase de investigación todas las demás indicaciones para utilizar los progestágenos para evitar el nacimiento prematuro.

Programas asistenciales públicos basados en áreas geográficas

Un sistema prenatal organizado tiene como resultado una disminución de la cifra de partos prematuros en poblaciones indigentes de alto riesgo. La reducción de dicho parámetro en el Parkland Hospital entre 1998 y 2006 señalada en la figura 42-10 coincidió con un incremento sustancial de la utilización de las medidas prenatales asistenciales. En los comienzos del decenio de 1990 se realizó un intento concertado para mejorar el acceso a este sistema de atención y para utilizarlo. La finalidad era crear un programa de atención bien estructurado el cual comenzara con la incorporación durante el periodo prenatal y su extensión a través del parto y el puerperio. Se establecieron clínicas prenatales en puntos estratégicos en todo el condado de Dallas para proporcionar acceso cómodo a las mujeres indigentes. En la medida de lo posible, las clínicas tenían servicios integrales médicos y pediátricos que ampliaban el uso por parte de la paciente. El Parkland Hospital opera todo el sistema clínico, razón por la cual no hubo incompatibilidades entre la coordinación de los servicios administrativos y médicos. Por ejemplo, las enfermeras practicantes en todos los sitios clínicos utilizan protocolos prenatales para que la atención fuera homogénea. Las pacientes con complicaciones gravídicas de alto riesgo se refirieron al sistema clínico central hospitalario. En él operan clínicas de atención de embarazos de alto riesgo, todos los días de la semana, con atención especial a mujeres que antes tuvieron un parto prematuro, diabetes gestacional, enfermedades infecciosas, embarazo multifetal y problemas hipertensivos. En la clínica laboran residentes y obstetras supervisados por los miembros y profesorado de medicina maternofetal. El Parkland Hospital tiene personal médico propio, razón por la cual todos los médicos en sus funciones dependen del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la University of Texas Southwestern. Estos miembros del profesorado cumplen con directrices perfectamente acordadas con base en resultados probados por la experiencia y bases científicas. En consecuencia, se considera que la atención prenatal es componente de un sistema integral y concertado de atención pública de la salud de nivel comunitario. En conjunto, los autores formularon la hipótesis de que la disminución de los partos prematuros observada en el hospital de la ciudad fue atribuible a un programa basado geográficamente de asistencia pública destinado a poblaciones minoritarias de embarazadas. Un sistema similar, con los mismos objetivos para mujeres indigentes de la University of Alabama en Birmingham, generó también resultados positivos (Tita, 2011).

Los métodos para diagnosticar la rotura de membranas se expusieron en el capítulo 22 (pág. 448). El antecedente de expulsión vaginal de líquido, sea una corriente ininterrumpida o en forma de chorros, debe obligar a realizar una inspección con espéculo para identificar la acumulación abundante de líquido amniótico en la vagina, líquido transparente desde el conducto cervical, o ambas situaciones. Por lo regular, la confirmación de la rotura de membranas se acompaña de exploración ecográfica para identificar el volumen del líquido amniótico, detectar la parte de presentación y calcular la edad gestacional, cuando no se ha establecido aún. El líquido amniótico es levemente alcalino (pH de 7.1 a 7.3), en comparación con las secreciones vaginales (pH de 4.5 a 6.0); tal cifra es el origen de las cuantificaciones de pH de membranas rotas empleadas a menudo. Sin embargo, son alcalinas la sangre, el semen, los antisépticos o las vaginosis bacterianas y pueden generar resultados positivos falsos.

Evolución natural

Cox et al. (1988) describieron los resultados de embarazos de 298 mujeres consecutivas que parieron después de que sufrieran rotura espontánea de membranas entre las semanas 24 y 34 en el Parkland Hospital. La complicación se identificó sólo en 1.7% de los embarazos, pero contribuyó a 20% de todas las muertes perinatales. Para la fecha en que se presentaron, 75% de las mujeres ya estaba en trabajo de parto; 5% recibió atención para el trabajo de parto a causa de otras complicaciones y otro 10% parió en un plazo de 48 h. Sólo en 7% del grupo se difirió el nacimiento 48 h o más después de la rotura de membranas; sin embargo, este último subgrupo se benefició al parecer de tal demora porque no hubo muertes neonatales. Esta situación contrasta con lo observado en la cifra de muerte neonatal de 80 por 1 000, en productos prematuros nacidos en término de 48 h tras la rotura de membranas. Nelson (1994) publicó resultados similares.

El tiempo que media desde la rotura prematura (PPROM) hasta el nacimiento es inversamente proporcional a la edad gestacional en que ocurre la rotura (Carroll, 1995). Como se muestra en la figura 42-11, se ganan muy pocos días cuando las membranas se rompen en el tercer trimestre, en comparación con lo observado en el segundo trimestre.

Hospitalización

Casi todos los clínicos hospitalizan a las mujeres con rotura prematura de membranas. La preocupación en cuanto a los costos de hospitalizaciones prolongadas son casi siempre irrelevantes porque muchas de las mujeres inician el parto en término de una semana o menos tras la rotura de las membranas. Carlan et al. (1993) asignaron al azar a 67 mujeres en quienes se habían roto las membranas para recibir atención en su hogar o en hospitales. No se identificaron beneficios de la hospitalización y la permanencia hospitalaria de las pacientes disminuyó 50% en las que se atendieron en su hogar (14 contra 7 días). Como aspecto importante, los investigadores señalaron que este estudio era demasiado pequeño para concluir que la atención en el hogar era segura, ante situaciones como el prolapso del cordón umbilical.

Parto intencional

Antes de la primera mitad del decenio de 1970, por lo regular se inducía la primera fase del parto en mujeres en quienes se habían roto las membranas, ante el temor de desarrollar infecciones. Dos investigaciones con asignación al azar compararon la inducción del parto con la asistencia expectante en tales embarazos. Mercer et al. (1993) asignaron al azar a 93 mujeres con embarazos de 32 a 36 semanas para que recibieran atención obstétrica o se las tratara de forma expectante. En todos los casos hubo madurez de los pulmones fetales según lo manifestaron los perfiles de sustancias tensioactivas maduras. El parto intencional acortó la duración de la hospitalización materna y también redujo la cifra de infección en la madre y el neonato. Cox et al. (1995), en forma semejante, distribuyeron a 129 mujeres gestantes de 30 a 34 semanas. No se valoró la madurez de los pulmones del feto. Un producto murió como consecuencia de infección en los embarazos asistidos de forma expectante. Entre las mujeres a las que se atendió con parto intencional hubo tres muertes neonatales, dos por infecciones y una por hipoplasia pulmonar. En consecuencia, ninguno de los sistemas de tratamiento fue mejor en cuanto a resultados perinatales.

Atención expectante

A pesar de extensas publicaciones sobre la asistencia de PPROM de modo expectante, sólo en unos cuantos estudios se han utilizado tocolíticos. En investigaciones con asignación al azar se distribuyó a las mujeres para que recibieran tocolíticos o pertenecieran al grupo de asistencia expectante. Los especialistas concluyeron que las investigaciones activas no mejoraban los resultados perinatales (Garite, 1981, 1987; Nelson, 1985).

Otras consideraciones en el caso de la atención expectante incluyeron el uso del tacto digital del cuello uterino y el cerclaje. Alexander et al. (2000) analizaron los hallazgos en mujeres asistidas a la expectativa, con embarazos de 24 a 32 semanas, y los compararon con otros en personas que habían sido objeto de uno o dos tactos cervicales (digitales), y con mujeres en quienes no se efectuó dicha maniobra. Las mujeres sometidas al tacto presentaron un intervalo de tres días entre la rotura de membranas y el parto, en comparación con cinco días en las que no fueron objeto de él; la diferencia no empeoró los resultados para la madre o el neonato.

No existe certidumbre en cuanto a la rotura de membranas en la paciente sometida a cerclaje cervicouterino. McElrath et al. (2002) estudiaron a 114 mujeres que tenían el material del cerclaje colocado y que más adelante experimentaron la rotura de las membranas antes de las 34 semanas. Se compararon con 288 testigos en quienes no se había efectuado el cerclaje. Los resultados del embarazo fueron equivalentes en los dos grupos. Como se expuso en el capítulo 18 (pág. 363), dicha atención es objeto de controversia.

Riesgos de la atención expectante

Los riesgos para la madre y el feto varían con la edad gestacional registrada en la fecha de la rotura de membranas. Morales (1993b) aplicó la asistencia expectante en 94 embarazos con feto único cuya madre presentó rotura de membranas antes de las 25 semanas. El lapso promedio ganado fue de 11 días. A pesar de que 41% de los productos vivió hasta tener un año, sólo 27% de ellos fue neurológicamente normal. Farooqi (1998) y Winn (2000) et al. publicaron resultados similares. Lieman et al. (2005) no reconocieron mejoría alguna en los resultados neonatales con la asistencia expectante después de las 33 semanas. A diferencia de ello, McElrath et al. (2003) observaron que prolongar la latencia después de la rotura de membranas no se acompañaba de alguna incidencia de daño neurológico fetal.

El volumen del líquido amniótico que permaneció en el útero después de la rotura tiene al parecer importancia pronóstica en gestaciones que no alcanzan las 26 semanas. Hadi et al. (1994) describieron los casos de 178 gestaciones en las que hubo rotura de membrana entre las semanas 20 y 25. De ese grupo, 40% de las mujeres terminó por desarrollar oligohidramnios que se definió como la ausencia de “depósitos” de líquido de 2 cm o mayores. Casi sin excepción, todas las mujeres con tal disminución del líquido tuvieron su parto antes de las 25 semanas, en tanto que 85% de quienes tuvieron un volumen de líquido amniótico adecuado tuvieron su parto al final en el tercer trimestre. Carroll et al. (1995) no observaron caso alguno de hipoplasia pulmonar en fetos que nacieron después de la rotura de membranas a las 24 semanas o fechas ulteriores; esto sugiere que las 23 semanas, o tal vez menos, constituirían la cifra límite para que aparezca hipoplasia pulmonar. Aún más, cuando se analiza la atención expectante temprana también se consideran el oligohidramnios y las deformidades resultantes por compresión de extremidades (cap. 11, pág. 237).

Se han valorado también otros factores de riesgo. En hijos de mujeres con lesiones herpéticas activas asistidas por el método expectante, los riesgos de complicaciones infecciosas fueron superados al parecer por otros propios del parto prematuro (Major, 2003). Lewis et al. (2007) señalaron que la atención a la expectativa en mujeres con rotura prematura de membranas y presentación no cefálica se acompañó de una mayor cifra de prolapso del cordón umbilical, en particular antes de las 26 semanas.

Corioamnionitis clínica

Casi todos los autores señalan que la rotura prolongada de membranas se acompaña de un incremento de los casos de infecciones maternas y fetales (Ho, 2003). Si se identifica corioamnionitis se realizan intentos inmediatos para el parto, de preferencia por vía vaginal. La fiebre es el único indicador fidedigno de esta entidad y la temperatura de 38°C o mayor como signo acompañante de las membranas rotas indica infección. No se ha observado que la sola leucocitosis materna sea un signo confiable. Durante la atención expectante están justificadas las mediciones seriadas en busca de taquicardia materna o fetal sostenida, hipersensibilidad del útero o una secreción vaginal fétida.

En el caso de la corioamnionitis aumenta de manera sustancial la morbilidad fetal y neonatal. Alexander et al. (1998) estudiaron a 1 367 productos con peso neonatal muy bajo que nacieron en el Parkland Hospital. De ellos, casi 7% correspondió a hijos de mujeres con corioamnionitis franca y se compararon sus resultados con recién nacidos semejantes sin infección clínica. Los pacientes del grupo con infección tuvieron una mayor incidencia de septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria, convulsiones de inicio temprano, hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular. Los investigadores concluyeron que estos productos de muy bajo peso neonatal eran propensos a presentar lesiones neurológicas atribuibles a la corioamnionitis.

Si bien Locatelli et al. (2005) han objetado estos hallazgos, existen otras pruebas de que los recién nacidos de muy bajo peso están expuestos a un mayor peligro de septicemia. Yoon et al. (2000) detectaron que la infección intraamniótica de los productos prematuros guardaba relación con mayores cifras de parálisis cerebral. Petrova et al. (2001) estudiaron a más de 11 millones de fetos únicos que nacieron vivos en Estados Unidos de 1995 a 1997. Durante el parto, 1.6% de todas las madres tuvo fiebre, que fue un elemento de gran solidez para anticipar la muerte por infección en los productos de término y los prematuros. Bullard et al. (2002) publicaron resultados similares.

Maduración acelerada de los pulmones fetales

Alguna vez, la existencia de algunas situaciones clínicas (varias de ellas bien definidas) se adujo como causa para acelerar la producción de sustancias tensioactivas de los pulmones del feto (Gluck, 1979). Éstas comprendieron enfermedades crónicas renales o cardiovasculares, trastornos hipertensivos, adicción a la heroína, restricción del crecimiento fetal, infarto placentario, corioamnionitis y rotura prematura de membranas. Durante muchos años prevaleció tal criterio, pero observaciones ulteriores no justifican tal nexo (Hallak, 1993; Owen, 1990).

Antibioticoterapia

La supuesta patogenia microbiana del parto prematuro espontáneo o las membranas rotas fue la situación que indujo a los investigadores a administrar antibióticos en un intento de detener el parto. Mercer et al. (1995) revisaron los datos de 13 investigaciones con asignación al azar realizadas antes de las 35 semanas de la gestación. Los metaanálisis indicaron que sólo tres de 10 resultados posiblemente fueron beneficiosos: 1) un número menor de mujeres presentó corioamnionitis; 2) un número menor de recién nacidos desarrolló sepsis, y 3) el embarazo se prolongó más a menudo siete días en mujeres que recibieron antibióticos. No obstante, no se alteró la supervivencia de los neonatos y tampoco se modificó la incidencia de enterocolitis necrosante, síndrome de insuficiencia respiratoria y hemorragia intracraneal.

Para profundizar más en el tema, la MFMU Network diseñó una investigación para valorar la atención expectante combinada con un ciclo que duró siete días, con ampicilina, amoxicilina y además eritromicina o placebo. Las mujeres tuvieron rotura de membranas entre las semanas 24 y 32. No se administraron tocolíticos ni corticosteroides. Las mujeres tratadas con antibióticos tuvieron un número significativamente menor de recién nacidos con síndrome de insuficiencia respiratoria, enterocolitis necrosante y resultados adversos mixtos (Mercer, 1997). El periodo de latencia fue mucho más largo. Como dato específico, 50% de las mujeres que recibieron antibióticos no tuvo su parto después de siete días de tratamiento en comparación con sólo 25% de las que recibieron placebo. Se observó también prolongación significativa del embarazo entre los 14 y 21 días. La colonización cervicovaginal por estreptococos del grupo B no alteró los resultados anteriores.

Estudios más recientes han explorado la eficacia de los cursos de tratamientos más breves y otras combinaciones de antibióticos. Al parecer, el tratamiento durante tres días, en comparación con los regímenes durante siete días que utilizaron ampicilina o ampicilina-sulbactama, tuvo igual eficacia respecto de los resultados perinatales (Lewis, 2003); Segel (2003). En forma similar, la eritromicina en comparación con el placebo permitió obtener una gama completa de beneficios neonatales significativos. Sin embargo, no fue recomendable el régimen de amoxicilina-clavulanato porque incrementó en apariencia la incidencia de enterocolitis necrosante (Kenyon, 2004).

Algunos autores anticiparon que el tratamiento prolongado con antibióticos en estos embarazos podría tener consecuencias indeseables. Carroll (1996) y Mercer (1999) et al. recomendaron cautela toda vez que dichos tratamientos podían incrementar el riesgo de que aparecieran bacterias resistentes. Stoll et al. (2002) estudiaron a 4 337 neonatos que pesaron 400 a 1 500 g y que nacieron entre 1998 y 2000. Se compararon sus resultados con los de 7 606 neonatos de peso natal similar nacidos entre 1991 y 1993. La cifra global de septicemia de comienzo temprano no cambió de uno a otro de los dos lapsos; no obstante, la cifra de septicemia por estreptococos del grupo B se redujo de 5.9 × 1 000 en el grupo de 1991 a 1993 a 1.7 por 1 000 nacimientos en el grupo de 1998 a 2000. Después de comparar estos dos periodos iguales, la cifra de septicemia por Escherichia coli aumentó de 3.2 a 6.8 por 1 000 nacimientos. Casi 85% de las bacterias coliformes aisladas de la cohorte más reciente fue resistente a la ampicilina. Hubo mayor posibilidad de que los recién nacidos con septicemia de inicio temprano fallecieran, sobre todo si estaban infectados con bacilos coliformes. Kenyon et al. (2008a) observaron que los antibióticos administrados a mujeres con PPROM no tuvieron efecto alguno en la salud de niños a los siete años de vida.

Corticosteroides para acelerar la maduración del pulmón fetal

En Estados Unidos, los National Institutes of Health (NIH) (2000) en su Consensus Development Conference recomendaron administrar un solo ciclo de corticosteroides en la fase prenatal a mujeres con rotura prematura de membranas antes de las 32 semanas y en quienes no había signos de corioamnionitis. Desde esa fecha, varios metaanálisis han abordado el tema y, según el American College of Obstetricians and Gynecologists (2013d), se recomienda el tratamiento con una sola dosis entre las semanas 24 a 32. No hay consenso respecto del tratamiento para las semanas 32 a 34. No se recomienda prescribir corticosteroides antes de las 24 semanas.

Reparación de membranas

Se han empleado selladores hísticos con varias finalidades en medicina y han asumido importancia para conservar la hemostasia quirúrgica y estimular la cicatrización de heridas. Devlieger et al. (2006) revisaron la eficacia de los selladores en la reparación de los defectos de las membranas fetales, como se observa en la membrana con rotura prematura.

Recomendaciones terapéuticas

En el cuadro 42-9 se resume el esquema de tratamiento recomendado por el American College of Obstetricians and Gynecologists (2013d); dicho tratamiento es similar al que se instituye en el Parkland Hospital.

La paciente con signos y síntomas de parto prematuro con membranas intactas debe tratarse en forma muy semejante a la descrita en secciones anteriores en el caso de rotura prematura de membranas. De ser esto posible, es mejor que se postergue el nacimiento antes de las 34 semanas. Los fármacos utilizados para anular o suprimir las contracciones uterinas prematuras se exponen en apartados ulteriores.

Amniocentesis para detectar infección

Se han usado pruebas diversas para diagnosticar infección intraamniótica. Romero et al. (1993) analizaron el valor diagnóstico del líquido amniótico que contenía recuentos elevados de leucocitos, cifras bajas de glucosa, concentración alta de IL-6 o una tinción de Gram positiva en 120 mujeres con parto prematuro y membranas intactas. Se consideraron infectadas las mujeres con positividad a los resultados de cultivos en líquido amniótico. Los investigadores observaron que el resultado negativo de la tinción de Gram mostraba una especificidad de 99% para descartar la presencia de bacterias en el líquido amniótico. La cantidad grande de IL-6 mostró una sensibilidad de 82% como medio de detección de líquido amniótico que contenía bacterias. Otros investigadores observaron también una correlación satisfactoria entre las cifras de IL-6 o la cantidad de leucocitos en líquido amniótico, y la infección corioamniótica (Andrews, 1995; Yoon, 1996). A pesar de estas correlaciones, la amniocentesis para diagnosticar infecciones no mejora los resultados del embarazo en pacientes con rotura de membranas o sin ella (Feinstein, 1986). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a) ha concluido que no hay pruebas que favorezcan la práctica sistemática de amniocentesis para diagnosticar infecciones.

Corticosteroides para la maduración del pulmón fetal

Liggins y Howie (1972), dado que los glucocorticoides aceleraban la maduración del pulmón en fetos prematuros en ovejas, los valoraron para tratar a mujeres. La corticoterapia fue eficaz para reducir la incidencia del síndrome de insuficiencia respiratoria y las cifras de mortalidad neonatal si el nacimiento se retrasaba como mínimo 24 h después de comenzar el uso de betametasona. Los lactantes expuestos a corticosteroides en los estudios originales se han vigilado hasta los 31 años y no se han identificado efectos adversos. En la NIH Consensus Development Conference de 1995, el grupo de especialistas recomendó el uso de corticosteroides para lograr la maduración del pulmón fetal en caso de amenaza de parto prematuro.

En una reunión ulterior, la propia NIH Consensus Development Conference (2000) concluyó que los datos no eran suficientes para valorar la eficacia de los corticosteroides en embarazos complicados por hipertensión, diabetes, gestación multifetal, restricción del crecimiento fetal e hidropesía del producto. Sin embargo, llegó a la conclusión de que era razonable administrarlos en mujeres con tales complicaciones.

El problema de comparación de la seguridad fetal y neonatal con un solo ciclo de corticosteroides intramusculares, y con ciclos repetidos para la maduración pulmonar, ha sido el tema de dos grandes protocolos. En las dos se observó que los ciclos repetidos pueden ser beneficiosos para disminuir las cifras de morbilidad respiratoria neonatal, pero las consecuencias de largo plazo fueron muy diferentes. De manera específica, Crowther et al. (2007) estudiaron los resultados en 982 mujeres a quienes se aplicó una sola dosis semanal de 11.4 mg de betametasona. Los investigadores no detectaron efectos adversos en los lactantes vigilados hasta la edad de dos años. Wapner et al. (2007) estudiaron a hijos de 495 mujeres que fueron asignadas en forma aleatoria para recibir un solo ciclo de corticosteroides o ciclos repetidos semanales. Con cada ronda se inyectó una dosis de 12 mg de betametasona para seguir con otra 24 h después. En pacientes expuestos a ciclos repetidos se identificó un incremento no significativo de las cifras de parálisis cerebral. La dosis de betametasona del doble en este estudio fue preocupante, ya que algunos datos de experimentación apoyan el criterio de que los efectos adversos de corticosteroides dependen de las dosis. Bruschettini et al. (2006) estudiaron el equivalente de 12 mg de betametasona en comparación con 6 mg en gatas preñadas. Estos especialistas indicaron que la dosis menor indujo efectos menos graves en el crecimiento somático sin afectar la proliferación de neuronas cerebrales del feto. Stiles (2007) resumió los dos estudios en seres humanos de la manera siguiente: “ganancias tempranas, dudas a largo plazo”. Los autores de este capítulo aceptan en el Parkland Hospital tal criterio y han cumplido las recomendaciones del American College of Obstetricians and Gynecologists (2013c) en cuanto a usar un solo ciclo de estos fármacos.

“Tratamiento de rescate”

El llamado “tratamiento de rescate” se refiere a la administración de una dosis repetida de corticosteroides cuando el parto se torna inminente y han transcurrido más de siete días desde la primera dosis. La NIH Consensus Development Conference del 2000 recomendó no usar de modo sistemático dicho tratamiento y reservarlo para investigaciones clínicas. En el primer estudio con asignación al azar publicado por Peltoniemi et al. (2007) se asignó a 326 mujeres para recibir placebo o una sola dosis de betametasona de 12 mg como régimen de rescate. Como dato paradójico, los investigadores observaron que la dosis de rescate de betametasona elevó el riesgo del síndrome de insuficiencia respiratoria. Kurtzman et al. (2009), en un estudio multicéntrico de 437 mujeres con embarazos <33 semanas asignadas al azar para recibir tratamiento de rescate o placebo, publicaron cifras significativamente menores de complicaciones respiratorias y morbilidad neonatal mixta con los corticosteroides administrados como fármacos de rescate. Sin embargo, no hubo diferencias en las cifras de mortalidad perinatal ni en otras morbilidades. En otro estudio, McEvoy et al. (2010) demostraron que los lactantes tratados tenían mejor distensibilidad de vías respiratorias.

Garite et al. (2009) asignaron al azar a 437 mujeres con embarazo monofetal o gestación gemelar <33 semanas y con membranas intactas para recibir un ciclo de “rescate” que incluía betametasona, o dexametasona o placebo. Todas las mujeres del estudio habían terminado un solo ciclo de corticosteroides antes de las 30 semanas de gestación y como mínimo 14 días antes del ciclo de corticosteroides de “rescate”. En 41% de los pacientes cuya madre recibió corticosteroides surgió el síndrome de insuficiencia respiratoria, en comparación con 62% de los hijos de mujeres que se asignaron para recibir placebos. No hubo diferencias en otras complicaciones atribuibles a la premadurez. Crowther et al. (2011) concluyeron en un metaanálisis que debe considerarse la posibilidad de instituir un solo ciclo de corticosteroides en mujeres cuyo ciclo previo se administró al menos siete días antes y que tenían una gestación <34 semanas. El American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a) ha respaldado el criterio de que debe considerarse la actitud de suministrar un solo ciclo de rescate de corticosteroides en fase prenatal en mujeres antes de las 34 semanas, cuyo ciclo previo se realizó cuando menos siete días antes.

Selección del corticosteroide

Como resumió Murphy (2007), desde hace 10 años se ha planteado la duda de si la betametasona es mejor que la dexametasona para la maduración del pulmón fetal. Elimian et al. (2007) asignaron a 299 mujeres que tenían entre 24 y 33 semanas de gestación para recibir betametasona o dexametasona. Los dos fármacos mostraron semejanza en términos de reducir las cifras de graves complicaciones neonatales en productos prematuros.

Antibióticos

Tal y como en el caso de la rotura prematura de membranas, se han administrado antibióticos en un intento de detener el parto prematuro. Los resultados han sido desalentadores. En el metaanálisis Cochrane que condujeron King et al. (2000) no se reconocieron diferencias en las cifras de síndrome de insuficiencia respiratoria del neonato o de septicemia en grupos que recibieron placebo y los tratados con antibióticos. Sin embargo, se identificó una mayor morbilidad perinatal en el grupo que recibió antibióticos. Kenyon (2001) publicó los datos del ORACLE Collaborative Group efectuado en 6 295 mujeres con parto prematuro espontáneo y membranas intactas pero sin manifestaciones de infección. Se realizó asignación al azar de todas ellas para que recibieran antibióticos o placebo. Los resultados primarios, como muerte neonatal, neuropatía crónica y alteraciones cerebrales graves, fueron similares en los dos grupos. En su revisión, Goldenberg (2002) también concluyó que no era recomendable por lo regular la administración de antibióticos a mujeres con parto prematuro con la única finalidad de impedirlo. Kenyon et al. (2008b), en la vigilancia ulterior efectuada en la investigación ORACLE II, indicaron que la exposición del feto a los antibióticos en esta situación clínica se acompañó de una cifra mayor de parálisis cerebral en los siete años de vida, en comparación con lo observado en niños que no estuvieron expuestos a ellos en su vida fetal.

Reposo absoluto

El reposo absoluto constituye una de las intervenciones indicadas más a menudo durante el embarazo, pero una de las menos estudiadas. Goldenberg (1994) revisó las publicaciones sobre este tema en el embarazo y no identificó prueba alguna en favor o en contra del beneficio de tal medida o la de hospitalizar a mujeres con amenaza de parto prematuro. Aún más, Sosa et al. (2004) indagaron en la Base de Datos Cochrane y concluyeron que las pruebas no refutaban ni confirmaban tal medida para evitar el parto prematuro.

Goulet et al. (2001) asignaron al azar a 250 mujeres canadienses para recibir atención en su hogar o en el hospital después de tratar un episodio agudo de parto prematuro y no detectaron beneficios. Yost et al. (2005) intentaron realizar un estudio con asignación al azar en el Parkland Hospital, pero lo terminaron después de seis años por el escaso número de personas reclutadas. En tal investigación, el reposo en el hospital en comparación con el efectuado en el hogar no ejerció efecto alguno en la duración del embarazo en pacientes con amenaza de parto prematuro antes de las 34 semanas. Kovacevich et al. (2000) señalaron que el reposo absoluto durante tres días o más incrementaba el número de complicaciones tromboembólicas a una cifra de 16 casos por 1 000 mujeres, en comparación de 1 caso por 1 000 en las que seguían la ambulación normal. Promislow et al. (2004) señalaron pérdida ósea significativa en embarazadas a quienes se indicó fuera del hospital reposo absoluto.

En fecha reciente se han publicado tres artículos sobre el tema en la revista Obstetrics & Gynecology. Grobman et al. (2013) observaron que casi 40% de las mujeres incluidas en una investigación para probar la eficacia de 17-OHPC en las que tenían cuello corto detectado por ecografía debían someterse a alguna forma de restricción de actividades. Se observó que las pacientes sometidas a dicha restricción tuvieron una posibilidad 2.5 veces mayor de tener su parto antes de las 34 semanas. Sin embargo, este hallazgo podría reflejar un sesgo de “definición” toda vez que las mujeres con restricción de actividades se sometieron a reposo absoluto porque se consideró que tenían un riesgo inminente de parto prematuro. En el mismo número de la revista, McCall et al. (2013) resumieron las publicaciones sobre el reposo absoluto y no hallaron pruebas suficientes en favor del empleo de esta medida y detectaron algunos estudios que indicaron daño con su práctica. Según estos especialistas, no es ético continuar la indicación del reposo absoluto. Biggio (2013), en un editorial adjunto, solicitó la práctica de soluciones adecuadas para esclarecer dichos problemas.

Pesarios cervicales

Ha suscitado interés cada vez mayor el empleo de pesarios del cuello uterino para evitar el parto prematuro. Se han empleado anillos de silicona, conocidos también como pesarios de Arabin para apoyar el cuello uterino en mujeres que en el estudio ecográfico revelan cuello corto. Goya et al. (2012) colocaron un pesario de silicona en 385 pacientes españolas con longitud del cuello ≤25 mm o las sometieron a tratamiento expectante. En 6% de las mujeres con el pesario se registró parto espontáneo antes de las 34 semanas de gestación, en comparación de 27% en las sometidas a asistencia expectante. Hui et al. (2013) asignaron al azar a unas 100 mujeres, cuyo cuello uterino media <25 mm, entre las semanas 20 y 24, para la colocación de pesarios de silicona o recepción de asistencia expectante. El uso profiláctico del pesario no redujo la cifra de partos antes de las 34 semanas. Los dos estudios anteriores, con resultados inconsistentes, son los únicos con asignación al azar conducidos hasta la fecha. En la actualidad, la MFMU Network ha diseñado un estudio basado en pesarios para evitar un parto prematuro en embarazos gemelares.

Cerclaje de emergencia o rescate

Se han publicado algunos datos que intentan sustentar el concepto de que la insuficiencia cervicouterina y el parto prematuro pertenecen a un continuo de alteraciones que culminan en el nacimiento prematuro. En consecuencia, los investigadores valoraron el cerclaje practicado después del inicio de las manifestaciones clínicas del parto prematuro. Hace más de 30 años, Harger (1983) concluyó que si se identifica la insuficiencia cervicouterina con la amenaza de parto prematuro, es preciso intentar el cerclaje de emergencia, aunque a costa de un riesgo notorio de causar infecciones y pérdida de la gestación. Althuisius et al. (2003) asignaron al azar a 23 mujeres con insuficiencia cervicouterina antes de las 27 semanas para someterse a reposo absoluto, con la práctica de cerclaje de tipo McDonald en circunstancias de emergencia. El número de casos de parto más tardío fue significativamente mayor en el número de mujeres en las que se practicó el cerclaje en comparación con las asignadas a descanso absoluto (54 días contra 24 días). Terkildsen et al. (2003) estudiaron a 116 mujeres a quienes se practicó cerclaje de emergencia en el segundo trimestre. La nuliparidad, las membranas extendidas más allá del orificio cervical externo y el cerclaje efectuado antes de las 22 semanas se acompañaron de una disminución significativa en las posibilidades de continuación del embarazo hasta las 28 semanas o fecha ulterior.

Tocolíticos para tratar el trabajo de parto prematuro

Se han utilizado algunos fármacos y otras intervenciones para evitar o inhibir el parto prematuro, pero no se ha demostrado que alguno sea por completo eficaz. En Estados Unidos, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a) llegó a la conclusión de que los tocolíticos no prolongaban en grado extraordinario la gestación pero podían “demorar” el parto en algunas mujeres incluso 48 h y así permitir su transporte a un centro de obstetricia regional y contar con tiempo para instituir corticoterapia. Los tocolíticos recomendados para uso por breve plazo (hasta 48 h) son los agonistas adrenérgicos β, los antagonistas de los conductos de calcio o la indometacina. A diferencia de ello, esta institución concluyó que “el tratamiento de mantenimiento basado en tocolíticos es ineficaz para impedir el parto prematuro y mejorar los resultados y no se recomienda para tales fines”. Aún más, el American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda que las mujeres que presentan contracciones prematuras sin cambios en el cuello uterino, en particular aquellas cuya dilatación cervicouterina es menor de 2 cm, no deben recibir tocolíticos, en términos generales.

Agonistas de los receptores adrenérgicos β

Algunos compuestos reaccionan con los receptores adrenérgicos β para reducir las concentraciones intracelulares de calcio ionizado e impedir la activación de las proteínas contráctiles del miometrio (cap. 21, pág. 421). En Estados Unidos se han utilizado en obstetricia la ritodrina y la terbutalina, pero la FDA ha aprobado sólo la ritodrina para usarse en el parto prematuro.

Ritodrina. De acuerdo con el Registro Federal, el fabricante de ritodrina retiró de forma voluntaria tal fármaco del mercado estadounidense en 2003. Se incluyen en este apartado comentarios porque los conocimientos respecto de los fármacos miméticos β permitieron su uso. En un estudio multicéntrico temprano, los neonatos cuya madre recibió ritodrina por amenaza de parto prematuro mostraron cifras menores de nacimiento prematuro, muerte y síndrome de insuficiencia respiratoria (Merkatz, 1980). En un estudio con asignación al azar en el Parkland Hospital, Leveno et al. (1986) observaron que la administración intravenosa del fármaco difirió el parto 24 h, pero sin más beneficios. Estudios adicionales de los agonistas β por vía parenteral confirmaron la demora del parto hasta 48 h (Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992).

Por desgracia, la demora en el parto prematuro no aportó beneficio alguno para el feto. Macones et al. (1995) usaron el metaanálisis para valorar la eficacia de los agonistas β ingeridos y no reconocieron beneficios. Keirse (1995b) sugirió que esta breve demora podría ser útil para el transporte de la madre a un centro de atención terciaria o permitir la maduración de los pulmones fetales con corticosteroides. Dicho razonamiento intuitivo tiene algunos aspectos lógicos, pero no hay datos que lo confirmen.

La administración de agonistas β ha inducido efectos adversos frecuentes, en ocasiones graves o incluso mortales en la madre. El edema pulmonar es un punto de preocupación especial y su contribución a las complicaciones se expone en el capítulo 47 (pág. 942). El uso de tocolíticos constituyó la tercera causa del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y muerte en las embarazadas durante un lapso de 14 años en Misisipi (Perry, 1998). La causa del edema pulmonar es multifactorial. Los factores de riesgo incluyen tratamiento con tocolíticos con agonistas β, gestación multifetal, corticoterapia simultánea, tocolíticos usados por más de 24 h y grandes volúmenes de cristaloides en goteo intravenoso. Los agonistas β retienen sodio y agua con el paso del tiempo (por lo común 24 a 48 h) y ellos, por tal situación, pueden causar sobrecarga volumétrica (Hankins, 1988). Se ha aseverado que los fármacos intervienen en la mayor permeabilidad capilar, en arritmias cardiacas y en isquemia del miocardio.

Terbutalina. Este agonista β suele utilizarse para detener el parto prematuro. A semejanza de la ritodrina, causa edema pulmonar (Angel, 1988). La terbutalina en dosis pequeñas se puede administrar por largo tiempo por medio de una bomba subcutánea (Lam, 1988). Las bombas estuvieron en el comercio entre 1987 y 1993, y se emplearon en casi 25 000 mujeres en las que se sospechó parto prematuro (Perry, 1995). Los informes de efectos adversos describieron muerte súbita de la madre y el caso de un neonato con necrosis del miocardio después de la utilización de la madre de la bomba durante 12 semanas (Fletcher, 1991; Hudgens, 1993). Elliot et al. (2004) utilizaron la terbutalina en goteo subcutáneo continuo en 9 359 mujeres e indicaron que sólo 12 de ellas presentaron reacciones adversas graves, en especial edema pulmonar.

No obstante, los estudios con asignación al azar no señalaron beneficios con la administración de terbutalina por bomba. Wenstrom et al. (1997) asignaron al azar a 42 mujeres con parto prematuro para recibir terbutalina por medio de bomba y recibir una solución salina también en la misma forma o ingerir terbutalina. En otro protocolo, Guinn et al. (1998) asignaron al azar a 52 mujeres para recibir terbutalina o solución salina mediante una bomba. La terbutalina no prolongó en proporción significativa el embarazo, no impidió el parto prematuro ni mejoró los resultados neonatales en ninguno de los estudios.

La terbutalina ingerida para evitar el parto prematuro no ha resultado eficaz (How, 1995; Parilla, 1993). En una investigación doble ciego, Lewis et al. (1996) estudiaron a 203 mujeres en las que se detuvo el parto prematuro entre las semanas 24 y 34. Se asignó a dicho grupo al azar para que recibiera tabletas de terbutalina de 5 mg o placebo cada 4 h. Las cifras de parto a la semana fueron similares en los dos grupos y también fueron semejantes una mediana de latencia, la edad gestacional media en la fecha del parto y la incidencia de parto prematuro recurrente. En el 2011, la FDA publicó en Estados Unidos señalamientos precautorios en cuanto al uso de terbutalina para tratar el parto prematuro ante informes de reacciones adversas graves en la madre.

Sulfato de magnesio

El ion magnesio en una concentración suficientemente grande modifica la contractilidad del miometrio. Su función es tal vez antagonizar el calcio y, si se administra en dosis farmacológicas, puede inhibir la primera fase del parto. Steer y Petrie (1977) concluyeron que el sulfato de magnesio por vía intravenosa que comprendía una dosis inicial de 4 g seguida por goteo intravenoso continuo de 2 g/h podía detener la primera fase del parto. Los aspectos farmacológicos y toxicológicos del magnesio se exponen con mayor detalle en el capítulo 40 (pág. 759). Samol et al. (2005) publicaron los datos de 67 casos (8.5%) de edema pulmonar en 789 mujeres en quienes se intentó la tocólisis con sulfato de magnesio en su hospital.

Sólo en dos estudios las testigos recibieron placebo y hubo asignación al azar de tocólisis con sulfato de magnesio. Cotton et al. (1984) compararon el sulfato de magnesio, la ritodrina y el placebo en 54 mujeres en parto prematuro. Se identificaron pocas diferencias en los resultados. Cox et al. (1990) asignaron al azar a 156 mujeres para que recibieran sulfato de magnesio o solución salina normal en goteo. Las mujeres tratadas con magnesio y los fetos presentaron resultados idénticos en comparación con las que recibieron placebo. Ante los hallazgos anteriores, en el Parkland Hospital se abandonó dicho método de tocólisis. Grimes (2006) revisó este tocolítico y concluyó que no era eficaz y que podía ser dañino.

En fecha reciente, en Estados Unidos, la FDA (2013) emitió recomendaciones precautorias contra el uso prolongado del sulfato de magnesio administrado para detener el parto prematuro y notificó adelgazamiento de huesos y fracturas en fetos expuestos por más de cinco a siete días; lo anterior se atribuyó a las bajas cantidades de calcio en los fetos.

Inhibidores de prostaglandinas

Las prostaglandinas participan de forma estrecha en las contracciones del parto normal (cap. 21, pág. 426). Sus antagonistas actúan al inhibir la síntesis de estas sustancias o al bloquear su acción en órganos efectores. La conversión del ácido araquidónico libre en prostaglandinas (fig. 21-16) depende de un grupo de enzimas llamadas en forma colectiva prostaglandina sintasas. Algunos fármacos bloquean este sistema, incluidos el ácido acetilsalicílico y la indometacina.

Zuckerman et al. (1974) usaron por primera vez la indometacina como tocolítico en 50 mujeres. Los estudios siguientes señalaron la eficacia de dicho antiinflamatorio al interrumpir las contracciones y retrasar el parto (Muench, 2003; Niebyl, 1980). No obstante, Morales et al. (1989, 1993a) la compararon con la ritodrina o el sulfato de magnesio y no detectaron diferencia alguna en su eficacia para detener el parto prematuro. Berghella et al. (2006) revisaron los datos de cuatro investigaciones con indometacina administrada a mujeres con cuello uterino corto identificado por ecografía y la calificaron de ineficaz.

La indometacina se administra por la vía oral o rectal. Después de una dosis de 50 a 100 mg, y un intervalo de 8 h, no debe excederse un total de 200 mg en un lapso de 24 h. Las concentraciones séricas alcanzan su máximo 1 a 2 h después de su administración por vía oral, en tanto que se alcanzan un poco antes las concentraciones después de aplicación rectal. La mayor parte de los estudios ha limitado el uso de este compuesto a 24 a 48 h, ante la posibilidad de causar oligohidramnios que puede surgir con tales dosis. Si se vigila de forma sucesiva el volumen del líquido amniótico se puede detectar en fase temprana el oligohidramnios, que es reversible una vez que se interrumpe el uso del fármaco.

Los datos de estudio de casos y testigos han valorado los efectos neonatales de la exposición a la indometacina administrada para evitar el parto prematuro. Norton et al. (1993) en un estudio en pacientes que nacieron antes de 30 semanas de gestación identificaron enterocolitis necrosante en 30% de 37 individuos expuestos a la indometacina, en comparación con 8% de 37 productos testigo. En el grupo cuyas madres recibieron indometacina también se confirmaron mayores incidencias de hemorragia intraventricular y persistencia del conducto arterioso. No se ha publicado la trascendencia que tiene la duración del tratamiento y las fechas en relación con el parto. A diferencia de ello, algunos investigadores han rebatido el vínculo entre la exposición a la indometacina y la enterocolitis necrosante (Muench, 2001; Parilla, 2000). Por último, Gardner (1996) y Abbasi et al. (2003) no identificaron relación alguna entre el uso de la indometacina y la hemorragia intraventricular, persistencia del conducto arterioso, septicemia, enterocolitis necrosante o muerte en fase neonatal.

Schmidt et al. (2001) vigilaron a 574 recién nacidos que fueron asignados por azar para recibir indometacina o placebo para evitar la hipertensión de la arteria pulmonar por persistencia del conducto arterioso. Los individuos que pesaron entre 500 y 1 000 g fueron vigilados hasta una edad corregida de 18 meses. En aquellos que recibieron indometacina se registró una incidencia significativamente menor de conducto arterioso persistente y hemorragia intraventricular grave. Sin embargo, en los dos grupos fue similar la supervivencia sin deficiencias. Peck et al. (2003) indicaron que la administración de indometacina durante siete días o más antes de las 33 semanas no incrementó el riesgo de problemas médicos neonatales o de la niñez. Dos metaanálisis de los efectos de la indometacina en la fase prenatal en los resultados neonatales generaron datos inconsistentes (Amin, 2007; Loe, 2005).

Antagonistas de los conductos del calcio

La actividad miometrial guarda relación directa con el calcio citoplásmico libre y la disminución de su concentración inhibe las contracciones (cap. 21, pág. 417). Los inhibidores de los conductos del calcio actúan al inhibir por varios mecanismos la penetración del calcio a través de los conductos de la membrana celular. Se han sintetizado para combatir la hipertensión arterial pero también se ha valorado su capacidad para frenar el parto prematuro.

Keirse (1995a), a partir de la base de datos Cochrane, comparó la nifedipina y los antagonistas β y concluyó que a pesar de que el primer fármaco redujo el número de neonatos que nacieron con peso <2 500 g, un número significativamente mayor de ellos fueron internados en unidades de cuidado intensivo. Otros investigadores también concluyeron que los antagonistas de los conductos del calcio, y en particular la nifedipina, son tocolíticos más seguros y eficaces que los agonistas β (King, 2003; Papatsonis, 1997). Lyell et al. (2007) asignaron al azar a 192 mujeres con embarazo de 24 a 33 semanas para recibir sulfato de magnesio o nifedipina y no detectaron diferencias sustanciales en su eficacia ni en los efectos adversos. Salim et al. (2012) asignaron al azar a 145 mujeres que habían comenzado el parto prematuro entre las semanas 24 y 33 para recibir nifedipina o atosibán. No identificaron alguna superioridad neta para retrasar el parto y por lo demás sus complicaciones en la fase neonatal fueron equivalentes. Como dato importante, en ninguna investigación con asignación aleatoria se ha comparado la nifedipina con el placebo para tocólisis aguda.

La combinación de nifedipina con magnesio para la tocólisis puede ser peligrosa. Ben-Ami (1994) y Kurtzman (1993) et al. indicaron que la nifedipina intensifica los efectos del bloqueo neuromuscular del magnesio, lo que interfiere con las funciones pulmonar y cardiaca. How et al. (2006) suministraron en forma aleatoria a 54 mujeres con embarazo entre las semanas 32^0/7 y 34^6/7 sulfato de magnesio y además nifedipina o ningún tocolítico y observaron que no se obtuvieron ni beneficios ni daños.

Atosibán

Es un análogo oxitocínico nonapéptido, antagonista competitivo de las contracciones inducidas por oxitocina. Goodwin et al. (1995) describieron su farmacocinética en mujeres embarazadas. En investigaciones clínicas con asignación al azar, el atosibán no mejoró los resultados importantes de la fase neonatal y se acompañó de notable morbilidad durante esa fase (Moutquin, 2000; Romero, 2000). En Estados Unidos, la FDA no ha aprobado el uso de atosibán por dudas en cuanto a su eficacia y seguridad fetal-neonatal. Goodwin (2004) revisó la historia del atosibán en Estados Unidos y en Europa, continente en el que se aprobó su uso y que se prescribe en forma amplia como tocolítico.

Donadores de óxido nítrico

Los potentes relajantes de músculos de fibra lisa de esta categoría actúan en los vasos, los intestinos y el útero. En investigaciones clínicas con asignación al azar no se demostró que la nitroglicerina administrada por vía oral, transdérmica o intravenosa fuera eficaz o superior que otros tocolíticos. Además, la hipotensión de la gestante constituyó una reacción adversa frecuente (Bisits, 2004; Clavin, 1996; El-Sayed, 1999; Lees, 1999).

Resumen de la tocólisis en el parto prematuro

En muchas mujeres, los tocolíticos interrumpen de modo temporal las contracciones, pero rara vez impiden el parto prematuro. En un metaanálisis del tratamiento con tocolíticos, Gyetvai et al. (1999) concluyeron que, a pesar de que se puede diferir el parto un lapso suficiente para administrar corticosteroides, el tratamiento no mejora los puntos finales perinatales. Berkman et al. (2003) revisaron 60 informes y concluyeron que los tocolíticos prolongan la gestación, pero los agonistas β no son mejores que otros fármacos que implican posibles peligros para la madre. Señalaron asimismo que no se obtienen beneficios de la administración de tocolíticos como elementos de mantenimiento.

En términos generales, si se administran tocolíticos es necesario hacerlo junto con los corticosteroides. Los límites de edad gestacional para su empleo todavía suscitan controversia. Sin embargo, dado que los corticosteroides, en términos generales, no se utilizan después de la semana 33 y puesto que los resultados perinatales en recién nacidos prematuros son casi siempre satisfactorios después de esa fecha, muchos médicos no recomiendan la prescripción de tocolíticos a las 33 semanas o después de esa fecha (Goldenberg, 2002).

Trabajo de parto

El obstetra, ya sea que induzca el parto o éste sea espontáneo, debe reconocer si hay alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal y la presencia de contracciones uterinas. Los autores prefieren la vigilancia electrónica continua. La taquicardia fetal, en particular junto con membranas rotas, sugiere septicemia. Algunos datos indican que la acidemia durante el parto puede agravar algunas de las complicaciones neonatales que suelen atribuirse al nacimiento prematuro. Por ejemplo, Low et al. (1995) observaron que la acidosis durante el parto (pH sanguíneo de la arteria umbilical <7.0) intervenía de manera notoria en las complicaciones neonatales (cap. 32, pág. 629). En forma similar, Kimberlin et al. (1996) observaron que la acidemia cada vez mayor en la sangre de la arteria umbilical se relacionaba con enfermedad cada vez más grave de vías respiratorias en neonatos prematuros. A pesar de tal situación, no se observaron efectos en los resultados neurológicos a breve plazo, incluidas las hemorragias intracraneales.

Las infecciones por estreptococos del grupo B son frecuentes y peligrosas en el neonato prematuro. En consecuencia, y como se describe en el capítulo 64 (pág. 1249), es necesario instituir medidas profilácticas.

Nacimiento

En caso de no estar relajado el estrecho vaginal se necesita algunas veces episiotomía para el nacimiento, una vez que la cabeza del feto llega al perineo. Los datos de resultados perineales no se inclinan en favor de aplicar de forma sistemática fórceps en el parto para proteger la cabeza “frágil” del feto prematuro. En el momento del nacimiento es preciso contar con el personal experto en técnicas de reanimación, en grado correspondiente a la edad gestacional y orientado en forma plena hacia cualquier problema específico. Son aplicables los principios de reanimación descritos en el capítulo 32. La importancia de contar con personal especializado e instalaciones para atender al recién nacido prematuro la destacan las mejores cifras de supervivencia de tales neonatos cuando nacen en centros de atención terciaria.

Prevención de la hemorragia intracraneal del recién nacido

Los nacidos en fecha prematura tienen a menudo hemorragia intracraneal de la matriz germinativa que algunas veces se extiende hasta alcanzar el grado de hemorragia intraventricular más grave (cap. 34, pág. 656). Se ha planteado la hipótesis de que estas complicaciones pueden evitarse por medio de la cesárea para que el producto no quede expuesto al traumatismo del parto y la expulsión vaginal; lo anterior no se ha confirmado en muchos estudios subsecuentes. Malloy (1991) analizó los casos de 1 765 recién nacidos que pesaron menos de 1 500 g al nacer y observaron que la extracción por cesárea no redujo el riesgo de mortalidad ni de hemorragia intracraneal. A pesar de ello, Anderson (1998) hizo una observación interesante en cuanto a la función de la cesárea para evitar la hemorragia intracraneal; la pérdida de sangre en este caso guardó relación con la exposición del parto en la fase activa. Sin embargo, destacó que es imposible evitar la fase activa del parto en casi todos los nacimientos de producto prematuro porque no se necesitan decisiones en cuanto a la vía del nacimiento hasta que está firmemente establecida la fase activa del parto.

Sulfato de magnesio para la neuroprotección fetal

En informes desconcertantes se observó que los recién nacidos de bajísimo peso cuya madre había recibido sulfato de magnesio para tratar el parto prematuro o la preeclampsia mostraron a los tres años una mayor incidencia de parálisis cerebral (Grether, 2000; Nelson, 1995). Las pruebas epidemiológicas sugirieron que la administración de este compuesto a la gestante poseía un efecto neuroprotector en el feto y por ello se diseñaron investigaciones con asignación al azar para corroborar o desechar tal hipótesis. Un estudio australiano con asignación al azar de Crowther et al. (2003) incluyó a 1 063 mujeres con riesgo inminente de nacimiento antes de las 30 semanas a quienes se administró sulfato de magnesio o placebo. Los investigadores demostraron que la exposición del magnesio mejoró algunos resultados perinatales. Las cifras de muerte y parálisis cerebral en fase neonatal fueron menores en el grupo que recibió magnesio, pero hay que reconocer que dicho estudio no tenía la suficiente fuerza. El estudio francés multicéntrico cuyos resultados publicaron Marret et al. (2008) afrontó problemas similares.

El estudio NICHD de la MFMU Network aportó pruebas más convincentes de la neuroprotección que suministraba el magnesio y fue publicado por Rouse et al. (2008). El protocolo Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate fue una investigación en la cual las testigos recibieron placebo y se efectuó en 2 241 mujeres con riesgo inminente de tener un parto prematuro entre las 24 y 31 semanas de gestación. Casi en 87% había ocurrido la rotura prematura de membranas y prácticamente 20% había recibido sulfato de magnesio como tocolítico. A las mujeres asignadas en forma aleatoria para recibir el compuesto se administró en un bolo de 6 g durante 20 a 30 min para proseguir por goteo intravenoso en fase de mantenimiento de 2 g/h. En realidad, casi la mitad de las mujeres tratadas recibía el goteo del fármaco para el momento de la expulsión. Se pudo contar en 96% de los hijos con vigilancia durante dos años. Los resultados seleccionados se muestran en el cuadro 42-10. Este estudio se puede interpretar de forma diferente con base en criterios estadísticos teóricos. Algunos optan por interpretar estos datos como indicativos de que el goteo intravenoso de sulfato de magnesio impide la parálisis cerebral en cualquier edad gestacional en que se indique la administración; los autores, con un criterio diferente, concluyen que la investigación sólo aporta datos en favor del uso del sulfato de magnesio para evitar la parálisis cerebral antes de las 28 semanas. Sin embargo, el dato cierto es que es imposible convertir al goteo de sulfato de magnesio administrado a la gestante en un factor que incrementa el número de muertes perinatales, como ha señalado Mittendorf (1997).

Doyle et al. (2009), después de los estudios anteriores, realizaron una revisión de la base de datos Cochrane en la que se eligieron cinco investigaciones disponibles con asignación al azar para valorar los efectos protectores del sulfato de magnesio. Estudiaron a un total de 6 145 individuos y, como cabría esperar, muchos provinieron de tres de los más grandes estudios multicéntricos de Australia, Francia y la MFMU Network. Los revisores indicaron que la exposición al magnesio, en comparación con la ausencia de exposición, redujo en grado significativo los riesgos de parálisis cerebral con un riesgo relativo de 0.68. No se observaron efectos significativos en las cifras de mortalidad pediátrica u otras deficiencias y discapacidades neurológicas. Se consideró que el tratamiento instituido en 63 mujeres habría evitado un caso de parálisis cerebral.

En la reunión anual de la Society for Maternal-Fetal Medicine celebrada en 2011 persistió el debate respecto de la eficacia del magnesio como neuroprotector. Rouse (2011) destacó los beneficios de dicho compuesto, en tanto que Sibai (2011) los objetó, ante el hecho de que la neuroprotección constituyó un dato positivo falso producido por un error estadístico aleatorio en el metaanálisis de Doyle (2009). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2013a) reconoció que: “en ninguno de los estudios individuales se detectó beneficio en relación con los resultados primarios”. De ello se concluyó que “los médicos que se decidan por el uso del sulfato de magnesio para neuroprotección fetal deben elaborar directrices específicas en relación con criterios de inclusión, y régimen de tratamiento…” Más adelante, el mismo instituto (2012a) distribuyó una Lista de seguridad de la paciente que podía utilizarse si se empleaba sulfato de magnesio para neuroprotección.

Ante los datos anteriores, en el Parkland Hospital, la norma de los autores consiste en usar el sulfato de magnesio en caso de amenaza de parto prematuro desde las semanas 24^0/7 a 27^6/7; la dosis inicial es de 6 g, seguida de goteo intravenoso de 2 g/h durante al menos 12.